TWI344467B

TWI344467B - Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy

Info

Publication number: TWI344467B
Application number: TW096133714A
Authority: TW
Inventors: Brian R Rohrs; Timothy L Comstock; Zhenze Hu; Gary Phillips
Original assignee: Bausch & Lomb
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2011-07-01
Also published as: MX2009002544A; AU2007297054A1; KR20090050076A; JP2010502723A; PL2061444T3; WO2008033655A2; EP2061444A2; DK2061444T3; CN101553214A; TW200819442A; US20080064721A1; CN101553214B; ES2361585T3; EP2061444B1; WO2008033655A3; DE602007014067D1; CA2661197C; ATE506061T1; PT2061444E; BRPI0716625A2

Description

1344467 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於用於治療、控制、減輕、改善或預防過敏 σ物及方法。特定^之’本發明係關於用於治療、控制、減輕、改善或預防過敏之包含解離糖皮質激素受體激動劑（"DIGRA")之組合物及方法。更具體而言，本發明係關於用於治療、控制、減輕、改善或預防眼睛過敏之此等組合物及方法。【先前技術】過敏係一種身體免疫系統對外來物質（稱作過敏原）的過度反應。由免疫系統介導之炎症反應通常劃分為四類： I、II、III及IV。過敏性反應屬於Ϊ型速髮型超敏性反應，其中人體具有超敏性並會產生針對典型過敏原之IgE-型抗體。肥大細胞在一系列過敏性反應中係關鍵要素。肥大細胞係結締組織之居住細胞且在其胞質顆粒中含有許多不同過敏原化合物，其中最著名者係組胺。速髮型超敏性係由下列順序之事件造成：由B細胞響應過敏原產生IgE，IgE分子與肥大細胞表面上之FcsRI受體結合，相同類別之後導入過敏原與結合IgE相互作用且激活肥大細胞，並釋放過敏介體（一個稱作脫粒的過程），包括組胺。組胺可擴張血管，致使其滲漏，並激活内皮組織。此導致局部浮腫、發熱、發紅及其他炎症細胞被吸引到並聚集在組胺釋放位點。組胺亦可刺激神經末梢（導致搔疼或疼痛）。 123429.doc c s > 1344467 由激活肥大細胞釋放的其他炎症介體包括前列腺素（例如，前列腺素D2 ("PGD2")、前列腺素E2 ("PGE2")及前列腺素Fa ("PGF2"))、白細胞三烯（例如，白細胞三稀^ ("LTC4")、白細胞三烯D4 ("LTD4") '白細胞三烯& ("LTE4 ·))、化學引誘物（例如，血小板活化因子（"paf")、糖蛋白CSa)及細胞因子（例如，IL]、IL-4、比_6及TNF_ α)。PAF係強效化學引誘物並刺激溶酶體酵素釋放以及嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞形成反應性含氧產物。另外，PAF可增加内皮細胞對白細胞之黏結性，促進其在炎症位點聚集。Ch係嗜酸性粒細胞之強效化學引誘物。TNF-α係主要的促炎細胞因子，其活性包括對嗜酸性粒細胞之趨化性◊而聚集嗜酸性粒細胞在受到激活時可分泌許多細胞因子’例如，IL_3、GM-CSF (粒細胞·巨噬細胞集落刺激因子）、TNF-α及IL-1。此等細胞因子之任一種均可促進並維持過敏性發炎反應。舉例而言，由嗜酸性粒細胞分泌的IL-3可用作肥大細胞之生長因子，且因此可促進促炎化合物自肥大細胞釋放。因此，過敏性發炎反應之不受控擴展可能會迅速損害炎症位點周邊之宿主組織。過敏之傳統治療包括抗組胺劑、肥大細胞穩定劑、非類固醇消炎藥（"NSAID")(用於中度病例）及糖皮質激素（用於更嚴重病例）。糖皮質激素（本文亦稱作"皮質類固醇，，）代表一種用於大範圍發炎性病症（包括急性炎症）之最有效臨床治療。然而’類固醇藥物可能會具有若干威脅患者之總體健康狀況 123429.doc 1344467 的釗作用。糖皮質激素之慢性投藥可藉由阻止腸之鈣吸收及抑制骨形成而導致藥物引發的骨質疏鬆症。糖皮質激素之慢性投藥的其他不良副作用包括高血壓、高血糖症、高血脂症（甘油三酸酯水平升高）及高膽固醇血症（膽固醇水平升高），此係由此等藥物對身體代謝過程之作用所致。另外，已知某些糖皮質激素與此類別之其他化合物相比對升高眼内壓（"IOP")具有更大效能。舉例而言，已知係十分有效的眼用消炎劑之潑尼松龍（prednis〇l〇ne)與具有中度眼睛/肖炎/舌性之氟米龍（fluor〇meth〇丨one)相比具有更大的升两IOP之傾向。亦已知：與局部眼睛使用糖皮質激素相關之IOP升咼風險會隨時間增加。換言之，此等藥劑之慢性（即，長期）使用會增加IOP明顯升高之風險。因此，糖皮質激素可能不適合用於眼睛過敏之長期治療。因此，仍然需要提供用於治療、控制、減輕、改善或預防過敏之化合物、組合物及方法.另外，亦非常需要提供至少具有極少或相當低水平之副作用的此等化合物、組合物及方法。而且，亦非常需要提供用於治療、控制、減輕、改善或預防眼睛過敏之此等化合物、組合物及方法。【發明内容】概δ之，本發明提供用於治療、控制、減輕、改善或預防過敏之化合物、組合物及方法。在一個態樣中，此過敏係眼睛過敏。在另一態樣中，此眼睛過敏係選自由下列組成之群：李節性過敏性結膜炎、長年性過敏性結膜炎、春季角膜結膜 123429.doc 炎、特應性角膜結膜炎、巨大乳頭狀結膜炎、中毒性結膜炎（或中毒性濾泡性結膜炎）、接觸性眼睛過敏及其組合。在又一態樣中，該等化合物或組合物包括一用於治療、控制、減輕、改善或預防過敏之糖皮質激素模擬物。在又一態樣中，該等化合物或組合物包括至少—種抗過敏藥物及—㈣於治療、控制、隸、改善或預防過敏之糖皮質激素模擬物。在再一態樣中，此糖皮質激素模擬物包括至少一種解離糖皮質激素受體激動劑（"DIGRA")、其前藥、醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯。在另一態樣中，此抗過敏藥物係選自由下列組成之群：抗組胺劑（包括但不限於與組胺結合之化合物（組胺結合劑）、Hr受體拮抗劑、η;-受體拮抗劑及Ηγ受體拮抗劑）、白細胞三烯拮抗劑、肥大細胞穩定劑、免疫調節劑、抗 TgE劑及其組合。在再一態樣中’本發明之組合物包括局部用調配物；注射用調配物；或可植入調配物、系統或裝置。在另一態樣中，本發明提供一種用於治療、控制、、咸輕、改善或預防過敏之方法。在一個實施例令，該方法包括對需要此治療、控制、減輕、改善或預防之受試者投與包含DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之醋的組合物《在另一實施例中，該方法包括對需要此治療、控制、減輕、改善或預防之受試者投與包含下列之組合物：（a)至少一種抗過敏藥物及（b) dig

兵月|J 123429.doc 1344467 藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯e 在又態樣中，本發明提供一種用於治療、控制、減輕、改善或預防眼睛過敏之方法。該方法包括對需要此治療、控制、減輕、改善或預防之受試者的受累眼睛局部施用包含下列之組合物：（a)至少一種抗過敏藥物及⑻ DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯。

根據下列實施方式及申請專利範圍可知本發明之其他特徵及優點。【實施方式】本文所用解離糖皮質激素受體激動劑（"DIGRA”）係能夠與糖皮質激素受體（其係多肽）結合並在結合時能夠產生不同水平之基因表現反式阻抑及反式激活的化合物。與多肽結合之化合物在本文中有時稱作配體。

本文所用術語"烷基"或"炫基基團"意指直線型或具支鏈飽和脂肪族烴單價基團，其可未經取代或經取代。該基團可部分或完全經i素原子（F、Br、或1}取代。烷基基團之非限制性實例包括甲基、乙基、正·丙基、i甲基乙基 (異丙基）、正-丁基、正·戊基、u_二甲基乙基（第三·丁基）及諸如此類。其可縮寫為"Alk”。本文所用術語"烯基"或"烯基基團"意指含有至少一個碳碳雙鍵之直線型或具支鏈脂肪族烴單價基團。此術語藉由諸如下列等基團例*··乙烯基、㈣基、正·丁稀基、異丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正·戊烯基、庚烯基、辛烯

123429.doc •10- 1344467 基、癸稀基及諸如此類。本文所用術語"炔基"或"炔基基團"意指含有至少一個碳碳三鍵之直線型或具支鏈脂肪族烴單價基團。此術語藉由諸如下列等基團例示：乙炔基、丙炔基、正_丁炔基、2_丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基及諸如此類。本文所用術語，，伸烷基"或"伸烷基基團，，意指具有特定碳原子數之直線型或具支鏈飽和脂肪族二價烴基團。此術語藉由諸如下列等基團例示：亞甲基、伸乙基、伸丙基、正-伸丁基及諸如此類，且其在本文中可另外及等效地表示為"-(烷基）-”。術語"伸烯基”或，，伸烯基基團”意指具有特定碳原子數及至少一個碳碳雙鍵之直線型或具支鏈飽和脂肪族二價烴基團。此術語藉由諸如下列等基團例示：伸乙烯基、伸丙烯基、正-伸丁烯基及諸如此類，且其在本文中可另外及等效地表示為"-(烧稀基）_ ··。術語"伸炔基"或"伸炔基基團"意指含有至少一個碳碳三鍵之直線型或具支鏈脂肪族二價烴基團。此術語藉由諸如下列等基團例示：伸乙炔基、伸丙炔基、正·伸丁炔基、2_ 伸丁炔基、3-甲基伸丁炔基、正-伸戊炔基、伸庚炔基伸辛炔基、伸癸炔基及諸如此類，且其在本文中可另外及等效地表示為"·（炔基）_"。本文所用術語"芳基"或"芳基基團"意指具有單一環（例如，苯基或伸苯基）、多個稠合環（例如，萘基或蒽基厂或 123429.doc 1344467 =橋接環（例如，聯苯基）之5個至14個碳原子的芳香族碳核早價或二價基團。除非另有說明，否則該芳基環可在任一可產生穩定結構之適宜碳原子處受到連接及（若經取代）可在任一可產生穩定結構之適宜碳原子處受到取代。芳基基團之非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、二^ 印基、Ip基、聯苯基及諸如此類。其可縮寫為"A”。術語”雜芳基"或"雜芳基基團"意指在環中具有丨個至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子（其中任一硫雜原子可視情況經氧化且任一氮雜原子可視情況經氧化或四級銨化）的穩定芳香族5員至丨4員單環或多環單價或二價基團，其可包括一個或多個稠合環或橋接環，較佳為5員至7員單環或7員至1 〇員二環基團。除非另有說明否則該雜芳基環了在任可產生穩疋結構之適宜雜原子或碳原子處受到連接及（若經取代）可在任一可產生穩定結構之適宜雜原子或碳原子處受到取代。雜芳基之非限制性實例包括呋喃基、 • 噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異嚷〇坐基、嗔二嗤基、三β坐基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜吲哚基、一氣°引°木基、一氫氮雜°引D朵基、異。引β朵基' 氛雜異,》朵基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并 °比。秦基、吱喃并嗒嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、嗟吩并嘧啶基、嘍吩并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、二氩苯并 I23429.doc • 12- 1344467 丞1^基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并。比啶基、笨并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、笨并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基'噁唑并嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、苯并二氫吡喃基、氮雜笨并二氫吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、啐 Φ 啉基、氮雜崎啉基、呔嗪基、氮雜呔嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基、喹噁啉基、氮雜喹噁啉基、萘啶基、二氫萘咬基四氫萘咬基、蝶咬基、叶嗤基、吖咬基、吩嗓基、吩喧嗪基及吩噁嗪基及諸如此類。術語"雜環"、"雜環基團"、”雜環基"、I，雜環基基團，，、 "雜環狀’’、或"雜環狀基團"意指在至少一個環中具有i個至 3個獨立地選自氮 '氧及硫之雜原子（其中任一硫雜原子可視情況經氧化且任一氮雜原子可視情況經氧化或四級銨 • 化）的穩定非芳香族5員至Μ員單環狀或多環狀單價或二價環，其可包括一個或多個稠合環或橋接環，較佳為5員至7 員單環或7員至10員三環。本文所用雜環基基團不包括雜環烷基、雜環烯基及雜環炔基基團^除非另有說明，否則該雜環基環可在任-可產生穩定結構之適宜雜原子或碳原子處受到連接及（若經取代）可在任一可產生穩定結構之適宜雜原子或碳原子處受到取代。雜環之非限制性實例包括吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、六氫吡啶基、嗎琳基、硫嗎咐基、六氫D比嗓基、四氣一基、四氣 I23429.doc -13- 1344467 噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫嗒嗪基及諸如此類。術語"環烷基"或”環烷基基團"意指僅由碳及氫原子構成之穩定脂肪族飽和3員至丨5員單環狀或多環狀單價基團，其可包含一個或多個稠合環或橋接環，較佳為5員至7員單環狀環或7員至10員二環狀環。除非另有說明，否則該環烷基環可在任一可產生穩定結構之適宜碳原子處受到連接及（若經取代）可在任一可產生穩定結構之適宜碳原子處受到取代。例示性環院·基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、去曱莰基、金鋼烷基、四氫萘基（四氫化萘）、i_萘烷基、二環 [2.2.2]辛烧基、1·甲基環丙基、2·甲基環戊基、2_甲基環辛基及諸如此類。術語"環烯基"或"環烯基基團"意指具有至少一個碳碳雙鍵且僅由碳及氫原子構成之穩定脂肪族5員至15員單環狀鲁或多環狀單價基團’其可包含一個或多個稠合環或橋接裱，較佳為5員至7員單環狀環或7員至1〇員二環狀環。除非另有說明’否則該環烯基環可在任一可產生穩定結構之碳原子處受到連接及（若經取代）可在任一可產生穩定結構之適宜碳原子處受到取代。例示性環稀基基團包括環戍稀基、環己稀基、環庚稀基、環辛稀基、環壬稀基、環癸稀基、降莰烯基、2-甲基環戊稀基、2-曱基環辛歸基及諸如此類。術語”環炔基"或"環炔基基團"意指具有至少一個碳破雙 123429.doc 1344467 鍵且僅由碳及氫原子構成之穩定脂肪族8員至15員單環狀或多環狀單價基團，其可包含一個或多個稠合環或橋接環’較佳為8員至10員單環狀環或12員至15員二環狀環。除非另有說明，否則該環炔基環可在任一可產生穩定結構之碳原子處受到連接及（若經取代）可在任一可產生穩定結構之適宜碳原子處受到取代。例示性環炔基基團包括環辛炔基、環壬炔基、環癸炔基、2-甲基環辛炔基及諸如此類。術語"碳環"或"碳環基團"意指僅由碳及氫原子構成之穩定脂肪族3員至丨5員單環狀或多環狀單價或二價基團，其可包含一個或多個稠合環或橋接環，較佳為5員至7員單環狀環或7員至1〇員二環狀環。除非另有說明，否則該碳環可在任一可產生穩定結構之碳原子處受到連接及（若經取代）可在任一可產生穩定結構之適宜碳原子處受到取代。該術語包括環烷基（包含螺環烷基）、伸環烷基、環烯基、伸環烯基、環炔基及伸環炔基及諸如此類。術語你，，雜環烷基"、”雜環烯基”及"雜環炔基"分別意指分別在至少一個環中具有至少一雜原子之環烷基、環烯基及環炔基基團。糖皮質激（"GC")屬於用於治療過敏性及慢性炎症性疾病或由感染引起的炎症之最有效藥物。然而，如上文所述，用GC進行長期治療通常會伴隨許多不良副作用，例如糖尿病、骨質疏鬆症、高血壓、青光眼、或白内障。如同其他生理表現一般，此等副作用係由負責此等疾病之基因的 123429.doc 1344467 異常表現引起。根據過去十年研究可深入地理解對GC_響應基因表現之GC介導作用的分子基礎。GC通過與細胞質 GC爻體（"GR")結合來發揮其基因組作用與QR結合可導致GC-GR複合物移位至細胞核，在其中該GC GR複合物可藉由正（反式激活）或負（反式阻抑）調控模式調節基因轉錄。有愈來愈多的證據表明GC治療之有益及不良作用係此兩個作用機制之無差別表現水平的結果；換言之，此兩個作用機制係以類似效能水平進行。儘管尚不可確定在慢性炎症性疾病中之作用的最關鍵態樣，但已有證據表明GC對細胞因子合成之抑制作用可能具有特別重要性。 GC藉由反式阻抑機制來抑制炎症疾病所涉及若干細胞因子（包括 IL-Ιβ (白介素· 1β)、IL_2、IL_3、IL 6、乩七、 TNF-α (腫瘤壞死因子…）、GM_CSF (粒細胞巨噬細胞集落刺激因子））及將炎症細胞吸引到發炎位點之趨化因子（包括IL-8、RANTES、MCP-1 (單核細胞趨化蛋白·〇、Μ(：ρ· 3、MCP-4、ΜΙΡ-Ια (巨噬細胞-炎症蛋白·1α)及嗜伊紅趨化因子）的轉錄。p.j· Barnes，c/〜w，第94卷mu (1998)。另一方面，有說服性的證據表明：可藉由gc增加 ΙκΒ(χ(其係對NF-kB促炎轉錄因子具有抑制作用之蛋白）之合成。此等促炎轉錄因子調控編碼許多炎症蛋白（例如，細胞因子、炎症酵素、_分子及炎症受體）之基因的表現。S. Wissink 等人，从0/.五第 I:卷， 354-363 (1998) ； PJ> Barnes ^ M. Karin, \

Mec?.,第336卷，1066-1077 (1997)。因此，針對不同旯因之 I23429.doc -16 - 1344467 GC的反式阻抑及反式激活功能均可產生有益的炎症抑制作用。另一方面，類固醇引發的糖尿病及青光眼似乎是由 GC對負責此等疾病之基因的反式激活作用產生的。η SchScke等人，—"，第％卷，23 43 (2咖）。因此，儘管某些基因在受aGC反式激活時可產生有益的作用，但其他基因在受到相同Gc反式激活時可能會產生不期望副作用，其中一種係青光眼。因此，〇<：不可用於治療或預防青光眼或其進展。因此，極為需要提供可對 G C -響應基因產生不同水平之反式激活及反式阻抑活性的醫藥化合物及組合物以治療或預防青光眼或其進展。概言之，本發明提供用於治療、控制、減輕、改善或預防受試者過敏之化合物、組合物及方法。在一個態樣中’本發明提供用於治療、控制、減輕、改善或預防受試者眼睛過敏之化合物、組合物及方法。在另一態樣中，此等化合物及組合物提供抗過敏作用。在另一態樣中，此等化合物及組合物提供抗過敏及消炎作用。在又一態樣中，§亥等化合物或組合物包括至少一糖皮質激素模擬物。如本文所用，糖皮質激素之模擬物係或包括呈現或產生類似於糖皮質激素之有益生理作用的化合物。在又一態樣中’該等化合物或組合物包括至少一種抗過敏藥物及一糖皮質激素模擬物。在另一態樣中’ δ亥等化合物或組合物包含至少一種解離糖皮質激素受體激動劑（"DIGRA")。如本文所用，DIGra I23429.doc -17- 1344467 可包括該分子之任一對映異構體或該等對映異構體之外消旋混合物。在又一態樣中，該等化合物或組合物包括至少一種1)1〇1^八之前藥、醫藥上可接受之鹽、或醫藥上可接受之酯。在再一態樣中，該等化合物或組合物包括：（a)抗過敏藥物；（b) DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯；及（c)不同於該1)1(311八、該其前藥、該其醫藥上可接觉之鹽及該其醫藥上可接受之酯的消炎劑。此等消炎劑之非限制性實例係揭示於下文中。在另一態樣中，該抗過敏藥物係選自由下列組成之群：抗組胺劑（包括但不限於組胺結合劑、Ηι_受體拮抗劑、Hr 文體拮抗劑及Η*-受體拮抗劑）、白細胞三烯拮抗劑、肥大細胞穩定劑、免疫調節劑、抗IgE劑及其組合。此等材料之非限制性實例揭示於下文中。在又一態樣中，該至少一 DIGRA具有式I。

(I) 其中A及Q獨立地選自由下列組成之群：未經取代及經取代芳基及雜芳基基團、未經取代及經取代環烷基及雜環炫基基團、未經取代及經取代環烯基及雜環烯基基團、未經取代及經取代環炔基及雜環炔基基團、以及未經取代及經取代雜環基團；R1及R2獨立地選自由下列組成之群：氮、未經取代CVC15 (或者，Cl-Cl〇、或(^-(：5、或C〗_C3)直線型 123429.doc 1344467 或具支鏈烷基基團、經取代c〗_Ci5 (或者，Ci_Ci〇、或Ci_ cs、直線型或具支鏈烷基基團、未經取代環燒基基團及經取代c3.Cl5 (或者，C3_C6、或c3_c5)環院5 基基團；R3係選自由下列組成之群：纟、未經取代CiC。 (或者，CVCw、或（^(：5、或c^c：3)直線型或具支鏈烷基基5 團、經取代C丨-C15 (或者，C丨-C丨〇、或C丨-c 、1 C r 土土

型或具支鏈烷基基團、未經取代C3_C〗5 (或者，C3_c、戋 C3_(：5)環烷基及雜環烷基基團、經取代(或者’匸3_ C6、或Cs-Cs)環烷基及雜環烷基基團、芳基基團雜芳基基團及雜環基團；B包括幾基、胺基、二價烴、或雜烴基團；E係羥基或胺基基團；且D係不存在或包括羰基基團、-NH-、或-NR，- ’其中R·包括未經取代或經取代Ci-c^ (或者，CVCu、SCVCs、或^-匕）直線型或具支鏈烷基基團；且其中R1及R2—起可形成未經取代或經取環烧基基團。在一個實施例中’ B可包括一個或多個不飽和碳碳鍵。在另一實施例中，B可包括伸烷基羰基、伸烷基氧基幾基、伸烷基羰基氧基、伸烷基氧基羰基胺基、伸烷基胺基、伸烯基羰基、伸烯氧基羰基、伸烯基羰基氧基、伸稀氧基幾基胺基、伸稀基胺基 '伸炔基幾基、伸炔基氧基幾基、伸炔基叛基氧基、伸炔基氧基羰基胺基、伸炔基胺基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、或脲基基團。在又一實施例中，A及Q獨立地選自由下列組成之群：經至少一鹵素原子、氰基基團、經基基團、或C^-Cio院氧 123429.doc -19- 1344467 基基團（或者，C^-C5烷氧基基團、或Ci_c3烷氧基基團）取代之芳基及雜芳基基團；R1、…及尺3獨立地選自由未經取代及經取代CrC5烷基基團（較佳地，基基團）組成之群，BS CVC5伸烷基基團（或者，（^(^烷基基團）；D 係-NH-或-NR’-基團，其中ri係（^(^烷基基團（較佳地， CrC3烷基基團）；且e係羥基基團。在再一實施例中，A包括經函素原子取代之二氫苯并呋味基基團；Q包括經Cl_Cl〇烷基基團取代之喹啉基或異喹啉基基團；R1及R2獨立地選自由下列組成之群：未經取代及經取代C1-C5烷基基團（較佳地，C|-C3烷基基團）；B係 CVC3伸烷基基團；〇係-NH-基團；E係羥基基團；且R3包括元全函化(^-(：10烷基基團（較佳地，完全鹵化Cl-c5烷基基團；更佳地，完全鹵化(^-(^烷基基團）。在又一實施例中’ A包括經一氟原子取代之二氫苯并呋喃基基團；Q包括經一甲基基團取代之喹啉基或異喹啉基基團’ R及R2獨立地選自由未經取代及經取代Ci_c5烷基基團組成之群；6係CrC3伸烷基基團；D係-NH-基團；E 係羥基基團；且尺3包括三氟甲基基團。在另一實施例中，該至少DIGRA具有式II或III。

123429.doc -20- (III) 丄 /

其中R4及R5獨立地基、翹基、C”C10 (或者r 虱齒素著

經取代Cl_Cl〇 (或者或c「c3)貌氧基基困、^ 基團、經取代C| e /C54Cl_C3)直線型或具支鍵炫遵鏈院基基團、未經=者c Cl_C5或CrC3)直線型或具支基基團及經取代c_c 3 :(或者’ C3_C6或C3_C5)環賴團。 3 10 (或者，C3-C6或C3-C5)環烷基基该至少一 DIGRA具有式iv。

在又一實施例中

用於製備式1、11、111、或IV之化合物的方法揭示於(例如）美國專利第M97,224號、第6,903,215號、第6,960,581 號中’該等案件之全文均以引用方式併人本文中。用於製備此等化合物之其他方法亦可發現於以引用方式併入本文 (IV) 中之美國專利公開申請案第2006/01 16396號或PCT專利申 I23429.doc 21 1344467 請案第 WO 2006/050998 A1號中。

具有式ι之化合物的非限制性實例包括5_[4_(5_氟_2,3•二氫笨并呋喃基）·2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基-戊基胺基卜 2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟_2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2•羥基· 4-甲基-2-三氟甲基-戊基胺基]_丨_甲基異喹啉、5_[4(5_氟_ 2’3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基-戊基胺基]異喹啉-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟·2,3-二氫笨并呋喃-7_ 基）-2-羥基-4·曱基-2-三氟甲基·戊基胺基]_2,6_二曱基喹琳、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃·7·基）_2_羥基_4_甲基·2_ 一 I甲基-戊基胺基]-6 -氯-2 -甲基喧琳、5-[4-(5 -氟-2 3-二氫苯并呋喃-7·基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基_戊基胺基]異喹啉、5-[4·(5-氟-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）_2_羥基_4甲基_ 2-二氟甲基·戊基胺基]喹啉、5_[4_(2,3_二氫_5_氟苯并呋喃基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基-戊基胺基]喹啉-2[1Η]_ 酮、6-氟-5-[4-(5-氟·2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基-4·甲基-2-三氟曱基-戊基胺基]_2_曱基喹啉、8•氟_5·[4·(5氟· 2,3-二氬苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4·曱基·2_三氟曱基_戊基胺基]-2-甲基喧嘴、5_[4_(5_氟_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）_2_ 羥基-4-甲基-2-二氟曱基-戊基胺基卜2_甲基異喹啉— — 酮及其對映異構體。在再一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A係視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列紕 :C1-C5烷基、C2-C5烯環烷基、雜環基、芳成之群取代基基團取代之芳基基團基、C2-C5炔基、Cl-C3烷醯基、c3- 123429.doc •22- 1344467 基、雜芳基、（^-(：5烷氧基、C2_C5.氧基、c2_C5炔氧基、芳氧基、酿基、C「C5烷氧基羰基、芳醢基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氡基、Ci_c5 烷基胺基羰基氧基、C^-Cs二烷基胺基羰基氧基、Cl-C5烷酿基胺基、C^-Cs烧氧基羰基胺基、Cl_c5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl_C：5烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、南素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經Ci_C5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Ci-C：5烷基取代之脲基 '其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或颯之CrCs烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或c丨_c5烷基； (c) R3係三氟曱基基團； (d) 8係(：1-(：5烷基' c2-C5烯基、或C2-C5炔基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中B之每—取代基基團獨立地為Cf-C；3烧基 '經基、鹵素、胺基、或氧代基； (e) D不存在； (f) E係羥基基團；且 (g) Q係視情況獨立地經一個至三個取代基基图取代之氮雜吲哚基基團，其中Q之每一取代基基團獨立地為浐基、C2-C5稀基' C2-C5快基、C3-C8環院基、雜環基、# 基、雜芳基、crc5烷氧基、C2-C5烯氧基、<：2-(：5块氧基、芳氧基、醯基、C「C5烷氧基羰基、C^-Cs烷醯基氧基、 123429.doc •23· 1344467 基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、C^-C：5烷基胺基羰基氧基、Cl-C5二烷基胺基羰基氧基' CrC5烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、（^-(：5烷基續酿基胺基、胺基磺醯基、CrCs烷基胺基磺醯基、CrCs —燒基胺基績酿基、齒素、經基、叛基、氣基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或其中氮原子視情況獨立地經CrCs烷基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經C,-C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞碾或砜之烷硫基，其中Q之每一取代基基困視情況獨立地經一個至三個選自由下列組成之群的取代基基團取代：C〗-(：3烷基' Ci-Cs烷氧基、鹵素、羥基、氧代基、氰基、胺基及三氟曱基。此等化合物之非限制性實例包括丨，丨，〖_三氟_4_(5_氟甲氧基苯基）-4-甲基-2-(1Η-«比咯并[2,3-c]»比啶-2-基甲基）戊_ 2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氡基苯基）·4_甲基-2_(1H_吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；i，U_三氟-4_甲基_4· 笨基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；ι，ι，ι_ 二氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基）·4-甲基_2-(ΐΗ-ρ比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；l，i，i-三氟_4_甲基_4_苯基·2_(1Η_ 吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；·三氟_4气4_氟_ 2-甲氧基笨基）-4-曱基·2-(1Η-"Λ咯并[3,2-c]叱啶_2_基曱基）戊-2-醇；5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-丨，〗·二甲基·3·(1Η_吡咯并[2,3-c]他啶-2·基甲基）丁基]笨酚；4_氟_2_[4,4,4_三氟· 3·羥基-1，1-二甲基·3_(1Η_吡咯并[2,3 c]吡啶_2·基曱基）丁

I23429.doc •24· 1344467 基]苯酚；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）_4-甲基_2· (1Η比嘻并[3,2-c]0比咬-2-基甲基）戊-2-醇；ι，ι，ι_三氣_4一 (5氟2-甲氧基本基）_4_甲基-2-(3-甲基· 1H-0比各并[2,3-c] 吡啶基曱基）戊·2_醇；及4·氟·2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，i_ 二甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶_2-基甲基）丁基]苯酚。在又一實施例中’該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A係芳基或雜芳基基團’各自視情況獨立地經一個至二個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：Ci_ C5院基、c2-C5稀基、C2-C5快基、院酿基、c3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_C5烷氧基、c2_C5烯氧基、CrC5炔氧基、芳氧基、醯基、（^_C5烷氧基羰基、芳酿基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基 Ik基孔基、CVCs院基胺基幾基氧基、crC5二院基胺基幾基氧基、C!-C5烷醯基胺基、C〗-C5烷氧基羰基胺基、（^-(：5 炫基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci-Cs烷基胺基磺醯基、 C〗-C5二院基胺基續醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經 Ci-C：5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經CrC5烷基取代之脲基、其甲硫原子視情況經氧化生成亞颯或颯之CrCs烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或烷基，或R1及R2連同經常與其連接之碳原子形成C3-C8螺環烷基環； (c) B係亞甲基或羰基基團； (d) R3係碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Cl_C8烷 I23429.doc • 25- 1344467 基、芳基-CrC8烷基、芳基_Ci_c8函代烷基、雜環基_Ci_C8 烷基、雜芳基-CVC8烷基、碳環_c2_c8烯基、芳基_C2_Cs烯基、雜環基-C2-C8烯基 '或雜芳基_c2_c8烯基，各自祝情況獨立地經一個至三個取代基基團取代； (e) D係-NH·基團； (f) E係羥基基團；且 (g) Q包括甲基化苯并噁嗪_。此等化合物之非限制性實例包括2_苄基_4·(5_氟_2•甲氧基笨基）-2-羥基-4-甲基戊酸（4-曱基小氧代_1Η-苯并 [d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺；2-苄基-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羧基-4·甲基戊酸（4-甲基_ι_氧代_1H_苯并[d]!^，〗]噁嗪-6-基）醯胺；2-環己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2-羥基-4-f 基戊酸（4-甲基-1·氧代-1H_笨并[d][1，2]噁嗪_6_基）醯胺；2-環己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基）_2_羥基-4-甲基戊酸（4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺；2-苄基-2-羥基-4-曱基-4-曱基戊酸（4-曱基氧代_1H_苯并[^[^]噙嗪-6-基）醯胺；及2-環己基甲基_2_羥基-4·甲基戊酸（4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][l，2]噁嗪-6-基）酿胺。在又一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 Ο) A係芳基或雜芳基基團，各自視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：Cr C5炫基、C2-C5稀基、c2-C5炔基、Ci-C3烧酿基、C3-C8環恢基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-c5烷氧基、（：2-(：5彿氧基、CyCs炔氧基、芳氧基、醯基、Cl-c5烷氧基羰基、芳 123429.doc •26· 1344467 醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、C^-Cs烷基胺基羰基氧基、C^-Cs二烷基胺基羰基氧基、C1-C5炫》酿基胺基、C1-C5烧乳基幾·基胺基、C1-C5 炫•基績酿基胺基、胺基續酿基、C1-C5炫基胺基績酿基、 Ci-Cs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、石肖基、其中氣原子視情況獨立地經烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經C^-C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或颯之Ci-Cs烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或C1-C5烧基，或R1及R2連同經常與其連接之碳原子形成C3-C8螺環烷基環； (c) R3係三氟甲基基團； (d) B係C「C5烧基、C2-C5稀基、或C2-C5炔基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中B之每一取代基基團獨立地為（^-(^烧基、經基、鹵素、胺基、或氧代基； (e) D不存在， (Ο E係羥基基團；且 (g) Q係芳基或雜芳基基團’各自視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：Ci_ c5炫基、c2-c5稀基、c2-c5快基、cvc3统酿基、C3-C4 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、C2_C5烯氧基、CrC5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基 123429.doc -27- 1344467 幾基氧基、（^-(：5烷基胺基羰基氧基、（^-(：5二烷基胺基羰基氧基、CrCs烷醯基胺基、（^-(：5烷氧基羰基胺基、C^-Cs 烧基續醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷基胺基磺醯基、 C1-C5一烧基胺基續酿基、鹵素、經基、叛基、氰基、三氣甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經 Ci-Cs烧基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經CrC5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或颯之C ! -C5烷硫基，其中Q之每一取代基基團視情況獨立地經一個至三個選自由下列組成之群的取代基基團取代：Cl_C：3烷基、Ci_c3烷氧基、醯基、Ci_ C3矽烷氧基、Cl_C5烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代基、氰基、雜芳基、雜環基、其中氮原子視情況獨立地經。^^坑基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經C丨_C5烷基取代之脲基及三氟甲基。此等化合物之非限制性實例包括2_(3,5_二氟苄基，卜三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_4_曱基戊_2_醇；2_聯笨基_4_ 基甲基-1，1，1-三氟·4-(5_氟-2-甲氧基苯基）_4_曱基戊·2· 醇；2·(3,5- 甲基苄基三氟_4·(5_氟_2_甲氧基苯

基）·4·甲基戊-2-醇；2- )_4·甲基戊-2-醇；2-(3,5-雙-三氟甲基 5-氟-2-甲氧基苯基）甲基戊_2_醇； -甲氧基笨基）-2-(3-氟-5-三氟甲基苄 2·(3*氣-2·氟·5·三氟甲基苄基-)-l，l，l- 123429.doc -28- 1344467 二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基戊_2•醇；4_[4_(5氟_2_ 曱氧基笨基）-2-羥基-4-曱基-2·三氟甲基戊基]苄腈；2_ (3,5-二溴苄基）“丄丨·三氟·4(5•氟_2•甲氧基苯基）4·甲基戊-2-醇，1，1，丨_三氟_4_(5•氟_2_甲氧基苯基）_2(2_氟_3_三氟甲基节基）·4·甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-(2-氟_5_三氟甲基苄基）4·甲基戊_2醇。在又一實施例中’該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A係芳基、雜芳基、或c5_Ci5環烷基基團，各自視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：Ci-Cs烷基、c2-C5烯基、C2-C5炔基、Ci-C; 坑酿基、CyC：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Crc5烷氧基、c2-c5烯氧基、C2_C5炔氧基、芳氧基、醯基、Cl_c5 烧氧基幾基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基幾基、胺基羰基氧基、Cl_c5烷基胺基羰基氧基、Cl-C5二燒基胺基羰基氧基、Cl-C5烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、C】-(：5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、（^-(^烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、函素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經CkCs烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Cl-c5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或砜之（^-(：5烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫、Ci-C5烷基、C5-C15芳基烷基’或R1及R2連同經常與其連接之碳原子形成C3-C8螺環 123429.doc •29· 1344467 烷基環； (c) R3係三氟曱基基團； ⑷B係幾基基團或亞甲基基團，其視情況獨立地經一個或兩個選自C丨-C5烷基、羥基及函素之取代基基围取代； (e) D不存在； (f) E係經基基團或其中氮片子讳棒^ τ乳屌卞現情況獨立地經C丨-C5烷基單取代或二取代之胺基基團；且 (g) Q包括吡咯啶、嗎啉、硫嗎啉 '六氫吡嗪、六氫吡咬、1H-吼咬-4-_、lH-α比啶_2__、m•亞吡咬_4·基胺、 1H-亞喹啉-4-基胺、吡喃、四氫吡喃、14_二氮雜環庚烧、2,5-一氮雜雙環[2.2.1]庚烧、2,3,4,5-四氫苯并[1)][1，4] 二氮呼、二氫喹啉 '四氫喹啉、5,6,7,8-四氫_]^_喹啉_4· 酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2,3-二氫-1H-異。弓卜朵、2,3_ 二氫-1H-吲哚、苯并二氫吡喃、ι，2,3,4-四氫啥。惡咐 ' 丨，2_ 二氫吲唑-3-酮、3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噁嗪、4Η·苯并 [1,4]嘆°秦、3,4-·一氮-2Η -本并[1，4]嘆°秦、1，2-二氫苯并[廿] [1，3]°惡°秦4-酮、3,4-二氫苯并[1，4]°惡嗪4-酮、31"1-啥。坐琳4-嗣、3,4-二氫惡琳-2-調' 1Η-啥琳-4-_、iH-啥。生琳 4-酮、1Η-[1，5]萘啶-4-酮、5,6,7,8-四氩-1Η-[1，_5]萘咬 _4_ 嗣、2,3 - 一氮-1Η-[1，5]蔡咬-4-明、丨^-二氣^比咬并！^]-d][l，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二_、丨，2_二氣 0比0各并[3,4-(：]°比咬-3-_、或四氫[1)][1，4]二氮雜環庚稀_ 基團，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中Q之每一取代基基團獨立地為CrCs烷基、C2_C5；)^ 123429.doc -30- 1344467 基、CVC5快基、CVC：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 C|-C5院氧基、C2-C5烯氧基、c2-C5块氧基 '芳氧基、醢基、C「C5烷氧基羰基、Cl-(：5烷醯基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、基胺基羰基氣基、C^C：5二烷基胺基羰基氧基、烷醯基胺基、C^-C5烷氧基羰基胺基' Ci_C5烷基磺醯基胺基、 C!-C5烷基胺基磺醯基、d-Cs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氧代基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經烷基單取代或―取代之胺基、其中任_氮原子視情況獨立地經 q-Cs烷基取代之脲基、或其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或颯之CrC5烷硫基，其中Q之每一取代基基團視情況獨立地經-個至三個選自下列之取代基基團取代：Ci_c3 烷基、C^-C3烷氧基、Cl_(：3烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、齒素、經基、氧代基、氣基、其中氮原子視情況獨立地經C1_C5烷基單取代或二取代之胺基或其中# It原子視情此獨立地經c燒基取代之脲基。此等化合物之非限制性實例包括2_(2,6_二甲基嗎嘛·4_基甲基）_1，1小三氟-4-(5·氟_2_甲氧基笨基）_4•曱基戊·2·醇；叫氟-2-甲氡基苯基)·2,基·”基2-三氣甲基戊基].喧琳韻；卜㈣5·氟-2·甲氧基苯基）.2·經基冰甲基-2-三氟甲基戊基]·3,5·二甲基六氫吡啶；卜卜⑺ 氟-2-甲氧基苯基）-2_經基y 1 T丞_2-二氟甲基戊基]_3•曱 123429.doc -31 . 基·1Η-啥啉_4·_ ; W4_(5_氟·2_甲氧基苯基）2_經基·心甲土 . _三氟甲基戊基]-2,3-二氫_1H-喹啉_4·酮；1[4·(4氟苯基），2-羥基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]_ΐΗ喹啉_4酮； (3_.氟笨基）-2-羥基_4·甲基_2_三氟甲基戊基]·⑴喹啉·4_ [4 (4-氟-2 -經基本基）·2·經基_4_曱基·2_三氟甲基戊基]-1Η-喹啉_4_酮；苯基_2_羥基·‘曱基_2_三氟曱基戊基]-1Η'喹啉-4-酮；^[4-(5-氟-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）_ 、_ 土 4甲基-2-二氟甲基戊基]·ιη·啥琳-4-_ ; ι_[4-(5_ 溴二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉_4_酮；^[‘（5曱基·2,3二氫苯并呋喃-?·基）_ 2-羥基_4_曱基_2_三氟甲基戊基]_1Η喹啉_4-醐；卜[4-(5· 氣_2,3_二氫苯并呋喃_7·基）_2_羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η-喹啉_4-酮；ΐ-[4_(2,3-二氫笨并呋喃-7-基）_2_羥基- 4_甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η_喹啉·4_酮；丨_[4_(5氟_2_經基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-綱；^[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2•羥基-2,4_二甲基戊基]_ 3,5-二甲基-1H-吡啶·4-酮；l-[2-羥基-4-(2-曱氧基-5-噻吩-2-基笨基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；l-[4-(6-漠笨并[u]間二氧環戊烯·4基）_2_羥基·4_曱基_2三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；ι_[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_3·甲基-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(4-羥基聯苯基-3-基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹琳-4-嗣；l-{4-[5-(3,5-二甲基異噁唑·4-基）-2-羥基笨基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜出-喹啉-4-酮；1·[2-羥基- 123429.doc -32- 1344467 4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；l-{4-[5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-甲氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2·三氟曱基戊基}-1Η-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4·甲基-4-(3-°比啶-3-基笨基）-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基-M-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基）丁基]苯甲醛；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-售吩-3-基苯基）_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1H -啥琳_ 4-酿I ; 1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹你-4-酮；1-[2-羥基-4-(4-曱氧基聯苯基-3-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5· 乙醯基-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H· 喹啉-4-酮；1-[3,3,3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯并二氫吡喃-4-基甲基）-2-羥基丙基]-1H-喹啉-4-酮；1-(4-{3-[1-(苄基氧基亞胺基）乙基]苯基}-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基）-1Η-喹啉-4·酮；1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉·4_酮；ι_(2_羥基·4-{3_[ΐ-(甲氧基亞胺基）乙基]苯基}-4-曱基-2-三氟曱基戊基）-ΐΗ-喹啉-4-酮；1-[4-(5-溴-2-羥基苯基）·2_羥基甲基_2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；1-(2-羥基_4-{3-[1-(羥基亞胺基）乙基] 苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基）_1H_喹啉·4_酮；^[心^溴_ 2-甲氧基苯基）-2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基卜丨仏喹啉· 4-酮，1-[4-(3,5-二氟笨基）·2·羥基_4•甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；1_[4_(3,5·二甲基苯基）_2_羥基_4·甲基_ 2-二氟甲基戊基]-1Η-啥琳·4_酮；ι_{2-經基-4-甲基-4-[3- 123429.doc -33- 1344467 (2-曱基-[1，3]二氧戊環_2_基）苯基]-2-三氟曱基戊基}_iH-喹啉-4-酮；1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃·7-基）_2_羥基_4_甲基_2_ 二氟甲基戊基]-1Η-[1，5]萘啶·4-酮；ι·[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基）-2-羥基·4_甲基-2·三氟曱基戊基]·1Η·喹啉一 4-酮，1-{4-[3-(3,5-二甲基異噁唑_4_基）苯基]_2羥基·4•甲基-2-二氟甲基戊基}·ιΗ_喹啉·4·酮；二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]·3,5_二曱基_1H_ 。比啶-4-酮；l-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_2·羥基·4_曱基_2_三氟甲基戊基]-2-羥基曱基·3,5·二甲基_1Η_吡啶_4酮；W4_ (5-氟-2-羥基笨基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_3_羥基曱基-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-(3·溴笨基）_2·羥基·4_曱基_2_三氟曱基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氤甲基戊基；]_6_甲基·1H喹啉-4酮；6_ 氣- l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）_2_羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_1H-喹啉酮；1十4_(2·二氟甲氧基-5-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-二氟曱基戊基]-1H·啥琳_4·酮；ι_(4-聯苯基_ 3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基）·1Η_喹啉_4_酮；1-[2_ 羥基-4-(2-羥基-5-甲基笨基）_4_甲基_2_三氟曱基戊基]1Η· 喹啉-4-酮·，1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基）_4_甲基·2_三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-乙氧基苯基）·2_羥基·4_ 甲基-2-二氟甲基戊基]·1Η-喧琳-4 -酮；ι_[2·經基_4-(2 -曱氧基-5-甲基苯基）-4·甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_喹啉_4_ 酮；1-[4-(2,5-二甲基苯基）_2-羥基·‘曱基_2_三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮’· 1·[2-羥基-4-(3-甲氧基苯基）_4_甲基·2· 123429.doc • 34- 1344467 三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；卜[4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；7-氤-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；7-氟-卜[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(2-羥基-4-曱基-4-苯基-2-三氟甲基己基）-11喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(3,4-二甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；8-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮； 6-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；7-氯-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；卜[4-(2-乙氧基-5-氟笨基）-2-羥基·4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；8_氟_1-[4-(5-氟-2·甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；6-氟-1-[4-(5· 氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·ιη·喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲基硫基-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；7-氣-卜[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜1H_喹啉_4•酮；弘氣丨^心^· 123429.doc •35· 氣2 -甲氧基本基）_2_經基_4 -曱基_2-三氣甲基戊基]-5 -三氟甲基-11吡啶-2-酮；1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-4-甲基-2·三氟甲基戊基]-3-曱基-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基）-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二曱基苯基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-[1’3]二氧雜環己烷_2_基_4-氟苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；2-(1,1-二氧代-2,3-二氫-1H-U6-笨并[1，4]噻嗪-4·基甲基）-1，1，丨·三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨基甲基戊-2-醇；2-(2,3-二氫苯并[1,4]噁嗪4-基甲基）· 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱基戊-2-醇；1-[4-(5-氟-2-經基苯基）·2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1_[4·(5·氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-[l，5]萘啶-4-酮；l-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-啥琳-4-酮；1-[4-(2,4-二甲基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·1H_喹啉_4_酮； 1-[4-(4-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-氟-4-甲氧基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉_4_酮；1-(4-笨并[1,3]間二氧環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基）-lH-喹啉-4-酮；^[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；1，1，丨·三氟_4·(5•氟_2_甲氧基笨基）-4-曱基-2-(1·氧代-2,3-二氫- IH-Ιλ4-苯并[1，4·]噻嗪-4-基甲基）戊-2-醇；1-[4-(5 -氟-2-甲氧基笨基）_2·經基-4-甲 123429.doc -36- 1344467 基-2-三氟甲基戊基]-2-羥基甲基-3,5-二甲基-1H•吡啶_4_ 嗣，1-[4-(2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-3 -甲基- ΙΗ-啥琳酮；1-[2 -經基甲氧基_ 3,5-二甲基苯基）_4-甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η-啥琳-4-酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基）-4-曱基·2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；及丨-^-羥基-4-(2-羥基·5_吡啶_5_基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戍基]·1Η_喹琳酮。在又一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I ,其中Α、 R1、R2、Β、D、Ε及Q具有上文剛剛揭示的含義，且R3係氫' (VC8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、碳環 '雜環基、芳基、雜芳基、碳環-Ci-Cs院基、羧基、院氧基羰基、芳基-CVC8烷基、芳基-c^c：8齒代烷基、雜環基_Cl_c8烷基、雜芳基-CVCs烷基、碳環-c：2-C8烯基、芳基-c2-c8烯基、雜環基-CrC8烯基、或雜芳基-C2_C8烯基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中R3之每一取代基基團獨立地為CVC5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、c3-c8環烷基、苯基、CrC：5烷氧基、苯氧基、Ci_c5烷醯基、芳醯基、CrC：5烷氧基羰基、Cl_C5烷醯基氧基、胺基羰基氧基、Ct-C：5烧基胺基羰基氧基、二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、C^C：5烷基胺基羰基、Ci_C5二烷基胺基羰基、C丨-C5烷醯基胺基、C1-C5烷氧基羰基胺基、c「c5烷基磺醯基胺基、C!-C5烷基胺基磺醯基、Ci_c5二烷基胺基磺醯基、豳素、羥基、羧基、氰基、氧代基、三氟甲基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經C丨烷基單取代或二取 123429.doc •37- 1344467 代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Ci_Cs烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或颯之a-Cs院硫基’其中R3不可為三氟甲基。在又一實施例中，該至少一DIGRA具有式I，其中 (a) A係芳基、雜芳基、或Cs_Ci5環烷基基團，各自視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：C丨-C5烷基、c2-C5烯基、c2-C5炔基、cvc3 烷醯基、Cg-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、^「^烷氧基、C2-C5烯氧基、c2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、（: 烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基叛基、胺基幾基氧基、Cl-C5烷基胺基羰基氧基、Cl_ cs二烷基胺基羰基氧基、Ci_C5烷醯基胺基、Ci_C5烷氧基幾基胺基、C^Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl_c5烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、叛基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經CrCs烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Cl_c5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或砜之匸〗-^烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或Ci_C5烷基，或Ri及R2連同經常與其連接之碳原子形成(：3-(：8螺環烷基環； (c) R3係三氟曱基基團； (d) B係羰基基團； (e) D係-NH-基團； 123429.doc -38 · 1344467 ⑴E係羥基基團；且 (g) Q包括具有下式之拥法 '之硯情況經取代笨基基團

其中Xi x2、X3及χ4各自獨立地選自由下列組成之群：氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C〗-C5烷基、 CVC：5稀基、以5炔基' Ci_Cs院氧基、其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或砜之。1-(：5烷硫基、。丨_。5烷醯基、。丨_。烧氧基Μ基、酿基氡基、Ci_c5；J^&胺基、胺甲酿基氧基、腺、芳基及其中氮原子可獨立地經Ci^燒基單取代或二取代之胺基，且其中該芳基基團視情況經—

個或多個羥基4Cl_C5烷氧基基團取代，且其中脲基團之任一氮原子可獨立地經(：1_0：5烷基取代；或Q係在環中具有 1個至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的芳香族$•至7· 員單環狀環，視情況獨立地經一個至三個選自由下列組成之群的取代基基團取代：氫、齒素、羥基、三敗甲基、三氟甲氧基、cvc5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、Ci_C5^ 氧基、其中硫原子視情況經氧化生成亞磷或規之C 1 _ c 5燒硫基、C1-C5院酿基、C1-C5烧氧基幾基、Ci-Cs酿基氧基、C1-C5燒酿基胺基、C1-C5胺曱醢基氧基、腺、視情;兄經一個或多個羥基或Cl_(：5烷氧基基團取代之芳基及其中 123429.doc -39- 氮原子可獨立地經Ci-C5烷基單取代或二取代之胺基，且其中脲基團之任一氮原子可獨立地經匚^匕烷基取代。此等化合物之非限制性實例包括4气5_氟_2_羥基-苯基 2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸（3，5_二氣·苯基）_醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸（3-氣-笨基）-醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基-戊酸（2-氣-苯基）_醯胺；4-(5-氟-2-羥基·苯基）-2-羥基-4-甲基-2-二氟甲基-戊酸（2,6-二氣-嘧啶-4-基）-醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）_2·羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸（2,6· 二氣-吡啶-4-基）-醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基-戊酸（2,3·二氣_苯基）_醯胺；4 (5_氟_2_羥基-苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基-戊酸（3，5_二甲基-苯基）-醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸（3,5-雙-三氟甲基-苯基）·醯胺；4_(5_氟_2羥基_笨基）-2·羥基-4-曱基-2-三氟甲基.戊酸（2,5 -二氣-苯基）_醯胺，4-(5-氟-2-羥基-苯基）·2·羥基-4-甲基_2_三氟曱基-戊酸 (3-溴-苯基）-醯胺；4_(5·氟_2_羥基-苯基）_2羥基_4甲基-2_ 三氟甲基·戊酸（3,5-二氟-苯基）-醯胺；4_(5_氟_2•羥基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基-戊酸（3,5_二溴-苯基）·醯胺。在又一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A係芳基或雜芳基基團’各自視情況獨立地經一個至二個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代·· c | _ C5烧基、C2-C5婦基、c2-C5快基、（：丨-(：3烧醯基、（：3_(：8環 I23429.doc 1344467 烧基、雜環基、芳基、雜芳基、（VC5烷氧基、c2-c5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、醯基、Cl-c5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基幾基氧基、c〗-c5烷基胺基羰基氧基、CrC5二烷基胺基羰基氧基、CrC5烷醯基胺基、c「c5烷氧基羰基胺基、CrCs 烧基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷基胺基磺醯基、 C1-C5一烧基胺基績酿基、鹵素、經基、欵基、氣基、三鲁敗甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經 Ci-Cs烧基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經CrCs烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氡化生成亞颯或砜之Cl-c5烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或Cl_c5烷基； (c) R3係C】-C8烧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基 '芳基、雜芳基、碳環·CrCs烷基、芳基· 基、芳基-CrCs鹵代烷基、雜環基-CrCs烷基、雜芳基·(：「 Φ C8烧基、碳環-(VC8烯基、芳基-CVC8烯基、雜環基-CVC8 缚基、或雜芳基-C2-C8烯基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代’其中之每一取代基基團獨立地為 cvc5烷基、c2-C5烯基、c2-c5炔基、c3-c8環烷基、苯基 Cl_C5烧氧基、本氧基、C1-C5烧酿基、芳酿基、C1-C5 烧氧基羰基、CrCs烷醯基氧基、胺基羰基氧基、Cl-C5烷基胺基羰基氧基、二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、CrC5烷基胺基羰基、CrCs二烷基胺基羰基、Ci-C5烷酿基胺基、CfC5烷氧基羰基胺基、d-Cii烷基磺醢基胺 123429.doc *41 . 1344467 基、Ci-Cs烷基胺基磺醯基、C^-Cs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代基、三氟甲基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經C1 -C5烷基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經C丨-c5烷基取代之脲基、或其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或礙之CrCs烷硫基，其中R3不可為三氟甲基； (幻8係(：1-(：5伸烷基、C2-C5伸烯基、或c2-C5伸炔基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中B之每一取代基基團獨立地為CrCs烷基、羥基、鹵素、胺基、或氧代基； (e) D不存在； (f) E係羥基基團；且 (g) Q包括視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代之氮雜吲哚基基團，其中Q之每一取代基基團獨立地為Ci_C5 烧基、C2-C5烯基、c2-c5炔基、c3-c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2_C：5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、C^Cs烷氧基羰基、c^-C：5烷醯基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、CrC5统基胺基羰基氧基、Cl-C5二烷基胺基羰基氧基、C^-Cs烷醯基胺基、c^-c：5烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、函素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經匚丨-匸5炫基單取代或二取代之胺基、其中任一氮 123429.doc •42- 1344467 原子視情況獨立地經c〗-cs烷基取代之脲基、或其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或砜之C丨-c5烷硫基，其中Q之每一取代基基困視情況獨立地經一個至三個選自下列之取代基基團取代：CrC3烷基' Cl-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代基、氰基、胺基、或三氟甲基。此等化合物之非限制性實例包括丨，丨，丨_三氟_4气5_氟-2_甲氧基苯基）-4-甲基-2-(1 H-。比咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基）戊_ 2- 醇；1，1，1·三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(1 H·。比略并[3，2-c]0比啶·2-基甲基）戊-2-酵，1，1，1-二氟·4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_曱基-2-(1Η- 吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基）戊_2·醇；4_氟_2_[4,4,4_三氟_ 3- 羥基-1，1-二甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶_2·基甲基）丁基]苯酚；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_ι，ι·二甲基·3_(1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶·2·基甲基）丁基]笨酚；4_氟_2_[4 4 4三氟_ 3- 羥基-1，1-二甲基·3-(1Η-吡咯并[3,2_cp比啶_2、基甲基）丁基]苯酚；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι_二曱基_3_(1H_吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基）丁基]苯酚；丨，^•三氟_4_(3氟苯基M-甲基-2-(1Η-«比咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基）戊_2_ 醇；1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基卜丨丄^ 三氟-4-曱基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基）戍·2_醇； 4- (2,3-二氩苯并呋喃-7-基卜丨山^三氟_4曱基·2(ih吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；M，N三氟_4_甲基_4·笨 123429.doc -43· 1344467 基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊_2_醇；三氟-4-(4-氟-2-曱氧基苯基）_4-甲基·2_(1Η-"比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；ΐ，ι，ΐ-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基）· 4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊_2_醇；^，卜二氟-4-甲基-4-笨基_2-(111-0比B各并[3,2-c]。比咬-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟_4_(4_氟笨基）_4_甲基_2_(1h_d比咯并 [3,2-c]他啶-2-基曱基）戊_2_醇；5_氟_2_[4,4,4_三氟_3羥基_ 1，1-二甲基-3-(1Η-η比咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）丁基]苯盼，1，1，1-二氟-4-(5-氟-2-曱基笨基）-4-甲基-2-(11^-°比》各并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊_2-醇；1，1，1_三氟_4_(5_氟·2·甲氧基苯基）-4-甲基-2-(3-曱基-lH-α比咯并[2,3_c]0比啶_2_基甲基）戊-2-醇，4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι_二甲基_3·(3_甲基-1Η·。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）丁基]苯酚；5_氟_2· [4,4,4-三氟-3-羥基-M-二曱基咯并[3,2 e]吡啶 2-基甲基）丁基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基_2_(1H-吡咯并[2,3_c]吡啶·2·基曱基）戊_ 2-醇；4-氟-2_[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基_3_(1Η_毗咯并 [2,3-c]-[3-甲基吡啶]_2_基甲基）丁基]苯酚；4氟_2[4,44· 二氟_3_羥基-1，1-二甲基_3_(1H_吡咯并[2,3 c卜[2_氟吡啶]· 2-基甲基）丁基]笨酚；及4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-i，i-二甲基-3-(111-吡咯并[2,3-(；]-[2-三氟甲基吡啶]_2-基甲基）丁基]苯酚。在又一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A係芳基或雜芳基基團，各自視情況獨立地經一個至 123429.doc -44- 1344467 三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：Ci· c5烷基、c2-c5婦基、c2_c5块基、Ci_c3^醯基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_c5烷氧基、c2_c5烯氧基、CrC5炔氧基、芳氧基、醯基、烷氧基羰基、芳酿基、胺基幾基、院基胺基幾基、二燒基胺基幾基、胺基羰基氧基、CrC5烷基胺基羰基氧基、Ci_c5二烷基胺基羰基氧基、CrC5烷醯基胺基、Ci_c5烷氧基羰基胺基、CkG 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1_C5烷基胺基磺醯基、 C1-C5一烷基胺基續醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經 CrC5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其_任一氮原子視情況獨立地經C1-C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或碾之Cl-c5烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或Ci_C5烷基，或Rl&R2連同經常與其連接之碳原子形成c3_c8s環烷基環； (c) R3係三氟甲基基團； (d) BS CVCs伸烷基、c2-C5伸烯基、或C2-C5伸炔基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中B之每一取代基基團獨立地為Ci-C3烷基、羥基、鹵素、胺基、或氧代基； (e) D不存在； (f) E係經基基團；且 (g) Q包括視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代之雜芳基基團：Cl-c5烷基、 123429.doc -45 - 1344467 C2-C5稀基、C2-C5炔基、C「C3炫酿基、〇3-(38環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、<^-(：5烷氧基、c2-c5烯氧基、c2-c5 炔氧基、芳氧基、醯基、C!-C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基幾基、炫《基胺基幾·基、一炫•基胺基系基、胺基幾基氧基、C^-Cs烷基胺基羰基氧基、CrCs二烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、CrCs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、c「c5烷基胺基磺醯基、Cl-e5 二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲

基、三氟甲氣基、硝基、’其中氮原子視情況獨立地經c, C5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Ci-Cs烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞碗或礙之C 1 - C 5炫硫基’其中Q之每一取代夷基團視情況獨立地經一個至三個選自由下列組成之群的取

代基基團取代.C1-C3烧基、C1-C3烧氧基、酿基、石夕炫•氧基、CrC5烧氧基幾基、叛基、鹵素、經基、氧代基、氰基、雜芳基、雜環基、其中氮原子視情況獨立地經 c〗-cs烧基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Ci-C5烷基取代之脲基、或三氟甲基。此等化合物之非限制性實例包括4·環己基·丨丄丨-三氟·4_ 甲基-2-喹啉-4·基甲基戊_2_醇；4_嘧啶·5_基_2_[4,4,4·三氟· 3-羥基-1小二甲基_3·(1Η_吡咯并[2,3_c]吡啶_2_基甲基）丁基]苯酚；4-喷啶·5·基.2_[4,4,4_三敦_3_經基-u•二甲基」· (1Η-η比咯并[3,2_c]吡啶_2_基甲基）丁基】苯酚n 1三氟 W·氟-2-甲氧基苯基）.4_甲基_2_(3_甲基_ih+各并 123429.doc -46- 1344467 吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并 0夫0南-7 -基）-4 -曱基- 2- (1Η-0比洛并[3,2-c]0比咬-2-基甲基）戊_ 2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(3-甲基_ 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；2-(4,6-二甲基_

1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱乳基苯基）-4 -甲基戊-2 -醇；2-(5,7-二曱基-1H-0比0各并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2·甲氧基苯基）-4-甲基戍-2-醇；2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2·三氟甲基戊基]-1Η-»比咯并[3,2-b]吡啶-5-曱腈；1,1，1-三氟-4- (5 -氟-2-甲氧基苯基）·4_甲基-2-(6-甲基-1H-0比洛并[3,2-c] 吡啶-2-基曱基）戊_2_醇；三氟_4_(5·氟_2_甲氧基笨基）-4-甲基-2-(4-甲基-1Η-»比略并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊_ 2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基_4_甲基-2-三氟甲

基戊基]-4-甲基_1Η·吡咯并[3 2_c]吡啶_6曱腈；2_[4 (5_ 氟-2-甲氧基笨基）-2·羥基_4_甲基_2•三氟甲基戊基]_出_。比咯并[2,3-c]吡啶_5_曱腈；2·[4_(5_氟_2_甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基·2·三氟甲基戊基]_1Η_β比咯并[3,2c]吡啶·4甲腈；Μ，丨-三氟·4·(5_氟·2·甲氧基苯基）4·甲基_2-(5η-吡咯并[3,2-d]__6·基甲基）戊_2_醇；^-三氟·4…氣士甲氧基苯基卜4•甲基-2-噻吩并[2，Μ嗒嗪-2-基甲基戊_2_醇； 1，1山三敗-4-(5·氧-2_甲氧基笨基)冰甲基〈抓吼洛并基甲基）戊. :二'二4:甲基'Μ·甲基I °比咯并[3，d]嘧啶基甲 ·醇；U，l-三氟-4·(5-氟-2_f基苯基）·4_甲基_2· 123429.doc -47· 1344467 (1H-吡咯并[2,3-d]嗒嗪-2-基甲基）戊-2-醇；2-(4,6-二甲基-H-吡咯并[3,2-c]吡啶基甲基）-1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(4,6-二甲基_1H_0比咯并[3 2 c]吡啶·2基甲基三氟- 4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2- 二氟曱基戊基]-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶-5-甲腈；4-(5-氣_ 2,3-二氫笨并呋喃_7_基）.丨丄丨·三氟_4甲基·2_(3·甲基·ιη 一

吡咯并[2,3-c]吡啶-2_基甲基）戊_2•醇；丨丄丨·三氟•氟_ 2-甲基苯基）·4_甲基_2·(5Η“比嘻#[32c]“荅。秦_6基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣·2,3-二氫苯并呋喃_7_基Η，"·三氟·4·甲基-2-(5Η-吡咯并[3,2_c]嗒嗪_6·基甲基）戊_2_醇；4·^·氣_ 2,3_二氫笨并°夫锋_7·基Η，1，1·三氟甲基-2·(1如比略并 [2,3-d]n合嗪_2_基甲基）戍·2·醇；三氣·4·(5氣甲氧

基苯基）-2-(7-氟-1Η_料并[2,3外比咬_2_基甲基）·4甲基戊-2-醇，· m-王氟_4·(5·氣·2_曱氧基苯基甲基士㈠土· 甲基·出-吡咯并[2,3_c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；2_(5 7•二氯·1Η-Β比咯并[2,3_c]°比啶·2_基甲基）-1，1，1-三氟·4·(5_氟·2 甲氧基苯基）-4-甲基戊_2·醇；丨丄丨-王氟·4_(5_氟_2甲氧基苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基n各并[2,3_c]〇比咬_2_基$ 基）戊-2-醇；^•三氟_4_(5·氟_2-甲氧基笨基）_2七·甲氧基-1H-。比咯并[2,3_c]D比¾2_基甲基）·4_甲基戊·2_醇· U，1-三氟·4-(5-氟_2·甲基苯基M_甲基_2·(4mH_料并[j，3-C]口比咬-2.基甲基）戊_2_醇；u山三氟冰（5•氣_2-甲基苯基)-2-(5-異丙氧基·m_吡略并[2 3 c]吡啶〈·基甲基)·4· 123429.doc -48- ，，，κ三氟_4-(5-氟-2_甲基苯基）·2_(5·曱氧基-1Η_°比咯并U，3~e]吡啶-2-基甲基）·4-甲基戊-2-醇；4-(5_ ，3-二氫笨并咳味·7-基⑷“-三氣邻-甲氧基·1Η “比并[2’3 C]比嘴基甲基）-4·甲基戊-2-醇；1，1，1_三氟_4_ (5·氟-2-曱基笨基)·2·(7_氟_m-吡咯并[2,3 c]。比啶_2·基甲基M-曱基戊_2·醇；4_(5_氣_2,3_二氫苯并11夫喃_7_基）小三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基_1H-吡咯并[2,3_c]吡啶·2·基甲基）戊-2-醇；1,1，^三氟_4_(5•氟·2_甲基苯基）_4甲基·2_(5•三氟甲基-1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊_2_醇；4_(5氣_ 2,3-二氫苯并呋喃_7·基三氟_2_(5_異丙氧基_ih-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）-4-曱基戊_2·醇；4_(5-氣_2,3_二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(7-氟-1H-"比略并[2，3-c]吡啶-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；4-(5·氣-2,3-二氫笨并呋喃_ 7 -基）-2-(5 -二曱基胺基- 嘻并[2,3-c]〇比咬-2-基甲基）_ 1,1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫笨并呋味_7· 基）-1,1,1-三氟-4 -甲基-2-(5-六氫 D各并[2,3- c]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_7· 基）-1，1，1-三氟-4 -甲基-2-(5-嗎咐-4-基-1H-。比洛并[2,3-c]°it 啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，M-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-曱基-2·(5-六氫吡啶-1·基_1Η·Π比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7_基）_2_(5-乙氧基_ 1H-吡咯并[2,3-c]°比咬-2-基曱基）-l，1，1_三氟_4-甲基戊-2· 醇；2-(5-苄基氧基-1H-°比咯并[2,3-c]»比啶-2-基曱基）· 1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-曱基戊-2-醇；2-(5-节基 123429.doc •49- 1344467 氧基-1H-"比咯并[2,3-c]0比啶-2-基甲基）-4-(5-氣·2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-4-曱基戊-2-醇；丨，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-(5-氣-1H-0比咯并[2,3-c-]"比啶-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4_(5_氟-2-曱氧基笨基）-4-曱基-2-[5-(甲基胺基）-1Η-吡咯并[2,3-c]〇比啶-2-基甲基]戊_ 2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(5-胺基-1H-吡咯并[2,3-c]°比啶-2-基甲基）戊-2-醇；三氟_ 4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(6-胺基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氮苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(5-胺基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）_4_ 甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基胺基-1H-"比咯并[2,3-c]°比啶-2-基甲基）戊· 2·醇；7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-吡咯并[2,3-b]氯化吡啶-7-钂；6-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4_曱基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-iH_〇比咯并[2,3<]氣化吡啶-6-銪；4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋淹_7-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(111-吡咯并[2,3-〇]吡啶-2-基曱基）戊-2·醇；1,1,1-三氟-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(1Η-π比洛并[2,3-c]otb 咬-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5- 氣-2,3-· —風本弁0夫喃-7·基）-1，1，1-三氣-4-甲基- 2- (1Η-0比洛并[2,3-c]«比啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-«比咯并[2,3-b]"比啶-1-基甲基戊-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5•氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(6-氧基-1H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊_2_醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2- 123429.doc •50· 1344467 曱氧基笨基）-4-甲基-2-哎咯并[2,3-c]〇比啶-1-基甲基戊_2· 醇；2_苯并[b]噻吩_2·基曱基-三氟_4_(5_氟_2•甲氧基本基）-4-甲基戊_2_酵；三氟_4_(5氟·2·甲氧基苯基> 4-甲基·2-噻吩并[2,3_c]吡啶_2_基甲基戊_2_醇；m•三氟_ (氣2甲乳基苯基）-2 -0弓丨吐-1-基曱基-4-甲基戊_2_醇； ’ ’一氟-4-(5 -氟-2-甲氧基笨基）-4 -曱基-2-〇比。坐并[i，5_a] °比啶-2-基甲基戊_2_醇；4_(5_氣_2,3_二氫苯并呋喃-7_基> 2,4-二甲基_ι·噻吩并[2,3_c]吡啶_2_基戊_2_醇；4·(5•氟-2· 甲基苯基）-2,4-二甲基_1_噻吩并[2,3-c]吡啶_2_基戊_2_醇； I1’1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-呋喃并[2,3-c]吡啶_2_ 基甲基-4-甲基戊_2_醇；4_(5_氣_2,3·二氫苯并呋喃_7基）_ 1-呋喃并[2,3-c]吡啶-2_基·2,4·二曱基戊_2•醇；4(5_氟_2_ 甲基笨基）·Κ呋喃并[2,3-c]吡啶·2·基-2,4-二甲基戊_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基笨基）_4_甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2· C]吡啶基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4·(5·曱基_ 2,3-二氫笨并呋喃_7_基）_2_(1Η_吡咯并[3,2 c]吡啶-基曱基）戊-2·醇；4·(5_氣·2,3·二氫笨并呋喃·7_基三氟_ 4-曱基·2-(1Η4咯并[3,2_小比啶_2·基甲基）戊·2•醇；4(5_ 漠_2,3-二氫苯并0夫鳴-7-基三敗-4-甲基·2-(1η_β比嘻并[3,2 c]吡啶_2-基甲基）戊_2-醇；2-(3-二甲基胺基曱基_ 1H·»比略并[3,2-c]D比啶_2_基甲基三氣_4_(5氣_2甲氧基苯基）·4-甲基戊_2_醇；三氟_4_(5_氟_2甲氧基苯基）-4-甲基·2·吡咯并[3,2_C]I>比啶小基甲基戊·2_醇；m 一氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_曱基·2_吡咯并[3,2b]吡啶- 123429.doc •51 - 基曱基戊2-醇，L1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-吱喃并[3,2-c]吼咬-2.基曱基_4_曱基戊_2醇；4_(5氣-2,3-二氣苯并0夫味-7-基）-1^山三氣_4甲基-2_π比略并[3,2_化比咬_ 1- 基甲基戊-2-醇；三氟·4·(5·氟·2·甲氧基笨基）4·甲基·2-嘴吩并[3,2-c]吼咬_2_基甲基戊_2·醇；4·(5氣-2,3_二氮笨并夫南-7-基•三氟_4_曱基_2·噻吩并[3,2十比咬· 2_基甲基戊_2·醇；U，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基笨基)-4-甲基- 2- 。比略并[3,2-b]呢啶+基甲基戊_2_醇；-三氟·4_(5_ 氟-2-甲基苯基)·4·甲基_2_噻吩并[3,2_c]吡啶_2基曱基戊_ 2-醇’ 4-氟-2-(4,4,4-三氟-3_羥基二甲基_3·噻吩并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基丁基）苯酚；4•氟·2·(4,4,4三氟·3_呋喃并[3,2-c]吡啶_2·基曱基_3羥基-U1_二甲基丁基）苯酚； 4-氟·2-(4,4’4-三氟_3_羥基·丨，丨·二曱基_3_吡咯并[3,2讣]吡啶-1-基甲基丁基）笨酚；2_[4_(5_氟_2_羥基苯基）·2_羥基·4_ 甲基-2-二氟甲基戊基]_1Η吲哚·6_甲酸；2_[4 (5_氟_2_羥基苯基）-2-經基-4-曱基·2-三氟甲基戊基]_丨η•吲哚·6_甲酸二甲基醯胺；{2-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-6-基}嗎啉-4-基甲基酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2_三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-6-甲酸二甲基醯胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}嗎淋-4-基甲基酮； 2-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲酸醯胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三說甲基戊基]-1H- 0引11 朵-6-甲酸醯胺；4-氟-2- 123429.doc •52· 1344467 [4,4,4-三氟·3·羥基-Μ-二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基曱基）丁基]苯酚；2-[4~(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基_ 2-三氟甲基戊基l·1»-吲哚-6-甲腈；2-[4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-經基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-0弓丨哚-6-甲腈；N-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-吲哚_5-基}乙醯胺；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基笨基）-2-(7-氟-4-曱基-1H-吲哚-2-基甲基）-4-曱基戊-2-醇；5-氣_2·[4,4,4-三氟- 3-(7-氟-·4-甲基-1H-0引。朵-2-基甲基）-3-經 • 基-1,1-二甲基丁基]苯酚；2-[4-(3-[1，3 ]二氧戊環-2-基笨基）-2-經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_iH-〇弓丨〇朵-5-甲腈；2-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]· 1H-吲哚-5-甲酸-2-三甲基矽烷基乙基酯；2·[4-(5-氟·2·甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-5-甲酸；2-[4-(4-氟-2-羥基苯基）-2·經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4_曱基-1H-吲哚-6-甲腈；{2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）· ^ 2_羥基_4_曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}六氫吡啶- 1-基甲基酮；2-[4-(5·氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲酸甲基醯胺；{2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_1Η·吲哚-5-基}。比咯啶-1-基甲基酮；1·{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基·2-三氟甲基戊基]1H•吲哚-5_羰基}六氫吡啶_4_ 酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2-羥基·4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲酸（2-羥基乙基）醯胺；（2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 123429.doc -53- 1344467 基}(4-羥基六氫。比啶-1-基）甲基酮；（2-[4-(5-氟-2·曱氧基苯基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_m•吲哚_5基}(3_ 羥基°比咯啶-1-基）甲基酮；2-[4-(5 -氟-2-f氧基苯基）_2_羥基-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-1H-吲哚_5_甲酸氰基甲基醯胺，2-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_2_經基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-5-甲酸（2-二甲基胺基乙基）醯胺；（2_[4_(5_ 氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·丨Η•吲 0木-5-基}(4-甲基六氫u比嗓_1_基）甲基_ ; ({2_[4_(5_氟_2_甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η_吲哚_5•羰基}胺基）乙酸甲基酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_2_羥基·4· 甲基-2-二氟甲基戊基]_1Η_吲哚·5_甲酸胺甲醯基甲基醯胺；4-({2-[4-(5-氟-2-曱氧基笨基）-2-羥基-4-曱基_2_三氟甲基戊基]-1Η-°引〇朵-5-叛基}胺基）丁酸甲基醋；（（2_[4·(5· 氟-2-甲氧基苯基）-2-經基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_ιη-吲哚-5-羰基}胺基）乙酸；4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ιΗ·吲哚_5·羰基}胺基）丁酸； 2-[4-(3-二甲基胺基甲基苯基）_2·經基_4-甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η·»弓丨哚-5-曱腈；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_1，卜二甲基-3-(5-三氟甲基·1Η•吲哚-2_基甲基）丁基]笨酚；2[4· (5-漠-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基·4_曱基_2三氟甲基戊基]-4-甲基-1Η-吲哚-6_甲腈；2·[2_羥基·4_(5_甲烷磺醯基_2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4-甲基-1H-吲哚-6_甲腈；2_[4_(5_溴-2,3_二氫苯并呋喃_7·基）_ 2-經基-4-曱基三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5·甲酸；2-[4-(5- 123429.doc -54- 1344467 溴-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_曱基_2_三氟甲基戊基]-1Η·吲哚甲酸醯胺；2_[4_(5_溴_2,3·二氫笨并呋喃_7_ 基）-2-羥基·4-甲基三氟曱基戊基μ1Η•吲哚_5_甲酸二甲基醯胺；2-[4-(5-溴-2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基·4_曱

基-2-三氟甲基戊基]·1Η•吲哚·5-甲酸氰基甲基醯胺；（2· [4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_曱基_2_三氟曱基戊基]-1Η-吲哚_5·基比咯啶_丨_基甲基酮；{2_[4_(5_溴· 2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_曱基_2_三氟·甲基戊基]_ 1Η-吲哚_5-基}嗎啉_4_基曱基酮；2_[4_(5_氟_2_甲氧基笨基）-2-羥基-4-甲基_2·三氟甲基戊基]_丨η•吲哚_5_甲酸醯 , {2-[4-(5-^-2-甲氧基苯基）_2·經基_4 -甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}嗎啉_4_基曱基酮；2-(4-苯并[1，3]間二氧環戊烯-4-基-2-羥基-4-曱基_2_三氟甲基戊基）-‘曱基_

1Η·吲哚-6_甲腈；三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4·基甲基己-2-醇；2-[2-羥基_4·甲基_4_(5·甲基硫基_2_，3二氫苯并呋喃-7-基）-2-三氟曱基戊基]_1H，哚·3_甲腈；7-(4,4,4_ 三氟-3·羥基-1，1-二甲基·3_喹啉_4_基曱基丁基）-2,3_二氫苯并吱畴-5-甲腈；2_[2_經基_4_(5·甲烧續酿基_2,3_二氮苯并。夫喝-7-基）-4-曱基_2_三氟甲基戊基]_1Η_β弓卜朵％甲腈；2_ [2-羥基-4-(2-羥基|甲基苯基)4_甲基_2三氟甲基戊基卜 4·曱基-1H-"弓卜朵，6_曱腈；^•三氣_4_(5_氣_2,3二氣苯并夫咕7基）4甲基_2·(5 -曱基硫基_1Η_β弓卜朵_2_基甲基）戊_2_ 醇；2-[2-經基-4-(2_甲氧基·5•甲基硫基笨基）_4甲基_2_三敗甲基戊基]]Η令朵_3·曱腈；2_[2_羥基_4_(5_曱烧確酿 123429.doc •55· 1344467 基-2-曱氧基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[4-(5-氟-2,3-二氫笨并呋喃_7·基）·2_羥基_4•甲基_2_ 二氟甲基戊基]·1Η-吲哚_5-磺酸二甲基醯胺；丨，〗，；!-三氟-4-(5-氟_2,3_二氫苯并呋喃-7-基）-4·甲基-2-(5-笨基-1H-吲哚-2-基甲基）戊-2-醇；2-[4-(5-第三-丁基-2-羥基苯基）-2-羥基-心甲基-2-三氟甲基戊基]-m_吲哚_3甲腈；2_[2_羥基_ 4-(2-羥基-5-異丙基笨基）_4•曱基_2_三氟甲基戊基卜汨·^引 _ 哚甲腈；2·[2·羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基Μ_曱基- 2- 二氟甲基戊基]·ιΗ_吲哚_3_甲腈；2_[2_羥基_4_(5_羥基_ 2,4-二甲基苯基）_4_曱基_2_三氟甲基戊基]_m_吲哚·3_曱腈；2-[4-(5-第三-丁基甲氧基苯基）_2_羥基_4甲基_2•三氟甲基戊基]-lH-η引哚_3·甲腈；2_[4_(5_第三·丁基_2_甲氧基苯基）-2-羥基-4·甲基_2_三氟甲基戊基]_丨·甲基_1H•吲哚_ 3- 甲腈；2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-曱氧基苯基甲基_2_ 二氟甲基戊基]-1H-吲哚·3_甲腈；2_[2_羥基_4·(5_異丙基_ φ 2_曱氧基苯基）_4_曱基_2_三氟甲基戊基]-1-甲基-1Η-十朵_ 3-甲腈；2-[2-羥基_4_(2_羥基_5_甲烷磺醯基苯基）_4_甲基_ 2-二氟甲基戊基]-1Η-吲哚_3_甲腈；2_[2羥基_4_(2_甲氧基-5-甲基苯基）-4-甲基_2_三氣甲基戊基]4-甲基令朵_ 6-甲腈；1，1，1-三氟甲基_2_喹啉_4基甲基_4〇甲苯基戊-2·醇；1，1，1-三氟_4_甲基_2_噎啉·‘基甲基·4ηι_甲苯基戊-2-醇’ 1，1，1-二氟_4_(2_氟苯基）_2_(ιη_吲哚_2基甲基）_ 心甲基戊·2·醇；1，U_三氟_4·(2_氟苯基）_4•曱基_2_啥琳冰基甲基戊-2-醇，1，1山三氣-4_(3_氣苯基基 I23429.doc -56- ，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2_

曱基）-4-甲基戊-2-醇；l，ij· 喹啉-4-基曱基戊-2-醇；l，ia 0朵-2-某甲A田发· rVW *吞 1，1-三氟-4-甲基-2·喹啉-4-基甲基_4·(4·三氟甲基苯基）

4- 基甲基戊-2-醇；4-(4-二甲基胺基苯基，u_三氟·2· (1只-吲哚_2-基曱基）_4-曱基戊_2_醇；4_聯苯基_3_基_111_ 二氟·4·甲基-2-喹啉-4-基曱基戊_2·醇；4-(3-溴苯基）-1，1，1-二氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）·4_甲基戊-2-醇；4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基）-ΐ，ι，ι·三氟_2_(m-吲哚·2_基甲基）_4-甲基戊醇；4_聯苯基-3-基·1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基曱基）-4_甲基戊-2-醇；4-(4-二甲基胺基笨基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉_4_基曱基戊_2_醇；2_[4_(5_氤_2_曱基苯基）_2_ 經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基卜丨，^二氫0比咯并[2,3-c]吼啶- 5- 綱；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）_2•羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基_1，6_二氫吡咯并[2,3_c]吡啶_5-酮；2-[4-(5-氟_2-甲基-笨基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_4_曱基-I，4-二氬吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮；1,1,1-三氟·4·(5-氟-2-曱基苯基）-2-(6-甲氧基-lH-o比咯并[3,2-c]°比啶-2-基甲基）-4- 123429.doc 1344467

甲基戊-2 -醇；2-[4-(5 -氟-2 -甲基苯基）-2 -經基·4_甲基_2_r 氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶_6_酮；2_ [4-(5·氟-2-甲基-苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戍基]_ l，3a-二氫吡咯并[3，-2-c]吡啶-6-酮；2-[4-(5-氟·2·甲基苯基）-2-經基_4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氫σ比略并[3 2 c]°比啶-4,6-二酮·，6-[4-(5-氟_2_曱基苯基）_2_羥基_4甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氫吡咯并[2,3_d]嘧啶_2,4· 一 ’ ’ 2-[4-(5 -氣- 2,3 -二鼠苯并0夫喃-7 -基）_2-經基_4曱某 2-二氟-曱基戊基]-1，6-二氫0比洛并[2,3-c]»比咬巧-鲷；2 [4 (5-氣-2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基·2_三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶·5__ ; 2[4(5- 氣-2,3-二氫苯并呋喃_7-基）-2-羥基-4-甲基·2_三氟曱美戊基]-1,4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氣_2 3 _气苯并咬喃-7-基）-2-經基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]·4·甲基飞_ 1，4-二氫。比略并[以心比^^-綱：叩…-氣-以-二氫苯并

咬喃1基）·2·經基_4_甲基_2_三氟·甲基戊基]]，5二氣料并[3’2<]° 比 $·6, ·’ 2_[4-(5·氣·2,3·二氫苯 #。夫。南_7 2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_5_ 土土 —氫口比洛并 [_3,2-啦啶_6•嗣；4_(5_氣_2,3·二氩笨并呋味I基)十1小三氟-2-(6·甲氧基_5,6_二氫_m_n比嘻并[3,2咖以_基’ 基）-4-甲基戊_2_醇；2_[4·(5各2,3_二氫苯并十南·7·幻·2· :基-4-甲基_2_三氟甲基戊基w，'二氫吼咯并 4:二嗣；6仰-氣_2,3·二氨苯并咬喃他^ 基_2_三氟甲基戊基]·3_ψ^，7•二氫㈣并[2心]㈣· 123429.doc -58· 1344467 2,4-二酮；2-[4-(3-二曱基胺基曱基苯基）·2·羥基·4_甲基_2_ 二氟甲基戊基]-1Η-吲哚-5-甲腈；ΐ，ι，ι·三氟吲哚_ 2-基甲基）-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基）戊-2-醇，· 三氟-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基）-2-(lH-«*tb咯并[2-，3- d]嗒嗪-2·基曱基）戊-2-醇；1，ΐ，ι·三氟·4·(5_ι_2_甲基苯基）-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-1Η-吲哚·2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(5-嗎啉-4- 基甲基-ΙΗ-他咯并[2,3-c]吡啶·2-基甲基）戊·2_醇；{2·[4· (5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-曱基_2_三氟曱基戊基]·1Η·〇引哚-5-基}苯基甲基酮；{2·[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4- 甲基-2-三氟甲基戊基]·1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基}苯基甲基酮；{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）_2_羥基_4_曱基_2三氟曱基戊基]-1H-吲哚·5·基}呋喃·2·基甲基酮；{2_[4_(5-氟_2·甲基苯基）-2-羥基_4_曱基-2-三氟甲基戊基]·1Η_0比咯并[2,3c] 吡啶巧-基}呋喃·2·基甲基_ ; m•三氟_2·(1Η•吲哚_2•基曱基）-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2·醇；三氟_4•甲基_4_吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊·2-醇；2-(2,6-二甲基吡啶_4-基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基戊_2_醇； 2-[3-(2,6-二曱基吡啶-4-基甲基）·4,4,4-三氟_3-羥基-i，i-二甲基丁基]-4-氟笨盼，1，1，1-三氟·4,4_二甲基苯基·2·喹啉-4-基甲基戊-2-醇；1，1，1·三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_ 曱基-2-吡啶-4-基甲基戊-2·醇；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(2-氟吼咬-4-基甲基）-3·經基·1，1-二甲基丁基]苯酚；2_[3-(2_溴 0比咬-4-基甲基）-4,4,4-二|^·3-經基-ΐ，ι_二曱基丁基]_4_氟 123429.doc •59- 1344467 苯酚；2-(6,8-二甲基喹啉_4-基甲基）-1，1，1_三氟_4_(5_氟·2-甲氧基-苯基）-4-甲基戊-2-醇；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_ 2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基比啶·2-甲腈；2,6_二氯_4_ [4-(5 -氟-2-甲氧基本基）·2-經基_4 -甲基-2-三氟曱基戊基]煙腈；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇；2,6-二氣-4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）_2_羥基· 4甲基_2_二氟曱基戊基]煙猜；2-(2 -氣-8-曱基啥琳_4_基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基戊·2·醇；2· (2,6-二氣喹啉-4-基甲基）-1,^-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）·4-甲基戊-2-醇；2-[3-(2-氣-8-曱基喹啉-4-基甲基）_ 4,4,4-三氟-3-羥基·ΐ,ι·二甲基丁基]_4·氟苯酚；2_[3气26_ 二氣喹琳-4-基甲基）_4,4,4-三氟-3-經基- l，l-二曱基丁基]_ 4-既本紛，4-(2,3-一虱苯并咬°南-7-基）-2-(2,6-二甲基。比咬_ 4-基甲基）-1，1，1-二氟_4·甲基戊-2 -醇；2-(2,6-二甲基σ比咬_ 4-基曱基）-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-曱基戊_2_醇；2_(26_ 二甲基0比啶-4-基甲基）·ι，ι，ι_三氟-4-(4-氟苯基）·4_甲基戊_ 2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-喹啉_4·基甲基戊-2-醇·’ 2-(2,6-二曱基吡啶-4-基曱基—三氟_4_ (5 -氟-2-甲基本基）-4-曱基戊-2 -醇；2-(2,6 -二甲基。比咬_4_ 基甲基二敦-4-甲基-4-m-甲苯基戊·2·醇；ι，ι，卜三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）·4-曱基-2-(2-甲基喹啉_4_基甲基）戊-2-醇；4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-羥基二曱基_3_喹啉-4-基甲基丁基）苯酚；4_氟_2-[4,4,4-三氟-3-羥基_丨，卜二甲基-3-(2-曱基喹啉_4·基甲基）丁基]笨酚；2·(2,6二甲基 123429.doc •60· 1344467 °比啶-4-基甲基）-i，l5l•三氟_4-(4-氟-2_曱氧基苯基）-4-甲基戊_2-醇；1，1，1-三氟_4_(5_氟_2_甲氧基苯基）_4_甲基_2·(7_ 甲基喹啉-4-基曱基）戊-2-醇；2-[3-(2,6-二甲基〇比啶-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-U —二曱基丁基]_5_氟苯酚；及2_ (5,7-二曱基喹啉_4·基曱基）-l，i，i-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱基戊-2-醇。在又一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A係芳基或雜芳基基團，各自視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代： CVCs烧基、C2-C5稀基、c2-C5炔基、（VC3烧酿基、C3-C8 環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、CrC5炔氧基、芳氧基、醯基、Cl-C5烷氧基羰基、芳醢基 '胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基 '胺基幾基氧基、CrC5烷基胺基羰基氧基、CrCs二烷基胺基幾基氧基、CrCs烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、C,- 院基項酿基胺基、胺基磺醯基、Cl-c5烷基胺基磺醯基、C^Cs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氱基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經C1-C5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Cl_c5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或砜之Cl-C5烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或Cl_C5烷基； (c) R3係氣、（ν(：8烷基、c2-C8烯基、C2-C8炔基、碳壤、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Ci_c8烷基、羧基、烷 123429.doc • 61 - 1344467 氧基幾基、芳基-Ci-C8烧基、芳基-Ci-Cs鹵代烷基、雜環基-Cj-C8烷基、雜芳基-CVC8烧基、碳環_c2_c8稀基、芳基-C2-Cs稀基、雜環基-CrC8稀基、或雜芳基_c2_c8稀基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中R3 之每一取代基基團獨立地為烷基、c2-c5烯基、c2_c5 炔基、C3-C8環烷基、苯基、Ci-C5烷氧基、苯氧基、Ci_c5 烧酿基、芳醯基、C「C5烷氧基羰基、Cl_c5烷醯基氧基、胺基羰基氧基、C^-C5烷基胺基羰基氧基、Ci_c5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、Ci-C：5烷基胺基羰基、Ci_c5二烷基胺基羰基、Ci-C5烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、 Ci-C5烷基磺醯基胺基、Ci-Cs烷基胺基磺醯基、Ci_c5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代基、三氟甲基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經Cl_c5烷基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經 C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或硬之Ci-C5院硫基，其中R3不可為三氟曱基； (d) 8係C^-Cs伸烷基、C2-C5伸烯基、或C2-C5伸炔基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中B 之每一取代基基團獨立地為C^-C3烷基、羥基、鹵素、胺基、或氧代基； (e) D不存在， (f) E係羥基基團；及 (g) Q包括視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群取代基基團取代之雜芳基基團：Ci_C5烷基、 123429.doc -62- 1344467 C2-C5稀基、C2-C5快基、C1-C3燒酿基、C3-C8環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci-C5烷氧基、c2-c5烯氧基、c2-c5 炔氧基、芳氧基、醯基、Ci-C5烷氧基羰基、芳醯基、胺 .基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、C1-C5烧基胺基幾基乳基、C1-C5二烧基胺基幾基氧基、C「C5院醯基胺基、C1-C5烷氧基羰基胺基、crC5烷基確醯基胺基、胺基續醯基、CrCs烷基胺基績醯基、

二院基胺基續酿基、齒素、經基、缓基、氛基、三氟甲基、二氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經c ^ _ C5院基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經c!-C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或砜2Cl-C：5烷硫基，其中Q之每一取代基基團視情況獨立地經一個至三個選自由下列組成之群的取代基基團取代：Q-C3烷基、q-C3烷氧基、醯基、Cl_Cy，烧氧基C1-Cs烧氧基羰基、缓基、鹵素、羥基、氧代基氰基、雜芳基、雜環基、其中氮原子視情況獨立地經 C丨:C5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經C1_C5烧基取代之腺基、或三氟甲基。此等/匕合物之非限制性實例包括2·環丙基_4(5_氣_2_甲氧基本基）·4-甲基-1-(1H“比洛并[3,2-c]。比咬-2-基）戊·2- 醇；4-(5 -氟-2-甲4其贫。 T虱丞本基）·2·羥基-4-曱基-2-(1Η-吡咯并 [2,3-c]n比咬_2_基甲其彳士、缺. 丞肀基）戊酸，4·(5·氟_2_甲氧基苯基）_2_羥二曱π基2 (1Η-吡咯并[2,3_c]吡啶·2基甲基）戊酸甲基 $丙基_4·(5·氟·2-甲基笨基）_4_甲基小⑽·。比哈并 123429.doc • 63 - 1344467 [2,3-c]吡啶·2_基）戊_2_醇；4_(5_氣_2,3_二氫笨并呋喃j· 基）-2-環丙基_4·甲基j-oh•吡咯并[2,3 c]吡啶_2_基）戍· 酵；2-環丙基_4_(5氟_2_甲基苯基）·4_甲基小（ih_吡咯并 [3,2-c]吡啶_2_基）戊_2_醇；4_(5_氣·2,3_二氫苯并呋喃J· 基）-2-環丙基_4·甲基_^(1Η•吡咯并[3,2_c]吼啶·2_基）戊_2· 醇，4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2,4·二甲基吼咯并[2,3· cp比啶-2-基）戊_2·醇；5_(5_氟-2_甲氧基苯基）·2,5_二曱基_ 3- (1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2·基甲基）己_3_醇；5-(5-氟_2_曱氧基苯基）_2,2,5-三曱基-3-(1Η-"比咯并[2,3-c]〇比啶·2·基甲基）己-3-醇；2-環己基-4-(5-氟-2·甲氧基苯基）_4-曱基-b (1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基）戊-2-醇；2-環戊基-4-(5-氤-2-甲氧基笨基）-4-曱基_1-(1H-吡咯并[2,3-c]吼啶-2-基）戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-5-甲基比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）己-3_醇；2-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2,6-二曱基_ 4- (lH-nt略并[2,3-c]0比咬-2-基曱基）庚_4·醇；2-(5 -氟-2 -甲氧基苯基）-2,5,5-三甲基-4-(1 H-°比略并[2，3-c]0比咬-2-基甲基）庚-4-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4·曱基-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；1-環己基-4-(5-敗-2 -甲氧基苯基）-4 -曱基- 2-(1Η-0ϋ»各并[2,3-c]D比咬-2-基甲基）戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基）-2,5-二甲基-3-(1Η-0比洛并[2,3-c]吼咬-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氟-2-曱基苯基-)· 2,2,5-三曱基_3-(111-0比嘻并[2,3-(：]。比咬_2_基曱基）己-3-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并咬。南_7_基）-2,5-二甲基-3-(1Η-0比 p各并[2,3-c]0比咬-2-基甲基）己-3-醇；2-環丁基-4-(5-氟-2-曱 123429.doc -64- 1344467 氧基苯基）-4·甲基·丨_(1H_〇比咯并[2,3-c]»比啶-2-基）戊·2_ 醇；2-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,6,6-三曱基·4-(1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶·2-基甲基）庚_4-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基）·％甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）己-1_烯-3-醇；5-(5 -氣-2-曱乳基本基）_ 5 -曱基-3 - (1Η -0比洛弁[2,3 · c ]〇比咬· 2 ~ 基甲基）己-1-炔-3-醇；1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基-2-(1Η-°比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；2,2-二氟》 5-(5-氟-2-曱乳基苯基）_5_甲基-3-(1Η-0比哈并[2,3-c]0比咬_2~ 基曱基）己-3-醇；2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,5-二曱基_ 3-(1Η-α比咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己-3-醇；2-氟-5-(5-氟-2 -甲氧基本基）-5 -曱基- 3-(1Η-0比洛并[2,3-c]0比咬-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氟·2-甲氧基苯基）-2,5-二曱基·3-(1Η-吡咯并 [2,3-c]吼啶-2-基曱基）己·卜烯_3_醇；l，i，i-三氟_5_(5·氟_2_ 曱氧基本基）-5 -甲基-3-(1Η-0比洛并[2,3-c]0比咬-2-基曱基）己-3-醇；4-(5-氟-2·甲氧基苯基）-4-甲基-2-笨基-l-(1H_ntt 咯并[2,3-c]吡啶-2-基）戊-2·醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_ 7-基）-2,2,5-三甲基- 3-(1 H-0比》各并[2,3-c]0比咬-2-基甲基）己_ 3- 醇；5-(5-氟-2-甲基笨基）_2,2,5_三甲基-3·噻吩并[2,3_c] 吡啶-2-基曱基己-3-醇；ι，ι_二氟-4-(5-氟·2·甲氧基笨基 4- 曱基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）戊_2_醇；5_(5_ 氟-2-甲氧基苯基）-2,5-二甲基-3-(1 Η-»比咯并[3,2-c]«比啶-2- 基甲基）己-3-醇；5-(5·氟-2-甲氧基笨基）_2,2,5_三甲基_3_ (1H-吡咯并[3,2<]吼啶_2_基曱基）己_3_醇；2·(ι_氟環丙基）4 (5 -既-2-甲氧基本基）_4-甲基- 嘻并[2,3-c]0比 123429.doc •65- (£ ) 1344467 咬·2·基）戊-2_醇；2-(1·氟環丙基）_4_(4-敗苯基）·心甲基小啥琳I基戊_2_醇；2_[4,4•二氟_3經基]山二曱基冬叫料并[3,2外比咬-2-基甲基）丁基]冬氟苯㉟；$♦氣·23_ 二氫苯并咬喃-7·基）·2,5·二甲基_3·(1Η•料并[3,2外比咬_ 2_基甲基）己-3U(5-氟_2•甲基笨基）·2,5•二甲基冬 (1Η·。比洛并[32c]0比咬_2基甲基）己·3•醇；氣·2·甲基 2,2,5-^. f [3,2-c]»tb"t-2-l. ψ 1.) £,-

3·醇；4-(5-氣-2,3-二氫笨并咬味_7·基·二氟·4·甲基_2_ (ΙΗ-咣咯并[3,2_c]吡啶_2_基曱基）戊_2_醇；4_(5_氣-2,3_二氫苯并呋喃_7_基）-1，1-二氟_4·甲基_2•吡咯并[3,2_b]吡啶-】· 基甲基戊-2-醇；5_(5_氣_2,3_二氫苯并呋喃基）2,2,5三甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2<]吡啶_2_基曱基）己_3_醇；5(5_ 氟2甲基本基）_2,2,5·二曱基-3-(3 -曱基-1H-0比略并[2,3-c]

吡啶-2-基甲基）己·3_醇；5_(5•氣_2,3_二氮苯并呋喃·7_基）· 2,5-二甲基-3-(3-甲基-1Η-吡咯并[2,3_c]吡啶·2_基甲基）己_ 3-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）·2,5_二甲基_3·(5•苯基-1Η-吡咯并[2,3-C]吡啶-2-基甲基）己_3_醇；5·(弘氟_2_甲基苯基）-2,2,5-三甲基-3-(5-笨基-1H_吡咯并[2,3_c]e比啶·2_ 基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基）·2,5_二曱基_3(5_苯基-1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）己_3·醇；5_(5,氟_2_甲基笨基）-5 -甲基-3-(5 -苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吧啶_2-基曱基）己-3-醇；4·(5-氟-2-曱基笨基）_2,4_二甲基_卜（5•笨基_ 1Η-吡咯并[2,3-e]。比啶-2-基）戊·2_醇；4_(5_氣_2,3•二氫笨并呋喃-7-基）-1，1_二氟-4-甲基-2-(6-曱基-1Η-吡咯并[3,2_c] I23429.doc • 66 - 1344467 吡咬-2-基甲基）戊-2_醇；5_(5_氟_2·甲基苯基）·2,5·:甲基- 3- (5-吡啶·3_*_1Η-吡咯并[2,3_c]吡啶_2_基曱基）己·3_醇； 5-(5-氣-2,3-二氫笨并呋喃·7_基）_5_甲基·3_(5苯基m吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己_3·醇；4_(5·氣·2,3·二氫笨并呋喃-7-基）-2,4-二甲基·ι·(5·苯基_1Η_吡咯并[2,3 c]吡啶J· 基）戊-2-醇，1，1-二氟-4-(5-甲烷磺醯基_2,3-二氫笨并呋喃_ 7_基）-4-曱基-2-(1Η-。比嘻并[2,3-c] °比咬-2-基甲基）戊_2_ 醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2,5•二甲基_3_(5_吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己_3-醇；2_(5_ 溴-1H-吲哚-2-基甲基）-i，i-二氟_4_(5_曱烷磺醯基·2,3二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基戊-2-醇；及2-[2-二氟曱基_2·羥基_ 4- (5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7·基）_4_曱基戊基]4_ 曱基-1H-吲哚-6-甲腈》在又一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A係芳基或雜芳基基團’各自視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：ci_ C5烧基、C2-C5稀基、C2-C5快基、C1-C3烧酿基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CrC5烷氧基、c2-c5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C^-Cs烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、C^-Cs烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs二烷基胺基羰基氧基、C 1 - C 5烧酿基胺基、C 1 - C 5烧氧基幾基胺基、C 1 - c 5 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C^-Cs烷基胺基磺醯基、 CrCs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三 123429.doc -67- 1344467 氟曱基、二氟甲氣基、确基、其中氮原子視情況獨立地經 c^C5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Cl_C：5烷基取代之脲基、其中硫原子視凊况經氧化生成亞颯或砜之Ci-Cs烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為Ci_C5烷基，其中一個或二者均獨立地經下列取代：羥基、Ci_Cs烷氧基、其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或砜之Ci_C5烷硫基、其中氮原子視情況獨立地經C丨_ C 5烷基或芳基單取代或二取代之胺基； (c) R3係氫、Cl-C8烷基、c2-c8烯基、C2_C8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Ci-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C^C：8烷基、芳基_Cl_c8鹵代烷基 '雜環基-C^-C：8烷基、雜芳基_Cl_C8烷基、碳環_c2_c8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基_C2_C8烯基、或雜芳基_c2-C8烯基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中R3 之每一取代基基團獨立地為c!-c5烷基、c2-c5烯基、c2-c5 炔基、C3-C8環烷基、苯基、Cl_c5烷氧基 '苯氧基、C|_C5 烧酿基、芳醯基、CrC5烷氧基羰基、烷醯基氧基、胺基羰基氧基、CrC：5烷基胺基羰基氧基、Cl-C5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、CrCs二烷基胺基羰基、C「C5烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、 Ci-Cs烷基磺醯基胺基、CrC5烷基胺基磺醯基、Ci-Cs二烷基胺基磺醯基、函素、羥基'羧基、氰基、氧代基、三氟甲基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經C^-Cs烷基單取代或一取代之肢基、其中任一氮原子視情況獨立地經c 1 _ 123429.doc •68- 1344467 I烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或硬之C1-C5烧硫基； (d) 8係C〗-C5伸烷基、C2-C5伸烯基、或C2_C5伸炔基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其_ 每一取代基基團獨立地為烷基、羥基、鹵素、胺基、或氧代基； (e) D不存在； (Ο E係羥基基團；且 (g) Q包括視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代之雜芳基基團：Cl_c5烷基、 c2-c5烯基、c2-c5炔基、CVC3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-C5烯氧基、c2-c5 炔氧基、芳氧基、酿基、烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烧基胺基羰基、二烧基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci-C5烷基胺基羰基氧基、二烷基胺基羰基氧基、CrC5烷醯基胺基、Cl-C：5烷氧基羰基胺基、C|_C5烷基績酿基胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷基胺基磺醯基、Cl_c5 二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經C1_ C5院基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經CrC5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或颯之(^-(：5烷硫基，其中Q之每一取代基基團視情况獨立地經一個至三個選自由下列組成之群的取代基基團取代：Cl-c3烷基、CrCj烷氧基、醯基、Cl_c3石夕 123429.doc •69- 1344467 统氧基、C1-C5烧氧基幾基、叛基、鹵素、經基、氧代基、氰基、雜芳基、雜環基、其中氮原子視情況獨立地經 CrC5烧基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經C「C5烷基取代之脲基、或三氟甲基。在又一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A係芳基、雜芳基、雜環基、或c；rc8環烷基基團，各自視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代·· Cl_C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、CVC3烷醯基、CVC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、c2-c5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci-C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、匚广匕烷基胺基羰基氧基、C「C5二烷基胺基羰基氧基' 〇1_^烷醯基胺基、烷氧基羰基胺基、c^-Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci-Cs烷基胺基磺醯基、Ci_c5:烷基胺基磺醯基、齒素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經C丨·ε5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Cr C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞硪或颯之1-(:5烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫、（^<5烷基、C5_C"芳基烷基，或R及R2連同經常與其連接之碳原子形成C3_C8螺環烷基環； (c) B係羰基基團或亞甲基基團，其視情況獨立地經一個 i23429.doc -70· 1344467 或兩個選自由C^C3烷基、羥基及鹵素組成之群的取代基基團取代； (d) R3係三氟甲基基團； (e) D不存在； (f) E係羥基基團或其中氮原子視情況獨立地經Ci_c5烷基單取代或二取代之胺基基團；且 (g) Q包括稠合至5-至7·員雜芳基環或雜環基環之5_至7_ 員雜％基環，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中Q之每一取代基基團獨立地為C^C5烷基、匸2_ C5烯基、CrC5炔基、C3_Cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、c,-c5烷氧基' C2_C5烯氧基、C2_C5炔氧基、芳氧基、醯基、C】_C5烷氧基羰基、Cl_Cs烷醯基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、烷基胺基羰基氧基、C^-Cs二烷基胺基羰基氧基、（：1_(：：5烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、Ci_Cs烷基磺醯基胺基、C^-Cs烷基胺基磺醯基、Cl_C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氧代基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經Ci_ C5炫:基單取代或一取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經CrC5烷基取代之脲基 '或其中硫原子視情況經氧化生成亞硬或瑕之匚丨-匸5烧硫基，其中Q之每一取代基基團視情況獨立地經一個至三個選自由下列組成之群的取代基基團取代：CrC：3烷基、Cl-C3烷氧基、Cl_c3烷氧基羰基、酿基芳基、V基、雜芳基、雜環基、齒素、經基、氧代 I23429.doc -71 · 1344467 基、氣基、其中I原子視情況獨立地經c,.c5烧基單取代或二取代之胺基及其中任—氮原子視情況獨立地經c「C5 烧基取代之腺基或三敦甲基，其中Q不可為1H•⑴5]茶咬_ 4-酮。此等化口物之非限制性實例包括4•卜•氣_2_甲氧基苯基）-2-經基-4-甲基·2_三氟甲基戍基]·4Η+分并[my比咬-7_酮；4-[4-(5-氟·2-經基苯基）-2-經基-4·甲基_2_三氟甲基戍基].售吩并[3,2*比d 4-[4-(2,3_二氫苯并咬C基)-2-羥基_4·甲基-2_三氟甲基戊基]_4h-噻吩并 [3,2_b] 〇比啶H 1 _[4·(5-氟-2-甲氧基笨基）·2-經基-4-甲基冬三氣曱基戊基卜叫以]萘啶;叩⑺氣·2·羥基苯基）-2-羥基-4·曱基三氟甲基戊基萘啶·心酮；4-[4-(5-氟-2_甲基苯基）_2_經基_4甲基_2三氣甲基戊基]4H噻呔并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基·4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并。夫喘·7_基）_4_甲基_2_三氣甲基戊基]. φ 噻吩并[3,2-1^咬-7-_ ; W2-經基-4-(5-甲烷績醯基·2,3. 二氫苯并呋喃_7-基）·4·甲基-2·三氟甲基戊基卜出—⑴^萘啶-4-酮；1-[4-(5-氟·2_甲基苯基）·2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η-[1，6]萘啶·4·酮；4-[2-羥基-4·(2-甲氧基_3_甲基笨基）-4_甲基_2·三氟▼基戊基]-4Η-噻吩并[3,2_b]。比啶_7_ 綱；M2-經基-4分甲氧基苯基）_心甲基_2•三氟甲基戊基]· 4H-嘆吩并[3,2-b]°比0^-7-酮；4-[4-(3-漠！曱氧基苯基）_2_ 羥基4曱基_2_二氟•甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]啦啶-7· 酮；‘[2-羥基-4-(2-羥基·3·甲基苯基）_4_曱基-2•三氟甲基 123429.doc -72- 1344467 戊基]-4Η-隹吩并[3,2_b]吡啶_7•綱；4_[4_(3_演_2_經基笨基）-2-羥基-4-甲基_2-三氟甲基戊基卜4H_噻吩并[3,2_b]吡咬·7·酮^漠+屮⑺氣…二氫苯并咬喃^基卜經基· 4甲基2·—氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮；6-氣-4-[4_ (2,3_二氫苯并呋喃-7-基）-2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 4H-嘆吩并[3,2-b]吡啶·7-酮；6-溴-4-[4_(2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-羥基·4·甲基·2三氟甲基戊基]·4H_噻吩并[3,2_ b]比啶-7-酮，3-氣-l_[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基_4_甲基· 2-二氟甲基戊基]_1H_[16]萘啶_4酮；^[心^氣·23二氫苯并呋喃-7-基）-2•羥基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]_3_甲基_ 1Η·[1，6]萘啶-4-酮；ι·[4-(5_ 氣·2,3_ 二氫苯并呋喃 _7 基）2_ 羥基_4_甲基-2_三氟甲基戊基]-3-甲基-1Η-[1,7]萘啶-4-酮； 1- [2-羥基-4-(2-曱氧基·3,5_二甲基苯基）_4·甲基_2·三氟甲基戊基]-3-甲基_ιη-[1，6]萘啶-4-酮；1·[2-羥基-4-(2-甲氡基-3,5-二甲基笨基）_4_曱基_2_三氟甲基戊基]_3-甲基_1Η· [1，7]萘啶4-酮；ι_[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基）_4-甲基-2-三氟曱基戊基]-3-曱基-1H-[1，6]萘啶-4-酮；i-[4-(5-氟-2-曱基笨基）-2-經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_ih-[1，8] 萘咬-4-酮，1·[4-(5-氣-2-曱基苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氣甲基戊基]-1Η-[1，7]萘啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）_2-羥基-4_曱基-2-三氟甲基戊基]_4Η_噻唑并酮；4-[4-(5·氟-2-羥基苯基）·2·羥基-4-甲基_2-三氟甲基戊基]-4Η-噁唑并[4,5-b]°比啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-甲基苯基）- 2- 羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4Η_呋喃并[3,2_b]吡啶·7_ I23429.doc •73 · 1344467 酮，7_[4-(5-氟-2-甲基苯基）_2_羥基·4_f基_2_三氟甲基戊基]7Η-»塞吩并[2’3_b]n比啶; 4_[4_(5_氟_2羥基苯基）_ 2_殛基甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5,4-b]吡啶-7-酮，4 [4-(5 -氟-2-羥基苯基）_2_經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_4化嗟嗅并[5,4-b]°比啶-7-酮；7-[4-(5-氟-2-甲基苯基）_ 〜土 4甲基-2-二氟甲基戊基]_7Η·°夫锋并[2,3-b]°比咬-4_ 酮，4·[4-(5-氟-2-甲基苯基）·2·羥基-4_平基_2•三氟甲基戊基]-1’4-二氫吡咯并[3,2_b]„比啶j·酮；^[‘（卜氟·2羥基苯基）-2-羥基_4·甲基·2·三氟甲基戊基]_5,6,7,8_四氫_1H[16] 萘啶-4-8同；“[‘（S-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-111-[1，6]萘咬-4-酿1;1-[4-(2,3 —氫本并。夫喃·7_基）_2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-[1，8]萘啶_4_酮；142_羥基_4_(5_甲烷磺醯基·2,3·二氫苯并呋喃·7_基）-4-甲基·2·三氟甲基戊基萘啶_4_ 酮；4-[2·羥基·4·(5·甲烷磺醯基_2,3·二氫苯并呋喃·7_基）_ 4甲基-2-二氟曱基戊基]塞咕并[4,5-1)]°比咬·7·酮；4· [4·(2,3·二氫笨并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基·2_三氟曱基戊基]-4Η-噁唑并[4,5_b]吡啶·7_酮；4_[2•羥基_4·(5甲烷磺醯基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4·甲基-2-三氟甲基戊基]_4Η_ 夫喃并[3,2-b]吡啶-7-酮；7-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_Α 2·

Μ Μ Α 土 J 丞甲基-2-三氟甲基戊基]-7Η-噻吩并[2,3_b]吡啶_4_ 綱 * 4 Γη ，4·[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基_2,3-二氫笨并呋喃_7_基）· 4一甲基^三氟甲基戊基]-4Η-噁唑并[5,4_b]吡啶_7•酮；4· [2-羥基-4-(5_甲烷磺醯基·2,3-二氩苯并呋喃巧·基）_4曱基_ 123429.d〇c •74· 1344467 2-二氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-7·酮；7-[4-(23- 二氫笨并呋喃-7-基）-2-羥基·4_曱基·2·三氟甲基戊基]_7Η_ 呋喃并[2,3_b]吡啶-4-鲖；4_[4_(2,3-二氫笨并呋喃_7_基）·2· 羥基-4·曱基-2-二氟甲基戊基]_丨，4_二氩吡咯并[3,2_b]吡啶_ 7-網；1-[2-經基-4-(5-甲烷磺醯基_2,3·二氫苯并呋喃_7_ 基M-甲基-2-三氟甲基戊基]_5,6,7,8_四氣·1h [16]萘啶-心酮；1-[4-(2,3·二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基甲基_2•三氟甲基戊基]-6-甲基·5,6,7,8-四氫_1H-[1，6]萘啶·4_輞；^[4· (2,3-二氫苯并呋喃-7-基）_2-羥基-4·甲基-2-三氟甲基戊基]· 5-甲基-5,6,7,8·四氫-1Η_[1，5]萘啶-4-酮；ι_[4_(2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基·2·三氟曱基戊基]_5_曱基_ 5,6’7,8-四氫-1Η_[1，5]萘啶-4·酮；4-[2-羥基_4·(4-曱氧基聯苯基-3-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H•噻吩并[3,21)]吡啶-7·酮；4-[2-羥基-4-(2-曱氧基·5·〇比啶_3_基苯基）_4•甲基· 2-三氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基）_4_曱基_2_三氟甲基戊基]_ 4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5·噻吩-3-基笨基）·4-甲基-2·三氟曱基戊基]_4H_噻吩并[32_b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(4-羥基聯苯基_3·基）_4_曱基·2•三氟曱基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-羥基-5·-比啶-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4H•噻吩并 [3,2-b]吡啶·7-酮；4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基）· 4-甲基-2·三氟甲基戊基]_4H•噻吩并[3,2_b]吡啶_7酮；扣 [2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基）·4·甲基_2_三氟甲基戊 123429.doc -75- 1344467 基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；l-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯基-3-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮； 1- [2-羥基-4-(2-甲氧基-5-°比啶-3-基苯基）-4·甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基）-4_甲基-2-三氟甲基戊基]-111-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基·5_噻吩-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮-;1-[2-羥基-4-(2-曱氧基-5-噻吩-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶· 4-酮；1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘴啶-5-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4·酮；5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）· 2- 羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-酮；1-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）·2-羥基-4-曱基_2-三氟曱基戊基]-1Η-»比啶并[2,3-d]嗒嗪-4-酮；5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-5H_吡啶并[3,2_c]4 嗓-8-酮；4-[4-(2-三氟甲氧基_3_曱基苯基-)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；3-氯-1-[4-(2’3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；4-(4-苯并[1，3]間二氧環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基）_6_溴_411_噻吩并[3 2_b] °比啶-7-酮；4-(4-苯并[1，3]間二氧環戊烯_4·基-2_羥基-4-曱基-2-二氟甲基戊基）·6·氣-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶·7-酮；6_ 123429.doc •76- 1344467 氯-4-[2·羥基-4-甲基-4-(5-吡啶·3-基_2,3·二氫笨并呋喃·7_ 基）-2-三氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2_b]tJ比啶_7•酮；苯并[1,3]間二氧環戊烯-4-基-2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基）-3-氣-1H-[1，6]萘啶-4-酮；6·氣 _4_[2_ 羥基甲基 _4(5_ 嘧啶-5-基-2’3-二氫苯并呋喃·7_基）_2_三氟曱基戊基]-4h_ 噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；3-氣羥基·4·甲基_4_(5_嘧啶-5-基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）·2三氟甲基戊基]-ιη_ [1，6]萘啶-4-酮·’ 3·氯·1-[2-羥基·4_甲基_4_(5_吡啶_3_基_ 2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-三氟甲基戊基]·1Η_Π,6]萘啶_心酮；4-[2-羥基·4·曱基-4-(5-嘧啶基_2,3_二氫苯并呋喃_ 7-基）-2-三氟甲基戊基]·4Η-噻吩并[3,2_b]吡啶_7_酮；u[2_ 羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2,3-二氫苯并呋喃基）_2_三氟甲基戊基]-旧-[1，6]萘啶-4-酮；6-氣-4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-。比啶-3-基苯基）-4-甲基-2·三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]0比咬-7-酮；6-氣-4-[2-經基-4-(2-甲氧基-5-嘧咬· 5-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]。比咬-7-鲷，6-氣-4-[2-經基-4-(2-經基-5-n比咬_3-基苯基）-4-甲基· 2-二氟甲基戊基]-4H-°塞吩并[3,2-b]0比咬-7-_ ; 6 -氣-4-[2-羥基-4-(-2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基）·4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-(4-聯苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基）-6-氣-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-(4-聯苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基）_ 4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；3_ 氣-l-{4_[5_(5-氣吡啶·3_ 基）-2,3-一氫苯并π夫喃-7-基]-2-經基-4 -甲基-2-三敦甲基戊 123429.doc -77- 1344467 基}-lH-[l，6]萘啶-4-_ ; 6_氯-4_{4_[5_(；2,6-二甲基吡啶-4-基）~2-甲氧基苯基]-2-羥基_4_甲基_2-三氟甲基戊基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酿I - ; 4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-2-基苯基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_4H_嘍吩并[3,2-b]吡啶-7-6-氣·4-[2-羥基-4-甲基_4-(5-吼嗪-2-基-2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-2-三氟甲基戊基]_4Η·噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮； 3- 氣-l-[2-羥基-4-曱基-4-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-三氟曱基戊基萘啶_4_酮；5气7_[3_(6_氣_ 7-氧代-7H-噻吩并[3,2-b]吡啶-4-基甲基）-4,4，·4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-2,3-二氫苯并呋喃_5-基}煙腈；4-{4-曱氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基_1，1_二曱基_3-(7-氧代_7士噻吩并[3,2-b]吼啶-4-基甲基）丁基]苯基}η比啶·2_甲腈；6氣_ 4- {4-[5-(2-氟-6-甲基〇比啶-4-基）-2-甲氧基苯基]·2-羥基-4-甲基-2-二氟甲基戍基}-4H-售吩并[3,2-b]0比咬-7-酿I ; 3-氣· 1-{2-羥基-4·[5-(1Η-咪唑-4-基）-2,3·二氫苯并呋喃_7•基]_4· 甲基-2·三氟甲基戊基}-1Η-[1，6]萘啶-4-酮；6_氣·4_[2•羥基·4_曱基_4·(5_嗎啉_4_基_2,3·二氫苯并呋喃_7基）_2•三氟曱基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-綱；及卜^、羥基_4甲基-4-(5-六氫吡啶-1-基-2,3·二氫苯并呋喃基）_2_三氟甲基戊基]-1Η-[1，6]萘啶-4-酮。在再一實施例中，該至少一 DIGRA具有式j，其中α、 Β、D、Ε、R1及R2具有上文剛剛揭示的含義，且R3係氫、 Cl-C：8烷基、（VC8烯基、（VC8炔基、碳環、雜環基虱芳基、雜芳基、碳環-Ci-Cg院基、叛基燒氧基羰基、芳基 I23429.doc -78- C!-C：8烷基、芳基_Ci_C8函代烷基、雜環基·CrQ烷基、雜芳基-CrC8烷基、碳環_C2_Cs烯基、芳基_C2_C8烯基、雜環基C：2C8烯基、或雜芳基_C2_C8烯基，各自視情況獨立地經—個至三個取代基基團取代，其中R3之每一取代基基團獨立地為Ci_C5烷基、C2_C5烯基、CVC5炔基、c3-c8環烷基、苯基、Cl-C5烷氧基、#氧基、Ci-C5烷醯基、芳醯基、G-C5烷氧基羰基、Ci_C5烷醯基氧基、胺基羰基氧基、CrC5烷基胺基羰基氧基、Ci_c5二烷基胺基羰基氧基胺基羰基、C1-C5烷基胺基羰基、Cl_c5二烷基胺基羰基、CrC：5烷醯基胺基、Ci_Cs烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、crc5烷基胺基磺醯基、c「c5二烷基胺基磺醜基自素、經基、竣基、氣基、氧代基、三I甲基、硕基、其中氮原子視情況獨立地經^/〗烷基單取代或二取代之胺基、其中任—氣原子視情況獨立地經C1_C成基取代之腺基、其巾硫原子視情況、經氧化生成㈣或瑕之CV cs烷硫基，其中R3不可為三氟甲基。在再一實施例中，該至少一 DIGRA具有式丨，其中 (a) A係方基、雜芳基、雜環基、或C3_C8環烷基基團，各自視情況獨立地經一個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：Cl_C5烷基、C2_C5烯基、^5炔基C1-C3烷醯基、CrC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、C2_C5_氧基、c2_c5炔氧基、芳氧基、醯基氧基幾基、芳醯基、胺基幾基、烧基胺基羰基、一烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci-Cs烷基胺基 123429.doc -79- 1344467 叛基氧基、CrCs二烷基胺基羰基氧基' ^-(：5烷醯基胺基、C^C：5烷氧基羰基胺基、Cl-c5烷基磺醯基胺基、胺基績酿基、C「C5烷基胺基磺醯基、Cl-C5:烷基胺基磺醯基、#素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經(^•。烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Ci_ cs烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞碾或砜之CrCs烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或Ci_C5垸基； (c) R3係三氟甲基基團； (d) BS CrCs伸烷基、C2-C5伸烯基、或c2-C5伸炔基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其令B 之每一取代基基團獨立地為Cl_C3烷基、羥基、鹵素、胺基、或氧代基； (e) D不存在； (f) E係羥基基團；且 (g) Q包括視情況經一個至三個取代基基團取代之，嗓基基團，其中Q之每一取代基基團獨立地為Cl_C5烷基、C2_ Cs烯基、CVCs炔基、cVCs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、q-Cs烷氧基、c2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、c「C5烷氧基羰基、Cl_C5烷醯基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、烷基胺基羰基氧基、CrC5二烷基胺基羰基氧基、〔广^烷醯基胺基、CnC5烷氧基羰基胺基、Cl_Cs烷基磺醯基胺 123429.doc ，80· 1344467

基、胺基磺醯基、C「C：5烷基胺基磺醯基、CrCii二烷基胺基磺醢基、齒素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基'三氣甲氧基、二氟甲硫基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經 q-C5烧基單取代或二取代之胺基、其申任一氮原子視情況獨立地經CrC5烷基取代之脲基、或其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或砜2Cl-(：5烷硫基，其中Q之每—取代基基團視情況獨立地經一個至三個選自由下列組成之群的取代基基團取代：CrC3烷基、C〗-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代基、氰基、胺基及三氟甲基。此等化合物之非限制性實例包括4_(5_溴_2,3_二氣笨并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(lHm2_基甲基）_4_甲基戊醇；1，1，1-三氟-2-(111-叫卜朵-2-基甲基）冰甲基_4_吡啶_2·基戊-2-醇；4-(2,3-二氫-5-氰基苯并呋喃_7_基）丨，^-三氟 (1H_十朵-2-基-甲基）-4-甲基戊醇；4_(2,3二氫笨并咳嗔-7-基）-1，1，1-三氟-2-(1化。引哚·2_基甲基）_4_甲基戊七

醇；1，1，1-二氟-4-(5-氟-2,3-二氫笨并呋喃·7 基哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；U小三氟·2(1Η•吲哚_2-基甲基）-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫笨并吱嗔_7_基）戍_2_醇； 4-(2,3-二氫苯并°夫喃-5-基）-l，l，i-三氣_2_(111_十朵_2•基甲基甲基戊-2-醇；2-[4_(2,3-二氫笨并呋。南_7_基）_2_^基 4-甲基_2-三氟甲基戍基]-1Η-，哚j甲腈；2_[4_(5_氣_2,3 二氫苯并咬喊-7·基）-2·經基.4.甲基_2_三氟甲基戊基]•旧 t朵-3-甲腈；2-[4-(5备2,3_二氫笨并吱味_7_基）_2·經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-«引哚_3_甲腈；2 [4_(2,3•二氣 123429.doc -81 - 1344467 笨并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟曱基戊基]·4_曱基· 1Η-吲哚-6-甲腈；2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4- 曱基-2-三氟甲基戊基]-1H_吲哚_5•甲腈；4_(2,3二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟_2_(7_氟_1H_吲哚_2_基甲基）4甲基戊-2-醇；1-[4-(2,3·二氫苯并呋喃_7_基）·2·羥基_4_甲基_2· 三氟甲基戍基]-1Η-吲哚_3_曱腈；4-(2,3-二氫笨并呋喃·7_ 基）-1，1，1-三氟-4-甲基_2_(5_三氟甲基·1Η_吲哚-2_基曱基）戊-2-醇；及1，1，1-三氟_2_(1Η_吲哚-2·基曱基）_4_甲基_4·噻吩-3-基戊-2-醇。在另一實施例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) Α係芳基或雜芳基基團，各自視情況獨立地經一個至二個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：院基、C2-C5締基、c2-C5炔基、C|-C3烧醯基、C3-C8 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、c「c5烷氧基、氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烧氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、CrC5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、c,-C5烷醯基胺基、Ci_C5烷氧基羰基胺基、ei_ Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_C5烷基胺基磺醯土 C5 一院基胺基續酿基、鹵素、經基、敌基、氰基、二氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經CrC5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Ci_C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或颯之01_。烷硫基； 123429.doc •82· 1344467 (b) R1及R2各自獨立地為氫或院基，或R1及r2連同經常與其連接之碳原子形成C3-C8螺環烷基環； (c) R3係碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C丨-Cs烷基、芳基·(：丨·(^鹵代烷基、雜環基-q-c：8烷基、雜芳基_CrC8烷基、碳環_C2_ cs烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環基_C2_C8烯基、或雜芳基_ C2_Cg烯基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中R3之每一取代基基團獨立地為C丨_C5烷基、C2_ c5烯基、c2-c5炔基、C3-C8環炫基、苯基、c,-c5院氧基、苯氧基、CVC5烷醯基、芳醯基、Cl_c5烷氧基羰基、烧酿基氧基、胺基羰基氧基、（^-C；5烧基胺基幾基氧基、 Ci-C：5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、Ci_c5烷基胺基羰基、C!-C5二院基胺基幾基、c〗-C5烧酿基胺基、CrCs院氧基羰基胺基、CrC：5烷基磺醯基胺基、Ci_C5烷基胺基磺醯基、C^-C5 一炫·基胺基靖酿基、鹵素、經基、叛基、氰基、氧代基、二氟甲基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經（^-(35炫基單取代或二取代之胺基、其中任一氣原子視情況獨立地經C〖-C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞砜或砜iCrCs烷硫基； (d) B係亞甲基或羰基基團； (e) D係-NH-基團； (f) E係羥基基團；且 (g) Q包括如下基團： -83· 123429.doc 1344467

·〇此等化合物之非限制性實例包括2_节基·2_羥基_4甲基 4-苯基戊酸…氧代二氫異笨并Μ:基）酿胺；2_經

基）酿胺；2-經基-4-甲基-2-苯乙基冰苯基戊酸（ι•氧代」3 二氫異苯并七南·5-基）醯胺；2_經基·2_(3甲氧基辛基）/甲基-4-苯基戍酸（1-氧代-i’3-二氫異苯并咬鳴·5_基）酿胺；2_ 經基-2-(4-甲氧基节基）_4·甲基_4_苯基戍酸〇-氧代^,3-二氫異苯并。夫痛-5-基）酿胺；2_經基_2_[2_(4_甲氧基苯基）: 基]4-甲基·4_苯基戊酸（1_氧心，3二氫異苯并咳喃_5基）酿胺；2·環&基甲基·2·經基-4.甲基-4-苯基戊酸（1•氧代_ 1，3 -—風異苯并咬喃·5·基）酿胺；經基-4-甲基-4-苯基戊酸（卜氧代基）醯胺 2-(4-第三-丁基苄基兴2--1，3-二氫異苯并呋喃-5-

2-聯苯基-4-基甲基_2_羥基_4_甲基_4_苯基戊酸 (氧代1,3-一氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2-羥基-4_甲基蔡-2-基甲基_4_笨基戊酸〇_氧代]，％二氫異苯并呋喃_5_ 基）醯胺，2-¾基.2-(3-經基节基）·4·甲基-4_苯基戍酸（1氧代-1，3-_氫異苯并呋喃_5_基）醞胺；羥基_4_甲基_2_(2_甲基·2·苯基丙基)_4_苯基戊酸(1氡代Μ·二氫異苯并呋喃_ 酿胺’ 2-节基_4_(5·氟·2·甲氧基苯基）_2_經基_4•曱基 ^ = 氧代-1，3·二氫異笨并吱味·5·基）酿胺；2_環己基甲 (氟2_曱氧基笨基）-2-羥基_4-曱基戊酸（1-氧代-1,3- 123429.doc -84- 1344467 =笨并…基)酿胺；2_…(5切基 2-羥基·4-甲基戊酸q•童 } 胳；2# * 代-1，3·二氮異笨并咬喃-5 —基）醯酸π /己土 m(5·氟·2.經基苯基）〜i基·4·甲基戊苯基氫異苯并…基)酿胺;4·(5_氟·2·經基 ^基:t基甲…甲基I苯基丙基)戍酸…^ ，一氫異本并呋喃_5_基）酿胺；2_( 氟_2·曱氧基苯基)_2_經基广基)4(5·

苯……胺；2·(3_ =二氧:-1’3-二氫異 (虱苄基）-4-(5-氟-2_甲氧基苯基基-41基戍酸（1•氧代_1>3·二氣異笨并咬喃_ 醯：’ 2:(2:氟节基)_4-(5_氟_2•甲氧基笨基羥基|甲基戊Ml-氧代·1，3-二氫異苯并咬鳴-5_基）酿胺；2·(κ二氣苄基）4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_經基_心甲基戍酸（卜氧代 1，3·二氫異苯并…·基)酿胺；2_(2_氣_6•氟节5_ 氟-2-超基笨基）_2_經基·4_甲基戊酸⑴氧代Μ·二氣異笨并咬喃-5-基m胺；2·(3·氟节基）_4.(5·敦·2·經基苯基μ 減-4·甲基戊酸〇.氧代.❻二氫異笨并咬喃_5_幻酿胺. 吵氟节基）邻|2_經基笨基）_2•經基·4•甲基戊酸⑴氧代·1,3·二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(3,4-二氟苄λ)4 (5·氟·2·羥基笨基）_2_羥基·4_甲基戊酸〇_氧代_ 1，％二氫異苯并咬味-5-基）醯胺；2_(4_氟节基）_4♦氟_2•〒氧^笨基）-2_羥基-4_f基戊酸（丨·氧代-i，3-二氫異苯并呋喃基）酿胺；4-(5-氟·2·甲氧基苯基）_2_經基_4^基_2办甲基% 基）戍酸（1-氧代{3·二氫異苯并咳味·5·基）酿胺；2_⑷氣苄基）-4-(5-氟_2_羥基苯基）_2_羥基甲基戊酸氧代_i 123429.doc -85- 1344467 二氫異苯并吱喘_5_基)酿胺；4_(5_氟_2_經基苯基㈣基- 二甲基W甲基节基)戍叫氧代·1>3_二氮異笨并。夫喃_5_ 基）醢胺；2-(3,5-二氟笨基）_4_(5^ (氣-2-經基笨基）-2-經基-4- 甲基戊酸（1·氧代-1，3_二氫異笑 L共本并呋喃-5-基）醯胺；4-(5- 氟-2 -曱氧基本基）_ 2 _經基_ 4 _甲其^ △ 土？基.2_(2-甲基节基）戊酸（1-氧代-1，3-二氫異笨并°夫°南-5-基）硫 ^ 基）醯知丨2·(3,5-二曱基苄基）_4- (5-鼠-2-曱氧基苯基）_2_羥基^ ^ 〒基戊酸（1-氧代-1,3-二氫 ^本并°夫°南·5·基）醯胺；2.(2,5m)邻·氟·2_甲氧土本基)-2-經基-4-甲基戊酸(“氧代“，3_二氫異苯并咬喃_ 5-基）酿胺；2-(2,5-二氟辛其、」4 氣卞基）-4-(5·氟_2_羥基笨基）_2羥基_ 4-甲基戊酸（1-氧代·丨，3_二氣 L共本并咳喃-5 -基）酿胺；4-(5- 氟-2-經基苯基）_2-經基_4_审i 0 乂丞4甲基-2-(2-甲基苄基）戊酸（1_氧代-1,3 -二氫異笨并咳味开穴唧）基）醯胺；2_(3,5_二曱基苄基）_4_ (5 -氣-2-經基苯基）_2 -經基_4田* , γ 段&-4_甲基戊酸（1_氧代_13 -二氫異笨并吱喃·5·基）酿胺；2·(3.氣节基）冬(5_氣_2•經基苯基）_ Μ基·4_甲基戊酸⑴氧代十3·二氫異苯并咬喃巧基）酿胺4 (5氣2曱氧基笨基甲氧基苯基）乙基].心曱基戊酸⑴氧代{3.二氣異苯并咬味_5·基）酿胺；心…·甲氧基笨基)-2，基外甲氧基节基)4甲基戍 S义（1氧代-1，3·—氫異笨并n5基）酿胺；4_(5u-甲氧基苯基)-2-經基-4-甲基_2_笨乙基戊酸(1•氧代#二氫異苯并μ·5.基）酿胺；2.(2_㈣基）_4m曱氧基笨基)-2-羥基-4-甲基戊酸⑴氧代·Μ二氫異笨并呋喃_5基) 酿胺；M5_氣-2.經基笨基）_2_隸_4_甲基_2_笨乙基㈣ 123429.doc -86 - 1344467

(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5_氟_2_羥基笨基）-2·經基-2-[2-(4-經基苯基）乙基]_4_甲基戊酸〇 _氧代_ U3-二氫異苯并咬喃-5-基）醯胺；2_(2_氣苄基）_4_(5_氣_2· 羥基苯基）-2-經基-4-甲基戊酸（1-氧代_丨，3二氫異苯并咬喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-羥基笨基）_2·羥基·2_(2羥基苄基）_4_曱基戊酸（1_氧代二氫異笨并呋喃_5基）醯^ ; 2-(2-漠节基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基_4_曱基戊酸氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(2-漠节基）_4_(5 氟-2 -經基本基）-2 -經基-4-曱基戊酸（ι_氧代_1，3_二氮異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(5-氟-2-甲氧基苄基）_2_羥基_4_甲基_ 4-苯基戊酸（1-氧代·1，3-二氫異笨并呋喃_5_基）醯胺；2、（5_ 氟-2-羥基苄基）-2-羥基-4-甲基-4-笨基戊酸（丨_氧代-^―二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(5-氟-2-甲氧基苄基）_4_(5_氟_ 2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1_氧代-丨，％二氫異笨并呋喃-5-基）酿胺；2-(5-氟-2_羥基苄基）4(5氟_2羥基苯基）-2·羥基-4-甲基戊酸（1_氧代-氫異苯并呋喃-5基）醯胺，2-(3,5-二甲氧基苄基兴2-羥基_4_甲基_4_苯基戊酸（1_ 氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5_基）醯胺；2_(3,5-二羥基苄基）-2-羥基-4-甲基_4-笨基戊酸（1-氧代-丨，3·二氫異苯并呋喃-5-基）-醯胺；2_羥基_2_(2_甲氧基苄基）4_甲基苯基戊酸（1_氧代_1，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；12-羥基-2-(2-羥基苄基）·4-甲基_4_苯基戊酸（1_氧代_丨，3_二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2_羥基_2_[2·(4•羥基笨基）乙基]_4•甲基_4_ 苯基戊酸（1-氧代_丨，3_二氫異苯并呋喃_5基）醯胺；1，5_[2_ 123429.doc -87- 1344467

节，邻-氟·2·甲氧基苯基）.2·經基_4•甲基戊基胺基]. 異苯：呋喃-1’ ； 4·(5_氟-2·甲氧基苯基)_2•羥基·"基_ 2-(1-笨基乙稀基）戊酸（1_氧代」，3•二氩異笨并咬喃基）醯胺；2-經基_4_甲基_4_笨基如….基甲基戊酸。氧代·1’3-二氩異笨并咬响_5•基）醯胺；4_(5_氣_2·甲氧基笨基）-2·經基-4·甲基_2_(1_苯基乙基_)戊酸（1氧代-13二氮異苯并呋喃基）醞胺；4_(5_氟_2•羥基苯基）2-羥基_4_甲基-2.(1-笨基乙基）戊酸（1•氡代]，3_二氩異笨并咬味_5·基）醯胺；2-環戊基_4-(5_氟-2_曱氧基苯基）·2·經基_4_甲基戊酸（1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃_5•基）醯胺；2_環戊基-4_(5_ 氟-2-經基笨基）_2_經基_4-甲基戊酸（1氡代-υ-二氮異笨并呋喃-5-基）醯胺；2_環戊基曱基·4_(5_氟_2羥基苯基）·2_ 經基-4-甲基戊酸（1•氧代'3.二氮異苯并。夫喊·5_基）酿胺；及2-节基-2·經基·Ν仆氧代十3·二氫異笨并咬味_5•基）4_笨基·丁酿胺。在又一實施例中，該至少一 DIGRA具有式j，其中 (a) A係芳基或雜芳基基團，各自視情况獨立地經—個至三個獨立地選自由下列組成之群的取代基基團取代：Ci_ c5炫基' c2-c5彿基、c2_c5炔基、c丨·c3^醯基、C3_C4 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、c2_C5烯氧基、c^c：5炔氧基、芳氧基、醯基、Cl_C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、c^-C5烷基胺基羰基氡基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、Ci-C5烷醯基胺基、（^-Cs烷氧基羰基胺基、c^-Cs •肋· I23429.doc 1344467 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_C5烷基胺基磺醯基、 Ci-C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三既甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經 CrC5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經Cl_C5烷基取代之脲基、其中硫原子視情況經氧化生成亞颯或砜之烷硫基； (b) Ri及R2各自獨立地為氫或Ci_C5烷基，或…及尺2連同紐常與其連接之碳原子形成CyC8螺環烷基環； (c) R3係三氟甲基基團；伸烷基、C2_C5伸烯基、或C2_c5伸炔基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其令B之每一取代基基團獨立地為C|_C3烷基、羥基、齒素、胺基、或氧代基； (e) υ不存在； (f) Ε係-NW，其中尺6及r7各自獨立地為氫、

基、c2-c8烯基、c2_C8炔基、Ci_c^氧基、c2_c8烯肩基、CrC8炔氧基、羥基、碳環、雜環基、芳基、芳肩基、酿基、雜芳基'碳環_Ci_Cs烧基、芳基_Ci_c8统基^ 芳基-CVC8齒代烷基、雜環基—匕^8烷基、雜芳基土碳環-(：2-(：8稀基、芳基_c2_c8稀基、雜環基基、雜芳基_c2•⑽基、或其中硫原子經氧化生成亞^ 颯之C丨·。院硫基’ “視情況獨立地經一個至三個取、基基團取代，其中心之每-取代基基團獨立地為C CA基、c2_c5烯基、c2_c5块基、C3_C8環烷基、苯基 123429.doc -89· 1344467 C,-Cs烧氧基、苯氧基、Cl_C5烷醯基、芳醯基、Ci_c5院氧基羰基、C「C5烷醯基氧基、胺基羰基、Ci_C5烷基胺基羰基、Ci-C5二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci_c5烷基胺基羰基氧基、CrC5二烷基胺基羰基氧基、（^-。烷醯基胺基、c^c：5烷氧基羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯基胺基 '胺基碩醯基、（^-C5烷基胺基磺醯基、Cl_C5二烷基胺基磺醢基、函素、羥基、羧基、氰基、氧代基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子視情況獨立地經CI_C5烷基單取代或二取代之胺基、其中任一氮原子視情況獨立地經 CrC5烷基取代之脲基、或其中硫原子視情況經氧化生成亞硬或硬之Ci-Cs院硫基；且 (g) Q包括視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代之雜芳基基團，其中Q之每一取代基基團獨立地為^-^烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CVC5烷氧基、c2_c5烯氧基、€2-(：5炔氧基、芳氧基、醯基、C^C：5烷氧基羰基、烷醯基氧基、胺基叛基、CrC5烷基胺基羰基、Cl_c5:烷基胺基羰基、胺基数基氧基、CrCs烷基胺基羰基氧基、Cl-C5二烷基胺基叛基氧基、C^Cs烷醯基胺基、〇「(：5烷氧基羰基胺基、Cj-C5炫基續酿基胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷基胺基磺醯基、CVC5二烧基胺基續醢基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、硝基、或其中氣原子視情況獨立地經C!-c5烷基單取代或二取代之胺基；或其中任一氮原子視情況獨立地經Cl-c5烷基取代之 123429.doc -90- 1344467 腺基；或其中硫原子視情況經氧化生成亞硬或姻_之Ci_cs 烷硫基，其中Q之每一取代基基團視情況獨立地經—個至三個選自下列之取代基基團取代：CrC3烷基、Cl-c3烧氧基、齒素、羥基、氧代基、氰基、胺基、或三氟甲基。此等化合物之非限制性實例包括3-(5-氟-2-曱氧基_笨基）-3 -甲基-1-(°比咬-2-基甲基）-1-三氟甲基-丁基胺；氟-2-甲氧基-苯基）-1-(1Η-吲哚-2-基甲基）-3-甲基-丨_三氣甲基·丁基胺，1-(2,6 - 一風>·π比咬-4-基甲基）-3-(5 -氟_2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-三氟甲基-丁基胺；1-(4,6·二甲基比咬· 基甲基）-3-(5 -氟-2 -甲氧基-苯基）-3 -曱基-i_三氟甲基-丁基胺；1-(2-氣-咐啶-4-基甲基）-3-(5-氟-2-甲氧基_笨基）_3_ 甲基-1-三氟甲基-丁基胺；3-(5-氟-2-甲基·笨基）_3•甲基 (3 -甲基-1H-吲哚-2-基曱基）-1’三氟甲基-丁基胺；3_(5•氣-2·曱氧基-本基）-3 -甲基-1-(3 -曱基-1H-。引〇朵·2_基甲基）_ι_二氟甲基-丁基胺；1-(6-氟-1Η-吲哚-2-基曱基）-3_(5•氟_2_甲氧基-苯基）-3-甲基-1-三氟甲基-丁基胺；3_(4_氟_苯基）3_ 甲基-1-(3-曱基-1H-吲哚-2-基曱基）-1-三氟_曱基_丁基胺； 3-苯并呋喃-7-基-1-(2,6-二氣比啶-4-基甲基）_3_甲基_卜三氟甲基-丁基胺，3-(2,3-二氫-苯并吱〇南·7_基）_1_(6_氟_1仏吲哚-2-基曱基）·3-曱基-1·三氟甲基-丁基胺；3_(5_氟-2_甲氧基-本基）-3 -甲基-1-喧琳-4-基甲基-1-三氟曱基-丁其胺. 1-(2-氣-喹啉-4-基甲基）-3-(5-氟-2-甲基·笨基）_3_曱基·J•三氟甲基-丁基胺；3-(4-氟-苯基）-3-甲基喹啉_4_基甲基q-三氟甲基-丁基胺；7-[3-胺基-3-(1Η·笨并咪唑_2_基甲基）_ 123429.doc •91- 4’4,4-三二甲基·丁基]妙二氫苯并w5_甲腈； W6· 11H_苯并0米唑-2-基甲基）-3-(5-氟-2-甲基-苯基）_3· 甲基-1-三氟曱基-丁基胺；2·[3胺基·3_(1Η笨并咪唑I基甲基Μ’4’4-三氟-1，1·二曱基-丁基]4|苯紛；W1H-笨二咪唑-2-基曱基)-3-(4_氟_苯基)·3·甲基小三氟甲基丁基胺；1-0H-。弓卜朵-2·基曱基）_3_甲基_3“比<_3•基小三氣甲基-丁基胺；WH-笨并咪唾_2_基甲基）_3_曱基MU 基-1-二敗甲基-丁基胺；3·甲基小（3•甲基-⑴令朵.I基甲基）-3-吼啶m•三氟甲基·丁基胺；w6•氣_ΐΗ_η引嗓| 基I基）-3-曱基-3-吼啶·3_基小三氣甲基_丁基胺；3_(2,3、一乳-苯并吱味_7_基）小（出令朵_2基甲基）_3_甲基小三氟甲基-丁基胺；[3_(5-氟-2_甲氧基_苯基）_3_甲基_丨_喹啉| 基甲基-1-三氟甲基-丁基]_甲基_胺；乙基-[3 (5_敗_2甲氧基-苯基）-3_甲基-4^4·基甲基」·三氣甲基丁基]•胺； [3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）·3_甲基_丨·喹啉_4基甲基·丨-三氟甲基-丁基]-丙基胺；[3_(5_氟_2·甲氧基_苯基）3甲基_丨_喹啉-4-基曱基-1-二氟甲基_ 丁基]_異丁基胺；丁基-[3_(5_氧. 2- 曱氧基-苯基）-3-曱基·1_喹啉_4_基甲基_丨三氟甲基丁基]-胺，[3·(5-氟-2-曱氧基-苯基）_3_甲基喹琳_4•基甲基、 1-二氟-甲基-丁基]-二甲基胺；氺[3 (5_氟_2_甲氧基笨基）、 3- 甲基-1-啥啉-4-基甲基小三氟甲基丁基]_乙醯胺；ν·[3· (5-氟-2-甲氧基-笨基）_3_甲基_丨_喹啉_4_基甲基q —三氟甲基-丁基]-甲醯胺；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-笨基）_3_甲基-^喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]_甲烷磺醯胺；•二甲 123429.doc -92· 1344467 基-吡啶_4-基甲基）-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）_3_甲基_丨·三氟甲基·丁基胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）·3_曱基-^(丨士^比咯并U，3-c]吼啶-2·基甲基）_1_三氟曱基_ 丁基胺；2_[2_胺基_ 4·(5-氟-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-2-三氟甲基·戊基]_4-曱基-1H-吲哚-6-曱腈；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟曱基-丁基]•羥基胺；及2_(3·胺基_ 4’4,4-三氟-1，1-二甲基_3_喹啉-4-基曱基-丁基）_4_氟-苯酚。在再一實施例中’該至少一 DIGRA具有式I，其中A、 B ' D、e、R1、R2、R6及R7具有上文剛剛揭示的含義，且 R係CVC8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-CrCs烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-CVC8烷基、芳基-CrCe幽代烷基、雜環基-q-Cs烷基、雜芳基-CVC8烷基 '碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-Cz-Cs烯基、或雜芳基-C2-C8烯基，各自視情況獨立地經一個至三個取代基基團取代，其中R3之每一取代基基團獨立地為（：丨-(：5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、<：3-(：8環烷基、笨基、CfCs烷氧基、苯氧基、烷醯基、芳醯基、C^-Cs烷氧基羰基、CrCs烷醯基氧基、胺基羰基氧基、C「C5烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、C「C5烷基胺基羰基、CrCs二烷基胺基羰基、C1-C5烧酿基胺基、C1-C5烧氧基幾基胺基、C1-C5院基續酿基胺基、C1-C5院基胺基績酿基、C1-C5二炫基胺基碍醯基、齒素、羥基、羧基、氰基、氧代基、三氟甲基、硝 123429.doc -93- 基、其中気原子視情 …度凡獨立地經C丨-cs烷基單取代或二取代之胺基、其中任一人乳原子視情況獨立地經CrCs烷基取代之腺基、龙中炉； '、爪席子視情況經氧化生成亞颯或颯之Cr ⑽硫基’其中…不可為三氟甲基。此等化合物之非限制性實例包括1-(2,6-二氣K4-基甲基)-M5-12-甲氧基-笨基卜以二甲基_ 丁基胺；丨·乙基-3-(5-氟-2·甲氧基_笨基）_3-甲基小喹啉·4·基甲基·丁基胺，1_壤己基曱基-3·(5·氟-2·甲氧基-苯基）-1-(1Η-叫卜朵-2- 基甲基）_3·甲基·丁基胺；吵氣-嗤^基f基）」-環戍基-3-(5-氟-2-甲氧基-笨基）_3曱基_丁基胺；ι_(2_氣吼啶· 4-基甲基）·1-環戊基甲基_3_(5-氣_2甲氧基苯基）3甲基_ 丁基胺，3-(5-氟-2-甲氧基-笨基^丨，〉二曱基_丨_喹啉_4_基甲基-丁基胺；1-環丙基_3_(5_氟_2_甲氧基_苯基）_3_曱基·κ 喹啦-4-基曱基-丁基胺；3_(5_氟_2_曱氧基-苯基^，弘二曱基·1-(1Η-"比咯并[2,3-c]吡啶-2·基甲基）-丁基胺；1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）_3_曱基-^(iH-吡咯并[2,3-c]-吼啶-2-基甲基）-丁基胺；2-[3-胺基-1,1,3-三甲基-4-(1Η-吡咯并 [2,3-c]地啶-2-基）-丁基]-4-氟-苯酚；2-[2-胺基-4-(5-氟-2· 甲氧基-苯基）-2,4-二甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈。可用作DIGRA之其他化合物及用於製備該等化合物之方法揭示於（例如）美國專利公開申請案第2004/0029932號、第 2004/0162321號、第 2004/0224992號、第 2005/0059714 號、第 2005/0176706號、第 2〇〇5/〇2〇31：28 號、第 2005/0234〇91 號、第 2005/0282881 號、第 2006/0014787號、第 2006/0030561 123429.doc •94- 1344467 號及第2006/01 16396號中，所有該等案件之全文以引用方式併入本文中。在另一態樣中’本發明提供一種用於治療、控制、減輕、改善或預防眼睛過敏之眼用醫藥組合物。在一個實施例中’該眼用醫藥組合物包含DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯，該dIGra、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯係以有效地治療、控制、減輕、改善或預防眼睛過敏之量存在。在一個態樣中，該醫藥組合物進一步包括醫藥上可接受之載劑。在另一實施例中’該眼用醫藥組合物包括：（甸至少一種抗過敏藥物；及（b)DIGRA、其前藥 '其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯。在一個態樣中，該醫藥組合物進一步包括醫藥上可接受之載劑。抗過敏藥物、DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯在此眼用組合物中之濃度可介於約 0.0001至約1000毫克/毫升之間（或者，自約〇〇〇丨至約5⑽ 毫克/毫升、或自約0.001至約300毫克/毫升、或自約〇〇〇1 至約250毫克/毫升、或自約〇〇〇1至約1〇〇毫克/毫升 '或自約0.001至約50毫克/毫升、或自約〇.〇〇1至約25毫克/毫升、或自約〇.〇1至約300毫克/毫升、或自約〇〇1至約25〇毫克/毫升、或自約0·0!至約100毫克/毫升、或自約〇〇1至約5〇毫克/毫升、或自約〇.〇1至約25毫克/毫升、或自約〇ι至約1〇〇毫克/毫升、或自約(U至約50毫克/毫升、或自約〇」至約25 毫克/毫升、或自約0 001至約〇丨毫克/毫升）。 123429.doc -95- (S ) 丄344467 =一個實施例中，本發明之組合㈣呈懸浮液或分散液式H實施例中’該懸浮液或分散液係基於水性溶二舉例而言’本發明之組合物可包含無菌鹽水溶液。在 :-實施例中’ DIGRA、或其前藥、其醫藥上可接受之、，或，、醫藥上可接文之醋、或抗過敏藥劑的微米級或奈米級顆粒可經生理學上可接受之表面活性劑（非限制性實 =揭不於下文中）塗佈’隨後將該經塗佈顆粒分散於液體 φ 介質中。該塗佈劑可將該等顆粒保持在懸浮液中。可選擇此液體介質以產生緩釋懸浮液。舉例而言，該液體介質可為種在扠與该懸浮液之眼睛環境中略溶的液體介質。在實施例中，該⑴活性成份係料於或分散於諸如油等疏水性介質中。在另一態樣中，此抗過敏藥物係選自由下列組成之群：抗組胺劑（包括但不限於與組胺結合之化合物（組胺結合劑）、H,-受體拮抗劑、Η”受體拮抗劑及Η"受體拮抗劑）、鲁白細胞三烯拮抗劑、肥大細胞穩定劑、免疫調節劑（例如’免疫抑制劑）、抗IgE劑及其組合。在一個實施例中，此抗過敏藥物係選自由下列組成之群：抗組胺劑（包括Η,— 党體拮抗劑）、肥大細胞穩定劑、免疫抑制劑及其組合。在另一實施例中，此抗過敏藥物係選自由下列組成之群：抗組胺劑（包括-受體拮抗劑）、肥大細胞穩定劑 '抗igE 劑及其組合。抗組細劑之非限制性實例包括演馬秦（broniazine)、卡比沙明（carbinoxamine)、氣馬斯汀（ciemastine)、氣苯沙明 123429.doc -96- 1344467

(chlorphenoxamine)、二苯拉林（diphenylpyraline)、苯海拉明（diphenhydramine)、多西拉敏（doxylamine)、溴苯那敏 (brompheniramine)、氣苯那敏（chlorpheniramine)、右溴苯那敏（dexbrompheniramine)、右氣笨那敏（dexchlorpheniramine)、二曱茚定（dimetindene)、非尼拉敏（pheniramine)、他拉斯 >丁（talastine)、氣。比拉敏（chloropyramine)、希司略定 (histapyrrodine)、美吡拉敏（mepyramine)、美沙吡林 (methapyrilene)、吡拉明（pyriiarnine)、曲吡那敏 (tripelennamine)、阿利馬嗪（alimemazine)、羥以及異丙嗪 (hydroxyethylpromethazine)、異西喷地（isothipendyl)、美喹他嗪（mequitazine)、甲地嗪（methdilazine)、奧索馬嗪 (oxomemazine)、異丙嗪（promethazine)、布克力口秦 (buclizine)、西替利嗪（cetirizine)、氯環嗪（chlorcyclizine)、賽克力嗪（cyclizine)、左西替利唤（levocetirizine)、美克洛嗪（meclizine)、奥沙米特（oxatomide)、阿伐斯汀 (acrivastine)、安他唑啉（antazoline)、？可司咪唑（astemizole)、阿紮提定（azatidine)、氣卓斯汀（azelastine)、巴米品 (bamipine)、赛庚咬（cyproheptadine)、地普托品 (deptropine)、地氣雷他定（desloratidine)、依巴斯；丁 (ebastine)、依匹斯汀（epinastine)、酮替芬（ketotifen)、左卡巴斯汀（levocabastine)、氣雷他定（loratadine)、美海屈林（mebhydrolin)、咪唑斯汀（mizolastine)、苯茚胺 (phenindamine)、匹美隹嘲（pimethixene)、°比略他敏 (pyrrobutamine)、盧帕他定（rupatadine)、特非那定 123429.doc -97· 1344467 (terfenadine)、曲普利咬（tripolidine)、西那利定 (thenalidine)、非索非那定（fexofenadine)、依美斯汀 (emedastine)及奥洛他定（olopatadine)。某些熟知抗組胺藥物包括 Patanol® (奥洛他定（olopatadine))、Emadine® (依美斯汀（emedastine))及Livostin® (左卡巴斯彡丁）。

適用於納入本發明組合物中之白細胞三烯拮抗劑（例如，白細胞三烯D4拮抗劑）之非限制性實例包括但不限於硫酸舒喘靈（albuterol sulfate)、氨茶驗（aminophylline)、阿莫西林（amoxicillin)、氨苄西林（ampicillin)、阿司咪嗤

(astemizole)、減毒結核桿菌（attenuated tubercle bacillus)、阿爾奇黴素（azithromycin)、巴氨西林（bacampicillin)、倍氣美松雙丙酸S旨（beclomethasone dipropionate)、布地奈德 (budesonide)、氫氣酸丁氨笨丙_ (bupropion hydrochloride)、頭孢克洛（cefaclor)、頭孢羥氨苄（eefadr〇xil)、頭孢克肟 (cefixime)、頭孢羅齊（cefprozil)、頭抱。夫两 g旨（cefuroxime axetil)、頭孢力新（cephalexin)、氫氣酸環丙沙星 (ciprofloxacin hydrochloride)、克拉黴素（clarithromycin)、氣林肯黴素（clindamycin)、氣唑西林（ci〇xaciilin)、多西環素（doxycycline)、紅黴素（erythromycin)、乙胺丁醇 (ethambutol)、氣漠酸非諾特羅（fen〇ter〇i hydrobromide) ' 氟康。坐（fluconazole)、氟尼縮松（fiunis〇iide)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、富馬酸福莫特羅（forn〇terol fumarate)、加替沙星（gatifl〇xacin)、流感病毒疫苗 (influenza virus vaccine)、異丙托溴銨（ipratr〇pium bromide)、 123429.doc •98- 1344467 異煙肼（isoniazid)、氫氣酸異丙腎上腺素（isopr〇teren〇1

hydrochloride)、伊曲康唑（itraconazole)、酮康唑（ketoconazole)、酮替芬（ketotifen)、左氧氟沙星（levofloxacin)、米諾環素 (minocycline)、孟魯司特（montelukast)(例如，孟魯司特鈉）、莫西沙星（moxifloxacin)、奈多羅米鈉（nedocromil sodium)、尼古丁（nicotine)、製黴菌素（nystatin)、氧氟沙星（ofloxacin)、奥西那林（orciprenaline)、奧司他韋 (oseltamivir)、硫酸奥司他韋（oseltamivir sulfate)、膽茶驗 (oxtriphylline)、青黴素（penicillin)、乙酸。比布特羅 (pirbuterol acetate)、匹氨西林（pivampicillin)、肺炎球菌結合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine)、肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine)、潑尼松 (prednisone)、°比 °桊醯胺（pyrazinamide)、利福平（rifampin) ' 沙丁胺醇（salbutamol)、沙美特羅昔萘酸S旨（salmeterol xinafoate)、色甘酸鈉（sodium cromoglycate (cromolyn sodium))、硫酸叔丁喘甯（terbutaline sulfate)、特非那定 (terfenadine)、茶驗（theophylline)、（triamcinolone)、紮魯司特（zafirlukast)及紮那米韋（zanamivir)。肥大細胞穩定劑之非限制性實例包括色甘酸 (cromolyn)(及其鈉鹽）、洛草氨酸氨丁三醇（lodoxgmide tromethamine)、0比,司特（pemirolast)、奈多羅米（nedocromil)、氫氣酸奥洛他定（olopatadine hydrochloride)、富馬酸嗣替芬（ketotifen fumarate)、氮卓斯汀及依匹斯汀（epinastine)。可選擇一免疫調節劑以干擾T細胞及/或B細胞之功能。 123429.doc -99- 1344467 亦可選擇一免疫調節劑以干擾τ細胞與B細胞間之相互作用 (例如，T輔助亞群（Thl或Th2)與B細胞間之相互作用）來抑制中和抗體形成。可選擇一免疫調節劑以抑制Th丨細胞與細胞毒性淋巴細胞（"CTL”）間之相互作用來減少CTL介導之殺傷的發生率。可選擇一免疫調節劑以改變（例如，抑制或阻止）CD4及/或CD8+ T細胞之增生、分化、活性及/或功能。舉例而言’ T細胞之特異性抗體可用作免疫調節劑以消除或改變CD4+及/或CD8+ T細胞之增生、分化、活性及/或功能。免疫調節劑之實例包括但不限於蛋白質性藥劑，例如細胞因子、肽模擬物及抗體（例如，人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單株抗體、多株抗體、單一結構域抗體、Fv、scFv、Fab或F(ab)2片段或抗原決定部位結合片段）、核酸分子（例如，反義核醆分子及三重螺旋）、小分子、有機化合物及無機化合物》特定言之，免疫調節劑包括但不限於胺甲蝶吟、來I米特（leflunomide)、環破酿胺 (Cytoxan®)、硫唑嘌呤（Immuran)、環孢素、米諾環素 (minocycline)、抗生素、他克莫司（tacrolimus)(FK506)、甲基潑尼松龍、皮質類固醇、類固醇、麥考酚酸嗎乙酯 (mycophenolate mofetil)(CellCept)、雷帕徽素（rapamycin)(西羅莫司（sirolimus))、苯丁酸氣芬（chlorambucil)、味®i 立賓 (mizoribine)、脫氧精胍菌素（deoxyspergualin)、布喧那 (brequinar)、丙二腈醯胺、T細胞調節劑、B細胞調節劑及細胞因子受體調節劑。T細胞調節劑之實例包括但不限於抗-T細胞受體抗體（例如，抗-CD4抗體（例如，CM-T412 123429.doc -100- 1344467 (Boehringer)、IDEC-CE9.1 (IDEC及 SKB)、mAB 4162W94、奥素克隆（Orthoclone)及 0KTcdr4a (Janssen-Cilag))、抗-CD3抗雜（例如，Nuvion (Product Design Labs)、0KT3 (Johnson & Johnson))、抗-CD5抗體（例如，抗-CD5蓖麻毒素鏈接的免疫偶聯物）、抗-CD7抗體（例如，CHH-3 80 (Novartis))、抗-CD8抗體、抗-CD40配體單株抗體（例如，IDEC-131 (IDEC))、抗-CD52 抗體（例如，CAMPATH 1H (Ilex))、抗-CD2抗體、抗-CDlla抗體（例如，Xanelim® (Genentech))及抗-B7抗體（例如，IDEC-114) (IDEC)))及CTLA4-免疫球蛋白（CTLA4-Ig)。B細胞調節劑之實例包括但不限於抗-B細胞受體抗體、抗-CD 19抗體及抗-CD20抗體（例如， Rituxan® (IDEC)、Bexxar®)。抗IgE劑包括可抑制IgE活性且較佳抑制過敏症（或減弱至消除過敏症風險），尤其是眼睛過敏症之化合物。舉例而言，此化合物可與IgE相互作用以抑制其活性。較佳地，且如下文所述，使用抗-IgE抗體，更佳地，使用人源化抗體。一適宜抗-IgE抗體係奥馬珠單抗（omalizumab)，一種常用於抗-IgE治療之重組人源化單株抗體。此項技術中已知具有IgE活性之若干抑制劑且其包括但不限於抗-IgE抗體、IgE結合片段（包括抗體片段）、受體、或其片段。舉例而言，某些具有IgE活性之抑制劑藉由阻斷IgE與其位於B細胞、肥大細胞或嗜鹼性粒細胞上之受體結合（藉由阻斷IgE分子上之受體結合位點或藉由阻斷該受體上之IgE結合位點）來起作用。藉由與位於B細胞表面上 123429.doc • 101 - 之IgE結合’一抗-IgE抗體可消除產生IgE之B細胞的選殖進而減少IgE生成。而且，具有IgE活性之抑制劑亦可藉由結合可溶性IgE進而自體循環移除之來起作用。以引用方式併入本文之美國專利第5,614,611號揭示對具有IgE之B細胞具有特異性之人源化抗-IgE單株抗體。就特異性地與b 細胞結合而不與嗜驗性粒細胞或肥大細胞結合而言，此等抗-IgE抗體不會致使組胺自嗜鹼性粒細胞或肥大細胞釋放。

以引用方式併入本文之美國專利第5,449,760號闡述可結合可溶性IgE而不結合B細胞或嗜鹼性粒細胞表面上之IgE 的抗-IgE抗體。諸如此等之抗體可與IgE結合並藉由（例如）阻斷IgE受體結合位點、阻斷抗原結合位點及/或自體循環方便地移除IgE來抑制IgE活性。額外抗-IgE抗體及源自該等抗-IgE抗體之IgE-結合片段闡述於以引用方式併入本文之美國專利第5,656,273號中。以引用方式併入本文之美國專利第5，M3，144號闡述結合可溶性IgE及表達IgE'B細胞上膜結合IgE但不結合與嗜鹼性粒細胞結合之IgE的抗_IgE

1λ- xaA 仇體。在再一態樣中，該眼用醫藥組合物包含：（a)至少一種抗過敏藥物；（b) DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯；及（c)不同於該DIGRA、該其前藥、該其醫藥上可接受之鹽及該其醫藥上可接受之酯的消炎劑。該抗過敏藥物，DIGRA (或其前藥、其醫藥上可接受之 123429.doc -102- 1344467

鹽、或其醫藥上可接受之酿)及不同於該則ra、其前藥、其醫藥上可接受之鹽及其醫藥上可接受之醋的消炎劑係以有效地治療、控制、減輕、改善或預防過敏性反應及其炎症後遺症之量存在。在—個實施射，此消炎劑係選自由下列組成之群：非類固醇消炎藥（"nsaid");過氧化物酶體增生物激活受體（"PPAR”）配體（例如，ppARa、 ΡΡΑΙΙδ、或PPAI^體）；前發炎細胞因子之括抗劑或抑制劑（例如，抗-TNF、抗-白介素、抗_NFkB); 一氧化氮合酶抑制劑’其組合；及其混合物。抗_丁训藥物之非限制性實例包括Remicade® (英夫利昔單抗（infUximab)) 、Enbrel® (依那西普（etanercept))及Humira® (阿達木單抗 (adahmumab))。抗·白介素藥物之非限制性實例包括 Kineret® (阿那白滯素（anakinra))、Zenapax@ (達克珠單抗 (daclizumab))、Simulect® (巴利昔單抗（basixilimab))、環孢黴素及他克莫司。

NS AID之非限制性實例係：胺基芳基甲酸衍生物（例如，苯乙胺茴酸、依託芬那酯、氟芬那酸、異尼辛 (isonixin)、甲亂分那酸（meclofenamic acid)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、尼氟酸（nifiumic acid)、他尼氟酯 (talniflumate)、特羅芬那醋（terofenamate)、托芬那酸 (tolfenamic acid))、芳基乙酸衍生物（例如，醋氣芬酸 (aceclofenac)、阿西美辛（acemetacin)、阿氣芬酸 (alclofenac)、氣芬酸（amfenac)、旅氨托美丁（amtolmetin guacil)、漠芬酸（bromfenac)、丁苯經酸（bufexamac)、桂美 123429.doc -103- 1344467 辛（cinmetacin)、氣〇比酸（ci〇pjrac)、雙氣盼酸納（dici〇fenac sodium)、依託度酸（et〇d〇lac)、聯苯乙酸（felbinac)、芬克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、葡美辛（glucametacin)、異丁务酸（ibufenac)、弓丨》朵美辛（indomethacin)、三苯唆酸 (isofezolac)、伊索克酸（isoxepac)、氣那 β坐酸（i〇naz〇lac)、甲嗪酸（metiazinic acid)、莫苯嗤酸（mofezolac)、奥沙美辛 (oxametacine) 、0比拉嗅酸（pirazolac)、.丙谷美辛 (proglumetacin)、舒林酸（suiintjac)、嗟拉米特 (tiaramide)、托美汀（tolmetin)、托匹星（tropesin)、佐美酸 (zomepirac))、芳基丁酸衍生物（例如，布馬地宗 (bumadizon)、布替布芬（butibufen)、芬布芬（fenbufen)、聯苯丁酸（xenbucin))、芳基甲酸類（例如，環氣茚酸 (chdanac)、酮咯酸（ketorolac)、替諾立定（tinoridine))、芳基丙酸竹生物（例如，阿明洛芬（almin〇profen)、苯β惡洛芬 (benoxaprofen)、柏莫洛芬（bermoprofen)、布氣酸（bucl〇xic acid)、卡洛务（carprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、氟諸洛芬（flunoxaprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、異丁普生（ibuproxam)、吲哚洛芬 (indoprofen)、酮基布洛芬（ket〇profen)、洛索洛芬 (loxoprofen)、萘普生（naproxen)、奥沙普秦（〇xapr〇zin)、 0比酮洛> (piketoprolen)、°比洛芬（pirprofen)、普拉洛芬 (pranoprofen)、丙替唤酸（protjzinic acid)、舒洛芬 (suprofen)、嘆洛芬酸（tiaprofenic acid)、希莫洛芬 (ximoprofen) ' 紮托洛芬（zalt〇pr〇fen)、吡唑類（例如 123429.doc -104· 1344467

苯米0圭（difenamizole)、依匹 <»坐（epirizole))、π比。坐嘴 _ 類 (例如，阿紮丙宗（apazone)、苄。底立隆（benzpiperylon)、非普拉宗（feprazone)、莫非布宗（mofebutazone)、嗎拉宗 (morazone)、經布宗（oxyphenbutazone)、保泰松 (phenylbutazone)、哌布宗（pipebuzone)、異丙安替比林 (propyphenazone)、雷米那 _ (ramifenazone)、破布宗 (suxibuzone)、嗔0坐丁炎嗣（thiazolinobutazone))、水揚酸衍生物（例如，醋氧沙洛（acetaminosalol)、阿斯匹靈 (aspirin)、貝諾酯（benorylate)、溴水楊醇（bromosaligenin)、乙醯水楊酸妈、二氟尼柳（diflunisal)、依特柳醋 (etersalate)、芬度柳（fendosal)、龍膽酸（gentisic acid)、水楊酸乙二醇酯、水揚酸咪唑、離胺酸乙醯水楊酸酯、美沙拉秦（mesalamine)、水楊酸嗎啉、水楊酸1-萘基酯、奥色拉嗪（olsalazine)、帕沙米特（parsalmide)、乙醯水楊酸苯基 S旨、水楊酸苯基S旨、醋水楊胺（salacetamide)、水楊酿胺〇-乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、柳氮磺吡啶）、噻嗪甲醯胺（例如，安°比昔康（ampiroxicam)、屈°惡昔康（droxicam)、伊索昔康（isoxicam)、氣諾昔康（lornoxicam)、°比羅昔康 (piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam))、ε-乙醚胺基己酸、S-(5'-腺苷基）-L-曱硫胺酸、3-胺基-4-羥基丁酸、阿米西群 (amixetrine)、节達酸（bendazac)、苄達明（benzydamine)、 α-甜沒藥祐醇、布可隆（bucolome)、聯笨11比胺（difenpiramide)、地他嗅（ditazol)、依莫法宗（emorfazone)、非普地醇 (fepradinol)、愈創藍油烴（guaiazulene)、萘普 _ 123429.doc •105- 1344467 (nabumetone)、尼美舒利（nimesulide)、奥沙西羅（oxaceprol)、瑞尼托林（paranyline)、旅立索吐（perisoxal)、普羅01宗 (proquazone)、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase)、替尼達普（tenidap)、齊留通（zileuton)、其生理學上可接受之鹽、其組合及其混合物。

在本發明之另一態樣中，一消炎劑係PPAR結合分子。在一個實施例中，此PPAR-結合分子係PPARa-、ΡΡΑΙΙδ-、或ΡΡΑΙΙγ-結合分子。在另一實施例中，此PPAR-結合分子係卩？八11〇1、？？八113、或？？八1^激動劑。此？？八118己體可結合並激活PPAR以調節在其啟動子區含有適當過氧化物酶體增生因子反應元件之基因的表現。 ΡΡΑΙΙγ激動劑可藉由人類巨噬細胞（C-Y. Jiang等人，，第 391 卷，82-86 (1998))及 T 淋巴細胞（A.E. Giorgini等人，//on Λα，第 31卷，1-4 (1999))抑制

TNF-α及其他炎症細胞因子生成。最近，天然ΡΡΑΙΙγ激動劑15-脫氧-Δ-12，14-前列腺素J2 (或"15-脫氧-A-12，14-PG J2”）在大鼠角膜中已顯示可抑制新血管形成及血管生成（X. Xin等人，《/. C/2eW. Vol. 274:91 16-9121 (1999))。

Spiegelman等人在美國專利第6,242,196號中揭示用於藉助 ΡΡΑΙΙγ激動劑來抑制ΡΡΑΙΙγ-反應性過度增生細胞增生之方法；Spiegelman等人揭示許多合成ΡΡΑΙΙγ激動劑以及用於診斷ΡΡΑΙΙγ-反應性過度增生細胞之方法。本文所述所有文獻均以引用方式併入本文中。PPAR在患病細胞及正常細胞中以不同方式表現》PPARy在眼睛之不同組織（例如*視 123429.doc -106- 1344467 網膜及角膜、脈絡膜毛細管層、葡萄膜、結膜表皮及眼内肌之某些層）中表現逹不同程度（參見，例如，美國專利第 6,316,465 號）° 在一個態樣中，用於本發明之組合物或方法之…八心激動劑係噻唑啶二酮、其衍生物、或其類似物。基於噻唑啶二酮之ΡΡΑ；Κγ激動劑的非限制性實例包括吡格列酮 (pioglitazone)、曲格列酮（tr〇gi丨taz〇ne)、環格列酮 (ciglitazone)、恩格列 _ (engiitaz〇ne)、羅格列酮 (rosiglitazone)及其化學衍生物。其他ppARy激動劑包括氣貝丁酯（Clofibrate)(2-(4·氣苯氧基）_2_甲基丙酸乙基酯）、氣貝酉义（2-(4-氣本氧基）_2_甲基丙酸）、gw 1929 (N-(2-苯甲醯基笨基）-〇-{2_(甲基-2-吼啶基胺基）乙基卜L_酪胺酸）、 GW 7647 (2-{{4·{2-{{(環己基胺基）羰基}(4•環己基丁基）胺基}乙基}苯基丨硫基}_2-曱基丙酸）及WY 14643 ({{4_氣_ 6-{(2,3-一甲基笨基）胺基卜2_嘧啶基}硫基丨乙酸）。（}” 1929、GW 7647 及 WY 14643 均可自（例如）K〇ma

Biotechnology公司（Seoul，K〇rea)購得。在一個實施例中，該 PPARY激動劑係 15-脫氧-Δ-12, 14-PG J2。 AR α激動劑之非限制性實例包括貝特類（fibrates)，例如非諾貝特（fenofibrate)及吉非貝齊（geinfibrozil)。PPAR-δ 激動劑之非限制性實例係GW501516 (可自Axxora LLC，

San Dieg。，Calif〇rnia或 emd Biosciences公司，San Diego, California購得）。在另一態樣t ’本發明之組合物進一步包括抗感染劑 123429.doc 1344467 (例如，抗細菌劑、抗病毒劑、抗原蟲藥、或抗真菌劑、或其組合）。此抗過敏藥物、NSAID、PPAR結合分子、抗組胺藥、前發炎細胞因子之拮抗劑或抑制劑、一氧化氮合酶抑制劑、或抗感染劑在此眼用組合物中之濃度可介於約〇〇〇〇1 至約1000毫克/毫升之間（或者，自約〇〇〇1至約5〇〇毫克/毫升、或自約0.001至約300毫克/毫升、或自約〇〇〇1至約25〇毫克/毫升、或自約0.001至約100毫克/毫升、或自約〇〇〇1 至約50毫克/毫升、或自約〇 01至約3〇〇毫克/毫升、或自約 0.01至約250毫克/毫升、或自約〇〇1至約1〇〇毫克/毫升或自約0.1至約100毫克/毫升、或自約〇丨至約5〇毫克/毫升、或自約0.1至約25毫克/毫升、或自約〇〇〇1至約〇」毫克/毫升）。生物衍生抗細菌劑之非限制性實例包括胺基糖苷類（例如’阿米卡星（amikacin)、安普徽素（apramyCin)、阿貝卡星（arbekacin)、班貝黴素（bambermycins)、丁苦菌素 (butirosin)、地貝卡星（dibekacin)、雙氫鍵黴素 (dihydrostreptomycin)、福提黴素（fortimicin)、慶大黴素 (gentamicin)、異帕米星（isepamicin)、卡那黴素（kanamycin)、小謹米星（micronomicin)、新黴素（neomyCin)、-]--稀酸新黴素、奈替米星（netilmicin)、巴龍黴素（paromomycin)、核糖徽素（ribostamycin)、西索米星（sisornicin)、大觀徽素 (spectinomycin)、鏈黴素（streptomycin)、妥布黴素 (tobramycin)、丙大觀黴素（tr〇Spect〇myCin))、酿胺醇 123429.doc -108- 1344467

(amphenicols)(例如，疊氮氣黴素（azidamfenicol)、氣黴素 (chloramphenicol)、氟苯尼考（florfenicol)、甲礙黴素 (thiamphenicol))、安沙黴素類（ansamycins)(例如，利福米特（rifamide)、利福平（rifampin)、利福黴素鈉（rifamycin sv)、利福噴汀（rifapentine)、利福昔明（rifaximin))、β-内酿胺類（例如，碳頭抱稀類（carbacephems)(例如，氣碳頭抱 (loracarbef))、破青黴稀類（carbapenems)(例如，比阿培南 (biapenem)、亞胺培南（imipenem)、美羅培南 (meropenem)、帕尼培南（panipenem))、頭抱菌素類 (cephalosporins)(例如，頭孢克洛（cefaclor)、頭孢經氨苄 (cefadroxil)、頭抱孟多（cefamandole)、頭抱曲秦 (cefatrizine)、頭抱西鲷(cefazedone)、頭抱 °坐林 (cefazolin)、頭抱卡品匹伏酯（cefcapene pivoxil)、頭抱克定（cefclidin)、頭抱地尼（cefdinir)、頭孢托舍 (cefditoren)、頭孢。比肪（cefepime)、頭抱他美（cefetamet)、頭孢克將（ceHxinie)、頭胞甲將（cefinenoxime)、頭抱地秦 (cefodizime)、頭抱尼西（cefonicid)、頭抱 n辰嗣（cefoperazone)、頭孢雷特（ceforanide)、頭抱嗔肪（cefotaxime)、頭抱替安 (cefotiam)、頭孢峻蘭（cefozopran)、頭抱〇米唾 (cefpimizole)、頭孢匹胺（cefpiramide)、頭孢匹羅 (cefpirome)、頭抱泊肪普昔酯（cefpodoxime proxetil)、頭抱羅齊（cefprozil)、頭抱沙定（cefroxadine)、頭孢橫咬 (cefsulodin)、頭抱他咬（ceftazidime)、頭抱特命 (cefteram)、頭孢替唑（ceftezole)、頭孢布烯（ceftibuten)、 123429.doc -109- 1344467

頭孢唑肟（ceftizoxime)、頭孢曲松（ceftriax〇ne)、頭抱吱辛 (cefuroxime)、頭孢唑南（cefuzonam)、頭孢赛曲鈉 (cephacetrile sodium)、頭孢力新（cephalexin)、頭抱來星 (cephaloglycin)、頭孢利素（cephaloridine)、頭抱菌素 (cephalosporin)、頭孢金素（cephalothin)、頭孢匹林鈉 (cephapirin sodium)、頭孢雷定（cephradine)、特頭孢氨苄 (pivcefalexin))、頭黴素類（例如，頭孢拉宗（cefbuperazone)、頭孢美唑（cefinetazole)、頭孢米諾（cefininox)、頭孢替坦 (cefotetan)、頭孢西丁（cefoxitin))、單菌胺類（例如，氨曲南（aztreonam)、卡蘆莫南（carumonam)、替吉莫南 (tigemonam))、氧頭抱稀類（〇xacephems)、氟氧頭孢 (flomoxef)、拉氧頭孢（moxalactam))、青黴素類（例如，氮卓西林（amdinocillin)、氮卓脒青黴素匹酯（amdinocillin pivoxil)、阿莫西林（amoxicillin)、氨苄西林（ampicillin)、阿帕西林（apalcillin)、阿撲西林（aspoxicillin)、阿度西林 (azidocillin)、阿洛西林（azlocillin)、巴氨西林

(bacampicillin)、苄基青黴素酸（benzylpenicillinic acid)、节基青黴素納、幾·苄西林（carbenicillin)、卡茚西林 (carindacillin)、氯甲西林（clometocillin)、氣唑西林 (cloxadllin)、環西林（cyclacillin)、雙氣西林（dicloxacillin)、依匹西林（epicillin)、芬貝西林（fenbenicillin)、氣氣西林 (floxacillin)、海他西林（hetacillin)、侖氨西林 (lenampicillin)、美坦西林（metampicillin)、甲氧西林納 (methicillin sodium)、美洛西林（mezlocillin)、萘夫西林鈉 123429.doc •110- 1344467

(nafcillin sodium)、苯唑西林（oxacillin)、培那西林 (penamecillin)、氫碘酸喷沙西林（penethamate hydriodide)、笨乙胺青徽素G、苄星青黴素G(penicillin G benzathine)、二苯甲胺青黴素G、青黴素G鈣、海巴明青黴素G(penicillin G hydrabamine)、青黴素G卸、普魯卡因青黴素G(penicillin G procaine)、青黴素N、青黴素Ο、青黴素V、苄星青黴素V、海巴明青黴素V、青哌環素 (penimepicycline)、非奈西林鉀（phenethicillin potassium)、哌拉西林（piperacillin)、匹氨西林（pivampicillin)、丙匹西林 (propicillin)、喹那西林（quinacillin)、磺苄西林 (sulbenicillin)、舒他西林（sultamicillin)、酞氨西林 (talampicillin)、替莫西林（temocillin)、替卡西林 (ticarcillin))、利替培南（ritipenem)、林可醯胺類 (lincosamides)(例如，克林黴素（clindamycin)、林可黴素 (lincomycin))、大環内醋類（例如，阿奇毒素（azithromycin)、卡波黴素（carbomycin)、克拉黴素（clarithromycin)、地紅黴素（dirithromycin)、紅黴素（erythromycin)、醋硬脂紅黴素（erythromycin acistrate)、依託紅徽素（erythromycin estolate)、勤庚糖酸紅徽素（erythromycin glucoheptonate)、乳糖紅黴素（erythromycin lactobionate)、紅黴素丙酸酯、紅礙素硬脂酸醋' (josamycin)、柱晶白徽素（leucomycins)、麥迪黴素（midecamycins)、美歐卡黴素（miokamycin)、竹桃黴素（oleandomycin)、普利黴素（primycin)、羅他黴素 (rokitamycin)、羅沙米星（rosararnicin)、羅紅黴素 123429.doc 1344467

(roxithromycin)、螺旋黴素（spiramyCin)、醋竹桃黴素 (troleandomycin))、多肽類（例如，安福黴素（amph〇myCin)、桿菌肽（bacitracin)、卷麯黴素（capreomycin)、黏菌素 (colistin)、持久殺菌素（enduracidin)、恩維徽素（enviomycin)、夫沙芬淨（fusafungine)、短桿菌肽s(gramicidin s)、短桿菌肽（類）(gramicidin(s))、米卡黴素（mikamycin)、多黏菌素 (polymyxin)、普那黴素（pristinamycin)、瑞斯托菌素 (ristocetin)、替考拉寧（teicoplanin)、硫鏈絲菌肽 (thiostrepton)、結核放線菌素（tuberactinomycin)、短桿菌酷肽（tyrocidine)、短桿菌素（tyr〇thricin)、萬古黴素 (vancomycin)、紫黴素（vi〇niycin)、維吉黴素 (virginiamyein)、桿菌肽鋅（zinc bacitracin))、四環素類（例如，阿哌環素（apicycline)、金黴素（chlortetracycline)、氯莫環素（clomocycline)、地美環素（demeclocycline)、多西環素（doxycycline)、胍甲環素（gUamecycline)、賴甲環素 (lymecycline)、曱氣環素（meclocycline)、曱烯土黴素 (methacycline)、米諾環素（min0CyCiine) 、土黴素 (oxytetracycline)、青0辰環素（penimepicycline)、匹派環素 (pipacycline)、羅利環素（rolitetracycline)、山環素 (sancycline)、四環素（tetracycline))、環絲胺酸（cycloserine)、莫匹羅星（mupirocin)及抗結核菌素（tuberin)。合成抗細菌劑之非限制性實例包括2,4-二胺基嘧啶（例如’ >臭莫普林（brodimoprim)、四氧普林（tetroxoprim)、甲氧苄咬（trimethoprim))、硝基吱喃類（例如，呋喃他酮 123429.doc • 112 - 1344467

(furaltadone)、咬。坐氣敍（furaz〇lium chloride)、*肖咳拉定 (nifuradene)、硝呋太爾（nifuratei)、硝呋複林 (nifurfoline)、硝呋吡醇（nifurpirin〇i)、硝呋拉嗪 (nifurprazine)、硝呋妥因醇（nifurt〇in〇i)、呋喃妥因 (nitrofuirantoin))、喹諾酮類及類似物（例如，西諾沙星 (cinoxacin)、環丙沙星（ciprofi〇xaein)、克林沙星 (clinafloxacin)、二氟沙星（difloxacin)、依諾沙星（enoxacin)、氣羅沙星（fleroxacin)、氣甲喧（flumequine)、加替沙星 (gatifloxacin)、格帕沙星（grepafloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星（lomefloxacin)、米洛沙星（miloxacin)、莫西沙星 (moxifloxacin)、那氟沙星（nadifloxacin)、萘啶酸（nalidixic acid)、諸氟沙星（norfloxacin)、氧氟沙星、奥索利酸 (oxolinic acid)、帕珠沙星（pazufloxacin)、培氟沙星 (pefloxacin)、。比略酸（pipemidic acid)、0比 ®各米酸（piromidic acid)、囉索沙星（rosoxacin)、蘆氟沙星（rufloxacin)、司帕沙星（sparfloxacin)、替馬沙星（temafloxacin)、托氟沙星 (tosufloxacin)、曲伐沙星（trovafloxacin)、或具有化學名稱單氫氣酸7-[(3R)-3-胺基六氫-1H-氮呼-1-基]-8-氣-1-環丙基-6-氟-1,4-二氮-4-氧代-3-喹淋甲酸之氟喹喏酮））、磺醖胺類（例如，醋績胺甲氧嗪）、苄基績醢胺 '氣胺B、氣胺 T、二氣胺T、（η2-曱醯基磺胺二甲異嘧啶）、（η4-β·〇-葡萄糖基績胺）、績胺米隆（mafenide)、（4'-(甲基胺績醯基）對胺苯橫酿替苯胺）、諾丙續胺（noprylsulfamide)、醜項醋胺、酞磺胺嘍唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯醯、磺 123429.doc • 113 - 1344467

胺醋醯、靖胺氯塔°秦、績胺柯定（sulfachrysoidine)、績胺乙胞嘴咬（sulfacytine)、續胺嘴咬（sulfadiazine)、續胺戊稀 (sulfadicramide)、續胺地索辛（sulfadimethoxine)、續胺多辛（sulfadoxine)、確胺乙二唾（sulfaethidole)、靖胺脉 (sulfaguanidine)、績胺脈諾（sulfaguanol)、橫胺林 (sulfalene)、績胺洛西酸（sulfaloxic acid)、績胺曱嘴咬 (sulfamerazine)、績胺對甲氧咕咬（sulfameter)、橫胺二甲嘴咬（sulfamethazine)、績胺甲二。坐（sulfamethizole)、續胺甲氧甲嘴咬（sulfamethomidine)、項胺曱。惡吐（sulfamethoxazole)、績胺曱氧°秦（sulfamethoxypyridazine)、續胺美曲 (sulfametrole)、項胺米柯定（sulfamidochrysoidine)、績胺 °惡"坐 (sulfamoxole)、確胺（sulfanilamide)、4-續胺水楊酸、n4-磺胺醯基磺胺、磺胺醯脲、磺胺醯基-3,4-丙穀胺、磺胺石肖苯（sulfanitran)、績胺培林（sulfaperine)、項胺苯比唾 (sulfaphenazole)、確胺普羅林（sulfaproxyline)、續胺 0比嗓、續胺°比咬、項胺異嘆嗤（sulfasomizole)、項胺均三嗪

(sulfasymazine)、續胺嗔唾、績胺硫腺、續胺托拉米 (sulfatolamide)、項胺二甲異嘲咬（sulfisomidine)、續胺異 °惡峻）、硬類（例如，醋氨苯楓（acedapsone)、氨笨>5風乙酸 (acediasulfone)、氨苯硬乙酸納、氨苯硬（dapsone)、地百里硬（diathymosulfone)、（glucosulfone sodium)、苯丙石風 (solasulfone)、琥抬氨苯硬（succisulfone)、續胺酸、對-續胺醯基苄胺、阿地礙納（sulfoxone sodium)、嘆。坐硬）、氣福克盼（clofoctol)、海克西定（hexedine)、烏洛托品 123429.doc 114- 1344467 (methenamine)、脫水亞甲擰檬酸烏洛.托品、馬尿酸烏洛托〇口、孟德立Sx烏洛托品（methenamine mandelate)、績基水楊酸烏洛托品、硝羥喹啉（nitr〇x〇line)、牛磺羅定 (taurolidine)及希波紛（xib〇m〇i)。在一個實施例中，本發明之組合物包含一選自由下列組成之群的抗感染劑：西諾沙星、環丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟曱喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、"比咯米酸、囉索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星及具有化學名稱單氫氣酸7_ [(3R)-3-胺基六氫-1H-氮呼-1-基]-8-氣-1-環丙基_6_氟-1,4-二氫-4-氧代-3-噎琳甲酸之氣喧》若酮。抗病毒劑之非限制性實例包括利福平、利巴韋林 (Ribavirin)、普來可那立（Pleconaryl)、西多福韋（cid〇f〇vir)、阿昔洛維（Acyclovir)、噴昔洛韋（pencyclovir)、更昔洛韋 (Gancyclovir)、伐昔洛韋（Vaiacyci〇vir)、泛昔洛韋 (Famciclovir)、膦甲酸（F〇scarnet)、阿糖腺普（vidarabine)、金剛烷胺（Amantadine)、紮那米韋（Zanamivir)、奥司他韋

(Oseltamivir)、瑞喹莫德（ReSquimod)、抗蛋白酶、pEG基化干擾素（PegasysTM)、抗HIV蛋白酶（例如，洛匹尼韋 (lopinivir)、沙奎尼韋（saquinivir)、安潑那韋（amprenavir)、 HIV融合抑制劑、核苷酸HIV RT抑制劑（例如，Αζτ、拉米夫定（Lamivudine)、阿巴卡韋（Abacavir))、非核苷酸HIV 123429.doc 1344467 RT抑制劑、D〇C〇nos〇l、干擾素、丁基化羥基曱笨（BHT)及金絲桃素（Hypericin)。生物衍生抗真菌劑之非限制性實例包括多烯類（例如，兩性徽素B、克念菌素（candicidin)、製皮菌素 (dermostatin)、非律平（filipin)、製黴色基素（fungichr〇min)、曲古徽素（hachimycin)、哈黴素（hamycin)、魯斯黴素 (lucensomycin)、美帕曲星（mepartricin)、那他黴素（natamydn)、製黴菌素（nystatin)、培西洛星（pecil〇cin)、表黴素 (perimycin))、偶氮絲胺酸、灰黃黴素（grise〇fuivin)、寡黴素（oligomycins)、十一烯酸新黴素、吡咯尼群（pyrr〇lnkrin)、西卡号 (siccanin)、殺結核菌素（tubercidin)及綠毛菌素 (viridin)。合成抗真菌劑之非限制性實例包括烯丙胺類（例如，布替秦务（butenafine)、萘替芬（naftifine)、特比萘芬 (terbinafine))、咪唑類（例如，聯苯苄唑（bif〇naz〇ie)、布康 0坐（butoconazole)、氣登妥因（chi〇rdantoin)、氣米達唾 (chlormidazole)、氣康 η坐（ci〇conaz〇ie)、克黴嗤（ci〇trimaz〇ie)、益康°坐（econazole)、安尼康吐（eniiconaz〇ie)、芬替康0坐 (fenticonazole) ' 氟曲馬唑（fiutrimazole)、異康唑 (isoconazole)、嗣康。坐、拉諾康峻（ian〇c〇naz〇ie)、β米康 0坐 (miconazole)、奥莫康β坐（oinoc〇nazole)、硝酸奥昔康〇坐 (oxiconazole nitrate)、舍他康嗤（sertaconazole)、硫康唾 (sulconazole)、嗟康β坐（ti〇conaz〇ie))、硫代胺曱酸g旨類（例如，托西拉醋（tolciclate)、托林達輯（tolindate)、托萘S旨 123429.doc -116- 1344467 (tolnaftate))、二°坐類（例如，氟康η坐、伊曲康咬、沙康嗤 (saperconazole)、特康 β坐（terconazole))、°丫咬瑣辛（acrisorcin)、阿莫羅务（amorolfine)、珍尼柳醋（biphenamine)、漠柳氣笨 (bromosalicylchloranilide)、丁氣柳胺（buclosamide)、丙 6^ 妈、氣盼謎（chlorphenesin)、環 °比酮（ciclopirox)、氣經啥（cloxyquin)、科帕職芬内特（c〇paraffinate)、鹽酸地馬嗤 (diamthazole dihydrochloride)、依沙醯胺（exalamide)、氟胞嘧啶（flucytosine)、哈利他唑（haiethaz〇le)、海克替啶 (hexetidine)、氣氟卡班（l〇fiucarban)、硝呋太爾（nifurate|)、蛾化鉀、丙酸 '酼氧吡啶（pyrithi〇ne)、水楊笨胺 (salicylanilide)、丙酸鈉、舒苯汀（suibentine)、替諾尼唑 (tenonitrozole)、三醋汀（triacetin)、苄硫噻二嗪乙酸 (ujothion) ' Ί 稀酸（undecylenic acid)及丙酸辛。抗原蟲劑之非限制性實例包括硫酸多黏黴素B、桿菌肽鋅、硫酸新黴素（例如，新抱黴素（Neosporin))、咪。坐類（例如，克黴唑（clotrimazole)、咪康唑（miconaz〇ie)、酮康 °坐）、方香族一腓類（例如，經乙續酸丙氧苯肺（propamidine isethionate)、羥乙磺酸雙溴丙脒（Brolene))、聚己二胍 ("PHMB")、氣己定（chlorhexidine)、乙胺0^ 咬 (pyrimethamine)(Daraprim®)、磺胺嘧啶（suifadiazine)' 亞葉酸（folinic acid，leucovorin)、克林黴素及三甲氧苄二胺嘴咬-靖胺甲0惡唑（trimethoprim-sulfamethoxazole)。在一個態樣中，該抗感染劑係選自由下列組成之群：桿菌肽鋅、氣黴素、氫氣酸環丙沙星' 紅黴素、加替沙星、 123429.doc •117· 1344467 硫酸慶大黴素（gentamycin sulfate)、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、績胺醋酿納、多黏菌素B、硫酸妥布黴素、曲氟尿苷（trifluridine)、阿糖腺苷、阿昔洛維、伐昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸、更昔洛韋、福米韋生 (formivirsen)、西多福韋、兩性黴素B、那他黴素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、硫酸多黏菌素B、硫酸新黴素、克黴唑、羥乙磺酸丙氧苯脒、聚己二胍、氣己疋乙胺略咬、崎知鳴咬、亞葉酸（leucovorin)、克林徽素、三甲氧苄二胺嘧啶-磺胺甲噁唑、具有化學名稱單氫氣酸7-[(3R)-3-胺基六氫_1H-氮呼_丨_基]·^氣-丨·環丙基6_ 氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸之氟喹喏嗣及其組合。在另一態樣中，本發明之組合物可進一步包含非離子型表面活性劑，例如聚山梨醇酯類（例如，聚山梨醇酯8〇 (聚氧化乙烯山梨醇酐單油酸酯）、聚山梨醇酯6〇 (聚氧化乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯）、聚山梨醇酯2〇 (聚氧化乙烯山梨醇酐單月桂酸酯），經常以其商品名稱Tween® 8〇、Tween® 60、 Tween® 20著稱）、泊洛沙姆（p〇i〇xamer)(氧化乙烯及氧化丙烯之合成嵌段聚合物，例如，彼等以其商品名稱 Pluronic® 著稱者；例如，piur〇nic⑧ fi27 或 piur〇nii^ F108))、或保麗視明（p〇i〇xamines)(連接至乙二胺之氧化丙稀及氧化乙稀的合成嵌段聚合物合成，例如，彼等以其商品名稱Tetronic®著稱者；例如，Tetronic® 15〇8或

Tetr0nic® 908等，其他非離子型表面活性劑，例如 Bdj®、Myrj®及具有約12或更多個碳原子（例如，如自約 I23429.doc •118· 1344467 12個至約24個碳原子）之碳鏈的長鏈脂肪族醇（即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳己醯基醇等）。此等化合物敍述於 Martindale，第 34 版，第 1411-1416 頁（Martindale， "The Complete Drug Reference，" S. C. Sweetman (編輯）’ Pharmaceutical Press，London，2005)及 Remington, "The Science and Practice of Pharmacy，” 第 21版，第 291頁及第 22章之内容 ’ Lippineott Williams & Wilkins，New York, 2006)，此等部分之内容均以引用方式併入本文中。非離子型表面活性劑（當存在時）在本發明之組合物中的濃度可介於約0.00 1至約5重量％之間（或者，自約〇〇〗至約4重量 %、或自約0·01至約2重量％、或自約〇·〇丨至約i重量％、或自約0.01至約〇.5重量％)。另外’本發明之組合物可包含諸如緩衝劑、稀釋劑、載劑、佐劑或其他賦形劑等添加劑。可使用適用於應用之任一醫藥上可接受之緩衝劑。出於各種目的，其他藥劑可用於該組合物。舉例而言，可採用緩衝劑、防腐劑、共溶劑、油、潤濕劑、潤膚劑、穩定劑、或抗氧化劑。可採用的水溶性防腐劑包括亞硫酸氫納、硫酸氫鈉、硫代硫酸納、本紫氣敍（benzalkonium chloride)、氣丁醇、硫柳采 (thimerosal)、乙醇、對羥基笨甲酸甲酯、聚乙烯醇 '苄醇及苯基乙基醇。此等試劑可以自約0.00丨至約5重量％(較佳地，約0.01重量％至約2重量％)之個別劑量存在。可採用的適宜水溶性緩衝劑係碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸納' 碳酸氫鈉等，如由美國食品及藥品監督管理局（，，us 123429.doc -119- 1344467 十對’月望投樂途徑所批准。匕等忒劑可以足以將該系統之 PH保持在介於約2與約丨丨 ^ ^ 間的1存在。因此，以總組合物之重里比叶，緩衝劑可多 ^ η Ψ. ^ ^ 運約5/。啫如（但不限於）氣化氣化鉀專電解質亦可包含於調配物中。在一個態樣中，該組合物物之pH係介於約4至約丨1之間。或者，該組合物之pH係介 W至約8之間。在另一態樣广，力9、約6至約9、或約 ‘、中該組合物包括具有屬於一個該等pH範圍之pH的緩衝劑。、、在另-態樣中，該組合物具有約為7之阳。另一選擇為，該組合物具有介於約7至約75之間的pH。在又一態樣中，該組合物具有約74之pH。在再一態樣中’組合物亦可包含設計為方便對受試者投與該組合物或提升在受試者中之生物利用度的黏度調節化合物。在又-態樣中，可選擇該黏度調節化合物以便於該組合物在投與眼睛環境（例如，眼睛表面、結膜或玻璃體）中時不會輕易地分散。此等化合物可增進該組合物之黏度且包括但不限於：單體多元醇，例如，甘油、丙二醇、乙二醇：¾合多元醇，例如’聚乙二醇；纖維素家族之各種聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素（"HpMc")、羧基甲基纖維素（"CMC")鈉、羥基丙基纖維素（”Hpc");多糖類，例如，透明質酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖㈠列如，葡聚糖70广水溶性蛋白質，例如，明膠；乙烯聚合物例如，t乙稀醇、聚乙歸》比洛咬_、帕維嗣 (P〇vid〇ne);聚羧乙烯製劑，例如，卡波姆934p、卡波姆 123429.doc • 120- 二、卡波姆94。、或卡波姆974p;及丙稀酸聚合物而吕，期望黏度可介於約1至約400厘泊（"cps")之間。叙在又-態樣中’用於製備本發明組合物之列組合在一起：⑴至卜DIGRA、其㈣、其醫藥上= 受之鹽、或其醫藥上可接受之酷；及⑼一醫藥上可接兵之載劑。又在又-態樣中’用於製備本發明組合物之方法包括將下列組合在一起：⑴至少一種抗過敏藥物；至少一 DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接爻之酯；及（iii)一醫藥上可接受之載劑。在再一態樣中，用於製備本發明組合物之方法包括將下列組合在一起：（i)至少一種抗過敏藥物；（Η)至少一 DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之醋；（iii)一不同於該DIGRA、該其前藥、該其醫藥上可接受之鹽及該其醫藥上可接受之酯的消炎劑；及（iv)_ 醫藥上可接受之載劑。在一個實施例中，此載劑可為無菌鹽水溶液或生理學上可接受之緩衝液。在另一實施例中，此載劑包括疏水性介質，例如醫藥上可接受之油。在又一實施例中’此載劑包括疏水性材料及水之乳液。生理學上可接受之緩衝液包括但不限於磷酸緩衝液或 Tris-HCl緩衝液（包括三（羥基甲基）胺基甲烷及HC1)。舉例而言，具有7.4之？11的丁出-11(：1緩衝液包含3克/公升之三 (羥基甲基）胺基曱烷及0.76克/公升之HC1。在再一態樣中’該緩衝液係10X磷酸鹽緩衝液（"PBS")或5XPBS溶液。 123429.doc -121 - 1344467 可發現：其他緩衝液亦適用於某些環境或在其中為較佳，例如，基於下列之緩衝劑：在25。(：下具有7.5之pKa及介於約6.8-8.2間之pH的HEPES (N- {2-羥基乙基}六氫吡。秦· N’-{2-乙烷磺酸});在25°C下具有7.1之pKa及介於約6.4_ 7.8間之pH的BES (N，N-雙{2-羥基乙基}2-胺基乙烷磺酸）；在25 °C下具有7.2之pKa及介於約6.5-7.9間之pH的MOPS (3-{N-嗎啉基}丙烷磺酸）；在25°C下具有7.4之pKa及介於約 6.8-8.2間之卩11的丁£8(>>1-三{羥基甲基}-甲基-2-胺基乙烷磺酸）；在25 °C下具有7.6之pKa及介於約6.9-8.3間之pH的 MOBS (4-{N-嗎啉基}丁烷磺酸）；在25eC下具有7.52之pKa 及介於約7-8.2間之pH的DIPSO (3-(N，N-雙{2-羥基乙基}胺基）-2-羥基丙烷））；在25°C下具有7.61之pKa及介於約7-8.2 間之pH的TAPSO (2-羥基-3 {三（羥基甲基）甲基胺基卜1-丙烷磺酸））；在25°C下具有8,4之pKa及介於約7.7-9,l間之pH 的TAPS ({(2-羥基·〗，1-雙（羥基甲基）乙基）胺基}-1·丙烷磺酸））；在25 °C下具有8.9之pKa及介於約8.2-9.6間之pH的 TABS (N-三（羥基甲基）曱基-4-胺基丁烷磺酸）；在25°C下具有9.0之pKa及介於約8.3-9.7間之pH的AMPSO (N-(l，l-二甲基-2-羥基乙基）-3-胺基-2-羥基丙烷磺酸））；在25°C下具有9.5之pKa及介於約8.6-10.0間之pH的CHES (2-環己基胺基）乙烷磺酸）；在25°C下具有9.6之pKa及介於約8.9-10.3間之pH的CAPSO (3-(環己基胺基）-2-羥基-1-丙烷磺酸）；或在25 °C下具有10.4之pKa&介於約9.7-11.1間之pH的CAPS (3-(環己基胺基）-1-丙烷磺酸）。 123429.doc -122- 1344467 在某些實施例中，本發明之組合物係在具有酸性pH(例如’自約4至約6‘8 ’或者’自約5至約6 8(或自約5至6 $、或自約5.5至約6.5、或自約6·5至約68))之緩衝液中調配。在此等實施例中，該組合物之緩衝能力較佳能夠使該組合物在投與患者後迅速達生理pH。應理解：下列實例中各組份或混合物之份數可根據適當環境而有所改變。實例1 藉由混合表1中所列示各成份來分別製備兩種混合物I及 π。將5份（以重量計）混合物1與〗份（以重量計）混合物„混合1 5分鐘或更長時間。使用1 N NaOH將該合併混合物之 pH調郎至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。表1 成份數量混合物I 卡波姆934PNF 0.25 克淨化水 99.75 克混合物II 丙二醇 5克 EDTA 0.1毫克式IV之化合物的氫氣酸鹽 0.5克或者，淨化水可用諸如魚肝油、花生油、芝麻油、椰子油、向曰葵油、玉米油、或橄欖油等油取代以產生包含式 IV化合物之油基調配物。實例2 藉由混合表2中所列示各成份來分別製備兩種混合物Ϊ及 123429.doc -123- 1344467 II。將5份（以重量計）混合物i與2份（以重量計）混合物II混合1 5分鐘或更長時間。使用1 N Na〇H將該合併混合物之 pH調希至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。表2 成吞 ---- 數量混合物I ___ 左卡巴斯汀ίϊϋΓ 0.2克雙氣芬酸 ~ - 0.3克卡波姆934PSF~ 0.25 克淨化水 - 99,25 克混合物II 一 —- 丙二醇 - 5克 EDTA ~ --- 0.1毫克式IV之化合物 0,5克或者，淨化水可用諸如魚肝油、花生油、芝麻油、椰子油、向曰葵油、玉米油、或撖欖油等油取代以產生包含式 IV化合物之油基調配物。實例3 • 藉由混合表3中所列示各成份來分別製備兩種混合物工及 Π。將5份（以重量計）混合物〖與2份（以重量計）混合物η混合1 5分鐘或更長時間。使用丨Ν Ν&〇Η將該合併混合物之 pH調節至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。 123429.doc •124- 表3 成份數量混合物I 奥洛他定HC1 〇_2克酮咯酸〇_2克卡波姆934PNF 0.25 克淨化水 99.35 克混合物II 丙二醇 3克三醋汀 7克式II之化合物 0.25 克 EDTA 0.1毫克實例4 : 1344467 藉由混合表4中所列示各成份來分別製備兩種混合物I及 II。將5份（以重量計）混合物I與1份（以重量計）混合物II混合1 5分鐘或更長時間。使用1 N NaOH將該合併混合物之 pH調節至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。表4 成份數量混合物I 氮卓斯汀HC1 0.3克色甘酸鈉 0.3克卡波姆934PNF 0.25 克橄欖油 99.15 克混合物II 丙二醇 7克甘油 3克式III之化合物 1克環孢素A 〇_5克 HAP (30%) 0.5毫克阿來西定2HC1 1-2 ppm 123429.doc -125 - 1344467 注釋："HAP"指示膦酸羥烷基酯，例如，彼等以商品名稱Dequest®著稱者。實例5 : 將表5中所列示各成份混合在一起達至少1 5分鐘。使用 1 N NaOH將該混合物之pH調節至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。表5 成份數量(重量％，不包括指明為 ” ppm"之處）帕維酮 1 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV之化合物 0.5 洛草胺酸胺丁三醇 0.1 四丁盼搭 0.25 BAK 10-100 ppm 淨化水補足至100 注釋：”BAK”指示苯紮氯銨。 φ 實例6 : 將表6中所列示各成份混合在一起達至少1 5分鐘。使用1 N NaOH將該混合物之pH調節至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。 123429.doc -126- 1344467 表6 成份數量(重量％，不包括指明為 "ppm”之處）帕維酮 1.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV之化合物 0.75 膦甲酸鈉 0.1 四丁紛搭 0.25 阿來西定2HC1 1-2 ppm 淨化水補足至100 實例7 :

將表7中所列示各成份混合在一起達至少1 5分鐘。使1 N NaOH將該混合物之pH調節至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。表7 成份數量(重量％，不包括指明為 "ppm"之處） CMC (MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV之化合物 0.25 奥羅他定HC1 0.2 妥布黴素 0.1 酮洛酸 0.3 安利維爾(Tyloxapol)(—表面活性劑） 0.25 阿來西定2HC1 1-2 ppm 向日葵油補足至100 實例8 : 將表8中所列示各成份混合在一起達至少15分鐘。使用1 N NaOH將該混合物之pH調節至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。 123429.doc -127 - 表8 成份數量（重量％，不包括指明為 "ppm"之處） CMC (MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV之化合物 0.3 依美斯汀 0.3 咪康唑 0.2 15-脫氧-Δ-12，14-前列腺素J2 0.3 安利維爾（一表面活性劑） 0.25 阿來西定2HC1 1 -2 ppm 淨化水補足至100 1344467 實例9 : 將表9中所列示各成份混合在一起達至少15分鐘。使用1 N NaOH將該混合物之pH調節至6.2-6.4以獲得本發明之組合物。表9 成份數量(重量％，不包括指明為 ” ppm”之處） CMC (MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV之化合物 0.5 非索非那定 0.1 桿菌肽鋅 0.2 氟比洛芬 0.2 左氧氟沙星 0.3 安利維爾（一表面活性劑） 0.25 阿來西定2HC1 1-2 ppm 玉米油補足至100 實例10 : 123429.doc -128 - 1344467 將表ίο中所列示各成份混合在一起達至少15分鐘。使用 1 N NaOH將該混合物之ρΗ調節至6.2_64以獲得本發明之組合物。

表10 成份數量(重量/〇,不包括指明為 "PPm"之處） CMC (MV) ~~~ HAP (30%) ________05 ~ 0?^ ~~~-- 甘油 ^ --- 丙二醇 3 -'— 式IV之化合物 0.75 - 02--- 奥馬珠單抗 15-脫氧·△-12,14-前列腺素J2 0.3 ~- 克黴。圭 0.2 '~ 安利維爾（一表面活性劑） 0.25 阿來西定2HC1 1-2 ppm 淨化水補足至100 " —1 在另一態樣中，製備用於局部投藥、全身投藥、眼周注射、或玻璃體内注射之調配物，其包含一 DIGra、A 丹月1J Φ 藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯及一抗過敏藥物。可注射玻璃體内調配物較佳可包含提供活性成份緩釋（例如’大於約1天或1周，或大於約1、2、3、4、 5、或6個月之時間）之載劑。在某些實施例中，該緩釋調配物較佳包括不溶於或略溶於眼睛環境（例如，眼睛表面、結膜、或玻璃體）中之載劑。此載劑可為基於油之液體、乳液、凝膠或半固體。基於油之液體的非限制性實例包括蓖麻油、花生油（peanut oil)、橄欖油、椰子油、芝麻油、棉籽油棉籽油、玉米油、向日葵油、魚肝油、花生油 123429.doc -129- (S ) 1344467 (arachis oil)及液體石蝶。在個實施例中，本發明之化合物《組合物可使用微計量（例如，25-30計量）注射針經玻璃體内（例如，經由睫狀環之平坦部）注射以治療或預防青光眼或其進展。通常，將約25微升至約1〇〇微升之量的包含DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽'或其醫藥上可接受之醋的組合物投與患者。此DIGRA、其前藥、或其醫藥上可接受之鹽的濃度係選自上文所揭示範圍。在又一態樣中，將DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯納入包含生物可降解材料之眼用裝置或系統甲，且將該裝置注人或植人受試者中以供長期（例如’大於約丨周’或大於約丨、2、3、4、5、或6個月）治療或預防青光眼或其進展。此裝置系統可由熟習此項技術之醫師注入或植入受試者之眼睛或眼周組織中。在又一態樣中，用於治療、控制、減輕、改善或預防過敏之方法包括：⑷提供—包含DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之醋的組合物；並（b)以足、…療控制、減輕、改善或預防該過敏之頻率對受試者投與有效量之該組合物。在一個實施例中，該DIGRA係選自彼等上文所揭示者。在另一實施例中，該組合物進一步包含抗過敏藥物。盖在又一實施例中，本發明提供一種用於治療、控制、改善、緩和或預防眼睛過敏症之方法。在—個實施例中，此過敏症係、選自由下列組成之群：$節性過敏性結膜炎、長 123429.doc 1344467 年性過敏性結膜炎、表垄 * 辱李角膜、，膜炎 '特應性角膜結膜

\、巨大乳頭狀結膜炎、Ψ ^ ntf ( .1, X 、人Y每性結膜炎（或中毒性濾泡性結膜炎）、接觸性眼睛過敏及其組合。在另-實施例中，用於任—上述方法之組合物進一步包括不同於DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽及其醫藥上可接爻之酯的消炎劑。此消炎劑係選自彼等上文所揭示者。應選擇DIGRA、其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯；抗過敏藥物；及消炎劑之濃度使之屬於上文所揭不範圍内。在另一態樣中，可經玻璃體内或眼周投與本發明之組合物在又態樣中，將本發明之組合物納入—眼用植入系統或裝置中，並將該植入系統或裝置以外科手術方式植入患者之玻璃體腔或眼睛後方中以便緩慢或長期釋放該（等）活性成份。適用於本發明方法之典型植入系統或裝置包括其中充滿或分散有一種或多種活性成份之生物可降解基質。用於緩慢釋放一活性成份之眼用植入系統或裝置之非限制性實例揭示於美國專利第5,378,475號；第5,773,〇19 號；第 5,902,598 號；第 6,001，386號；第 6,〇51，576號；及第6,726,9 18號中，該等案件均以引用方式併入本文中。在再一態樣中，以每曰一次、每日若干次（例如，2次、 3次、4次或更多次）、每週1次、每月1次、每年1次、每年 2次、每年4次、或以確定適用於治療、控制、減輕、改善或預防過敏之適宜頻率投與本發明之組合物◊在一個實施例中’將此組合物以局部方式投與患者之受累眼睛以治 I23429.doc -131 - 1344467 療、控制、減輕、改善或預防其過敏β 糖皮質激素及DIGRA之副作用的對比可對糖皮質激素及DIGRA在其用於治療例示性炎症時副作用進行對比。在一個態樣中，在體内或體外確定至少一種不良副作用之水平。舉例而言，藉由實施細胞培養並測定與該副作用相關之生物標記的水平來在體外測定該至少—種不良副作用之水平。此等生物標記可包括參與導致不良副作用之生化級聯反應或係該生化級聯反應之產物的蛋白質（例如，酵素）、脂質、糖及其衍生物。代表性體外測試方法進— 步揭不於下文中。 “在另一實施例中，在將該糖皮質激素或DIGRa(或其前藥、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯)首先投與該受試者後約丨天並存於該受試者巾時在體内測定該至少一種不良副作用之水平。在另_ f 以你力貫鈿例中，在將該組

合物首先投與該受試者後約14天並存於該受試者中時測定該至少-種不良副作用之水平。在又一實施例中，在將該組α物首先投與該受試者後約3G天並存於該受試者中時定該至少-種不良副作用之水平。或者，在將該等化合』或組合物首先投與該受試者後約2、3、4、5、或6個月; 存於該受試者中時敎該至少—種不Μ作用之水平。— 在另一態樣中，以在約相同消逝時間後足以對該炎症i 生等效於本發明之化合物或組合物之有益作用的劑量及歩率對該受試者投與用於治療該例示性炎症之該糖皮質涂 123429.doc •132· 1344467 素。糖皮質激素及DIGRA之對比糖皮質激素治療（例如，消炎治療）的一種最常見不期望作用係類固醇糖尿病。此不期望病症之病因係肝臟中糖原異生作用受到參與蛋白質降解（糖皮質激素之分解代謝作用）所產生游離胺基酸之糖原異生作用及新陳代謝之肝臟酵素轉錄誘導的刺激之故。肝臟中分解代謝之關鍵酵素係路胺酸胺基轉移酶（"TAT")。此酵素之活性可自所治療大鼠肝瘤細胞之細胞培養物以光度計量方式測定。因此，可藉由量測此酵素之活性來對比糖皮質激素之糖原異生作用與DIGRA之糖原異生作用》舉例而言，在一個程序中，用測試物質（DIGRA或糖皮質激素）將細胞處理24小時且隨後量測ΤΑΤ活性。隨後對比所選DIGRA&糖皮質激素之ΤΑΤ 活性。可使用其他肝臟酵素代替ΤΑΤ，例如，磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、葡萄糖-6-磷酸酶、或果糖_2,6_二磷酸酶或者，可直接里測動物模型之血糖水平並與經用於所選病症之糖皮質激素治療之個別受試者及彼等經用於相同病症之DIGRA治療者對比。糖皮質激素治療之另一不期望結果係Gc引發的白内障可藉由在體外定量一化合物或組合物對卸離子流經晶狀體細胞（例如，哺乳動物晶狀體上皮細胞）膜之作用來測定該化合物或組合物之致白内障潛能。可藉由(例如)電生理技術或離子流成像技術（例如，藉助#光染劑）來測定此離子流。-種用於敎化合物或組合物之致白内障效能之 123429.doc -133 - 1344467 例示性體外方法揭示於以引用方式併入本文之美國專利公開申請案第2004/0219512號中。糖皮質激素治療之又一不期望結果係高血壓。可直接量測並對比經用於發炎性病症之糖皮質激素及DIGRA治療之類似匹配受試者的血壓。糖皮質激素治療之再一不期望結果係IOP升高。可直接量測並對比經用於發炎性病症之糖皮質激素及DIGRA治療之類似匹配受試者的IOP »

用於（例如）上述程序之對比測試的糖皮質激素可選自由下列組成之群：21-乙醯氧基孕稀醇網、阿氣米松 (alclometasone)、阿爾孕嗣（algestone)、安西奈德 (amcinonide)、倍氣米松（beclomethasone)、倍他米松 (betamethasone)、布地奈德（budesonide)、氣潑尼松、氣倍他索（clobetasol)、氣倍他松（clobetasone)、氣可托龍 (clocortolone)、氣潑尼醇（cloprednol)、皮質留酮（corticosterone)、皮質酮（cortisone)、可的伐唑（cortivazol)、地夫可特 (deflazacort)、地奈德（desonide)、去羥米松（desoximetasone)、地塞米松、二氟拉松（diflorasone)、二氟可龍 (diflucortolone)、二氟潑尼酯（difluprednate)、甘草次酸 (enoxolone)、氟紮可特（fluazacort)、氟氣奈德（flucloronide)、氟地塞米松（flumethasone)、氟尼縮松（flunisolide)、氟輕鬆（fluocinoloneacetonide)、醋酸氟輕鬆（fluocinonide)、氟考丁醋（fluocortin butyl)、氟可龍（fluocortolone)、氟米龍 '醋酸氟培龍（fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼定 123429.doc -134- 1344467 (fluprednidene acetate)、氟潑尼龍（fluPrednisolone)、氟經

可舒松（flurandrenolide)、丙酸氟替卡松、福莫可他 (formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、丙酸鹵倍他索 (halobetasol propionate)、鹵米松（halometasone)、醋酸鹵潑尼松（halopredone acetate)、氫化松氨 §旨（hydrocortarnate)、氩化可的松（hydrocortisone) '氣替潑諸碳酸乙S旨、馬潑尼 _ (mazipredone)、曱經松、甲潑尼松（meprednisone)、曱基潑尼松龍、咬喃曱酸莫米松（mometasone furoate)、帕拉米松（paramethasone)、潑尼卡脂（prednicarbate)、潑尼松龍、2,5-二乙基胺基醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯（prednival)、潑尼立定 (prednylidene)、利美索龍（rimexolone)、替可的松（tixocortol)、去炎松、丙明縮去炎松、曲安奈德（triamcinolone benetonide)、己曲安奈德（triamcinolone hexacetonide)、其生理學上可接受之鹽、其組合及其混合物。在一個實施例中，該糖皮質激素係選自由下列組成之群：地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、甲經松、去炎松、氣替潑諾碳酸乙酯、其生理學上可接受之鹽、其組合及其混合物。在另— 實施例中，該糖皮質激素為眼睛用途所接受。測試：具有式IV之DIGRA與兩種皮質類固醇及一種 NS AID在治療炎症方面之對比 1 · 導論炎症過程在起源上係多方面的且其特徵為涉及多種組份之複雜的細胞及分子事件，所有該等組份尚未明確。前列 123429.doc -135- 1344467 腺素屬於此等介體且在某些形式之眼睛炎症中起重要作兔子眼睛前房之穿刺術由於破壞至少在一定程度上受則列腺素e2調節之血房水屏障（"BAB")而引發炎症反應[下文參考文獻1-3]。PGe2之眼内或局部投與可破壞BAB。[下參考文g 4]適合此研究之治療方案類似於在白内障外科手術之前對患者使用的臨床NSAID (歐可芬（〇cufen))治療方案。我們研究了不同劑量之解離糖皮質激素受體激動劑（"BOL-303242-X"，一種具有上式…之化合物）與媒劑、地塞米权、氣替潑諾（loteprednol)及氟比洛芬 (flurbiprofen)對評定水性生物標記水平及虹臈_睫狀體Mp〇活性之兔子穿刺模型的不同。 2. 方法 2.1 藥物及材料 2.1.1.測試商品 BOL-303242-X (0.1%、0.5%及1%局部用調配物），批號 2676-MLC-107, Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester, USA。媒劑（10% PEG 3350; 1% Tween 80 ;磷酸緩衝液 pH 7.00) ’ 批號 2676-MLC-107, B&L Rochester, USA。

Visumetazone® (0.1%地塞米松局部用調配物），批號 T253, Visufarma，Rome，意大利。

Lotemax® (0.5%氣替潑諾局部用調配物），批號078061， B&L IOM，Macherio，意大利。

Ocufen® (0.03°/。氟比洛芬局部用調配物），批號E45324, 123429.doc -136- 1344467

Allergan, Westport，愛爾蘭。 2.2. 動物物種：兔子品種：新西蘭來源：Morini (Reggi〇 Emiia，意大利）性別：雄性實驗開始時之年齡：1 〇周。實驗開始時之重量範圍：2.0·2.4公斤動物之總數量：28 A1意指測試商品標識：用字母數字編碼標記耳朵（即， Α及動物1) 說明：兔子係用於藥物效應動力璺mw

1更便動物週應實驗室環境及觀測該等動物之感染疾病發展狀況。動物管理：將所有動物圈養於具有恆定溫度（22±11 )，濕度（相對，30¼)並處於恆定明暗循環（在8 〇〇與2〇.〇〇期間為明）之潔淨並經消毒的室中。隨意地獲取市售食品及自來水。在即將開始實驗之前量測其體重（表τ-1)。所有動物具有一屬於體重分佈曲線之中心部分（10%)的體重。4只兔子用來自相同售主並具有類似年齡及重量之動物代替，此 123429.doc •137· 1344467 乃因其中三隻顯示眼睛炎症跡象且一隻在到達時死亡。動物福利提供：根據對研究中動物使用之arvo(視覺與眼科學研究協會）指導實施所有實驗。不存在足以驗證此研究中所用活動物之替代的另一測試系統。人們已經致力於在此研究需要最少量動物時獲得最大量的信息。據吾人所知，此研究並非多餘或重複。此動物實驗設計係由卡塔尼亞大學驗動物管理及使用委員會（IACUC)審查及批准且符合動物福利照護之可接受標準。籲2,3實驗準備 2.3.1.研究設計及隨機取樣將28只兔子隨機分成如下表中所示7組（4只動物/組卜表8

分組兔子數量 I 4 CTR II 4 1%B0L III 4 0.5% BOL IV 4 0.1%BOL V 4 0.5% LE VI 4 0.1% Dex VII 4 0.03% F 治療觀測及量測終止及分析施穿刺在首次穿刺之前 180、120、90及 30分鐘及在其首次穿刺之後15、 30、90分鐘滴50 微升。在首次穿刺之前 180及5分鐘及在二次穿刺之前5分鐘時之臨床觀測及瞳孔直徑。在0及2小時時實在二次穿刺之後即刻終止。採集用於PGE2、蛋白質、白細胞及LTB4量測之房水。採集用於MPO活性量測之虹膜-捷狀體。 CTR=媒劑；BOL=BOL-303242-X ; LE=氣替潑諾碳酸乙酯；Dex =地塞米松：F=氟比洛芬用自A至G之字母隨機編製每一測試商品。 A=媒劑（10% PEG3350/1% Tween 80/PB pH 7 〇〇) B =歐可芬（氟比洛芬0.03%) 123429.doc •138·

1344467 C=Visumetazone (地塞米松（Desmethasone) 0.1%) D=氣替潑諾（Lotemax)(氣替潑諾碳酸乙酯 (Loetprednol etabonate) 0.5%) E=BOL-303242-X 0.1°/。（1 毫克/克） F=BOL-303242-X 0.5% (5 毫克/克） G=BOL-303242-X 1% (1〇毫克/克） 2.3,2用於MPO分析之試劑製備 2.3.2.1 磷酸緩衝液（50 mM;pH=6) 在容量瓶中將3.9克NaH2P04 2H20溶解並用水補足至5〇〇毫升。用3N NaOH將pH調節至pH=6。 2.3.2.2十六烷基-三甲基·溴化銨（0.5%) 將0.5克十六烧基-三甲基-溴化敍溶於1〇〇毫升峨酸緩衝液中。 2.3.2.3 鄰-聯茴香胺2HC1 (0.0167%)/H202 (0.0005%)溶液新近製備該溶液。用水將1〇微升^2〇2 (30重量％)稀釋達 1毫升（溶液A)。將7·5毫克鄰-聯茴香胺2HCi溶於45毫升磷酸緩衝液中並加入75微升溶液a。 2.4 實驗設計方案 2·4·1動物治療及試樣採集將每只兔子置於一禁食裝置中並用字母數字編碼標記之。在首次穿刺之前18〇、12〇、90及3〇分鐘；隨後在首次穿刺之後15、3G、90分鐘將料職物⑼微升）滴入兩隻眼睛之結膜囊中…實施首次穿刺，藉由靜脈注射5毫克/ a斤Zoletil (Virbac ; 2.5毫克/公斤替來他明肥及2 5 123429.doc •139· 毫克/公斤。坐拉西泮HC1)來對該等動物實施麻醉並對眼睛投與1滴局部麻醉劑（Novesina®，Novartis)。用連接至結核菌素注射器之26 G針實施前房穿刺；該針經由角膜導入前房，注意不要損傷組織。在首次穿刺後2小時，用〇,4毫升 Tanax® (lntervet internationa| B v )處死該等動物並實施二次穿刺。在二次穿刺時移除約I 〇〇微升房水。立刻將房水分成4等份並在-80T：下儲存直至分析《隨後摘除兩隻眼睛並小心地切除虹膜-睫狀體’置於聚丙烯試管中且在_8(rc 下健存直至分析《 2 > 4 ‘ 2瞳孔直經量測在首次穿刺前180分鐘及5分鐘及在二次穿刺前5分鐘用卡斯曲勞維喬氏測徑器（Castr〇viejo caliper)量測兩隻眼睛之睹孔直徑。 2·4·3臨床評估在首次穿刺前180分鐘及5分鐘及在二次穿刺前5分鐘藉由裂隙燈（4179-Τ; SbisA，意大利）對兩隻眼睛實施臨床評估。根據下列方案賦值臨床評分：〇 =正常 1 =虹膜與結膜血管離散膨脹 2 =虹膜與結膜血管中等膨脹 3 =在前房中出現強烈虹膜充血及紅腫 4=在前房中出現強烈虹膜充血及紅腫並存在纖維蛋白性渗出物。 2AA前列腺素e2 (pge2)量測 123429.doc •140- 為了定量測定房水中之PGE2，吾人使用PGE2

Immunoassay 套組（R&D Systems ;目錄編號KGE004 ;批號 240010)。用該套組所提供校準稀釋溶液將η微升或16微升房水稀釋達110微升或160微升。將100微升試樣及標樣裝載人9 6 -孔平板中並在平板佈置中記錄。按照該套組中所述分析程序處理試樣。使用一設為450奈米（在540奈米下校正波長）之微量板閱讀器（GDV，意大利；DV 990 B/V6型）實施校準並分析該等試樣。 2.4.5蛋白質量測為了測定房水中蛋白質濃度，吾人使用Protein

Quantification Kit (Fluka ;目錄編號 77371 ;批號 13 03 129)。用水將5微升房水稀釋達1〇〇微升。將2〇微升試樣及標樣裝載人96-孔平板中並在平板佈置中記錄按照該套組中所述分析程序處理試樣。使用一設為670奈米之微量板閱讀器（GDV，意大利；DV 990 B/V6型）實施校準並分析該等試樣。 2.4.6 白細胞（PMN)量測為了測定白細胞之數量，吾人使用一血球計數器 (Improved Neubauer Chamber; Brigth-line, Hausser Scientific) 及一 Polyvar 2顯微鏡（Reichert·Jung)。 2.4.7白細胞三烯B4 (LTB4)量測為了定量測定房水中LTB4濃度，吾人使用ltb4

Immunoassay 套組（R&D Systems;目錄編號 KGE006;批號 243623)。用該套組所提供校準稀釋溶液將η微升房水稀釋 123429.doc -141 · 1344467 達110微升。將100微升試樣及標樣裝載人96-孔平板中並在平板佈置中記錄。按照該套組中所述分析程序處理試樣。使用一设為450奈米（在540奈米下校正波長）之微量板閱讀器 (GDV，意大利；DV 990 B/V6型）實施校準並分析該等試樣。 2.4.8髓過氧化酶（MPO)量測按照Williams等人[5]先前所述量測MPO之活性。小心地乾燥虹膜-睫狀體，稱重並將其浸入1毫升十六烷基-三曱基-溴化銨溶液中。隨後，藉由超聲均質器（HD 2070, Bandelin電子裝置）用冰對該等試樣實施超聲處理1〇秒，冷凍-解凍3次，超聲處理1〇秒並在14,000 g下離心10分鐘以去除細胞碎片。用鄰-聯茴香胺2HCl/H2〇2溶液將一等份上清液（40-200微升）稀釋達3毫升。藉由分光光度計（uv/Vis Spectrometer Lambda EZ 201; Perkin Elmer)在 460納米下連續監控吸收率變化’ 5分鐘。測定每一試樣之直線斜率（Δ/ 分鐘）並按照下式計算組織中MPO之單元數量： MPO 單樣鐘)·ι〇6 ε*微升·毫克其中 ε = 11.3 mM·1. 數值係以組織之MPO/克單元數表示。 2.5 數據分析以平均值土 SEM表示曈孔直徑、pge2、蛋白質、PMN及 ΜΡΟ» 依次藉助單向 ANOVA 以及 Newman-Keuls post hoc 測試實施統計學分析。以眼睛之％表示臨床評分並依次藉助Kruskal-Wallis以及Dunn post hoc測試實施統計學分析。 123429.doc -142- 1344467 在兩情形中，Ρ<〇·05均被視為在統計學上顯著。prism 4軟體（GraphPad Software公司）用於分析及繪圖。 3 · 結果 3Λ 瞳孔直徑量測原始數據示於表Τ-2及丁-3中。在〇11丁與所有治療組之間沒有發現統計顯著性。 3.2 臨床評估

原始數據示於表Τ-4及Τ-5中。僅有〇_5% L]E分組顯示與 CTR之明顯不同（ρ<〇〇5)。 3·3 前列腺素E2 (PGE2)量測原始數據示於表T-6及T-7中。治療組0.03% f、〇 5% [Ε、〇·1% BOL及0.5% BOL顯示與CTR之明顯不同（p<〇〇5)。 3·4 蛋白質量測原始數據示於表T-8及T-9中。已經發現治療組〇〇3% ρ 及 1% BOL 與 CTR 之間（p<0.001)及〇.5〇/。BOL 與 CTR 之間

(p<0.05)存在明顯不同。 3·5 白細胞（PMN)量測原始數據示於表T-1 0及T-1 1中。所有治療組均與ctr顯示明顯不同（fXO.OOi)。 3 6 白細胞三烯B4 (LTB4)量測所有試樣均受該分析之定量（約0·2奈克/毫升）的限制。 3·7 髓過氧化酶（ΜΡΟ)量測原始數據示於表Τ-12及Τ-13中。已經發現所有治療組與 CTR之間（0·03% f，ρ<0.01 及 0.1% Dex、0.5% LE、〇 1〇/〇 123429.doc • 143- 1344467 BOL、0.5% BOL及 1% BOL，p<0.001)均存在明顯不同。 4. 討論自所產生數據得出的初步結論係： • BOL-3 03242-X在此模型中有活性。 •在此等濃度之BOL-303242-X及NSAID與類固醇陽性對照之間沒有大的差別。 BOL-303242-X有一意義不大的劑量相應，可能是我們處在此等劑量之最大效率或最大藥物暴露下之故。然而，結果顯示BOL-303242-X作為消炎藥與某些先前技術通常所接受類固醇或NSAID具有同樣的效能。某些其他最初步數據（未示出）表明BOL-303242-X不具有皮質類固醇之某些副作用。 5. 參考文獻 1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498.

2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of

Prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448. 3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20, 255-270, 4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye. Springer-Verlag, New 123429.doc • 144 - 1344467

York，第 31 1-365 頁。 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2:465-469. 表T-1在即將開始實驗前量測得兔子體重

兔子ID 性別體重(克） A1 M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 B1 M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 D1 M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 El M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 FI M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 G1 M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 平均值±S.D, 2236.8 ± 89.2 123429.doc • 145· 1344467 表T-2在-〗80分鐘（基礎），-5分鐘（在首次分析之前5分鐘）及+ ]J5 分鐘（在二次分析之前5分鐘）曈孔直徑之原始數據，及在 + 115分鐘時之數值與在-180分鐘時之數值間的計算差值。

治療兔子ID 眼睛直徑(毫米） τι:-180分鐘 Τ2: -5分鐘 Τ3:+115 分鐘 Δ(Τ3 -ΤΙ) CTR A1 1 DX 6.0 5.5 4.0 -2.0 sx 5,5 5.5 4.0 -1.5 A2 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 A3 DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 A4 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 0.03% F B1 DX 5.0 6.0 4.0 -1.0 SX 5.0 "6.0 3.5 -1.5 B2 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 6.0 7.0 5.0 -1.0 B3 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 6.0 0.0 B4 DX 5.5 6.0 5.5 0.0 SX 6.0 5.5 5.0 -1.0 0.1 % Dex Cl DX 6.0 5.5 5.5 -0.5 SX 7.0 6.5 5.5 -1.5 C2 DX 5.5 6.5 6.0 0.5 SX 5.5 6.0 5.5 0.0 C3 DX 6.5 6.0 4.5 -2.0 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 C4 DX 6.5 7.0 6.0 -0.5 SX 7.0 7.5 6.5 -0.5 0.5% LE D1 DX 6.0 6.0 4.5 -1.5 SX 6.0 6.0 5.0 -1.0 D2 DX 6.5 6.5 5.5 -1.0 SX 6.5 6.5 5.5 -1.0 D3 DX ^ 6.0 6^0 6.0 0.0 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 D4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 I23429.doc •146- 1344467 0.1% BOL El DX 6.5 6.5 5.0 ' •15 SX 6.5 6.5 6^0 _ -0.5 E2 DX 6.5 7.0 5.0 ' ~ -1.5 SX 6.5 7.0 E3 DX 7.0 7.0 6.0 ' __ -1.0 SX 7.5 7.5 6.5 -1 rt E4 DX 7.0 6.5 5.5 '' -1.5 SX 7.0 7.0 5.5 -1.5 0.5% BOL FI DX 8.0 8.0 6.5 ' 〜-1.5 SX 8.0 8.0 6.5 ' 1 c F2 DX 7.0 7.0 6.5 ' -1.-) .〇 < SX 7.0 7.0 6.0 一 -10 _ F3 DX 7.5 7.5 7.0 ' _ -0.5 SX 8.0 8.0 7,0 ' .1 0 F4 DX 7.0 7.0 6.0 · .1 0 SX 7.5 7.0 βΤ~^ -1.0 1%B0L G1 DX 6.0 6.0 ~5~~ .〇 5 SX 6.5 6.5 .1 < G2 DX 6.0 6.5 5.0 —-10 SX 6.0 6.5 〜-l.o G3 DX 6.5 7.0 5.5 ~ 1 Λ SX 6.5 7.0 __ -ι·υ .1 S G4 DX 6.5 6.5 ό!〇~~^ _n ^ SX 6.5 6.0 -0.5

表T-3在Τ3=+115分鐘（在二次分析之前5分鐘）時之瞳孔直徑數值與在Tl=-180分鐘（基礎）（平均值± SEM)時之數值間的差別 o 治療兔子分組ID 平均值(毫米） Δ(Τ3 -ΤΙ) SEM η CTR A -1.4 0.12 8 0.03% F B -0.9 0.22 8 0.1% Dex C -0.8 0.30 8 0.5% LE D -0.9 0.18 8 0.1% BOL E -1.1 0.16 8 0.5% BOL F -1.0 0.13 8 l%BOL G -0.9 0.15 8 表Τ-4在-180分鐘（基礎）、-5分鐘（在首次分析之前5分鐘） 123429.doc •147· 1344467 時及在+115分鐘（在二次分析之前5分鐘）時之臨床

評分的原始數據。治療兔子ID 眼睛臨床評分 -180分鐘 -5分鐘 Ή15分鐘 CTR A1 DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.03% F B1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 0.1% Dex Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 123429.doc 148· 1344467

0.5% LE D1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.1% BOL El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.5% BOL FI DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 1% BOL G1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 123429.doc 149- 1344467 表T-5 在-180分鐘（基礎）、-5分鐘（在首次分析之前5分鐘）時及在+ 1 1 5分鐘（在二次分析之前5分鐘）時以眼睛百分比表示的臨床評分

治療兔子分組 ID N (眼睛) 評分(％) 0 1 2 3 4 •180分鐘 CTR A 8 100 — ~ — — 0.03% F B 8 100 -- ~ ~ ~ 0.1% Dex C 8 100 — — — — 0.5% LE D 8 100 — — — — 0.1% BOL E 8 100 一 — — ~ 0.5% BOL F 8 100 — 一 — ~ 1%B0L G 8 100 — ~ — — -5分鐘 CTR A 8 75 25 — — — 0.03% F B 8 100 — — — — 0.1% Dex C 8 75 25 — 一 — 0.5% LE D 8 100 — — — ~ 0.1% BOL E 8 100 — 一 — — 0.5% BOL F 8 100 — ~ — — 1% BOL G 8 100 — — — — +115分鐘 CTR A 8 -- — 25 75 — 0.03% F B 8 -- — 100 — — 0.1% Dex C 8 -- 75 -- 25 — 0.5% LE D 8 — 75 25 — — 0.1% BOL E 8 — — 75 25 — 0.5% BOL F 8 -- 37.5 62.5 — — 1%B0L G 8 — — 100 — — 123429.doc 150- 1344467 表T-6在二次穿刺時所採集房水試樣中PGE2水平之原始數據

治療試樣 pge2 (奈克/毫升） CTR 2-A1-DX 3.81 2-A1-SX 2.91 2-A2-DX 4.77 2-A2-SX !n/a 2-A3-DX 1.46 2-A3-SX 3.00 2-A4-DX 1.87 2-A4-SX 1.88 0.03% F 2-B1-DX 1.04 2-B1-SX 0.75 2-B2-DX 0.85 2-B2-SX 1.11 2-B3-DX 2.11 2-B3-SX 0.93 2-B4-DX 0.61 2-B4-SX 2.11 0.1% Dex 2-C1-DX 2.51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2.32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2.10 2-C3-SX 3.03 2-C4-DX 2.32 2-C4-SX 1.30 0.5% LE 2-D1-DX 2n/d 2-D1-SX n/d 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0.23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0.68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1.10 123429.doc -151 - 1344467

0.1% BOL 2-E1-DX 1.62 2-E1-SX 1.88 2-E2-DX 2.15 2-E2-SX 0.70 2-E3-DX 1.34 2-E3-SX 1.03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D 0.5% BOL 2-F1-DX 2.31 2-F1-SX 2.59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0.53 2-F3-DX 0.75 2-F3-SX 0.80 2-F4-DX 1.62 2-F4-SX 1.09 l%BOL 2-G1-DX 0.50 2-G1-SX 1.87 2-G2-DX 1.71 2-G2-SX 4.04 2-G3-DX 1.11 2-G3-SX 3.78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D iN/A=不可獲得 φ 2N/D =未檢測得，在定量限制下表T-7 在二次穿刺時所採集房水試樣中PGE2之水平（平均值士 SEM)。治療試樣分組平均值 (奈克/毫升） SEM η CTR A 2.815 0.449 7 0.03% F B 1.189 0.209 8 0.1% Dex C 2.263 0.232 6 0.5% LE D 0.672 0.250 3 0.1% BOL E 1.452 0.221 6 0.5% BOL F 1.384 0.306 7 1%B0L G 2.168 0.586 6 123429.doc -152· 1344467 表T-8 在二次穿刺時所採集房水試樣中蛋白質水平之原始數據

治療試樣蛋白質 (毫克/毫升） CTR 2-A1-DX 50.24 2-A1-SX 53.51 2-A2-DX 28.73 2-A2-SX 】N/A 2-A3-DX 40.09 2-A3-SX 30.84 2-A4-DX 41.79 2-A4-SX 30.35 0.03% F 2-B1-DX 20.78 2-B1-SX 28.80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23.41 2-B3-DX 20.21 2-B3-SX 17.53 2-B4-DX 15.12 2-B4-SX 20.52 0.1% Dex 2-C1-DX 31.31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31.81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35.95 2-C3-SX 37.15 2-C4-DX 32.12 2-C4-SX 32.40 0.5% LE 2-D1-DX 36.14 2-D1-SX 39.10 2-D2-DX 34.69 2-D2-SX 26.10 2-D3-DX 26.30 2-D3-SX 28.16 2-D4-DX 40.90 2-D4-SX 39.85 123429.doc -153 - 1344467

0.1% BOL 2-E1-DX 34.87 2-E1-SX 34.41 2-E2-DX 31.14 2-E2-SX 22.82 2-E3-DX 29.46 2-E3-SX 31.69 2-E4-DX 35.70 2-E4-SX 49.25 0.5% BOL 2-F1-DX 33.98 2-F1-SX 33.65 2-F2-DX 19.99 2-F2-SX 27.11 2-F3-DX 19.72 2-F3-SX 36.35 2-F4-DX 27.71 2-F4-SX 32.24 1% BOL 2-G1-DX 20.99 2-G1-SX 21.48 2-G2-DX 15.11 2-G2-SX 20.28 2-G3-DX 20.94 2-G3-SX 21.89 2-G4-DX 20.03 2-G4-SX 30.76 W/A =不可獲得 • 表T-9在二次穿刺時所採集房水試樣中蛋白質水平（平均值土 SEM) 治療試樣分組平均值 (毫克/毫升） SEM η CTR A 39.364 3.754 7 0.03% F B 20.910 1.648 7 0.1% Dex C 33.457 1.001 6 0.5% LE D 33.905 2.190 8 0.1% BOL E 33.667 2.655 8 0.5% BOL F 28.844 2.249 8 1% BOL G 21.435 1.529 8 123429.doc -154- 1344467

表Τ -1 0在二次穿刺時所採集房水試樣中Ρ Μ N數量之原始數據治療試樣 PMN (數量/微升） CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 0.03% F 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 0.1% Dex 2-C1-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0.5% LE 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 123429.doc -155- 1344467

0.1% BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 0.5% BOL 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1%B0L 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20

h/A =不可獲得表T-1 1在二次穿刺時所採集房水試樣之PMN數量（平均值土 SEM)。治療試樣分組平均值 (數量/微升） SEM η CTR A 68.571 6.701 7 0.03% F B 30.000 5.345 7 0.1% Dex C 30.000 5.164 6 0.5% LE D 28.333 4.014 6 0.1% BOL E 28.333 5.426 6 0.5% BOL F 21.250 4.407 8 1%B0L G 28.750 2.950 8 123429.doc -156- 1344467 表T-12在二次第刺後所採集虹膜-睫狀體試樣之MPO活性的原始數據。

治療試樣虹膜-睫狀體體重 (毫龙） 1體積 (微升） 2Δ/分鐘 ΜΡΟ單位/克 CTR A1-DX 41.7 40 0.021 1.11 A1-SX 42.3 40 0.024 1.26 A2-DX 46.6 40 0.039 1.85 A2-SX 40.5 40 0.037 2.02 A3-DX 48.9 40 0.075 3.39 A3-SX 51.1 40 0.049 2.12 A4-DX 36.6 40 0.013 0.79 A4-SX 38.8 40 0.019 1.08 0.03% F B1-DX 39.5 100 0.049 1.10 B1-SX 42.7 100 0.082 1.70 B2-DX 34.1 100 0.013 0.34 B2-SX 36.6 100 0.031 0.75 B3-DX 45.6 100 0.038 0.74 B3-SX 38.0 100 0.027 0.63 B4-DX 40.1 100 0.033 0.73 B4-SX 42.6 100 0.061 1.27 0.1% Dex C1-DX 36.4 100 0.029 0.71 C1-SX 45.8 100 0.031 0.60 C2-DX 42.9 100 0.064 1.32 C2-SX 42.7 100 0.023 0.48 C3-DX 43.0 100 0.019 0.39 C3-SX 46.8 100 0.024 0.45 C4-DX 42.3 100 0.023 0.48 C4-SX 36.1 100 0.021 0.51 0.5% LE D1-DX 38.9 200 0.026 0.30 D1-SX 44.7 200 0.053 0.51 D2-DX 35.9 200 0.067 0.81 D2-SX 40.7 200 0.055 0.60 D3-DX 46.3 200 0.076 0.73 D3-SX 41.9 200 0.096 1.01 D4-DX 46.7 "3n/a Ν/Α Ν/Α D4-SX 32.9 N/A Ν/Α Ν/Α 123429.doc 157- 1344467

0.1% BOL E1-DX 43.6 100 0.051 1.04 E1-SX 37.2 100 0.042 1.00 E2-DX 32.6 100 0.042 1.14 E2-SX 37.4 100 0.045 1.06 E3-DX 36.2 100 0.050 1.22 E3-SX 45.1 100 0.031 0.61 E4-DX 30.4 100 0.036 1.05 E4-SX 42.3 100 0.031 0.65 0.5% BOL F1-DX 45.8 100 0.044 0.85 F1-SX 38.2 100 0.040 0.93 F2-DX 34.9 100 0.031 0.79 F2-SX 42.0 100 0.049 1.03 F3-DX 39.1 100 0.033 0.75 F3-SX 40.6 100 0.034 0.74 F4-DX 36.2 100 0.022 0.54 F4-SX 39.5 100 0.026 0.58 1% BOL G1-DX 32.4 100 0.024 0.66 G1-SX 43.1 100 0.033 0.68 G2-DX 30.6 100 0.017 0.49 G2-SX 39.9 100 0.018 0.40 G3-DX 41.3 100 0.016 0.34 G3-SX 44.9 100 0.052 1.02 G4-DX 36.6 100 0.013 0.31 G4-SX 36.9 100 0.018 0.43 1體積=等份（微升）上清液稀釋達3毫升以供分析。 2Δ/分鐘=連續5分鐘每1 5秒記錄直線斜率之平均值 3Ν/Α =不可獲得 123429.doc 158- 1344467 表T-13在二次穿刺後所採集虹膜-睫狀體試樣之MPO活性 (平均值士 SEM) 治療試樣分組平均值 MPO單元/克 SEM η CTR A 1.703 0.297 8 0.03% F B 0.906 0.151 8 0.1% Dex C 0.618 0.106 8 0.5% LE D 0.661 0.102 6 0.1% BOL E 0.971 0.079 8 0.5% BOL F 0.775 0.058 8 1% BOL G 0.542 0.083 8

儘管上文闡述了本發明之具體實施例，但彼等熟習此項技術者應瞭解：在不背離如隨附申請專利範圍所界定本發明之精神及範圍的情況下，可對本發明實施許多等效變換、修飾、替代及變更。

123429.doc 159-

Claims

1344467 . 第096133714號專利申請案中文申請專利範圍替換本(100年2月）十、申請專利範圍： 1. 一種眼用組合物，其包括可有效地治療、控制、減輕、改善或預防患者眼部過敏之量的：（a)解離糖皮質激素受體激動劑（"DIGRA”）、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯；及（b)抗過敏藥物；其中該DIGRA具式IV

其中該組合物於患者所引起之眼内壓增高較另一用於治療、控制、減輕、改善或緩解眼部症狀之包含至少一糖 . 皮質激素之組合物為低。 2.如請求項1之組合物，其中該過敏係選自由下列組成之群：季節性過敏性結膜炎、長年性過敏性結膜炎、春季角膜結膜炎、特應性角膜結膜炎、巨大乳頭狀結膜炎、中毒性結膜炎、接觸性眼睛過敏及其組合。 # 3.如請求項1之組合物，其中該至少一糖皮質激素係選自由下列組成之群：地塞米松（dexamethasone)、潑尼松 (prednisone)、潑尼松龍（prednisolone)、曱基潑尼松龍 (methylprednisolone)、甲經松(medrysone)、去炎松 (triamcinolone)、丙酮縮去炎松（triamcinolone acetonide)、氟米龍（fluorometholone)、氣替潑諾碳酸乙自旨（loteprednol etabonate)、其生理學上可接受之鹽、其組合及其混合物。 123429-1000225.doc 如叻求項1之組合物’其中該至少一不良副作用之水平係在選自由下列組成之群的時間時測定：在將該組合物首·人杈與受試卞之後且存在受試者體内的約14天、約30 天約2個月、約3個月、約4個月、約5個月及約6個月。 5. 6.

如β求項1之組合物，其中該抗過敏藥物係選自由下列組成之群：抗組胺劑、Ηι_受體拮抗劑、Η;_受體拮抗劑、He受體拮抗劑、白細胞三烯拮抗劑、肥大細胞穩定劑、免疫調節劑、抗-IgE劑及其組合。如請求項1之組合物，其進一步包含選自由下列組成之群的額外消炎劑：非類固醇消炎藥（"NSAIE)")、過氧化物酶體增生物激活受體（，，ppAR")配體、前發炎細胞因子之拮抗劑、前發炎細胞因子之抑制劑、一氧化氮合酶抑制劑、其組合及其混合物。一種具式IV之DIGRA、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯的用途，其係用以製備用於治療、控制、減輕、改善或預防眼部過敏之組合物

(IV) 其中該組合物於患者所引起之眼内壓增高較另一用於治療、控制、減輕、改善或缓解眼部症狀之包含至少一糖皮質激素之組合物為低。 123429-1000225.doc ®' 如請灰Jg 9 7之用途，其進一步包括使用抗過敏藥物以產生該組合物。 9 今由· °月/項8之用途，其進一步包括使用額外消炎劑以產生。亥組合物，其中該額外消炎劑不同於DIGRA及其醫藥上可接受之鹽和醋。 1 Q 士主七用二項8之用途’其中該抗過敏藥物係選自由下列組成之群：抗組胺劑、H,-受體拮抗劑、Ηγ受體拮抗劑、 He爻體拮抗劑、白細胞三烯拮抗劑、肥大細胞穩定劑、免疫調節劑、抗IgE劑及其組合。 1 ·如印求項7之用途，其中該過敏係選自由下列組成之群.季節性過敏性結膜炎、長年性過敏性結膜炎 '春季角膜結膜炎、特應性角膜結膜炎、巨大乳頭狀結膜炎、中毒性結膜炎、接觸性眼睛過敏及其組合。 & -種用以製造用於治療、控制、減輕、改善或預防過敏之組合物的方法，該方法包括： (a)提供DIGRA、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯；及 (b)將該DIGRA、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之醋與醫藥上可接受之載劑組合以產生該組合物；其中該DIGRA具式iv °

123429-1000225.doc 1344467 13.如請求項12之方法，其進一步包括提供抗過敏藥物並將該抗過敏藥物與該DIGRA、其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之酯及與該醫藥上可接受之載劑組合以產生該組合物。 123429-1000225.doc 4·