TWI351405B

TWI351405B - Novel imidazopyridines as cyclin dependent kinase

Info

Publication number: TWI351405B
Application number: TW092125636A
Authority: TW
Inventors: P Dwyer Michael; J Guzi Timothy; Paruch Kamil; J Doll Ronald; M Keertikar Kartik; M Girijavallabhan Viyyoor
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-09-19
Filing date: 2003-09-17
Publication date: 2011-11-01
Also published as: ZA200502278B; HK1071757A1; WO2004026867A2; AU2003295332A1; US7452902B2; AU2003295332B2; JP4845379B2; KR20050052500A; CA2499639C; TW200407322A; US20060030555A1; IL167433A; DE60317529D1; ATE378336T1; NZ538566A; MXPA05003058A; AR041291A1; EP1539756A2; US6992080B2; JP2006507254A

Description

1351405 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於用作蛋白激酶抑制劑（如例如週期素依賴 . 性激酶抑制劑、以促細胞分裂劑活化之蛋白激酶 (MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3 (GSK3P)及類似物）之咪唑并[l，2-a]吡啶化合物、包括化合物之醫藥組合物、以及使：用化合物和組合物治療疾病的方法，如例如癌症、發炎、 - 關節炎、病毒疾病、神經變性疾病（如阿茲海默氏病）、心血管疾病及霉菌性疾病之類的疾病。本申請案比在2002年9月籲 19曰提出申請之美國臨時申請序案第60/412,063號優先提出。【先前技術】蛋白激酶抑制劑包括如例如週期素依賴性激酶抑制劑 (CDK)、以促細胞分裂劑活化之蛋白激酶（MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3 (GSK3P)及類似物之類的激酶。週期素依賴性激酶係絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其係在細胞循環及細胞 $ 增殖之後的起動力。個別的CDK(如CDK1、CDK2、CDK3、 CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8及類似物）在細胞循環 · 進度中執行不同的角色，並可以分類成或Gl、S或G2M相酵：素。不受控制的增殖作用係癌症細胞的標記，並在許多重 _ 要的固體腫瘤中經常發生不規則的CDK機能。CDK2及 CDK4具有特別的利害關係，因為彼等在各種廣泛的人類癌症中常常有不規則的活性。CDK2活性係經由細胞循環的G1 進展至S相所必要的，以及CDK2係G1檢查點的重要組成之 87717 1351405 一。檢查點具有維持適當的細胞循環事件的序列及允許細胞回應傷害或增殖信號，而且喪失在癌症細胞中適當的檢查點控制會助長腫瘤生成作用。CDK2路徑會影響腫瘤抑制機能（例如，p52、RB及p27)及致癌基因活化（週期素E)程度的腫瘤生成作用。許多報告已證明辅助活化劑，週期素E 及CDK2之抑制劑（p27)兩者分別在乳癌、直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、攝護腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin's)、卵巢癌及其它癌症中或過度表現或表現不足。已證明彼等不同的表現與增加的CDK2活性值及差的總存活率有相互的關係。該觀察係以CDK2及其調整路徑為多年發展的強制標的，已在文獻中提出以許多腺甞5-三磷酸 (ATP)競爭性小有機分子與肽作為有效的癌症治療的CDK 抑制劑。美國專利第6,413,974號第1段第23行至第15段第10 行提供各種CDK的完整說明及彼等與各種癌症型式的相互關係。已知CDK抑制劑。例如，氟維皮瑞多（flavopiridol)(化學式I)係目前正在進行人類臨床試驗的非選擇性CDK抑制劑。A. M.山德若威茲（Sanderowicz)等人之J. Clin. Oncol.(1998) j_6, 2986-2999。 ch3

87717 1351405 其它已知的CDK抑制劑包括例如歐羅茂辛（ol〇moucine)(J. 維斯理（Vesely)等人之 Eur. J. Biochem·, (1994) 2M, 771-786) 及若斯可維提（roscovitine)(I.梅傑爾（Meijer)等人之Eur· J. Biochem·, (1997) 243., 527-536)。U.S. 6，107,305說明作為 CDK抑制劑特定的吡唑并[3,4-b]吡啶化合物。所有以3〇5專利例證的化合物具有化學式II :

K.S.金（Kim)等人之 J. Med_ Chem. 45_(2002) 3905-3927及 WO 02/10162揭示作為CDK抑制劑特定的胺基，塞唑化合物。已知吡唑并嘧啶。例如，WO 92/18504、WO 02/50079、 WO 95/35298、WO 02/40485、EP 94304104.6、EP 0628559(相當於美國專利第5,602，136號、第5,602，137號及第5,571，813 號）、U.S. 6,383,790、Chem. Pharm. Bull.，（1999) II 928、J. Med. Chem·，（1977) !〇_，296、J. Med. Chem.，（1976) ϋ 517及 Chem. Pharm. Bull., (1962) l〇 620揭示各種 p比吨并 y密咬。對用於治療與CDK有關連之疾病及異常的新化合物、調配物、治療及治療法有需求。因此本發明的目的係提供在治療或預防或改善這些疾病及異常有用的化合物。 87717 【發明内容】素依的許多具體實施例中，其係提供—種作為週期 ” ^ ;酶抑制劑之咪唑并[U-a]吡啶化合物_ # 別、製備這些化八胳AA、+ 物的新痛類醫藥組合物、制供人士、二化合物之 σ有一或多種這些化合物之醫藥調配物以及使用這些化合物或醫藥組合物治療、預防、抑制或改善—或多種與CDK有關連之疾病的方法。、在本务明的-個觀點中，其係揭示—種化合物或該化合物在醫藥上可接受之鹽類或媒合物，該化合物具有以式冚所示之通式結構： >

R3 R11 Η .Ν、 R

式III 其中： R係選自由烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、芳烷基、環烷基、-nr6r7、_c(0)R7、_c(C))C)r6、 -C(0)NR6R7及-S(〇2)R7所組成的群组，其_每_個該燒基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、環燒基及芳燒基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代’每一部份係獨立選自由鹵素、垸基、環烷基、CF3、CN、_0CF3、-OR6、-C(〇)R7、_NR6R7、_c(〇)〇R6、 -c(o)nr5r6' -SR6、-S(〇2)R7、-S(〇2)NR5R6、-N(R5)s(02)r7、 -N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)]SiR5R6及]^02所組成的群组； 87717 -10- 1351405 R2係選自由Η、嫁基、雜環基、 -C(〇)R7、以 1-6個 R、境•基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳推環燒基、烯基、炔基、環烷基、-cf3、可以相同或不相同的R9基取代之烷基所組成的群組，每—個R9係獨立選

(CH2)m-N N—r8

1 Λ芳基Ο# 其中每一個該芳基、雜芳基、芳烷基及雜環基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由鹵素、烷基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(0；)R7、 -NR6R7、-C(0)0R6、-C(0)NR5R6、-SR6、-S(02)R7、-S(02)NR5R6、 -N(R5)S(〇2)R7、-N(R5)C(0)R7及-N(R5)C(0)NR5R6所組成的群 R3係選自由Η、自素、-NR5R6、CF3、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、炔基、烯基、 -(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(02)R6、 -C(0)R6、-S(02)NR5R6、-C(0)0R6、_C(0)NR5R6、-CH(芳基）2、 -(CH2)m-NR8、

87717 • 11- 1351405 ''個該芳基、烷基、芳烷基、

群組；所組成的群組，其中R3的每— 環烷基、雜芳基、雜芳烷基、係如以上剛以R3所示之雜環基 R4係選自由Η、鹵素、CFS、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、炔基、烯基、_(CHR5)n_ 芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-〇R6、-S(02)R6、-C(0)R6、 -S(02)NR5R6、-C(0)0R6、-C(0)NR5R6、環烷基、-CH(芳基）2、 -(CH2)m-NR8l 所組成的群組，其中每一個該芳基、烷基、環烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基可以未經取代或視需要以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由鹵素、燒基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(〇2)R5、 -C(〇)NR5R6、-SR6及-S(〇2)R6所組成的群組； R5係Η、烷基或芳基； R6係選自由Η、烷基、芳基、雜芳基、芳燒基、環燒基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基所組成的群組’其中每一個該烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環燒基、雜芳垸基、雜 87717 -12· 1351405 環基及雜環烷基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由鹵素、規基、芳基、環垸基、雜環燒基、CF3、〇CF3、CN、 -OR5、-NR5R1()、_N(R5)B〇c、-C(R4R5)OR5、-qcOR6、_C(0)0R5、 -C(0)NR5R10 ^ -S03H ' -SR10 ' -S(02)R7 ' -S(02)NR5R10 n -N(R5)S(02)R7、-N(R5)c(〇)R7及-n(r5)c(〇)nr5r10所組成的群組； R係選自由H、燒基、芳基、芳烧基、環燒基、雜環基、雜環烷基、雜芳基及雜芳烷基所組成的群組，其中每一個該烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、雜芳基及雜芳烷基可以未經取代或視需要以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由鹵素、燒基、芳基、環烷基、雜環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、 -NR4R5、-N(R5)Boc、-C(R4R5)nOR5、-C(〇2)R5、-C(0)NR4R5、 -C(0)R5、-S03H、-SR5、-S(〇2)R7、-S(〇2)NR4R5、 -n(r5)s(o2)r7、-n(r5)c(o)r7及-n(r5)c(o)nr4r5所組成的群組；或可視需要（i)將在-NR5R1Q部份中的R5與r10，或（ii)將在 -NR5R6部份中的R5與R6接合在一起，形成環烷基或雜環基’每一個該環烷基或雜環基部份未經取代或視需要獨立以一或多個R9基取代； R7係選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基所組成的群組，其中每一個該烷基、環烷基、雜芳規基、芳基、雜芳基及芳烷基可以未經取代或視需要獨立 87717 -13 - 1351405 以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨互選自由鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、〇CF3、CN、 -OR5、-NR5R1()、-CH2OR5、-C(02)R5、_c(0)NR5R1C)、-C(0)R5、 -SR10、-S(〇2)R10、_s(〇2)nr5r10、_n(R5)S(02)R10、 •NCRbc^COR1。及-N(R5)C(0)nr5rh)所组成的群組； R8係選自由 R6、-C(0)NR5R10、_s(〇2)NR5R10、-C(0)R7、 -C(0)〇R6及-S(〇2)R7所組成的群組； R 係選自由函素、CN、NR5R10、_c(0)0R6、-C(0)NR5R10、 -OR、-C(0)R7、-SR6、_s(〇2)r7、_s(〇2)NR5R10、 -n(r5)s(o2)r7、-N(R5)C(0)R7及-n(R5)C(0)NR5R10所組成的群組； R11係Η、烷基或芳基； m係0至4 ;及 η係 1-4。可將式III化合物用作蛋白激酶抑制劑，並可用於治療及預防增殖性疾病，例如，癌症、發炎及關節炎。也可用於籲治療神經變性疾病（如阿茲海默氏病）、心血管疾病、病毒疾病及霉菌性疾病。【實施方式】：在本發明的一個具體實施例中，其係揭示以結構式ΠΙ代.，表的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物、其在醫藥上可接受之鹽或媒合物’其中各種部份係如以上所述。在另一個具體實施例中，R係選自由芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳疼基、烷基、-S(〇2)R7及-C(〇)R7所組成的群組， 87717 -14- 1351405 其中每一個孩芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及烷基、環燒基及芳烷基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由鹵素、烷基、CF3、CN、-〇CF3、-NR6R7、-N(R5)C(0)R7及-OR6 所組成的群組β 在另個具體貫施例中’ R2係選自由鹵素、燒基、芳基、 •方土歸基及-C(0)R7所組成的群组，其中每一個該燒基、方基及雜芳基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由鹵素、烷基、CF3、CN、-〇CF3&-〇R6所組成的群組。在另—個具體實施例中，R3係選自由H、芳基、雜芳基、

所組成的群組，其中每—個該上剛以R3所示之雜環基結構可一或多個T以相同或不相個該芳基、環烷基及雜芳基和以構可以未經取代或視需要獨立以同的邵份取代，每一部份係獨立 87717 -15 - 1351405 選自由_素、cf3、0CF3、燒基、CN、芳基、_c(〇)r5、 -C(02)R、-S(02)R6'_c(=NH)_NH2、_c(=CN)-NH2、巍烷基、垸氧基叛基、-SR及〇R5所组成的群組，其先決條件係沒有. 任何與在雜環基環上的氮原子鄰接的碳原子攜帶_〇尺5部. 份。在式III化合物的另—個具體實施例中，R4係選自由H、鹵·. 素、芳基、雜芳基、_(CHR5)n_芳基、_(CHR5)n4芳基、·· -(CHR5)n-OR6、-C(〇)R6、環烷基、_CH(芳基）2及 y^(CH2)m(^N_R8_ 所組成的群組’其中每一個該芳基及雜芳基可以未經取代或視需要以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一邵份係獨互選自由鹵素、烷基、芳基、CF3、CN、-C(〇2)R5 及- S(〇2)R6所組成的群組。在另一個具體實施例中，R5係Η、芳基或低碳烷基。在式III化合物的另一個具體實施例中，Rii係Η或低碳烷基。 · 在另一個具體貫施例中，m係0至2。在另一個具體貫施例中，η係1至3。在额外的具體實施例中，R係選自由苯基、芊基、苯醯基、 : 苯基磺醯基、噻嗯基、嘍嗯基烷基、，塞嗯基羰基、噻嗯基磺醯基、呋喃基、呋喃基烷基、呋喃基羰基、呋喃基磺醯基、吡啶基、吡啶基烷基、吡啶基羰基、吡啶基磺醯基、吡咯基、吡咯基烷基、吡咯基羰基、吡咯基磺醯基、噁唑基、鳴峻拳统基、ρ惡吐基羧基、嗔峻基續酿基、Ρ塞吐基、 87717 -16- 噻唑基烷基、嘧唑基羰基、嘧唑基磺醯基、吡畊基、吡畊基烷基、吡畊基羰基、吡畊基磺醯基、噠畊基、噠啡基烷基、噠畊基羰基、噠畊基磺醯基、嘧啶基、嘧啶基烷基、 Β密咬基談基、p密淀基續酿基、-S(〇2)CH3及-C(0)CH3與彼等適用的N-氧化物所組成的群組，其中每一個該苯基（包括苄基之苯基）、p塞嗯基、吱喃基、p比啶基、峨洛基、p惡峻基、噻唑基、吡啡基、噠畊基及嘧啶基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由a、Br、I、低碳烷基、CF3、CN、-C(0)0R6、 -NR6R7、-N(R5)C(0)R7、-〇CF3及-OH所組成的群組。在額外的具體實施例中，R係未經取代之苯基、未經取代之吡啶基、其苯基可以未經取代或視需要以一或多個部份 (選自由 F、C卜 Br、CN、CF3、-NH2及-N(H)C(0)CH3所組成的群組）取代之芊基、其苯基可以未經取代或視需要以一或多個部份（選自由 F、a、Br、CN、CF3、-NH2及-N(H)C(0)CH3 所組成的群組）取代之苯醯基、其苯基可以未經取代或視需要以一或多個部份（選自由F、Cl、Br、CN、-NH2、 -N(H)C(0)CH3及CF3所組成的群組）取代之苯磺醯基、其吡呢基可以未經取代或視需要以一或多個部份（選自由F、 Π、Br、CN、CF3、-NH2及-N(H)C(0)CH3所組成的群組）取代之·吡啶基甲基、其吡啶基可以未經取代或視需要以一或多個邵份（選自由 F、C卜 Br、CN、CF3、-NH2及-N(H)C(0)CH3 所組成的群組）取代之吡啶羰基、其吡啶基可以未經取代或視需要以-—或多個部份（選自由F、C卜Br、CN、-NH2、 87717 -17- -N(H)C(0)CH：3及CF3所組成的群組）取代之p比淀續酿基、其嘧啶基可以未經取代或視需要以一或多個部份（選自由F、 a、Br、CN、-NH2、-N(H)C(0)CH3 及 CF3所組成的群組）取代之嘧啶基曱基、其嘧啶基可以未經取代或視需要以一或多個部份（選自由 F、a、Br、CN、-NH2、-N(H)C(0)CH3 及 CF3所組成的群組）取代之嘧啶羰基或其嘧啶基可以未經取代或視需要以一或多個部份（選自由F、C卜Br、CN、-NH2、 -N(H)C(0)CH3及CF3所組成的群組）取代之嘧啶磺醯基。在額外的具體實施例中，R2係Η、F、CM、Br、I、羥烷基、烷氧基烷基或低碳烷基。在額外的具體實施例中’ r3係Η、烷基、芳基、-NR5R6、

其中該烷基及芳基和以上剛以R3所示之雜環基部份可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份 (除了任何R8之外）取代’每一部份係獨立選自由F、C卜Br、 cf3、低碳烷基、經燒基、燒氧基、_s(〇2)r6&cn所組成的群組。在額外的具體實施例中，R4係H、燒基或芳基’其中該烷基或芳基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由F、C卜Br、 CF3、低碳烷基、羥烷基、烷氧基、_S(〇2)R6及CN所組成的群組。 87717 -18 - 1351405 在額外的具體實施例中，R5係Η。在額外的具體實施例中，R11係Η。在额外的具體實施例中，m係0。在額外的具體實施例中，η係1或2。將本發明的化合物群組展示在表1中。 87717 19- 1351405 表1

87717 -20 1351405

87717 -21 -

應瞭解的是如本文及在整個揭示内容所使用的以下術語具有以下的意義’除非有其它另外的指定：以病患"同時包括人類及動物。以”哺乳類”代表人類及其它哺乳類動物。以’’烷基"代表可以係直鏈或支鏈及包含約！至約2〇個在鏈中的碳原予之脂肪族烴基。較佳的燒基包括約^至約丨2個在鏈中的碳原予。更佳的烷基包括約】至約6個在鏈中的碳原子。以支鏈代表以一或多個低碳烷基（如曱基、乙基或丙基）附接於直鏈燒基。以"低碳烷基”代表具有約i至約6個在鏈中的碳原子之基，其可以係直鏈或支鏈。以"經取代之烷基術語代表可將燒基以一或多個可以相同或不相同的取代基取代，每一個取代基係獨立選自由齒基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、_NH(烷基）、 -NH(環烷基）、-N(烷基）2、羧基及_C(〇)0_烷基所組成的群組。適合岣烷基的非限制性實例包括曱基、乙基、正丙基、 87717 -22· 1351405 異丙基及特丁基。以’'块基"代表包括至少一個碳-碳參鍵和其可以係直鏈或支鍵及包含約2至約15個在鏈中的碳原子之脂肪族烴基。較佳的決基具有約2至約12個在鏈中的碳原子，並以約2至約4 個在鏈中的碳原子更佳。以支鏈代表以一或多個低碳烷基 (如曱基、乙基或丙基）附接於直鏈炔基。以"低碳炔基"代表約2至約6個在鏈中的碳原予，其可以係直鏈或支鏈。適合的块基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基及 3-甲基丁炔基。以"經取代之炔基"術語代表可將炔基以一或多個可以相同或不相同的取代基取代，每一個取代基係獨互選自由烷基、芳基及環烷基所組成的群組。以’’芳基"代表含有約ό至約14個碳原子之芳族單環或多環系環系統，以約6至約10個碳原子較佳。可將芳基視需要以或夕個可以相同或不相同及如本文定義之，，環系統取代基取代。適合的芳基的非限制性實例包括苯基及莕基。以雜芳基代表含有約5至約14個環原子之芳族單環或多環系環系統，以約5至約10個環原子較佳，其中一或多個壤原子係Ρ舍了碳之外的元i ’例如’單獨或組合的氮、氧或硫。較佳的雜芳|包括約5至約6個環原子。可將"雜芳基 "视需要以一或多個可以相同或不相同及如本文定義之"環系統取代基"取A。在雜芳基根命名之前附加的氮雜、氧雜或硫雜分別代表至少一個氮、氧或硫原子以環原子存在。可將雜芳基的氮原子視需要氧化成對應的N_氧化物。適合的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡哜基、呋喃基、 87717 •23 · 1351405 魂嗯基、°密受基、吨啶嗣（包括以N_取代之吡淀酮）、異噁唑基、異p塞啥基、噪吐基、p塞嗅基、说咬基、吱咱基、峨p各基、吡唑基、三唑基、丨又‘噻二唑基、吡啩基、噠畊基、峻嗤琳基、献畊基、羥吲哚基、咪唑并[〗,2_a]吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咱基、啕哚基、氮雜⑼哚基、苯并咪吐基、苯并嘍嗯基、喳啉基、咪唑基、噻嗯并吡啶基、遠吐基、喳嗯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡咳:基、異Ρ奎淋基、苯并氮雜吲哚基、丨，2,4_三嗪基、苯并噻吐基及類似物。”雜芳基"術語也表示部份飽和雜芳基部份’如例如四氫異喳啉基、四氫喹啉基及類似物。以1·芳燒基"或”芳烷基，，代表其中芳基及烷基係如先前所述之芳基-燒基。較佳的芳烷基包含低碳烷基。適合的芳烷基的非限制性實例包括芊基、2-苯乙基及蓁甲基。與母體部份係經由燒基結合。以"燒基芳基"代表其中烷基及芳基係如先前所述之烷基_ 芳基。較隹的烷基芳基包含低碳烷基。適合的烷基芳基的非限制性實例包括曱苯基。與母體部份係經由芳基結合。以’’環烷基"代表含有約3至約1 〇個碳原子之非芳族單-或多環系環系統，以約5至約10個碳原予較佳。較佳的環燒基環包括約5至約7個環原子。可將環烷基視需要以一或多個相同或不相同及如本文定義之"環系統取代基"取代。適合的單環系環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及類似物。適合的多環系環燒基的非限制性實例包括卜萘烷基、降冰片烷基、金鋼烷基及類似物與部 S7717 -24· 1351405 份飽和物種，如例如茚滿基、四氫蓁基及類似物。以鹵素"代表氟、氣、溴或碘。以氟、氯及溴較佳。以裱系統取代基”代表附接於芳族或非芳族環系統之取代基，以其例如置換在環系統上可用的氫。環系統取代基可以相同或不相同，每一個係獨立選自由烷基、烯基、炔基、万基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳浠基、雜芳炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、函基、硝基、氰基、

竣基、坑氧基後基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷磺醯基、芳磺醯基、雜芳磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳;基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、… NH2 -C(-NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、y〗y2n-、YJA-

烷基 YlY2NC(〇)·、YiY2NS02-及-SC^NYiYz，其中丫]及 :2可以相同或不㈣’並係獨立選自由氫、烷基、芳基、環概基及芳燒基所組成的群組。，，環系統取代基，•也可以代表同時置換在環系統上兩個鄰接的碳原予上的兩個可用的氫（在每個碳上一個氫）之單一部份^該部份的實例係甲二氧基乙—氧揮、-C(CH3)2·及類似物，其形成如例如：

之邵份。 m :雜锒基"代表含有約3至約10個環原子之非芳族飽和早壤或多環系環系統，以約5至㈣個環原子較佳，其中— 87717 -25- 1351405 或多個在壤系統中的原子係除了碳之外的元素，例如，單獨或組合的氮、氧或硫。沒有任何鄭接的氧及/或硫原子: 現在環系統中。較佳的雜環基包括約5至約6個環原予。在雜環基根命名之前附加的氮雜、氧雜或硫雜分別代表至少 —個氮、氧或硫原子以環原子存在。可將任何在雜環基= 中的-NH以經保護成例如_N(B〇c)、_N(CBz)、_n(t〇s)基及類似物存在，也可將這些保護作用視為本發明的一部份。可將雜環基視需要以一或多個可以相同或不相同及如本文定義環系統取代基"取代。可將雜環基的氮或硫原予視需要氧化成對應的N-氧化物、S-氧化物或8,3_二氧化物❶適合的單裱系雜環基環的非限制性實例包括六氫吡啶基、吡咯烷基、六氫吡啡基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、丨，4_ 二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫嘧吩基、内醯胺、内酉旨及類似物。應 >王意的是在本發明的含雜原予之環系統中，在與N、〇或S鄰接之碳原子上沒有任何羥基，以及在與另一個雜原子鄰接的碳原子上沒有任何N*S基。因此，例如，在環中：

沒有任何-OH直接附接於以2及5標記之碳上。也應注思的是如例如

87717 -26- 1351405 之部份的互變體形式在本發明特定的具體實施例中被視為是相同的。以块：彡元基代表其中块基及燒基係如先前所述之块基-燒 * 基。較佳的炔烷基包括低碳炔基及低碳烷基。與母體部份 - 係經由垸基結合。適合的玦娱;基的非限制性實例包括块：丙基甲基。 · 以”雜芳烷基”代表其中雜芳基及烷基係如先前所述之雜 · 方基-烷基。較佳的雜芳烷基包括低碳燒基。適合的雜芳烷基的非限制性實例包括？比淀基甲基及峻淋_3_基甲基。與母體邵份係經由燒基結合。以’'經垸基”代表其中烷基係如先前定義之HO-烷基-。較佳的經燒基包括低碳烷基。適合的羥烷基的非限制性實例包括羥甲基及2-經乙基。以’’醯基"代表其中各種基係如先前所述之H_c(〇)_、烷基 -C(O)-或環燒基_C(0)_。與母體部份係經由羰基結合。較佳的酿基包括低碳烷基。適合的醯基的非限制性實例包括曱 _ 酸基、乙酿基及丙酿基。以’’芳醯基”代表其中芳基係如先前所述之芳基_c(〇)_。與母體部份係經由羰基結合。適合的芳醯基的非限制性實例：包括苯醯基及1-萘醯基。 . 以’’燒氧基”代表其中烷基係如先前所述之烷基_〇_。適合的燒氧基的非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部份係經由醚氧結合。以”芳氧-基”代表其中芳基係如先前所述之芳基_〇_。適合 87717 -27- 1351405 的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。與母體部份係經由醚氧結合。以"芳烷氧基”代表其中芳烷基係如先前所述之芳烷基 . -0-。適合的芳烷氧基的非限制性實例包括苄氧基及1-或2- . 莕曱氧基。與母體部份係經由醚氧結合。以"烷硫基"代表其中烷基係如先前所述之烷基-S-。適合的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。與母體部 / 伶係經由硫結合。以”芳硫基”代表其中芳基係如先前所述之芳基-S-。適合籲的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基及苯硫基。與母體部份係經由硫結合。以"芳烷硫基”代表其中芳烷基係如先前所述之芳烷基 -S-。適合的芳烷硫基的非限制性實例包括苄硫基。與母體部份係經由硫結合。以"烷氧基羰基”代表烷基-0-C0-。適合的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。與母體部份 I 係經由羰基結合。以”芳氧基羰基"代表芳基-o-c(o)-。適合的芳氧基羰基的 ’ 非限制性實例包括苯氧基羰基及莕氧基羰基。與母體部份：係經由羰基結合。以"芳烷氧基羰基”代表芳烷基-o-c(o)-。適合的芳烷氧基羰基的非限制性實例包括芊氧基羰基。與母體部份係經由羰基結合。以”烷磺醯基”代表烷基-s(o2)-。以那些其中烷基係低碳 87717 -28- 1351405 燒基之基較佳。與母體部份係經由磺醯基結合β 以π芳續醯基11代表芳基-s(〇2)-。與母體部份係經由磺醯基結合。以”經取代"術語代表以選自指定的基置換在選定的原子 . 上的一或多個氫原子，其先決條件係不超過選定的原子在現存環境下的正常價數及以取代作用生成安定的化合物。取代基及/或變異體之組合係許可的，假設這些組合會生成 .. 士足的化合物。以"安定的化合物"或"安定的結構"代表自反應混合物充份健全分離成有用的純度及調配成有效率的治鲁療劑之化合物。以"視需要經取代"術語代表以指定的基、基團或部份視需要取代。以"分離"或化合物的"分離形式"表示在自合成法分離之後或來自天然來源的該化合物或其組合的物理狀態。以„純化或化合物的"純化形式"表示自純化法或本文所述之方法或熟悉的技術員熟知的方法獲得之後的該化合物的物理狀怨，具有以本文所述或熟悉的技術員熟知的標準分析技術為特徵之充份純度。也應 >主意的疋假设在本文的文章、方程式、實例及表格 . 中任何具有不滿意的價數之雜原子具有使價數滿意的氫原子。 - 在將化合物中的官能基稱為”經保護”時，則其代表當化合物進行反應時具有修改型的基，預先阻止在保護位置上不希望的副-反應。那些一般熟悉本技藝的人與以參考標準 87717 -29- 1351405 的參考書（如例如T.W.桂尼（Greene)等人之Protective Groups in organic Synthesis (1991)，Wiley, New York)認知適合的保護基。當任何變異體（例如，芳基、雜環、R2等）在任何成份或式 III中出現一次以上時，則其在每一種情況中的定義與其在每一種其它情況中的定義無關。如本文所使用的''组合物''術語希望包含含有指定量的指定成份之產物與任何自指定量的指定成份之組合直接或間接生成的產物。本文也涵蓋本發明化合物的前體藥物及媒合物。如本文所使用的"前體藥物”術語代表藥物前驅體之化合物，在一經投予病人時，以代謝或化學過程進行化學轉化作用，產生式III化合物或其鹽及/或媒合物。在A.C.S. Symposium Series 之 Τ·亥固奇（Higuchi)及 V.史黛拉（Stella)之Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14及在 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987)愛德華（Edward) B.羅曲（Roche)編輯之 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供前體藥物的討論，將兩種併入本文以供參考。以’’媒合物”代表本發明化合物與一或多種溶劑分子的物理缔結作用。該物理缔結作用包含不同的離子及共溶劑键結程度，包括氫键結。在特定的實例中，媒合物能夠分離，例如，在將一或多個溶劑分子併入結晶固體的晶格中時。 "媒合物"包含溶液相及可分離媒合物兩種。適合的媒合物的非限制性實例包括乙醇酸鹽、甲醇酸鹽及類似物。"水合 87717 -30- 1351405 物"係其中溶劑分子係HW之媒合物。 ”有效量”或”有效治療劑量"音喊nn 士獄Ml思味說明有效抑制CDK及因此產生預期的治療、改善、抑制七花又》仰制或預防效果的本發明化合物量或組合物量。式III化合物可以形成也在本發明範圍内的鹽類。本文說明的式III化合物當然包括其鹽類的說明，除非有其它另外的指定。如本文所使用的，，鹽（類）|，術語說明以無機及/或有機酸所形成的酸性鹽類與以無機及/或有機鹼所形成的鹼性鹽類。此外，當式III化合物包括鹼性部份（如吡啶或咪唑，但不限於此）及酸性部份（如叛酸，但不限於此）時，則可以形成及包括在本文所使用的"鹽（類）"術語中的兩性離子（”内鹽類”）。以在醫藥上可接受之鹽類（在身體上可接受的無毒性鹽類）較佳，雖然其它的鹽類也有用。例如，以式 III化合物分別與酸量或鹼量（如等量）在介質中（如使鹽沉澱之介質）或在水性介質中反應’接著以親液化作用，可以形成式III化合物的鹽類。以實例說明的酸加成鹽類包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯續酸鹽、硫酸氫鹽、棚酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫破酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲垸續酸鹽、萘續酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（也係已知的甲苯磺酸鹽）及類似物。此外，例如以S.博格（Berge) 等人之 Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66ΓΠ 87717 -31 - 1351405 1-19 ; P.高德（Gould)之 International J_ of Pharmaceutics (1986) U 20卜217 ;組約Academic出版社的安德森（Anderson)等人之 The Practice of Mediciiial Chemistry (1996)及在 The Orange Book (華聖頓D.C.的食品藥物管理局（Food & Drug Administration)的網頁上）討論通常被視為適合於自鹼性醫藥化合物形成在醫藥上有用的鹽類之酸。將這些揭示内容併入本文以供參考。以實例說明的鹼性鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽類（如鈉、鋰及鉀鹽）.、鹼土金屬鹽類（如鈣及鎂鹽）、具有有機鹼之鹽類 (例如，有機胺，如二環己胺、特丁胺）及具有胺基酸之鹽類 (例如精胺酸、賴胺酸及類似物）。可將驗性含氮基以如低碳烷基鹵（曱基、乙基及丁基氯、溴及碘）、硫酸二烷基酯（例士石見酸—甲酯、二乙酯及二丁酯）、長鏈鹵化物（例如，癸基、月桂基及硬脂基氯、溴及碘）、芳烷基顧（例如，芊基及苯乙基溴）及其它之類的試劑季鹼化。希望所有這些酸性鹽類及鹼性鹽類係在本發明範圍内的 f醫藥上可接受之鹽類，並將所有酸性及驗性鹽類視為以發月為目的的對應化合物之自由形式的等同物。 ^ 〇物及其鹽類、媒合物#前體藥物可以JL互變i# 為醯胺或亞㈣。在本文涵蓋所㈣ —夂虹形式，成為本發明的一部份。此=發：圍内涵蓋本發明化合物(包括化合物的那 ::類、媒合物和前體藥物與前體藥物的有的立體異構物（例如，幾何異㈣、光學異構物及= 87717 -32· 1351405 物），如那些由於在各種取代基上不對稱的碳而可以存在的立體異構物，包括對映異構形式（其甚至在沒有不對稱的碳存在下而可以存在）、幾何異構形式、滯轉異構形式及非對映異構形式，成為位置異構物（如例如4 - p比淀基及3 - ρ比淀）。本發明化合物的各個立體異構物可以例如幾乎不含其它異構物，或可以摻合，成為外消旋物，或與所有其它或其它經選擇之立體異構物摻合。本發明的對掌性中心可以具有如以IUPAC 1974推荐書所定義之S或R組態。希望的"鹽”、 "媒合物”、"前體藥物”及類似術語的使用同樣適用於本發明化合物的對映異構物、立體異構物、幾何異構物、互變體、位置異構物、外消旋物或前體藥物的鹽、媒合物和前體藥物。根據本發明的化合物具有醫藥特性：特定言之，式ΠΙ化合物可以係蛋白激酶抑制劑，如例如週期素依賴性激酶抑制劑、以促細胞分裂劑活化之蛋白激酶（MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3P)及類似物。週期素依賴性激酶（CDK) 包括例如 CDC2 (CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7 和CDK8。期待新穎的式III化合物係增殖性疾病治療法中有用的化合物，如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、霉菌性疾病、神經性/神經變性異常、關節炎、發炎、抗增殖性（例如，眼部視網膜病變）、神經元、脫髮及心血管疾病。在以上引用的U.S. 6,413,974中陳列許多這些疾病及異常，將該揭示内容併入本文以供參考。更特定言之，式III化合物可用於治療各種癌症，包括（但 87717 -33 - 1351405 不限於此）以下：瘤，包括膀胱瘤、乳房瘤、直腸瘤、腎瘤、肝瘤、肺瘤（包括非小細胞肺癌）、食道瘤、膽囊瘤、卵巢瘤、胰臟瘤、胃瘤、子宮頸瘤、甲狀腺瘤、攝護腺瘤及皮膚瘤（包 · 括鱗狀細胞瘤）； . 淋巴系統的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、 - 何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及 / 巴奇氏（Burkett's)惡性淋巴瘤；骨髓細胞系統的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血 ® 病、骨髓發育不良徵候群及前骨髓細胞白血病；間葉來源的腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及末梢神經細統的腫瘤’包括星狀細胞瘤、神經細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其i腫瘤’包括黑色素細胞瘤、精母細胞瘤、畸胎癌、

骨癌、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏（Kaposi's)肉瘤。 I 由於通常CDK在細胞增殖的調節作用中的關鍵性角色，可將抑制劑當作可逆式細胞抑制劑，其可用於治療任何以不正常的細胞增殖為特點的疾病過程，例如，良性攝護腺肥大、家族性大腸腺腫症、神經纖維瘤、動脈粥樣硬化症、.. 肺纖維化、關節炎、牛皮癖、腎絲球腎炎、在血管形成術或血管手術之後的再狹窄症、肥厚性疤痕形成、發炎性腸道疾病、移植排斥、内毒性休克及霉菌性感染。式III化合物也可用於治療阿茲海默氏病，如最近的發現 87717 -34- 1351405 建議CDK5涉及變性蛋白質的麟酸化作用（J. Biochem, (1995) 117. 741-749)。式III化合物可以謗發或抑制細胞凋零。細胞凋零反應係各種人類疾病中的異常。作為細胞凋零調節劑的式III化合物可用於治療癌症（包括那些上述型式的癌症，但不限於此）、病毒感染（包括疱疹病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾 (Epstein-Barr)病毒、辛德比斯（Sindbis)病毒及腺病毒，但不限於此）、預防在以HIV感染之個體中的AIDS發生、自身免疫疾病（包括全身性紅斑性狼瘡、紅斑性狼痊、以自身免疫介入之腎絲球腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸道疾病及自身免疫性糖尿病，但不限於此）、神經變性異常 (阿茲海默氏病、以aids介入之癡呆症、巴金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、視網膜色素變性、脊髓性肌肉萎縮症及小腦退化症，但不限於此）、骨髓發育不良徵候群、再生不良性貧血、與心肌梗塞有關連的缺血性傷害、中風和再灌注傷害、心律不整、動脈粥樣硬化症、以毒素謗發或與酒精有關的肝疾病、造血功能性疾病（包括慢性貧血及再生不良性貧血，但不限於此）、肌肉骨骼系統的退化性疾病 (包括骨質疏鬆症及關節炎，但不限於此）、阿司匹靈敏感性鼻竇炎、囊腫纖維化、多發性硬化症、腎臟疾病及癌症疼痛。作為CDK抑制劑的式III化合物可以調節細胞RNA及DNA 合成程度。這些試劑因此可用於治療病毒感染（包括Hiv、人類乳突狀病毒、疱疹病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾病毒、 87717 -35 - 1351405 辛德比斯病毒及腺病毒，但不限於此）。式III化合物也可用於癌症的化學預防作用。將化學預防作用定義成以或阻斷使突變事件開始或阻斷已承受傷害之癌症前期的細胞進展或抑制腫瘤復發的方式抑制侵犯性癌症的發生。式III化合物也可用於抑制腫瘤血管新生及轉移。式III化合物也可以當作其它的蛋白激酶抑制劑（例如，蛋白激酉每C、her2、raf 1、MEK1、厘八卩激酉每、EGF受體、PDGF 受體、IGF受體、PI3激酶、wee 1激酶、Src、Abl)及因此有效治療與其它蛋白激酶有關連的疾病。本發明的另一個觀點係治.療具有與CDK有關連的疾病或症狀之哺乳類（例如，人類）的方法，其係以有效治療劑量的至少一種式III化合物或該化合物在醫藥上可接受之鹽或媒合物投予哺乳類。較佳的劑量係約0.001至500毫克/以公斤計之體重/天之式III化合物。尤其較佳的劑量係約0.01至25毫克/以公斤計之體重/天之式III化合物或該化合物在醫藥上可接受之鹽或媒合物。本發明的化合物也可用於與一或多種抗癌症治療（如照射治療法）及/或與一或多種抗癌劑的組合療法（一起或連續投藥），如選自由細胞抑制劑、胞毒劑（如例如DNA交互作用劑（如順氯氨始（cisplatin)或阿霉素（doxorubicin)，但不限於此）、紫杉燒（例如，癌易（taxotere)、紅豆杉醇（taxol))、拓樸異構自| II抑制劑（如順鉑）、拓樸異構酶I抑制劑（如伊利 87717 -36- 1351405 替康（irinotecan)(或CPT-ll)、刊普托斯塔（camptostar)或乾波替康（topotecan))、微管交互作用劑（如紫杉醇、歐洲紫杉醇 (docetaxel)或埃波霉素（epothilone))、荷爾蒙劑（如三苯氧胺）、胸甞酸合成酶抑制劑（如5-氟尿嘧啶）、抗代謝劑（如氨曱柴呤）、燒基化試劑（如帝蒙柔羅麥德（temozolomide)(來自新澤西州肯尼沃斯（Kenilworth)之仙靈葆雅 (Schering-Plough)公司的TEMODAR™)、環構酿胺）、法呢基蛋白轉移酶抑制劑（如來自新澤西州肯尼沃斯之仙靈樣雅公司的 SARASARTM(4-[2-[4-[(llR)-3，10-二溴基-8-氯基 -6，11-一氮-511-豕并[5,6]環庚[1，2-1)]>1比淀-11-基]-1-六氯51比啶基]-2-氧乙基]-1-六氫吡啶羧醯胺或SCH 66336)、提皮法尼畢（tipifarnib)(來自楊森製藥（Janssen Pharmaceuticals)之 Zarnestra®或R115777)、L778，123(來自新澤西州白屋站 (Whitehouse Station)之默沙東公司（Merck & Company)的法呢基蛋白轉移酶抑制劑）、BMS 214662(來自新澤西州普林斯頓（Princeton)之必治妥施貴寶製藥（Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals)的法呢基蛋白轉移酶抑制劑））、信號轉導抑制劑（如艾瑞沙（Iressa)(來自英國阿斯特捷利康（Astra Zeneca)製藥）、塔西伐（Tarceva)(EGFR激酶抑制劑）、EGFR 的抗體（例如’ C225)、GLEEVEC®(來自新澤西州東漢諾威市（East Hanover)之諾華（Novartis)製藥的C-abl激酶抑制劑））、干擾素（如例如内含子（來自仙靈祿雅公司）、長效干擾素（來自仙靈葆雅公司））、荷爾蒙治療組合法、芳香酶組合法、aq-C、亞德里亞霉素.、環磷醯胺及吉西它賓 87717 -37- 1351405 (gemcitabine)所組成的群組之抗癌劑。其它的抗癌劑（也稱為抗腫瘤劑）包括（但不限於此）尿嘧咬氮芥、氮芥、異環鱗醯胺（Ifosfamide)、美法蘭 · (Melphalan)、苯丁酸氮芥、皮波伯曼（Pipobroman)、三乙撐 · 蜜胺、三乙撐硫代磷酸醯胺、白消安（Busulfan)、卡幕司他 ·;丁（Carmustine)、路幕司他丁（Lomustine)、鍵脲佐菌素、達 · 卡巴阱（Dacarbazine)、氟脫氧尿甞、阿糖胞甞、6-疏基嘌冷、 · 6-硫代鳥p票呤、氟達拉賓（Fludarabine)構酸鹽、奥沙利銘 ^ (Oxaliplatin)、琉可維瑞（Leucovirin)、奥沙利賓（來自法國赛諾菲聖德拉堡製藥（Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals)之 ELOXATIN™)、潘托司他ί丁（Pentostatin)、長春花驗、長春新鹼、長春地辛、博菜霉素、放線霉素、道諾紅菌素、阿霉素、表阿霉素（Epirubicin)、伊達比辛（Idarubicin)、光神霉素、脫氧肋間型霉素（Deoxycoformycin)、絲裂霉素-C、 L-天冬醯胺酶、替尼泊芬（Teniposide) 17α-块:雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、脫氫可的松、氟甲睪酮 φ (Fluoxymesterone)、拓莫斯丹諾酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪内酯（Testolactone)、甲地孕酮醋酸鹽、甲基脫氫皮醇、甲基睪酮、脫氫皮醇、氫羥脫氫皮醇、氯烯雌醚 _ (Chlorotrianisene)、羧基孕激素類、胺格魯米德 “ (Aminoglutethimide)、雌莫司汀（Estramustine)、曱孕酮 (Medroxyprogesterone)醋酸鹽、琉普利德（Leuprolide)、氟塔麥德（Flutamide)、托瑞米芬（Toremifene)、固色林 (Goserelin)、順氯氨鉑、卡鉑（Carboplatin)、經基服、安吖淀 87717 -38- 1351405 (Amsacrine)、普卡巴味（Procarbazine)、米托坦（Mitotane)、米托杉酮（Mitoxantrone)、左美素（Levamisole)、納維賓 (Navelbene)、安納退哇（Anastrazole)、來退吐（Letrazole)、訊普西塔賓（Capecitabine)、瑞羅杉芬（Reloxafine)、拓羅山芬 (Droloxafine)或六甲基蜜胺。如果調配成固定劑量時，則這些結合產物使用在本文所述之劑量範圍内的本發明化合物及其它在其劑量範圍内的醫藥活性劑或治療劑。例如，已發現CDC2抑制劑歐魯幕辛 (olomucine)與減低細胞凋零的已知的胞毒劑具有協乘作用 (J. Cell Sci., (1995) 1〇8, 2897)。當結合調配物不適合時，則也可將式ΙΠ化合物與已知的抗癌劑或胞毒劑連續投藥。本發明不限於以連續投藥，可在或投予已知的抗癌劑或胞毒劑之前，或之後投予式III化合物。例如，與抗癌劑的投藥順序會影響週期素依賴性激酶抑制劑（氟維皮瑞多）的胞毒活性（Cancer Research，（1997) 57., 337 5)。這些技術係在熟悉本技藝的人與主診醫師的技巧内。因此，在本發明的觀點中，本發明包括含有至少一種式 III化合物或其在醫藥上可接受之鹽或媒合物之劑量及一或多種以上陳列的抗癌治療和抗癌劑之劑量的組合，其中以化合物/治療劑之劑量得到預期的療效。可以許多藥理檢定確認本發明化合物的藥理特性。以根據本發明的化合物及其鹽類進行以下所述以實例說明的藥理檢定。本發明也關於含有至少一種式III化合物或該化合物在醫 87717 -39- 1351405 藥上可接受之鹽或媒合物及至少一種在醫藥上可接受之載體的醫藥組合物。為了以本發明所述之化合物製備醫藥組合物，故在醫藥上可接受之惰性載體可以係或固體或液體。固體型製劑包括藥粉、藥片、分散型藥粒、膠囊、馳劑及栓劑。藥粉及藥片可由從約5至約95%之活性成份所組成的。在本技藝已知適合的固體載體，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。可以使用適合於口服投藥的固體劑型之藥片、藥粉、馳劑及膠囊。可在賓州伊斯頓（Easton)之馬克出版公司（Mack Publishing Co.)以 A.吉納若（Gennaro)(編輯）之第 18 版 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)中發現用於各種組合物的在醫藥上可接受之載體及製造方法的實例。液體型製劑包括溶液、懸浮液及乳液。可以用於非經腸注射之水或丙二醇水溶液作為實例說明，或以甜味劑及遮光劑加入口服溶液、懸浮液及乳液中。液體型製劑也可以包括用於鼻内投藥之溶液。適合於吸入的噴霧製劑可以包括溶液或粉末型固體，可以其與在醫藥上可接受之載體結合，如惰性壓縮氣體，例如，氮氣。也包括計劃在使用之前旋即轉化成用於或口服或非經腸投藥之液體型製劑之固體型製劑。.這些液體型包括溶液、懸浮液及乳液。本發明的化合物也可經皮膚輸送。皮膚用組合物可以採用乳膏、水乳液、噴霧及/或乳液型式，並可以包括在就該 87717.doc -吒¢- 1351405 目的而言為本技藝所熟知的基質或貯存型之皮膚貼片中。也可將本發明的化合物經皮下輸送。化合物以經由口服投藥較佳。醫藥製劑係以單位劑型較佳。在該劑型中，將製劑再分成包括適當的活性組份量之適當尺寸的單位劑型，例如，達成預期目的的有效劑量。根據特殊的應用，可將在製劑的單位劑量中的活性化合物量從约1毫克改變或調整至約1〇〇毫克，以從約！毫克至約 5〇毫克較佳，以從約1毫克至約25毫克更佳。所使用的實際劑i可依據病患、的需求及欲治纟的病狀嚴重性而改變。對特殊情況適當的劑量攝取的決定係在本技 ;的技巧範圍内。為了方便起見，可將總日劑量依需要在一天之内分批投藥。根據主診醫師考量如年齡、病患的病況和重量與欲治療之徵候的嚴重性之類的因素調節本發明的化合物及/或其在醫藥上可接受之鹽類的量及頻率。用於口服投藥的代表性建議日劑量可在從約1毫克/天至約500毫克/天為範圍的2 至4次分次劑量，以1毫克/天至200毫克/天較佳。本發明的另-個觀點係含有有效治療劑量的至少一種式 ΙΠ化合物或該化合物在㈣上可接受之践媒合物及在醫藥上可接受之載體、媒劑或稀釋劑之套組。本發明還有的另-個觀點係含有至少—種細化合物或該化合物在醫藥上可接受之鹽或媒合物之劑量及至少一種以上陳列料癌治療劑及/或抗癌劑之劑量的套組，其中以 87717 -41 - 1351405 二或多種成份之劑量得到預期的療效。由以下的製備作用及實例為例證說明在本文揭示的本發明，不應該將其解釋成限制本發明的範圍。那些熟悉本技藝的人將會明白可替換的機制路徑及類似結構。在提出 NMR數據時，在或 Varian VXR-200 (200 MHz， 4)，Varian Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 (400 MHz)上獲得1H光譜，並自具有數個質子（多重性）之Me4Si的高磁場方向ppm及以括豕表示之赫茲（Hertz)計的偶合常數提出報告。在提出LC/MS數據時，則使用Applied Bi〇SyStems API-100質譜儀及Shimadzu SCL-10A LC管柱：Altech 銘 C18，3微米，33毫米X7毫米ID ;梯度流動：0分鐘-i〇% (3113匚^[，5分鐘-95%(：1130^，7分鐘-95%〇1130^，7.5分鐘 -10% CH3CN，9分鐘-終止進行分析。提供逗留時間及觀察的母體離子。以括弧中的縮寫可以表示以下的溶劑及試劑：

薄層色層分離法：TLC 二氯曱烷：CH2C12 醋酸乙酯：AcOEt或EtOAc 曱醇：MeOH 三氟醋酸酯：TFA 三乙胺：Et3N或TEA 丁氧基羧基：n-Boc或Boc 核磁共振光譜：NMR 液態色層分離質譜法：LCMS 87717 -42- 1351405

高解析質譜法：HRMS

毫升：mL 毫莫耳：mmol 微升：μΐ 公克：g 毫克：mg 室溫或rt(室溫）：約25°C 實例流程1

為了製備化合物（R2=H ; R4=鹵基、烷基、三氟甲基等），故在環加成條件下處理已知A型之二胺基吡啶（J. Med. Chem. 1997, 40, 3679)，供給母體咪唑并[l，2-a]吡啶骨架B。以醛的還原胺基化作用得到C型之化合物。 87717 -43 - 1351405 流程2

1) AcCI, pyr. 2) NXS(X=Br 或 Cl), CH3CN 3) HCI, EtOH

D

為了更竭力完成衍生物（R2=Br，Cl ; R4=芳基或雜芳基），故在鈴木（Suzuki)偶合條件下處理B型之母體化合物，供給D 型之化合物。以N-乙醯化作用及接著以區域選擇性鹵化作用供給E型之化合物。經由還原胺基化作用竭力完成中間物，供給F型之化合物，如先前的流程1所述。

2) KOH, MeOH

1) RB(OH)2, Cu(OAc)2 Et3N

R = Ph 在芳基化條件下處理G型之N-醯化衍生物，接著在鹼性條件下的醋酸酯裂解作用供給Η型之最終產物。 87717

Q=co 或 s〇2r 1351405 在標準的醯化或磺醯化條件下處理c型之苯胺核心結構，供給最終產物I。流程5

以I型之苯胺核心（R2=H，R4=Br)的氮保護作用及接著以鈀介入之胺基化反應供給加成物J。在類似於流程2的方式中，以溴基化作用及接著以去保護作用和還原胺基化作用供給K型之加成物。製備實例10

將濃縮HC1 (0.3毫升）加入在室溫下在二噁烷/H20 (2:1/15 毫升）中的溴基乙醛二乙基縮醛（2.37毫升，15.4毫莫耳）之溶液中，並將混合物回流30分鐘。將混合物冷卻至室溫，在此時小心加入NaHC03(2.6公克，30.8毫莫耳），接著逐滴加 87717 -45 - 1351405 入在二噁烷/Η20(2·_1/15毫升）中的二胺基衍生物（1.5公克， 7.7毫莫耳）。將所得混合物在回流下攪拌14小時及冷卻至室溫。將混合物以1克分子量]^〇^1 (3〇毫升）稀釋及以Ch2C12 (3 X 35毫升）萃取。將有機層合併，以食鹽水（丨χ2〇毫升）清洗，乾燥（NaaSCU)’過濾及在減壓下濃縮，供給丨5公克（92%) 預期化合物[Μ+Η=214·0]。製備實例11，12 依照製備實例10所述之步驟，但是使用已知的二胺基吡啶（J. Med. Chem. 1997, 40, 3679)製備如表2所示以下的咪唑并[1，5-a] ρ比淀核心（產物）。表2

列 20

-46- 87717 1351405 將4-吡啶羧醛（55微升，0.59毫莫耳）及ZnCl2 (112毫克， 0.82毫莫耳）加入在室溫下在Me0H (3毫升）中來自製備實例 10的苯胺（〇_1〇公克，〇·47毫莫耳）之溶液中。將所得混合物擾拌1小時，在此時加入一份NaCNBH3 (3 7毫克，0.59毫莫耳）。將混合物在回流下攪拌14小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將粗物質分溶在CH2C12 (7毫升）與2克分子量NaOH (3毫升）之間，並將層分開。將水層以ch2C12 (2X7毫升）萃取及將有機層合併。將有機層乾燥（Na2S04)，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質以使用CH2Cl2/MeOH (20:1)作為溶離劑之製備性TLC (6 X 1000微克分子量）純化，供給52毫克（37%) 紅棕色固體[M+H=305.0];熔點 167-172°C。實例21-26 依照實例20所述之步驟，但是使用以表3所示製得的苯胺衍生物（製備實例U&12)及市售的醛製備經取代之咪唑并 [l，2-a]吡啶加成物（產物）。 87717 47- 1351405 表3

87717 48- 1351405

製備實例20

87717 -49- 1351405 將PhB (OH)2(l_2公克 ’ 9.4毫莫耳）、Κ3ΡΟ4(3.0公克，14.2 毫莫耳）及Pd(PPh3)4 (0.54公克，0.47毫莫耳）加入在室溫下在 DME/H20 (4:1，總共25毫升）中來自製備實例1〇的溴基化合物（1.0公克，4.72毫莫耳）之溶液中。斿混合物在回流下加熱 18小時及冷卻至室溫。加入EtOAc (30毫升）及水（10毫升），並將層分開。將水層以EtOAc (3X30毫升）萃取及將有機層合併。將有機層以食鹽水（1X25毫升）清洗，乾燥（Na2S04)，過濾及在減壓下濃縮，供給棕色油。將粗物質以使用 CH2Cl2/MeOH (25:1)作為溶離劑之製備性TLC (10 X 1000微克分子量）純化，供給0.9公克（91%)棕色固體[Μ+Η=209·0]。製備實例21-25 依照製備實例20所述之步驟，但是在與來自製備實例1〇之苯胺的铃木偶合反應中使用相同的蝴酸製備如表4所示以下的苯胺核心（產物）。表4 製備實例翻酸產物 1.產量(％) 2· MH+ 21 ηο，β、οη nh2 1.78 2. 244.0 22 · Η(Τβ、οη CF3 nh2 1.65 2. 278.0 23 prc, HCTB、OH CJp^c, nh2 1. 87 2. 244.0 87717 -50- 1351405

將吡哫（72微升，〇·89毫莫耳）加入在〇。〇下在chau (3毫升）中來自製備實例20的苯胺12公克，〇 59毫莫耳）之溶液中，接著逐滴加入AcCl (5〇微升，ο.?丨毫莫耳卜將所得不均勻的混合物在〇t下攪拌2小時及在減壓下濃縮。將粗殘餘物懸浮在CHKl2 (1〇毫升）及飽和水性NaHC〇3 (5毫升）中’並將層分開。將水層以CH2Cl2(2><1〇毫升）萃取及將有機層合併。將有機層以食鹽水（丨χ 7毫升）清洗，乾燥 (NasSCU) ’過遽及在減壓下濃縮。將粗物質以使用 CH2Cl2/Me〇H (25 1)作為溶離劑之製備性TLC (4 X 1000微克分子τ )純化’供給〇 12公克（78%產量）黃色固體 [Μ+Η=252·0 卜製備實例31-36 87717 •51- 1351405 依照製備實例30所述之步騾，但是使用以製備實例l〇， 21-25所述以下的苯胺核心製備如表5所示之醯化衍生物（產物）。表5 製備實例苯胺產物 1. 產量(％) 2. MH+ 31 製備實例 21 cV? NHAc 1, 95 2. 286.0 32 製備實例 22 cp3 NHAc 1. 98 2. 320.1 33 製備實例 23 NHAc 1.93 2. 286.0 34 製備實例 24 NHAc 1. 89 2. 320.1 35 製備實例 25 Cl NHAc 1. 76 2. 292.0 36 製備實例10 〇7Br NHAc 1.89 2. 256.0 87717 -52-

1351405 將一份NBS (73毫克，〇·41毫莫耳）加入在下在ch3CN (5毫升）中來自製備實例30的醋酸醋（〇·12公克，0.46毫莫耳）之溶液中’供給不均勻混合物。將所得溶液在〇°C下攪拌1 小時，在此時將反應混合物在減壓下濃縮。將粗物質以使用CH2Cl2/MeOH (20:1)作為溶離劑之製備性TLC (6 X 1000微克分子量）純化，供給0.14公克（89%)黃色固體[M+H=3 3 0.1]。製備實例41-45 依照製備實例40所述之步驟但是使用以製備實例31 -34 所述以下的苯胺核心製備如表6所示之3 -溴基衍生物（產物）。 87717 -53· 1351405 表6 製備實例醋酸酯產物 1. 產量(％) 2. MH+ 41 製備實例 31 NHAc 1. 79 2. 366.1 42 製備實例 32 、人〆 CF3 NHAc 1.72 2.400.1 43 製備實例 33 NHAc 1. 76 2. 366.1 44 製備實例 34 B^pAF3 NHAc 1.89 2. 400.1 45 製備實例 35 NHAc 1. 98 2. 370.6 製備實例50

將濃縮HC1 (0.2毫升）加入在EtOH (3毫升）中來自製備實例40的3-溴基衍生物（0.14公克，0.41毫莫耳）之溶液中，並 -54- 87717 1351405 將混合物回流4小時。將混合物冷卻至室溫及在減壓下濃一將粗產物幺/谷在CH2CI2 (7毫升）與飽和水性NaHC〇3 (3 先升）之間，並將層分開。將水層以cH2Cl2 (2χ7毫升）萃取及將有機層合併。將有機料燥（Na2SQ4)，m在減壓下 f縮，供給0.U公克（93%產量）灰白色固體[M+H=288 〇]。繼續使用未進一步純化之該物質。复備f例5US4 依照製備實例50所述之步驟，但是使用以製備實例41_44 所述以下的3·溴基乙醯化笨胺核心製備如表7所示之苯胺衍生物（產物）。

87717 -55 - 1351405 實例100

將4-吡啶羧醛（44微升，0.46毫莫耳）及ZnCl2 (87毫克，0.64 毫莫耳）加入在室溫下在MeOH (4毫升）中來自製備實例50 的苯胺（0.11公克，0.36毫莫耳）之溶液中。將所得混合物攪拌1小時，在此時加入一份NaCNBH3(29毫克，0.46毫莫耳）。將混合物在回流下攪拌14小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將粗物質分溶在CH2C12(7毫升）與2克分子量NaOH (3毫升）之間，並將層分開。將水層以CHiCh (2X7毫升）萃取及將有機層合併。將有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質以使用CI^Cb/MeOH (20:1)作為溶離劑之製備性TLC (6 X 1000微克分子量）純化，供給〇公克（49%)標色固體[M+H=379.1];熔點 167-172t。實例101-Π8 依照實例100所述之步驟，但是使用以表8所示製得的苯胺衍生物（製備實例50-S4)及市售的醛製備經取代之咪唑并 [l，2-a]p比咬加成物（產物）。 87717 -56· 1351405 表8 實例製備實例苯胺醛產物 i產量(％) 2. M+H 3. 熔點(°C ) 101 50 HN ά 1.84 2. 379.1 3. 190-192 102 50 0丫 Η 0 li/5 HN 1.85 2. 380.1 3. 160-162 103 50 °γΗ 6 HN d 1.88 2. 386.1 3. 186-189 87717 • 57- 1351405

87717 -58- 1351405

87717 -59 - 1351405 112 51 〇丫 H ΗΝ. ό 1.90 2. 421.1 3. 200-202 113 52 °γΗ ό Ν Cp3 ΗΝ ό 1. 60 2. 449.1 3. 194-196 114 52 Vr^1 CF3 ΗΝ\ ό…. 1. 95 2. 447.0 3. 192-195 115 53 °γΗ ή Ν >X^C, ΗΝ C) Ν 1. 83 2.415.1 3. 188-190 87717 •60- 1351405

87717 -61 - 1351405 120 55 〇γΗ ril Ν^Ν HN rfi N〜N 1. 22 2.422 3. 118-121 b「 >Ν-γγ N^f Cl 1.83 入 HN 2.483 121 51 Γ 0 WN Λ 3. 106-108 I cf3 1 cf3 Br n h^rr Cl T T 1. 79 HN. r 〇 1 - 2.492 122 51 T \ n 3. 188-191 N>/N Y'、 U1 人' Q.^ 87717 -62 - 1351405

Μ備實例6 0

將一份NCS (47毫克，0.35毫莫耳）加入在〇°C下在CH3CN (4毫升）中來自製備實例36的醋酸醋（100毫克’ 0.39毫莫耳）之溶液中。將混合物溫熱至室溫’並加熱至回流及擾拌1小時。將混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將粗物質以使用CH2Cl2/MeOH (22:1)作為溶離劑之製備性TLC (6X 10.00微克分子量）純化，供給96毫克（86%)白色固體[M+H=290.0]。 Μ備實例65 S7717 -63 -

1351405 依照製備實例20所述之步驟，但是使用來自製備實例60 之醋酸酯衍生物製備成為橘色固體的79%產量之最終標的物[M+H=286.0] ° 製備實例70

依照製備實例50所述之步驟，但是使用來自製備實例65 之醋酸酯衍生物製備98%產量之最終標的物[M+H=244.0]。實例200

依照實例100所述之步驟，但是使用以製備實例70製得的苯胺與4-吡啶基羧醛、以表9所示之最終產物及市售的醛製備成為淡黃色固體的35%產量的經取代之咪唑并[l，2-a]吡 87717 -64- 1351405 啶加成物。熔點 202-205°C ; [Μ+Η=335·0]。製備實例80

將Cu(OAc)2 (16毫克，0.09毫莫耳）、PhB(OH)2 (22毫克， 0.18毫莫耳）及Et3N (25微升，0_18毫莫耳）加入在室溫下在 CHiCh (2毫升）中來自製備實例40的醋酸酯（30毫克，〇.〇9毫莫耳）之溶液中。將混合物在室溫下攪拌24小時及在減壓下濃縮。將粗物質以使用CHiCVMeOH (25:1)作為溶離劑之製備性TLC (4X 1000微克分子量）純化，供給15毫克（41%)產物 [M+H=408.1]。製備實例81-82 依照製備實例8〇所述之步驟，但是使用以製備實例43,44 所述指定之乙醯化苯胺核心製備如表10所示之苯胺衍生物 (產物）。 87717 -65- 1351405 袅ίο

將一份 Κ〇Η (49 * dt 〜一 ^42笔克’ 0.74 φ莫耳）加入在室溫下在

MeOH/H2〇 (1.1，〇古，、 · 2笔升）中的醋酸酯（15毫克，0.037毫莫耳） =冷液中。將混合物在回流下攪拌8小時，冷卻至室溫及濃傾至乾‘。將所得殘餘物分溶在H2〇 (1毫升）與CH2C12 (3毫升）之間’並將層分開。將水層以CH2C12 (2X3毫升）萃取及將有機層合併。將有機層乾燥（Na2S04)，過濾及在減壓下濃縮°將粗巧質以使用己烷/EtOAc (5·· 1)作為溶離劑之製備性 87717 -66- 1351405 TLC (4X1 〇〇〇微克分子量）純化，供給9毫克（67%)紅棕色半固體[M+H=366.1]。實例201 依照實例200所述之步驟，但是使用取自以表丨丨所示製得的醋酸酯衍生物（製備實例50)製備經N8苯基取代之咪唑并 [1，2-a]吡啶加成物（產物）。 iil 實例製備實例苯胺 -------- 產物 1. 產 2. MFC 3. 熔點(°C ) 201 82 αΝΗ 1. 78 2. 434.1 3. 152-153 實例300

依照實例30所述之步騾，除了使用來自製備實例5〇製得的苯胺製備成為贺色固體之8 9 %產量之酿化衍生物；溶點 92-96〇C ; [M+H=332_l]。膏例 301-304 -67- 87717 1351405 依照實例300所述之步驟，但是使用如表12所示的各種苯胺核心與指定之醯基氯反應，製備經N8醯化取代之咪唑并 [1,2-a]p比咬加成物（產物）。表12

實例製備實例苯胺酿基氯產物 301 nh2 (製備實例5〇) O丫 Cl 0 HN^O 6 302 nh2 O丫 Cl ό N >Xpr° ΗΝγΟ o N 303 nh2 O丫 Cl ώ ΗΝγΟ 6 304 nh2 0丫 Cl ό N ΗΝγΟ ή N 87717 -68- 1351405 實例400

將來自製備實例50之核心苯胺與甲烷磺醯氯在吡淀的存在下反應，供給預期產物。實例 401-404 依照實例400所述之步驟，但是使用如表13所示的各種苯胺核心與指定之酿基氯反應，製備經N8磺醯化取代之咪唑并[1，2-a]吡啶加成物（產物）。 87717 69- 1351405 轰13 實例製備實例苯胺磺醯氯產物 401 nh2 (製備實例5〇) Cl o=s=o ό hn、s〇2 6 402 nh2 Cl 〇=s=o Φ NHAc hn、s〇2 Φ NHAc 403 nh2 Cl 0=S=0 6 HN、S02 6 404 Cl nh2 Cl o=s=o Φ NHAc HN、S02 Φ NHAc 劁備實例90

步驟A 步驟B Η

NHBoc 87717 -70- 1351405 步驟A : 在標準的條件下（Boc20，Et3N，DMAP)處理來自製備實例10之苯胺衍生物，供給對應之胺基曱酸酯衍生物。步驟B : 在標準的胺基化條件下（Pd(OAc)2，BINAP、Cs2C03)處理來自步驟A之衍生物及使用環戊胺供給預期的環戊胺衍生物。製備實例91-100 依照製備實例90所述之步驟，但是使用製備實例90之步驟A所述之胺基曱酸酯與各種胺製備如表14所示之胺基衍生物（產物）。表14

87717 -71 - 1351405

Μ備實例101 Η

步驟A 步驟B ΝΗ 巳 oc

步驟A : 根據製備實例40所述之步驟處理來自製備實例90之Boc 衍生物，供給3 -溴基加成物。步驟B : -72- 87717 1351405 根據製備實例50所述之步驟’在酸性條件下（HC1)處理來自步驟A之產物供給苯胺衍生物。製備實例102-111 依照製備實例1〇〇所述之步驟，但是使用製備實例9卜95 所述之胺基曱酸酯衍生物製備如表15所示之胺基衍生物 (產物）。表15 製備實例胺基甲酸酷產物 102 91 Br. Η νη2 103 92 νη2 104 93 ίν Sh ΝΗ2 105 94 Β「\ Η I νη2 106 95 Β「\ Η 1 νη2 107 96 Β^?Ν?〇Η νη2 -73 - 87717 1351405 108 --- 97 nh2 〇h 109 98 nh2 110 99 "~ OH Br、 H ? 垃Ό nh2 111 100 .OH Ιχ^'ό nh2 實例500 根據實例1 00略述之步驟，以3_吡啶羧醛處理來自製備實例100之苯胺，供給標題化合物。實例 501-510 依照實例500所述之步騾，但是使用製備實例10M05所述之苯胺衍生物製備如表16所示之最終加成物（產物）。 -74- 87717

1351405 表16 實例苯胺 (製備實例）產物 501 102 Br Η 岭ΝΌ ΗΝ. ά 502 103 ΗΝ λ 503 104 ΒνΝ-γΝ^ VV ν〇Η ΗΝ. Λ 504 105 Br Η I ΗΝ ά 505 106 Br Η I ΗΝ ά 87717 -75- 1351405

S7717 -76- 1351405 檢定：桿狀病毒建構法：將週期素E以PCR選殖成pVL1393(加州 .拉賀亞（La Jolla)之Pharmingen)，在胺基末端加入5組胺酸殘基，允許在鎳樹脂上的純化作用。表現蛋白質係約45kDa。；將CDK2以PCR選殖成pVL1393，在羧基末端加入血球凝集素抗原決定部位標籤（YDVPDYAS)。表現蛋白質具有約 34kDa之尺寸。， « 酵素生產法· 將表現週期素E與CDK2之重组體桿狀病毒以相同的感染鲁劑量（MOI=5)經48小時共同感染成SF9細胞。在1000 RPM下以離心10分鐘收成細胞，接著將細胞片在冰上經30分鐘溶解在5倍細胞片體積的溶胞缓衝液中（該缓衝液包括50毫克分子量Tris pH 8.0、150毫克分子量Naa、1% NP40、1毫克分子量DTT及蛋白酶抑制劑（德國曼海姆（Mannheim)之 Roche Diagnostics GmbH))。將溶胞液在 15000 RPM下旋轉 10 分鐘，並保留上層清液。將5毫升鎳珠在溶胞缓衝液中（德 _ 國奇爾根（Qiagen) GmbH)清洗3次（對1公升SF9細胞而言）。將咪唑加入桿狀病毒上層清液中，成為20毫克分子之最終濃度，接著與鎳珠在4°C下培育45分鐘。將蛋白質以包括250 毫克分子量咪嗅之溶胞緩衝液溶離。將溶離液在包括5 0毫克分子量Tns pH 8.0、1毫克分子量DTT、10毫克分子量 MgCh、1 〇〇微克分子量原訊酸鋼及20%甘油的2公升激酶緩衝液中經隔夜透析。將酵素整份貯存在-70eC下。在活體外的激酶檢定：在以低蛋白質結合之96-井平盤（紐 87717 -77- 1351405 約寇尼（Corning)之寇尼公司）中進行週期素E/CDK2激酶檢定。將酵素在包括50毫克分子量Tris pH 8.0、10毫克分子量 MgCl2、1毫克分子量DTT及0 1毫克分子量原訊酸納之激酶 * 缓衝液中稀釋成50微克/毫升之最終濃度。在這些反應中所 ^ 使用的基質係衍生自抗組蛋白抗體H1(來自英國安莫山 (Amersham))之生物素化肽。將基質在冰上解康及在激酶緩衝液中稀釋成2微克分子量。將化合物在10% DMSO中稀釋 ’ 成預期濃度。對每一種激酶反應而言，將20微升之50微克/ $ 毫升酵素溶液（1微克酵素）與20微升之2微克分子量基質溶液混合，接著與在每一個井中的10微升稀釋的化合物合併，以供測試。以加入50微升之2微克分子量ATP及0.1 μ(：ί 之33Ρ-ΑΤΡ(來自英國安莫山）開始激酶反應。允許反應在室溫下進行1小時。以加入包括0.1 % Triton Χ-100、1毫克分子 ATP、5毫克分子EDTA及5毫克/毫升以抗生蛋白鏈菌素塗佈之SPA珠（來自英國安莫山）之200微升終止缓衝液經15分鐘終止反應。接著使用Filtermate萬能的捕獲器（帕卡德/舶金鲁艾爾默生物科技（Packard/Perkin Elmer Life Sciences))將 SPA . 珠捕獲在96-井GF/B過滤盤上（帕卡德/鉑金艾爾默生物科，技）。以2克分子量NaCl清洗珠兩次及接著以具有1 %場酸之2 克分子量NaCl清洗珠兩次，以消除非特異性信號。接著使用TopCount 96井液體閃爍計數器（來自帕卡德/鉑金艾爾默 - 生物科技）測量放射活性信號。定:自每次重複的8點連續的抑制化合物稀釋劑產生的抑制數據作出劑量反應曲線圖。以化合物濃度對以未 87717 -78- 1351405 治療之樣品的CPM除以治療之樣品的CpM計算的激酶活性 %作圖。為了產生IC5。值’接著將劑量反應曲線配合標準的 S型曲線，並以非線性回歸分析得到IC5。值。將因此獲得的本發明部份的代表性化合物之Ic^值展示在表17中。表17

由以上的檢定值證明本發明的化合物展現極佳的CdK抑制特性。雖然已連同以上所述特殊的具體實施例說明本發明，但 87717 -79- 1351405 是那些一般熟悉本技藝的人會明白許多其替換實例、修改實例及其它變化實例。計劃將所有的這些替換實例、修改實例及變化實例落在本發明的精神及範圍内。

87717 80-

Claims

1351405

第092125636號專利申請案中文申請專利範圍替換本(100年6月）拾、申請專利範圍： 1. 一種以結構式代表的化合物，

式III 或其在醫藥上可接受之鹽，其中： R係未經取代之笨基、未經取代之吡啶基或未經取代之嘧咬基； R2係選自由H、R9、Cw烷基、C3-8環烷基及-CF3所組成的群組； R3係選自由鹵素、-NR5R6、C3_8環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、

所組成的群組，其中R3的每一個該芳基、芳烷基、C3_8環 87717-1000615.doc 1351405 炫基、雜芳基、雜芳炫基、雜環基及雜環炫基和其結構係如以上剛以所示之雜環基部份可以未經取代或視需 : 要獨立以-或多個可以相同或不相同的部份取代，每一 : 部份係獨立選自由齒素、。丨·6烷基、c3.8環烷基、CF3、CN、〇CF3 or '{(rrlorS及-sr6所組成的群組； . R4係選自由11、鹵素、CF3、CV6烷基、c3_8環烷基及 . -(CHRV〇R6所組成的群組，其中每一個該Cl-6烧基及c3-8 環烷基可以未經取代或視需要以一或多個可以相同或不 • 相同的部份取代，每一部份係獨立選自㈣素、c』基、匚3.8環烷基、cf3、CN、_〇CF3、〇r5及-sr6所組成的群組； R5係1^或(：1.6烷基； R係選自由H、Cw烷基及C：3·8環烷基所組成的群組，其中每一個該Cw烷基及（：3_8環烷基可以未經取代或視需要獨立以—或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由鹵素' Cl 6烷基、cf3、〇Cf3、CN、_〇r5、 NR R、_N(R5)B〇c、_c(r4r5)〇r5及，SRl。所組成的群組； R係選自由H、C!·6烷基、及c3-8環烷基所組成的群組，八中母個該Ci-6烧基及C3·8環烧基可以未經取代或視需要以—或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由鹵素、Cb6烷基、CF3、0CF3、CN、-OR5、 -NR R、_N(R5)B〇c、_c(R4R5)n〇R5& sR5m 組成的群組；或可視需要（i)將在-NR5R10部份中的R5與r10，或（ii)將在-NR5R6部份中的尺5與R6接合在一起，形成c3 8環烷基或 87717-10006l5.dOC S 雜環基部份，每一個該C：3·8環烷基或雜環基部份未經取代或視需要獨立以一或多個R9基取代； R7係選自由(3〗·6烷基、（：3_8環烷基、芳基、雜芳基、芳烧基及雜芳烷基所組成的群組，其中每一個該C16炫基、 C：3·8環烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基及芳烷基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由產素、C16烷基、c38環烷基、CF3、〇CF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-SR10 及-n(r5)c(o)r10所組成的群組； R8 係 R6 ; R9係選自由_素、CN、-OR6及-SR6所組成的群組； R11係11或CN6烧基； m係0至4 ;及 η係 1-4。 2_根據申请專利範圍第1項之化合物，其中該^比α定基係2_比咬基、3 - ρ比咬基或4 · υ比β定基。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係η、F、〇η、 Br、1或(^-6烷基。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R2係Br、I或曱基。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3係Η、芳基、 -NR5R6、 87717-1000615.doc

> 其中該芳基和以上剛以R3 代或視需要獨立以—❹個了環基部份可1"未經取了任何R8之外)取代可以相同或不相同的部份(除 Γρ 卜）取代，母一部份係獨立選自由F、Cl、Br、

3 Cb6院基、私Ci6烧基、燒氡基及⑶所組成的群組。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係ΗΜ,·6炫基，其中該C〗·6烷基可以未經取代或視需要獨立以一或多個可以相同或不相同的部份取代，每一部份係獨立選自由F、a、Br、CF3、C〗-6烧基、C〗-6烷氧基及CN所組成的群組。 7 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係Η。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R11係Η。

9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m係0 » 1〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η係1。 U· 一種下式之化合物， 87717-1000615.doc S 1351405

87717-1000615.doc 1351405

87717-1000615.doc -6- s 1351405

或其在醫藥上可接受之鹽。 12. —種下式之化合物，

87717-1000615.doc 13.51405

或其在醫藥上可接受之鹽。 13. —種用於抑制一或多種週期素依賴性激酶之醫藥組合物，其包含有效治療劑量的至少一種申請專利範圍第1項之化合物與至少一種在醫藥上可接受之載劑的結合。 87717-1000615.doc S 1351405 14. 15. 16. 17. 18. 一種用於治療一或多種與週期素依賴性激酶有關連之疾病的醫藥組合物，其包含有效治療劑量的至少一種申請專利範圍第1項之化合物與至少一種在醫藥上可接受之載劑的結合。根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該週期素依賴性激酶係CDK2。根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該週期素依賴性激酶係以促細胞分裂劑活化之蛋白激酶（MAPK/ERK)。根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該週期素依賴性激酶係糖原合成酶激酶3(GSK3β)。根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該疾病係選自由膀胱癌、乳癌、直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、騰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、攝護腺癌及皮膚癌（包括鱗狀細胞瘤）；白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴性白血病、 Β -細胞淋巴瘤、Τ-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及巴奇氏惡性淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良徵候群及前骨髓細胞白血病；纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；星狀細胞瘤、神經細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；黑色素細胞瘤、精母細胞瘤、畸胎瘤、骨瘤、著色性 87717-1000615.doc 1351405 乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤所組成的群組。 19· 一種用於治療一或多種與週期素依賴性激酶有關連之疾病的醫藥組合，其包含第一種化合物之劑量，其係一種申請專利範圍第丨項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽或媒合物；及至少一個第二種化合物之劑量，該第二種化合物係抗癌劑；其中以第一種化合物及該第二種化合物之劑量得到療效。 20. 根據申請專利範圍第19項之醫藥組合，其係與放射線療法併用。 21. 根據申請專利範圍第19項之醫藥組合，其中該抗癌劑係選自由細胞抑制劑、順氣氨鉑、阿霉素、烈癌易、紅豆杉醇、順鉑、CPT-11、伊利替康、刊普托斯塔、托波替康、紫杉醇、歐洲紫杉醇、埃波霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、5FU、帝蒙柔羅麥德、環填醯胺）、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、艾瑞沙、塔西伐、EGFR的抗體、格里維克、内含子、ara_c、亞德里亞霉素、環磷醯胺、吉西它賓、尿嘧啶氮芬、氮芥、異環磷酿胺、美法蘭、苯丁酸氮芬、皮波伯曼、三乙禮蜜胺、三乙撐硫代鱗酸酿胺、白消安、卡幕司他汀、路幕司他汀、鏈脲佐菌素、達卡巴阱、氤脫氧尿甞、阿糖胞苷、6-酼基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓鱗酸鹽、奥沙 87717] 000615.doc -10- β 1351405 利鉑、琉可維瑞、ELOXATINTM、潘托司他汀、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛 '博萊霉素、放線霉素、道諾紅菌素、阿霉素、表阿霉素、伊達比辛、光神霉素、脫氧肋間型霉素、絲裂霉素_c、L_天冬醯胺酶、替尼泊苷炔雌-醇、-乙基己烯雌酚、睪酮、脫氫可的松、氟甲睪綱、拓莫斯丹諾_丙酸鹽、筆内_、〒地孕嗣醋酸鹽、甲基脫氫皮醇、甲基睪_、脫氫皮醇、氫㈣氫皮醇、氯稀賴、經基孕激素、胺格魯米德、雌莫司汀、甲孕酮醋酸鹽、琉普利德、氟塔麥德、托瑞米芬、固色林、順氣氨翻、卡始、經基脲、安心定、普卡巴拼、米托拍、米托杉酮、左美素、納維賓 «坐、凱普西塔賓、瑞羅杉芬組成的群組。 CPT-11、安納退唑、來退拓羅山芬或六甲基蜜胺所 22. 一種純化型式的申請專利範圍第1項之化合物。 87717-1000615.doc -11 ·