TWI224000B - Transdermal pharmaceutical composition comprising oxazolidinones for treating non-topical infection - Google Patents
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Description
1224000 A7 五、發明說明（ 1.發明背景 、本發明係一種以已知醫藥上可用於治療局部感染之哼唑 烷酮殺菌劑治療非局部感染之方法。 2·與本藝相關之敘述 美國專利第 5 164 5 1〇 ， 5,23 1,188 ， 5,565,571 ， 5’652’2;38 ’ 5,688,792，5 698 574 和 5 627 i8i 號皆揭示 了該些熟於此藝者熟悉之各種呤唑烷酮殺菌劑。 美國專利第5,688,792號揭示能口服、非經腸或局部施用 的各種嘮唑烷酮殺菌劑。局部施用係藉助凝膠或乳液赋形 物。 PCT專利申請書PCT/US97/07124公佈之國際刊物w〇 97/42954揭示一種經皮施用一些殺菌劑以治療或預防全身 1*生、”田菌疾病的方法’其中包括使用含至少Dms〇之 DMS0/水載劑。國際刊物WO 97/42954中的殺菌劑不包括 4峻垸自同’而本發明也不使用任何DMSO。 美國專利第3,743,727號揭示一種促進各種型式殺菌劑 穿透和穿越動物外膜阻擋層之方法，其係包括足夠的 D M S Ο充份地促進殺菌劑之貫穿。殺菌劑不含号峻燒酮， 而本發明亦不使用任何DMSO。 pct專利申請書PCT/US84/00899公佈之國際刊物w〇 85/00 1 08揭示一種以含溶於DMS〇之殺菌劑的局部製劑治 療痤瘡的方法。殺菌劑不含tr号哇燒酮，而本發明亦不使用 任何DMSO。 美國專利第4,943,4；35揭示一種經皮控制尼古丁傳送的 -4- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί I I f I —.1 — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項n寫本頁) _ 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224000 A7 B7 五、發明說明（2 ) 貼藥。此貼藥是小分子而且非殺菌劑。 發明搞要 本發明係揭示一種可用於治療罹患耳朵感染、皮膚和軟 組織感染、痤瘡、傷口感染、菌血症等非局部感染且需要 此種治療之溫血哺乳動物的方法，其中包括局部施用含經 皮膚傳送有效量g峻垸嗣之醫藥調配物。 本發明之詳細説明 美國專利第5,688,792號揭示能由口服、非經腸或局部施 用之各種崎峻垸酮抗生素。局部施藥並無特別定義而是依 其一般意義使用。多蘭氏（D〇rland，s)圖醫學字典（第26版， 1981年，第1377頁）將局部定義爲「關於當局部抗感染劑 犯用至皮膚某些邵位時的特殊表面，而且只影響其施用部 位」因此，局部施樂是施用於皮膚某些部位，而於施用藥 僅影響施用部位。此明顯與經皮膚施用不同。局部與經皮 傳送的差異在於經皮施藥是指局部施用一種治劑，以達到 將治劑傳运至鄰近、下面或與施用部位不同之遠處部位或 組織之目的。關於本發明之嘮唑烷_，咸信局部施用時是 施用於局部施用部位下方或遠處非細菌活動部位之皮膚上 面"号垸燒酮施用於皮膚上面時會有抗菌活性，但卻只偶 爾在欲作用部位發生。待治療的感染是非局部咸染。 申請專利之本發明是一種治療罹患耳㈣染、皮膚和軟 組織感染、痤瘡、傷口咸染、苗a # n ^ ^ 一 心太囷血症且需要此種治療之溫 血哺乳動物感染的方法，並φ白虹泛 八r匕括局部施用含經皮膚傳运 有效量之4。坐燒嗣。 (請先閱讀背面之注意事 · I J 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 1224000 A7 B7 五、發明說明（3 ) 本發明範圍内可使用之溫血哺乳動物包括人類、寵物如 狗、毅和有商價値的哺乳動物如馬、牛豬。哺乳動物最好 是人類、狗或貓；而人類更好。 本發明之呤唑烷酮是已知物，見實施例1至6 (哼唑烷酮） 。嘮唑烷酮最好選自以下基團： (S)-N-[[3_[3-氟·4-[4-(羥基乙醯基）-1_六氫吡畊基]]-苯 基]-2-氧-5-嘮唑烷基]甲基]乙醯胺， (S)-N_[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基）苯基]-2-氧-5-噚唑烷基]甲 基]乙酸胺， [4(S)-順式]-(-)-Ν·[[3-[3-氟-4-(四氫-1·氧橋-2H-嘍喃-4-基）苯基]-2-氧-5·$唑烷基]甲基]乙醯胺， N-((5S)-3-(3 -氟-4-(4-(2-說乙基）-3-氧六氫 口比17井-1-)苯基） 2·氧吟唑烷-5·基）甲基]乙醯胺， (S)-N-[[3-[5-(3-p比症基）p塞吩-2-基]-2 -氧- 号峻燒基]甲 基]乙醯胺，和 (S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基）吡啶-2-基]-2-氧-5-嘮唑烷基]曱 基]乙醯胺氫氧化物。選自以下基團之吟唑烷酮更佳： (S)-N-[[3-[3_氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1_六氫吡畊基]-苯基]-2-氧-5-哼唑烷基]甲基]乙醯胺， (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基）苯基]-2·氧-5·^号唑烷基]甲 基]乙醯胺， [4(S)_順式]_(-)-N-[[3-[3-氟-4_(四氫-1-氧橋-2H-p塞喃-4- 基）苯基]-2·氧-5-哼唑烷基]甲基]乙醯胺，而哼唑烷酮是 (S)-N-[ [3-[3-氟-4-(4-嗎啉基）苯基]-2-氧-5-崎唑烷基]甲基] -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 — II · I —i . 填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224000 A7 B7 五、發明說明（4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醯胺甚至更佳。 耳治療ί感染包括非局部感染而是下面組織感染之 耳衣感&、皮膚和软組織感染、痤瘡、傷口感染和菌血症。 ?朵感染能由格蘭氏陽性或格蘭氏陰性或兩種混合之細 因引起。耳朵感染時約60%是由格蘭氏陽性細菌引起，而 在孩些例子中本發明方法會有效地治療耳朵感染。若每法 治療成功，則產生耳鼓破裂導致聽力減退，以及包括骨頭 又周圍組織會受感染而導致更致命情況的兩種結果。耳朵 ，染最常由肺炎鏈球菌引起，而有時候則同時由肺炎鍵或 菌和流行感冒嗜血桿菌引起。熟於此藝者明白，當病人發 燒而且耳朵痛或病人耳朵痛而且耳朵檢查顯示耳鼓腫大並 且耳鼓後出現液體時，該病人需要治療耳朵感染。耳朵感 染之治療係藉由使用溶液、懸浮液或乳劑之醫藥調配物直 接將所需之嘮唑烷酮施用至受影響的耳朵。經皮治療耳朵 感染之哼唑烷酮有效量最好是約〇·1至約1〇% ;經皮有效 量约0·2至約2%更佳。吟唑燒酮應該連續3至丨4天，每天 施用2至4次。每次施用時，若〇·25至！毫升醫藥調配物 含噚唑烷酮最好。 皮膚和軟組織感染是最常由葡萄球菌和鏈球菌引起的感 染。因爲此種感染的位置，所以非常難以已知抗生素治療 ，而且發生治療失敗時常需要額外的療程。這些感染包括 皮膚（蜂窩組織炎和淺層感染）和皮膚有關的軟組織感染 (皮下組織感染和膿瘍以及肌炎），其中（袼蘭氏陽性）細菌出 現在表皮、眞皮、表皮下面的脂肪層和/或肌肉層。熟於此
(請先閱讀背面之注意事S -1 -1 4 1填寫本頁) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224000 A7 B7 五、發明說明（5 ) 藝者明白，當病人有發炎、紅腫或身體柔軟部位出現發燒 時’此病人即需要治療軟組織和/或皮膚感染。皮膚和款組 織感染之治療係藉由使用適當的醫藥劑量塑式，直接將所 需之崎也烷酮施用至受影響部位。啰唑烷酮最好以乳液、 藥膏、凝膠和乳劑之醫藥調配物型式施用，而且最好醫藥 凋配物每天塗用或施用2至4次，每天2或3次直到熱度正 常後24小時且紅、腫及發炎消失爲止則更好。經皮治療皮 膚和軟組織感染的有效量最好是約0 2至約40% ;而約0.4 至約10%更好。該些熟於此藝者知悉的其它保健預防措施 應該也可以利用。 痤瘡是指嚴重到需由醫師治療稱爲尋常痤瘡之痤瘡。尋 系症瘡疋由厭氧的症瘡初油酸菌引起，其係發現於人類， 特別是十幾歲青少年皮膚中被阻塞和發炎的油性腺體或管 道内。這些感染遠發生於皮膚表面下方而丑在該部位需要 治療。雖然不會致命，但嚴重的痤瘡會引起皮膚結痂和情 緒外傷。痤瘡最好以乳液、藥膏、凝膠、乳劑、懸浮液、 溶液和貼藥之醫藥調配物治療。哼唑烷酮之經皮有效量最 好是約0.1至約10% ;約0.2至約6%更好。每天治療痤瘡2 至4次’直到痤瘡達到病人和治療醫藥能滿意的限度爲止。 傷口是指包括由天然原因，如意外引起的傷口與故意的 ，如該些由外科手術引起的傷口。因爲身體内有缺口，所 以當傷口貫穿時’格蘭氏陽性菌時常會侵入而造成感染。 這些感染可以是非常嚴重而且甚至會致命。因爲葡萄球菌 是在我們的皮膚上，不論什麼原因，一旦出現傷口，這些 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224000 A7 五、發明說明（6 細菌會經由傷口進入身體。傷口的定義不只在表面上，也 包括皮膚下面受感染的部位。每天治療傷口 2纟4次直到 感染痊癒爲止。 先 閱 讀 背 之 注 菌血症是-種血液中出現細菌而且能由血液樣本中培養 出微生物的感染。由本專利中確認之格蘭氏陽性菌引起的 菌血症，最好以含乳液、藥膏、凝膠、乳劑和懸浮液之吟 唑烷酮的醫藥組合物治療。最好經皮有效量是約ι至約4〇% ;經皮有效量約5至約20〇/〇更好。每天治療菌血症感染2 至4次，直到感染痊癒爲止。 訂 由本發明之噚唑烷酮治療引起感染的格蘭氏陽性菌包括 葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌。最好由葡萄球菌引起感染。 :這些屬的重要種類有金黃色葡萄球菌、白色表皮^萄球 菌和溶血性葡萄球菌。本發明之嘮唑烷酮也能治療由厭氧 菌和易脆桿菌引起之格蘭氏陰性感染。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可用於「治療感染」罹患含耳朵感染、皮膚和軟组織感 染、痤瘡、傷口感染及菌血症並需要此種治療之有益的溫 血哺乳動物，係指哺乳動物感染引起不論是發燒、疼痛， 例如耳木痛、膿癌、組織或傷口感染和發炎的難題。治療 感染是指對哺乳動物施予呤唑燒酮，因而使得哺乳動物在 受亦彡響部位獲得足夠濃度吟咬燒酮而殺死既存細菌，和/ 或減少彼等繁殖（增加）速率至身體的天然防衛機制能減少 不必要細菌至不產生臨床問題的量爲止。「治療」也包括 預防感染，或預防次要感染尤其因痤瘡發展成較大感染。 雖然病人不會察覺到油性腺體或管道阻塞或發炎，但彼等 9- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1224000 A7
五、發明說明（7 ) 在減少很的時期仍會出現。治療患痤瘡的十多歲青少年以 預防將來發生也包括在本專利使用的「治療」範園内。 本發明方法中，〃号峻燒_能單獨或互相結合使用。此外 ，嘮唑烷嗣也可與由口服施藥的其它殺菌劑共同使用。另 外，呤唑烷酮也能與非殺菌劑一起用於治療本發明之感染。 施樂的正確劑量和次數視使用之特殊p号唑燒酮、待治療 之個別情況、待治療之嚴重情況、年齡、體重、個別病人 一般身體狀況而定，儘管該些熟於此藝者熟知個人可能服 用的其它藥物，但仍能藉由測量病人血液中嘮唑烷酮量或 濃度和/或病人對於待治療之個別狀況的皮應而能較正確 決定。 定義和慣例 以下措詞的定義和解釋涵蓋全文，包括專利申請書和專 利申請範圍。 定義 所有溫度皆爲攝氏度數。 THF指的是四氫咬喃。 DMF指的是二甲基甲醯胺。 鹽水指的是飽和氣化鈉水溶液。 層析法（管柱和閃爍層析法）指的是以（載體，溶析液）表示 化合物的純化/分離作用。據了解經集中適當館份且濃縮後 會生成所需化合物。 酸指的是二乙。 T L C指的是薄層層析法。 -10- 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)— ---- ' -- (請先閱讀背面之注意事填寫本買) 装 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224000 A7 五、發明說明（8 )
V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當使用溶齊(偶4，所用的A 」、 用的〉谷劑比率爲體積/體積（v/v)。 當使用固體落於溶劑之、、办妒 心解度時，固體與溶劑的比率爲 重量/體積（Wt/v)。 千乃 醫藥上可接受指的是關认彡 關A組合物、調配物、安定性、病 人接受度和生物活性，從鲦挪/主仏姐‘ j I理/母物學觀點來看能被病人接 受，以及物理/化學觀％决4 Λ匕、x — *不看把被製樂化學家接受之該些特 性和/或物質。 — 吟嗅坑酮指的是本發明實施例m之化合物。 f施例 無需贅述，咸信熟於此藝者能利用前面敘述熟練地操作 發明。以下貫施例係詳述如何製備各種化合物和/或操作本 發明各種步驟，而且幾乎如圖例解釋，但無論如何並不只 限於上文之内容。該些熟於此藝者會迅速知道關於反應原 和就反應條件及技術之步驟衍生的適當變化。 實施例1 (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）_丨_六氫吡畊 基]-本基]_2-氧- 5·^号峻坑基]甲基]乙醢胺 (S)_N-[[3-[3-氟-4_[4-(羥基乙醯基-六氫吡畊基卜苯基p 2·氧-5-哼唑烷基]甲基]乙醯胺是已知物，見美國專利第 5,652,238號之實施例1 〇 實施例2 (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基）苯基]-2-氧-5-哼唑 虎基]曱基]乙酿胺 (S)-N-[[3_[3-氟_4-[4-嗎琳基）苯基]-2-氧-5«^号吐燒基]甲 基]乙醯胺是已知物’見美國專利第5,688,792號之實施例5。 實施例3 ([4(S)_順式]·( + Ν-[[3-[3-氟-4-(四氫-丨_氧橋- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#(填寫本頁) 0 裝 n ϋ ϋ 一一口，· ·ϋ n ·ϋ ϋ n ϋ I · 1224000 A7 __ B7 五、發明說明（9 ) 2H-噻喃-4-基）苯基]-2-氧-5·呤唑烷基]甲基]乙 醯胺 在氫氧環境於 40 psi 時，將（SH-)-N-[[3-[3-氟-4-[3,6-二氯-2H-嘧唑_4_基）苯基]-2_氧-5-嘮唑烷基]甲基]乙醯胺 S-氧化物（國際刊物WO 97/09328，4.50克）和溶有氧化鉑 (697毫克）之甲醇（164毫升）的混合物置於帕爾裝置上搖動 1 8小時。然後藉由矽藻土過濾去除催化劑，而且在減壓下 濃縮濾液，殘餘物置於二氧化矽凝膠（230-400篩孔，350 克）上層析，利用甲醇/二氯甲烷之梯度（3/97-7/93)溶析。收 集適當餾份（由TLC層析出Rf== 0.44的該些餾份；甲醇/ 氯仿，10/90)並濃縮生成標題化合物，熔點=203-204。。 實施例4 N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基）-3-氧六氫吡畊- 1-基）苯基）-2·氧嘮吐燒_5·基甲基）乙醯胺 N-((5S)_3-(3-氟-4-(4_(2-氟乙基）_3·氧六氫吡畊-丨-基）苯 基）-2-氧呤唑烷-5-基甲基）乙醯胺是已知物，見國際刊物 WO 97/27188(實施例 4)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----·---.-------展--- (請先閱讀背面之注意事項H寫本頁) --線· 將1-第三-丁氧羰基-3 -氧六氫吡畊（21.6克）溶解於乾的 DMF(5 00毫升）内，再加入第三·丁氧化鉀（24 2克）。在2〇-25 °C下攪拌混合物30分鐘後，加入ι_(4·甲基苯基磺醯氧基）_ 2-氟乙烷（醫學化學雜誌，23(9)，985-90(1980)，25.9克） ’而且在相同溫度下繼續攪摔24小時。去除溶劑並於乙酸 乙酯和水之間分開殘餘物。用水沖洗有機相且濃縮。將殘 餘物溶解異丙醇，並以異己烷稀釋形成可由過濾作用去除 薅 的沉澱物。混合物經層析（二氧化矽；以溶有異丙醇之異己 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 01 24 12 A7 _____B7___ 五、發明說明（10) 燒’極性由0增加至5〇%之梯度溶析）生成丨·第三-丁氧羰 基-4-(2_氟乙基）_3-氧六氫吡畊。 將卜第二-丁氧羰基-4-(2-氟乙基）-3-氧六氫吡畊（6.65克） 溶~於一氯甲燒（5〇〇毫升）内，於冰浴中冷卻並加入三氟乙 酸（150毫升）。在相同溫度下攪拌混合物2小時。去除溶劑 後生成會落解於最小體積之乙酸乙酯中的粗製產物。緩慢 加入醚產生單二氟乙酸鹽1β(2_氟乙基）·2•氧六氫吡畊沉澱。 將1-(2·氟乙基）-2-氧六氫吡畊三氟乙酸鹽（6丨克）溶解於 乙腈（100 Φ升）。再將Ν，Ν·二異丙基乙胺〇3毫升）加到混 合物内’接著加入3,4-二氟硝基苯（3.39克），再費時18小 時加熱混合物至回流。去除溶劑而且殘餘進行層析（二氧化 矽；以溶有甲醇之二氯甲烷，極性由〇增加至4%之梯度溶 析）生成3-氟-4-(4-{2-氟乙基}-3-氧六氫吡畊·卜基）硝基苯。 將3 -敷-4_(4-{2-氟乙基}-3 -氧六氫吡畊-卜基）硝基苯 (4.35克）溶解於乙酸乙酯（25〇毫升）和DMF(5毫升）的混合 物内，並以氬氣沖洗溶液。加入鈀（丨在碳上，2〇〇毫克） ’而且在環境壓力下氫化混合物。停止攝取氣體後，經由 矽藻土過濾混合物並去除溶劑。在乙酸乙酯中萃取殘餘物 ，用水沖洗兩次，在硫酸鎂上乾燥，並去除溶劑生成不需 另行純化之5-胺基-2-[4-(2-氟乙基）_3_氧六氫吡畊_卜基]氟 苯。 在氬氣下使5-胺基-2-[4-(2-氟乙基）_3_氧六氫吡畊-1-基] 氟苯（2.6克）溶解於乾的二氣甲烷（5〇毫升）内。加入吡啶 (1.03毫升），使混合物冷卻至_2〇。。加入苄基氯甲酸酯（1 6 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公餐) - -------*-------β--- (請先閱讀背面之注意事項H寫本頁) 訂·· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1224000 五、發明說明（11 ) 毫升），並費時1.5小時传冷 町彳更恤度上升至20-25。前，於-20。下
授摔混合物10分鐘。本私a μ Ώ A 友除洛劑且使殘餘物溶解於二氣甲烷 内’再以碳故氣鈉丨容液沐生 ^ ^ . 』办履斤洗。在硫酸鎂上乾燥後，去除溶 以’殘餘物t層析（二氧化石夕；以溶有甲醇之二氯甲烷，極 性由〇 %加至〈梯度溶析）生A 54氧羰基胺基-2-(4-[2-氟乙基]-3-氧六氫吡畊_丨·基）氟苯。 在氣氣下-10。時利用爵正_丁氧化鐘（1 6 Μ於己垸，2 9 笔升）添加到經攪拌溶有第三_丁醇（〇 43克）之無水THF(i〇 靟升）落液内製備第三-丁氧化鋰溶液。冷卻至_7〇。後，加入 溶有 >芊氧羰基胺基_2_(4_[2·氟乙基]_3_氧六氫吡畊-丨_基） 氟苯（1·：>克THF(15毫升）溶液。1〇分鐘後，將溶有（R)· 縮水丁酯（〇·67克）之乾的THF〇5毫升）加進所生成的混合 物内’並費時I6小時使溫度上升至2〇_25。前，於-7〇。繼續 授拌15分鐘。先加入曱醇（10毫升），再加進飽和碳酸氫鈉 落液（20毫升）和水（1 〇毫升）。分離有機相而且於乙酸乙酯 (3 X 25耄升）中萃取，以鹽水沖洗，並於硫酸鎂上乾燥。 去除溶劑，藉由層析法純化殘餘物（二氧化矽；以溶有甲醇 之二氣甲烷，極性由〇增加至3〇/〇之梯度溶析）生成（5R)-3_ (3-氟-4-[4-(2-氟乙基）·3-氧六氫吡畊-ΐ·基]苯基）-5-羥基甲 基〃号吐燒-2 -酮。 (5R)-3-(3 -氟-4-[4-(2-氟乙基）-3-氧六氫 井-1-基]苯基）-5-羥基甲基哼唑烷-2-酮（0.8克）溶解於吡啶（15毫升）内，再 使混合物冷卻至〇°。將三乙胺（0.38毫升）和甲磺醯氯（〇· 19 毫升）加至混合物内，並於20-25。時繼續攪拌2小時。去除 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁) I· .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224000 A7 B7 五、發明說明（12 落劑，而且將殘餘物溶解於二氣甲烷内，以水、鹽水沖， 在硫酸鎂上乾燥與濃縮。所生成的殘餘物經醚研制後生成 不需另行純化即可使用之氟乙基）-3- 氧穴氫说畊-1-基]苯基）_5-(甲績硫醯氧甲基）哼唑烷-2-酮 (0.76 克）。 將（5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基）-3-氧六氫吡哜-1-基]苯 基）-5-(曱磺醯氧甲基）哼唑烷-2_酮（719毫克）溶解於乾的 DMF(15毫升）内，並將疊氮化鈉（647毫克）加入混合物内。 在80°下加熱混合物6小時後濃縮至乾。所生成的殘餘物溶 解於乙酸乙酯，以水沖洗兩次，並於硫酸鎂上乾燥。去除 溶劑生成不需另行純化即可使用之（5R)-5-疊氮甲基-3_(3- 氟-4-(4-(2-氟乙基）-3-氧六氫吡畊_1_基）苯基）·哼唑烷_2_酮 (413毫克）。 使（5R)-5-登氮甲基- 3-(3 -氟-4-(4_(2 -氟乙基）_3·氧六氫吡 畊-1·基）苯基）-嘮唑烷-2-酮（360毫克）溶解於乾的dmf(2〇 毫升）内，而且以氬氣洗滌該混合物。先加入鈀（丨〇%在碳上 ，72毫克），再加入乙酸酐（0·17毫升），並於2〇-25。時以汽 球確認的氫氣下攪拌混合物3小時。經由矽藻土過6淚混 合物，濃縮至乾並於乙酸乙酯和水中分開。以鹽水沖洗有 機萃取物，在硫酸鎂上乾燥及濃縮。殘餘物經層析（二氧化 石夕凝膠；以極性由0增加至2.5〇/〇甲醇/二氣甲烷的梯度溶析） 。收集適當的餾份並濃縮生成標題化合物。 實施例5 (S)-N-[[3-(5-(3-吡啶基）ρ塞吩氧_5_ρ号唾淀基] 曱基]乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事β 裝---： 『填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1224000 A7 __ B7___ 五、發明說明（13 ) (S)-N-[[3-(5-(3_吡啶基）嘍吩基）-2-氧-5·嘮唑烷基]甲 基]乙醯胺是已知物，見美國專利第5,698,574號（實施例 124)。 實施例6 (S)-N-[[3-(5-(4-吡啶基）吡啶-2·基]-2-氧-5-哼唑 烷基]甲基]乙醯胺氫氯化物 (S)_N_[[3-(5-(4-p比咬基比淀-2-基]-2·氧- 5-p号峻燒基]甲 基]乙醯胺氫氣化物是依照美國專利第5,627，181號之實施 例3 6和52的一般步驟製備，而且除使用4-吡啶基加成物 外不做重要改變。 實施例A以嘮唑烷酮藥膏治療患痤瘡的病人 14歲體重70公斤的男性罹患痤瘡，而且其整個臉、頸 、胸和背皆出現發紅和腫脹膿包，經以含3 〇毫克/毫升 (S)-N-[[3-(3 •氟-4-(4-羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基）-苯基）-2-氧-5-哼唑烷基]甲基]乙醯胺藥膏每天施用兩次，直到發紅 和腫脹消失爲止。施用4唑烷酮後，發紅和腫脹的膿包減 少很多。 實施例B 以巧峻燒酮溶液治療耳朵感染的病人 7歲體重28公斤的小孩罹患耳炎，出現耳鼓腫起並觀察 到耳鼓後有液體，而且連續兩天發燒至102。。連續10天每 天兩次用眼滴管將10毫克/毫升（S)-N_[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉 基）苯基]-2 -氧-5 -17亏峻坑基]曱基]乙驢胺溶液1 〇滴滴進耳 朵内，並立即以棉花塞住外耳管。1 〇天未到，熱度即降低 且疼痛消失。 實施例C 以嘮唑烷酮乳液治療手術後傷口感染的病人 -16 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 ¥ ί裝 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224〇〇〇 A7
、發明說明（14) 40歲女性手術後隔天發現切口部位發炎及紅腫同時並 發燒達ιοί。以上。去除手術敷料，將含15%[4(s)-順式]_(_)· N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋塞喃-4-基）苯基]氧·5-嘮唑烷基]甲基]乙醯胺之乳液蓋在切口部位，其後換上新 敷料。乳液每天施用2至3次，直到24小時内熱度皆正常 ，且無紅腫徵狀並持續柔軟度爲止。 實施例D以呤唑烷酮凝膠治療傷口感染的病人 兩天前因玫瑰刺傷而穿透手指之22歲體重65公斤女性 ，手指嚴重腫大並疼痛。連續10天每天以含1% N-((5S)_ 3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基）-3-氧六氫吡畊-1-基）苯基）-2-氧呤 唑燒-5-基曱基]乙酿胺之凝膠治療兩次。發炎部位經抗生 素治療後以無菌繃帶稍微覆蓋。傷口即治癒。 實施例E 以乳液治療菌血症感染的病人 受菌血症感染的46歲體重74公斤女性，當測量其溫度 連續3天101。以上時，施用含10% (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-( 基乙醯基）-1-六氫井]-苯基]-2 -氧- 5- p号峻燒基]甲基] 乙醯胺之乳液治療。乳液係一天兩次施用於雙臂上，直到 熱度回復正常爲止。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請曰期 n LT ^ 案 號 088108864 類 別 卞、、/U 以上各欄由本局填註） 修. A4| -C4: 中文說明書替換頁(93年7月）
專利説明書Ι224_ 一、發明交彼 jit* <Lal yci 中 文 包含嘮唑烷酮之用於治療非局部感染之經皮醫藥組合物 英 文 TRANSDERMAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING OXAZOLIDINONES FOR TREATING NON-TOPICAL INFECTION 姓 名 1·查理斯W·福特 2·傑弗瑞L.瓦兹 國 籍 均美國 發明 住、居所 1·美國密西根州波莒市凱瑞愛區1306號 2.美國密西根州波莒市惠特比大道丨6〇 8號 裝 訂 姓 名 (名稱） 美商法瑪西亞-普強公司 國 籍 美國 三、申請人 美國密西根州卡林麻梅族市漢瑞特街301號 名 勞倫斯·特·威奇 58333-93071Θ
Claims (1)
1224000 A B c D 第088108864號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年7月） 申請專利範圍 9a 1 · 一種用於治療有益溫血哺乳動物的非局部感染之醫藥 組合物’其中非局部感染係選自由下列組成之群··耳朵 感染、皮膚和軟組織感染、痤瘡、傷口感染和菌血症， 其係包括經皮傳送有效量之噚唑烷酮，其係被傳送至一 部位而致被感染區域在該施用部位之鄰近、下方或遠 處，其中嘮唑烷酮是選自由以下所組成之群： (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [4-(經基乙酿基）-1_六氫p比π井基]-苯 基]-2-氧-5-嘮唑烷基]曱基]乙醯胺， (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基）苯基>2-氧-5 j号唑燒基] 甲基]乙醯胺， [4(S)-順式hO-N-fOp-氟-4·(四氫小氧橋塞喃 -4-基）苯基]-2-氧-5-呤唑烷基]甲基]乙醯胺；及其醫藥上 可接受鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中有益的溫 血哺乳動物是人類。 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中有益的溫 血哺乳動物是狗或貓。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中感染是耳 朵感染。 5.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中醫藥組合 物是溶液、懸浮液或乳劑。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中經皮傳送 之有效f是在落液、懸浮液或乳劑中有α号tr坐燒酮之濃度 〇.1 至 10%。 58333-930718 - 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 122400°
根據申請專利範圍第6項之醫藥 之 -組合物， 有效量是在溶液、懸浮液或乳劑中’其中經皮傳运 0.2至2%。 有"号唉燒酮之濃度 S.根據申請專利範圍第1項之醫藥 本 0 4勿，甘 膚和軟組織感染。 /、 中感染是片 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組人物 物是乳液、藥膏、凝膠和乳劑。 ’其中醫藥組^ 1〇·根據申請專利範圍第8項之醫藥纟 〇 斗务J卞^ 1 一 之有效量是在乳液、藥膏、凝膠或乳碼一中經皮傳ϋ 濃度0.2至40%。 ？ 中有"号唑烷酮4 1 1.根據申請專利範圍第1 〇項之醫藥組人 送之有效量是在乳液、藥膏、凝膠或乳▲ 其中經皮货 之濃度0.4至10%。 ？ Μ中有嘮唑烷ϋ 12·根據申請專利範圍第1項之醫藥組入 瘡。 其*中感染是邊 13·根據申請專利範圍第π項之醫藥組4 合物是乳液、藥膏、凝膠、乳劑、懸浮凌'其中醫藥趣 14·根據申請專利範圍第π項之醫藥組’合液和貼藥<W- ^ ^br ^fr ^ -h '' 娘备 b ^ 其中經皮傳 运（有效里疋在礼政、藥貧、凝膠、乳別 液或貼藥中有呤唑烷酮濃度0· 1至丨〇% 15·根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物 送之有效量是在乳液、藥膏、凝膠、乳％ 液或貼藥中有呤唑烷酮濃度0.2至6%。 1 6.根據_請專利範圍第1項之醫藥組入 σ物，其中感染』 懸浮液、 其中經皮 懸浮液、
裝 訂 秦 50333-930718 -2 - 本紙張尺度適用中國國家^>(CNS) Α4規格(210X297公釐)~- 1224000 A8 B8 C8
口感染。 1 7 ·根據申凊專利範圍第〗6項之醫藥纟且八 合物是乳液、藥膏、凝膠、乳劑和：t物 18·根據申請專利範圍第16項之醫藥‘二: 送之有效量是0.2至20%。 其中醫藥組 其中經皮傳 19·根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物 送之有效量是〇·4至1〇%。 其中經皮傳 2〇·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物 血症0 其中感染是菌 21·根據申請專利範圍第2〇項之醫藥組合物，其中醫藥組 合物是乳液、藥膏、凝膠、乳劑和懸浮液。 22·根據申請專利範圍第2〇項之醫藥組合物，其中經皮傳 送之有效量是1至40%。 2 3 ·根據申凊專利範圍第2 2項之醫藥組合物，其中經皮傳 送之有效量是5至20%。 24·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中感染是由 葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌引起。 2 5 ·根據申凊專利範圍第2 4項之醫藥組合物，其中感染是 由葡萄球菌引起。 58333-930716 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A#規格(21〇 χ 297公釐)
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