TWI291959B - Process for preparing granisetron - Google Patents
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Description
1291959 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） 發明所屬之技術領域 本發明係關於一種醫藥活性化合物的新製法。特定言之 ，係關於一種製備格拉司瓊（g r a n i s e t r ο η )和視需要獲得其 製藥上可接受之鹽類的新方法。 先前技術
被稱爲INN格拉司瓊的內1-甲基-Ν-(9-甲基-9·氮雜雙環 [3 · 3 . 1 ]壬-3 -基-1 Η -吲唑-3 -醯胺化合物： H NTch3
ch3 係揭露於歐洲專利E P 2 Ο Ο 4 4 4中。它是用來作爲5 - Η T ( 5 -
羥色胺）的拮抗劑，並且它可用來做爲一種止吐劑。該專利 中揭露了如何以1 -甲基吲唑-3 -羧酸氯化物和內-3 -胺基· 9 -甲基-9 -氮雜雙環-[3.3.1] -壬烷的反應來製造此化合物。 之後亦有人揭露了其它種製備格拉司瓊的方法。在專利 E S 2 1 2 9 3 4 9中，它係藉由1 -甲基吲唑-3 -羧酸與結構（1 )的 化合物進行反應所得：
/CH3 N
-6- 1291959 生異氰酸酯 g備格拉司 進行環化反 其中χ代表一個異氰酸酯基或是被加熱時能產 基的基團。 國際專利申請書W 0 9 7 3 0 0 4 9揭露了另一種！ 〇 瓊的方法，其係將式（2)之預先甲基化的化合物 應： ,ch3 〇 H3C〆 、NH2 (2) 例1(b)中所 以氫化鈉和 化反應條件 基化反應。 2和3中敘 改了格拉司 長時，會產 有相當大的 由此方法所 司瓊雜質， 化試劑爲甲 =4 1 - 4 3 〇C )。 値得注意的是，如該項國際專利申請書的實 揭露，在環化反應之前所進行的甲基化反應係 甲基碘來進行。然而，施用於式（2)化合物的環 卻可能促進所獲得格拉司瓊之吲唑N進行去甲 因此，例如，在該項國際專利申請書的實例 述了環化反應，但是雖然在實例2，此反應導： 瓊，在實例3中，當反應時間在相同條件下增 生大量去甲基化的格拉司瓊。 因此，反應時間對於此方法第二步驟的產率 影響，也就是說，在環化反應步驟中，由於藉 產生之格拉司瓊含有相當數量之去甲基化格拉 因此需要在額外的步驟中被再度甲基化。 此外，別忘了在甲基化反應中所使用的甲基 基碘，是一種致癌性及高揮發性的化合物（沸點 因此，雖然該項國際專利申請書揭露了一種藉由甲基化 1291959 反應接著再進行環化反應的方式來製備格拉司瓊的方法， 但必須強調的是，當必須進行第三步驟時，由最後一個步 驟所得的產率可能相當低，也就是說，爲了產生不含去甲 基化之格拉司瓊，進一步的甲基化反應將會造成前面短文 中所提及的缺點。 發明內容 本發明提供了 一種格拉司瓊或其製藥上可接受的鹽類之 新製法，其包括： a)在惰性溶劑中及溫度介於0-1 00°C的條件下，於有強酸存 在時使式（1 )之化合物進行環化反應：
(I) 其係爲了生成式（II)之化合物： M fsrCH3
b )於有鹼存在的情形下，在惰性溶劑中及溫度介於Ο - 1 6 0 °C 的條件下，使式（II)之化合物與一種烷化劑進行甲基化反 應，並且視需要可獲得其製藥上可接受的鹽類。 1291959 本發明方法可生成一種高純度的格拉司瓊’避免去甲基 化反應所造成的雜質，其係藉由在環化反應之後而非之前 進行甲基化反應，同時其亦具有較高的產率。此外，値得 注意的是，用於甲基化反應中的化合物不會有舊有技藝中 所使用化合物的缺點。 環化反應較好是在一種質子溶劑或質子溶劑混合物中進 行，如醇類、以甲醇爲佳，或者是水醇混合物，又以有鹽 酸存在及溫度介於1 〇到4 0 °C之間爲較佳’尤以室溫爲更 佳。 在甲基化反應中，所使用的烷化劑以硫酸二甲酯或碳酸 二甲酯爲較佳。碳酸二甲酯被視爲一種生態試劑’因爲它 的分解產物爲甲醇和二氧化碳，同時它所獲得的反應雜質 也較少。 當烷化劑爲硫酸二甲酯時，所使用的溶劑較好爲二氯甲 烷、甲苯或四氫呋喃（THF)，並且鹼性物質爲氫氧化鈉或氫 氧化鉀的濃縮水溶液，或者爲固態型式。此反應較好是在 有相間轉移觸媒存在的條件下進行，如四級銨鹽，例如 TBAC。 當烷化劑爲碳酸二甲酯時，所使用的溶劑較好爲極性的 非質子溶劑，如二甲基甲醯胺（D M F )或N -甲基-2 -吡咯烷酮 (ΝΜΡ) ’並且鹼性物質爲鹼性碳酸鹽，以碳酸鉀爲較佳。 式（I)的中間體可以藉由(苯亞甲基-胺基）_1Η -引哚 -2,3 -二嗣（III)與內-9 -甲基-9·氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基胺 (I V )的反應來獲得： 1291959
(III) (IV) 合成實例 以下實例係用來對本發明做非限制性的解釋。 實例1:內-2-『2-(N’-苯亞甲基-胼基苯某-甲某-9-氣雜-雙環「3.3.11千-3-基）-2 -氧某-乙醯胺 將29.22克（0.117莫耳）的1-(苯亞甲基-胺基）-1Η-引哚 -2,3-二酮和18克（0.117莫耳）的內-9-甲基-9-氮雜-雙環 [3 . 3 . 1 ]壬-3 -基胺置於5 0 0毫升的圓底燒瓶內，並溶解於 2 5 0毫升的四氫呋喃中，然後在惰性空氣中迴流5小時。 然後在減壓條件下將溶劑蒸發，並且將所獲得的油使用於 下一個步驟。 實例2:內-N-(9-甲基_9-氮雜-雙環『3.3.11千-3-某）-lH-D弓丨 哗-3 -醯胺 將實例1中所獲得的所有油類溶解於5 0 0毫升的甲醇中 ，並且接著加入1 1 8毫升的2N鹽酸（ 0.2 3 4莫耳）。將此混 合物在2 0 - 2 5 °C的溫度下攪拌2小時。大多數的甲醇在減 壓的條件下被蒸發出來。加入2 5 0毫升的醋酸乙酯，並且 以2 5 0毫升1 N的鹽酸來萃取產物。以1 5 0毫升的醋酸乙 酯來沖洗混合的水相。藉由添加濃度爲1 〇 %之氫氧化鈉的 -10- 1291959 方式’將水相的pH値調整爲1 Ο- 1 1。將所形成的固體濾除 ’並且在真空下進行乾燥，可產生2 8 . 6 3克（8 2 % )的標題產 物。 實^例3:內-1_甲某-N-f 9 -甲基-9-氮雜雙環『3.3.11千-3-基） d Η -吲唑-3 -醯胺氣氯化物 a)JSL-l-甲基-N-(9-田甚-9_氡雜雙環n.3.11千-3-某レlH-吲 唑-3 -醯胺
將2克（6.70毫莫耳）的內-Ν-(9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1] 壬-3 -基）-1 Η -吲唑-3 -醯胺、3 8毫升的二氯甲烷、1 . 4 3毫升 50%的蘇打、0.51毫升的水和0.1克的TBAC置入一個250 毫升的圓底燒瓶中。將0.68毫升（7.10毫莫耳）的硫酸二甲 酯溶入8毫升的二氯甲烷中，將其所得之溶液以一小時的 時間一滴一滴的滴入，並使溫度維持在1 8 - 2 2 °C。 使其進行反應3 0分鐘之後，以T L C來檢測初始產物的 消失情形，接著加入2 0毫升的水，並且產生相分離。以 2 〇毫升的水來沖洗有機相。
有機相被蒸發到乾而生成2 · 1 7克的殘渣，其以格拉司瓊 爲基準的純度爲7 7.7 %。
M.p.:121-122 °C IR(公分 ^):3420, 2920， 2860， 1670， 1530， 1495， 1285, 1210, 1130， 770， 470 ° ^-NMR (CDCls) (δ, ppm): 1,05 (m, 2H); 1,37 (dt^ 2H); 1,52 (m, 1H); 1,96 (sc, 3H); 2,51 (s, 3H) ; 2,53 (m/ 2H); 3,09 (d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,57 (m, 1H); 6,78 (d, 1H deut); 7,27 (dt, 1H); 7,39 (sc, 2H); 8, 39 (d, 1H)； ’ -11- 1291959 13C-NMR (CDC13) (ppm): 14.3, 24.8 (2 C), 33.1 (2 C), 35.9, 40.6, 40.7, 51,2 (2 C), 108.9, 122.4, 122.7, 123.0, ' 126.7, 137.5, 141.2, 161.8, b)內-1-甲某·Ν-(9-甲基-9-氮雜雙環Π.3.11千-3-基引 唑-3 -醯胺氤氯化物
將殘渣溶解於2 0毫升的IP A中，並且加入1 . 1當量的鹽 酸。大多數的IPA被蒸發掉，並且加入20毫升的Ac OEt ，將沈澱物分散，加以過濾及乾燥。結果獲得產率爲7 7 % 而純度爲9 2 %的格拉司瓊氫氯化物。 實例4 :內-1-甲基-N-(9-甲某-9-氮雜雙環『3.3. 11千-3-基） -1 Η -吲唑-3 -醯胺氫氯化物
將2克（6.70毫莫耳）的內-Ν-(9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1] 壬-3 -基）-1 Η -吲唑-3 -醯胺、2 3毫升的甲苯、2毫升5 0 %的 蘇打、〇 . 7毫升（7 · 3毫莫耳）的硫酸二甲酯和0 . 1克的T B A C 置入一個250毫升的圓底燒瓶中。
使其在1 8 - 2 0 °C的溫度下進行反應3小時3 0分鐘之後， 以TLC來檢測初始產物的消失情形，接著加入20毫升的 水，並且產生相分離。以2 0毫升的水來沖洗有機相。 有機相被蒸發到乾而生成2 .1 2克的殘渣，其以格拉司瓊 爲基準的純度爲8 4 . 1 %。 將殘渣溶解於2 0毫升的IP A中，並且加入1 · 1當量的鹽 酸。大多數的IPA被蒸發掉，並且加入20毫升的Ac OEt ，將沈澱物分散，加以過濾及乾燥。結果獲得產率爲8 0 % 而純度爲9 4 %的格拉司瓊氣氯化物。 -12- 1291959 實例5:內-1-甲基-N-(9 -甲某-9-氮雜雙環「3.3.11千-3-某） -1 Η - D弓丨唑-3 -醯胺氤氯化物 將2克（6.70毫莫耳）的內-Ν-(9 -甲基-9-氮雜雙環[3.3.1] 壬-3 -基）-1 Η - 口弓丨唑-3 -醯胺、3 8毫升的T H F、1 . 4 3毫升5 0 % 的氫氧化鈉、0.51毫升的水和0.1克的TBAC置入一個250 毫升的圓底燒瓶中。將〇 . 6 8毫升（7 . 1 0毫莫耳）的硫酸二甲 酯溶入8毫升的THF，將所得之溶液以1小時的時間一滴 一滴的滴入，並使溫度維持在1 8 - 2 2 t：。 使其進行反應3 0分鐘之後，以T L C來檢測初始產物的 消失情形，接著加入3 0毫升的水，將溶劑蒸發掉，加入 4 6毫升的甲苯，分離出水相，以2 0毫升的水來沖洗有機 相，並且產生相分離。將有機相蒸發到乾而生成2.4 1克的 殘渣，其以格拉司瓊爲基準的純度爲8 4.7 %。 將殘渣溶解於2 0毫升的IP A中，並且加入1 . 1當量的鹽 酸。大多數的IPA被蒸發掉，並且加入20毫升的Ac OEt ，將沈澱物分散，加以過濾及乾燥。結果獲得產率爲8 5 % 而純度爲9 6 %的格拉司瓊氫氯化物。 實例6 :內-1-甲基-Ν-(9·甲基-9-氡雜雙環『3.3.Π千-3-基） -1 Η - 口弓丨唑-3 -醯胺氫氯化物 將46毫升的乾DMF、2克（6.70毫莫耳）的內-Ν-(9 -甲基 -9 -氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基）-1Η -吲唑-3-醯胺、3克（21.7毫 莫耳）的碳酸鉀和0.86毫升（10.24毫莫耳）的碳酸二甲酯置 入於一個250毫升的圓底燒瓶中。 將此混合物予以加熱並迴流2小時，並且以T L C來檢測 初始產物的消失情形。將此鹽類予以過濾，使溶劑蒸發掉 -13- 1291959 ，並且加入4 6毫升的甲苯。用水沖洗兩次，並且將有機相 予以乾燥。結果產生1 . 9 9克的殘渣，其以格拉司瓊爲基準 的純度爲8 6 %。 將殘渣溶解於2 0毫升的IP A中，並且加入1 . 1當量的鹽 酸。大多數的I P A被蒸發掉，並且加入2 0毫升的A c Ο E t ，將沈澱物分散，加以過濾及乾燥。結果獲得產率爲8 Ο % 而純度爲9 7 %的格拉司瓊氫氯化物。 圖式簡單說明·’
Μ j\\\
-14-
Claims (1)
129师
5
第92106806號「格拉司瓊之製法」 專利申請案 (2007年2月修正） 拾、申請專利範圍 1. 一種製備格拉司瓊（granisetron)或其製藥上可接受的鹽 類之方法，其特徵包括： a)式（I)化合物的環化反應：
(I) 在醇類或水醇混合物之惰性溶劑中及溫度介於〇 -1 〇 〇 °C 的條件下，於有強酸存在的條件下進行以生成式（II)之 化合物：
b)於有選自氫氧化鈉或氫氧化鉀或鹼性碳酸鹽之鹼存在 的情形下，在選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、二甲基 甲醯胺（DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP)之惰性溶劑中 及溫度介於〇 -1 6 0 °C的條件下，使式（11)之化合物與一種 1291959 選自硫酸二甲酯或碳酸二甲酯之烷化劑進行甲基化反應 ，以及視需可獲得其製藥上可接受的鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)係在甲醇中 進行。 3.如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)係在溫度介 於1 0和4 0 °C之間進行。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中烷化劑爲硫酸二甲 酯。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中烷化劑爲碳酸二甲 酯。 6.如申請專利範圍第1或4項之方法，其中步驟b)的溶 劑係選自二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃。 7 .如申請專利範圍第1或4項之方法，其中鹼爲氫氧化 鈉或氫氧化鉀的濃縮水溶液，或者爲固態型式。 8 .如申請專利範圍第1或4項之方法，其中步驟a)係在 有一種相間轉移觸媒存在的情況下進行。 9.如申請專利範圍第1或5項之方法，其中步驟b)的溶 劑係選自二甲基甲醯胺（DMF)或者是N-甲基-2-吡咯烷 酮（Ν Μ P )，其爲一種極性的非質子溶劑。 1 〇 .如申請專利範圍第1或5項之方法，其中步驟b)之鹼 爲一種鹼性碳酸鹽。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之方法，其中鹼性碳酸鹽爲碳 酸紳。 -2-
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