TWI344375B - Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative - Google Patents
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Description
九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 v 本發明係關於-種醫藥劑型’其包含抗高血糖藥劑，其 與四氫噻唑二酮衍生物組合。更特定言之，本發明係關於 -種口服劑型，其包含雙胍(例#二甲雙胍或丁雙胍)或其醫 藥學上可接受之鹽（例如二甲雙胍鹽酸鹽或美國專利案第 3,957’853及4’080,472號中所述之二甲雙胍鹽，該等案以弓| 用之方式倂入本文中）與如美國專利案第 亦以引用之方式併入本文中)中所述之…二(= 物的組合。 【先前技術】 許多技術已用於提供受控及延時釋放之醫藥劑型以維持 藥物之治療血清含量且將由缺之患者順應性引^之漏服藥 劑劑量的影響降至最低。 舉例而言，已描述延時釋放錠劑，其具有由半透膜包圍 之滲透活性藥劑核心。此等錠劑藉由允許流體(諸如胃或腸 流體）之水性組份透過包衣膜且溶解活性成份來起作用，所 以所得藥劑溶液可經由包衣膜中之通道而釋放。或者，若 該活性成份在滲透流體中不可溶，則可藉由膨服劑（諸如水 凝膠）經由該通道將其推出。此等渗透㈣系統之-歧代表 性實例可在美國專利第3,845，U91M99;4,〇34,758; 4,077’407及4’783,337號中發現。美國專利案第3, 教不一渗透設備，其中該活性劑僅在足夠之壓力已在薄膜 内加強以使該薄膜在薄膜之薄弱部分爆裂或破裂後自由半 I09305.doc 1344375 透膜包圍之核心釋放。 J 隨著時間，在提供活性成份釋放之更大控制的努力下已 * 改進以上所引用之專利案中所述之基本滲透設備。舉例而 V 言’美國專利案第4,777,049及4,851，229號描述包含包圍核 v 心之半透壁的滲透劑型。該核心含有活性成份及調節劑’ • 其中該調節劑引起該活性成份經由半透膜中之通道以脈衝 方式釋放。進一步之改進已包括對包圍活性核心之半透膜 鲁 的改良，諸如改變形成膜之組份的比例（例如美國專利案第 5,1 78,867'4,587,1 1 7及4,522,625號）或增加包圍活性核心之 包衣數（例如美國專利案第5,650，170及4,892,739號）。 使用抗高血糖藥劑（諸如二甲雙胍鹽酸鹽）之特定受控或 持續釋放調配物已限制使用膨脹劑或膠凝劑控制藥劑自劑 型中之釋放。此種有限研究由W0 96/08243之教示且由 GLUC〇PHAGETM XR 產品（其中插人構自 Brist〇1_Myers
Squibb Co·之受控釋放之二甲雙胍鹽酸鹽產品）作為例證。 • 四氫嘆°坐二酮衍生物已在美國專利案第4,687,777號中描 述。此等化合物在組合療法中之治療價值已在美國專利案 第 5,85 9,037;5,95 2,35 6;5,965,584;6，150,384及6，172,090 號中進一步描述。然而，此等專利案無一描述具有本發明 ' 之優點的劑型。 έ有抗向血糖藥劑與四氫嗟唾二酮衍生物之組合的醫藥 ' 劑型已在此項技術中提出。舉例而言，ΕΡΟ 0 749 75 1 (該案 以引用之方式倂入本文中）教示包含胰島素敏感性增強劑 (其可為四氫噻唑二酮化合物）與其他抗糖尿病藥組合之醫 I09305.doc 1344375
V
藥組合物。更特定言之，EPO Ο 749 751教示較佳之胰島素 敏感性增強劑為吡格列酮（Ρ丨oglitazone)，其可與其他諸如 二f雙脈、笨乙雙胍或丁雙胍之其他抗糖尿病藥組合，且 進一步教示此等藥劑可與習知賦形劑聯合（混合及/或包覆） 以提供味覺掩蔽或持續釋放行為。抗高血糖藥劑與四氫噻 唑二酮衍生物之組合的另一實例為美國專利案第6,〇 Η，〇的 號（該案以引用的方式倂入本文中）。此專利案教示呈緩慢釋 放形式（諸如滲透泵或皮膚貼片）之單一醫藥組合物，其含有 口比格列_或曲格列酮（tr〇gIitaz〇ne)及二甲雙脈。抗高血糖藥 埘及四氫噻唑二酮衍生物之其他組合可在美國專利案第
6,524,621 ； 6,475,521 ； 6,45 1,342^ 6,1 53,632^ ^ PCT|L 申請案W〇〇1/3594(^w〇()1/3594l中發現，該等案以引用 之方式倂入本文中。 此項技術中亦已知w〇 99/47125及美國專利案第 ’ ’8625虎’ 4等案揭示以含有抗高血糖或低血糖藥劑之
立即釋放包衣包覆之二甲雙胍滲透錠劑。 雖然先前技術教示含有抗高血糖化合物及四氫嗔吐二酮 衍生物之醫藥劑形^ 1。 調配物’本發明提供如將在以下描述之 超越先前技術教示之眾多益處。 本發月之目的在於提供包含一種包含第一活性藥劑^ Μ型*經凋配以提供受控或持續釋放之傳遞。較佳地， 該第一活性藥劑兔/古， ’ ·、^ ^血糖化合物。本發明進一步提供薄 二活性藥劑，其較佳Α ^ 為四氧噻唑二酮衍生物。本文中所劫 之新穎劑型提供第一乃 ^ 久第一活性樂劑之傳遞以使任一藥形 I09305.doc 之生物使用率不因食物之存在而降低。 本發明之一進一步目的在於提 其包令祚A k ^ 很如上所述之劑型1
-糖化合物之受控或持續釋放調配物U 聚1=)的：遞(其中該受控或持續釋放術^ ==:與經由立即釋放之包含四氨❹二綱衍生物 第一活性樂劑的傳遞之組合。 本發明之一格_ 土 進—步目的亦在於提供-種如上所述之劑 、I3作為抗高A糖化合物之受控或持續釋放調配物 ,活性藥劑的傳遞與經由立即釋放之包含四氫㈣二 ㈣生物之第二活性藥劑的傳遞之組合，其可經八小時至 -十四小時之時期向需要該治療之動物或人提供連續及非 脈衝治療水平之該抗高血糖藥劑。 务月之另目的在於提供一種劑型，其包含作為抗高 血糖化合物之受控或持續釋放調配物之第一活性藥劑的傳 遞與經由立即釋放之包含四氫噻唑二酮衍生物之第二活性 藥Μ的傳遞之組合’其在餐後投藥之後約6_丨2小時獲得抗 阿血糖化合物之峰值血漿含量且在給藥之後約1 *小時獲 得四氫噻唑二酮衍生物之峰值血漿含量。 本發明之目的亦在於提供一種劑型，其包含作為僅具有 均質渗透核心之受控或持續釋放醫藥核心錠劑的第一活性 藥劑’其中該滲透核心組份可使用普通錠劑壓縮技術而製 得。 本發明之另一目的在於提供一種劑型，其包含作為抗高 血糖化合物之爻控或持續釋放調配物之第一活性藥劑的傳 109305.doc 1344375 f與經由立即釋放之包含四氫噻唑二_衍生物之第二活性 藥劑的傳遞之組合，當該產品在餐後給藥時，其在投藥之 ，約6-12小時獲得抗高血糖化合物之峰值μ含量且在給 藥之後約Μ小時獲得四氣嗔唾二網衍生物之峰值血衆含 量。 ,本發明之—進一步目的在於提供一種劑型，其包含作為 受控或持續釋放組份之抗高血糖藥劑及作為立即釋放組份 之四氫嗟唾二_衍生物，其中不小於該四氣㈣二萌衍生 物總量之游。係在30分鐘或更短時間内自該劑型釋放。 本進-步另外目的在於提供—種存放穩定之劑 作為受控或㈣釋放組份之抗高血糖 =釋：組份之四—衍生物，其中在儲存兩年 MIL 合物或雜質之總量不超過這且 固別相關化合物或雜質不超過〇.2%。 【發明内容】 本發明係關於一種醫藥劑型，其包含 為抗高血糖藥劑)與第 ’帛j(較佳 生物)之組合。更特定…：：為四氫㈣二，衍 ^ ^ ° 發明係關於一種口服f彳$， 其包含第-活性藥劑(其包含雙 喻， 胍，或其醫藥學诸如一甲雙胍或丁雙 甲雙胍鹽)/第二接^鹽’例如二甲雙胍鹽酸鹽或二 組合。 性樂物(其包含四氣嘆唾二㈣生物)之 上述目的係由包含第_ _ 其中將該第-活性藥㈣：性藥劑之劑型來達到， 、劑調配為有或無膠凝或膨服聚合物之 I09305.doc 1344375
受控釋放核心’較佳為滲透錠劑。該第二活性成份可為該 受控釋放核心之部 > 或其較佳τ以提供第1活性成份之立 即釋放的方式與受控釋放核心組合。舉例而言，可將第二 活性成份倂人施於該核心上之薄膜中或可將第二活性成份 施於經包覆或未經包覆之受控釋放核心上。 77
在實施例中提供第二活性藥物（其可為四氣售唾二綱 衍生物）作為㈣中之立即釋放航物，而提供抗高血糖租 份作為劑财之受控釋放調配物4餐後給藥時，該調配 物之此立即釋放部分應提供四氫噻唑二酮衍生物之卜I)小 時較佳1 -4小時之峰值血聚含量（υ，而該調配物之受 控釋放部分可提供抗高血糖組份之6_12小時之峰值血聚含
較佳地，可每天-次投與根據本發明之劑型，較佳地在 用餐時或餐後，且最佳地在帛晚餐時或晚餐後進行。本發 明之劑型可全天提供該藥物之治療含量，#中在用餐投藥 之後6-12小時之間獲得抗高血糖藥劑之峰值血衆含量 (丁max)。 【實施方式】 本發月涉及-種醫藥調配物或劑型，其包含第—活性藥 #1# ㈣藥劑）與第二活性藥劑（其包含四氣隹。坐 二_衍生物）之組合。較佳地，該抗高血㈣料雙脈，例 =雙胍或T雙脈，或其醫藥學上可接受之鹽。將該抗 两血糖樂劑以受控釋妨 又徑樟放之方式自錠劑核心、較佳 膠凝或溶脹聚合物t ''' 物 Uwellmg p〇iymer)2 滲透錠 I09305.doc -11 - 1344375 4。該錠劑核心應包括該抗高血糖藥劑及至少一種醫藥學 i可接受之賦形劑。在本發明之—實施例中，鍵劑核心包 . &抗高血糖藥劑、黏合劑及吸收增強劑，且錠劑核心較佳 ·‘.卩聚合包衣包覆以在錠劑周圍形成薄膜且經鑽孔以在該薄 v 冑之各侧形成一通道。該第二活性藥劑包含四氫噻唑二酮 ' 衍生物’且較佳地將其施於錠劑核心之薄膜上且提供該四 虱嗔°坐二_衍生物之立即或受控釋放。 • 如本說a月書中所用之術語抗高血糖藥劑係、指適用於控制 或管理非騰島素依賴性糖尿病（NIDDM)之藥劑。抗高血糖 藥劑包括雙胍’諸如二甲雙脈、苯乙雙脈或丁雙脈或其類 似物，及其醫藥學上可接受之鹽、異構體或衍生物。 如本說明書中所用之術語四氫噻唑二酮衍生物係指適用 於控制或管理NIDDM之藥劑。此等藥物包括（但不限於）曲 格列酮（tr〇gmazone)、羅格列酮（r〇sigHtaz〇ne)、吡格列酮、 赛格列酮（dglhazone)或其類似物，及其醫藥學上可接受之 > 鹽、異構體或衍生物。 術語黏合劑係指任何習知醫藥學上可接受之黏合劑，諸 如聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、乙基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚乙烯醇 及其類似物。亦可使用上述黏合劑之混合物。較佳黏合劑 為水可溶材料，諸如具有25,〇〇〇至3,000,000之平均分子量 . 的聚乙烯°比°各咬_。該黏合劑可大約包含核心總重量之約〇 至約40°/。且較佳為核心總重量之約3%至約1 5%。在一實施 例中，視情況在核心中使用黏合劑。 I09305.doc 1344375 在一較佳實施例中，核心可視情況包含吸收增強劑。該 及收增強劑可為此項技術中通常已知之任何類型的吸收增 強劑’諸如脂肪酸、界面活性劑（陰離子性、陽離子性、兩 性）、螯合劑、膽汁鹽或其混合物。一些較佳吸收增強劑之 實例為卵碟脂、脂肪酸（諸如癸酸、油酸及其單甘油酯）、界 面活性劑（諸如月桂基硫酸鈉、牛磺膽酸鈉及聚山梨醇酯 8〇)、螯合劑（諸如檸檬酸、植物酸、乙二胺四乙酸（edta) 及乙二醇-雙（β_胺基乙醚）-N，N，N，N-四乙酸（EGTA))。以核 心之總重量計’核心可大約包含〇至約2〇%之吸收增強劑且 最佳為核心總重量之約2%至約1 〇〇/0。 在不使用膠;疑或溶脹聚合物之本發明之一實施例中，本 發明之核心較佳藉由使抗高血糖藥劑與黏合劑粒化且在將 潤滑劑及吸收增強劑添加至錠劑中之情況下壓縮該等顆粒 來形成。核心亦可由對核心成份進行乾式造粒來形成，其 藉由使核心成份通過滾輪壓實機且在將潤滑劑添加至錠劑 中之情況下壓縮該等顆粒來進行。亦可將直接壓縮用於壓 片。其他通常已知之粒化程序係在此項技術中已知。另外， 亦可在本發明之調配物中使用其他賦形劑，諸如潤滑劑、 顏料或染料。 術浯膠凝或疮脹聚合物係指在水或生物流體之存在下膠 凝、溶脹或膨脹之聚合物。膠凝或溶脹聚合物之代表性實 例係馬分子量經丙基甲基纖維素（諸如METH〇CEL® K100M’其係購自Dow Chemical)及高分子量聚氧化乙烯（諸 如 POLYOX WSR 301、WSR 303 或 WSR COAGULANT)。其 109305.doc 13 1344375 他膠凝或溶«合物係在美國專利㈣4,522,625號中描述 (S玄案以引用之方式倂入本文中）。 可以薄膜或持續釋放包衣包覆如士 + + 匕机匕覆如本文中所述形成之核 心。適用於形成該薄膜戎搞培雜# 4 ‘ 冷膜次捋續釋放包衣之材料為乙基纖維 素、纖維素醋、纖維素二醋、纖維素三醋、纖維素趟、纖 維素醋，、纖維素丙烯酸sl、纖維素二丙稀酸醋、纖維素 三丙烯酸醋、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、 乙酸丙酸纖維素及乙酸丁酸纖維素。其他適合之聚合物係 在美國專利案第 3,845,77〇; 3,916 899; 4，咖，719; 4，㈣，228 及4,612，GG8號中描述（該等案以引用之方式倂人本文中）。 最佳薄膜或持續釋放包衣材料係包含39 3至4() 3%乙酿基 含量之乙酸纖維素’且係購自Eastman Fine Chemicah。 在-替代實施例中，該薄膜或持續釋放包衣可包括上述 聚s物中之者及通量增強劑。該通量增強劑可增加吸至 核心中之流體體積以使劑型能經由通道及/或多孔薄獏大 體上分散所有抗高血糖藥劑。通量增強劑可為水可溶材料 或腸溶材料。適用作通量增強劑之較佳材料之實例為氣化 鈉、氣化鉀、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇（PEG)、 丙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、鄰笨二曱酸 經丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙烯醇、 曱基丙稀St共聚物、泊洛沙姆（p〇i〇xarner)(諸如購自basf 之 LUTROL F68、LUTROL F127、LUTROL F108)及其混合 物。較佳通量增強劑為PEG 400。 通量增強劑亦可為水可溶藥劑，諸如二曱雙胍或其醫藥 I09305.doc • 14 - 次' 學上可接受之鹽’或通量增強劑可為在腸内條件下可溶之 樂劑。若通量增強劑為藥劑，則本發明劑型具有提供已選 擇作為通量增強劑之藥劑之立即釋放的附加優點。 通量增強劑大約包含包衣總重量之0至約40%，最佳為包 衣〜重里之約2%至約20%。通量增強劑自薄膜或持續釋放 包衣溶解或淋溶以在使流體能進人核心且溶解活性成份之 薄膜或持續釋放包衣中形成通道。 亦可使用it f已知之賦形劑（諸如增塑劑）形成薄膜或持 續釋放包衣。一些通常已知之增塑劑包括己二酸酯、壬二 酸酯、笨曱酸酯、檸樣酸鹽、硬脂酸酯、is〇ebucate、癸二 酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三正丁酯、檸檬酸乙醯基三 正丁酯、檸檬酸酯及彼等在由John Wiley & Sons出版之
Encyclopedia of Polymer Science and Technology，第 ι〇卷 (1 969)中描述者。較佳增塑劑為三乙酸甘油酯、聚乙二醇 (PEG)(意即PEG 400、PEG 8000)、乙酿化單甘油g旨、葡萄 子油、橄棍油、芝麻油、檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙 醯基三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、 反丁烯二酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯 二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、擰檬酸三 丁酯、三丁酸甘油酯及其類似物。視特定增塑劑而定，以 薄膜或持續釋放包衣之總質量計，可使用約0至約25%且較 佳為約2%至約1 5°/。之增塑劑之量。 一般而言’以核心及包衣之總重量計’核心周圍之薄膜 或持續釋放包衣大體上將包含約1%至約10%且較佳為約 I09305.doc 15 1344375 2%至約5%。 在一較佳實施例中，包圍核心之薄膜或持續釋放包衣進 —步包含將允許藥劑自核心受控釋放之通道。如本文所用 之術語通道包括縫隙、孔口、孔、洞、薄弱區域或受侵蝕 以形成使抗高血糖藥劑自劑型釋放之滲透通道的可侵蝕元 件（諸如明膠插塞）。根據本發明所使用之通道已為吾人所熟 知且係在美國專利案第3,845,770 ; 3,916,899 ; 4,034,758 ; 4,077,407 ; 4,783,337及 5,071，607 中描述。 獨立於抗高血糖劑係第二活性藥劑，較佳為四氫噻唑二 _衍生物。此第二活性藥劑可經調配以提供該四氫噻唑二 酮衍生物之立即釋放。在本發明之一實施例中’將四氫噻 唑二_衍生物以層之形式施於包含抗高血糖藥劑之受控或 持續釋放核心上。該四氫噻唑二酮衍生物層使用黏合劑及 其他習知醫藥學賦形劑，諸如吸收增強劑、界面活性劑、 增塑劑、消泡劑及上述之組合。與四氫噻唑二酮衍生物之 重量相比，吸收增強劑可以高達約3〇%重量/重量之量存在 於四氫噻唑二酮衍生物層中。黏合劑可以高達四氫噻唑二 酮衍生物之150%重量/重量之量存在。 在一實施例中，四氫嘍唑二酮衍生物層中之黏合劑係水 可洛黏合劑，較佳為水可溶成膜黏合劑，其具有低黏度， 在20 C下以2%水性溶液測試時，通常小於5〇出以$，更佳 小於25mPa.S，且最佳小於1〇mPaS。該水可溶黏合劑之一 實例為以商品名HPC-SSL及HPC-SL得自日本之Nipp〇n S〇daC〇.，Ud之經丙基纖維素，其分別具有2_3〇1匕3及36 I09305.doc •16- mPa.s之報導黏度。 若在四氫。塞唑二酮衍生物層中使用界面活性劑，則較佳 地界面活性劑為非離子性界面活性劑，諸如泊洛沙姆。 可藉由使用習知方法將第二活性藥劑立即釋放調配物包 覆至劑型之薄膜或持續釋放包衣上來將其倂入單—劑型 中。或者，可藉由任何醫藥學上可接受之方法將其倂入具 有第一活性藥劑之單一劑型中。第二活性藥劑之倂入可由 (仁並不限於）選自由以下各方法組成之群之方法來執行：藥 劑分層、疊層、乾式壓縮、沉積及印刷。 當將四氫噻唑二_衍生物包復至滲透錠劑核心之薄膜或 持續釋放包衣上時，應自使用水性溶劑、有機溶劑或水性 及有機溶劑之混合物之包衣溶液或懸浮液中施用四氮嚷唾 一酮包衣。典型之有機溶劑包括丙酮、異丙醇、曱醇及乙 醇。若使用水性及有機溶劑之混合物，則水與有機溶劑之 比率應在98:2至2:98、較佳5㈣至2:98、最佳3〇:7()至2〇:8〇 且理想為約25:75至20:80之範圍中變化。若使用混合溶劑系 統’則可降低將四氫噻唑二酮衍生物包覆至薄膜或持續釋 放包衣上所需要之黏合劑量。舉例而言，[自黏合劑與四 氫。塞唑二酮衍生物之比率為 得成功之包衣。雖然在將四 續釋放包衣上時可獲得可接 1:9至1:1 1之混合溶劑系統中獲 氫噻唑二酮直接施於薄膜或持 受之包衣’但較佳之途徑在於 在施用四氫。塞。坐二_包衣 續釋放包衣。如本文所用 且快速分散或溶解於水中 之前首先以密封層包覆薄臈或持 ’密封層係不含活性醫藥學成份 之包衣。可能有必需施用約5至 109305.doc 20 /。過里卓又佳約! 〇·丨5%過量之四氫噻唑二酮包衣溶液以 解決在包覆過程期間之損失。 四氮°塞°坐二酮包衣溶液或懸浮液亦可含有界面活性劑或 成孔劑。成孔劑較料水可溶材料，諸如氣化納、氣化卸、 蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇(PEG)及丙二醇。在一 替代實％例中，本發明之劑型亦可包含有效立即釋放量之 抗高血㈣劑。可將該有效立即釋放量之抗高血糖藥劑包 覆至劑型之溥獏或持續釋放包衣上或可將其倂入薄膜或持 續釋放包衣中。 另外，可使用各種稀釋劑、賦形劑、潤滑劑、染料、顏 料、分散劑等（其係在 Remingt〇n,s pharmaceuUcal (1 995)中揭示）以使以上所列之本發明之調配物最優化。 雙胍（諸如二曱雙胍）通常以含有5〇〇mg、75〇mg、85〇mg 及1000 mg之劑型投藥。四氫噻唑二酮衍生物（例如吡格列 酮）通常以含有15 mg、3〇 „^及45 mg之劑型投藥。本發明 意欲包含以上所列之治療組合，而非提供化合物之各可能 組合之特定實例及其各自劑量。 劑型之較佳實施例將具有以下組合物： 第一活性藥劑 核心： 藥劑 點合齊ι| 吸收增強劑 潤滑劑 量（核心之°/〇) 50-98% 0.1-40% 0-20% 0-5% (75-95%較佳） (3-15%較佳） (2-10%較佳） (0.5-1% 較佳） I09305.doc 1344375 衣： 量（包衣之％) 聚合物 50-99% (75-95%較佳） 通量增強劑 0-40% (2-20%較佳） 增塑劑 0-25% (2-15%較佳） 二活性藥劑 量（總劑型之％) 藥劑 0.1-20% (1-10%較佳） 黏合劑 0.1-3 0% (1-20%較佳） 界面活性劑 0 - 20% (0.1-1 5%較佳） 成孔劑 0 - 25% (0.1-15% 較佳） 增塑劑 0 - 20% (0.1-1 5%較佳） 當在900 ml模擬腸流體（pH 7.5磷酸鹽緩衝劑）中且在37 °C下，在USP類型2裝置中於75 rpm下測試時，根據本發明 製備之劑型展現以下溶解概況：
第一活性藥劑之釋放 時間(小時） 釋放％ 2 0-25% (0-20% 較佳） 4 10-45% (20-40% 較佳） 8 30-90% (45-90% 較佳） 12 NLT 50% (NLT 60%較佳） 16 NLT 60% (NLT 70% 較佳） 20 NLT 70% (NLT 80% 較佳） NLT =不小於 第二活性藥劑之釋放 時間(小時） 釋放％ 0.5 NLT 60% (NLT 75%較佳） 已發現對用於劑型之四氫噻唑二酮組份中之賦形劑的選 I09305.doc 19 1344375 擇可極大影響四氫嗔嗓二酮之釋放特徵、效能及穩定性。 因此，在本發明之一替代實施例中，應選擇本發明之四氣 噻唑二酮組份之組合物以致當根據美國藥典（Unhed States Pharmacopeia，USP)26、以裝置！在 1〇〇 rpm、37t 及 9〇〇 刎 之0.3 M KC1-HC1緩衝劑（PH 2.0)下測試時，在45分鐘内、 李父佳在40分鐘内且最佳在3〇分鐘内不小於85%、較佳不小 於90%且最佳不小於95%之四氫噻唑二嗣自劑型中釋放。 此外，應選擇用於劑型之四氫噻唑二酮組份中之賦形劑 以致最終劑型中之總四氫噻唑二酮相關化合物或雜質不超 過0 · 6 /。、較佳不超過〇. 5。/。且最佳不超過〇. 2 5 〇/。，且最終劑型 中之各個四氫D塞唑二酮相關化合物或雜質不超過〇 · 2 5 %、較 佳不超過0.2%且最佳不超過〇丨％。藉由高效液相層析法 (HPLC) ’ 使用 YMC-0DS-AQ，5 _，120 Α，4 6χ25〇 麵或等 效管柱、0.1 Μ乙酸敍緩衝劑：乙腈：冰乙酸（2 5:2 5 :1 )移動 相、約40 μι注射體積、〇·7 mL/min流動速率、25 °C管柱溫 度及UV偵測器之269 nm波長來判定最終劑型中之四氫噻 唑二酮相關化合物或雜質。 實例 僅以實例提供以下内容且決非意欲成為限制。 實例1 如下製備含有850 mg二甲雙胍鹽酸鹽及15 mgt格列酮 之受控釋放錠劑： 第一活性藥劑 ^核心 （核心之組合物〇/〇) I09305.doc 20- 1344375 二甲雙胍鹽酸鹽 90.54% 聚乙稀。比°各嗣尺-30丨，USP 4.38% 磷酸三鈉 4.58% 硬脂酸鎂 0.5% 近似分子量=50,000;動態黏度（在20°C下，10% w/v溶 液）=5.5-8.5 mPa.s。 (a) 粒化
藉由使二曱雙胍鹽酸鹽通過40目篩網且將其收集於乾 淨、有聚乙烯襯襄之容器中來使其去塊。將聚乙烯吡咯酮 K-30及磷酸三鈉溶解於純水中。隨後將經去塊之二曱雙胍 鹽酸鹽添加至頂部噴霧之流體化床製粒機且藉由在以下條 件下噴霧聚乙烯吡咯酮與磷酸三鈉之黏合溶液來使其粒 化：50-70°C之入口空氣溫度；1-3巴之霧化氣壓及1〇_1〇〇 ml/min之喷霧速率。
一旦耗盡该黏合溶液，則在該製粒機中乾燥該等顆粒直 至乾燥失重小於2°/。。使經乾燥之顆粒通過配備有丨8目篩網 之等效物的U型整粒濕式造粒機（comn)。 (b) 壓片 使硬脂酸鎂通過40目不銹鋼篩網且與二甲雙胍鹽酸鹽顆 粒摻合約五（5)分鐘。摻合後，在配有丨5/32”圓形標準凹妒 沖頭（具有約1 mm鋸齒狀銷之平面下沖桿、上沖桿）之輪轉 壓力機上壓縮該等顆粒。 如上所述’可藉由醫藥工業中通常使用之任何方 109305.doc 21 1344375 (C)密封層（視情況） 、可用歐巴代（Opadry)材料或其他適合之水可溶材料藉由 首先將該歐巴代材料、較佳為澄清歐巴代（〇p咖❿叫溶 解於純水中來將核，讀劑密封包覆。隨後使用盤式包衣機 在以下條件下將歐巴代溶液噴霧至核心錠劑上：38·42。。之 排氣溫度；28-40 psi之霧化壓力及1〇·ι5之噴霧速 率。以密封溶液包覆核心錠劑直至獲得約2_4%之理論包衣 水平。
(薄膜之組合物〇/0) 85% 5% II薄膜 乙酸纖維素（398-10)2 三乙酸甘油S旨 _PEG 400 2乙醯基含量39.3-40,3% (a)薄膜包覆方法
在用均質機攪拌下將乙酸纖維素溶解於丙_中。將聚乙 二醇400及三乙酸甘油酯添加至乙酸纖維素溶液中且攪拌 直至獲得澄清溶液。隨後使用流體化床包衣機使用以下條 件將澄清薄膜包衣溶液喷霧至經密封包覆之錠劑上：丨6_22 °C之產物溫度；約3巴之霧化壓力及丨2〇·15〇 mI/min之噴霧 速率。包覆經密封之核心錠劑直至獲得約3%之理論包衣水 平。 III.第二活性藥劑分層 吡格列酮鹽酸鹽 吐溫（Tween)80 (第二組份之組合物％) 43.5% 2.0% 22- I09305.doc
經丙基甲基纖維素 將吐溫80及羥丙基甲基纖 格列_鹽酸鹽分散至此溶液 經以上薄膜包覆之錠劑上。 實例2 54.5% 維素溶解於純水中。隨後將〇比 中。隨後將所得懸浮液喷霧至 如下製備含有850 mg二甲雙胍鹽酸鹽及15 mg<格列酮 之受控釋放錠劑：
第一活性藥劑 I.核心 (核心之組合物％) 8 8.555% 6.368% 4.577% 0.5% 二甲雙胍鹽酸鹽 聚乙稀。比嘻酮K-903，USP 月桂基硫酸鈉 硬脂酸鎂 近似分子量=1，000,000 ;在2(rc下之動態黏度（1〇% w/v 溶液）為 300-700 mPa.s。
(a)粒化 藉由使二甲雙胍鹽醆鹽及月桂基硫酸鈉通過40目篩網且 將其收集於乾淨、有聚乙烯襯裏之容器中來使其去塊。將 聚乙烯吡咯酮K-90溶解於純水中。隨後將經去塊之二曱雙 胍鹽酸鹽及月桂基硫酸鈉添加至頂部噴霧之流體化床製粒 機且藉由在以下條件下喷霧聚乙烯吡咯酮之黏合溶液來使 其粒化：50-70t之入口空氣溫度；1-3巴之霧化氣壓及 10-100 ml/min之喷霧速率。 一旦耗盡該黏合溶液，則在該製粒機中乾燥該等顆粒直 109305.doc • 23- 1344375 至乾燥失重小於2。/。。將經乾燥之顆粒 之等效物的ϋ型整粒濕式造粒機。 (b)壓片 使硬脂酸鎮通過40目不銹钢餘 別篩網且與二甲雙胍鹽酸鹽顆 粒摻合約五（5)分鐘。摻合後，产 戍在配有15/32”圓形標準凹形 沖頭（具有約1 mm鋸齒狀銷之孚 月&十面下沖桿、上沖桿）之輪轉 壓力機上壓縮該等顆粒。
如上所述，可藉由醫藥工業中 呆丫迷*使用之任何方法形成 孔口。 (c)密封層（視情況）
通過配備有1 8目篩網 可用歐巴代材料或其他適合之水可溶材料藉由首先將該 歐巴代材料、較佳為澄清歐巴代(〇padryClear)溶解於純水 中來將核心键劑密封包覆。隨後使用盤式包衣機在以下條 件下將歐巴代溶液喷霧至核心錠劑上：38_42它之排氣溫 度；28-40 Psi之霧化壓力及10_15 ml/min之喷霧速率。以密 封溶液包覆核心錠劑直至獲得約2%之理論包衣水平。 11薄膜 （薄膜之組合物％) 乙酸纖維素（398-1 〇)4 85% 三乙酸甘油酯 5 % PEG 400 _10%_ 4乙醯基含量39.3-40,3% (a)薄膜包覆方法 在用均質機攪拌下將乙酸纖維素溶解於丙蜩中。將聚乙 二醇400及三乙酸甘油酯添加至乙酸纖維素溶液中且攪 109305.doc • 24·
1344375 # °隨後在流體化床包衣機中使用以下條件將包衣溶液嗔 霧至經密封包覆之鍵劑上：16_22t之產物溫度；約3巴之 : ^匕壓力及12(M50ml/min之喷霧速率。包覆經密封核心錠 劑直至獲得約3%之理論包衣水平。
III.第二活性藥劑分屉 (&一 L ^ ^ ^ ^ (第二組份之組合物〇/〇) 43.5% 2.0% 54.5% 。比格列酮鹽酸鹽 吐溫80 I 羥丙基甲基纖維素 將吐溫80及羥丙基曱基纖維素溶解於純水中。隨後將吡 格列嗣鹽酸鹽分散至此溶液中。隨後將所得懸浮液噴霧至 上述錠劑上。 實例3 如下製備含有500 mg二曱雙胍鹽酸鹽及15爪§吡格列酮 之受控釋放鍵劑： 1.第一活性藥劑 • 除在壓片期間使用混合杯模具之外，如以上實例2中所述 製備經500 mg二甲雙胍薄膜包覆之錠劑。該經5〇〇 mg二甲 雙脈薄臈包覆之錠劑具有以下組合物： 核心 5 00毫克/鍵劑 3 5.96毫克/鍵劑 25.84毫克/鍵劑 2.82毫克/錢劑
二甲雙胍鹽酸鹽 聚乙烯。比咯酮K-90，USP - 月桂基硫醆鈉，NF 硬脂酸鎂，NF 密封層 109305.doc -25 1344375 澄清歐巴代（YS-l -7006) 薄膜包衣 乙酸纖維素，398-10，NF 三乙酸甘油酯，USP 聚乙二醇400，NF 總重量 II.第二活性藥劑分層
將立即釋放量之吡格列酮鹽酸鹽施於步驟I中製備之經 二曱雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。最終錠劑具有以下組 合物： 經二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑 615.87毫克/錠劑 吡格列酮包衣 比格列酮鹽酸鹽 16.5 3毫克/錢劑 吐溫80 2.0毫克/錠劑 交聯聚乙烯吡咯酮（Polyplasdone)XL 15.0毫克/鍵劑維 澄清歐巴代（YS-1-7006) 8.47毫克/錠劑 彩色包衣 白色歐巴代（Opadry White) 10.0毫克/錠劑 拋光包衣 小燭樹蠛（Candelilla Wax)粉末 2.0毫克/錠劑
23·53毫克/鍵劑 23.56毫克/錠劑 L39毫克/鍵劑 2·77毫克/鍵劑 615.87毫克/錠劑 將吡格列酮包衣直接施於經500 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜 包覆之錠劑上。藉由使用均質機將0.252 kg澄清歐巴代、 0.269 kg交聯聚乙烯吡咯酮xl及0.03 6 kg吐溫80溶解於 I09305.doc • 26 - 1344375 9-908 kg純水中來製備吡格列酮包衣。— 旦此4成份溶解， 則將0.296 kg吡格列酮鹽酸鹽分散至 王°系'谷液中且使其均 之錠劑上： 噴霧速率 15-27 mL/min 排氣溫度 42-47〇C 霧化氣壓 25 psi 盤速 5-9 rpm 入口氣流 300-400 CFM 一旦已將 。比格列酮包衣施於經5 00 質。隨後使用24" 0，Hara Labeoat Π!盤式包衣機用以下條件 將均質分散液直接施於經500 mg二曱雙胍鹽酸鹽薄膜包覆 一甲雙胍鹽酸鹽薄 膜包覆之錠劑上，則將白色歐巴代之美风+ & A a $干或釦色包衣施於 經吼格列酮包覆之鍵劑上。該彩色包衣係藉由將〇.丨π 白色歐巴代分散於! .791 kg純水中而製備。使用％，Ο,—
Labcoat m盤式包衣機在以下條件下將白色歐巴代懸浮液 施於經。比格列酮包覆之鍵劑上： 喷霧速率 20-35 mL/min
排氣溫度 3 5-45°C 霧化氣麼 25 psi 盤速 9 rpm
入 口氣流 390-500 CFM -旦施用彩色包衣，則使用〇.〇36kg/j、_㈣末將_ 錠劑拋光。 實例4 109305.doc -27· 1344375 含有500 mg二甲雒^ 胍现8文鹽及1 5 mg«>比格列酮 錠劑： 之 如下製備 受控釋放錠劑： h第一活性藥劑 除在壓片期間使用混合杯模具之外，如以上實例2中所述 製備㈣0 mg二曱雙胍薄膜包覆之鍵劑。該經5〇〇叫二甲 雙胍薄臈包覆之錠劑具有以下組合物： 核心 • 二曱雙胍鹽酸鹽 500毫克/錢劑 聚乙烯吡咯酮K-90，USP 35.96毫克/錢劑 月桂基硫酸鈉，NF 25.84毫克/鍵劑 硬脂酸鎂，NF 密封層 2.82毫克/鍵劑 澄清歐巴代（YS-1 -7006) 薄膜包衣 23.53毫克/鍵劑 乙酸纖維素，398-10，NF 23.56毫克/鍵劑 • 三乙酸甘油酷，USP 1.39毫克/旋劑 聚乙二醇400，NF 2.77毫克/鍵劑 總重量 61 5.87毫克/錢劑 II.第二活性藥劑分層 將立即釋放量之吡格列嗣鹽酸鹽施於步驟 τ教攝之經 二甲雙胍鹽酸鹽密封包覆之錠劑上。最終錠劑具有r 下系且 合物： 經二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑 615.87毫克/旋劑 密封層 109305.doc -28· 1344375 澄清歐巴代（YS-l-7006) °t匕格列酮包衣 °比格列酮鹽酸鹽 吐溫80 氣化納
13.8毫克/錠劑 16.53毫克/錠劑 2.0毫克/錠劑 4.27毫克/錠劑 2.0毫克/錠劑 8.10毫克/錠劑 澄清歐巴代（YS-1-7006) 彩色包衣 白色歐巴代 抛光包衣 小燭樹蠟 0.20毫克/錠劑 藉由將0.258 kg澄清歐巴代溶解於2.576 kg純水中製備密 封層溶液且使用24，，O’Hara Labcoat III盤式包衣機將該溶 液嘴霧至約12.088 kg經500 mg薄膜包覆之二甲雙胍鹽醆鹽 錠劑核心上。在以下條件下施用密封層： 噴霧速率 20-35 mL/min
排氣溫度 35-45°C 霧化氣壓 25 psi 盤速 9 rpm
入 口氣流 390-500 CFM 將吡格列酮包衣直接施於經密封包覆之經5〇〇 mg二甲雙 胍鹽酸鹽薄膜包覆之鍵劑上。藉由使用均f機將請〇 ^ 澄清歐巴代、0侧kg氣化鈉及kg之吐溫8()溶解於 4州kg純水中製備。比格列酮包衣。—旦此等成份溶解，則 將0.328 kg吡格列酮鹽酸鹽分散至該溶液中且使其均質。隨 I09305.doc -29· 1344375 後使用24” O’Hara Labcoat III盤式包衣 ^ x u . 伯：用i乂下條件將均 質为政液施於經密封包覆之經5〇〇 m二 —T雙胍鹽酸鹽薄膜
包覆之錠劑上： 噴霧速率 1 0-30毫升/搶/分鐘 排氣溫度 35-45〇C 霧化氣壓 20-40 psi 模式氣壓 20-40 psi 盤速 8-1 2 rpm 入口氣流 250-450 CFM。
一旦已將吡格列酮包衣施於經密封包覆之經5〇〇 mg二曱 雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上，則將白色歐巴代之美學或 彩色包衣施於經吡格列酮包覆之錠劑上。該彩色包衣係藉 由將0.1 59 kg白色歐巴代分散於1.585 kg純水中而製備。使 用類似於彼等上述用於密封層之條件的條件將白色歐巴代 懸浮液施於經吡格列酮包覆之錠劑上。一旦施用彩色包 衣，則使用0.004 kg小燭樹蠟粉末將該等錠劑拋光。 實例5 如下製備含有1000 mg二曱雙胍鹽酸鹽及30 mg吡格列酮 之受控釋放錠劑： 1.第一活性藥劑 A_核心 （核心之組合物％) 二曱雙胍鹽酸鹽 88.07% 聚乙烯吡咯酮K-903，USP 6.87% 月桂基硫酸鈉 4.55% I09305.doc -30- _^5%_1344375 3近似分子量=1,000,000 ;在2〇t下之動態黏度（10% w/v 溶液）為 300-700 mPa.s。
將約206.34 kg純水添加至不銹鋼貯槽中繼而添加約 10.86 kg聚乙烯吡咯酮K-90。在約330-360 rpm下將該溶液 混合約45分鐘或直至聚乙烯吡咯酮完全溶解。在840-850 rpm下使約139.14 kg二甲雙胍鹽酸鹽通過配備有#813篩網 且無隔片之U型整粒濕式造粒機。 將經過篩之二曱雙胍鹽酸鹽裝載至具有Wurster插入物 (尺寸32”，35 mm高）與3個尺寸1.5 mm之喷嘴的 GPC(34()(Glatt)牌流體化床包衣機中。使二曱雙胍鹽酸鹽流 體化且將產物溫度調節至約38-43。(：。以約2.5-3.0巴之霧化 壓力及以下粟速率將聚乙烯吡咯酮溶液喷霧至經流體化之 一甲雙脈鹽酸鹽上：
0 -1 5分鐘 1 6 - 3 0分鐘 3 1 - 4 5分鐘 4 6 - 6 0分鐘 6 1分鐘至終點 491-515 g/min(目標 500 g/min) 6 8 0-710 g/min(目標 700 g/min) 860-910 g/min(目標 900 g/min) 1090-1170 g/min(目標 1100 g/min) 1 170-1220 g/min(目標 1200 g/min)。 旦聚乙缔°比°各酮溶液耗盡，則在流體化床中於約2100 CFM及6〇 C入口氣溫下乾燥該等顆粒直至乾燥失重（LOD) 不超過2%。在〗1ΛΌ。 # 1〇88 rpm之速度下使所得顆粒通過配備 有#"43不銹锏篩網及#〇75隔片之U型整粒濕式造粒機以製 以約1 5〇 kg—甲雙胍鹽酸鹽顆粒。再次重複該粒化方法以 109305.doc -31- 1344375 製造約300 kg二曱雙胍鹽酸鹽顆粒。 將約300 kg二甲雙脈顆粒連同約l4 38 kg月桂基硫酸納 一起添加至50 cu，Ft，Slant_Cone摻合器中且摻合約2〇分 鐘。使社58 kg硬脂酸鎂通過#40目不銹鋼筛網，隨後將其 添加至該S丨ant-Cone摻合器中之混合物中。將所得混合物摻 合約5分鐘，隨後使用配備有^圓形混合杯沖模之習知製錠 機以6之預壓縮力及38之主壓縮力將其壓縮至錠劑中。所得 錠劑展現1044 g至約丨226 g之重量範圍（目標重量為ιι35 g)、20-36 kp之硬度（28 kp之目標）及小於或等於〇8%之脆 性。 B. 密封層 以歐巴代材料或其他適合之水可溶材料藉由首先將該歐 巴代材料、較佳為約3.98 kg澄清歐巴代（Ys_丨_7〇〇6)溶解於 約21.49 kg純水中來密封包覆約57.61 kg以上製備之核心錠 劑。隨後使用具有36"盤、3個喷霧搶之盤式包衣機在以下 條件下將歐巴代溶液噴霧至核心錠劑上：4〇_47〇c之排氣溫 度；50± 10 psi之霧化壓力及18〇土6〇公克/分鐘/3個搶之喷霧 速率、4-8rpm之盤速及i000±200 CFM之空氣體積。以密封 溶液包覆核心錠劑直至獲得約2·8_4.4%之理論包衣水平。 C. 薄膜包衣 將乙酸纖維素薄膜包衣施於經密封包覆之二甲雙胍鹽酸 no· it知彳核心上以製造具有以下組合物之經薄膜包覆之二甲 雙胍鹽酸鹽錠劑： 二甲雙胍鹽酸鹽1 000 mg錠劑 98.456% I09305.doc -32- 1.313% 0.077% 1.54% 乙酸纖維素（398-10)4 三乙酸甘油酯 PEG 400 4乙醯基含量39.3-40.3% 將約29.95 kg丙酮添加至不銹鋼貯槽中雊而* , τ瑕叫添加約0.788 kg乙酸纖維素且混合約20分鐘直至溶液變澄立。— / π。一旦溶液 澄清’則將約0.092 kg聚乙二醇400添加至該溶液中且〒入 約5分鐘繼而添加約0.046 kg三乙酸甘油醋。將該、、容液另外 混合5分鐘。 將約59.07 kg經密封包覆之二甲雙胍鹽醆鹽錠劑裝載至 具有Wurster插入物（尺寸1 8"，45 mm高）與尺寸1 5 mm之喷 嘴的GPCG-60(Glatt)牌流體化床包衣機中。使經密封包覆之 二曱雙胍鹽酸鹽錠劑流體化且將產物溫度調節至約2丨±3 °(：。以約2.0-3.0巴之霧化壓力、1600±300(：{^之空氣體積 及400±l〇〇 g/min之喷霧速率將乙酸纖維素溶液噴霧至經流 體化密封包覆之二甲雙胍鹽酸鹽錠劑上直至獲得丨_2%之增 重（目標1_38%)。一旦已施用所需量之薄膜，則在流體化床 中於21 ±3<t及1 350士100 CFM下將經薄膜包覆之錠劑乾燥 約丨〇分鐘，繼而在40t及1350土i 00 CFM下乾燥約5分鐘。 對所得經薄臈包覆之錠劑進行雷射鑽孔以在經薄膜包覆 之k劑各側的大約中心處形成—孔口（意即2個孔口），每一 孔口有〇,5 mm之平均直徑。頂部測微計為65土2 mm，底部 測微計為6.75 ±2 mm，雷射之脈衝寬度為170士70且脈衝延 遲分別為340 ±15 0及350 ±150。 I09305.doc 1344375 IL第二活性藥劑 將立即釋放量之吡格列酮鹽醆鹽施於步驟I中製備之經 1 000 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。最終錠劑具有 以下組合物： 經二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑 1201.0毫克/錠劑 密封層 澄清歐巴代（YS-1-7006) 吡格列酮包衣
16.0毫克/錠劑 33.06毫克/錠劑 4.27毫克/錠劑 3.0毫克/錠劑 20.27毫克/錠劑 。比格列酮鹽酸鹽 氣化納 澄清歐巴代（YS-1-7006) 彩色包衣 白色歐巴代II(Y-22-7719) 抛光包衣 小燭樹蠟粉末 0.40毫克/錠劑
藉由將0.174 kg澄清歐巴代溶解於3_478 kg乙醇中且將分 散液混合15分鐘來製備密封層。使用24" 〇，Hara Labcoat III 盤式包衣機將該分散液喷霧至約13.174 kg經1000 mg二甲 雙胍鹽酸鹽相包覆之錢劑上。在以下條件下將密封層施 於經1000 mg二曱雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上： 喷霧速率 10-30 mL/gun/min 排氣溫度 25-45〇C 霧化氣壓 20-40 psi 盤速 6-12 rpm 109305.doc •34· 1344375 模式氣壓 20-40psi
入 口氣流 250-450 CFM
隨後將°比格列酮包衣施於經密封包覆之經1 〇〇〇 二甲 雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。藉由使用均質機將〇 〇36 kg 澄清歐巴代及0.046 kg氣化鈉溶解於5.344 kg乙醇中來製備 。比格列酮包衣。一旦該等成份分散，則將0.359 kg吡格列_ 鹽酸鹽分散至該溶液中且使其均質。隨後使用24” 〇,Hara Labcoat III盤式包衣機用以下條件將均質分散液施於經密 封包覆之經1 000 mg二甲雙胍鹽醆鹽薄膜包覆之錠劑上： 噴霧速率 10-30毫升/搶/分鐘
排氣溫度 25-45°C 霧化氣壓 20-40 psi 盤速 6-1 2 rpm 模式氣壓 20-40 psi
入 口氣流 250-450 CFM
一旦已施用吡格列酮包衣，則將白色歐巴代Η之美學哎彩 色包衣施於經吡格列酮包覆之錠劑上。該彩色包衣係藉由 將0.220 kg白色歐巴代η分散於4.術kg乙醇#來製備。曰隨 後使用24” O’Hara Labcoat⑴盤式包衣機，使用類似於彼等 上述用於密封層之條件的條件將白色歐巴仙懸浮液施於 經吼格列酮鹽酸鹽包覆之錠劑上。一旦施用彩色包衣，則 使用0.004 kg小燭樹蠟粉末將該等錠劑拋光。 實例6 mg吡格列酮 如下製備含有1000 mg二甲雙胍鹽酸鹽及3〇 I09305.doc -35· 1344375 之受控釋放錠劑： I.第一活性藥劑 如以上實例5中所述製備經1 〇0〇 mg薄膜包覆之錠劑。該 經1000 mg薄膜包覆之錠劑具有以下組合物： 核心
二甲雙胍鹽酸鹽 1000毫克/錠劑 聚乙烯吼"各酮K-90，USP 78.0毫克/錠劑 月桂基硫酸鈉，NF 5 1.69毫克/鍵劑 硬脂酸鎂，NF 5.65毫克/鍵劑 密封層 澄清歐巴代（YS-1-7006) 47.05毫克/錠劑 薄膜包衣 乙酸纖維素，398-10，NF 1 5.7 7毫克/鍵劑 三乙酸甘油酯，USP 0.92毫克/錠劑 聚乙二醇400，NF 1.85毫克/錠劑 總重量 1201.0毫克/錠劑 II.第二活性藥劑 將立即釋放量之U比格列酮鹽酸鹽施於步驟丨中製備之經 1000 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。最終錠劑具有 以下組合物： 經二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑1201.0毫克/錠劑 密封層 澄清歐巴代（YS-1-7006) 21.0毫克/錠劑 0比格列_包衣 109305.doc -36· 33.06毫克/錠劑 5.0毫克/錠劑 3.7毫克/錠劑 21.54毫克/錠劑 0.40毫克/錠劑 0比格列酮鹽酸鹽 氣化納 澄清歐巴代（YS-l-7006) 彩色包衣 白色歐巴代ii(y_22_7719) 拋光包衣 小燭樹蠟粉末 將在封層施於經〗〇〇〇 mg二曱雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠 劑上藉由將0.229 kg澄清歐巴代溶解於4 573 kg醇usp中 且將該分散液混合15分鐘來製備密封層^隨後使用具有來 自靜態床頂部之噴嘴頂端組4±2，，之24" Ο，—心⑽⑴ 盤式包衣機及以下條件將分散㈣霧至約i3G8 kg之議 mg二甲雙脈鹽酸鹽錠劑核心上： 噴霧速率 排氣溫度
25±1〇毫升/搶/分鐘 25〇C ±5°C 蒋化氣壓 1 0-40 psi 盤速 供應氣 模式氣 流 壓 4-9 rpm 200±100 CFM 10-40 psi 連續搜摔密封層分勒;液亩$甘+、& 刀敢及罝至其在包覆過程期間耗盡。 隨後將0比格列銅句右絲#么7< a 匕衣把於緃社、封包覆之經.1000 mg二气 雙脈鹽酸鹽薄膜包覆之㈣丨上。藉由混合4.434 kg醇USP! 1.250 kg純水（約78:22之醇與純水比率）且將〇 〇4() kg澄清區 巴代緩慢分散至溶劑混合物中來製備。比格列酮包衣。一】 I09305.doc 1344375
澄清歐巴代分散’則使其均質約1 〇分鐘。一旦使澄清歐巴 代分散液均質’則將0.054 kg氣化鈉添加至該分散液中且使 其均質約2分鐘。在使氣化鈉均質後，將〇 36〇 “吡格列酮 鹽酸鹽緩慢分散至溶劑混合物中且隨後使其均質約1 〇分 鐘。一旦使„比格列酮鹽酸鹽均質，則將均質機自混合容器 中移除且以空氣混合器替代之且將其另外混合1 5分鐘。攪 拌°比格列酮懸浮液直至懸浮液在包覆過程期間耗盡。使用 具有在靜態床頂部上方之噴嘴頂端組4士2"之24„ 〇，Hara
Labcoat III盤式包衣機用以下條件將吡格列酮鹽酸鹽懸浮 液施於經密封包覆之經1 〇00 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆 之錠劑核心上： 喷霧速率 25±1〇毫升/搶/分鐘 排氣溫度 25±5〇C 霧化氣壓 1 0-40 psi 盤速 4-9 rpm 模式氣壓 10-40 psi 供應氣流 200±100 CFM 一旦已將吡格列酮包衣施於經密封包
曱雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上’則將白色歐巴代π之美學 包衣施於經吼格列酮包覆之錠劑上。該美學包衣係藉由將 〇.235 kg白色歐巴代π(Υ-22_7719)分散於4_69ι昨醇^⑶中 且將該分散液混合約1小時來製備。使用具有來自靜態床頂 之噴嘴頂知組4±2之24" O’Hara Labcoat ΙΠ盤式包衣機 及以下條件將該白色歐巴代Π分散液喷霧至經吡格列酮鹽 1093O5.doc -38.
酸鹽包覆之鍵劑上 ·· 喷霧速率 25±10毫升/搶/分鐘 排氣溫度 25°C ±5°C 霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm 供應氣流 200士 100 CFM 1344375 模式氣壓 10-40psi 連續攪拌彩色包衣分散液直至分散液在包覆過程期間耗 盡。 一旦美學包衣懸浮液耗盡，則在包覆盤中以約2_8 rpm之 盤速及25±5°C之排氣溫度將該等錠劑乾燥約5分鐘。一旦該 等錠劑已乾燥’則關閉排氣且將盤速調節至約3·4 rpm且將 0.004 kg已通過60目篩網之小燭樹蠟粉末喷撒至錠劑上。在 已將錠劑在該蠟中滾動約5分鐘之後，開啟排氣且將錢劑另 外滾動1 0分鐘。 當在USP裝置類型1中在100 rpm下於pH 2.0 HC1-0.3M KC1 緩衝溶液中測試時 鹽酸鹽溶解概況： ，已完成拋光之錠劑展現以下吡格列綱 時間 所釋放之吡格列酮％ 1 0 min 42% 20 min 79% 30 min 95% 45 min 102% 當藉由 HPLC使用 YMC-ODS-AQ，5 μπι，120 A，4.6x250 I09305.doc • 39· 1344375 mm官柱、0.1 μ乙酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（25:25:1)移動 相、40 μί注射體積、0.7 mL/miru7il動迷率、25艽管柱溫度 及UV偵測器之269 nm波長測試時，已完成拋光之錠劑亦含 有以下吡格列酮相關化合物。 名稱 相對滞留時間 量（％) RS-1 0.7 N.D.* 吡格列酮 1.0 RS-2 1.5 0.03 RS-3 3.4 0.04 RS-4 1.2 0.03 RS-5 2.8 0.04 + n_d.=未偵測到 RS-1為（+/-)-5-[對-[2-(5-乙基-2-。比啶基）乙氧基]苄基]-5- 經基-2，4 -四氫σ塞嗤二_。 RS-2為（ζ)-5-[對-[2-(5-乙基-2-。比啶基）乙氧基]亞苄 基]-2,4_四氫嗔α坐二酮。 RS-3為（+/-)-5-[對-[2-(5-乙基-2- »比啶基）乙氧基]苄 基]-3-[2-(5 -乙基-2-〇tb咬基）乙基]-2,4-四氫嘆坐二_。 RS-4為（+/-)-乙基-2-胺甲醯基ti〇-3-[4-[2-(5 -乙基-2-吡啶 基）乙氧基]笨基-]丙酸酯。 RS-5為乙基-3-對-[2-(5-乙基-2-°比啶基）乙氧基]笨基-丙酸 酉旨。 將最終經拋光之錠劑包裝至含有一（1)個2 g SORB-IT®乾 燥劑小罐之100<^110?£瓶中且使其經受40。(：及75%相對濕 109305.doc •40· cr 度之加速穩定性條件庳時：r n w 1干歷t 一（3 )個月。在儲存之後，測試最 終經抛光之鍵劑且+力1 K P壯
田在USP裝置類型1中在100 rpm下於pH 2.0 HC1-0.3M KC1 镑術、’交谈 '日，丨 μ + 坺衝/奋液中測试時，其展示以下吡格列酮 鹽醆鹽溶解概況： 所釋放之咬格列酮％ 92% 時間 1 0 min 20 min 30 min 在藉由HPLC使用 YMC_0DS_Aq，5 μ〇1，12〇 Α，4 6χ25〇 mm官柱、〇·ι M乙酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（25:25:丨）移動 相、4〇从注射體積' 0.7 mL/min流動速率、25°C管柱溫度 及UV偵測器之269 nm波長測試時，經儲存之最終經拋光之 鍵劑亦含有以下吡格列酮相關化合物。 名稱 相對滞留時間 量（％) RS-1 0.7 N.D.* °比格列綱 1.0 RS-2 1.5 0.03 RS-3 3.4 0.03 RS-4 1.2 0.02 RS-5 2.8 0.04 *N.D.=未偵測到 實例7 如下製備含有1〇〇〇 mg二甲雙胍鹽酸鹽及3〇 mg吡格列_ I09305.doc 41 1344375 之受控釋放錠劑： A.第一活性藥劑核心
如實例5中所述製備經乙酸纖維素包覆之二f雙胍鹽酸鹽 鍵劑。 B·第二活性藥劑 將立即釋放量之吡格列酮鹽酸鹽施於以上步驟A中製備 之經1 000 mg二曱雙胍鹽酸鹽薄臈包覆之錠劑上。最終錠劑 具有以下組合物： 經二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑 密封層 12〇1.〇毫克/鍵剤 澄清歐巴代（YS-1 -7006) 吡格列酮包衣 9·〇〇毫克/錠劑 °比格列_鹽酸鹽 羥丙基纖維素，NF(HPC-SSL) 乳糖單水合物，nf (改良喷霧乾燥） 33.06毫克/鍵劑 9.0毫克/錠劑 3 〇.〇毫克/錠劑 聚乙二醇8000，NF 二氧化鈦，USP 抛光包衣 0.450毫克/錠劑 0.90毫克/錠劑 小燭樹蝶粉末 0.40毫克/錠劑
將密封層施於約1 2 〇 Q „ L • 4上述步驟A中製備之經1000 mg 曱雙胍瓜西文鹽/專膜包覆之錢劑上。藉由將約0 9 i 4澄清 歐巴代（W6)分散於約li33kg純水中歷時3〇分鐘來 製備在封層。冑用具有來自靜態床頂部之喷嘴頂端組 I09305.doc •42· 1344375 4±2"、3個喷霧槍之24" O'Hara Labcoat III盤式包衣機及以 下條件將該分散液喷霧至約12.09 kg之1000 mg二甲雙胍鹽 酸鹽鍵劑核心上： 噴霧速率 排氣溫度 霧化氣壓 盤速 供應氣流 模式氣壓 20±10毫升/搶/分鐘 40°C ±5°C 10-40 psi 4-9 rpm 300±100 CFM 10-40 psi 將。比格列酮包衣施於經密封包覆之經丨〇〇〇 mg二曱雙胍鹽 酸鹽薄膜包覆之錠劑上。藉由將約〇· 1 〇4 “羥丙基纖維素， NF(HPC-SLL)緩慢分散於約8_499 kg純水中來製備吡格列 酮包衣。將HPC-SLL與水混合約20分鐘，隨後將〇 347 kg 乳糖單水合物’ NF(改良喷霧乾燥）添加至hpc-SSL/水混合 物中且混合約2分鐘。在將乳糖混合入之後，將約〇 〇〇5 kg 聚乙一醇8000 NF及〇.〇 1 〇 kg二氧化鈦USP添加至水、 HPC-SSL及乳糖混合物中且混合約5分鐘。在混合約5分鐘 之後，將0.383 kg吡格列酮鹽酸鹽分散至包衣溶液中。此包 衣溶液含有約1 5%過量材料以補償包覆過程期間之材料損 耗。授拌吼格列酮懸浮液直至懸浮液在包覆過程期間耗 盡。使用具有在靜態床頂部上方之喷嘴頂端組4±2，，、3個嘴 霧搶之24” O’Hara LabC〇at ΠΙ盤式包衣機用以下條件將吡 格列酮鹽酸鹽懸浮液施於經密封包覆之經1〇〇〇 mg二曱雙 胍鹽酸鹽薄膜包t之錠劑校心上·· 109305.doc -43· 1344375 喷霧速率 20±10毫升/搶/分鐘
排氣溫度 40±5°C 霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm 模式氣壓 10-40 psi
供應氣流 300±100 CFM
一旦該等吡格列酮錠劑已乾燥，則關閉排氣且將盤速調節 至約3-4 rpm且將0_004 kg已通過60目篩網之小燭樹蠟粉末 喷撒至錠劑上。在已將錠劑在該蠟中滾動約5分鐘之後，開 啟排氣且將錠劑另外滾動10分鐘。 當在USP裝置類型1中在1〇〇 rpm下於pH 2.0 HC1-0.3 M KC1 緩衝溶液中測試時，已完成拋光之鍵劑釋放大於9 5 %之υ比 格列酮。最終錠劑亦展現大於3 5 kp之硬度及〇.〇〇%之脆 性。藉由 HPLC使用 YMC-ODS-AQ，5 μπι，120 A，4.6x250 mm 管柱、0.1 Μ乙酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（25 :25:1 )移動相、
40 μί注射體積、〇.7 mL/min流動速率、25。(：管柱溫度及UV 偵測器之269 nm波長來測試最終錠劑之吡格列酮相關化合 物。測試結果報導於下表1中。 將最終經拋光之錠劑包裝至含有一（1)個3 g SORB-IT® 乾燥劑小罐之100 cc HDPE瓶中且使其經受4〇t：及75%相對 濕度之加速穩定性條件歷時十五天、1個月、2個月、3個月 及6個月。在儲存之後，測試最終經拋光之錠劑且在藉由 HPLC使用 YMC-ODS-AQ，5 μηι，120 A，4.6x250 mm管柱、 0.1 Μ乙酸銨緩衝劑··乙腈：冰乙酸（25:25:丨）移動相、4〇卟注 I09305.doc -44- 1344375 射體積、0.7 mL/min流動速率、25°C管柱溫度及UV偵測器 之269 nm波長測試時，發現其含有以下吡格列酮相關化合 物。 表1 名猫 初始 (%) 0.5 Μ (%) [1 Μ (%) 2 Μ ί〇/〇) 3 Μ (〇/〇) 6 Μ (〇/〇) RS-1 0.01 0.01 0.01 N.D. N.D. N.D. RS-2 0.02 0.03 0.03 0.02 0.03 0.02 RS-3 0.03 0.04 0.03 0.03 0.04 0.04 RS-4 0.03 0.02 0.03 0.03 0.02 0.02 RS-5 0.04 0.04 0.04 0.04 0,03 0.04 "M，，=月 如下製備含有1000 mg二甲雙胍鹽酸鹽及30 mg吡格列酮 之受控釋放錠劑： A. 第一活性藥劑核心 實例8 根據貫例5中所述程序製備經乙酸纖維素包覆之二甲雙 胍鹽酸鹽錠劑。 B. 第二活性藥劑 將立即釋放量之吡格列酮鹽酸鹽施於以上步驟A中製備 之經1 000 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。最終錠劑 具有以下組合物： 經二甲雙脈鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑1 20 1 ·〇毫克/綻劑 密封層 109305.doc •45- 1344375
澄清歐巴代（YS-l-7006) 9·〇〇毫克/錠劑 °比格列嗣包衣 。比格列酮鹽酸鹽 33.06毫克/贫劑 羥丙基纖維素，NF (HPC-SSL) 9.0毫克/錠劑 乳糖單水合物，NF 30.0毫克/錠劑 (改良喷霧乾燥） 聚乙二醇8000，NF 0.450毫克/錠劑 二氧化鈦，USP 0.90毫克/錠劑 彩色包衣 羥丙基纖維素，NF (HPC-SSL) 5.5毫克/錠劑 聚乙二醇8000，NF 1.38毫克/錠劑 二氧化欽，USP 〇_60毫克/錠劑 拋光層 小燭樹蠟粉末 0.40毫克/錠劑 將在、封層施於約丨3_〇2 kg上述步驟A中製備之經1 000 mg 甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。 藉由將約0.098 kg澄清 歐巴代（YS-1-7006)分散於約1.220 kg純水中歷時30分鐘來 製備密封層。使用具有來自靜態床頂部之喷嘴頂端組 4土2 、3個喷霧搶之24" O’Hara Labcoat III盤式包衣機及以 下條件將泫分散液喷霧至約13.02 kg之1〇〇〇 mg二甲雙胍鹽 酸鹽鍵劑核心上： 噴霧速率 排氣溫度 霧化氣壓 20±10毫升/搶/分鐘 40°C ±5°C 1 0-40 psi I09305.doc ·46· 1344375 盤速 4-9 rpm
供應氣流 300±100CFM 模式氣壓 1 0-40 psi 隨後將吡格列酮包衣施於經密封包覆之經1 〇〇〇 mg二曱 雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。藉由將約0.1 08 kg羥丙基纖 維素，NF(HPC-SLL)緩慢分散於約8.753 kg純水中來製備吡 格列酮包衣。將HPC-SLL與水混合約20分鐘，隨後將0.358 kg乳糖單水合物，NF(改良喷霧乾燥）添加至HPC-SSL/水混 合物中且混合約2分鐘。在將乳糖混合入之後，將約〇 〇〇6 kg 聚乙二醇8000 NF及0.0U kg二氧化鈦，\JSP添加至水、 HPC-SSL及乳糖混合物中且混合約5分鐘。在混合約5分鐘 之後，將約0.394 kg吡格列酮鹽酸鹽分散至包衣溶液中。此 包衣洛液含有約1 〇%過量材料以補償包覆過程期間之材料 損耗。攪拌吡格列酮懸浮液直至懸浮液在包覆過程期間耗 盡。使用具有在靜態床頂部上方之喷嘴頂端組4±2"、3個喷 霧搶之24，，O’Hara Labcoat III盤式包衣機，用以下條件將吡 格列酮鹽酸鹽懸浮液施於經密封包覆之經丨〇〇〇 mg二甲雙 胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑核心上：
喷霧速率 20±10毫升/搶/分鐘 排氣溫度 40±5〇C 霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm 模式氣壓 10-40 psi 供應氣流 300±l〇〇 CFM 109305.doc •47· 1344375 一旦將°比格列酮包衣施於經密封包覆之經1 〇〇〇 mg二甲 雙胍鹽酸鹽薄骐包覆之錠劑上，則將彩色或美學包衣施於 經呢格列酮包覆之錠劑上。該彩色包衣係藉由將約0 060 kg HPC-SSL ’ NF ' 〇‘〇15 kg聚乙二醇 8000，NF 及 0.007 kg 二氧 化欽’ USP分散於0·810 kg純水且將該分散液混合約3〇分鐘 來製備。隨後使用具有來自靜態床頂部之噴嘴頂端組 4±2 、3個嘴霧搶之24” O'Hara Labcoat III盤式包衣機及以 下條件將彩色包衣喷霧至經吡格列酮鹽酸鹽包覆之錠劑 上： 喷霧速率 20±10毫升/搶/分鐘
排氣溫度 4 0 ± 5 °C 霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm
供應氣流 300±100 CFM 模式氣壓 10-40 psi 連續攪拌彩色包衣分散液直至分散液在包覆過程期間耗 盡。 一旦彩色包衣懸浮液耗盡，則在包覆盤中以約2·8 rpm之 盤速及40±5 C之排氣溫度將鍵劑乾燥約5分鐘。一旦該等鍵 劑已乾燥，則關閉排氣且將盤速調節至約3_4 rpm且將〇 〇〇4 kg已通過60目篩網之小燭樹蠟粉末喷撒至錠劑上。在已將 鍵劑在4堰中滚動約5分鐘之後，開啟排氣且將旋劑另外滾 動1 〇分鐘。
當在USP裝置類型！中在1〇〇 rpm下於pH 2.〇 Hc丨_〇.3M I09305.doc -48· 1344375 kc丨緩衝溶液中測試時，已完成拋光之錠劑釋放大於90%之 °比格列SJ5J。所測試之1 2個容器之平均值為釋放96%。最終 錢劑亦展現大於35 kp之硬度及0.1 %之脆性。藉由HPLC使 用 YMC-ODS-AQ，5 μηι，120 A，4.6x250 mm管柱、〇,1 Μ乙 酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（25:25:1 )移動相、40 μί注射體 積、0.7 mL/min流動速率、25。(：管枉溫度及UV偵測器之269 nm波長來測試最終錠劑之吡格列酮相關化合物。測試結果 報導於下表2中。 將最終經拋光之鍵劑包裝至含有一（1)個3 g SORB-IT® 乾燥劑小罐之100 cc HDPE瓶中且使其經受4(TC及75%相對 濕度之加速穩定性條件歷時十五天、1個月、2個月、3個月 及6個月。在儲存之後，測試最終經拋光之錠劑且在藉由 HPLC使用 YMC-ODS-AQ，5 μιη，120 A，4.6x250 mm管柱、 0.1 Μ乙酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（25:25:1)移動相、4〇#注 射體積、0_7 mL/min流動速率、25°C管柱溫度及UV偵測器 之269 nm波長測試時，發現其含有以下吡格列酮相關化合 物。 表2 名稱 初始 (%) 0.5 Μ 1 Μ Ι%1__ 2 Μ (%) 3 Μ 6 M (0/n\ RS-1 0,01 0.01 0.01 N.D. -i /〇 f N.D. (<9JL N.D RS-2 0.02 0.03 0.03 0.02 0.03 0.03 RS-3 0.03 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 RS-4 0.02 0.02 0.03 0.02 0.02 0.01 RS-5 0.04 0.04 0.03 0.04 0.04 0.04 109305.doc •49· 1344375 實例9 如下製備含有1000 mg二甲雙胍鹽酸鹽及15 格列酮 之受控釋故錢劑： 】，第一活性藥劑 如以上實例5中所述製備經1000 mg薄膜包覆之錠劑。該 經1 〇〇〇 mg薄膜包覆之錠劑具有以下組合物：
核心 二曱雙胍鹽酸鹽 1 000毫克/鍵劑 聚乙烯吡咯酮K_90，USP 78.0毫克/錠劑 月桂基硫酸鈉，NF 5 1.69毫克/錢劑 硬脂酸鎂，NF 5.65毫克/紋劑 密封層 澄清歐巴代（YS-1 -7006) 47.05毫克/錠劑 薄膜包衣 乙酸纖維素，398-10，NF 1 5.77毫克/紋劑 三乙酸甘油酯，USP 0.92毫克/錠劑 聚乙二醇400，NF 1.85毫克/錠劑 總重量 1201.0毫克/錠劑 11_第二活性藥劑 將立即釋放量之。比格列酮鹽酸鹽施於步驟I中製備之經 1 000 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之鍵劑上。最終鍵劑具有 以下組合物： 經二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑 1 201.0毫克/錠劑 密封層1 I09305.doc • 50· 1344375 澄清歐巴代（YS-1-7006) 2 1.0毫克/錠劑 。比格列酮包衣 。比格列酮鹽酸鹽 16.53毫克/錠劑 氯化鈉 2.5毫克/錠劑 澄清歐巴代（YS-1-7006) 1.850毫克/錠劑 彩色包衣 白色歐巴代Π(Υ-22-7719) 21.54毫克/錠劑 拋光包衣 小燭樹蠟粉末 0.40毫克/錠劑 將密封層施於經1 000 mg二曱雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠 劑上。藉由將0.249 kg澄清歐巴代分散於4.98 1 kg醇USP中 且將該分散液混合1 5分鐘來製備密封層 。隨後使用具有來 自靜態床頂部之喷嘴頂端組4±2"、3個噴霧搶之24" O'Hara 1^13(；〇31111盤式包衣機及以下條件將分散液噴霧至約1424 kg之1000 mg二曱雙胍鹽酸鹽錠劑核心上： 喷霧速率 排氣溫度 霧化氣壓 盤速 供應氣流 模式氣壓 25±10毫升/搶/分鐘 25t ±5t 10-40 psi 4-9 rpm 300±150 CFM 10-40 psi 連續攪拌密封層分散液直至其在包覆過程期間耗盡。 隨後將吡格列_包衣施於經密封包覆之經1000 mg二甲 雙胍鹽酸鹽_包覆之㈣上。藉由混合3 793 kg醇⑽與 I09305.doc 5! 1 ·〇7 kg純水且將〇.024 kg澄清歐巴代緩慢分散至溶劑混合 物中來製備心列酮包衣。—旦澄清歐巴代分散，則使: 均貝約1 0分鐘。一旦使澄清歐巴代分散液均質，則將"32 kg:化納添加至分散液中且使其均質約2分鐘。在使氣化鈉 均貝後’將0,2 1 2 kg吡格列酮鹽酸鹽緩慢分散至溶劑混合物 中且隨後使其均質約1 〇分鐘。—旦使吡格列酮鹽酸鹽均 質’則將均質機自混合容器中移除且以空氣混合器替：之 且將其另外混合1 5分鐘。㈣D比格列酮懸浮液直至懸浮液 在包覆過程期間耗盡。包衣溶液含有約8%過量之材料以補 伤包覆過程期間之材料損耗^使用具有在靜態床頂部上方 之噴嘴頂端組4±2"、3個噴霧搶之24，，〇,Hara Labc〇at⑴盤 式包衣機及以下條件將吡格列酮鹽酸鹽懸浮液施於經密封 包覆之經丨000 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄獏包覆之錠劑核心上： 喷霧速率 25±1〇毫升/搶/分鐘
排氣溫度 25±5°C 霧化氣壓 10-40 psi 盤迷 4-9 rpm 模式氣壓 10-40 psi
供應氣流 300± 150 CFM 一旦已將吼格列酮包衣施於經密封包覆之經丨〇〇〇 mg二 曱雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上，則將白色歐巴代„之彩色 或美學包衣施於經。比格列_包覆之旋劑上。該美學包衣係 藉由將 0.255 kg白色歐巴代II(Y-22-77l9)分散於5·109kg醇 U S Ρ中且將該分散液混合約1小時來製備。使用具有來自靜 I09305.doc -52- 1344375 態床頂部之喷嘴了員端組4±2”、3個噴霧搶之24" 〇,Hara Labcoat III盤式包衣機及以下條件將該白色歐巴代η分散 液喷霧至經吡格列酮鹽酸鹽包覆之鍵劑上： 噴霧速率 25±1〇毫升/搶/分鐘 排氣溫度 2 51 ± 5。(： 霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm
供應氣流 300± 150 CFM 模式氣壓 10-40psi 連續攪拌彩色包衣分散液直至分散液在包覆過程期間耗 盡。 一旦美學包衣懸浮液耗盡，則在包覆盤中以約2_8 rpm之 盤速及25±5 C之排氣溫度將鍵劑乾燥約5分鐘。一旦該等鍵 劑已乾燥，則關閉排氣且將盤速調節至約3_4 rpm且將0.004 kg已通過60目篩網之小燭樹蠟粉末喷撒至錠劑上。在已將 键劑在該蠟中滾動約5分鐘之後，開啟排氣且將錠劑另外滾 動1 0分鐘。 當在USP裝置類型1中在100 rprn下於pH 2.0 HC1-0.3M KC1緩衝溶液中測試時，已完成拋光之錠劑平均釋放95〇/〇之 吡格列酮。最終錠劑亦展現大於3 5 kp之硬度及0.00%之脆 性。藉由 HPLC使用 YMC-0DS-AQ，5 μηι，120 A，4.6x250 mm 管柱、0.1 Μ乙酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（2 5:25:1)移動相、 40 μι注射體積、0_7 mL/min流動速率、25°C管枉溫度及UV 偵測器之269 nm波長來測試最終錠劑之吡格列酮相關化合 I09305.doc • 53· 1344375 物。測試結果報導於下表3中。
將最終經拋光之錠劑包裝至含有一（1)個2 g SORB-IT® 乾燥劑小罐之1 00 cc HDPE瓶中且使其經受40T：及75%相對 濕度之加速穩定性條件歷時一個月。在儲存之後，測試最 終經拋光之錠劑且在藉由HPLC使用YMC-ODS-AQ，5 μηι，
120 A, 4.6x250 mm管柱、〇_ 1 Μ乙酸銨緩衝劑 :乙腈：冰乙酸 (25:25:1 )移動相 、40 μί注射體積、 0.7 mL/min流動速率、 25°C管柱溫度及UV偵測器之269 nm 波長測試時，發現其含 有以下°比格列嗣相關化合物。 表3 初始 1個月 AM_相對滯留時間 景ί%) f (%) RS-1 0.7 ND ND 吡格列酮 1.0 RS-2 1.5 0.02 0.02 RS-3 3.4 0.03 0.05 RS-4 1.2 0.03 0.02 RS-5 2.8 0.05 0.04 實例10 如下製備含有1 000 mg二曱雙胍鹽酸鹽及丨5 mgD比格列酮 之受控釋放錠劑： A.第一活性藥劑核心 如實例5中所述製備經乙酸纖維素包覆之二甲雙胍鹽酸 鹽錠劑。 I09305.doc •54· 1344375 B.第二活性藥刺
將立即釋放量之°比格列綱鹽酸鹽施於以上步驟A中製備 之經1000 mg二曱雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。最終錠劑 具有以下組合物：
經二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑 1201.0毫克/錠劑 密封層 澄清歐巴代（YS-1 -7006) 9.00毫克/錠劑 °比格列_包衣 0比格列酮鹽酸鹽 16.53毫克/錠劑 羥丙基纖維素，NF (HPC-SSL) 4.5毫克/鍵劑 乳糖單水合物，NF 15.0毫克/錠劑 (改良喷霧乾燥） 聚乙二醇8000，NF 0.225毫克/錠劑 -氧化錄> ’ u S P 0,450毫克/錠劑 彩色包衣 經丙基纖維素，NF (HPC-SSL) 5.5毫克/錠劑 ^^乙—S?· 8 0 〇 〇，N F 1_375毫克/錠劑 一氧化欽，USP 0.60毫克/錠劑 拋光包衣 小燭樹蠟粉末 0.40毫克/錠劑 將岔封層施於約14 36 kg上述步驟A中製備之經1 二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之從劑上。藉由將約G.1G8 kg澄清 歐巴代（Υδ·1_7_)分散於約1.345 kg純水中歷時3〇分鐘來 製備密封層。冑用具有來自靜態床頂部之喷嘴頂端組 109305.doc •55· 1344375 4±2"、3個喷霧搶之24" O'Hara Labcoat III盤式包衣機及以 下條件將該分散液喷霧至約14.36 kg之1000 mg二甲雙胍鹽 酸鹽錠劑核< 喷霧速率 排氣溫度 霧化氣壓 盤速 供應氣流 模式氣壓 20±10毫升/搶/分鐘 40°C ±5°C 10-40 psi 4-9 rpm 300±100 CFM 10-40 psi 將吡格列酮包衣施於經密封包覆之經l〇〇〇 mg二甲雙胍 鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。藉由將約0 059 kg羥丙基纖維素 (HPC-SLL)緩慢分散於約6‘G34 kg純水中來製備。比格列嗣包 衣。將HPC-SLL與水混合約2〇分鐘，隨後將〇 i97 kg乳糖單 水合物’ NF(改t喷霧乾燥）添加至Hpc_SSL/水混合物中且 混合約2分鐘。在將乳糖混合入之後，將約〇〇〇3 聚乙二 醇 8000 NF及 0.006 kg二氧化鈦，Τϊ 丄 s乳化銥’ USP添加至水、hPC-SSL， NF及乳糖混合物中且混入的八 % 〇約5分鐘。在混合約5分鐘之後， 將約0.2 1 7 kg吡格列酿J鹽酸鹽分々 政主匕衣浴液中0此包衣溶 液含有約1 0%過量材料以補儅 補侦包覆過程期間之材料損耗。 攪拌吡格列酮懸浮液直至们W貝耗 庙直古…… 包覆過程期間耗盡。使 用具有在靜態床頂部上方之嘴 $員端組4士2"、3倘咕霞檢夕 24”O，HaraLabc0atIII盤式 個喷霧搶之 鹽酸鹽懸浮液施於經密封勺薄用以下條件將。比格列_ 土 Φ封包覆之錄Μ 鹽薄膜包覆之㈣核心± : mg— ? S胍鹽酸 I09305.doc -56 - 1344375 喷霧速率 20士10毫升/搶/分鐘
排氣溫度 4 0 ± 5 °C 霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm 模式氣壓 1 0-40 psi
供應氣流 300±100 CFM
一旦將吡格列酮包衣施於經密封包覆之經丨〇 〇 〇出§二甲 雙胍鹽醆鹽薄膜包覆之錠劑上，則將彩色或美學包衣施於 經吡格列酮包覆之錠劑上。該彩色包衣係藉由將約〇 〇66kg HPC-SSL、0.016 kg聚乙二醇 8000, NF 及 0.007 kg二氧化鈦， USP分散於0.894 kg純水且將該分散液混合約3〇分鐘來製 備。隨後使用具有來自靜態床頂部之噴嘴頂端組4±2"、3個 喷霧搶之24” O'Hara Labcoat m盤式包衣機及以下條件將 彩色包衣喷霧至經吡格列酮鹽酸鹽包覆之錠劑上： 喷霧速率 20±10毫升/搶/分鐘
排氣溫度 40±5°C
霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm
供應氣流 300±100 CFM 模式氣壓 10-40psi 連續攪拌彩色包衣分散液直至分散液在包覆過程期間耗 盡。 一旦彩色包衣懸浮液耗盡，則在包覆盤中以約2·8 rpm之 盤速及40±5t之排氣溫度將錠劑乾燥約5分鐘。—旦該等鍵 I09305.doc -57- 劑已乾燥’則關閉排氣且將盤速調節至約3·4 rpm且將Ο 〇〇5 kg已通過60目篩網之小燭樹蠟粉末噴撒至錠劑上。在已將 錠劑在該蠟中滾動約5分鐘之後，開啟排氣且將錠劑另外滾 動1 0分鐘。
當在USP裝置類型1中在100 rpm下於PH 2.0 HC1-0.3M kci緩衝溶液中測試時，已完成拋光之錠劑釋放大於95%之 0比格列酮。最終錠劑亦展現大於35 kp之硬度及〇·〇%之脆 性。藉由 HPLC使用 YMC-ODS-AQ，5 μηι，120 A，4.6x250 mm 管柱、0.1 Μ乙酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（25:25:1)移動相、
40 pL注射體積、〇.7 mL/min流動速率、25°C管柱溫度及UV 偵測器之269 nm波長來測試最終錠劑之吡格列酮相關化合 物。測試結果報導於下表4中。 將最終經拋光之錠劑包裝至含有一（1)個3 g SORB-IT® 乾燥劑小罐之100 cc HDPE瓶中且使其經受40°C及75°/。相對 濕度之加速穩定性條件歷時十五天、1個月、2個月及3個 月。在儲存之後，測試最終經拋光之錠劑且在藉由HPLC使 用 YMC-ODS-AQ，5 μηι，120 A, 4.6x250 mm 管柱、0.1 Μ 乙 酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（25:25 :1 )移動相、40 gL注射體 積、0.7 mL/min流動速率、25eC管柱溫度及UV偵測器之269 nm波長測試時，發現其含有以下吡格列酮相關化合物。 表4 初始 0.5M1M 2 Μ 3 Μ (%) (%) f〇/n) (%) (%) RS-1 N.D. 0.01 N.D. N.D. N.D. I09305.doc •58· RS-2 0.02 0.03 0.03 0.03 0.02 RS-3 0.03 0.04 0.04 0.04 0.03 RS-4 0.03 0.02 0.02 0.02 0.02 RS-5 例11 0.03 0.04 0.05 0.04 0.04 如下製備含有500 mg二甲雙胍鹽醆鹽及15 mg吡格列酮 之受控釋放錠劑： A.第一活性藥劑核心 K二甲雙胍顆粒 （組合物％) 二甲雙胍鹽酸鹽 92.76% 聚乙烯。比。各 _ Κ-90，USP 7.24% 藉由在840-850 rpm下使約139.14 kg二曱雙胍鹽酸鹽通 過配備有813號篩網且無隔片之u型整粒濕式造粒機且將其 收集於乾淨、有聚乙烯襯裏之容器中來使其去塊。將約 1 0.86 kg聚乙稀<•比。各嗣K-30溶解於約206.34 kg純水中。隨後 將經去塊之二曱雙胍鹽酸鹽添加至頂部喷霧之流體化床製 粒機（Glatt Brand GPCG-60)且藉由在以下條件下噴霧聚乙 稀°比洛酮與水之黏合溶液來使其粒化：38_43〇c之產物溫 度、00-95°C之入口空氣溫度；2.5-3巴之霧化氣壓及對最初 15 分鐘為 500 g/min(491-515 g/min)、對 15-30 分鐘為 7〇〇 g/min(680-7I0 g/min)、對 30-45 分鐘為 900 g/min(860-91〇 g/min)、對45-60分鐘為 iioo g/min(丨090-1 170 g/min)且對剩 餘噴霧時間為約1200 g/min(1170-1220 g/min)之嗔霧速 率。在已噴霧黏合溶液之後，在該流體化床中乾燥該等顆 I09305.doc -59- 1344375 板直至乾燥失重（LOD)小於2%。 —旦該等顆粒已乾燥，則在1086-1088 rpm之速度下使其 通過配備有1143號不銹鋼篩網及#075隔片之U型整粒濕式
造粒機。再次重複以上方法以製造總共約300 kg之二甲雙 胍顆粒。 11 ·二甲雙胍摻合物 （組合物％) 二甲雙胍鹽酸鹽顆粒 94.95%
月桂基硫酸鈉，NF 4.55% 硬脂酸鎮，N F 050% 將約300 kg步驟I中製備之二甲雙胍顆粒連同約14.38 kg 月桂基硫酸鈉，NF—起添加至50 cu· ft. slant cone摻合器中 且摻合約20分鐘。隨後使約1 58 kg硬脂酸鎂，nf通過4〇目 不錄鋼篩且將其添加至該siant cone摻合器中並另外摻合五 分鐘。
隨後使用配備有15/32"圓形混合杯之輪轉壓力機、14 kp 之預壓縮力及34 kp之主壓縮力將該摻合物壓縮至未經二甲 雙胍包覆之核心中。所得錠劑展現523_613 g之間之重量（目 標重量為568 g)、14-26 kp之間之硬度（2〇 kp之目標）及小於 或等於0.8 %之脆性。 ΠΙ.經二甲雙胍密封包覆之錠劑（組合物〇/〇) 未經一甲雙胍鹽酸鹽包覆之錠劑 96.02% 澄清歐巴代（YS· 1-7006) 3.98% 藉由使用盤式包衣機將約2 388 kg澄清歐巴代 (YS-1-7006)與2 1.50 kg純水之溶液施於該等錠劑上來密封 •60- 109305.doc 包覆約57.61 kg以上步驟Π中製備之未經包覆之錠劑上。該 盤式包衣機為具有距離床8_丨1吋處之三（3)個喷霧搶的36吋 O'Hara Labcoat III 〇 包覆條件為： 排氣溫度 40-47。。 霧化氣壓 50± 10 psi 空氣體積 1000±200 CFM 噴霧速率 180±60 g/min(60±20 毫升 /搶 / 分鐘） 盤速 4-8 rpm IV.薄膜 (組合物％) 經一甲雙胍密封包覆之錠劑 95.521% 乙酸纖維素（398-1 0)2 3.807% 三乙酸甘油酯 0.145% PEG 400 0.289% 2乙醯基含量39.3-40.3% (a)薄膜包覆過程 將約5 1.06 kg丙酮添加至不銹鋼貯槽中繼而添加約2.28 j kg乙酸纖維素且混合約20分鐘直至溶液變澄清。一旦溶液 澄清’則將約0.269 kg聚乙二醇400添加至該溶液中且混合 約5分鐘繼而添加約〇.丨35 kg三乙酸甘油酯。將該溶液另外 混合5分鐘。 將約59.07 kg經密封包覆之二曱雙胍鹽酸鹽錠劑裝載至 具有Wumer插入物（尺寸18"，45 mm高）與尺寸丨5爪阳之噴 嘴的GPCG-60(Glatt)牌流體化床包衣機中。使經密封包覆之 二甲雙胍鹽酸鹽錠劑流體化且將產物溫度調節至約21±3 109305.doc 1344375
匸。以約2.0-3.0巴之霧化壓力、14〇〇±30〇€?1^之空氣體積 及4〇〇±i〇〇 g/min之喷霧速率將乙酸纖維素溶液噴霧至經流 體化密封包覆之二甲雙胍鹽醆鹽錠劑上直至獲得3_5%之增 重（目標3.8〇/〇)。一旦已施用所需量之薄膜，則在硫化床中 於21±3〇C及1200 士100 CFM下將經薄膜包覆之錠劑乾燥約 1〇分鐘，繼而在40。(：及1200±1〇〇 CFM下乾燥約5分鐘。
對所彳于經薄膜包覆之鍵劑進行雷射鑽孔以在經薄膜包覆 之k劑各側的大約中心處形成一孔口（意即2個孔口），每一 孔口有0.5 mm之平均直徑。頂部測微計為5 4±2 mm，底部 測祕&·)·為6.75 士2 mm，雷射之脈衝寬度為土7〇且脈衝延 遲為 290 ±150。 B·第二活性藥劑 將立即釋放量之批格列酮鹽酸鹽施於步驟A中製備之經 5 00 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之鏡劑上。最終鍵劑具有 以下組合物：
經二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑 密封層 澄清歐巴代（YS-1-7006) 吡格列酮包衣 °比格列酮鹽酸鹽 氣化納 澄清歐巴代（YS-1-7006) 彩色包衣 白色歐巴代II(Y-22-7719) 618.9毫克/錠劑 11.5毫克/錠劑 16.53毫克/錠劑 2.5毫克/錠劑 1.850毫克/錠劑 10.77毫克/錠劑 -62 - I09305.doc 1344375
拋光包衣 小燭树壤粉末 0.20毫克/錠劑 將密封層施於經500 mg二甲雙脈鹽酸鹽薄膜包覆之鍵劑 上。藉由將0.243 kg澄清歐巴代分散於3州响贈中且 將分散液混合15分鐘來製備密封層M吏用具有來自靜態床 頂部之喷嘴頂端組4土2"、3個喷霧搶之24"⑽㈣心⑽ ⑴盤式包衣機及以下條件將該分散液噴霧至約i3 〇8 ^之 500 mg二曱雙胍鹽醆鹽錠劑核心上： 噴霧速率 25土1〇毫升/搶/分鐘 排氣溫度 2 5 + 5。〇 霧化氣壓 1040 psi 盤速 4-9 rpm
供應氣流 200±100 CFM 模式氣壓 1 0-40 psi 連續攪拌密封包覆分散液直至其在包覆過程期間耗盡。 隨後將吼格列酮包衣施於經密封包覆之經5〇〇叫二甲雙 胍鹽酸鹽薄臈包覆之錠劑上。藉由混合5 656 kg醇⑽盥 丨.5心純水且將0.045 _清歐巴代緩慢分散至溶劑混： 物中來製備α比格_包衣。_旦澄清歐巴代分散則使其 均質約1G分鐘。—旦使澄清歐巴代分散液均質，則將〇糊 kg氣化鈉添加至分散液中且使其,句質約2㈣。在使氣化鈉 均質後，將0.402 kg吡格列酮鹽醆鹽緩慢分散至溶劑混合物 中且隨後使其均質約10分鐘…旦使咐格列酮鹽酸鹽均 質’則將均質機自混合容器中移除且以空氣混合器替代之 I09305.doc -63- 且將其另外混合1 5分鐘。攪拌吡格列酮懸浮液直至懸浮液 在包覆過程期間耗盡。此包衣溶液含有約1 5%過量材料以 補償包覆過程期間之材料損耗。使用具有在靜態床頂部上 方之噴嘴頂端組4±2Π之24" O'Hara Labcoat III盤式包衣 機’以3個噴霧搶及以下條件將吡格列酮鹽酸鹽懸浮液施於 經密封包覆之經500 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑核 心上： 噴霧速率 25±10毫升/搶/分鐘
排氣溫度 25±5°C 務化氣壓 1 0-40 psi 盤速 4-9 rpm 模式氣壓 10-40 psi
供應氣流 200±100 CFM 一旦已將°比格列酮包衣施於經密封包覆之經5〇〇 mg二甲 雙脈鹽酸鹽濤膜包覆之敍;劑上，則將白色歐巴代11之彩色或 美學包衣施於經》比格列酮包覆之從劑上。該美學包衣係藉 由將0.228 kg白色歐巴代ΙΙ(γ_22-7719)分散於3.253 kg醇 USP中且將該分散液混合約i小時來製備。使用具有來自靜 態床頂部之噴嘴頂端組4±2”、3個喷霧搶之24" 〇.Hara Labcoat III盤式包衣機及以下條件將該白色歐巴代u分散 液喷霧至經吡格列酮鹽酸鹽包覆之錠劑上： 喷霧速率 25士 10毫升/搶/分鐘
排氣溫度 25°C±5°C 霧化氣壓 10-40 psi I09305.doc •64 · 1344375 盤速 4-9 rpm
供應氣流 200±l〇〇CFM 模式氣壓 10-40pSi 連續搜拌彩色包衣分散液直至分散液在包覆過程期間耗 盡。 -旦美學包衣懸浮液耗盡，則在包覆盤中以約Upm之 盤速及25±5°C之排氣溫度將該等鍵劑乾燥約5分鐘…旦該 等鍵劑已乾燥，則關閉排氣且將盤速調節至約3·4_且將 0.004 kg已通過60目篩網之小燭樹蠟粉末喷撒至錠劑上。在 已將鍵劑在該❹滚動約5分鐘之後，開啟排氣且將鍵劑另 外滾動10分鐘。 當在USP裝置類型！中在100 rpm下於PH 2〇 HC丨_〇.3M KC1緩衝溶液中測試時，已完成拋光之錠劑釋放大於95%之 吡格列酮。最終錠劑亦展現大於35 kp之硬度及0 00%之脆 性。藉由 HPLC使用 YMC-ODS-AQ，5 μπι，120 A, 4.6X250 mm 官柱、0.1 Μ乙酸銨緩衝劑··乙腈··冰乙酸（25 :25:丨）移動相、 40μί注射體積、〇·7 mL/min流動速率、25°C管柱溫度及UV 偵測器之269 nm波長來測試最終錠劑之吡格列酮相關化合 物。測試結果報導於下表5中。 將最終經拋光之錠劑包裝至含有一（丨）個1 g SORB-IT® 乾燥劑小罐之100 cc HDPE瓶中且使其經受40。(：及75%相對 濕度之加速穩定性條件歷時一個月。在儲存之後，測試最 終經拋光之錠劑且在藉由HPLC使用YMC-ODS-AQ，5 μηι， 120 Α，4.6x25 0 mm管柱、o.i Μ乙酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸 I09305.doc •65· 1344375
Ο5:25:!)移動相、40 pL注射體積、0.7 mL/min流動速率、 25°C管柱溫度及UV偵測器之269 nm波長測試時，發現其含 有以下吡格列酮相關化合物。 表5 初始 1 Μ (%) (%) RS-i N.D. N.D. RS-2 0.03 0.03 RS-3 0.04 0.05 RS-4 0.03 0.02 RS-5 0.04 0.04 實例12 如下製備含有500 mg二曱雙胍鹽酸鹽及15 mg吡格列酮 之受控釋放錢劑： A•第一活性藥劑核心 j 1中所述製備500 mg乙酸纖維素二甲雙胍鹽酸越 核心。 瓜 B.第二活性藥劑 :字立即釋放量之吡格列酮鹽酸鹽施於以上步驟A中製備 之經500 mg二甲雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。最終錠劑 具有以下組合物： 丄甲雙脈鹽酸鹽薄膜包覆之錠齊 1 618.9毫克/錢劑 密封層 澄清歐巴代㈣卜鳩） ㈣毫克/鍵劑 I09305.doc -66 - 〆 > 1344375
〇比格列酮包衣 0比格列酮鹽酸鹽 1 6.53毫克/錠劑 羥丙基纖維素，NF (HPC-SSL) 6.0毫克/錠劑 乳糖單水合物，N F 5〇_〇毫克/錠劑 (改良喷霧乾燥） 5^乙一Sf· 8 〇 〇 〇，n F 〇·3〇〇毫克/錠劑 二氧化鈦，U S P 0.600毫克/錠劑 色包衣 羥丙基纖維素，NF (HPC-SSL) 2.75毫克/錠劑 聚乙二醇8000，NF 0.688毫克/键劑 二氧化鈦，USP 0.300毫克/錠劑 光包衣 小燭樹蠟粉末 0.20毫克/錠劑 將密封層施於約12,36 kg上述步驟A中製備經500 mg二甲 雙胍鹽酸鹽薄膜包覆之錠劑上。藉由將約〇_〇9〇 kg澄清歐巴
代（YS-1-7006)分散於約1.124 kg純水中歷時30分鐘來製備 进封層。使用具有來自靜態床頂部之嘴嘴頂端組4±2"、3個 噴霧搶之24” O’Hara Labcoat III盤式包衣機及以下條件將 違分散液噴霧至約12.36 kg之5〇〇 mg二曱雙胍鹽酸鹽錠劑 核心上： 109305.doc 喷霧速率 20土10毫升/搶/分鐘 排氣溫度 40°C ±5°C 霧化氣壓 1 0-40 psi 盤速 4-9 rpm ioc -67- 1344375
供應氣流 300±10〇 CFM 模式氣壓 1 0-40 psi 隨後將吡格列酮包衣施於經密封包覆之經5〇〇 mg二甲雙 胍鹽酸鹽薄膜包覆之錢劑上。藉由將約〇. 1 3 4 kg經丙基纖維 素（HPC-SLL)緩慢分散於約13.692 kg純水中來製備吡格列 ’包衣。將HPC-SLL與水混合約20分鐘，隨後將丨，丨丨9 kg 乳糖單水合物，NF(改良喷霧乾燥）添加至HPC_SSL/水混合 物中且混合約2分鐘。在將乳糖混合入之後，將約〇〇〇7 kg 聚乙二醇8000 NF及0.013 kg二氧化鈦，USP添加至水、 HPC-SSL及乳糖混合物中且混合約5分鐘。在混合約5分鐘 之後，將約0.370 kg吡格列酮鹽酸鹽分散至包衣溶液中。此 包衣溶液含有約1 2%過量材料以補償包覆過程期間之材料 損耗。揽拌吼格列酮懸浮液直至該懸浮液在包覆過程期間 耗盡。使用具有在靜態床頂部上方之喷嘴頂端組4±2”、3個 喷霧搶之24" CTHara Labcoat III盤式包衣機，用以下條件將 吡格列酮鹽酸鹽懸浮液施於經密封包覆之經5〇〇 mg二甲雙 胍鹽醆鹽薄膜包覆之錠劑核心上： 噴霧速率 20±10毫升/搶/分鐘
排氣溫度 40±5°C 霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm 模式氣壓 1 0-40 psi
供應氣流 300±l〇〇CFM 一 b將吡格列_包衣施於經密封包覆之經5〇〇 mg二甲雙 109305.doc •68- 1344375 胍鹽酸鹽薄臈包覆之錠劑上，則將彩色或美學包衣施於經 吡格列酮包覆之錠劑上。該彩色包衣係藉由將約〇 〇55 kg HPC-SSL ’ NF、0.014 kg 聚乙二醇 8000，NF及 〇 _ kg二氧 化鈦，USP分散於0.747 kg純水且將該分散液混合約3〇分鐘 來製備。隨後使用具有來自靜態床頂部之嗔嘴頂端組 4士 2”、3個噴霧搶之24，，〇，Hara Labc〇at⑴盤式包衣機及以 下條件將彩色包衣喷霧至經吡格列酮鹽酸鹽包覆之鍵劑 上： 喷霧速率 20土10毫升/搶/分鐘 排氣溫度 40充±5。〇 霧化氣壓 10-40 psi 盤速 4-9 rpm
供應氣流 300±100 CFM 模式氣壓 10-40 psi 連續攪拌彩色包衣分散液直至分散液在包覆過程期間耗 盡。 一旦彩色包衣懸浮液耗盡，則在包覆盤中以約2_8 rpm之 盤速及4 0 ± 5 C之排氣溫度將該等鍵劑乾燥約5分鐘。一旦該 等錢劑已乾燥，則關閉排氣且將盤速調節至約3·4 rpm且將 〇.004 kg已通過60目篩網之小燭樹蝶粉末喷撒至錠劑上。在 已將錠劑在該蠟中滾動約5分鐘之後，開啟排氣且將錠劑另 外滾動1 0分鐘。 當在usp裝置類si中在1〇0 下於pH 2〇 HC丨·〇3M κα緩衝溶液中測試時，已完成拋光之錠劑釋放大於95%之 I09305.doc • 69- 1344375 吡格列酮。最終錠劑亦展現大於3 5 kp之硬度及0.01 %之脆 性。藉由 HPLC使用 YMC-ODS-AQ，5 μπι，120 Α，4.6x250 mm 管柱、0.1 Μ乙酸銨緩衝劑：乙腈：冰乙酸（25:25:1)移動相、 4〇4]^注射體積、0.7 1111^/|11丨11流動速率、25。〇管柱溫度及1；\^ 偵測器之269 nm波長來測試最終錠劑之吡格列酮相關化合 物。測試結果報導於下表6中。 將最終經拋光之錠劑包裝至含有一（1)個3 g S0RB_IT® 乾燥劑小罐之100 cc HDPE瓶中且使其經受4(Tc及75%相對 濕度之加速穩定性條件歷時1個月及2個月。在儲存之後， 測試最終經拋光之錠劑且在藉由HPLC使用YMC-ODS-AQ 5 μηι，120 Α，4·6χ250 mm管柱、〇.1 Μ乙酸銨緩衝劑：乙猜： 冰乙酸（25:25:1)移動相、40 μί注射體積、〇·7 mL/min流動 速率、25°C管枉溫度及UV偵測器之269 nm波長測試時，發 現其含有以下吡格列酮相關化合物。 表6 名稱 初始 f%) 1 Μ f%) 2 Μ (%) RS-1 N.D. N.D. N.D. RS-2 0.02 0.02 0.02 RS-3 0.03 0.03 0.04 RS-4 0.03 0.02 0.02 RS-5 0.04 0.03 0.04
雖然出於揭示本發明之目的，吾人已M 明明本發明之某些 較佳及替代實施例，然而熟習此項技術 笮了想到所揭示實 I09305.doc -70- 1344375 施例之修正。因此，附加之申請專利範圍係欲覆蓋本發明 之所有實施例及其不脫離本發明之精神及範疇之修正。
109305.doc
Claims (1)
- = 095109953號專利申請案 甲文申請專利範圍替換本(100年3月） 十、申清專利範圍： ，1-------- L 一種醫藥劑型，其包含： 丨f、十: (a) 滲透錠劑，其包含： ’—— ⑴壓縮錠劑核心，其包含至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑及由二甲雙胍鹽醆鹽組成之單—活性藥劑^ (η)包圍壓縮錠劑核心之持續釋放薄膜，其中該二甲 雙胍鹽酸鹽係自滲透錠劑釋放，以致餐後投予該劑型 之後約6-12小時可獲得二甲雙胍之峰值血漿含量；及 (b) 包圍該滲透錠劑之持續釋放薄膜之立即釋放層其 包含咐格列酮鹽酸鹽及具有在2(rc下以2%水性溶液測試 時介於2至6之間的mPa_s之黏度之低黏度水可溶黏合劑； 其中在根據美國藥典（United States Pharmacopeia， USP)26 以裝置 1在 loo rpm、37°C 下及 900 ml 之 0.3 Μ KC1-HCI緩衝劑pH 2,0測試時，在30分鐘内不小於90%之 p比格列酮自該劑型中釋放，且吡格列酮雜質係選自由下 列各物所組成之群： (i) (+/-)-5-[對-[2-(5-乙基-2-他啶基）乙氧基]苄基]-5-羥 基-2,4-四氫η塞唾二酮； (ii) (ζ)-5-[對^2-(5-乙基-2-吼啶基）乙氧基]亞笮 基]-2,4-四氫°塞唾 二 51¾ ； (iii) (+/-)-5-[對_[2-(5-乙基-2-。比啶基）乙氧基]笮 基]-3-[2-(5-乙基-2-η比啶基）乙基]-2,4-四氫噻唑二酮； (iv) (+/-)-乙基-2-胺甲醯基 tio-3-[4-[2-(5-乙基-2-咕啶 基）乙氧基]苯基-]丙酸酯；及 109305-1000321.doc 1-344375 Ο)乙基-3-對-[2-(5-乙基-2-吼啶基）乙氧基]苯基_丙酸 S旨， 该雜質存在於劑型中之總量藉由高效液相層析儀測定不 超過0.6%。 2.如請求項1之醫藥劑型，其中在根據美國藥典（usp)26， 以裝置 1在 100 rpm、37°C 及 900 ιΏ丨之 0.3 M KC1-HC1 緩衝 劑pH 2.0下測試時，在3〇分鐘内不小於95。/。之該吨格列酮 自該劑型中釋放。 3*如請求項1之醫藥劑型，其中該等總吡格列酮雜質係不超 過 0.5%。 4 ·如請求項1之醫藥劑型，其中該最終劑型中之各個p比格列 鲷雜質係不超過0.25%。 5 ·如請求項i之醫藥劑型，其中該最終劑型中之各個吡格列 酮雜質係不超過0.20%。 6. 如請求項1之醫藥劑型，其中該最終劑型中之各個吡格列 酮雜質係不超過〇. 1 〇〇/〇。 7. 如請求項1之醫藥劑型，其中該滲透錠劑包含： (a) 壓縮錠劑核心，其包含： ⑴50-98%之二曱雙胍鹽酸鹽； (ii) 0.1-40%之黏合劑； (iii) 0-20%之吸收增強劑；及 (W)〇-5%之潤滑劑； (b) 視情況一包圍該核心之密封層；及 (c) 持續釋放之薄膜，其包含： 109305-1000321.doc 1344375 ⑴50-99%之聚合物； (ii) 0_4〇%之通量增強劑及 (iii) 〇-25%之增塑劑，該薄膜具有至少一個在其中形 成之通道以用於釋放該二甲雙胍鹽酸鹽。 8. 9. 10. 11. 12. 如請求項！之醫藥劑型’其中該核心無任何膠凝或膨脹聚 合物。 如請求項1之醫藥劑型，其中該二甲雙胍鹽酸鹽之該釋放 提供8 -12小時之Tmax。 如凊求項1之醫藥劑型，其中吡格列酮鹽酸鹽之該釋放提 供1-4小時之Tmax。 如請求項1之醫藥劑型，其十該立即釋放層之該水可溶黏 合劑為羥丙基纖維素。 一種醫藥劑型，其包含： U)滲透錠劑，其包含： (1)壓縮錠劑核心，其包含至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑及由二曱雙胍鹽醆鹽所組成之單一活性藥 劑；及 (Π)包圍壓縮錠劑核心之持續釋放薄膜，其中該二甲 雙胍鹽酸鹽係自滲透錠劑釋放，以致餐後投予該劑型 之後約6-1 2小時可獲得二甲雙胍之峰值血漿含量；及 (b) —包圍該滲透旋劑之持續釋放薄膜之立即釋放層， 其包含： (i) 吡格列酮鹽酸鹽；及 (ii) 具有在20°C下以2。/。水性溶液測試時介於2至6之 109305-100032I.doc 1-344375 間的mPa.S之黏度之低黏度水可溶黏合劑； 其中在根據美國藥典（USP)26，以裝置1在1〇〇 rpm、37〇c 下及900 ml之0.3 M KC1-HC1緩衝劑pH 2.0測試時，在30 分鐘内不小於95%之吡格列酮自該劑型中釋放，且在4〇。〇 及7 5 %相對濕、度下儲存3個月後，該劑型含有總量小於 0.5%之下列吡格列酮雜質： (+/-)-5-[對-[2-(5·乙基-2-。比啶基）乙氧基]节基]_5_羥基 -2,4-四氫嗟。坐二酮； (ζ)-5-[對-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]亞苄基]_2,4·四 氫噻唑二酮； (+/-)-5-[對-[2-(5-乙基_2·。比啶基）乙氧基]苄 基]-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙基]-2,4-四氫噻唑二酮； (+/-)-乙基-2-胺甲醯基ti〇-3-[4-[2-(5-乙基-2-°比啶基）乙 氧基]笨基-]丙醜酯；及 乙基-3-對-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苯基-丙酸酯， 藉由高效液相層析儀測定’該各個吡格列酮雜質係以不 超過0.2〇%之量存在。 13.如請求項12之醫藥劑型，其中該立即釋放層之該水可溶 黏合劑為經丙基纖維素。 1 4,如凊求項1 2之醫藥劑型，其中該最終劑型中之各個吡格 列酮雜質係不超過〇.丨〇%。 15.如請求項丨2之醫藥劑型，其中該壓縮錠劑核心係該至少 醫藥學上可接受之賦形劑與二甲雙胍鹽酸鹽之均質混合 物。 109305-丨 000321.doc
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|---|---|---|---|---|
| US3174901A (en) * | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
| US3621097A (en) * | 1970-03-30 | 1971-11-16 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Method and compositions for treatment of mental illness |
| US3960949A (en) * | 1971-04-02 | 1976-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-Biguanides |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4080472A (en) * | 1974-03-22 | 1978-03-21 | Societe D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets S.E.M.S. | Metformin 2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate |
| US4034758A (en) * | 1975-09-08 | 1977-07-12 | Alza Corporation | Osmotic therapeutic system for administering medicament |
| US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
| US4058122A (en) * | 1976-02-02 | 1977-11-15 | Alza Corporation | Osmotic system with laminated wall formed of different materials |
| US4166800A (en) * | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4220648A (en) * | 1979-01-22 | 1980-09-02 | The Upjohn Company | Antidiabetic 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-nicotinic acids |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
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| US4968507A (en) * | 1984-06-20 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled porosity osmotic pump |
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| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| GB8618811D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Approved Prescription Services | Sustained release ibuprofen formulation |
| CH668187A5 (de) * | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
| FR2611500B1 (fr) | 1987-03-06 | 1990-05-04 | Lipha | Emploi de derives du biguanide dans la preparation de medicaments |
| US4891223A (en) * | 1987-09-03 | 1990-01-02 | Air Products And Chemicals, Inc. | Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances |
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| US4857337A (en) * | 1988-05-24 | 1989-08-15 | American Home Products Corp. (Del) | Enteric coated aspirin tablets |
| US5612059A (en) * | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
| DD295760A5 (de) * | 1989-01-31 | 1991-11-14 | Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De | Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung |
| IE69174B1 (en) | 1989-01-31 | 1996-08-07 | Int Pharma Agentur | A system for the controlled release of active agents and a process for its preparation |
| US5356913A (en) * | 1990-02-09 | 1994-10-18 | The Upjohn Company | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension |
| JPH06510286A (ja) | 1991-08-26 | 1994-11-17 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ３−グアニジノプロピオン酸およびピオグリタゾン、グリベンクラミドまたはグリメピリドを含有する医薬組成物 |
| US5200194A (en) * | 1991-12-18 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Oral osmotic device |
| US5294770A (en) * | 1992-01-14 | 1994-03-15 | Alza Corporation | Laser tablet treatment system with dual access to tablet |
| US5376771A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Merck & Co., Inc. | High speed process for preparing orifices in pharmaceutical dosage forms |
| CA2124568C (en) * | 1992-10-09 | 2003-11-11 | Yoshiaki Yano | Method for producing microgranulated particle |
| DE69425453T2 (de) * | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag, Basel | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DE4432757A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5917052A (en) | 1994-09-28 | 1999-06-29 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Hypoglycemic agent from cryptolepis |
| AUPM897594A0 (en) * | 1994-10-25 | 1994-11-17 | Daratech Pty Ltd | Controlled release container |
| US5858398A (en) * | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
| US5658474A (en) * | 1994-12-16 | 1997-08-19 | Alza Corporation | Method and apparatus for forming dispenser delivery ports |
| TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| RU2158607C2 (ru) | 1995-07-03 | 2000-11-10 | Санкио Компани Лимитед | Лечение артериосклероза и ксантомы |
| US5972389A (en) | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
| US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
| US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
| US6291495B1 (en) * | 1997-02-24 | 2001-09-18 | Robert B. Rieveley | Method and composition for the treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| EP0998271B3 (en) | 1997-06-06 | 2014-10-29 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| JP4278863B2 (ja) * | 1997-12-08 | 2009-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | メトホルミンの新規塩および方法 |
| US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
| CA2320900C (en) * | 1998-03-19 | 2009-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| ES2224634T3 (es) | 1998-04-29 | 2005-03-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Formulacion oral que comprende biguanida y un acido organico. |
| US6191162B1 (en) * | 1998-05-28 | 2001-02-20 | Medical Research Institute | Method of reducing serum glucose levels |
| WO2000000195A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes |
| US6099862A (en) * | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| CA2351058A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| CN1240373C (zh) | 1999-05-27 | 2006-02-08 | 阿库斯菲尔公司 | 多孔药物基质及其制造方法 |
| WO2001035940A2 (en) | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride |
| MY125516A (en) | 1999-11-16 | 2006-08-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use |
| CN1198584C (zh) * | 1999-12-16 | 2005-04-27 | 阿尔萨公司 | 具有激光烧蚀的阻隔层的剂型 |
| WO2001047498A2 (en) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Products Inc. | Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline |
| BR0007360A (pt) | 1999-12-23 | 2001-08-14 | Johnson & Johnson | Composição de liberação controlada |
| AR026148A1 (es) * | 2000-01-21 | 2003-01-29 | Osmotica Argentina S A | Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano |
| SE0001151D0 (sv) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Amarin Dev Ab | Method for producing a controlled-release composition |
| US6451342B2 (en) * | 2000-05-01 | 2002-09-17 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide |
| US6780432B1 (en) | 2000-05-01 | 2004-08-24 | Aeropharm Technology, Inc. | Core formulation |
| US6403121B1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-06-11 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation |
| US6296874B1 (en) * | 2000-05-01 | 2001-10-02 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprising troglitazone and abiguanide |
| US6524621B2 (en) * | 2000-05-01 | 2003-02-25 | Aeropharm Technology Inc. | Core formulation |
| DE10025946A1 (de) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination |
| US20030086972A1 (en) | 2000-08-09 | 2003-05-08 | Appel Leah E. | Hydrogel-driven drug dosage form |
| JP2004510716A (ja) | 2000-10-02 | 2004-04-08 | ユーエスヴイ リミテッド | メトフォルミン含有持続性放出薬理組成物とその製造方法 |
| US20060034922A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-02-16 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| US6790459B1 (en) * | 2000-11-03 | 2004-09-14 | Andrx Labs, Llc | Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin |
| US6866866B1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-03-15 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| EP1364650A1 (en) * | 2001-01-30 | 2003-11-26 | Teijin Limited | Medicinal composition |
| JP4848558B2 (ja) | 2001-05-08 | 2011-12-28 | トーアエイヨー株式会社 | 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤 |
| US6838093B2 (en) * | 2001-06-01 | 2005-01-04 | Shire Laboratories, Inc. | System for osmotic delivery of pharmaceutically active agents |
| US20030021841A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-30 | Matharu Amol Singh | Pharmaceutical composition |
| US6703045B2 (en) * | 2001-08-21 | 2004-03-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Composition and method for maintaining blood glucose level |
| US20030118649A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-06-26 | Jinming Gao | Drug delivery devices and methods |
| US20030091630A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
| US8329217B2 (en) * | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| US20030185882A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
| ITFI20010230A1 (it) | 2001-11-29 | 2003-05-29 | Menarini Int Operations Lu Sa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii |
| US20030118647A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-26 | Pawan Seth | Extended release tablet of metformin |
| US20030224046A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-04 | Vinay Rao | Unit-dose combination composition for the simultaneous delivery of a short-acting and a long-acting oral hypoglycemic agent |
| US8911781B2 (en) | 2002-06-17 | 2014-12-16 | Inventia Healthcare Private Limited | Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides |
| AU2003281181A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-02-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing coated preparation |
| ES2529180T3 (es) | 2002-09-20 | 2015-02-17 | Andrx Labs Llc | Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona |
| US7959946B2 (en) * | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| IN192749B (zh) | 2002-11-15 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU2004208606B2 (en) | 2003-01-29 | 2009-09-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing coated preparation |
| ATE515261T1 (de) | 2003-12-19 | 2011-07-15 | Omega Bio Pharma Ip3 Ltd | Zusammensetzungen zur behandlung von diabetes |
| JP2007536229A (ja) | 2004-05-03 | 2007-12-13 | デューク・ユニバーシティー | 体重減少に作用するための組成物 |
| CN1327840C (zh) | 2004-06-08 | 2007-07-25 | 天津药物研究院 | 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用 |
-
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