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TWI225791B - Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions - Google Patents

Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions Download PDF

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TWI225791B
TWI225791B TW088121876A TW88121876A TWI225791B TW I225791 B TWI225791 B TW I225791B TW 088121876 A TW088121876 A TW 088121876A TW 88121876 A TW88121876 A TW 88121876A TW I225791 B TWI225791 B TW I225791B
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dhea
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cyclodextrin
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Paolo Corvimora
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Euphar Group Srl
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225791 A7 __ B7 五、發明說明（1 ) 先前技術 已知一種複合物係利用一種方法將相當小分子包含於存 在於其它遠較大分子之空腔內部之方法獲得，定義爲包涵 體複合物或籠合物。 此等複合物中，各成分並非藉化學鍵結合，反而尺寸較 小的成分係因立體原因防止其由空腔中跑出。 被包含分子之化學結構未經修改，而其物理化學特性及 生物利用率改良。 它方面，由大量硏究工作已知脫氫表雄固酮（DHEA)之臨 床用途，此乃一種疏水型激素實際上殆不溶於水。 至目前爲止對此種激素進行硏究導致互相矛盾結果，因 而對其治療用途產生分歧意見。 實際上，當接受試驗的醫藥劑型無法獲得良好釋放與恆 定利用率時，對其實驗結果的可靠度不利。 此外，DHEA於有機體內生物轉換代謝產物之一係以睪 固酮表示，如此構成嚴重缺點，原因在於接受基於MEA之 治療，特別老男人之男性體內睪固酮濃度升高時需要特別 謹慎，原因爲可能與攝護腺肥大之病因有關。 爲了克服此項問題，該問題嚴重限制荷爾蒙取代治療用 於上年紀男性可能，曾經提議微粉化DHEA配方其似乎可於 肝臟層面降低生物轉化過程（Cass on P.R.，等人，美國婦產 科期刊，174: 649,1996)。另一項策略在於製備經皮使用之 DHEA，其可使用DHEA直接吸收入系統循環（W0 94/16709)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I. .----------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225791 A7 B7 五、發明說明（2 ) 但至目前爲止，尙無任一種組合物可得滿意結果。 槪述 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 今日發現先前技術的問題可利用脫氫表雄固酮（DHEA)可 能呈硫酸鹽形式於環糊精組成的基體之籠合物克服，該籠 合物選擇性包含一種助溶劑選自下列組群包含胺基酸，聚 合物如聚乙二醇4000，可洛斯普維隆（crospovidone)，纖 維素，羧甲基纖維素及澱粉，及二羧酸如酒石酸，丁二酸 或戊二酸。 籠合物可根據已知技術分離。 此等技術包括： •混合DHEA溶液與環糊精溶液及利用噴霧乾燥或凍乾去 除溶劑獲得籠合物； •混合DHEA籠合物溶液與助溶劑溶液，及去除溶劑回收如 此所得三元產物： •共同硏磨DHEA與環糊精： •於溶劑蒸氣或液體形成溶劑存在下共同硏磨DHEA與環 糊精； •共同硏磨DHEA籠合物與助溶劑，可能有溶劑蒸氣或液體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 形成溶劑並存。 如此所得籠合物具有藥理新穎且出乎意外的特性：其投 藥可導致DHEA於血中濃度升高，而不會造成物轉化變成睪 固酮增加，此乃與投予DHEA本身相反。 此外，DHEA籠合物可獲得DHEA生物轉型成爲17-冷-雌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225791 A7 B7 五、發明說明（3 ) 二醇增加。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此’此等特性使得該籠合物可用於老年人之激素取代 治療。 圖式之簡單說明 第1圖表示藉最大差異方法測得之DHEA血中濃度。 第2圖表示藉曲線下方面積方法測得之DHEA血中濃度。 第3圖表示藉最大差異方法測得之DHEA硫酸鹽血中濃度 〇 第4圖表示藉曲線下方面積方法測得之DHEA硫酸鹽血中 濃度。 第5圖表示DHEA硫酸鹽與DHEA於血中之莫耳比。 第6圖表示睪固酮之血中濃度。 第7圖表示17-点-雌二醇之血中濃度。 第8圖表示純DHEA之DSC曲線。 第9圖表示甘胺酸之DSC曲線。 第10圖表示α -環糊精之DSC曲線。 第11圖表示DHEA-甘胺酸-α -環糊精之物理混合物之 DSC曲線》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第12圖表示根據實例11藉共同沉積所得籠合物（c-DHEA) 之DSC曲線。 第13圖表示根據實例8藉共同硏磨所得籠合物（GRc-DHEA)之DSC曲線。 第14圖表示純DHEA之X光光譜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225791 A7 B7 五、發明說明（4 ) 第15圖表示α ·環糊精之X光光譜。 第16圖表示甘胺酸之^ 第17圖表示Μ ΕΑ-甘胺酸-環糊精之物理混合物之X 光光譜。 第18圖表示經由根據實例11共同沉殺所得籠合物（c_ DHEA)之X光光譜。 第19圖表示經由根據實例8共同硏磨所得籠合物（GRc-DHEA)之X光光譜。 第20圖表示純DHEA之IR光譜。 第21圖表示α -環糊精之IR光譜。 第22圖表示甘胺酸之IR光譜。 第23圖表示DHEA-甘胺酸-環糊精之物理混合物之IR 光譜。 第24圖表示經由根據實例11共同沉澱所得籠合物（c-DHEA)之IR光譜。 第25圖表示經由根據實例8共同硏磨所得籠合物（GRc-DHEA)之IR光譜。 發明之詳細說明 根據本發明之脫氫表雄固酮（DHEA)或DHEA硫酸鹽之包 涵體複合物或籠合物之優點由後文詳細說明將更爲明瞭。 籠合物係由DHEA含括於選自α-環糊精，沒-環糊精及r -環精精之一種環糊精組成。選擇性地寵合物包含一種助溶 劑選自下列組群包含胺基酸例如甘胺酸，離胺酸，絲胺酸 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i^i ί ί mmmmm M^i l ϋ 1 I— n·· n -I J _，1 1 ϋ 1 ϋ ϋ· ι (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1225791 A7 B7 五、發明說明（5 ) 及蘇胺酸，聚合物如聚乙二醇4000，可洛斯普維隆，纖維 素’羧甲基纖維素，澱粉，及二羧酸如酒石酸，丁二酸或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 戊二酸。 籠合物可藉濕法或乾法或藉汞齊法（混練）製備。 濕製備方法中，DHEA及環糊精分別於45 °C至50 °C溫度 溶解於適當溶劑。 溶解DHEA之溶劑較佳爲乙醇，而溶解環糊精之較佳溶劑 爲水。 溫度45 °C - 50 °C之環糊精溶液添加至同溫DHEA溶液。 所得混合物溶解於50 °C至60 °C之溫度真空加熱去除溶 劑。 此項操作持續至獲得無水產物爲止（根據K.F.水含量小 於 0 . 5%)。 乾製備方法中，MEA及環糊精共同硏磨足夠小時數來 獲得籠合物。 較佳乾法進行如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DHEA及環糊精於可增溶活性物質或飽和以被吸附於環 糊精表面之溶劑蒸氣之硏磨腔室內共同硏磨。 適用於此項目的之溶劑爲水，二氯甲烷，氯仿，甲醇， 乙醇及異丙醇。 硏磨機具有適合產生高衝擊能類型。硏磨時間由0.5至 20小時。 汞齊化或混練過程中，DHEA及環糊精使用有機溶劑混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225791 A7 B7 五、發明說明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -全面性腎上腺皮質機能不全之疾病之取代治療，該腎上 腺皮質機能不全係由於原發性腺體疾病（愛迪生氏病）或 由於原發性間腦與腦下垂體結構疾病（腫瘤、血管或手術 病因）可能造成繼發性腎上腺功能低下症： -用於腎上線皮虜部分機能不全之各種情況作爲取代治療 ，該部分機能不全係出現於長期使用可體松（cortisone) 治療自體免疫來源的慢性病之後： -所有情況作爲取代治療，常見於老化過程，其中DHEA分 泌顯著減低伴隨有臨床症狀，例如骨少症，肌少症，認 知表現缺陷（注意力不集中、注意力及記憶力受損），情 緒障礙及免疫缺陷，其共同構成一種臨床情況定義爲腎 上腺功能停止，更俗稱老化病症； -女性治療可對停經後發作的情況例如陰道萎縮，性慾缺 乏及尿失禁產生正面效果； -用於兩性，治療葡萄糖代謝及脂質代謝障礙獲得療效。 DHEA可對肥胖尤其對動脈硬化病獲得預防及治療效果 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基於試管試驗資料以及流行病學所見，也可假設DHEA對 乳癌及胃癌的出現具有有利作用。 最後，另一項於文獻有記載的生物效果係可活化淚腺分 泌，因而具有乾眼症的治療效果。 治療包括經口投予25毫克至50毫克/日DHEA (呈DHEA 籠合物形式）劑量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1225791 B7 五、發明說明（8 ) 供舉例說明，提出下列根據本發明化合物之製備例及對 應藥理實驗。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 實例1 於配備有回流冷凝器及避光之玻璃反應器內引進6克 ( 0.0208莫耳）DHEA及200毫升95%乙醇，所得混合物加熱 至47 °C直到DHEA完全溶解。 分開製備10克（0.0102莫耳）α -環糊精於200毫升蒸餾 水溶液，溶液加熱至47 °C。 於47 °C溫度藉攪拌加入cr -環糊精溶液至同溫DHEA溶液 〇 此項操作緩慢進行以防溶液變混濁。 獲得大致澄淸或微不透明溶液。 此溶液移轉至預熱至50-60 °C溫度之真空反應器，且於 真空條件維持於該溫至獲得乾產物爲止（殘餘水含量根據 K.F.小於 0. 5%)。 所得乾產物使用60篩目篩避光過篩。此過程中，獲得14.8 克籠合物含有DHEA及環糊精之莫耳比爲2:1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對所得產物進行溶解度試驗及差異掃描熱量計量（DSC) 分析。 本例及隨後各例之溶解度試驗係藉分散相當於60毫克 DHEA量產物於攪拌下分散於25 °C之100毫升重蒸餾水。 溶解度之測定係於產物留在水中2 4小時後進行。發現溶 解度爲11 . 5毫克DHEA於100毫升水。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225791 A7 B7 五、發明說明（9) 於DSC分析時，發現熔點分別爲139.8 °C及149 . 3 °C，熔 化熱分別爲158.09焦/克及10.19焦/克，如此存在有一 份DH.EA呈籠合物形式及一份殘餘結晶狀DHEA。 供比較用，DHEA本身之熔點爲150.9 °C，及熔化熱爲 84.2焦/克。 實例2 重複實例1，但差異爲使用3克（0.0104莫耳）DHEA及10 克（0 · 0102莫耳）α -環糊精。 獲得籠合物具有DHEA及α -環糊精之莫耳比爲1:1。 發現產物於水之溶解度爲11.3毫克DHEA於100毫升水 〇 熔點分別爲135.2 °C及147.5 °C，及熔化熱分別爲130.18 焦/克及55. 56焦/克。 實例3 重複實例1，但差異爲使用1.5克（0.00 5莫耳）DHEA及 10克（0.0102莫耳）α -環糊精。 獲得籠合物具有DHEA及α -環糊精之莫耳比爲1:2。 發現產物於水之溶解度爲11.7毫克DHEA於1〇〇毫升水
D 熔點分別爲139.0 °C及150.9 °C，及熔化熱分別爲30.42 焦/克及11. 06焦/克。 實例4 3克DHEA及10克粒徑小於60篩目之α -環糊精混合物置 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225791 A7 B7 五、發明說明（10) 於高能膠體磨機的硏磨室內。 硏磨室於室溫飽和以二氯甲烷蒸氣，及混合物硏磨1小 時。 然後產物經真空處理，去除被吸附的二氯甲烷，及最終 使用60篩目篩過篩。 所得產物由籠合物組成，藉由DHEA及α -環糊精莫耳比 爲1:1，水中溶解度爲13.3毫克DHEA於100毫升水。熔點 爲149.4 t，及熔化熱爲13. 62焦/克，如此證實全部DHEA 皆呈籠合物形式。 實例5及6 重複實例1，差別爲使用；5 -環糊精（實例5)及r -環糊精 (實例6)取代α-環精精。 獲得籠合物，但具有比實例1之籠合物更差的特性。 實例7 於機械硏砵內引進0.3克DHEA及1.0克cr -環精精，然後 加入1毫升乙醇。 混合物激烈硏磨至甲醇完全蒸發。 獲得籠合物具有DHEA及α -環精精之莫耳比1:1。 水中溶解度爲11.6毫克DHEA於100毫升水。 熔點爲149.9 1，及熔化熱爲49.03焦/克。 實例8 重複實例4，唯一差異爲於硏磨室內引進10.0克得自實 例4產物與1.25克甘胺酸鹽酸鹽之混合物。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ I ·ϋ ϋ a·— ·ϋ i·— ϋ n ϋ ^1 I ϋ ^1 ^1 ϋ 1- ^1 ϋ ϋ ϋ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1225791 B7____ 五、發明說明（11 ) 獲得籠合物含有甘胺酸作爲助溶劑。 發現水中溶解度爲12.5毫克DHEA於100毫升水。 DSC曲線特徵爲60至160 eC寬吸熱帶驗證產物爲非晶形 〇 實例9 重複實例4，唯一差異爲硏磨室內放置10.0克得自實例 4產物及1 .0克PEG 4000。 所得產物具有水中溶解度爲11.0毫克DHEA於100毫升 水。 熔點爲1 49.8 °C，熔化熱6.6 1焦/克。 實例10 重複實例7,唯一差異爲1.0克實例7所得產物置於硏砵 內混合0.1克甘胺酸鹽酸鹽。 所得產物具有水中溶解度爲11.8毫克DHEA於100毫升 水。 熔點爲149.6 °C，及熔化熱爲32. 86焦/克。 實例11 重複實例1，差異爲使用3克（0.0104莫耳）DHEA及10克 (0.01 02莫耳）α -環糊精，及添加1.6克甘胺酸鹽酸鹽製備 DHEA溶液。 獲得籠合物含有甘胺酸作爲肋溶劑。 所得產物具有水中溶解度爲11.7毫克DHEA於100毫升 水。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------π--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225791 A7 B7 五、發明說明（13 ) ，可促成其熔化，峰溫166.3 °C伴隨有焓變化11.6焦/克 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α -環糊精於考慮之溫度範圍之DSC曲線（第10圖a -Cd) 之特徵爲吸熱帶寬，較強峰位於約150 °C，可歸因於其脫 水過程（a -Cd含有約10%結晶水）。 DHEA - α -環糊精-甘胺酸之物理混合物之DSC曲線（第11 圖- P.M.)對應三種成分熱曲線的重叠，指示各成分本身間 並無交互作用-環糊精脫水特性之吸熱帶寬可明白確認 ，且可見DHEA熔化之分立吸熱峰（Τ峰=149.5°C)，接著爲 肩部約165 °C，係歸因於甘胺酸熔化。整合DHEA熔化峰所 得焓値（ΛΗ = 2 13.3焦/克）明顯增高，係由於α -環糊精脫 水現象部分重叠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例11沉澱所得籠合物之DSC曲線（第12圖-C-DHEA)與對應物理混合物之曲線（第11圖-P.M.)顯然有別 ，指示前者出現化學反應。曲線特徵爲存在有二分立吸熱 峰，分別於約 140.2°C(A H=19_9 焦 / 克）及 149.6°C(A H = 2 6.9焦/克）。於較高溫度峰確實可歸因於DHEA熔化，其 未交互作用形成籠合物：實際上其溫度恰對應賁體混合物 對DHEA觀察得之溫度（T峰=149.5 °C )，其又對應於純DHEA 之溫度（T*=150.9°C)。取而代之，第一峰係歸因於各成 分間交互作用形成的新產物熔化。二吸熱現象之低焓値指 示系統之結晶度比較單純物理混合物顯著減低。 根據實例8經由共同硏磨所得籠合物之DSC曲線（第13 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225791 A7 B7 五、發明說明（I4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖-GRc-DHEA)與物理混合物之曲線以及沉澱所得籠合物曲 線（c-DHEA)顯著有別，前者特徵爲60至160°C之寬廣規則 吸熱帶。不存在有任何其它峰指示三種成分於共同硏磨後 交互作用，結果導致系統全然非晶形。須強調達到非晶形 態極爲有利，原因在於非晶形態之固體產物經常呈現比較 對應結晶性產物更佳的溶解特性6 B ) X光分析 各種樣本之X光繞射圖樣係利用菲利浦PW 130繞射計（ 使用Cu Ka輻射）以每分鐘1度之掃描速度於10-50度2 0 範圍獲得。 純DHEA之X光光譜（第14圖·ΟΗΕΑ)爲典型結晶產物，具 有平坦基線及無數結晶性之峰包括特強者於17.3 ; 18.1 ;20 · 6 ; 21 · 5 : 22 . 3 : 34 · 5 度 2 0。 α -環糊精之X光光譜（第15圖- a -Cd)亦屬典型結晶產 物；觀察得無數結晶性之峰，包括特強者於13.8; 16.6 ;21; 25.2 度 20。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甘胺酸之X光光譜（第16圖-Gly)亦層典型結晶產物：結 晶性之強力峰値出現於16.8; 25.5: 29_ 5; 34.2; 35.3 ;39.5 ; 42·46 度 2 0。 D HE Α ·α _環糊精-甘胺酸之物理混合物之繞射圖樣（第 17圖- Ρ.Μ.)表示三種純質成分光譜重叠；辨識出無數結晶 性峰，角2 0値類似對三種成分觀察所得而無移位或顯著 變更。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1225791 ___B7 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例11藉沉澱所得籠合物之繞射圖樣（第8圖- C-DHEA)顯然與對應物理混合物之圖樣有別。觀察得峰強度及 峰數目減少，指示樣本的結晶性減低。又經由與物理混合 物比較，觀察到若干峰的相對強度改變，特別於18及20.5 度2 Θ之峰之相對強度增高；此種現象伴隨著若干峰的移 位可證實新固體結晶相，如DSC分析顯示。 根據實例8經由共同硏磨所得籠合物之繞射圖樣（第19 圖-GRc-DHEA)顯然與物理混合物及沉澱所得籠合物（c-DHEA)之圖樣有別。觀察到結晶性峰幾乎完全消失，出現非 晶形產物的典型波浪形帶。少數殘餘結晶性峰似乎屬於甘 胺酸。故X光分析證實DSC分析結果，顯示產物爲非晶形 〇 C)紅外光譜術 紅外光譜係於紐佐（Nujol)於WOO-SOOcnf1，使用IR桕 金-艾瑪（？。1^11-£1〇1^)分光光度計型號98 3獲得。 由於三種成分帶之複雜重叠由DHEA-α·環糊精-甘胺酸 物理混合物光譜無法獲得大量資訊，但可辨識主要DHEA吸 收帶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由比較物理混合物之IR光譜（第23圖- P.M.)與根據實 例11沉澱所得籠合物之IR光譜（第24圖-c-DHEA)，發現主 帶幾乎完全對應，由此未見値得注意的移位。最顯著差異 爲於1728(:1^1帶之相對強度增高，於籠合物似乎移位至 1724 cm·1 〇 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225791 A7 B7 五、發明說明（16 ) 於根據實例8藉共同硏磨所得籠合物光譜之例（第25圖 •GRc-DHEA)，物理混合物光譜之差異遠更明白可見。除了 於1728(^1之帶獨特增加（此處移位至1731^〃），於1637 cnf1之帶觀察得獨特變化，其強度獨特增高且移位至1598 cnf1。也觀察到於1498(^1帶出現，及於1 303^0^1帶移位 至較高頻率（1 3 35(^〃）。雖然由於多成分系統光譜複雜難 以特別解釋，但此等變化指示於共同硏磨過程後，各成分 間出現強力交互作用。 藥理實驗 A)外生性DHEA之動力學及代謝 第一部分實驗係用於證實DHEA就此投予雄性個體的磺 基接合，以及生物轉化動力學及過程。雄性個體根據年齡 分成兩組：一組7位年輕人由24至32歲，及另一組10位 老人年齡由67至86歲。各人皆投予100毫克DHEA，係以 單劑口服投藥。投藥後，0.5、1、2、3、4、6、9、 12及24小時測定DHEA，DHEA硫酸鹽、總睪固酮及17·泠-雌二醇血中濃度。評估係使用最大差異參數（達到之最高峰 値，由其中扣除基線値）及曲線下方面積參數（三角形系統） 〇 結果顯示： 1 -投予外生性DHEA後，DHEA血中濃度峰値兩組皆出現 於投藥後約1小時。老人之投藥反應顯著較高。 2 -投予外生性DHEA後，DHEA硫酸鹽血中濃度峰値兩組 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I,—----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225791 A7 B7 五、發明說明（17 ) 皆出現於投藥後約2小時。投藥反應再度爲老人組顯著較 高。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -對投藥反應曲線之DHEA硫酸鹽與DHEA之莫耳比未顯 示任何顯著差異。 4 -投予DHEA後，當對投予DHEA後及投予安慰劑後發現 的情況作比較時，睪固酮濃度側錄於年輕人組未進行任何 實差異。取而代之，差異統計上明顯在於老人組（雙向AN〇VA 統計學分析）。 5-於17-/S -雌二醇血中濃度出現相同現象。 此等結果提示下列說明： a ) DHEA及DHEA硫酸鹽生物利用率較高於老年人可由基 本條件之此二種類固醇血中濃度較低而誘發。此現象的第 二種解釋爲二組之代謝廓淸率不等。 b) 如莫耳比所見提示，兩組的磺基接合過程大致相同。 c) 生物轉變成睪固酮及17-^5·雌二醇僅於老年人顯著 。似乎極可能睪固酮之基線値血中濃度對指示周邊生物轉 化扮演決定性角色，但於血中睪固酮濃度較低時較屬此種 情況。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B)外生性DHEA籠合物之動力學及代謝 第二部分實驗之目的係比較根據本發明投予DHEA籠合 物之效果與投予DHEA本身的效果。 一組6位男性年齡爲62至93歲（平均年齡82.3歲；標準 偏差11.3:標準誤差4.6)，以隨機方式至少間隔5日，投 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225791 A7 B7 五、發明說明（18 ) 予25毫克DHEA本身及如上實例4所得籠合物形式之DHEA 。DHEA，DHEA硫酸鹽、總睪固酮及17_/3 -雌二醇血中濃 度測定係使用如上A)點所述方法進行。所得結果於第1圖 至第7圖之略圖定量顯示： 1 -DHEA及DHEA硫酸鹽血中濃度於投予DHEA籠合物後比 較投予DHEA本身更高。 2 -血中DHEA硫酸鹽與DHEA之莫耳比於投予DHEA籠合物 後較高，但差異未達到統計學顯著限度。 3- DHEA生物轉成睪固酮於兩種不同投藥後極爲類似，雖 然實際上DHEA籠合物之生物利用率較高，結果導致顯然較 高的血中濃度。 4- DHEA生物轉成17-/8-雌二醇於投予DHEA籠合物後比 較投予DHEA本身顯著更高。若考慮雌激素對心血管系統的 保護效果，則由臨床觀點看來此項發現相當重要。 有關藥理實驗之圖式說明 第1圖表示投予DHEA本身（A欄）及DHEA籠合物（B欄）後 之DHEA血中濃度，以毫微克/毫升表示。測定係使用最大 差異方法進行。 第2圖表示投予DHEA本身（A欄）及DHEA籠合物（B欄）後 之DHEA血中濃度，以毫微克/毫升表示。測定係使用曲線 下方面積方法進行。 第3圖表示投予DHEA本身（A欄）及DHEA籠合物（B欄）後 之DHEA硫酸鹽血中濃度，以微克/分升表示。測定係使用 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨，—，----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225791 A7 B7 五、發明說明（19) 最大差異方法進行。 第4圖表示投予DHEA本身（A欄）及DHEA籠合物（B欄）後 之DHEA硫酸鹽血中濃度，以微克/分升表示。測定係使用 曲線下方面積方法進行。 第5圖表示投予DHEA本身（曲線A)及DHEA籠合物（曲線 B)後，血中DHEA硫酸鹽及DHEA間之莫耳比呈時間之函數（ 小時）。 第6圖表示投予DHEA本身（曲線A)及DHEA籠合物（曲線 B)後，血中睪固酮濃度（以毫微克/分升表示）呈時間（小時） 之函數。 第7圖表示投予DHEA本身（曲線A)及DHEA籠合物（曲線 B)後，血中17 -冷-雌二醇濃度（以微微克/毫升表示）呈時 間（小時）之函數。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f )

Claims (1)

1225791 修正 年月曰@ ~ m· 充 I - 六、申請專利範圍 第88 1 2 1 8 76號「脫氫表雄固酮之籠合物及對應之醫藥 組成物」專利案 （9 1年1 1月修正） Λ申請專利範圍： 1. 一種脫氫表雄固酮（DHEA)之籠合物，DHEA可能呈硫 酸鹽形式於由α -、0 -或r -環糊精組成的基體選擇 性包含一種助溶劑。 2. 如申請專利範圍第1項之籠合物，其特徵在於該助 溶劑係選自下列組群包含胺基酸，可洛斯普維隆 (crospovidone)，聚乙二醇4000，纖維素，羧甲基 纖維素，澱粉，酒石酸，丁二酸及戊二酸。 3. 如申請專利範圍第1項之籠合物，其特徵在於該助 溶劑係選自胺基酸組群包含甘胺酸，離胺酸，絲胺 酸及天冬酸鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之籠合物，其特徵在於該 DHEA與環糊精之莫耳比爲3:1至1:1〇。 5. 如申請專利範圍第1項之籠合物，其特徵在於該 DHEA與環糊精之莫耳比爲ι:1。 6·如申請專利範圍第1項之籠合物，其特徵在於該 DHEA與α -環糊精之莫耳比爲丨：丨。 7. 如申請專利範圍第1項之籠合物，其特徵在於該助 溶劑之重量爲5至50%。 8. 如申請專利範圍第1項之籠合物’其特徵在於該助 溶劑之重量爲10%。 1225791 五、發明說明(7) 9· 一種用於治療由於腎上腺皮質機能不全、腎上腺機 能停止障礙及乾眼症等疾病之醫藥組成物，包含藥 理有效量之如申請專利範圍第1項之籠合物爲活性 成分，以及混合醫藥技術常用之賦形劑及稀釋劑物 質。 10.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中部分組 合物配方成可快速釋放DHEA，而其餘部分配方成可 緩慢釋放DHEA。 丄1·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中藥理有 效量之如申請專利範圍第1項之籠合物用於口服投 與之劑量爲每日25至50毫克之DHEA。
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