TWI343262B - Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist - Google Patents

Description

1343262 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含凝血酶受體拮抗劑之快速崩解性口服 投與醫藥組合物及其在治療具有急性冠狀動脈綜合徵風險 之患者中的用途。

V 【先前技術】 咸知凝血酶在不同類型之細胞中具有多種不同之活性， 且凝血酶受體存在於如人類之血小板、血管平滑肌細胞、 1 内皮細胞及纖維母細胞等細胞類型中。據信，亦稱為蛋白 酶活化受體（PAR)拮抗劑之凝血酶受體拮抗劑（"TRA")可用 於治療血栓形成、發炎疾病、動脈粥樣硬化及纖維增生性 疾病、以及凝血酶及其受體在其中起病理作用之其他疾 病。急性冠狀動脈綜合徵係一種此類疾病。 急性冠狀動脈综合徵（"ACS")係一總括性術語，其用於 涵蓋任何與急性心肌局部缺血（包括不穩定性絞痛症、及 _ 非ST段抬高性心肌梗死（"MI”）及ST段抬高性MI)相關之臨 床症狀組群。急性心肌局部缺血與冠狀動脈疾病（亦稱為 冠心病）所致心肌供血不足而引起之胸痛相關。此等威脅 生命之疾病在美國係緊急醫療及住院之主要原因。冠心病 在美國係死亡之首要原因。不穩定性絞痛症及非ST段抬高 性心肌梗死則係該疾病之極普遍表現。 ACS患者到達醫院急救室時無意識或者無反應或不能在 急性心臟病發病後立即採取直接措施並非不常見現象。當 確定該患者可自凝血酶受體拮抗劑投與中獲益時，可能重 124550.doc 1343262 要的是投與-足以立即提高該藥物在患者心血管系統中之 水平之負荷劑量(loading d〇se)以防止進一步損傷。然而， 無反應患者可能不能吞嚥習用口服投與之固體劑型，例如 錠劑或膠冑目此’業内需要包含凝血酶受體结抗劑之醫 藥上可接受之調配物以便以可快速且方便地施用於可能無 反應患者之劑型提供一負荷劑量之凝血酶受體拮抗劑。此 種劑型不需吞D燕基本上完整之固體錠劑，且不需與水—起 投與以有助於吞嚥該完整劑型即可施用。此等調配物可用 於治療與ACS相關之直接風險。 針對在口腔内釋放活性成份而設計之快速崩解性劑型已 為吾人所熟知且可用於遞送多種藥物。 文獻中已提出凝血酶受體抑制劑有可能用於治療多種心 血管疾病或病症’包括（舉例而言）血栓、血管再狹窄症、 深靜脈也栓形成、肺栓塞、腦梗塞、心臟病、彌漫性血管 内凝血綜合徵、高血壓（Suzuki，Shuichi，PCT國際申請案 W0 0288092、W0 028585 0及 W0 0285 85 5)、心律不整、 炎症、絞痛症、中風、動脈粥樣硬化、局部缺血病症 (Zhang, Han-cheng ’ PCT國際申請案 WO 0100659、WO 0100657及 WO 0100656)。 凝血酶受體拮抗劑揭示於美國專利第6,063,847號；第 6,326,380號；及第6,645,987號及美國公開案第03/0203927 號；第 04/0216437A1 號；第 04/0152736 號；及第 03/0216437號中。一小亞類凝血酶受體拮抗劑用於治療多 種病症及疾病之用途揭示於美國公開案第04/0192753號 124550.doc 1343262 中。特定凝血酶受體拮抗劑之硫酸氫鹽晶體形式揭示於美 國專利第7,235,561號中。本文提及之全部專利案及專利公 開案之全文皆以引用方式併入本文中。 【發明内容】 在一實施例中，本發明係關於包含有效量凝血酶受體拮 抗劑之冷凍乾燥快速崩解性固體劑型。在某些實施例中，

或一種其醫藥上可接受之鹽或水合物。 在某些實施例中，該固體劑型進一步包含至少一種聚合 物及至/ —種基質形成劑。在某些實施例中，該聚合物選 自由明膠' 藻醆鹽、及變性澱粉組成之群。在某些實施例 124550.doc 該基質形成劑選自由甘露醇、山梨 群。扃豐《由 叶久糊精組成之 在某些實施例中’該聚合物係明膝且該基質形成劑係 旦酵。在某些實施例中，凝血酶受體括抗劑與明膠之 1比率為約2,2至約2.3且明膠與甘露醇之重量比率為約！.〇 至約1.2。在某些實施例中，明膠之重量百分比以濕重’ = .5。在某些實施例中’甘露醇之重量百分比：濕重 叶為約3。 在某些實施例中，該快速崩解性劑型進一步包含一緩衝 系統。在某些實施例中，該緩衝系統選自由乙酸鹽、磷酸 鹽' 及檸檬酸鹽系統組成之群。 在某些實施例中，投與30分鐘内可達成至少約8〇%平均 血小板抑制。 在某些實施例中，該固體劑型包含約2〇毫克至約12〇毫

克化合物A

或一種其醫藥上可接受之鹽或水合物s 在某些實施例中’該快速固體劑型包含約40毫克化合物 A或一種其醫藥上可接受之鹽或水合物。在某些實施例 中，化合物A呈硫酸氫鹽形式。在某些實施例中，該固體 劑型進一步包含一聚合物、及一基質形成劑。在某些實施 124550.doc •10- !343262 例中，該固體劑蜇進一步包含一緩衝系統。 在某些實施例中’該固體劑型進一步包含明膠及甘露 醇。在某些實施例中，該固體劑型包含約17.5毫克明膠及 約1 5毫克甘露醇、及一能使冷凍乾燥前懸浮液中之pH值介 於約3.5與約5，5之間（如添加該化合物A硫酸氫鹽後直接測 得）之緩衝系統。 在某些實施例中，本發明係關於包含約40毫克化合物A 或—種其醫藥上可接受之鹽或水合物、約18毫克明膠、約 I5毫克甘露醇、約19毫克捧樣酸納、及約8毫克棒樣酸之 冷凍乾燥快速崩解性固體劑型。 在某些實施例中’本發明係關於一種治療具有急性冠狀 動脈綜合徵風險之患者的方法，該方法包括投與任何上述 快迷崩解性固體劑型》 在某些實施例中，本發明係關於一種治療具有急性冠狀 動脈綜合徵風險之患者的方法，該方法包括向該患者投與 包含有效量凝血酶受體拮抗劑之單—冷凍乾燥負荷劑量 (loading dose)及隨後一系列包含該凝血酶受體拮抗劑之維 持劑量。在某些實施例中，該凝血酶受體拮抗劑係選自由 下列組成之群：

124550.doc 11 1343262

B, C，及

或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在某些實施例中，該凝

或其醫藥上可接受之鹽或水合物《在某些實施例中，該凝 企酶受體拮抗劑呈硫酸氫鹽形式。在某些實施例中，該負 荷劑量包含介於約20毫克與約12〇毫克間之該凝血酶受體 拮抗劑。在某些實施例中，該負荷劑量包含約4〇毫克該凝 血酶受體拮抗劑。 【實施方式】 已經證明有多種化合物顯示凝金酶受體拮抗劑之活性， 許多係喜巴辛（himbacine)類似物。如美國公開案第 04/0152736號所揭示，尤佳之式I化合物之一 2顆係如下化 124550.doc •12· (S ) 1343262 合物：

C S ) 124550.doc -13 - 1343262

及其醫藥上可接受之鹽。

美國公開案第03/02 16437號揭示具有特定活性及選擇性 之式II凝血酶受體拮抗劑之一亞類。該等化合物係如下化 合物：

124550.doc -14- 1343262 及其醫藥上可接受之異構體、鹽、溶劑合物及多晶物β 下列化合物基於其藥物動力學及藥效動力學特徵而尤 佳：

B，及 或一種其醫藥上可接受之異構體 '鹽、水合物、溶劑合 物、多晶物或共晶形式。目前作為凝血酶受體拮抗劑之化 合物Α之硫酸氫鹽正在由Schering-Plough公司進行開發。 其合成揭示於美國公開案第03/0216437號中，該公開案亦 揭示化合物C。化合物B揭示於美國專利第6,645,987號 中〇 其他用於本發明調配物之化合物揭示於美國專利第 6,〇63,847號、第6,326,380號、美國專利公開案第u s 03/0203927號、第 U.S. 03/0216437號、第 US 04/0192753 號 及第U.S.

之揭示内容皆整體以引用的方式全部併入本文中。包括顯 I24550.doc -15· 1343262 示凝血酶受體拮抗劑活性之其他藥物之組合亦涵蓋於本發 其 明之範圍内’該等組合包括目前由Eisai開發之E5555， 結構如下示：

在本發明之一實施例中，該調配物係可在無水條件下吞 嚥之口服固體劑型’此乃因其可在舌上快速崩解，在某些 實施例中，崩解時間小於約60秒鐘内，較佳小於約3〇秒鐘 内，更佳小於約10秒鐘内，且最佳小於約3秒鐘内。此快 速崩解現象可提供活性成份之增強溶出性及隨後此成份之 最佳（即，快速）藥物動力學特徵之實現。較佳地，基本上 所有凝企酶受體拮抗劑皆在約丨5分鐘内溶出。 活性成伤之溶出率通常係在一使用諸如usp溶出度測試 儀1 (轉藍）或測試儀2 (授拌器）等藥物藥典儀器之活體外裝 置中進仃里測。亦可採用另外的溶出测試方法，例如採用 基於實施例物理性質之流通式溶解池。 提供快速崩解性固體劑型的最終目的之一係 在具有ACS風險之患者内達成血小板抑制之快速起動的漠 血酶受體拮抗劑之血液濃度曲線。據信，本發明調配物名 =30分鐘内可產生至少賴％之平均〜、板抑制。血，! 抑制論述於美國公㈣第咖216437號中，該論 本文中。 本發明之固體劑型呈 適宜放置於舌上之㈣形冷;束乾燥 124550.doc -16 - (或/東乾）基質形式。該基質可賊 貝』賦•予邊劑型足夠的強度以容 許包裝、儲存、及運輸期間之常招 吊規處理及防止在自包裝中 移出期間發生破損。然而，—曰 —置於口腔中，該基質即快 速崩解並可提供活性藥劑之炔讳、.六 厌返衮出。冷凍乾燥調配物之 各態樣揭示於W0 00/44351中。

該基質由任何—或多種為達成多個目標而設計之多種材 料組成。可使用聚合物形成在處理期間賦予強度及彈性之 玻璃狀非晶結構。可使用基質形成劑來賦予結晶度及硬 度。製造過程中可使用水來喊保於舌上快速崩解之多孔單 元的生產。可用抑菌濃度之保存劑（例如對苯甲酸）防止製 造過程中水溶液之微生物生長。 本文所用術語"聚合物"應理解為包括下列：明膠；變性 澱粉；自動物或植物蛋白衍生之材料；糊精及大豆；小麥 及亞麻籽蛋白；樹膠，例如阿拉伯膠、瓜耳膠、瓊脂、及 黃原膠；多糖；藻酸鹽；羧甲基纖維素；肖又菜膠；葡聚

糖，果勝，合成聚合物，例如聚乙稀基口比洛咬嗣；及多狀/ 蛋白質或多糖複合物，例如明膠_阿拉伯膠複合物。 一系列變性澱粉市面有售且可用於本發明中並包括： 藉由輥筒乾燥或擠出製造之預膠凝澱粉； 藉由糖苷鍵之受控制水解製造之低黏度澱粉； 藉由在少量酸存在下烘焙乾燥澱粉製造之糊精； 藉由懸浮於稀酸中直至達到所需黏度而製造之經酸修飾 澱粉； 經氧化澱粉，其中氧化劑促成羰基或羧基基團之引入， 124550.doc •17· 1343262 其中發生解聚作用，從而導致降解及膠凝能力降低； 藉由為獲得所需物理化學性質而實施的受控酵素降解作 用製造的酶促經修飾澱粉； 藉由雙或多官能基試劑（例如，填醯氣、三偏麟酸鈉及 環氧氣丙烷）與羥基基團反應以形成交聯結構而產生的交 聯澱粉；及

藉由在鹼性觸媒存在下澱粉與醚化或酯化試劑反應以獲 得大量產物而製造之穩定化澱粉。 本文所用術語"基質形成劑"應理解為包括：糖，例如甘 露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖及海藻糖；環狀糖，例如環 糊精；無機鹽，例如磷酸鈉、氣化鈉及矽酸鋁；及具有2 至12個碳原子之胺基酸，例如甘胺酸、L-丙胺酸、L-天冬 胺酸、L-麵胺酸、l-羥基脯胺酸、L•異白胺酸、L_白胺酸 及L-苯丙胺酸。

一或多種基質形成劑可於固化前納入溶液或懸浮液中。 該基質形成劑可在有表面活性劑或無表面活性劑之情況下 存在。除形成基質外，該基質形成劑可有助於保持溶液、 懸浮液或混合物中任何活性成份之分散。此在活性劑不能 充分溶於水中且因此必須懸浮而非溶解之情況下尤為有 益0 匕子劑或絮凝劑或二者（例如各種樹夥）可在製造過程中 用於防止刀散之藥物粒子沈積。pH調節賦形劑（例如棒樣 酸及氫氧化鈉）可用认瓜w J f用於優化樂物之化學穩定性，使水不溶 性化合物之溶解声 ../± 2 鮮度最小，或使通過前胃膜（pregastric 124550.doc •18- (s > 1343262 membranes)吸收進入血流之藥物的離子化程度最優°滲透 增強劑，諸如月桂基硫酸鈉，可用於使通過前胃組織吸收 之藥物經黏膜遞送最優。崩解保護劑，諸如甘胺酸，可用 於防止在凍乾過程期間或長期儲存期間該等單元收縮。矯 味劑及甜味劑可用於優化味道，微膠囊聚合物（例如各種 纖維素）可用於遮掩任何苦味。著色劑可用於賦予產品區 別。 使用氫氧化鈉作為pH調節賦形劑之冷凍乾燥調配物之實 例如實例1所展示。 實例1. 成份 濃度* % w/w 毫克/單元 化合物A硫酸氫鹽 8 40 明膠 3.5 17.5 3 矯味劑(留蘭香草或薄荷） 0.5 2.5 天冬甜素 0.5 10%NaOH 4 20 .純化水 1 |補足100毫升 | 1補足500毫升 總量 1 li〇〇 1 |500 *以冷凍乾燥前之濕重(即懸浮液主要成份)表示。 實例1之樣品顯示了約2秒鐘之崩解時間並具有可接受之 穩定性。當在一活體外溶出裝置（例如上文所引用）中測試 時，基本上1 00%化合物A硫酸氫鹽在一 1 5分鐘時框内溶 124550.doc -19- 1343262 解。 緩衝系統 首先製備的樣品調配物包括用作阳值調節賦形劑之

NaOH。Na0H的使用對於懸浮液之初始阳值調節而言可以 接受，然而由於硫酸氫鹽解離成游離鹼及抗衡離子，pH值 隨後可能會隨時間而連續改變^此等pH值變動可能會影響 最終產品之性能》為穩定pH值，人們認識到需要—種具有 適當緩衝能力之緩衝系統。緩衝系統之目的係在生產時間 框内將懸浮液pH值維持在一合適值，通常係介於約35與 約5.5之間之pH值。 醫藥上可接受之緩衝系統可與上述pH值調節賦形劑結合 使用或用作其替代物。緩衝系統之選擇基於目標pH值範 圍’在此種情況下該範圍介於約3.5與約5.5之間，較佳介 於約4與約5之間《此等PH值範圍需要滿足化合物A硫酸氫 鹽及快速崩解性固體劑型之性質的穩定性要求。具體而 言，吾人發現較低pH值可能會對最終產品之溶出率產生不 利影響。能將pH值維持在此等範圍内之醫藥上可接受之緩 衝系統包括乙酸鹽、磷酸鹽、及檸檬酸鹽緩衝系統。此等 緩衝系統之實例包括乙酸/乙酸鈉、構酸/填酸鈉、及檸樣 酸/檸檬酸鈉系統。 本發明範圍所涵蓋之其他緩衝系統包括彼等基於下列水 溶性酸及其鹽者： ( + )- L-酒石酸； D-葡糖醛酸； 124550.doc -20· 1343262 乙醇酸； D-葡庚糠酸； (-)-L-吡咯麩胺酸； DL-杏仁酸； (-)-L-蘋果酸； 甲酸； D-葡萄糖酸； DL-乳酸； L -抗壞血酸； 琥珀酸；及 戊二酸。 為測定特定冷凍乾烽 __ 二則TR_A懸浮液之緩衝系 度，根據下表1製備—备μ 訂系統.·且伤的濃 ^ 系列針對各種目標pH值之化合物Α 硫酸氫鹽懸浮液之檸檬酸鹽緩衝系統.

轉樣酸之Mt. = 2 1 〇. 〇 I24550.doc -21 ·

1343262 接進行冷凍乾燥之製程方案中足以滿足要求。然而，在其 中於冷凍乾燥前將懸浮液儲存長達48小時之情況下，僅在 50、100、及2〇〇 mM之濃度下目標ρΗ值為5之系統（第7_9號 緩衝液）、及在2〇〇 mM之濃度下目標pH值為4之系統（第6號 緩衝液）足以將懸浮液pH值維持在3.5-5.5之範圍内。 據觀^則’對於維持PH值為5，0.7至3.4% w/w之檸檬酸濃 度及1.7至8.3% w/w之檸檬酸鈉濃度係有效的。據觀測， 對於維持pH值為4，1.2至5.8°/。w/w之檸檬酸濃度及1.0至 4.9 /〇 w/w之檸檬酸鈉濃度係有效的。因此，對於維持卩^值 範圍為約4至約5，預計約0,7至約5.8% w/w之檸檬酸濃度 範圍及約1 ·〇至約8.2% w/w之檸檬酸鈉濃度範圍應係有效 的。棒檬酸及檸檬酸納之濃度係相對於冷;東乾㈣懸浮液 進行表示。 基於上述結果，可按實例2所示對化合物A硫酸氫鹽之冷 凍乾燥調配物進行緩衝。 7

124550.doc 23· 1343262 I補足100毫升

純化水 100 總量 κ以冷凍乾燥前之濕重(即懸浮液主要成份)表示 基於上述，吾人認為一 40毫克負荷劑量之化人物A、戋 其醫藥上可接受之鹽及水合物之可科凍乾燥調配物包括 含有下列各物之彼等： 約16至約19毫克、較佳約17.5毫克之量的明膠；約^至 約1 6毫克、較佳約1 5毫克之量的甘露酵；

約18至約19毫克、較佳約18.7毫克之量的檸檬酸鈉；及 約7至約8毫克、較佳約7.7毫克之量的檸檬酸。 其中上文實例1及2中所述之賦形劑組份經相同功能類別 中之其他組份取代之替代實施例亦涵蓋於本發明之範圍 内。因此，其中明膠經另一聚合物（例如，澱粉）取代之實 施例涵蓋於本發明範圍内。同樣，其中甘露醇經另一基質 形成劑（例如，乳糖）取代之實施例涵蓋於本發明範圍内。 矯味劑（例如，留蘭香草）及甜味劑（例如天冬甜素）在類別 内亦係可替代的。如上文所述，緩衝系統可經取代。

此外，實例1及2中所揭示之濕主要成份（即，冷凍乾燥 前的）百分比構成（在標題"％ w/w"下）係例示性的，但不具 有限制性。舉例而言’聚合物(例如，明膠)之濕主要成分 構成之適用範圍係自約2至約5% w/w，且基質形成劑之濕 主要成份構成之適用範圍係自約2至約4% w/w。矯味劑及 甜味劑之濃度可根據需要而不同。如上所述，緩衝系統組 份之濃度可在一定程度上有所不同，同時保持期望的pH 124550.doc •24· 1343262 值。 可將化合物A之更高劑量納入本發明調配物中。本發明 範圍涵蓋多達⑼毫克之負荷劑4。舉例而言，本發明範 圍涵蓋80及職克化合物A、或其醫藥上可接受之鹽或水 合物之負荷劑量。 冷凍乾燥過程 基本上，冷凍乾燥（即，凍乾）由至少下列兩步驟組成： 首先，對擬凍乾材料之溶液或懸浮液（幾乎總為水性的）實 施冷凍；及其次，升高經冷凍材料之溫度，同時施加真空 以使經冷凍溶劑（幾乎總為冰）昇華而不融化。本文所用術 語冷凍乾燥"應理解為意指係至少該等兩個處理步驟之產 物的調配物。凍乾溫度對調配物外觀及處理時間之影響闡 述於美國專利第5,044,091號中，該專利之相關部分併入本 文中。 生產次序通常以大批製備水性藥物溶液或懸浮液及隨後 向預形成泡罩内精確配料開始。實際上該泡罩塑造了錠劑 形狀形式且（因此）係完整產品包裝之整合組件。製造之第 一卩6 #又通常需使該等經填充泡罩經過一經特殊設計之低溫 冷凍過程以控制冰晶體之最終大小。此有助於確保錠劑擁 有一多孔基質從而有助於快速崩解功能。然後將此等冷束 單元轉移至大規模凍乾機中進行昇華過程，籍此自旋劑去 除大部分殘餘濕氣。生產之最後階段包括經由熱密封過程 密封敞口泡罩以確保穩定性並保護產品免受不同環境條件 影響。在本發明此態樣中製備調配物之程序闡述於（例如 124550.doc •25· 1343262 美國專利第6,509,040號及6,709,669號中，此二者皆以引用 方式併入本文中。

適用於此等劑型之市售凍乾技術之實例以Zydis®之商標 名為吾人所熟知，且其可購自Somerset (New Jersey)之 Catalent(原 Cardinal Health)。參見 H. Sager, "Drug-delivery Products and the Zydis Fast-dissolving Dosage Form," J. Pharm. Pharmacol. 50:375-382 (1998)。作為此種產品之實 例，奥氮平（olanzapine)之；東乾調配物作為Zyprexa® Zydis® 口服崩解性錠劑由Eli Lilly出售。非活性成份包括 明膠、甘露醇、天冬甜素、對羥基苯甲酸曱酯鈉及對羥基 苯甲酸丙醋納。由Schering-Plough公司出售之Claritin® RediTabs®提供基於Zydis之調配物的另一實例，其如下所 示： 表3 · 成份 重量(毫克） 重量％1 重量(毫克> 重量％1 氣雷他定(Loratadine) 5 23.2 10 37.6 明膠NF 8.985 41.7 8.985 33.8 甘露醇USP 7.188 33.3 7.188 27.1 矯味劑薄荷51296 TP0551 0.150 0.7 0.150 0.6 無水檸檬酸USP 0.250 1.2 0.250 0.9 純化水 (-)2 (-)2 (-)2 (-)2 理論乾燥錠劑 21.573 100% 26.573 100%

124550.doc •26- 1 乾主要成份 急性冠狀動脈綜合徵 2 在冷凍乾燥期間昇華。 1343262 本發明進一步涵蓋藉由投與有效量如上所述之凝血酶受 體拮抗劑的快速崩解性調配物來治療具有急性冠狀動脈综 合徵風險之患者的方法。本文所用術語"有效量"應理解為 描述一在急性心臟事件後能有效防止心血管系統進一步損 傷之凝血《6^受體枯抗劑的量。 在ACS治療中，凝血酶受體拮抗劑給藥方案包括負荷劑 量之一次投與及隨後維持劑量之正常投與。負荷劑量之 TRA濃度應足以極快速達成高水平血小板凝聚抑制。投與 負荷劑量後，在不超過1_2小時内可達成至少8〇_9〇%之血 小板凝聚抑制。負荷劑量調配物中TRA濃度應係20·12〇毫 克。維持劑量之TRA濃度應足以維持期望水平之血小板凝 聚抑制。維持劑量調配物之TRA濃度應係丨_1〇毫克。包括 40毫克負荷劑量及隨後每曰2.5毫克維持劑量之化合物八之 硫酸氫鹽的給藥方案計劃用於iu期臨床試驗。本發明之快 速崩解性固體劑型欲在此等給藥方案中作為負荷劑量投 與。此等冷凍乾燥負荷劑量調配物應能夠在投藥3〇分鐘内 達到至少約80%之血小板凝聚抑制。其基本上可使所用凝 也酶受體拮抗劑皆在約丨5分鐘内溶出。 吾人亦發現本發明之冷凍乾燥TRA調配物可用於治療急 中風之患者及經受經皮冠狀動脈介入（"pci")之患者。 儘管已經結合上述特定實施例來闡明本發明，但彼等一 般技術者應瞭解其許多替代方案、改良形式及變化形式。 本發明之精神及範疇意欲涵蓋所有此等替代方案、改良形 式及變化形式。 124550.doc •27·

Claims (1)

1. 公告本 刊年丨1月丨t日修正本!

   1343262 , 第096135592號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年11月） 十、申請專利範圍： 1. 一種快速崩解性固體劑型，其包含待投予至患者舌上之 冷凍乾燥基質，其包含以下： 1)有效量之具下式之凝血酶受體拮抗劑：

   、\NHC02CH2CH3 A 或其醫藥上可接受之鹽； 2) 聚合物；及 3) 基質形成劑； 藉以當置放該快速崩解性固體劑型於該患者之舌上時， 該快速崩解性固體劑型於6〇秒之内溶解於舌上。 2. 如請求項1之快速崩解性固體劑型，其中該聚合物選自 由明膠、藻酸鹽、及變性澱粉（modified starches)組成之 群。 3. 如請求項丨之快速崩解性固體劑型，其中該基質形成劑 選自由甘露醇、山梨醇、及糊精組成之群。 4. 如吻求項1之快速崩解性固體劑型，其進一步包含一種 緩衝系統。 5’如凊求項4之快速崩解性固體劑型，其中該緩衝系統選 124550-991119.doc 1343262 自由乙酸鹽、磷酸鹽、及檸檬酸鹽緩衝系統組成之群。 6. 如請求項1之快速崩解性固體劑型，其包含約2〇毫克至 約120毫克化合物A或其醫藥上可接受之鹽。 7. 如請求項i之快速崩解性固體劑型，其包含約4〇毫克化 合物A或其醫藥上可接受之鹽。 8·如請求項1之快速崩解性固體劑型，其中化合物a呈鹽， 且δ玄鹽為硫酸氣鹽。 124550-991119.doc