TWI345566B

TWI345566B - Motilide polymorphs

Info

Publication number: TWI345566B
Application number: TW096146166A
Authority: TW
Inventors: Peter Licari; Jorge Galazzo; Greg Buchanan; Alexander Redvers Eberlin; Mark Eddleston
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2006-12-05
Filing date: 2007-12-04
Publication date: 2011-07-21
Also published as: US20100227829A1; US8030282B2; CA2670482A1; KR20090079979A; AR064107A1; AU2007330456A1; EP2104680A2; ES2401467T3; US7872109B2; TW200835691A; NZ576719A; BRPI0719565A2; AU2007330456B2; CN101547931A; ZA200903609B; CN101547931B; JP2008143898A; US20080146654A1; RU2422453C2; IL198449A0

Description

1345566 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於促動内酯（motilide)之多晶型，及此等多晶型之製備方法及用途。【先前技術】

腸胃（"Gastrointestinal，GI")螺動調節攝取之物質在消化道内有規律地運動以確保營養物、電解質及流體得到充分吸收。GI内含物正確地穿過食道、胃、小腸及結腸通行係取決於腸腔内（intraluminal)壓力之區域性控制及若干括約肌，藉此調節其前向運動且防止回流。正常GI蠕動模式會因包括疾病及手術在内之各種情形而受到損傷。 GI螺動失調症包括胃輕癱（gastroparesis)及胃食道逆流病（gastroesophageal reflux disease，GERD)。胃輕癱係指胃内含物延遲排空，症狀包括胃部不適、胃灼熱、β惡心及嘔吐。GERD係指胃及十二指腸之内含物逆流至食道中的各種臨床表現。最常見症狀為胃灼熱及言語困難 (dysphasia)，其中亦已知發生由食道侵ϋ造成之失血。其中涉及到GI蠕動減弱之GI失調症的其他實例包括厭食症、膽囊於滯（gall bladder stasis)、術後麻療性腸阻《塞 (postoperative paralytic ileus)、硬皮症、假性腸阻塞 (intestinal pseudo-obstruction)、大腸急躁症(irritable bowel syndrome)、胃炎、°區吐及慢性便秘（結腸無力 (colonic inertia)) ° 腸動素（motilin)為由腸黏膜中之内分泌細胞所分泌的22 126639.doc 1345566 胺基酸狀激素。其與GI道中之腸動素受體結合，刺激以螺動。已提議將充當腸動素激動劑（"蠕動促進劑（pr〇kinetic agent)")之治療劑之投藥作為GI失調症的治療方法。紅徵素（erythromycin)為一類由放線菌糖多孢紅色鍵徽菌醱酵產生之大環内醋類抗生素家族。常用作抗生素之紅黴素A為該家族中最豐富且重要的成員。

(1) 紅黴素 A Ra=〇H, Rb=Me (2) 紅黴素 B Ra=H, Rb=Me (3) 紅黴素 C Ra=OH, Rb=n

(4) 紅黴素 D Ra=H, Rb=H 紅黴素A之副作用包括噁心、嘔吐及腹部不適。此等作用已追溯至紅黴素A(l)中之腸動素激動劑活性，且尤其為

其初始酸催化降解產物（5)。（二次降解產物螺縮酮（6)無活性）〇

126639.doc 1345566

受紅黴素A及降解產物5中之腸動素激動劑活性之發現所激發，研究人員已致力於發現新的促動内酯，亦稱作具有蠕動促進活性之大環内酯。大量研究已集中於經由天然產生紅黴素之潑酵後化學轉換（post-fermentation chemical transformation)或經由礙酵過程之改進（包括遺傳工程）來產生新的紅黴素類似物。關於促動内酯之說明性揭示案包括：Omura 等人之 US 5,008,249(1991)及 US 5，175，150 (1992) ; Harada 等人之 US 5,470,961(1995) ; Freiberg 等人之 US 5,523,401 (1996)、US 5,523,418 (1996)、US

5,538,961 (1996)及 US 5,554,605 (1996) ; Lartey 等人之 US 5,578,579 (1996)、US 5,654,411 (1997)、US 5,712,253 (1998)、及 US 5,834,438 (1998) ; Koga 等人之 US 5,658,888 (1997) ; Miura 等人之 US 5,959,088 (1998) ; Premchandran 等人之 US 5,922,849 (1999); Keyes 等人之 US 6,084,079 (2000) ; Ashley 等人之 US 2002/0025936 A1 (2002); Ashley 等人之 US 2002/0094962 A1 (2002) ; Carreras 等 λ 之 US 2002/0192709 Α1 (2002) ; Ito 等人之 JP 60-218321 (1985)(相應化學文摘之文摘號104:82047) ; Santi等人之US 2004/138150 A1 (2004); Carreras等人之US 2005/0113319 c S ) 126639.doc 1345566 A1 (2005) ; Carreras 等人之 US 2005/0119195 A1 (2005); Liu#乂之 US 2005/0256064 A1 (2005); Omura等人，乂 1985，38，1631-2 ; Faghih等人，ά Med. C/iew. Ze".，1998，8，805-810 ; Faghih 等人，乂 C/zem.，1998，41，3402-3408 ; Faghih等人，Jul. 1998，751 ; and Lartey等人，《/· Med. C/zem.，1995，38, 1793-1798。前述所有文獻之揭示内容以引用方式併入本文中。

亦存在潛在相關的其他紅黴素骨架化合物（即使未打算作為腸動素激動劑），說明性揭示案包括：Krowicki # 乂之 US 3,855,200 (1974) ; Radobolja 等人之 US 3,939，144 (1976); Kobrehel 等人之 US 3,983，103 (1976); Toscano 之 US 4,588,712 (1986) ; Agouridas 等人之 US 5,444,051 (1995) ; Agouridas 等人之 US 5,561，118 (1996); Agouridas #乂之US 5,770,579 (1998) ; Asaka等人之US 6，169，168 B1 (2001) ; Kobrehel 等人之 DE 2,402,200 (1974) ; Pliva Pharmaceuticals 之 GB 1,416,281 (1975) ; Pliva

Pharmaceuticals 之 GB 1，46 1，032 (1977) ; Asaga 事乂之 JP 2002/241391 (2002) ; Ryden 等人，·/. Med. Chemistry， 1973, 16 (9)，1059-1060 ; Naperty等人，/ioczwzf CTzem"， 1977，51 (6)，1207-10 ; Kobrehel 等人，五wr «/. Med. 少，1978，13 (1)，83-7 ; Egan等人，乂 1978, 31 (1)，55-62 ; Matijasevic等人，C/iemica 1980，53 (3)，51'9-24 ; Radobolja等人， 126639.doc 1345566 以⑽心 1985，58 ⑺，219-25 ; Hunt 等人，j 加咖心’ 1989, 42 (2)，293_298 ; 人乂心 C心队，1990, 55, 1636_1648 β前述所有文獻之揭示内容以引用方式併入本文中。 \ 熟習此項技術者將瞭解，有許多參數與促動内酯之開發 • 相關》第一，天然產生生物體中紅黴素骨架之演化已由抗菌功效而非由蠕動促進功效來驅動。因此，對於腸動素激動劑之結構-活性關係仍存有相當大的優化空間。第二， % 實際上並不希望促動内酯具有抗菌活性。GI道係大量細菌之宿主，GI道對具有抗菌活性之促動内酯之暴露可能會誘發細菌中發展紅黴素抗生素耐藥性。或者，具有抗菌活性之促動内酯可能殺死有益的消化道細菌。因此，希望促動内酯具有經s史計而增強的蠕動促進活性及經設計而排除的抗菌活性。第三，在迄今評估之促動内酯中所常見之缺陷為其趨於使促動内酯受體脫敏，此意謂在最初劑量之後，後續劑量之促動内酯引起較弱反應或無反應（急速耐藥性 ^ (tachyphylaxis))。第四，穩定性及生物可用性係所擔憂的問題-已證明紅黴素A在胃中迅速降解且其二次降解產物缺乏活性。第五，據報告紅黴素家族中之某些化合物具有不良的促心率不整（pr〇_arrhythmic)作用，包括QT間隔延長及誘發心室心率不整。需要將此等作用限制至可接受水準。因此，仍需要開發新的促動内酯，以平衡各種不同的效能要求。以引用方式併入本文中之Liu等人之US 2006/0270616 A1 126639.doc I345566 (2006)(下文稱作”Liu i616中請案")揭示了 —類由通式$ _ 之促動内醋家族’其"A、RB、mRE—: 數。該申請案中揭示之特定化合物為化合物（Ia)，其具有對促動内酯性質之引人矚目的平衡

%

-旦選擇-種化合物來作為可能的臨床候選者進行開發，則必需考慮將化合物調配成適當的醫藥調配物。反過來又意謂，必需考慮多晶型的可能存在。若存在多晶型，則其可能具有不同的醫藥學相關性質，包括溶解性、儲存穩定性、吸濕性、密度及生物可用性。在儲存期間，一種多晶型可能或多或少地自發轉化為另—種多晶型。作為此轉化之結果，經設計以傳遞特定多晶型之調配物可能最终含有與調配物不相容之不同多晶型。吸濕性多晶型在儲存期間可能吸收水，致使向稱重操作引人誤差且影響操作性 (handleability)。經設計用於特定多晶型之製備程序可能不適用於不同的多曰曰曰$。即使不發生相互轉化，一種多晶型亦可能比另-種Μ調配，#而使恰t選擇多晶型成為關鍵。因此’多晶型選擇為醫藥調配物設計中的重要因素。 (如本文中所使用’術語"多晶型"包括非晶形形式以及非溶 126639.doc

(S -11 - 1345566 合（non-solvated)結晶形式及溶合（s〇ivated)結晶形式，如在 ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)之指南Q6A(2)t所規定者）。【發明内容】本發明係關於尤其需要用於醫藥調配物中之化合物13之多晶型。

當根據Liu’616申請案製備時，獲得對調配物開發而言並非最佳形式（此形式在本文中指定為多晶型參見下文實例 3)之化合物la。吾人已發現化合物ja的其他多晶型，包括具有用於醫藥調配物之改良性質的一種多晶型（本文中稱作多晶型指定為多晶型„之另一種多晶型亦具有用於醫藥調配物的合適性質。因此，在一實施例中，本發明提供化合物la之純化多晶型IV。在另一實施例中，本發明提供化合物la之純化多晶型η。

在又一實施例中，本發明提供一種用於製備化合物^之純化多晶型IV的方法兮刃万在該方法包含：在選自二異丙基醚 ('’dipe’irca燒煙或稀烴（較佳庚院）之介質存在下，使本文中稱作多晶型Η之化合物Ia之多晶型經受複數次加熱及冷卻循環。 ’ 在再冑施例中’本發明提供一種製備化合物la之純化 f晶型1V的方法，該方法包含··製備化合物la之乙酸乙醋 : 向4液添加C5_C7院烴或婦烴以使化合物la結晶為純化多晶型IV。 126639.doc 1345566 在另-實施例中，本發明提供—種醫藥調配物，发包含化合物Ia之純化多晶型以及.藥學上可接受的賦形劑。在另-實施例中’本發明提供一種醫藥調配物其包含化合物la之純化多晶型„及醫藥學上可接受的職形劑。

本發明進-步提供：一種治療胃蠕動減弱之疾病的方法，該方法包含向需要此治療之個體投予治療有效量之化合物U的純化多晶型IV;用作藥物的化合物u之純化多晶型IV，用於治療胃填動減弱之疾病的化合物之純化多晶型IV;化合物Ia之純化多晶型IV於製備用於治療胃螺動減弱之疾病之藥物中的用冑；及—種含有化合物Ia之純化多晶型IV之用於治療胃緯動減弱之疾病的醫藥組合物。本發明進一步提供：一種治療胃蠕動減弱之疾病的方法’該方法包含向需要此治療之個體投予治療有效量之化 &物la的純化多曰曰型H ’作為藥物的化合物h之純化多晶型II ;用於治療胃蠕動減弱之疾病的化合物1&之純化多晶型Π;化合物Ia之純化多晶型„於製備用於治療胃螺動減弱之疾病之藥物令的用4;及一種含有化合物13之純化多晶型II之用於治療胃螺動減弱之疾病的醫藥組合物。為胃螺動減弱之疾病之說明性病症實例包括（但不限於）胃輕癱 '胃食道逆流病("GERD”)、厭食症、膽囊淤滯、術後麻療性腸阻塞、硬皮症、假性腸阻塞、大腸急躁症、胃炎唱吐及慢性便秘（結腸無力）。本發明之多晶型在治療 GERD中尤其有效。【實施方式】 126639.doc 1345566 夕日曰型1經特徵化為主要呈非晶形之白色粉末，藉由 XRPD測定為不良結晶。其為相對吸濕的在〇與9〇〇/〇 RH(相對濕度)之間展示8 5%重量增加。熱分析展示歸因於 /合劑損失之在周圍溫度與9〇它之間的吸熱峰。伴隨吸熱之重里損失為3.0%(對應於1.4莫耳的水）。當加熱至75°c與 1 〇〇 C之的溫度時’彡晶型】失去結晶性。在水性條件下多B曰型1轉化為稱作多晶型II之第二多晶型。所述後兩個觀測、’Ό果對選擇多晶型j作為供調配物開發之多晶型產生不利影響。多晶型1之代表性XRPD、DSC及GVS數據分別展示於圖la、圖2a及圖33中。多明型II特徵為具有小粒度（<1〇 μιη)且無可辨別形態的白色私纟。XRPD顯示多晶型π為具有某—非晶形含量的釔日日。當保持於5%⑽與RH之間時，多晶型Π顯示4% 重量損失，相當於每莫耳化合物（Ia)2莫耳水。如在周圍條件下XRPD再分析所證明，有相應的結晶性損《’表明多晶型Π為二水合物。熱分析顯示，由於溶劑（水）損失，有個寬吸熱峰在周圍溫度與l〇〇°C之間。此損失對應於 5.0%重量損失’相當於2 5莫耳水，額外水含量可歸因於多晶型II吸濕性。在5『c與75。〇之間有結晶性損失。多晶型II在30。。進行真空乾燥”小時期間亦喪失結晶性。多晶型II之代表性XRPD、Dsc及Gvs數據分別示於圖化、圖孔及圖3b中。夕日曰.型IV特徵為具有達5〇 μιη之粒度及針狀形態的白色粉末XRPD顯示其為结晶。其水溶解度為m 。 126639.doc •14- 1345566 在97.9%之純度，多晶型IV並非高度吸濕，在〇% rh與 90% RH之間具有3.5%重量增加。在周圍條件下再分^ 時，重量增加並不導致XRPD圖型的改變。熱分析顯示， . 由於溶劑（水）損失（1.5%重量損失），有一個寬吸熱峰在周圍溫度與65°C之間。在15〇°C開始熔化轉變（meiting transi_ tion)，加熱至熔融時xrpd圖型無改變。在75% rh、4〇。〇儲存10週及在溶解度分析期間操作時，皆未產生任何顯著改變。加熱時結晶性保持及儲存穩定性使多晶型以成為醫 ^ 藥調配物之開發的良好候選者。多晶型IV之代表性 XRPD、 DSC及GVS數據分別示於圖1(1 '圖2c及圖孔中。多晶型IV之代表性FT-IR、FT-拉曼（Raman)、固態nmr 及N固態NMR數據分別示於圖5、圖6、圖7及圖8中。夕曰曰型IV可错由在二異丙基驗中熟化（重複之加熱及冷卻循環）而自多晶型II製備》亦可使用諸如（較佳）庚烷之 Cs-C7烷烴或烯烴-如此產生之材料最初含有些許多晶型 π，然而，多晶型„在真空下乾燥後被移除（如由xRpD測疋）。循環次數至少為2，較佳3，但亦可使用更大循環次數（例如，高達12次循環）<•循環之溫度範圍在24小時之時間段内通常在5。(：與50。〇之間，較佳在乃它與兄它之間。另外，亦發現化合物la之若干其他多晶型，以下概述此等其他多晶型之製備及特徵。出於各種原因，此等多晶型不如多晶型II及IV適合用於調配物開發。多晶型III係在DIPE中將化合物1&之非晶形硬脂酸鹽熟化 (重複之加熱及冷卻循環）後所獲得的多晶型。此多晶型在 126639.doc -15· 1345566 放大規模時不能得以分離且未進行進一步研究。圖lc展示多晶型III之代表性XRPD數據。

多晶型V係藉由在第三丁基甲基醚（"TBME")中熟化而製備。多晶型V經特徵化為具有小粒度（<10 μιη)且無可定義形態的白色粉末。XRPD展示多晶型V為結晶且其水溶解性為0.72 mg/mL。熱分析展示在100°C起始之熔化轉變。此與TGA所展示之8·7%重量損失（相當於1莫耳TBME)相關聯，表明多晶型V為單TBME溶劑合物（mono TBME solvate)。在40°C及75% RH下儲存一週後多晶型V結晶性降低，且在溶解性分析期間轉化為多晶型Π。多晶型V為對作為調配物開發之候選者之期望產生不利影響的溶劑合物。多晶型V之代表性XRPD及DSC數據分別展示於圖le及圖2d中。

多晶型VI為自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或苯甲醚獲得之部分結晶多晶型。在熱解重量分析（TGA)期間觀測到小的階梯狀重量損失，表明多晶型VI為異結構（iso-structural)溶劑合物家族。乙酸乙酯衍生形式之吸熱起始為1 〇7°C ;乙酸異丙酯形式之相應起始為90°C。苯甲醚形式具有98°C及 110°C下起始之兩個吸熱峰。多晶型VI在40°C、75% RH下儲存之後即轉化為多晶型IV或在溶解性分析期間轉化為多晶型IV或II。多晶型VI至多晶·型IV之轉化表明，多晶型VI 不夠穩定，不能#為調配物開發的:所要候選者。多'晶型VI(乙酸乙酯形式）之代表性XRP0、DSC及GVS數據分別展示於圖If、圖2e及圖3d中。 126639.doc •16- 1345566

多晶型VII係在甲苯中熟化後獲得。多晶型VII經特徵化為具有小粒度（<20 μιη)且無可辨別形態的白色粉末。 XRPD展示其為部分結晶。其水溶解性為0.75 mg/mL。多晶型 VII 在測重蒸汽吸附（"gravimetric vapor sorption， GVS”）分析中展示恆定重量損失，而在周圍條件下根據 XRPD再分析展示相應結晶性損失。熱分析展示在103 °C起始之熔化轉變，伴隨TGA所展示之4.7%重量損失，相當於 0.5莫耳曱苯。因此，看起來多晶型VII為半甲苯（hemi-toluene)溶劑合物。多晶型VII在40°C及75% RH下儲存一週後失去結晶性，且在溶解性分析期間轉化為多晶型II與IV 的混合物。多晶型VII為溶劑合物及其不穩定性使其成為用於調配物開發之次要候選者。多晶型VII之代表性 XRPD、DSC及GVS數據分別展示於圖lg、圖2f及圖3e中。

圖lb展示多晶型II之代表性XRPD圖型。表1為圖lb中主峰的列表。因此，在一態樣中，多晶型II可由在3.5±0.1、 6.9±0.1、9.2±0.1、9.6±0.1 及 10.4±0.1 度 2Θ 處之特徵性 XRPD峰，或由在3·5±0·1、6·9±0·1、9·2±0·1、10.4±0.1 及 18.0 土 0.1度2Θ處的特徵性XRPD峰來定義。表1 化合物la之純化多晶型II的XRPD數據峰序號 2Θ角（度）相對強度（％) 1 3.5 22.5 2 6.2 12.7 3 6.9 100.0 4 7.9 18.0 126639.doc -17- 1345566

5 8.5 12.7 6 9.2 26.2 7 9.6 47.7 8 10.4 23.4 9 11.0 14.2 10 11.9 13.0 11 12.4 16.5 12 13.8 19.2 13 14.7 15.4 14 15.2 17.9 15 18.0 22.9 16 19.5 31.4 17 21.8 29.4 18 22.6 17.5 圖ld展示多晶型1V之代表性XRPD_。表2為圖Id中主峰的列表。因此’在一態樣中，多晶型IV可由在3.8±0.1、 7.5±0.1、8.1±0.1、9_6±0.1 及 11.〇±〇.1度20處之特徵性 XRPD峰’或由在3.8土0.1、7.5土0.1、16.1土0.1、16.5士0.1 及 17.1 土 0.1度2Θ處之特徵性xrpd峰來定義。

表2 化合物la之純化多晶型IV的XRPD數據峰序號 2Θ角⑷ 相對強度（％) 1 3.8 52.3 2 6.5 20.7 3 7.5 33.3 4 8.1 45.7 5 8.9 15.9 6 9.6 100.0 126639.doc • 18 · 1345566 7 11.0 83.0 8 11.3 28.1 9 12.2 27.2 10 13.0 25.8 11 13.3 31.8 12 13.6 25.0 13 14.4 25.6 14 15.4 25.5 15 16.1 37.4 16 16.5 43.2 17 17.1 39.5 18 17.4 38.5 19 19.3 31.4 20 20.2 28.6 21 21.1 38.0 22 21.8 20.9 23 22.2 23.7

圖2c展示多晶型IV之代表性DSC掃描圖。（在此實例中’多晶型IV之樣本係根據實例4由DIPE製備）。多晶型IV 展現歸因於溶劑損失之在周圍溫度與u〇〇c之間的寬吸熱峰’接著為在143。〇156。(：起始且在149。〇161。(：最小之溶融吸熱峰。在經識別之化合物Ia之其他多晶型中不存在此吸熱峰。因此’在一態樣中，多晶型IV可經特徵化為具有起始溫度在約143°C與約156。〇之間的熔融吸熱峰，從而使其與化合物la之其他多晶型區別開。圖3c展示在25°C之恆定溫度下多晶型IV的代表性GVS掃描圖。多晶型IV展現在〇% RH與90% RH之間3.5%的質量攝取。質量獲得/損失在多個吸附及解吸附循環後極其一 126639.doc •19- 1345566 致。多晶型I(圖3a)、多晶型Π(圖3b)及多晶型VI(圖3d)展現在0% RH與90% RH之間6%至10%的質量攝取，且其質量獲得/損失在多個吸附及解吸附循環後急劇改變。多晶型VII(圖3e)展現在〇% rh與90% RH之間3%的質量攝取，但其質量獲得/損失在多個吸附及解吸附循環後亦急劇改變。因此，在一態樣中，多晶型IV可經特徵化為在〇〇/〇 RH 與90% RH之間（25°C)具有3.5%質量攝取且在多個吸附及解吸附循環之後具有一致的質量獲得/損失。

圖5展示多晶型IV之代表性FT-IR掃描圖。可注意到以下主要吸收帶（cnTkss強，m=中間，w=弱，實驗誤差為+/-2 cm.1) : 3381(m)、2973(m)、2936(m)、1721(m)、 1674(m) 、 1558(w) 、 1450(m) 、 1408(w) 、 1375(m)、 1347(m) 、 1325(w) 、 1272(w) 、 1250(w) 、 1176(s)、

1167(s)、1130(w)、ll〇8(s)、1080(w)、1053(w)、 1038(w)、1029(w)、993(s)、982(w)、958(m)、930(w)、 898(m)、864(w)、844(w)、833(w)、804(w)、778(w)、 753(w)、724(w)、701(w)及 668(w) » 以下峰尤其獨特： 1558(w)、1347(m)、1130(w)、1108(s)及 993(s)。圖6展示多晶型IV之代表性FT-拉曼掃描圖。可注意到以下主要拉曼位移=極強，s=強，m=中間，w=弱，實驗誤差為+/- 2 cm·1) : 2977(vs)、2940(vs)、2916(m)、 2848(s)、2719(m)、1726(w)、1662(w)、1463(s)、 1412(w) 、 1374(w) 、 1356(m) 、 1330(w) 、 1282(w)、 1249(w) 、 1208(w) 、 1160(m) 、 1130(w) 、 1109(w)、 126639.doc •20· c s 1345566 1058(w) 、 1037(w) 、 1000(w) 、 983(w) 、 960(w) 、 933(w)、 900(w)、865(m)、829(w)、812(w)、773(w)、753(w)、 736(w)、670(w)、615(w)、527(w)、486(w)、460(w)、 433(w)、407(w)、346(w)、279(w)及 226(w)。以下位移尤其獨特：1463(s)、933(w)、736(w)及 615(w)。

圖7展示多晶型IV之代表性13C固態NMR掃描圖。觀測到以下化學位移（相對於29.5 ppm之金剛院（adamantine)之外部樣本的ppm，強度相當於括號内之峰高）：177.6(4.68)、 177.3(3.6)、171.7(1.18)、170.8(2.68)、103.2(5.08)、 101.2(5.08) ' 97.1(5.09) ' 95.7(6.76) 、 85.6(2.27) ' 80.3(2.72)、78.2(6.35)、77.4(5.09)、77.1(5.42)、 76.4(11.6) ' 74.7(7.69) 、 74.1(9.97) 、 73.9(10.11)、 73.4(4.39)、72.1(2.62) 、71.6(6.35)、71.2(5.61)、 69.8(1.75)、69.5(4.22) 、68.8(5.34)、68.4(4.79)、 66.0(5.13)、65.3(5.72) 、62.0(2.31)、52.9(2.59)、 51.2(5.06) 、 49.5(5.74) 、 45.7(12) 、 44.4(5.26)、

39.9(3.58)、36.6(3.32)、35.6(3.82) ' 35.5(3.41)、 34.6(3.29) 、 34.0(2.48) 、 33.5(5.01) 、 32.9(2.86) ' 32.8(7.31) 、 32.2(5.15) 、 29.4(1.69) 、 28.4(6.71)、 27.1(5.53) 、 26.2(3.22) 、 23.6(7.16) 、 23.3(1.67)、 22.6(5.05) 、 22.3(10.17) 、 22.1(6.25) 、 21.9(4.88)、 21.4(7.3) ' 21.2(6.22) ' 20.6(7.42) ' 20.5(8.01) ' Γ9.9(9.82)、19.5(2.79)、19.2(6.23)、18.9(7.85)、 18.4(2.93) > 17.8(5.67) 、 12.7(6.44) 、 11.6(4.1)、 126639.doc •21 - 1345566 11-3(5.13)、9.6(6.09)及7.7(7.11)。以下化學位移尤其獨特：177.6、170.8、45.7、28.4、12.7及 7.7 ppm。圖8展示多晶型iv之代表性15n固態NMR掃描圖。觀測到以下化學位移（相對於_331 5 pprn之DL-丙胺酸（DL-alanine) 之外部樣本的ppm，強度相當於括號内之峰高）：-270.8 (4·29)、-273.4(12)、-342.4(8.16)及-345.1(9.27)。

本發明之多晶型可結合錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、子宮托、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適用形式中常用的無毒、醫藥學上可接受的載劑用於化合物la之調配物中。多晶型IV尤其較佳地用於作為原料藥（drUg substance)及用於固體調配物之操作目的。可使用之賦形劑包括載劑、表面活性劑、增稠劑或乳化劑、固體黏合劑、分散或懸浮助劑、增溶劑、著色劑、調味劑、塗層、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、防腐劑、等滲劑及其組合。合適職形劑之選擇及使用教示於Gennaro編輯之 Remington: The Science and Practice of Pharmacy、%

版）（Lippincott Williams & Wilkins 2003)，其揭示内容以引用方式併入本文中。本發明之多晶型可經口投藥。經口投藥可涉及吞咽，使得化合物進入腸胃道’或可使用頰内（buccal)或舌下投藥’藉此化合物自口直接進入血流。適用於經口投藥之調配物包括諸如錠劑之固體調配物、含有微粒、液體或粉末之膠囊、口含劑（包括裝填液體之口含劑）、咀嚼劑、多微粒及奈求微粒（multi_and nano-particulate)、凝膠、固溶 126639.doc •22·

C S 1345566 體、脂質體、薄膜、胚珠、喷霧劑及液體調配物。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調配物可用作軟膠囊或硬朦囊中之填料，且通常包含載劑（例水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適之 • 油）及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。亦可藉由使（例如）來 •自藥囊之固體復原而製備液體調配物。對於錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可構成劑型之i 重量％至80重量％，更通常為劑型之5重量％至6〇重量％。 % 除藥物之外，錠劑通常還含有崩解劑。崩解劑之實例包括甘醇酸殿粉鈉、叛甲基纖維素鈉、幾甲基纖維素約、交聯叛甲基纖維素納、交聯聚乙烯吼洛酮、聚乙稀吼略㈣' 曱基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑占}重里/〇至25重里％。在本發明之一實施例中，崩解劑占劑型之5重量％至20重量％。黏合劑通常用來賦予錠劑調配物黏聚品質。合適黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二 %帛、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素及經丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如’乳糖（單水合物、喷霧乾燥之單水合物、無水及其類 • T物）、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微 . 八纖維素澱粉及二水合磷酸氫二鈣《錠劑亦可視需要包含^面活性劑（諸如，月桂基硫酸鈉及聚山梨醇醋80)及助 '丨（諸如，一氡化矽及滑石）。當存在時，表面活性劑可占鍵劑之〇·2重量〇/〇至5重量％ ,且助流劑可占錠劑之〇·2重 126639.doc •23 - 1345566 $ %至1重量％。錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月矽基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占〇 25重量％至 1〇重量〇/〇。在本發明之一實施例中，潤滑劑占錠劑之〇.5重量％至3重量％。其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩蔽劑。例示性錠劑含有高達約80%之藥物、約10重量％至約9〇

重里/〇之黏合劑、約〇重量％至約85重量％之稀釋劑、約2 重置％至約10重量％之崩解劑及約0.25重量％至約1〇重量％之潤滑劑。 ° 錠劑摻合物可經直接壓縮或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物之部分可在製錠之前經濕式、乾^或熔融製粒、㈣絲或擠壓。最終調配物可包;_ s夕層可經塗佈或未塗佈；甚至可裝入膠囊。Η

Lieber- man^L. Lachman^Pharmaceutical Dosage F〇rms.

T彻s，Vol.i98〇)中論述錢劑广，夕晶㈣係由化合物以之另一多晶型轉化為“ ，製備程序而純化。在此例子中，樣本中多晶型… :相對於製備程序之前樣本中多晶型IV之量（其可能為零所增加…卜’其他雜質可能由於該純化而移除。較佳 ’純化之多晶㈣含有優勢量的多晶型W，以排化合物la多晶型。 ' 〆、他製備純化多晶型1V之-個較佳方法為將化合物Ia溶解於 I26639.doc

•24· 1345566 乙酸乙畴中且接著添加Μ烷或歸以使多晶型IV結晶β 恢或稀應具有低水含量’較佳低於G.0G5% W”此程序對化合物U之乙酸乙醋溶液中之水含量及結晶溫度有些敏感。水可能經由兩條途徑進入溶液。所使用之化合物【a可能呈具有某—水含量之多晶型形式（例如多晶型H，一種二水合物”或者’乙酸乙酯可能含有微量的水。化合物h 之乙酸乙6旨溶液中之水含量較佳低於遍，更佳低於

1.9,，最佳在社1%與約i 9%(體積/體積或v/v)之間。水含量可藉由各種技術個別或組合使用而保持在所要之低含量： (a) 使用一種並非水合物之化合物“之多晶型。 (b) 預乾燥所使用之化合物Ia，例如在真空下在4〇。〇預乾燦17小時。 ⑷使用高純度、低水含量之乙酸乙醋或預乾燥乙酸乙酯。

(d)在添加Cs-C7烷烴或烯烴之前乾燥乙酸乙酯溶液，例如，使用無水硫酸鈉進行乾燥。因為對乙酸乙酯溶液中之水含量的敏感性，所以建議在添加Cs-C7烷烴或烯烴之前，可計算或檢定乙酸乙酯溶液中之水含量，且若高於36%，則在添加烷烴或烯烴之前使水含量降低〇結晶溫度可在約20°C至約36。(：之範圍内。通常，在乙酸乙醋溶液中之水含量為1.9%或低於1.9%時，為產生多晶型 IV ’建議高於25t之溫度（例如，25。(：至36。〇。 126639.doc •25- 1345566 在以上程序中（或在替代性熟化程序中）可使用之合適 CrC?垸煙或烯烴之實例包括：正戊烷、環戊烷、丨戊烯、 2_戊烯、異戊烷、新戊烷、正己烷、1-己烯、環己烷、正庚燒、1-庚烯及其類似物。正庚烷為較佳的。藉由參看以下實例可進一步理解本發明之實踐，該等實例係用於說明性而非限制性目的。實例1-通用分析程序

使用Cu Κα輻射（40 kV，40 mA)、自動化之XYZ平臺、用於自動樣本定位之雷射視訊顯微鏡及HiStar 2維區域偵測器在Bmkei· AXS C2 GADDS繞射儀上收集XRPD圖型。X 射線光學元件係由與0.3 mm之針孔準直儀（pinhole commator)耦接之單一 Giibel多層鏡子組成。光束發散（亦即，樣本上X射線光束之有效大小）為約4 mm ^在給定3.2。至29 7〇之有效2Θ範圍的2〇 cm之樣本偵測器距離情況下使用Θ-Θ連續掃描模式。通常，將樣本暴露至X射線光束歷時120秒。

藉由 Pharmorphix Ltd.(Cambddge, United Kingdom)獲得 XRPD圖型。使用Cu Κα輻射（4〇 kv，4〇、㈣測角儀、自動發散及接收狭縫、石墨二次單色儀及閃爍計數器在Siemens D5000繞射儀上擷取樣本之父射線粉末繞射圖型。使用0.02。2Θ之步進大小及1秒之步進時間以連續掃描模式在2°至42。2Θ之角度範圍上收集數據。在分析之前在真空下以30 C乾燥樣本歷時24小時，但亦可使用其他乾燥方案》 126639.doc -26- 1345566 在周圍條件下執行之XRPD樣本係在無研磨情況下如接收到一般使用粉末而製備為平板樣品。將大約25 mg至50 mg之樣本輕輕地填入12 mm直徑、0.5 mm深之切入經拋光之零背景（zero-background)(510)石夕晶圓中的空腔中（The Gem Dugout, 1652 Princeton Drive, Pennsylvania State College，PA 16803, USA)。在固定模式下執行所有樣品。

亦由Pharmorphix，Ltd.收集GVS數據。在執行CFRSorp軟體之Hiden IGASorp水份吸附分析儀上執行所有樣本。樣本大小通常為10 mg。如下所概述執行水份吸附-解吸附等溫線，在提供一完整循環之兩個掃描情況下，其中兩次掃描提供一個完整循環。在典型周圍（室内）濕度及溫度（40% RH，25°C)加載並卸載所有樣本。在GVS分析之後由XRPD 分析所有樣本。在〇% RH至90% RH範圍上在25°C以10% RH間隔執行標準等溫線。掃描1 掃描2 吸附（％RH) 解吸附（％RH) 吸附（％RH)

10 20 30 40 40 50 60 70 80 90 85 75 65 45 35 25 15 5 0 126639.doc •27· 1345566 藉由Karl Fischer方法測定乙酸乙酯、正庚烧及化合物la 之水含量。基於質量平衡計算化合物la/乙酸乙酯溶液之水含量且將結果表達為％ v/v。

使用裝備有Smart Golden Gate™單反射ATR附件（具有硒化鋅光學元件之鑽石ATR晶體）及d-TGS KBr偵測器之 ThermoNicolet Avatar 360 FTIR分光計來操取FT-IR數據。以2 cm·1解析度及256次掃描之疊加（co-addition)收集光譜。使用Happ-Genzel變跡法。因為使用單反射ATR記錄 FT-IR光譜，所以不需要樣本製備。使用ATR FT-IR將使紅外譜帶之相對強度不同於使用KBr圓薄片（disc)或石蠟糊 (nujol mull)樣本製備之吸光率FT-IR光譜中可見的紅外譜帶相對強度。歸因於ATR FT-IR之本質，較低波數處之譜帶強於較高波數處之譜帶。除非另外註釋，否則實驗誤差為土2 crrf1。使用 ThermoNicolet Omnic 6.1a軟體拾取峰。強度指派係相對於光譜中之主要譜帶，因此強度指派並非基於自基線量測之絕對值。評估劈裂蜂（split peak)時，自基線獲得強度值，但再次相對於光譜中之最強譜帶指派強度。使用裝備有1064 nm NdYAG雷射及LN-Germanium偵測器之具有Ramil FT-拉曼模組之Bruker Vertex70 FT-IR分光計來收集FT-拉曼數據。使用2 crrT1解析度及Blackman-Harris 4項變跡法、300 mW雷射功率及4096次掃描記錄所有光譜。直接自樣本之玻璃小瓶量測樣本且使樣本暴露至雷射輻射。將數據呈現為作為拉曼位移之函數的強度，且 126639.doc -28- 1345566 使用 Bruker拉曼校正函數（Bruker Raman Correct function) (Bruker軟體-OPUS 6.0)使用來自參照燈之白光光譜來校正儀器響應及頻率依賴性散射。除非另外註釋，否則實驗誤差為 ±2 cm·1。使用 ThermoNicolet Omnic 6. la 軟體拾取峰。強度指派係相對於光譜中之主要譜帶，因此強度指派並非基於自基線量測之絕對值。評估劈裂峰時，自基線獲得強度值，但再次相對於光譜中之最強譜帶指派強度。

在周圍條件下在定位於標準孔（8丨311(13『(!-1)0代）丑1>111<；61·-Biospin Avance 500 MHz NMR分光計中之Bruker-Biospin 4 mm CPMAS探針上收集固態C13及N15NMR數據。使用7 mm BL CPMAS探針收集氮光譜。將樣本填入以魔角（magic angle)置放且以7.0 kHz旋轉之4 mm及7 mm Zr02轉子中。使用質子去輕交叉極化魔角旋轉實驗（cross-polarization magic angle spinning，CPMAS)收集碳及氮光譜。交叉極化時間設定為2.5 ms。施加大約90 kHz(4 mm探針）及70 kHz(7 mm探針）之質子去耦場。收集5120(13C)及30,000 (15N)個掃描。將再循環延遲（recycle delay)調整為1.5*T1H (其中T1H代表基於質子偵測到之質子反轉恢復鬆弛實驗而計算之質子縱向鬆弛時間）。使用結晶金剛烷之外部標準提及碳光譜，設定其高場共振（upfield resonance)為29.5 ppm。使用結晶98%之15N標記D，L-丙胺酸的外部標準提及氮光譜，設定其共振為-3 31.5 ppm。實例2_製備化合物la之通用程序如以引用方式併入本文中之Liu '616申請案中所述而製 126639.doc _29· 1345566 備化合物la。圖7概述所使用之合成流程。用硼氫化鈉還原紅黴素A(l)以產生中間物（9S)-二水合紅黴素A(7)。在諸如乙酸鈉或三（羥甲基）胺基曱烷（"TRIS")之鹼存在下用蜗使（9S)-二水合紅黴素A(7)去甲基產生N-去甲基-(9S)-二水合紅黴素A(8) ’用2-碘丙烷進行烷基化作用又產生中間物 9。用N-甲基溴乙醯胺使中間物9烷基化產生化合物Ia。獲得之化合物la之多晶型將取決於化學反應後之分離及純化步驟。

中間物9之製備亦描述於以引用方式併入本文中之SanU 等人之US 6,946,482 B2 (2005)中。去曱基步驟亦描述於 2006年11月1曰申請之Liu之美國專利申請案第11/591 726 號中，該文獻之揭示内容以引用方式併入本文_。實例3-化合物la之製備及多晶型I形式之分離

在冰浴中冷卻至0°C情況下，將化合物9(156.7 g，205 mmol)、N-甲基溴乙醯胺（37.4 g，246 mmol)於無水四氮咬喃（"THF"，1，800 mL)中之溶液注入裝備有機械攪拌器及内部熱電偶溫度探針的5公升三頸圓底燒瓶中。伴隨搜摔且在氮氣下一次性添加固體第三丁醇鉀（25.3 g，226 mmol ’ 1.1 eq.)。在〇°C攪拌反應混合物歷時1小時。薄層層析法（1:2己烷-丙酮溶離劑）展示反應完成。藉由添加飽和NaHC03溶液（300 mL)而中止反應。在稀NaHc〇3(25〇〇 mL)與乙酸乙酯（"EtOAc"，l，50〇 mL)之間分溶混合物。用 EtOAc(2xl，500 mL)萃取水層。經仏^匕乾燥組合之有機層。獲得呈淺黃色固體的粗化合物Ia(178丨g)，接著在矽 126639.doc -30- 1345566 膠柱上純化（2,800 g矽膠，己烷中20至40%丙酮溶離梯度， 1〇/〇三乙胺）以提供純化合物Ia(135 g，79%產率）。為移除痕量溶劑及三乙胺，將上述產物重複溶解於二氣曱垸中且經受四個旋轉蒸發循環，接著在高真空下乾燥。接著由乙腈-水（1:1 Wv，4 mL/g)進行凍乾、在真空烘箱中乾燥（16 h，50。〇以提供終產物（藉由毛細管熔點裝置測得 mp l〇6°C-108t：)。此處理程序產生多晶型〗形式之化合物 la(注意，在圖2a中多晶型I之DSC中大約11〇<>(：的稍微吸熱）。Liu ’61 6申請案報告類似熔點，因此表明此係彼處所述之多晶型。實例4·化合物la之製備及多晶型]^形式之分離將化合物9(淺橙色材料，353 g，462 mm〇i)&N•溴乙醯胺（84 g，600 mmol，1.3 eq)溶解於 THF(3 9 L，無水且無抑制劑）中。將黃色溶液冷卻至〇±2t，經2〇分鐘在 THF(549 mL，549 mmo卜 1.2 eq.)^ 由 J ]^第三丁醇鉀稀釋同時維持溫度在0°C與3°C之間。在0±2°c繼續攪拌同時藉由過程（in-process)HPLC針對起始材料之消失監控反應進展。15分鐘後，僅剩起始材料之約〇 34〇/〇。用

NaHC〇3(2.6 L)中止反應。分離各層且用Et〇Ac(29卩萃取水相。用水（1_2 L)、接著用鹽水（12 L)洗滌組合之有機層。經MgS〇4(75 g)乾燥有機相。藉由過濾移除乾燥劑且用Et〇Ac(200 mL)沖洗。濃縮組合之滤液’產生呈淺黃色殘餘物之化合物Ia(392 g)。將殘餘物溶解於丙酮（3.1 L，8 mL/g)中且用去離子水 126639.doc -31 - (3.1 L)稀釋淺黃色溶液。經2〇分鐘將輕微混濁溶液冷卻至〇C至5C範園，產生沈澱（大約1〇〇c可見晶體）。在〇。〇至5<>c 攪拌懸浮液15分鐘且經30分鐘用額外去離子水（31 L)稀釋。再在〇t至5。〇攪拌混合物3〇分鐘。藉由過濾分離固體，接著用丙鲖（0.15 L)與去離子水（0.30 L)之混合物沖洗整仪二亂乾燥固體（大約16小時）且再接著乾燥（3 〇。〇， 29" Hg)64小時以提供呈灰白色固體之化合物Ia(322 g)。實例5-多晶型IV之製備

將DIPE(1.0 mL)添加至小螺旋蓋小瓶中的化合物（Ia)多晶型11(250 mg)。使小瓶及其内含物在24小時之時間段内在周圍溫度與50°C之間經受三次加熱及冷卻循環。過濾所得固體且在3CTC乾燥24小時後藉由xRPd分析，展示已轉化為多晶型IV。

對如此獲得之多晶型IV之1H_NMR分析展示存在痕量 (〇_9%，0.07當量）之DIPE。藉由如下在水中成漿來移除 DIPE :將水（1.〇 mL)添加至在小螺旋蓋小瓶中的樣本多晶型IV(30 mg)且在25C搖動72小時。過濾並乾燥所得固體。 XRPD及1H-NMR之分析展示dipe已得以移除，但未改變樣本之形式。實例6-多晶型IV之替代性製備在周圍溫度下將化合物Ia(2.0 g)溶解於乙酸乙酯（12〇 mL)中。乙酸乙酯溶液之水含量為1 ·丨％ v/v。將淺黃色溶液置於裝備有頂置式攪拌器（1KA RW16 basic)之500 mL三頸圓底燒瓶甲》在32。(：以180 rpm至185 rpm攪拌溶液且使 126639.doc •32· 1345566

用注射泵（KdScientific)以0.8 mL/min之速率添加正庚烧（8〇 mL)。在添加50 mL庚烷之後中斷庚烷添加4分鐘以便再裝填注射器。再添加30 mL庚烷（例如，總量80 mL)之後，以 185 rpm且在32°C再攪拌所得懸浮液2.5小時。藉由使用陶瓷製5 cm Buchner漏斗及Whatman #4濾紙進行過遽，收集懸浮之多晶型IV晶體。用90:10 v/v庚烷：乙酸乙酯（2〇 mL) 沖洗晶體且空氣乾無10分鐘。進一步在真空（29 5" Hg)下在40°C乾燥晶體16小時，產生i_62 g多晶型iv。藉由Dsc 及XRPD確認產物為多晶型I v。在25 °C重複實驗，亦產生多晶型iV(只是產率稍低）。實例*7-多晶型IV之另一替代性製備此實例描述藉由在正庚烷中熟化而製備多晶型Iv。將正庚院（500 pL)添加至在小螺旋蓋小瓶中的多晶型^。使小瓶伴隨攪拌在24小時之時間段内在與4〇t：之間經受丨之次加熱/冷卻循環。XRPD分析確認多晶型以之產生。可用 DIPE執行同一程序。

本發明之前述[實施方式]包括主要或僅與本發明之特定部分或態樣相關聯的段落。應理解，此僅係為了達到清楚及方便的目的，特定特徵可不只與其中揭示該特定特徵之段落相關，且本文之揭示内容包括在不同段落中所見之資訊的所有適當組合。類似地，雖然本文中之各圖式及描述係關於本發明之特定實施例，但應理解，在特定圖式Ζ實施例情形中揭示特定特徵時’此特徵亦可在適當程度上結合另-特徵用於另一圖式或實施例情形中，或通常用於： 126639.doc -33- 1345566 發明中。此外，雖然已關於某些較佳實施例特定描述本發明，但本發明並不限於此等較佳實施例。而是，本發明之範疇係藉由隨附申請專利範圍來定義。【圖式簡單說明】圖la、圖lb、圖lc、圖ld、圖le、圖lf及圖1§分別表示化合物la之多晶型！、„、m、IV、v、VI(乙酸乙酯形式）及VII之X射線粉末繞射（"xrpd")圖型。

圖2a、圖2b、圖2c、圖2d、圖2e及圖2f分別表示化合物 la之多晶型ϊ、„、IV、v、VI(乙酸乙酯形式)及νπ之差式掃描熱量測定（"DSC")掃描圖。圖3a、圖3b、圖“、圖3d及圖3e分別表示化合物。之多晶型I、π、iv、VI(乙酸乙酯形式）及νπ之測重蒸汽吸附 (”GVSM)掃描圖。圖4展示製備化合物13之合成流程圖。

圖5為多晶型〗乂之代表性FT_IR(傅立葉變換紅外線）掃描圖。圖6為多晶型IV之代表性FT-拉曼掃描圖。圖7為多晶型IV之代表性13C固態NMR掃描圖。圖8為多晶型IV之代表性15N固態NMR掃描圖。 126639.doc -34-

Claims

1345566 • · 第096146166號專利申請案 /。啤r月i«y日修(更)正本公告本 —_ 1 一中文申請專利範圍替換本(1〇〇年5月） ' 十、申請專利範圍：一種具有式la所表示之結構之化合物的純化多晶型ιν，

其特徵在於使用銅Κ-αι X射線（波長=154〇6埃）獲得在 3.8、 7,5、16.1、16.5及 17.1 度 2Θ(±0.1)的 XRPD峰。 2_ —種用於製備如請求項丨之具有式1&所表示之結構之化合物的純化多晶型IV之方法，該方法包含使該化合物之多晶型II在一種選自二異丙基醚及C5_C7烷或烯之介質存在下經至少兩次加熱及冷卻循環，其中該多晶型Η之特徵在於使用銅Κ·αι X射線（波長=1 54〇6埃）獲得在3 5、 6.9、 9.2、10.4及18.0度29(±0.1)的：?(1^>1)峰，且其中該加熱及冷卻循環之溫度範圍係介於5至5〇。匸。 3.如請求項2之方法，其中該介質為庚烷。 4_ 一種用於製備如請求項丨之具有式1&所表示之結構之化合物的純化多晶型IV之方法，該方法包含製備該化合物之乙酸乙酯溶液，及向該溶液添加C5_C7烷或烯以使該化合物結晶為純化多晶型ιν，其中該c5_C7烧或稀中之水含量係低於0.005%Wv，該乙酸乙酿溶液中之水含量係低於 3.6%，且添加Cs-C7烷或烯以引起結晶係在約2〇〇c與約 126639-1000519.doc 5. 36°C之間進行β 如請求項4之方法，盆 6·

其中該C5-C7烷或烯為庚烷。如清求項4或請求項5 起社曰# / A,。法，其中添加C5_C7烷或烯以弓丨起結日日係在約25C與約36。〇之間。如請求項4或請求項5 # ^ ^ 哨）之方法，其中該溶液中之水於 1.9%ν/ν。小 8·如請：：4或請求項5之方法，其進一步包含檢定該溶液之水含量的步驟，若該水含量高於36% wv，則在添加該CrC7烷或婦之前減小該水含量。 9· 一種醫藥調配物’其包含如請求項k具有式⑽表示之結構之化合物的純化多晶型IV及醫藥學上可接受之賦形 10. —種如請求項丨之具有式1&所表示之結構之化合物的純化多晶型IV之用途，其係用於製備治療胃蠕動減弱 (impaired)之疾病之醫藥品。 11. 如請求項1〇之用途，其中該胃蠕動減弱之疾病為胃食道逆流病（gastroesophageal reflux disease，GERD)。 12. 如請求項1之具有式Ia所表示之結構之化合物的純化多晶型IV，其係用作藥物。 Ϊ3.如請求項1之具有式ia所表示之結構之化合物的純化多晶型IV ’其係用於治療胃食道逆流病（GERD)。 14. 一種具有式la所表示之結構之化合物的純化多晶型iv， 126639-1000519.doc 1345566

其實質上具有在 3.8 ' 6.5、7.5、8.1、8.9、9.6、11.0、 11.3 、 12.2 、 13.0 、 13.3 、 13.6 、 14.4 、 15.4 、 16.1 、 16.5、17.1、17.4、19·3、20.2、21.1、21.8 及 22.2 度 2Θ(±0.1)之 XRPD 峰。

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