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TWI262075B - Chemical compounds - Google Patents

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TWI262075B
TWI262075B TW091136597A TW91136597A TWI262075B TW I262075 B TWI262075 B TW I262075B TW 091136597 A TW091136597 A TW 091136597A TW 91136597 A TW91136597 A TW 91136597A TW I262075 B TWI262075 B TW I262075B
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nrarb
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TW091136597A
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TW200306178A (en
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Alan David Borthwick
Chuen Chan
Henry Anderson Kelly
Nigel Paul King
Savvas Kleanthous
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Glaxo Group Ltd
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Description

1262075 A7 五、發明說明 5 10 15 20 本發明係關於新種類之化合物、其製法、含彼之醫藥 組成物及其在醫學中的用途，特別是用於改善其中因子 Xa抑制劑適應之臨床情形。 發明背景 因子Xa是類似胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶類的酶之一 貝，其是凝固級聯之關鍵酶，因子；?^及乂3與鈣離子 及磷脂之一對一鍵結將凝血酶原轉化成凝血酶，凝血酶 在血液凝固中經由將可溶解的血漿蛋白、血纖維蛋白原 轉化成不溶解的血纖維蛋白而扮演重要的角色，不溶解 的A纖維蛋白基質是原發性止血栓之安定作用所需，許 夕重大的疾病狀恶與不正常的止血相關，關於冠狀動脈 血g系統，由於建立的動脈粥樣硬化板破裂之不正常血 栓形成是急性心肌梗塞與不穩定的心絞痛之主要原因， 經由溶解血栓的醫療及經皮經管腔血管成形術(pTCA)’ 治療閉合性冠狀動脈血栓通常伴隨著受影響血管之急 血栓形成再閉合而需要立即解決，關於靜^血管系:， 在下肢或腹部區域進行主要手術之高百分比的病人在靜 脈血管系統中羅患血栓形成，其可導致減少血液流動至 受影響的下肢及對肺栓塞之易感性，散播的血管内凝血 病，遍發生纽錄休克、部份財感染及癌症期間之 血管系統内’且特徵是快速消耗凝▲因子且導致形成威 脅生命的血栓之全身性;疑血發生在整個血管I统而導致 許多器官衰竭，其除了在形成血纖維蛋白豐富的血液凝 i 訂 線 性 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x 297公髮 1262075 A7 Β7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 鬼之直接角色外，凝血酶經報導對血管系統及血液中的 許多細胞成份有很大的生物調節效應（Shuman，M. a.， ^ Ann· NY Acad. Sci·，405·· 349 (1986))。 因子Xa抑制劑可用於治療急性血管疾病例如冠壯 動脈血栓形成（例如心肌梗塞及不穩定的心絞痛）、血桂 栓塞、與轉血㈣S#及經纽成形術相^ 2急性血管閉合、暫雜缺血發作、肺栓塞、深靜脈血 王^/成、末梢動脈閉合、防止血管腔狹窄（再狹窄）及 預防與動脈纖維化相關的血栓栓塞事件例如中風並也 2活體内及活體外、及在水腫及發炎中作為抗凝固劑 使用’政血酶經報導有助於肺纖輪織母細胞增殖，因 匕口子Xa抑制劑可用於治療部份肺纖維 ::广抑制劑也可用於治療腫瘤轉移、預防=瘤 、田已生的絲胺酸蛋白酶不當地活化因子&造成 ^蛋^^及轉移，；疑血酶可引發轴突收縮且據此因子 爾兹ttr/tr變性的疾病例如巴金森氏症及阿 此可報導與血检溶解劑結合使用，因 使用車父少劑量之血栓溶解劑。 發明 本發明提供式⑴化合物： R\ / ΝΙΧΙΥ (I) -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(('& )八4規格（210 x 297公楚）
1262075 A7
各視需要含其他雜原子N， 15 z代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2、-NRaRb4-CN， z’代表視需要經取代之鹵基、_CH2NH24_Cn， alk代表伸烷基或伸烯基， τ代表S、〇或NH ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2代表氫、-Cw烷基C〇NRaRb、-CN3烷基CC^Cm烷 2〇基、-Cw烷基嗎福啩基、_c〇2Ci4烷基或_Ci_3烷基 co2h ； X代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選 自〇、N或S的雜原子，各視需要經〇_2個選自鹵基、_ CN、-CN4 烧基、-C2_4 稀基、-CF3、-NRaRb、-N〇2、-N(Cn 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]〇 x 297公楚） 1262075 A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（4 ) 4 烧基）(CH〇）、-NHCOCm 烧基、-NHS〇2RC、c0_4 烧基 ORd、-C(〇)RC、-C(〇)NRaRb、-S(〇)nRc 及-S(〇)2NRaRb 之基 取代； Y代表(1)選自氫、鹵基、-CN、-Cw烷基、-C2_4烯基、一 CF3、-NRaRb、-N02、-N(Ci_4 烷基）(CHO)、-NHCOCM 烷 基、-NHS02Rc、Qm 烷基 ORd、-C(0)Re、-C(0)NRaRb、、 S(〇)nRe或-S(0)2NRaRb之取代基，或(ii)苯基或5或6員芳 族或非芳族雜環基含至少一個選自0、N或S的雜原子， 各視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-Cm烷基、<5、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、CV4 烷基 OR'、 C(〇)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc、-S(0)2NRaRb、=〇、 之氧化物、-CHO、-N〇2及-N(Ra)(S〇2Re)之基取代； R及R獨立地代表氫、1 _6烧基、或與和其鍵結之n原 子形成5·、6-或7-員雜環，視需要含其他選自〇、N*s 之雜原子，視需要經Cu炫基取代，且視需要$雜原子是 、經0取代也就是代表S(〇)n ;
Re代表-Cw烷基；
RdK表氫或-C 1-6 烧基； n代表0-2 ; 及其藥學上可接受的衍生物。 本發明之另一方面是： 種含本發明化合物及醫樂載劑及/或賦形劑之醫藥 組成物。 -本發明之化合物，其係在醫療中使用。 訂 十』、疋尺度適用中國國京標準(C:NS)A 4規格（210 x 297公釐 A7 1262075 B7 五、發明說明（5 ) - 本發明化合物用於製造藥劑供治療患有可經由因子 Xa抑制劑減輕的情形之病人。 - 患有可經由因子Xa抑制劑減輕的情形之病人之治療 方法，其包括用藥有效醫療量之本發明化合物。 5 本發明也提供式（I)化合物，其中： R1代表選自下列之基：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 Z代表視需要經取代之鹵基， alk代表伸烧基或伸烯基， T代表S、Ο或NH ; R2代表氫； X代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選 20 自〇、N或S的雜原子，各視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-CN4 烷基、-。？]、，!^!^、-^!^)…!^、-^。)!^、-C(〇)NRaRb、-S(0)nRc、-S(0)2NRaRb 之基取代； Y代表（1)選自氫、鹵基、-CN、烷基、-0?3、-NRaRb、-(CH2)n〇Rc、-C(0)Rc、-C(〇)NRaRb、-S(〇)nRc、- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1262075 A7 B7 五、發明說明（6 ) S(〇)2NRaRb之取代基，或(π)苯基或5或6員芳族或非芳 族雜環基含至少一個選自〇、N或S的雜原子，各視需要 經0-2個選自鹵基、-CN、-Cm烷基、-0?3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)n〇Rc、-C(〇)Rc、-C(0)NRaRb、-5 S(0)nRc、-S(0)2NRaRb 之基取代； Ra&Rb獨立地代表氫、-Cw烷基、或與和其鍵結之N原 子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選自0、N或S 之雜原子，視需要經Cm烷基取代，視需要S雜原子是經 0取代也就是代表S(0)n ; 10 Re代表-Cu烷基； η代表0-2 ; 及其藥學上可接受的衍生物。 在另一方面，本發明提供式(ΙΑ)之式（I)化合物 5 11
(ΙΑ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中： R1代表選自下列之基：
ζ
Ζ 丁〆
本紙化尺度適用中國國家標準(CNS)A4规恪（:210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 λ7 ____ Β7 五、發明說明（7)
各視需要含其他雜原子N， 10 z代表視需要經取代之鹵基、_ch2NH2、-NRaRb或-CN， z’代表視需要經取代之鹵基、_CH2NH24_CN， alk代表伸烷基或伸烯基， τ代表s、〇或NH ; R2代表氫、-CN3烷基C〇NRaRb、-Cw烷基CC^Cm烷 15基、-Cl·3烷基嗎福咁基、-CC^Cw烷基或-Cw烷基 co2h ； X代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選 自〇、N或S的雜原子，各視需要經〇_2個選自鹵基、_ CN、烷基、_C2 4 烯基、_CF3、,RaRb ·ν〇2 __N(Ci 20 4 ^)(CH0)、補咖1-4烧基、侧sew、c〇_4炫基 OR. -C(0)Rc. -C(〇)NRaR\ -S(0)nR^.S(〇)?NRaRb^4 取代； — 1代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選 〇、N或S的雜原子’各視需要經叫個綱基、-
—_____ I 本炎 A 'L 國家標职γ )— ____
1262075 A7 B7 五、發明說明（8 ) CN、-Cm 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C〇_4 l*0Rd、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc、-S(〇)2NRaRb、=〇、環 N 之氧化 物、-CHO、-N02&-N(Ra)(S02Re)之基取代； 5 Ra& Rb獨立地代表氫、-Cu烷基、或與和其鍵結之N原 子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選自0、N或S 之雜原子，視需要經Ci_4烷基取代，且視需要S雜原子是 經〇取代也就是代表S(0)n ; Re代表-Cw烷基； 10 以代表氫或-Cw烷基； η代表0-2 ; 及其藥學上可接受的衍生物。 本發明也提供式（ΙΑ)化合物，其中： R1代表選自下列之基： 15 i 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
Ζ Ζ代表視需要經取代之鹵基， alk代表伸烷基或伸烯基， 10- 本紙伖尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 A7 1262075 B7 五、發明說明（9 ) T代表S、Ο或NH ; R2代表氫； X代表苯基，視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-CN4烷 基、-CF3、-NRaRb、-(CH2)nORc、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-5 S(0)nRc、-S(0)2NRaRb 之基取代； Y代表苯基，視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-Cm烷 *、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)n0Rc、-C(0)Rc、-C(〇)NRaRb、-S(0)nRe、-S(0)2NRaRb 之基取代；
Ra及Rb獨立地代表氫、-Cm烷基、或與和其鍵結之N原 10 子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選自Ο、N或S 之雜原子，視需要經烷基取代，且視需要S雜原子是 經0取代也就是代表S(0)n ; 代表*"Ci_6烧基； η代表0-2 ; 15 及其藥學上可接受的鹽類及溶劑化物。 在另一方面，本發明提供式(ΙΒ)之式(I)化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中= R1代表選自下列之基： -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 A7 B7 五、發明說明（10)
10 Z代表視需要經取代之鹵基， alk代表伸烷基或伸烯基， T代表S、Ο或NH ; X代表苯基，視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-Cm烷 基、-CF3、-(CH2)nORc、-C(〇)Rc、-C(〇)NRaRb、-15 S(0)nRc、-S(〇)2NRaRb 之基取代； Y 代表-NRaRb ;
Ra&Rb獨立地代表氫、-Cu烷基、或與和其鍵結之N原 子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選自0、N或S 之雜原子，視需要經CU4烷基取代，且視需要S雜原子是 20 經Ο取代也就是代表S(〇)n ;
Rc代表-Cw烷基； η代表0-2 ; 及其藥學上可接受的衍生物。 在另一方面，本發明提供式（1C)之式（I)化合物 -12- -Μ氏張尺度適川中國國家標準(CNS)A4規格（21G X 297公釐）
1262075 五、發明說明（11 A7 B7 R2\ ,R 丨 /η?、、 〇〇
I
X
I
Y (IC) 其中： R1代表選自下列之基 i 10 15
計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
各視需要含其他雜原子N， Z代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2、-NRaRb或-CN Z’代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH24-CN， alk代表伸烷基或伸烯基， 本纸張尺度適叫屮國國家標準(CNS)A4規格〔210x 297公釐） A7 1262075 __ —____B7 五、發明說明（12) τ代表S、Ο或NH ; R2代表氫、-Cw烷基CONRaRb、-Cw烷基C02CV4烷 基、烷基嗎福咁基、_C〇2Cl4烷基或_Cl3烷基 co2h ； 5 X代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選 自0、N或S的雜原子，各視需要經〇_2個選自鹵基、- CN、-Cm 烷基、<2·4 烯基、_CF3、-NRaRb、-N02、-N(Cb 4 烷基)(CHO)、-NHCOC"烧基、-NHS02Rc、C〇_4 烷基 ORd、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc 及-S(0)2NRaRb 之基 10 取代； Y代表選自氫、鹵基、-CN、-Cm烷基、-C2-4烯基、-CF3、-NRaRb、-N02、-N(Cm 烷基)(CH0)、-NHC0CN4 烷 基、-NHS02Rc、C"烧基〇Rd、_c(0)Rc、-C(0)NRaRb、- S(0)nRe 或-S(0)2NRaRb 之取代基； 15 ^及Rb獨立地代表氫、-烷基、或與和其鍵結之N原 子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選自〇、N*s 之雜原子，視需要經Cu烷基取代，且視需要3雜原子是 經Ο取代也就是代表S(〇)n ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Re代表-Cm烷基； 2〇 Rd代表氫或 -Ci_6 烷基； η代表0-2 ; 及其藥學上可接受的衍生物。 本發明也提供式（1C)化合物，其中： R1代表選自下列之基： -14- 本紙張尺度適川屮國國家標準規格（2丨〇 χ ------------ A7 1262075 B7 五、發明說明（13)
S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 Z代表視需要經取代之鹵基， alk代表伸烷基或伸烯基， T代表S、Ο或NH ; R2代表氫； X代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選 15 自0、N或S的雜原子，各視需要經0-2個選自鹵基、-CN. -CF3. -NRaR\ -(CH2)nORc. -C(0)Rc.- C(〇)NRaRb、-S(0)nRc 及-S(0)2NRaRb 之基取代； Y代表選自氫、鹵基、-CN、-CN4烷基、<?3、，^、-(CH2)n〇Rc、-C(〇)Rc、-C(〇)NRaRb、-S(〇)nRc 或-20 S(0)2NRaRb 之取代基；
Ra及Rb獨立地代表氫、-Cu烷基、或與和其鍵結之N原 子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選自0、N或S 之雜原子，視需要經C!_4烷基取代，且視需要S雜原子是 經Ο取代也就是代表S(0)n ; 本纸張尺度適闭中凶國家揉準(〇^)八4規格（2丨0\ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 av B7 五、發明說明（14)
Re代表-Cw烷基； η代表0-2 ; 及其藥學上可接受的衍生物。 在另一方面，本發明提供式（I)化合物其中X及Υ 5 如同上述之定義且R1代表氯次萘基，較宜是6-氯次萘 基。 式（I)化合物含對掌（不對稱）中心，各立體異構物（對 掌異構物及非對掌異構物）及這些之混合物都包括在本 發明之範圍内。 10 在式（I)化合物中，較宜R1代表選自下列之基：
各視需要含其他雜原子Ν， Ζ代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2、-NRaRb或-CN, Z’代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2或-CN， -1 6 - 本紙張尺度適用屮㈣S家標準(CNS)A4規格（210 X 297公t )
A7 B7 1262075 五、發明說明（h alk代表伸烷基或伸烯基， T代表S或Ο。 更宜R1代表選自下列之基： 10
Z S' i 計 各視需要含其他雜原子N， 15 線 Z代表視需要經取代之鹵基， alk代表伸烧基或伸烯基， T代表S或Ο。 又更宜R1代表選自下列之基 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 ο 2
11 本纸張尺度適用屮因凶家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262075 五、發明說明（b) 最宜R1代表選自下列之基： -(C2_3)alk— 5 較宜 R2 代表氫、CH2CONH2、ch2co2ch3、 ch2c〇2c4烧基、ch2⑶2h、c〇2c4⑥基、（CH2)2嗎福 咁基，較宜R2代表氫或CH2C0NH2，較宜當“代表 QH4嗎福咁基時，嗎福啉基環是N_連接至烷基鏈。 較宜X代表笨基或5或6員芳族或非芳族雜環基含 10至少一個選自〇、N或S的雜原子，各視需要經〇-2個 選自鹵基、-CN、-Cm 烷基、C2-4烯基、-NRaRb、-N(Ci_ 4 烷基)(CHO)、-N02、-NHCOCm 烷基、NH2S02Rc、c〇_4 烷基〇Rd、_C(0)Rc及_C(0)NRaRb之基取代，更宜x代表 苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自 15 0、N或S的雜原子，各視需要經0-2個選自鹵基、_ 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 CN、-Ch 烧基、-c2_4 烯基、-NRaRb、-N(Cu4 烧 基)(CHO)、N〇2、NHS02Rc、C“ 烷基 〇R' _c(〇)RC 及一 C(0)NRaRb之基取代，又更宜χ代表笨基或5或6員芳 族或非芳族雜環基含至少一個選自〇、Ν或S的雜原 20子，各視需要經〇-2個選自鹵基、-CN、_c2 4烯基、一 N(CM 烷基)(CH〇)、_C(〇)Re&_C(〇)NRaRb 之基取代再 更宜X代表視需要經鹵基取代之苯基或5或6員芳族 雜環基含至少一個選自〇、N或S的雜原子，又再更宜 X代表經氫或鹵基取代之笨基或。比咬，最宜χ代表在 本紙張尺度_ +酬ΐ鮮(CNS)A4㈣Π 1() χ A7 1262075 B7 五、發明說明（Π) 2-位置經氟取代之苯基或吡啶。 較宜Υ代表⑴選自氫、鹵基、-CN、-Cb4烷基、-c2_4 烯基、_NRaRb、-N(C丨_4 烷基)(CHO)、N02、_NHC〇Ci_4 烷 基、-NHS〇2Rc、C〇_4 烧基 〇Rd、-C(0)Rc 或_c(〇)NRaRb 之 5取代基，或(ϋ)苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少 一個選自0、N或S的雜原子，各視需要經〇_2個選自鹵 基、-CN、-Cm 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C0_4 烷基 〇Rd、_C(〇)NRaRb、_ S(〇)nRc、-S(0)2NRaRb、環 N 之氧化物、-CH0、氺〇2及_ 10 N(Ra)(S〇2Rc)之基取代，更宜Y代表(i)選自氫、鹵基、_ CN、-C2-4 烯基、-NRaRb、-N(Cm 烷基)(CHO)、N02、_ NHS〇2Rc、C〇_4 烧基 ORd、-C(0)Rc 或-C(0)NRaRb 之取代 基，或(ii)苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個 選自0、N或S的雜原子，各視需要經〇-2個選自鹵基、-15 CN、-Cm 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH2)nN+RaRbCH2CONH2、Cw 烷基〇11'<(0州113111\-S(〇)nRc、-S(〇)2NRaRb、環、N 之氧^匕物、_CH〇、_N〇2A_ N(Ra)(S〇2Re)之基取代，又更宜γ代表⑴選自氫、鹵基、_ CN、-C2-4 細基、-N(Ci_4 烧基)(CHO)、-C(0)Rc 或一 20 C(0)NRaRb之取代基，或(11)苯基或5或6員芳族或非芳族 雜環基含至少一個選自〇、N或S的雜原子，各視需要經 〇-2 個選自鹵基、_CN、-CU4 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C〇_4 烷基〇Rd、-C(〇)NRaRb、-S(〇)nR' -S(〇)2NRaRb、N0：^-N(Ra)(S02Rc)之基取代，最 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ2(β公尨」 A7 1262075 _____ B7 五、發明說明（1S) 宜γ代表⑴選自氫、鹵基、-CN、-C(0)RcS-C(〇)NRaRb 之取代基，或(ii)笨基、吡唑、咪唑或吡啶，各視需要經 0-2 個選自鹵基、_CN、_Cl_4 烷基、-Cf3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C〇-4 烷基 ORd、_C(0)NRaRb、-5 S(0)nRe、-S(0)2NRaRb、N02&-N(Ra)(S02Re)之基取代。在 另一方面，Y代表(i)選自氫、鹵基、_CN、-Cm烷基、-C2_ 4 烯基、-CF3、-NRaRb、N02、-NCCm 烷基)(CHO)、-NHCOCi-4 烷基、-NHS02Rc、C"烷基 〇Rd、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc 或-S(0)2NRaRb 之取代基，（ii)苯基， 10視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-Cl-4烷基、-cf3、-(CH2)nNRaRb、C"烷基 〇Rd、-C(0)Re、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc、-S(0)2NRaRb、-CHO、-N02 及-N(Ra)(S02Rc)之基 取代，（iii) 5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自 〇、N或S的雜原子，各視需要經選自_s(〇)nR' _ 15 S(〇)2NRaRb、N〇2 或-N(Ra)(S02Rc)之基取代，或(iv)當 R1 代表 -(C2-3)alk 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或 -(C2.3)alk— Y代表5或ό員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自〇、 -20- 本纸張尺度適用中國Κ '匕標^(CNS)A^^格（21 〇 X 一 '' 1262075 a? B7 五、發明說明（19) N或S的雜原子，各視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-CN 4 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2C〇NH2、 C〇_4 S(0)2NRaRb、-CHO、N02 及-N(Ra)(S02Re)之基取代。 5 更宜Y代表(i)選自氫、鹵基、-CN、-Cm烷基、一 CF3、-NRaRb、-(CH2)nORc、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、— S(0)nRc或-S(0)2NRaRb之取代基，（ii)苯基，視需要經〇w2 個選自鹵基、-CN、-Cm 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、一 (CH2)nORc、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc 及-10 S(0)2NRaRb之基取代，（m)5或6員芳族或非芳族雜環& 含至少一個選自0、N或S的雜原子，各視需要經選自& S(0)nRe或-S(0)2NRaRb之基取代，或(iv)當Ri代表
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 或
20 且Z代表視需要選用的取代基||基， Y代表5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自〇 N或S的雜原子，各視需要經〇〜2個選自鹵基、、 4 烧基、-CF、、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nORc、-C(〇)Rc C(0)NRaRb、-S(0)nR\ -S(0)2NW 之基取代。 本紙張尺度適用中國凼家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公筵j A7 1262075 B7 五、發明說明（20 ) 最宜Y代表⑴選自氫、鹵基、-CN、-CN4烷基、-CF3、-NRaRb、（CH2)n〇Rc、-C(0)Rc、-C(〇)NRaRb、-S(〇)nRe或-S(〇)2NRaRb之取代基，或(π)苯基，視需要經0-2 個選自鹵基、-CN、-Cw 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-5 (CH2)nORc、-C(0)Rc' -C(0)NRaRb、-S(〇)nRc 及-S(〇)2NRaRb之基取代，或(lii)當R1代表
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且Z代表視需要選用的取代基鹵基， 15 Y代表吼嗤、哺σ坐或。比咬，各視需要經0-2個選自鹵 基、-CN、-C〗_4 烷基、名[3、-((^12)1^1^111\-(CH2)n〇Rc、-C(〇)RC、-C(〇)NRaRb、-S(0)nRc、-S(0)2NRaRb之基取代，較宜當X是苯基，Y是在苯環4-位置之取代基（也就是對位於分子之其他部份）。 20 較宜R及R獨立地代表氮或-C1 _6烧基。 在式（ΙΑ)化合物中，較宜R1代表選自下列之基：
-22- 本纸張尺度適用中國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公筮） 1262075 Α7 Β7 五、發明說明（η -(C〇_3)alk
-Z _(C2_3)alk
Z'
s z， 各視需要含其他雜原子N， 10 Z代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2、-NRaRb或-CN: Z’代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2或-CN， alk代表伸烧基或伸稀基， T代表S或Ο。 更宜R1代表選自下列之基： i 訂 15
Z
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
-(C〇.3)alk-X\ 炉
S、 -(C,3)alk 各視需要含其他雜原子N， -2；
S
Z s 本纸張尺度適用中凶因家漂準(CNS)A4規格（210 X 297公兑） 1262075
五、發明說明 z代表視f要經取代之南基 aik代表伸燒基或伸稀基T代表s或〇。 ’ 更且R代表選自下列之基
10
S、 ^C1 -(C2.3)alk
15 最宜R1代表選自下列之基 -(C2_3)alk—< •C1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 車乂且 R 代表氫、CH2CONH2、ch2co2ch3、ch2C〇2c4^*. ch2co2h. co2c4^^. (CH2)2^f 啩基，較宜R2代表氫4CH2C〇NH2,較宜當R2代表 C2H4嗎福咁基時，嗎福啡基環是N-連接至烷基鏈。 較宜X代表視需要經鹵基取代之苯基或5或6 族雜環基含至少一個選自〇、N或s的雜原子，更 代表笨基或5或6員芳族雜環基含至少一個選自〇 福
員芳 宜X
N -24- 本紙張尺度適則，H HmMCNS)A4規格. (210x297 [262075
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或S的雜原子，各視需要經丨_2個選自_基之基取代， 又更宜X代表經鹵基取代之苯基或吡啶，最宜χ代表 在2-位置經氟取代之苯基或吡啶。 較宜Υ代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至 少一個選自0、Ν或S的雜原子，各視需要經個選自 鹵基、-CN、-Cm 烧基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、_ (CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C〇_4 烧基 〇Rd、_C(0)NRaRb、_ S(〇)nRc、-S(0)2NRaRb、環 N 之氧化物、-CH0、N〇2 或一 N(Ra)(S〇2Re)之基取代，更宜Y代表苯基或5或6員芳族 或非芳族雜環基含至少一個選自〇、N或S的雜原子，各 視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-Cm烷基、<^3、- (CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C"烧基〇11'-C(0)NRaRb、-S(〇)nRc、-S(0)2NRaRb、-N02 或-N(Ra)(S02Rc) 之基取代，最宜Y代表苯基、吡啶或吡唑，各視需要經 0-2 個選自鹵基、-CN、-Cw 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C〇-4 烷基011(1、<(0仍1^111\-S(0)nR' -S(0)2NRaRb、N02 或-N(Ra)(S02Rc)之基取代。在 另一方面，Y代表(i)苯基，視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-C丨_4 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、Qm 烷基0“、-C(〇)RC、-C(〇)NRaRb、-S(0)nRc、-S(0)2NRaRb、-CHO、-N〇2&-N(Ra)(S02Rc)之基取代，（π) 5或6員芳族或非芳族 雜環基含至少一個選自〇、N或S的雜原子，各視需要經 選自-S(0)nRe、-S(0)2NRaRb、N024-N(Ra)(S02Rc)之基取 代，或（iii)當R1代表 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(dS)A4規格（210 x 297公楚 i 計 線 1262075 A7 B7 五、發明說明（24 或 -(C2.3)alk
-Z
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y代表5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自〇、 N或S的雜原子，各視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-Cu 10 4 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、 C0_4 烷基011(1、-(：(0)11(:、-(：(0州^111\-8(0)1^(：、-S(0)2NRaRb、-CHO、N02 及-N(Ra)(S02Rc)之基取代。 更宜Y代表⑴苯基，視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-Cw 烧基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nORc、-15 C(0)Rc、_C(0)NRaRb、-S(0)nRc 及-S(〇)2NRaRb 之基取代， (ii) 5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自〇、N或 S的雜原子，各視需要經選自-S(0)nRe或-S(〇)2NRaRb之基 取代，或(m)當R1代表 20 或 -(C2-3)alk
-Z (C2.3)alk -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（25 ) ~1' Y代表5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自〇、 N或S的雜原子，各視需要經〇_2個選自鹵基、_CN、_Ci 4 烷基、-CF3、—(CH2)nNRaRb、_(CH2)n〇RC、_c(〇)RC、_ C(0)NRaRb、’S(0)nRc 及-S(〇)2NRaRb 之基取代。 5 最宜Y代表(i)苯基，視需要經0-2個選自鹵基、- CN、烷基、_CF3、_(CH2)nNRaRb、_(CH2)n〇Rc、— C(0)Re、-C(〇)NRaRb、_s(〇)nRl-S(0)2NRaRb 之基取代， 或(iii)當R1代表
經i濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 Y代表苯基、吡唑、咪唑或吡啶，各視需要經〇_2個選 自 il 基、-CN、-C"烷基、^?%-^!^)…!^!^、-(CH2)nORc、-C(〇)RC、-C(0)NRaRb、-S(〇)nRc、-S(0)2NRaRb之基取代，較宜當χ是苯基，γ是在苯環4_ 20 位置之取代基（也就是對位於分子之其他部份）。 較宜Ra及Rb獨立地代表氫或-CU6烷基。 在式（1C)化合物中，較宜R1代表選自下列之基： -27 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公楚) A7 1262075 B7 五、發明說明（26 )
Z代表視需要經取代之鹵基， 10 T代表S。 更宜R1代表選自下列之基：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Z代表視需要經取代之鹵基， T代表S。 20 又更宜R1代表選自下列之基： -28- 本纸張尺度適用中國國家標準((Ύ)八4規格（ 210 x 297公釐j 1262075 A7 B7 五、發明說明（27 -(C2.3)alk 最宜R1代表：
-(C2.3)alk—-H-C1 S 一
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較宜R2代表氫或CH2CONH2。 較宜X代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含 10 至少一個選自0、N或S的雜原子，各視需要經0-2個 選自鹵基、-CN、-Cm 烷基、-C2_4 烯基、-NRaRb、-Ν((^_4 烷基)(CHO)、N02、-NHCOCw 烷基、-NHS02Rc、Qm 烷 基ORd、-C(0)Re及-C(0)NRaRb之基取代，更宜X代表苯 基或5或6員芳族雜環基含至少一個選自0、N或S的 15 雜原子，各視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-C2_4烯 基、-NRaRb、-Ν((^_4 烷基)(CHO)、N02、C〇_4 烷基 OH、-C(〇)Re及-C(〇)NRaRb之基取代，又更宜X代表苯基或5 或6員芳族雜環基含至少一個選自〇、N或S的雜原 子，各視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-N(CN4烷 20 基)(CHO)、-C(0)Re及-C(0)NRaRb之基取代，再更宜X代 表視需要經鹵基取代之苯基或5或6員芳族雜環基含至 少一個選自〇、N或S的雜原子，又再更宜X代表視需 要經il基取代之苯基或吡啶，又再更宜X代表經鹵基 取代之笨基，最宜X代表在2-位置經鹵基取代之苯 -29- 仁紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 計 線 A7 1262075 _____ B7 五、發明說明（28 ) 基。 較宜Y代表選自氫、鹵基、-CN、-Q-4烷基、-C2_4烯 基、-NRaRb、n〇2、-N(Cl 4 烷基)(CH〇）、-NHCOCw 烷 基、-NHS02Rc、c〇.4 烷基 ORd、-C(0)Rc 或-C(0)NRaRb2 5取代基，更宜Y代表選自氫、鹵基、-CN、-C2_4烯基、-NRaRb、N02、-N(CN4 烷基)(CHO)、C〗_4 烷基 OH、-C(0)Rc 或-C(0)NRaRb之取代基，又更宜Y代表選自氫、鹵基、-CN、-C2_4 烯基、-Ν((^.4 烷基)(CHO)、Cm 烷基 OH、-C(0)Re4-C(0)NRaRbi取代基，最宜Y代表選自氫、鹵 10 基、-CN、-C(0)Rc或-C(〇)NRaRb之取代基，較宜當X是 苯基，Y是在苯環4-位置之取代基(也就是對位於分子之 其他部份）。 本發明當然包括上述較佳、更佳、再更佳及最佳群 之全部組合。 15 在本文使用時，名詞”烷基”係指直鏈及支鏈飽和烴 基，烷基之實例包括曱基（-CH3)、乙基（-C2H5)、丙基（-c3H7)及丁基（-c4H9)。 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 在本文使用時，名詞”伸烷基”係指直鏈及支鏈飽和 烴連接基，伸烷基之實例包括甲基（-CH2-)、伸乙基（-20 CH2CH2-)及伸丙基(-ch2ch2ch2-) 〇 在本文使用時，名詞”伸烯基”係指直鏈及支鏈不飽 和烴連接基，其中不飽和只存在為雙鍵，伸稀基之實例 包才舌伸乙烯基（-ch=ch_)及伸丙烯基（-CH2-CH=CH-)。 在本文使用時，名詞’’雜環基”係指含一或多個選自 -30- 木纸&尺度適用中國國家標準(CN!s)Λ4規以（21 〇 X297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（29 ) 氮、硫及氧原子的雜原子之視需要經取代之環，雜環基 可以是芳族或非芳族，也就是可以是飽和、部份或全部 不飽和，5-員基實例包括噻嗯基、呋喃基、吡咯啶基、 噻唑基、啐唑基及咪唑基，6-員基實例包括吡啶基、六 5 氫吡啶基、嘧啶基及嗎福咁基，7-員基實例包括六亞曱 亞胺基，部份雜環基例如噻嗯基、呋喃基、噻唑基、啐 唑基、吡啶基及嘧啶基是C-連結至分子其他部份，其 他雜環基例如°比洛σ定基、味唆基、六氫哎σ定基、嗎福。林 基及六亞曱亞胺基是C-連結或Ν-連結至分子其他部 10 份。 在本文使用時，名詞”鹵基”係選自氟、氣、溴及碘 原子。 在本文使用時，名詞”藥學上可接受”係指合適供藥 劑使用之化合物。 15 在本文使用時，名詞”藥學上可接受的衍生物’’係指 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 式（I)化合物之任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前驅 藥例如酯或胺基曱酸鹽、或此前驅藥之鹽或溶劑化物， 其用藥至病人後可提供（直接或間接）式⑴化合物或其活 性代謝物或殘基，較佳的藥學上可接受的衍生物是鹽、 20 溶劑化物、酯、胺基曱酸鹽及鱗酸醋，特別較佳的藥學 上可接受的衍生物是鹽、溶劑化物及酯類，最佳的藥學 上可接受的衍生物是鹽及溶劑化物。 根據本發明之合適鹽類包括與有機及無機酸及鹼形 成的鹽類，藥學上可接受的酸加成鹽包括從無機酸例如 -3 1- 本纸张尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210x 297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（3〇 ) 氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及有機酸例如檸檬酸、酒 石酸、乳酸、丙酮酸、醋酸、三氟醋酸、琥珀酸、草 酸、曱酸、富馬酸、馬來酸、草醋酸、曱磺酸、乙磺 酸、對曱苯磺酸、苯磺酸及羥乙基磺酸形成之鹽類，特 5 別較佳的藥學上可接受的鹽類包括從氫氣酸、三氟醋酸 及甲酸形成之鹽類。 熟諳有機化學者將了解有許多有機化合物可與在其 中反應或從其中沈澱或結晶的溶劑形成複合物，這些複 合物稱為”溶劑化物”，例如與水之複合物稱為”水合 10 物”，式（I)化合物之溶劑化物是包含在本發明之範圍 内。 合適作為藥劑使用之式（I)化合物之鹽類及溶劑化物 是其中抗衡離子或相關的溶劑是藥學上可接受，但是， 具有不是藥學上可接受的抗衡離子或相關的溶劑之鹽類 15 及溶劑化物是包含在本發明之範圍内，例如在製備其他 式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽類及溶劑化物中作為 中間物使用。 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本文使用時，名詞”前驅藥”係指在體内經由例如 在血液中水解成為其活性形式而具有醫療效應之化合 20 物，藥學上可接受的前驅藥是揭示在T. Higuchi and V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed·， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Perganion Press，1987 及 -32- 本纸仍尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） A7 1262075 ____ B7 五、發明說明（Μ) D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra ''Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130，各併於本文供參考，酯類可以本身活化及/或 5 在人體活體内情形水解，合適的藥學上可接受可在活體 内水解的酯類包括容易在人體内分解而釋出母體酸或其 鹽者。 本發明之較佳化合物包括： 6-氯-N-{(3S)-l-[3-氟-2’-(曱石黃酸基)-1，1 聯苯-4-基]-2-10 酮基吡咯啶-3-基}萘-2-磺醯胺 6-氯_仏{(38)-1-[4-(二曱胺基）苯基]_2-酮基口比略(7定_3-基} 奈-2-續酿胺 (E)-2-(5-氣噻嗯-2-基)-N-((3S)-l-{5-[2-(甲磺醯基）苯基] °比σ定-2-基卜2-酮基吡略咬-3-基）乙稀績酿胺 15 (Ε)-2-(5-氯噻嗯基）-N-{(3S)-l-[3-氟-2，-(甲磺醯基）一 1，1 聯苯-4-基]-2-酮基π比略咬冬基}乙烯續g蓝胺 5-氯->^-{(38)-1-[3-氟-2’-(曱石黃酸基）-1，1，_聯苯-4_基]_2一 酮基吡17各咬-3-基}-卜苯並呋喃-2-續§蓝胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 N-{(3S)-l-[3 -氟-2 -(甲石頁酸基）_；[，1’_聯苯_心基]_2-酮基11比 20 咯啶-3-基}異喳咁-5-磺醯胺 (E)-2-(4-氣苯基）-队{(33)小[3-氟-2，-(甲磺醯基）_1，1，_聯 苯冬基]-2-酮基吡咯啶-3-基}乙烯磺醯胺 5’-氣-N](3S)]-[3-氟-2’-(甲磺醯基聯笨_4_基]·2一 酮基吡咯啶-3-基卜2，2’-二噻吩-5-磺醯胺 -33- 本纸张尺度適用中國國家標準(CNS)A4規210x297公楚） '~---- 1262075 A7 B7 五、發明說明（32 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6-(二甲胺基)-N-{(3S)小[3-氟-2，-(甲磺醯基）-1，1，-聯笨. 4- 基]-2-酮基吡咯啶-3-基}萘-2-磺醯胺 N-{(3S)-l-[3-氟-2，-(甲磺醯基）-1，Γ-聯苯-4-基]基吼 咯啶-3-基}喳唯-8-磺醯胺 6-氣-Ν- {(3S)-l-[3 -亂- 2’-(甲石黃酸基）-1，1’-聯苯-4-基]、2~ 酮基吡咯啶-3-基卜1-苯並噻吩-2-磺醯胺5- 氯-N-{(3S)-；U[3-氟-2’-(曱磺醯基)-1，1，-聯苯-4-基 酮基吡咯啶-3 -基} -1 -苯並噻吩-2 -磺醯胺6- 氯-N-[(3S)-l-(4-{2-[(二曱胺基）曱基]-1H-咪唾小基卜 2 -氣本基）-2-鋼基π比略唆-3-基]-1-苯並σ塞吩-2-確酸胺甲 酸鹽（1:1)(1Ε)-2-(5-氣-噻嗯-2-基）-N-[(3S)-l-(4-{2-[(二曱胺基）曱 基]-1H-咪唑-1-基卜2-氟苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基]丙 烯-1-磺醯胺曱酸鹽（1:1) 1^{(38)-1-[2’-(胺基磺醯基）_3-氟_1，1’-聯苯_4_基]_2_酮基 °比洛咬-3-基} -6*•氣-1 -苯並η塞吩-2-績§蓝胺 4-[(38)-3-({[(1£)-2-(5-氯-噻嗯-2-基）丙_1_烯基]石黃醯基} 胺基）-2-酮基吡咯啶基]_3，_氟-U，_二苯基磺醯胺 (E)-2-(5-氯-噻嗯-2-基硝基苯基）吡啶_ 2-基]-2-酮基吡咯啶_3-基}乙磺醯胺 ⑹-2-(5-氯-口塞嗯-2-基）_n_[(3S)小(3 -氟-2’-石肖基]，1，_聯 苯-4-基）-2-酮基吡咯啶-基]乙磺醯胺4’-[(3S)-M{[(E)l(5|嗟嗯1基）乙稀基]碍醯基}胺 基）-2-酮基吡咯啶-丨―基]_3，_氟甲基-^二笨基_2-磺 -34- 木紙张尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2κ)χ 297公楚） i 訂 A7 1262075 _______ B7 五、發明說明（33 ) 醯胺 4’-[(3S)-3-({[(lE)-2、(5_氣-噻嗯_2_基）乙烯基]磺醯基}胺 基）_2_酮基吡咯啶基]-3，-氟-U，-二苯基-2-磺醯胺 (E)-2-(5-氯-噻嗯-2-基甲基磺醯基）胺 5基]胺基丨笨基）吡啶-2、基]-2-酮基吡咯啶-3-基]乙磺醯胺 (E)-N-{(3S)-l-[5-(2-第三丁基苯基）吡啶—2-基]-2-酮基吡 咯啶-3 -基} - 2 ·( 5 -氣-噻嗯_ 2 -基）乙磺醯胺 5-氣-N-((3S)-l-{5-[2-(曱磺醯基）苯基]吼啶基卜2__酮基 吡咯啶-3-基）-1-苯並呋喃_2_磺醯胺 10 (E)-2-(5-氣-噻嗯_2-基）-N-((3S)-2-酮基-1-{5-[2-(三氟曱 基）苯基]咕啶-2-基}吡咯啶-3-基）乙磺醯胺 2-{6-[(3S)_3-({[(E)-2-(5-氯-噻嗯_2_基）乙稀基]石夤醯基}胺 基）-2-酮基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}-队>^二曱基午§|胺 (幻-2-(5-氯-°基嗯-2-基）-队{(38)-1-[5-(2-氰基笨基）口比口定_ 15 2-基]-2-酮基吡咯啶_3-基}乙磺醯胺 2-{6-[(38)-3-({[(£)-2-(5-氣-嗔嗯-2-基）乙稀基]石黃酿基}胺 基）-2 -酮基吡咯啶-1 -基]吼啶-3 -基}苯醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{6-[(3S)_3-({[(E)-2-(5-氯-噻嗯1基）乙烯基]場醯基}胺 基基σ比略咬小基]吼σ定基}-N，N-二甲基笨醯胺 20 2」6-[(3δ)-3-({[(Ε)-2-(5ϋ 嗯基）乙烯基μ黃酿基}胺 基）-2-酮基吡咯啶小基]吼啶-3-基卜Ν-甲基笨酿胺 (E)-2-(5-氣-噻嗯-2-基）-N-[(3S)-l-(5-{2-[曱基(甲磺醯基） 胺基]笨基}吡啶-2-基）-2-酮基吡咯啶-3-基]乙碍醯胺 (E)-2-(5-氯-嗟嗯-2-基）-N-{(3S)-l-[5-(2-異丙氧基苯基） -35- 本紙張尺沒適用屮四國家標準(CNS)A4規格（2丨〇;\ 297公釐） —--- Ϊ262075 λ7 '^ ____ Β7 五、發^說明（34) 〜 — 吡啶-2-基]-2-酮基吡咯啶_3_基}乙磺醯胺 6|N-[(3S)-2-酮基+(5_笨基吼σ^)σ比嚷咬_3 萘-2-石黃酸胺 土」 5|N-((3S)小{5例甲石黃酿基）苯基基卜 5吡咯啶-3-基）噻嗯並[2,3_b]吡啶-2-磺醯胺 土 ‘氰基善{(38)-1-[3-氟々，·（甲磺醯基，·聯笨4 2- 銅基咐嘻咬_3-基}苯續g蠢胺 3- 氰基-N-{(3S)-l-[3-氟_2，-(曱磺醯基，-聯笨_4 2-綱基σ比嘻唆-3-基}苯續酸胺 10 6-氣善{(3S)小〇氟-2’-(甲磺醯基H5l、聯笨基]J 酮基吡σ各啶-3-基} -1 -苯並呋喃績醯胺 6-氣-N-{(3S)-l-[3-氟-2’-(曱磺醯基分，-聯笨美]2 酮基咐咯啶-3-基}噻嗯並[3,2-b]吡啶-2-續酸胺 5-氣-N-{(3S)-l-[3-氟_2’-(甲磺醯基）、聯笨、4·美]2 15酮基啦咯啶-3-基}噻嗯並[3，2-b]吡啶-2-續酿胺 (1Ε)-2-(5备喧嗯-2-基)-N-{(3S)小[3-氟（曱續酿基 1，1’-聯苯-4-基]-2-酮基吡咯啶_3-基}丙-1-烯_：^磺醯胺 [{[(Ε)-2-(5-氣-σ塞嗯-2-基）乙烯基]績酿基}((3S)小{5一[2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (甲磺醯基）苯基]<啶-2-基}-2-酮基吡咯啶-3·基）胺基]贈 20 酸第三丁酯 [{[(印-2-(5-氯-11基嗯-2-基）乙稀基]石黃酿基}((38)_1_{5_[2一 (曱％ 基）本基]σ比σ疋_ 2 -基} - 2 - _基吼嚷σ定_ 3 _基）胺基]醋 酸 (Ε)-2-(5-氯-噻嗯-2-基）-N-((3S)-l-{5-〇(曱磺酿基）苯基] 3 6... 本纸張尺度適H]中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1262075 Λ7 _ Β7 五、發明說明（35 ) 吡啶-2-基}-2-酮基吡咯啶-3-基）-N-(2-嗎福唯基乙基） 乙磺醯胺曱酸鹽（1:1) 2-[{[(Ε)_2_(5ϋ 嗯基）乙烯基]續醯基}((3S)小（5_ [2-(曱％ 基）笨基]吼咬-2-基卜2-酮基u比略咬_3_基）胺基] 5 乙醯胺 [(E)-2-〇氣-噻嗯_2_基）乙烯基μ黃醯基⑹幻巧]3-鼠_2，__ (曱石黃醯基）-1，1’-聯笨-4-基]基π比洛咬冬基}胺基曱 酸第三丁酯 (Ε)-2-(5-氯-噻嗯-2-基)-N-{(3S)-l-[3-氟-2，-(曱磺醯基)- 10 1，1’_聯苯-4_基l·2-酮基吡咯啶-3-基}-^[-(2-嗎福啉-4-基 乙基）乙績酿胺 2-({[(Ε)-2-(5ϋ嗯-2-基）乙烯基]石黃酸基} {(3S)小[3-氟-2’-(曱續酿基）-1，Γ-聯苯-4-基]-2-酮基吡洛唆_3-基}胺 基）乙醯胺 15 ({[(£)-2-(5-氯-口塞嗯-2-基）乙烯基]石黃醯基}{(38)小[3遗_ 2’-(甲石黃酿基）-1，1，-聯苯-4-基]-2-¾基π比略σ定冬基}胺基) 醋酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {[(^)-2-(5-氣-口基嗯-2-基）乙烯基]石黃酿基}((38)-1-{5-[2-(甲石黃聽基）苯基]σ比°定-2-基基吼嘻σ定-3-基）胺基]酉普 20 酸 ({[(Ε)-2-(5-氣-嗟嗯_2_基）乙烯基]續醯基} {(3S)小[3-氟_ 2’-(甲續醯基）-1，1 -聯笨-4-基]-2-酮基吼ρ各。定-3-基}胺基） 醋酸 4 ’ -丨(S )-3-(6 -氯-秦-2-石黃醯基胺基）·2-酮基-口比洛咬-丨>基小 37 本纸张尺度適用中⑸國家標準(CNS)A4現格（210x297公釐） 1262075 a? B7 五、發明說明（36) 3、氟-聯苯-3-羧酸酿胺 6 -氯-奈-2-石頁酸[(S)-l-[5-(2-曱基硫酿基苯基）―口塞σ坐〜2 基]-2-酮基-口比0各咬-3-基]醯胺 6_氯-萘-2-石黃酸[(S)-l-[5-(2-曱石黃酿基苯基）_σ塞唾〜2、基]^ 5 酮基··吡咯啶-3-基]醯胺 3- (胺基曱基）-N-{(3S)-；U[3-氟-2’-(甲磺醯基）-1，1、聯笨 4- 基]-2-酮基吡洛啶-3-基}苯磺醯胺 4-(胺基曱基)-：^-{(38)-1-[3-氟-2’-(甲石黃酸基)-1，1、聯笨 4-基]-2-¾基σ比u各咬-3-基}苯續酸胺 10 6-氯-N-[(3S)-l-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基）-2-酮基吡哈交3 基]萘-2-續酸胺 6-氯-N-{(3S)-l-[4-(2,4^曱氧基嘧啶基)_2遗笨基 酮基吼略咬_3-基}茶-2-續酸胺 6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-吼啶一3_基苯基）-2-酮基吡咯啶—3_ 15 基]萘-2-磺醯胺 6-氯-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基）苯基] 基σ比略咬-3-基}萘-2-續酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氯-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(4-丙基吡啶-3-基）苯基]-2-a同基 口比洛°定-3-基}萘-2-磺醯胺 20 &氣-n-((3S)-1-{2-氟-4-[6,（曱硫基）吡啶-3-基]苯基卜2- 酮基吡咯啶-3-基）萘-2-磺醯胺 !^{(38)〜1-[4-(5-溴吡啶-3-基）_2-氣笨基]-2-酮基吡咯啶一 3-基卜6-氯萘磺醯胺 6'H{(3S)小[2h(4i氧基吡啶_3_基）苯基卜 -3 8- 本紙張尺度適川中凼國家標準(CNS)/V4 規格（2 lu X 2()7 公沒） ~~ ' A7 B7 262075 五、發明說明（37 基σ比洛咬-3-基}奈-2-項酿胺 6-氣-N-[(3S)-1-(2-氟-4-嘧啶-5-基苯基）-2-酮基吡咯啶-3- 基]萘-2-績S&胺 1^-{(38)-1-[3’-(胺基曱基）-3-氟-1，1’-聯苯-4-基]-2-酮基吡 5 咯啶-3-基卜6-氯萘-2-磺醯胺 6-氣-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(3-呋喃基）苯基]-2-酮基吡咯啶-3-基}姜-2_續酿胺 6-氣-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(4-甲基噻嗯-2-基）苯基]-2-酮基 口比17各17定-3-基}奈-2-續酿胺 10 6-氣-N-[(3S)-1-(2-氟-4-噻嗯-3-基苯基）-2-酮基吡咯啶-3- 基]萘-2-續醯胺 6-氣-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(5-曱基噻嗯-2-基）苯基]-2-酮基 口比嘻咬-3 -基}奈-2 -續酿胺 6 -鼠-N-{(3S)-l-[2 -氣- 4-(4-曱基σ基嗯-3-基）苯基]-2 -嗣基 15 °比洛咬-3 -基}奈-2 -續酿胺 6-氣-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(3-甲醯基噻嗯-2-基）苯基]-2-酮 基0比洛咬-3 -基}奈-2 -續S&胺 6-氣-N-{(3S)-l-[4-(5-氯噻嗯-2-基）-2-氟苯基]-2-酮基吡 口各°定-3 -基}奈-2 -續酿胺 20 6-氣-N-{(3S：l·l-[4-(3,5-二甲基異哼唑-4-基）-2-氟苯基；^2- 酮基吡咯啶-3-基}萘-2-磺醯胺 6-氣-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(5_甲基-2-呋喃基）苯基]-2-酮基 吡咯啶-3-基}萘-2-磺醯胺 6-氣-N-[(3S)-l-(3-氟-1，1 聯苯-4-基）-2-酮基吡咯啶-3-基] -39- 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 木紙張尺度適用屮凼凶家標準(CNS)A4規格（2H) \ 297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（38) 奈-2 -續酿胺 (E)-2-(5-氣-噻嗯-2-基）-N-[(3S)-l-(4-{2-[(二曱胺基）曱 基]-1H-咪唑-1-基卜2-氟苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基]乙磺 醯胺雙（三氟醋酸鹽） 5 6-氣-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(1-氧撐吡啶-4-基）苯基]-2-酮基 口比ρ各咬-3 -基}奈-2 -項酿胺 6-氣-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-2- 嗣基吼洛ϋ定-3 -基}奈-2 -續酿胺 6-氣-N-{(3S)-l-[4-(2-氣哎啶-3-基）-2-氟苯基]-2-酮基口比 10 咬-3 -基}奈-2 -叾頁酿胺 6-氯-N-{(3S)-l-[4-(2-氯吡啶-3-基）-2-氟苯基]-2-酮基吡 略°定-3 -基}奈-2 -續驢胺 6-氯-N-{(3S)-l-[4-(2-氰基吡啶-3-基）-2-氟苯基]-2-酮基 0比口各°定-3-基}萘-2-石黃醯胺 15 (E)-N-{(3S)-l-[4-(3-氯吡啶-4-基:)-2-氟苯基]-2-酮基吡咯 17定-3 -基} - 2 - (5 -氣σ基嗯-2 -基）乙石黃S备胺 6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-嘧啶-2-基苯基）-2-酮基吡咯啶-3- 基]萘-2-磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氣-1^-{(38)-1-[4-(3-氣17比17定-2-基）-2-氣本基]-2-嗣基口比 20 洛17定-3 -基}奈-2 -辱隨胺 6-氯-N-{(3S)-l-[4-(3-氯吡啶-3-基）-2-氟笨基]-2-酮基。比 咯啶-3-基}萘-2-磺醯胺 6-氯-N- {(3S)-l-[2-氟-4-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）苯基]-2- 酮基吡咯啶-3-基丨萘-2-磺醯胺曱酸鹽 -4 0 - 本纸張尺度適川屮问四家標準（CNS)A4規格（' 21() X广ζ、'泣： A7 1262075 _ B7 五、發明說明（39 ) 6-氣善{(3S)]-[2-氟-4-(1-甲基一出一咪口坐一 5 一基）苯基]_2_ 酮基吡咯啶-3-基}萘-2-磺醯胺 2-(5_氣嗟嗯i基）-N-{(；3S)小[3_氟心（甲基磺醯基）_ 1，1’-聯苯|基]_2-酮基t各咬_3_基}十3•嗟哇_5_續醯胺 5 5-氣-N-((3s)-1-[3-氟-2’-(曱基磺醯基）“」，_聯苯_4_基> 2-酮基吡咯啶-3-基}噻嗯並[3,2-b]噻吩磺醯胺 2-氣-N-{(3S)-l-[3-氟-2’·（甲基磺醯基yij，-聯苯基]_ 2-酮基吡咯啶_3_基}噻嗯並[3,2-b]噻吩磺醯胺 6_氣1[(38)小(2-氟-4-蛾苯基）-2-酮基吡略咬-3-基]萘-10 2-磺醯胺 (Ε)-2-(5ϋ 嗯 基）-N-[(3S)-l-(5-蛾吼咬-2-基）-2-¾ 基°比17各唆-3-基]乙石黃酿胺
6-氣-N-[(3S)-l-(2-氟-4-碘苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基]-1-苯並噻吩-2-續醯胺X 15 5、氯-N-[(3S)-l-(2-氟-4-碘苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基]- 2,2’-二噻吩_5_續醯胺 2-(5-氣-噻嗯-2-基）-N-[(3S)-l-(2-氟-4-碘苯基）-2-酮基吡 略σ定基]乙石黃酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氣-N-[(3R)-；U(2-氟-4-硝基苯基）-2-酮基吡咯啶基]苯並 20噻吩-2-磺醯胺 (E)-2-(5-氯-2-噻嗯基）_n_[(3S)-1-(2-氟-4-硝基笨基）-2-g同 基吼咯啶基]乙磺醯胺 5’_氣〜N-[(3S)-l-(2-氟-4-硝基苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基]--二嗟吩_5_續隨胺 -4 1 - 本纸張Μ適^準(⑽)Α^72ι〇ϋ7^ A7 1262075 ________ B7 五、發明說明（4〇 ) 6-氯-N-[(3S)-l-(4-氰基-2-氟苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基]-1 -苯並σ塞吩-2-石黃酿胺 (Ε)-2-(5-氣-2-噻嗯基）-N_[(3s)-l-(4-氰基-2-氟苯基)-2-酮 基吡咯啶-3-基]乙磺醯胺 5 2-(5-氣-2-噻嗯基)-N-[(3S)-；K4-氰基-2-氟苯基)-2-酮基 吼略°定-3-基]乙石夤酿胺 (E)-2-(5-氣-2-噻嗯基)-N-[(3S)-l-(2-氟-4-異丙烯基苯基)-2-酮基吼嘻。定基]乙績醯胺 6-氯-N胃[(3S)小(2-氟苯基)-2-酮基吡咯啶—3-基]萘-2-磺醯 10 胺 !^-[(33)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-酿]基咐^各咬基]_6-氣-2-萘磺 醯胺 6氣{(3S) -1 -[3-鼠-4-(4-嗎福17林基）苯基]-2-S同基吼口各 σ定基}-2-莕績酿胺 15 4-[(33)-3-({[(£)-2-(5-氣-2-噻嗯基）乙烯基]績醯基}胺基> 2-酮基吡咯啶-1-基]氟-Ν，Ν·二甲基苄醯胺 (Ε)-2-(5-氯-2-噻嗯基）-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(1-吡咯啶基羰 基）笨基]-2-酮基吡咯啶基}乙磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H(3s)_3-({[(e)-2-(5U-噻嗯基）乙烯基]石黃醯基）胺基)_ 20 2-酮基吡咯啶_ι_基]菸驗醯胺 4-[(38)-3-({[(£)-2-(5-氯士噻嗯基）乙烯基]續醯基}胺基）_ 2-酮基吡咯啶-1-基]_3_氟苄醯胺 4-[(3S)~3 — ( {[(E)-2-(5_氣-2_嗟嗯基）乙稀基]續酿基)胺基）_ 2-酮基吡咯啶-卜基]氟-N-甲基苄醯胺 -42- 本纸張尺度適用中㈣内家漂平(CNS)A4規格（ 210 x 297公ίΓ7~ ~~' 1262075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4〇 4-((3S)-3-{[(6-氣-1-苯並噻嗯基）磺醯基]胺基卜2-酮基吡 咯啶-1-基）-3-氟-N，N-二甲基苄醯胺 4-[(3S)-3-({[(lE)-2-(5 -氣- 基嗯基）丙- l- 細基]石黃酿基}月安 基）-2-酮基吡咯啶-1-基]-3-氟-Ν，Ν-二曱基苄醯胺 5 4-((3S)-3-{[(6-氣-1-笨並噻嗯基)磺醯基]胺基卜2-酮基吡 11 各°定-1-基）-3-氟-N-異丙基-N-曱基午酸胺 (E)-N-[(3S)-l-(4-乙醯基-2-氟苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基;μ 2-(5 -氣噻嗯-2-基）乙石黃醯胺 (E)-N-[(3S)-1-(5 -乙驢基。比咬-2-基）-2-酮基吼嘻。定-3-基]-10 2-(5-氯噻嗯-2-基）乙績醯胺 N-{4_[(3S)-3-({[(lE)-2-(5-氯-2-噻嗯基）乙烯基]續醯基} 胺基）-2-酮基吡咯啶-1-基]-3-氟苯基}乙醯胺 N_{4_[(3S)-3-({[(lE)-2_(5*»氯塞嗯基）乙稀基]石黃酿基} 胺基）-2-酮基吡咯啶-1-基]-3-氟苯基}丙醯胺 15 N-{4-[(3S)-3-({[(lE)-2-(5-氣-2-噻嗯基）乙烯基]續醯基} 月女基）-2-¾基°比略σ定_1_基]-3 -鼠苯基}-2-甲基丙酿胺 N-[4_((3S)-3-{[(6-氣-1-苯並噻嗯基）續醯基]胺基卜2-酮基吡咯啶基）-3-氟苯基]乙醯胺 义[4-((38)-3-{[(6-氣小苯並噻嗯-2-基）續醯基]胺基卜2-20酮基吡咯啶基）-3-氟苯基]丙醯胺 ^^[4-((33)-3-{[(6-氣-1-苯並噻嗯-2-基）磺醯基]胺基}_2_ 酿]基吡咯啶基）-3-氟苯基]-2-曱基丙醯胺 (E)-2-(5-氯-2-噻嗯基）-N-((3S)-l-{2-氟-4-[曱醯基（異丙 基）胺基]苯基卜2-酮基吡咯啶-3-基）乙磺醯胺 -43- 裝丨 .訂· •線· 適 度 尺 張 紙
規 4 )Λ S) Ν (C A7 1262075 ____—_B7 _— 一 五、發明說明（42 ) 6-氯-N-((3S)小{2-氟冬[曱醯基（異丙基）胺基]苯基}-2-酮 基吡咯啶-3-基）-1-苯並噻吩-2-磺醯胺 6-氯-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-酮基吡咯 咬-3-基}萘-2-續酸胺 5 6-氯-Ν-[(38：Μ-(2,4-二氣苯基)-2-酮基吡咯啶基]-2-萘磺 醯胺 1^-[(38)-1-(4-弟二丁基-1，3-嗟17坐-2-基）-2-嗣基11比1[7各贫基]-6-氣-2-萘磺醯胺 N-[(3S)-l-(4-第三丁基苯基)-2-酮基吡咯啶基]-6-氣-2-萘 10 磺醯胺 (1Ε)-2-(5-氣-2-噻嗯基）-N-[(3S)-2-酮基-1-吡畊-2-基吡咯 咬-3 -基]丙-1 -細-1 -石黃酿胺 6-氣-N-[(3S)-2-酮基-1-(1，3-噻唑-2-基）吼咯啶基]-2-萘磺 醯胺 15 6-氯-N-{(3S)-l-[2-氟-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]”2- 酮基吡咯啶基} - 2 -萘磺醯胺 6-氯-N- {(3S)小[2-氟-4-(111-°比σ坐-1 -基）笨基]-2-酮基吼口各 σ定基} - 2 -秦確醯_胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(3S)-：U(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-2-酮基吡咯啶基]_2_(5 — 20 氣** 2 -17基嗯基）乙石黃酸胺 6-氯-N-[(3S)-l-(吡畊-2-基）-2-酮基吡略咬-3-基]-1-苯並 σ塞吩·* 2 -續龜胺 2 - (5-氣-2-噻嗯基）-N-[(3S)-1-(5-碘吡啶-2-基）-2-酮基咄 σ各σ定-3-基]乙-1 -石黃酿胺 -44- 本紙張尺度適用中國國家惊準(CNS)A4規格（210 x 297公垃 1262075 κι
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4-[(3s)-3-((2-胺基-2,基乙基）{[(Ε)_2 一 (5_氣_2_噻嗯基） 乙稀基]續醯基}胺基）-2_ 11¾基吼略咬_ 1 _基]冬氟辛酸胺 4-[(3S)-3-((2-胺基-2-酮基乙基）{[(E)_2兴孓氯_2_噻嗯基） 乙細基]石頁醯基}胺基）-2-酿]基σ比p各σ定小基]·3_氟—N N-二 甲基苄醯胺 ⑹-2-(5-氯-2』塞嗯基）-N-{(3S)-l-[2-氣-4-(1-經基乙基）苯 基]-2-酮基吡咯啶-3-基}乙磺醯胺 (1Ε)-2-(5-氣-2-噻嗯基）-N-[(3S)-l-(5-碘吡啶-2-基）-2-酮 基口比嘻^疋-3-基]丙-1-細-績酸胺 (1Ε)-2-(5-氣-2-噻嗯基)-N-((3S)-l-{2-氟-4-[(曱磺醯基）胺 基]苯基} -2 -酮基吡咯啶冬基）丙小稀小確醯胺 (E)-N-[(3S)小(4-乙醯基苯基>2-酮基吡咯啶冬基]_2-(5_ 氯-2-噻嗯基）乙磺醯胺2-({(3S)-l-[2’-(胺基磺醯基）冬氟_丨，丨、聯苯|基]|酮基 口比咯啶-3-基}{[(叫-2-(5-氯噻嗯-2-基）丙小烯基]石黃醯基} 胺基）乙醯胺 2-({(3S)-1 - [2’-(胺基石黃酿基）-3 -氟-1，1 聯苯-4-基]-2-_ 基 口比洛°疋-3-基} {[(ιζ)-2-(5 -氯喧嗯-2-基）丙-1 -烯基]石黃醒基} 胺基）乙醯胺 2- {(6-氣-本益[b]n塞吩-2-石黃酸基）-[(S)-1 -(3-氣-2’-胺磺醯 基-聯苯-4-基）-2-酮基吡咯啶-3-基]胺基}乙醯胺甲酸鹽 2-(5-氣-2-嗟嗯基）_N-[(3S)小(4_ {2_[(二甲胺基）甲基]_1Η一 口米°坐-1 -基卜2-氟苯基）-2-酮基σ比洛υ定-3-基]乙續驗胺 2-胺基-Ν-[(ι 一丨4-[(3S)-3-({[(l Ε)-2-(5-氯噻嗯-2-基）丙小 -45- 本纸張尺度適用申國國’vHf(CNS)A4規格Γ2 297公 裝 訂 1262075 A7 B7 五、發明說明（44 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 烯基]石黃酿基}胺基基吼略咬小基]氣苯美}出 σ米哇-2-基）甲基]-Ν，Ν-一甲基-2-酮基乙錄甲酸鹽 2-胺基-N-[(l-{4-[(3S)-3-({[2-(5'氣喧嗯1基）乙基]石黃醯 基}胺基）-2-酮基吡咯啶-丨-基]_3_氟苯基}_1Η-咪唑_2_基） 甲基]-Ν，Ν-二甲基-2-酮基乙銨甲酸鹽 2-胺基-N-({l-[4-((3S)-3-{[(6-氣小苯並喧嗯_2_基）石黃酿 基]胺基}-2-酮基吡咯啶_丨_基）_3_氟苯基]_1H-咪唑_2_基} 甲基）-N，N-二甲基-2-®g基乙銨甲酸鹽 本發明化合可顯現有利的性質，其可比類似的已知 化合物更有效、顯現更大的選擇性、較少的副作用、較 長的作用期間、經由較佳的途徑有更高的生物利用性、 或具有其他更需要的性質。 式:⑴化合物是因子Xa抑制劑且據此可用於治療經 由用樂因+ Xa抑制劑而可改善之臨床情形，這些情形 包括急性血管疾病例如冠狀動脈血栓形成（例如心肌梗 塞及不穩定的⑽痛）、錄栓塞、與溶解血栓的醫療 及經皮經管腔血管成形術（PTCA)相關的急性血管閉 合、暫時性缺血發作、肺检塞、深靜脈血栓形成、末梢 動脈閉合、防止血管腔狹窄（再狹窄）、㈣防與動脈纖 維化相關的企栓栓塞事件例如中風；水腫及PAF居間 影響的發炎疾病例如成人呼吸休克徵後群、敗血性休克 及再灌流傷害；治療肺纖維變性；治療腫瘤轉移；神經 變性的疾病例如巴金森氏症及阿爾茲海默氏症；病毒感 染，Memtt 徵候群；Haem〇lytlc uremic 徵候 -46- X 297公茇 45 1262075 五、發明說明 君骨關節炎；作為體外血液在例如透析、血 液過渡、分流、及血液產品儲存中之抗凝固劑·，及在侵 入性1置例如修護體人τ η、旨》 虹、人工閥及導管之塗膜中減低血栓 形成之風險。 興據此’本^明之一個方面是提供式⑴化合物或其藥 =上可接受的衍生物用於醫學醫療，特別是在哺乳動物 包括人類中用於因子Xa抑制劑適應之臨床情形。 10 15 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 20 、在另一方面，本發明提供在哺乳動物包括人類中用 。口療及/或預防患有經由因？ Xa抑制劑可改善的情形 之方法，该方法包括將有效量的式⑴化合物或其藥學上 可接受的衍生物用藥至受治療者。 各較宜，由因子Xa抑制劑可改善的情形是選自治療 急性血管疾病例如冠狀動脈血栓形成（例如心肌梗塞及 不L疋的^絞痛）、血栓栓塞、與溶解血栓的醫療及經 皮I官腔血官成形術相關的急性血管閉合、暫時性缺血 考X作、肺栓基、深靜脈血栓形成、末梢動脈閉合、防止 血官腔狹窄（再狹窄）、及預防與動脈纖維化相關的血拴 栓塞事件例如中風。 更宜經由因子Xa抑制劑可改善的情形是選自冠狀 動脈血拴形成（例如心肌梗塞及不穩定的心絞痛）、肺栓 基、冰靜脈血栓形成及預防與動脈纖維化相關的血栓栓 塞事件例如中風。 所稱的治療當然包括急性治療或預防以及減輕建立 的症狀。 -47- 本纸張尺度適用中國國京行 ’ 規格（21〇χ 297 公釐 五、發明說明（46) 5 化學=中化合物可_要作為粗 /、#且存在為活性成份作為醫藥調製物。 一錄4"、：：，本發明提供一種醫藥組成物，其含至少 式（）化5物或其藥學上可接受的衍生物以及藥學上 以接：，的二轉賦形劑，載劑及/或賦形劑必須是，，可 害其;受疋者 調製物中的其他成份相容且不會傷 心 Ζ、市予上可接叉的衍生物以及藥學上 接ί，的是^及/或w[載劑及/或賦形劑必須是，，可以 其:受疋者丫以和調製物中的其他成份相容且不會傷害 15 份以及藥學上可接可接文的衍生物作為活性成 日4± 了接叉的載劑及/或賦形劑供醫療使用 是治療患有經由因子Xa抑制射改善 之 人頒或動物受治療者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明還提供—種製備s藥組a 包括將至少—種式⑴化合物0 。亥方法 與藥學上可接受的載劑及/或賦形劑混合。1的何生物 ==_的化合物可以調製成供 :二？部、直腸或經皮用藥或合適經由吸入 或人入（經口或鼻）用藥之形式。 用於口服用藥時，此醫藥組成物之形式可以是例如 __ -48- 本纸張尺㈣ 1262075 五 、發明說明 47 5 10 15 &濟部智慧財產局員工消費合作社印W代 20 由傳統方法用樂學上可接受的賦形劑例如黏著劑(例 ^預先明膠化的玉_粉、聚乙縣料酮❹丙基甲 基纖維素）、帛充劑（例如乳糖、微晶纖維素或鱗酸氣 :)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)、分解劑 歹!如馬鈴薯▲粉或殺㈣基乙酸納）或㈣劑（例如硫酸 一桂製備之片劑或膠囊劑，片劑可以經由此項技 、:j的方法包膜，用於口服用藥之液體製劑形式可 以是例如溶液、漿劑或懸浮液或可存在為乾燥產品供前 用水或其，合適的媒劑再組成，此種液體製劑可經由傳 、充方法用樂學上可接受的添加劑例如懸浮劑（例如山梨 糖醇裝、纖維素衍生物或氫化食用脂肪）、乳化劑(例如 ㈣月旨或阿拉伯勝）、非水性媒劑（例如杏仁油、油性醋 類、乙醇或分館的植物油）及防腐劑（例如對經基苯甲酸 甲酷或丙®旨或山梨酸）製備，此製劑也可視需要含緩衝 鹽類、調味劑、染劑及甜化劑。 用於口服用藥之製劑可以適當地調製成提供控制性 釋出活性化合物。 用於頻内用藥之組成物形式可以是在傳統方法下調 製的片劑或鍵劑。 根據本發明之化合物可以調製經由注射例如經由大 丸劑注射或連續輸注供不經腸道„，用於注狀調製 物可以存在為單元給藥形式，例如在添加防腐劑之^ 多重劑量之容器内，組成物之形式可以是例如在油性或 水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液，且可含調製劑例如 裝 線 -49- J.iVJf:尺度適用中國围豕缥卓（（:\S)A4規格（2 10 X 297公楚 1262075 A7 五 發明說明（Μ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 懸浮劑、安定劑及/或分散劑，或者是，活性成份可以 是粉末形式並在使用前用合適的媒劑例如無菌無致熱源 的水再組成。 根據本發明之化合物可以調製成經由吹入及吸入用 二局部用藥，用於局部用藥之製劑種類實例包括在吸入 器或吹入器中使用的喷霧劑及氣溶膠。 外用的粉末可以藉助任何合適的粉末基質例如乳 糖、滑石或殿粉形成，喷霧組成物可以調製成從使用合 ，的拋射劑之加壓包裝例如計量給藥的吸人器輸送的水 溶液或懸浮液或氣溶膠。 ^根據本發明之化合物也可調製成直腸組成物例如栓 劑或滞留灌腸劑，例如含傳統的栓劑基質例如可可奶油 或其他甘油酯類。 除了先前提到的調製物以外，此化合物也可調製成 儲積製劑，、此種長效性調製物可以經由植入（例如皮 下、經皮或肌肉内）或經由肌肉内注射用藥，因此，例 如根據本發明之化合物可與合適的聚合性或疏水性物質 (例如成為在可接受的油中之乳液）或離子交換樹脂調製 或作為幾乎不溶解的衍生物例如作為幾乎不溶解的鹽。 根據本發明之化合物用藥至人類（約70公斤體重）之 建議劑量是0·1毫克至1克，較宜是1亳克至500毫克 之成份每單元劑量，以自由態基質之重量表示，單 :劑：可以：如每天1至4次用藥，該劑量將決定於用 杂迷從，決定於病人之年齡及體重以及被治療情形之嚴 -50- 本紙張尺度適用中國_準 ά 訂 線 A7 1262075 B7 五、發明說明（49 ) 重度，當然需要將劑量做例行變化，此劑量也將決定於 用藥途徑，確實劑量及用藥途徑最後將由駐診醫生或獸 醫決定。 式（I)化合物也可結合其他醫療劑使用，本發明據此 5 在另一方面提供一種組合劑，其含式（I)化合物或其藥學 上可接受的衍生物與其他醫療劑。 當式（I)化合物或其藥學上可接受的衍生物與第二種 醫療劑結合使用對抗相同的疾病狀態時，各化合物之劑 量可以是不同於當化合物是單獨使用之劑量，熟諳此藝 10 者可以很容易決定適當的劑量，本發明化合物在治療中 需要使用的量當然是隨著被治療的情形之本質及年齡與 病人情形而改變且最後將由駐診醫生或獸醫決定，本發 明化合物可以結合其他抗血栓形成的藥劑使用例如凝血 酶抑制劑、凝血噚烷受體拮抗劑、前列環素模擬劑、磷 15 酸二酯酶抑制劑、纖維蛋白元拮抗劑、溶解血栓的藥劑 例如組織纖溶酶激活物及鏈激酶、非類固醇的抗發炎藥 劑例如阿斯匹靈等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述組成物可以方便地在醫藥調製物之形式下存在 且因此含上述定義之組合物及藥學上可接受的載劑或賦 20 形劑之醫藥調製物構成本發明之另一個方面，此組成物 之各成份可以經由任何方便的途徑在分開或組合的醫藥 調製物中依序或同時用藥。 當依序用藥時，可以先用藥因子Xa抑制劑或第二 種醫療劑，當同時用藥時，組成物可以在相同或不同的 -51- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 Β7 五、發明說明（50) 醫藥組成物用藥。 當結合在相同調製物時，兩種化合物當然必須是安 定且彼此及與調製物中的其他成份相容，當分開調製 時，其可提供為此化合物在此項技藝中熟知的方便方法 5 之任何方便的調製物。 式（I)化合物及其藥學上可接受的衍生物可經由下述 方法製備，該方法構成本發明之另一個方面，在下列敘 述中，除非另外說明，各基之定義相同於式⑴化合物。 根據本發明之另一個方面，提供方法（Α)用於製備 10 式⑴化合物，其包括使式（II)化合物與式（III)化合物反 應，其中V是反應基例如i基較宜是氣，此反應是在 驗例如。比咬存在下，在合適的溶劑例如DCM中，合適 在室溫下方便地進行。
Λ V\\ ο ο 式（III)化合物可以經由文獻中已知或熟諳此藝者已 知的方法製備。 式（II)化合物可從式（IVM匕合物製備： -52- k尺度適用中國國家標平(CNS )Λ4 ;見洛ί 2 10 X 297公釐
m 20 1262075五、發明說明 A7 B7
其中ρ是合適的胺保護基例如Boc (第三丁酯基），經由 在標準情形下去除保護基，例如當？1是代表B0C時， 保護基之去除可以在酸性情形下，使用例如TFA(三氟 10醋酸)在溶劑例如DCM或在二4垸中的氫氣酸，合適在 室溫下進行。 式（IV)化合物可從式（V)化合物製備： 5
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由環化作用其中L代表釋離基，例如當1是羥基， 環閉合可經由在合適的溶劑例如THF (四氫呋喃）中用芳 20基或烷基膦例如二正丁基膦及偶氮二酸酸二烷酯例如偶 氮二羧酸二異丙酯處理而進行。 熟諳此#者當然知道式（V)化合物可使用作為前驅 物之視需要經標準保護基保護之其他式（V)化合物經由 相互轉化製備，例如，其中L是〇H之式（v)化合物可 -53- 1纸张尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ 297公笼） ------ A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 B7 五、發明說明（52 ) 以經由此項技藝中的熟知方法（見例如Smith，M.B. and March, J·，Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001， John Wiley & Sons)轉化成在L含其他取代基例如鹵 基、+SMeRW-或OS〇2R之式（V)化合物，通常R將代表 5 烷基或芳烷基且W將代表鹵基尤其是碘或硫酸根，在 此情形中，環閉合可在合適的溶劑例如MeCN中用鹼處 理而進行。 其中L是羥基之式（V)化合物可經由使式（VI)化合 物與式（VII)化合物反應而製備： 10 Η Ο \〇 其中P1如上述是合適的保護基，進行此反應方便在合 適的室溫下，在惰性氣壓例如氮氣中並在合適的溶劑例 如DCM中，經由將路易士酸例如三曱基鋁添加至式 20 (VII)化合物，隨後加入在相容溶劑例如DCM中的式（VI) 化合物。 式（VI)化合物可使用熟知於此項技藝之方法從式 (VIII)化合物製備其中HA是合適的鹽例如鹽酸鹽，見 例如丁.W. Greene &、.G.M. Wuts 之“Protective Groups m -54- 本紙也尺度適用屮國國家標平（CNS)A4現6「210 x 297公釐）
ΪΧΙΥ 5 ΊΧ 1262075 A7 B7五、發明說明（53 ) Organic Synthesis”（John Wiley & Sons，1991)或 P.J· Kocienski 之’’Protecting Groups’’（Georg Thieme Verlag 1994) 〇 NH.HA5 CX (vm) O \〇 提供另一種方法（B)用於製備式（IV)化合物。 根據方法（B)，式（IV)化合物可經由金屬催化偶合式 (IX)化合物與式（X)化合物而製備，其中C1及C2是合適 10 的偶合基例如當鍵結至環碳原子時，C1及C2可以是硼 酸根[b(oh)2]、鹵基較宜是碘（I)、三氟甲磺酸根（Otf)或 錫烧例如三烧基錫，且P1是如同上述之定義，當直接 鍵結Y之雜原子時C2也可以是氫，合適的金屬催化劑 包括在配體例如三苯基膦及鹼例如碳酸鈉存在下之鈀（0) 15 或其鹽，且視需要用合適的輔助溶劑例如水，合適的溫 度範圍是從室溫至150°c，例如當C1是B(〇H)2且C2是 溴時，式（IX)化合物與式（X)化合物之偶合可在75°c在 四氫呋喃中，用在碳酸鈉存在之肆（三苯基膦）鈀（0)進 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 行
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本紙也坟度適用中國國家標準(CNS)A4 210x297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（54 ) 熟諳此藝者當然知道在式（IX)及（X)化合物中的偶合 基C1及C2與金屬觸媒之部份組合較佳，這些實例可見 於 Smith, M.B. and March，J·，Advanced Organic Chemistry，5th Edition 2001，John Wiley & Sons，而且， 5 熟諳此藝者也將知道在式（IX)及（X)化合物中的偶合基 C1及C2可以使用已知方法互相轉化。 或者是，當γ-C2代表基NHRaRb，也就是當C2是 直接鍵結至Y雜原子之氫，式（IV)化合物可經由金屬催 化偶合式（IX)化合物與式（X)化合物而製備，其中C1是 10 合適的偶合基例如硼酸根[B(〇H)2]、鹵基較宜是碘（I)， 且P1是如同上述之定義，合適的金屬催化劑包括在配 體例如三鄰曱苯基膦或銅鹽例如碘化銅⑴及鹼例如第三 丁醇鈉或碳酸鉀存在下之鈀（0)或其鹽，且視需要用合 適的輔助溶劑例如三乙胺，合適的溫度範圍是從室溫至 15 150°C，例如當C1是碘時，式（IX)化合物與式（X)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之偶合可在123°C在二曱亞砜中，用在碳酸鉀存在之碘 化銅（I)進行，或在100°C在二哼烷中，在第三丁醇鈉存 在下，用參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)及三鄰甲笨基膦進 行。 20 據此，式（IX)化合物可從式（XI)化合物經由環化作 用製備，其中p1、L及C1如同上述之定義： -56- 本纸仏尺以適用中國國家標準(CNS)A4規$ ( 210 x 297公釐 1262075 A7 B7 五、發明說明（55)
HN
L ϊχ—c (XI) 5 其中L代表釋離基，例如當L是羥基時，環閉合可經 由用芳基或烷基膦例如三正丁基膦及偶氮二羧酸二烷酯 例如偶氮二羧酸二異丙酯在合適的溶劑例如THF (四氫 呋喃）中處理而進行。 10 其中L是羥基之式（XI)化合物可經由使式（VI)化合 物與NH2-XC1反應而製備，進行此反應方便在室溫 下，將路易士酸例如三甲基鋁添加至在惰性氣壓例如氮 氣及在合適的溶劑例如DCM中的NH2-XC1,隨後加入 在合適的溶劑例如DCM中的式（VI)化合物。 15 提供另一種方法（C)用於從式（XII)化合物製備式（I) 化合物： Η
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
NIXIC
經由金屬催化偶合式（XII)化合物與式（X)化合物而，其 中C1及C2是合適的偶合基例如硼酸根[β(οη)2]、鹵基 -5 7- 本纸張d:引Π中國國家標準(CNS)A4规：:1「 ._:M)x297公釐）
A7 B7 1262075 五、發明說明（％ 較宜是碘（I)、三氟曱磺酸根（Otf)或錫烷例如三烷基錫， 且P1是如同上述之定義，合適的金屬催化劑包括在配 體例如三苯基膦及鹼例如碳酸鈉或碳酸鉀存在下之鈀（0) 或其鹽，且視需要用合適的輔助溶劑例如水，合適的溫 5 度範圍是從室溫至150°c，例如當C1是B(OH)2且C2是 溴時，式（XII)化合物與式（X)化合物之偶合可在75°c在 四氫呋喃中，用在碳酸鈉存在之肆（三苯基膦）鈀（〇)進 行。 或者是，當Y-C2代表基NHRaRb，也就是當C2是 10 直接鍵結至Y雜原子之氫，式⑴化合物可從式（XII)化 合物製備經由金屬催化偶合式（XII)化合物與式（X)化合 物，其中C1是合適的偶合基例如硼酸根[B(OH)2]、鹵 基較宜是蛾（I)，且P1是如同上述之定義，合適的金屬 催化劑包括在配體例如三鄰曱苯基膦或銅鹽例如碘化銅 15 (I)及鹼例如第三丁醇鈉或碳酸鉀存在下之鈀（0)或其 鹽，且視需要用合適的辅助溶劑例如三乙胺，合適的溫 度範圍是從室溫至150°c，例如當C1是碘時，式（XII) 化合物與式（X)化合物之偶合可在123°C在二曱亞艰中， 用在碳酸鉀存在之碘化銅（I)進行，或在100°C在二啐烷 20 中，在第三丁醇鈉存在下，用參（二亞苄基丙酮）二鈀（0) 及三鄰曱苯基膦進行。 式（XII)化合物可經由使式（XII)化合物與式（ΠΙ)化合 物反應而製備： -58- 木纸張尺亡適川屮國國家標準(CNS)A4規格210x 297公釐） 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [262075 五、發明說明（57
此反應合適在室溫下，在合適的溶劑例如DCM 中，在驗例如σ比咬存在下方便地進行。 式（XII)化合物可根據上述經由去除保護式（IX)化合 物而製備。 10 提供另一種方法（D)用於經由偶合式（XIV)化合物與 式（XV)化合物而製備式（I)化合物，其中C3是合適的偶 合基例如Β(ΟΗ)2或鹵基例如溴。
20 此反應合適在金屬催化（例如銅鹽例如Cu(OAc)2或
CuCl)在驗例如三乙胺或K2C03存在下，在合適的溶劑 例如DCM或二曱笨中，且視需要在分子篩或其他鹼例 如參[2-(2 -甲氧基乙氧基）乙基]胺存在下，在從室溫至 200°C之溫度範圍進行。 -59- 本纸張尺.攻十國國家標準(CNS)A4規格（21() \ 公釐）
A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 B7 五、發明說明（58) 另一種方法（E)是使用上述方法經由偶合式（xiv)化 合物與C^-X-C1用於合成式（XII)化合物。 式（XIV)化合物可以使用從事此藝者熟知的方法從 已知的3-胺基吡咯啶-2-酮或其鹽製備，見例如 5 Synthesis of (+-)~azetidine-2-carboxylic acid and 2- pyrrolidione derivatives，Yamada，Yasuhiro; Emori，Tomio; Kinoshita，Shinichi; Okada，Hirosuke. Fac. Eng.，Osaka Univ·，Suita，Japan. Arg. Biol· Chem· (1973)，37(3)，649-52 〇 10 提供另一種方法（F)用於製備式（I)化合物其中R2是 氫以外之取代基，其包括使式（XVI)化合物與式（XVII) 化合物反應：
20 其中R1及R2相同於上述之定義且T是合適的釋離基例 如鹵基例如溴，此反應合適在有機溶劑例如THF、DMF 中，在鹼例如LiHMDS (六曱基二矽烷基胺化鋰）、碳酸 鉀或碳酸鈉存在下，在從-78°C至+50°C之溫度範圍進 行，較宜是-78°C至室溫，而且，經由從事此藝者熟知 -60- 本紙張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（2丨Π X」(厂公釐）
A7 1262075 B7 五、發明說明（59 ) 的方法可以在不同的中間物階段引入氫以外之取代基 R2。 式（XVI)化合物可以根據上述用於製備其中R2代表 氫的式（I)化合物之方法製備。 5 從事此藝者將知道式（I)化合物或其溶劑化物可經由 固相化學法從合適的中間物合成。 從事此藝者將知道含合適的Ra& Rb基之化合物可 以轉化成其對應的化合物其中Y是雜環，這些相互轉 化之實例可見於 Smith，M.B. and March，J·，Advanced 10 Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley &
Sons ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從事此藝者將知道在製備式（I)化合物或其溶劑化物 時，可能需要及/或必要保護分子或合適的中間物内的 一或多個敏性基以防止不要的副反應，根據本發明使用 15 的合適保護基是熟知於此項技藝且可在傳統方式下使 用，見例如 T.w. Greene & P.G.M. Wuts 之“Protective Groups in Organic Synthesis，，(John Wiley & Sons，1991) 或 P.J· Kocienski 之”Protecting Groups”（Georg Thieme Verlag 1994)，合適的胺基保護基實例包括醯基型保護 20 基（例如曱酸基、三氟乙酿基、乙酷基）、芳族胺基曱酸 乙酯型保護基（例如午酯基（Cbz)及經取代之Cbz)、脂族 胺基甲酸乙酯保護基（例如9-芴基曱酯基（Fmoc)、第三 丁酯基（Boc)、異丙酯基、環己酯基）及烧基或芳烧基型 保護基（例如苄基、三苯曱基、氣三苯甲基），合適的氧 • 6 1 - 本纸張尺度適⑴屮凶a家標準(CNS)A4規洛（21(ΐχ2Τ7公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 保護基實例包括例如烷基矽烷基例如參曱基矽烷基或第 三丁基二曱基矽烷基、烷基醚類例如四氫吡喃基或第三 丁基或酯類例如醋酸酯。 在上述方法中使用的不同中間物化合物，包括但不 5 限於部份式（II)、（IV)、（V)、（IX)、（XI)、（XII)、（XIII) 及（XIV)化合物是新穎的化合物且據此構成本發明之另 一方面。 現將經由下列實例進一步說明本發明，其不能以任 何方式構成限制本發明之範圍。 10 在本申請案中提到的全部刊物，包括但不限於專利 及專利申請案，係併於本文供參考如同各公告是專一且 獨立地指出而併於本文供參考以充分說明。 實例 縮寫 THF 四氫吱喃 TFA 三氟醋酸 DCM 二氣甲烷 BOC 第三丁酯基 Cbz 或 Z 苄酯基 HOBT 1-經基笨並三哇 br 寬峰 m 多裂峰 q 四裂峰 s 單峰 本紙張尺度適丨丨凶家標準(CNS)A4規济（2…\ »7公轻） n 262075 A7 B7 五、發明說明（61 三裂峰 實例1 6-氣-N-K3SVM3-氟-2’-(曱磺醯基聯笨-4-基 1-2-嗣基口比嘻口定- 3 -基}奈_ 2 _石黃酿月安
A
10
中間物
裝 訂 15
C.V
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
c 將胺（3S)-3-胺基-l-[3-氟-2’-(甲磺醯基）-1，1’-聯苯-4-20 基;h比咯啶-2-酮（0.042克）溶解在室溫之無水DCM (2毫 升），在此溶液中加入吡啶（0.012毫升）及（C) 6-氯-2-莕 基磺醯氯\將反應混合物在室溫攪拌19小時，然後將 有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，將分離的有機層 -63- 本纸張尺度適川T阀凶家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公楚） 線 A7 B7 [262075 五、發明說明（62 /月洗並在減壓下濃縮後得到粗產物之黃色破璃，隨後使 用貝里主^r之‘備性h.p.l.c·將其純化，得到標題化合物 (0.046克）之白色固體。 質譜：實驗值：MH+573 H.p.l.c. (1)滯留時間3.52分鐘 實例2 (二曱胺某）茉某1-2-酮篡吡咯啶-3-基} 萘-2-石簧酉
t間物2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl 20 .Ns 實例2 將（3S)-3-胺基-l-[4-(二曱胺基）笨基]。比咯啶-2-g同 (0.0074克）溶解在室溫之無水DCM (2毫升），在此溶液 一 〇 JL -本纸張尺度適用屮闷丨京標準(C、NS)A4規格（2丨0 X 公f ) Μ 1262075 五、發明說明（63 中加入吡啶（0.005毫升）及6-氣-2-萘基磺醯氣1 (〇 〇14 克），將反應混合物在室溫攪拌18小時後在氮氣流下蒸 發，將所得的粗產物溶解在DMSO:曱醇之1:ι混合物 (〇·5毫升）並經由質量主導之製備性hpU•將其純化， 得到Μ題化合物（0.007克）之白色固體。 質譜：實驗值：ΜΗ+444 H.p.l.c·滯留時間3.44分鐘 使用類似的方法製備下列化合物： 實例3 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 嗯-2-基）-1^((^)-1-{5-「2-(甲石黃酸某 烯磺醯胺 質譜：實驗值：MH+538 Η·Ρ.1·α (1)滯留時間3.23分鐘 實例4 丨乙烯碏醯鬯 負譜·實驗值：ΜΗΓ554
Η-Ρ·1.0. (1)滯留時間3.29分鐘 實例I -:虱幻您过聯茉-4-基 i-2_ 貝。晋·實驗值：MH+563 Η·ρ·1χ·⑴滞留時間319分鐘 實例6 -6： 規格（2丨Οχ 297 A7 1262075 B7 五、發明說明（64 ) 1^-{(38)-1-「3-氟-2’-(曱磺醯基）-1，1’-聯笨-4-基1-2-酮基吡 咯啶-3-基丨異喳咁-5-磺醯胺 質譜：實驗值：MH+540 H.p.l.c· (1)滯留時間2.78分鐘 5 實例7 (E)_2_(4_ 亂本基)-N-{(3S)_1_「3_ 乱-2，_(曱石黃酿基)_ 1,1，-聯 笨-4 -基1 - 2 -嗣基口比洛口定-3 -基}乙細石黃酿月安 質譜：實驗值：MH+549 H.p.l.c· (1)滯留時間3.27分鐘 10 實例8 5’-氣-N-{nS)-l-「3-氟-2’-(曱磺醯基聯笨-4-基 1-2-酮基吡咯啶-3-基丨-2,2’-二噻吩-5-磺醯胺 質譜：實驗值：MH+611 H.p.l.c· (1)滯留時間3.48分鐘 15 實例9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(二曱胺基）-N-{(3S)-l-「3-氟-2’-(甲磺醯基:Μ,Γ-聯笨-4-基V2-酮基吡咯啶-3-基丨萘-2-磺醯胺 質譜：實驗值：ΜΗ+582 H.p.l.c· (1)滯留時間3.25分鐘 20 實例10 N-U3S)-l-「3-氟-2’-(曱磺醯基聯笨-4-基1-2-酮基吡 4 ^定_ 3 _ |}q奎口林_ 8 _石頁5¾月安 質譜：實驗值：MH+540 H.p.l.c. (1 )滯留時間2.99分鐘 -6 ()- 本纸張尺度適用中國凶家S準(CNS)A4規格〔210x297 >:兑， 1262075 A7 B7 五、發明說明（65 ) 實例11 6-氣-N-{(3S)-l-「3-氟-2’-(甲磺醯基聯笨-4-基1-2-酮基吡咯啶-3 -基丨-1 -笨並噻吩-2-磺醯胺 質譜：實驗值：MH+579 5 H.p.l.c· (1)滯留時間3.40分鐘 實例12 5_亂_N_乱-2，_(甲石黃 S藍基 V1，1，_聯笨_4_基 1 _2_ 酮基吡咯啶-3-基卜1-笨並噻吩-2-磺醯胺 質譜：實驗值：MH+579 10 H.p.l.c· (1)滯留時間3.39分鐘 實例13 6-氣-N-「(3SH-(4-{2-「（二甲胺基）曱基V1H-咪唑-1-基卜 2-氟笨基2-酮基吡咯啶-3-基1-1 -苯並噻吩-2-磺醯胺曱 酸鹽Π:1) 15 質譜··實驗值：MH+548 H.p.l.c. (1)滯留時間2.56分鐘 實例14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΠΕ)-2-(5-氣-喽嗯-2-基）-N-「nS)-l-(4-{2-「（二曱胺基）曱 基ΜH-咪唑-1-基卜2-氟笨基）-2-酮基吡咯啶-3-基1丙-1-20 烯-1-磺醯胺曱酸鹽Π:1) 質譜：實驗值：ΜΗ+538 H.p.l.c. (1)滯留時間2.46分鐘 實例15 N-{(3S)-l-[2 _(月$基石黃i蓝基）一3-氣-1,1，_聯本_4_基1_2_S同基 -67- 本纸張尺度適用中國因家標平（CNS)A4規格「210 x 297公 1262075 A7 B7 五、發明說明（Μ 也17各11 -笨並嗉吩-2-磺醯胺 質譜·貫驗值：MH+580 H.p.l.c. (1)滯留時間3.37分鐘 實例16 氣-唼嗯-2-某）丙-κ梳基1石iii基1 遽定-1-基ι-mi’-二茇1-2-磺醯胺 質谱·貫驗值：jyjH+570 H.p.l.c· (1)滯留時間3.33分鐘 實例17 10 15 經濟部智慧財產局員工消f合作杜印製 20 硝某茉基）吡啶一 1-___基1_2-_^^|^_3_基}乙碏醯胺 質譜：實驗值：MH-503 H.p.l.c· (1)滞留時間3.50分鐘 實例18 胆-2-(5-氣_1^^基）屮-[(3以小〜|1 _2二^肖基“a，-聯 蓋—-4-基）-2二各啶_3-基1乙石蔷醯胺 質譜：實驗值：]VIH_520 H.p.l.c· (1)滯留時間3·44分鐘 實例19 t 噻嗯-2-基）乙烯笔 ^1二_^|^1^1-3’-氟氺-曱基_1丄：：：^12^1 酿胺 質譜··實驗值：MH-568 H.p.l.c. (1)滯留時間3·3ΐ分鐘 68 1262075 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67) f例20 4 嗯-2二基）乙烯基μ眚醯盖 、氟-m二笨基-2-碏醯！ 質譜：實驗值：ΜΗΓ568 5 Η·Ρ·1χ· (1)滯留時間3.31分鐘 實例21 甲某碏醯基）胺 棊1版基酮基_°比p各咬-3-某1 r」綠疏聆 質譜：實驗值：MH-551 H.p.l.c· (1)滯留時間3.23分鐘 實例22 啶-2-某 1-2-M 其. 哈__金二3-1^^皇-噻嗯-孓基）乙磺連| 質禮·貫驗值：ΜΗΓ514 H.P.l.c.(l)滯留時間3·9〇分鐘 實例23 吡啶-2-某 H咯並咬喃_2“备酼吃 貝谱·貫驗值：MH+545 Η·ρ·1χ. (1)滯留時間3.33分鐘 實例24 ^ 小(5_「2彳 基）本基上胺 質譜：實驗值：mh-526 10 15 基 裝 計 線 20 氟甲 -69-
木，紙張尺度適用中國國玄巧:丨I (( ’NS)A4 規洛（21〇 X 297 k : 1262075 Λ7 __________ B7 五、發明說明（68) H.p.l.c· (1)滯留時間3.73分鐘 實例25 塞嗯I某）乙烯④磺醯某1胺 基ϋ酮基.，哝基丨-Ν,Ν-二1基苄醯胺 5 質譜：實驗值：ΜΗ—529 H.p.l.c. (1)ί?[Γ 留時間 3.17 分鐘 實例26 (Ε)-2-(5-氣彳2_氱某笨某）口比啶-2_基1-2_酮基5b及咬_3-基}乙碏醢脸 10 質譜：實驗值：ΜΗ·483 H.p.l.c. (1)滯留時間3.47分鐘 實例27 2- {6-『(3SVU氯-噻嗯-2-某）乙烯某1硌醯基}胺 基）-2-酮基_啦_.吟慮-1-基1吡啶-3-基丨笨酸胺 15 質譜：實驗值：ΜΕΓ537 H.p.l.c· (1)滯留時間3.18分鐘 實例28 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 2-{6-『(38)-^11{£(旦)-2-(5-氮-。窠嗯-2-基）乙烯某1磺醯基}胺 基）-2-酮基啦咯唆-1-基1吼啶-3-基丨-N，N-二曱基笨醯胺 20 質譜··實驗值·· MH-565 H.p.l.c· (1)滞留時間3.42分鐘 實例29 2-{64(3S)-3-( {「(EV2-(5-氣-口窠嗯-2-基）乙稀基1石黃酸基}胺 基V2-酮基吡咯啶-1-基1吼啶-3-基i -Ν- 醯胺 -70- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 1262075 A7 B7 五、發明說明（69 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 質譜：實驗值：MH+553 H.p.U· (1)滯留時間3.33分鐘 實例30 ~ΌΆζ2ιζ_^, 12,[-曱某（甲石簧 gj 纪 1基1苯基}吡基）-2_敎基定·3_基·|乙碚醯胺 質譜：實驗值：ΜΗ+567 H.p.l.c· (1)滯留時間3.32分鐘 實例31 基)苯基） 1嗓-2-基1-2··基吡咯啶-3-基} 4續醯胺_ 質譜：實驗值：MH+518 H.p.l.c· (1)滞留時間3.79分鐘 實例32 酮基-1-(5-笨基吡啶-2-甚^3 蒸-2-4醯脸 質譜··實驗值：MH+562 H.P.l.c. (1)滯留時間3.42分鐘 實例33 甲碏醯基）笨基1吡A ^塞嗯並「2 J-bl吡啶-2-磺醯胺 質譜：實驗值：MH+472 H.p.l.c. (1)滯留時間3.79分鐘 實例3 4 )-卜「3-氟κ 曱石基· -71 i 訂 線 木纸張尺度賴中關幻⑼（，NS)A4 (2lQ X 297公楚） A7 1262075 B7 五、發明說明（70 ) 2-酮基吡咯啶-3-基丨笨磺醯胺 質譜：實驗值：MNH/531 H.p.l.c. (1)滯留時間3.17分鐘 實例35 5 3-氰基-N-U3SVM3-氟-2’-(曱磺醯基聯笨-4-基1- 2-酮基吡咯啶-3-基丨笨磺醯胺 質譜··實驗值：MNH/531 H.p.l.c· (1)滯留時間3.16分鐘 實例36 10 6-氣-N-U3SVW3-氟-2’-(甲磺醯基聯苯-4-基1-2_ 嗣基口比洛咬_3_基}-1-苯並口夫喃-2 -石黃酿胺 質譜··實驗值：MH+563 H.p.l.c· (1)滯留時間3.35分鐘 實例37 15 6-氣-N-{(3SVl-「3-氟-2’-(曱磺醯基聯笨-4-基 1-2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酮基吡咯啶-3-基丨噻嗯並「3,2-bl吡啶-2-磺醯胺 質譜：實驗值·· MH+580 H.p.l.c· (1)滯留時間3.24分鐘 實例38 20 5-氣-N-{(3SV：M~3-氟-2’-(甲磺醯基）-l，l’-聯笨-4-基l-2- 酮基吡咯啶-3-基丨噻嗯並「3,2-b^比啶-2-磺醯胺 質譜：實驗值：MH+580 H.p.l.c. (1)滯留時間3.19分鐘 實例39 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規烙（2】0 X 297公釐） A7 1262075 __ B7 _ 五、發明說明（？1) (1Ε)-2-(5-氣-口窒峴某VN-U3SVl-「3-氟-2’-(曱磺醯基V 1，1’-聯笨-4-某1_2-嗣基外1:17各。定-3-基丨丙-1-細-1-石夤酿胺 質譜：實驗值：MNH/586 H.p.l.c· (1)滯留時間3.37分鐘 5 實例40 !1{「(£)-2-(5-氣-。塞嗯-2-基）乙稀基1石黃5篮基}((38)-1-{5-「2-L?磺醯基）笨基>比啶-2-基丨-2-酮基吡咯啶-3-基）胺基1醋 酸第三丁酯 將實例3 (〇.〇5克）溶解在反應瓶内的無水DMF (1 1〇 毫升），加入溴醋酸第三丁酯（0.029克）及碳酸鉀（0.037 克）並將混合物在環境溫度攪拌21小時，將反應混合物 用DCM稀釋，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，將有 機層分離並在減壓下濃縮，得到標題化合物（0.049券Λ 之無色油。 15 質譜：實驗值：ΜΗ+652 H.p.l.c· (1)冰留時間3.81分鐘 使用類似的方法製備下列化合物·· 實例41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LU(E)-2-(5-敏二嘆嗯-2-某）乙烯某μ翁醯基K(3S)-M5H 20 L?·，醒基）苯羞1吼咬-2-基卜2-酮基吼略咬-3-基）胺某1酷 S1 質譜：實驗值：MH+610 H.p.l.c. (1)滯留時間3.41分鐘 實例42 -73- 木纸張尺度適用中國國家標準(〔，Ν々Λ4蜆格（2ι〇χ297公釐） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 1262075 五、發明說明（72 ) H 基_「2曱磺醯基）笨某·[ 基}_,-.1-喔^吡反空-3二^^(2_嗎福啉_4_基乙某） 乙磺醯胺曱酸Kim 質譜：實驗值：MH+651 5 H.p.l.c· (1)滯留時間2.64分鐘 貫例43 吳土基）·^Α1碏醯某 U(3S)-H5-!!：_(甲石K fa基）矣基2ϋ2-基_某P比咯咬-3-基）胺基1 乙醯胺 10 質譜：實驗值：MH+595 H.p.l.c· (1)滯留時間3·n分鐘 實例44 基」乙烯基Jjf 醯基{(3SVl-「3-氟-2、 苯-4-基1-2-酿1基吡咯啶-3-基}胺基曱 15 酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+655 H.p.l.c· (1)滯留時間3 69分鐘 實例45 小「3-氟-2，-(甲磺醯基V 20 ^lzM^z^zAli2-m基吡咯啶-3-基卜N-(2-嗎福咁-4-基 乙基）乙石 質譜：實驗值：MH+668 H.p.l.c· (1)滯留時間2.88分鐘 實例46 -74- :纸張尺綱(2ι〇χ29;3
計
A7 1262075 B7 五、發明說明（73 ) 2-({「(Ε)-2二基）乙烯基 聯苯4基]^比咯啶-3_基}胺 基）乙醯暖 質譜··實驗值：MH+612 5 H.p.l.c. (1)滯留時間3.33分鐘 實例47 ({「(E)-2-(5-.jL_:pl 嗯-2-基)乙細基1石曼酸基} {(3SV1 -「3 -氟_ 2’-(甲石黃酸基_)-1，丄聯苯_4_基]基吡咯嘧_3_基}胺某） 醋酸第三丁酯 10 質譜：實驗值·· ΜΗ+669 H.p.l.c. (1)滯留時間3.91分鐘 實例48 IK版2—二(5 -氣-愛^ -基)乙後基邊麗羞见巡土立必 基）丰基"h卜定-2·基卜土里^比咯ρ定·3_基、脸 15 瘦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例40 (0.0497克）溶解在無水DCM (〇·5毫升） 加入三a醋酸(0.50毫升）並將混合物在環境溫度攪拌， I·5小時，將反應混合物在減壓下濃縮，然後使用spe (石夕膠，fflDCM、乙喊、醋酸乙§旨及乙腈流洗）純化殘留 20物，得到槎Jii^iA(〇.〇3克）之乳色固體。 質譜：實驗值：MH+596 H.P」.C· (1)滯留時間3.53分鐘 使用類似的方法及實例47製備下列化合物： 口 -75- '、…、度相巾㈣家縣(CRS)A4 祕(210x 2971^ ' —-—----- A 7 B7 1262075 五、發明說明（74 ) _({「(£)-2彳5-氣-口窠嗯-2-基）乙崖-^1石黃_盤基1{-(38)-1-「3-氟- glii曱磺醯基:聯茉-4-基Η·酮基吡咯啶_3_基}胺基) 醋酸 ----- 貝谱·貫驗值：ΜΗ+613 5 Η·Ρ·1·〇· (1)滯留時間3.53分鐘 實例50 生-「(S)-3-(6 -氯-茶-2-石蓊酿某胺基V2 -嗣基比略峻-l-基1_ 聯笨-3-游5“氣脍 將6 -氣-蒸-2-石黃酸[(S)-l-(2-亂-4-埃苯基）-2-嗣基-口比 10 略啶-3-基]-醯胺（0.083克）、3-(胺基羰基）苯基硼酸（0.03 克）及肆三苯基膦鈀（〇) (〇.〇1克）在DME (5毫升）含0.5 莫耳濃度碳酸鈉溶液（1毫升）之溶液用氮氣脫氣後在環 境溫度攪拌18小時，然後將混合物在80°C加熱4小 時，使其冷卻並在減壓下濃縮，使用快速管柱層析法 15 (石夕膠，使用DCM及隨後用醋酸乙酯流洗）純化殘留 物，得到藍題化合物（0.066克）之乳良固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質言香：實驗值：MH+538 H.p.l.c. (1)滞留時間3.3 1分鐘 使用類似的方法製備下列化合物： 2〇 酸KS)-M5-(2-曱基硫醯某笨基）塞唑_2_ 吡咯啶-3-基1醯胺 質譜：實驗值：MH + 530 H.P.i.c· (1)滯留時間3.58分鐘 -76» Τ、'Ά 用中國洛（21 θ X 2971^¾、) ^ ' ΚΙ 1262075 五、發明說明（75) 實例52 6-氣-荃-2-磺酸「(S)-145-(2-甲磺醯基笨基V噻唑-2-某1 -2_ 酮基-口比洛jg-3-基1醯胺 在實例51 (0.085克）於DCM (5毫升）之溶液中加入 5間-氯過苯甲酸（0.102克）並將溶液攪拌4小時，然後用 飽和的碳酸鈉溶液清洗，將有機層分離，乾燥（經由硫 酸鎂）並在減壓下濃縮，使用快速管柱層析法（矽膠，使 用DCM、DCM:醋酸乙酯5:1流洗）純化殘留物，得到藍 題化合物（0.032克）之白色固體。 10 質譜：實驗值：MH+562 H.p.lx· (1)滯留時間3·35分鐘 實例53 3- (胺基甲基）-Ν-丄曱石备醯基）聪苯一 4- 羞1-2-酮基吡哈啶_3-基丄苯確醯胺 15 將實例35 (〇·109克）溶解在乙醇（4.5亳升）及稀釋的 氫氯酸(2當量濃度，〇·5亳升），在此溶液中加入2〇% 在碳上的氫氧化鈀（0.0086克）並將所得的懸浮液在6〇t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及氫氣（6〇 PS1)中授拌60小時，將觸媒經由Cellte⑧過 渡，亚在減壓下將過缝之揮發性成份絲 2〇交換固相萃取法（用甲醇及隨彳|用/ #^/、，、、、工 T醉及^後用在甲醇中的10%氨水 ：：洗）、'屯化〜留物，得到縫缝娜偏克）之灰色膠 體。 質谱·貫驗值：ΜΗ+518 H.p.l.c· (1)滯留時間217分鐘 —用㈣國 ___ A7 B7 1262075 ------- 五、發明說明（76 ) 使用貫例34及類似的方法製備下列化合物：
實例5J (曱磺醯基聯笨一 笨碏醯胺 5夤5晋·實驗值：MH+5 18 H.P.U.(l)滯留時間2.24分鐘 實例55 比啶-4-某茉基）-2-酮某^各啶-3_ 基1 萘-2-墙g|脍 10 將中間物70 (〇·242克）及肆三苯基膦鈀（0) (0.025克） 在一曱氧基乙烧（用氮氣沖提，10毫升）的溶液在室溫及 氮氣壓下攪拌10分鐘，加入吡啶-4_硼酸(〇·66克）及〇 5 莫耳濃度碳酸鈉（2.7毫升），將所得的混合物在8〇_85<t 加熱18小時，將冷卻的溶液用DCM稀釋並經由疏水性 15玻耦料過濾，將過濾液添加至SCX-2 SPE管柱（用甲醇 及隨後用在甲醇中的2莫耳濃度氨流洗）純化殘留物， 得到整題也金爽(0.14克）之桃色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+496 H.P.l.c· (1)滯留時間3.08分鐘 20 使用類似的方法製備下列化合物： i例56 啶-5-基 V2-氟茉某 里羞基丨落-2-磺醯胺 質譜：實驗值：MHf557 -78- — ---— 衣紙A 坟吱適用中國國家標 vf(CNS)A4'"^T7l〇 X 297 一~ ---- A7 1262075 B7 五、發明說明（77 ) H.p.l.c. (1)滯留時間3.46分鐘 實例57 6-氣-N-K3SVW2-氟-4-口比啶-3-基笨基）-2-酮基吡咯啶-3-基1奈-2 -石黃酿月安 5 質譜：實驗值：MH+496 H.p.l.c· (1)滯留時間3.22分鐘 實例58 6-氣-N-U3SVW2-氟-4-(6-曱氧基吡啶-3-基）笨基Ί-2-酮 基口比洛口定_ 3 -基}奈_ 2 _石黃酸月安 10 質譜：實驗值：MH+526 H.p.l.c. (1)滯留時間3.53分鐘 實例59 6-氣-N-U3SVM2-氟-4-(4-丙基吡啶-3-基）笨基1-2-酮基 口比嘻口定_ 3 _基}奈_ 2 -石黃酿月安 15 質譜：實驗值：MH+538 H.p.l.c· (1)滯留時間3.48分鐘 實例60 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氣-N-(〇S)-l-{2-氟-4-「6-(曱硫基>比啶-3-基1 笨基}-2-嗣基口比洛口定_ 3 -基）奈- 2 _石黃8篮月安 20 質譜：實驗值：MH+542 H.p.l.c· (1)滯留時間3.74分鐘 實例61 N-U3S)-W4-(5-溴吡啶-3-基）-2-氟笨基1-2-酮基吡咯啶-3 -基} -6-氯茶-2-石黃SI月安 -79- 木纸張尺度適丨Π中國國家標準(CNS)A4規「·：（ 210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 A7 __ B7 五、發明說明（7〇 質譜：實驗值：MH+576 H.p.l.c· (1)滯留時間3.68分鐘 實例62 {[Μ)-1 二氣_4_(4_甲氫基吡啶_3_基）笨美上2_酮 5 -基地略°定基·1^：2-確gi胺 質譜：實驗值：MH+526 H.p.l.c· (1)滯留時間2.91分鐘 實例63 卜—氟-N-K3S)_ 1」^氣_4_嘧啶·5_篡苯基）_2_酮基P1^唆_3_ 10 基1备-2-績臨胺 質譜：實驗值：MH+497 H.p.l.c· (1)滯留時間312分鐘 實例64 15资.-°定_3-基丨-6-氢羞-2-確醯胺 質譜：實驗值：MH+524 H.p.l.c· (1)滯留時間2.79分鐘 實例65 6-—乳-义{(38)-1::^：:_^-4-(3-吱喃基）笨基1-21|^^口比口各咬-20 3-基丨蓁-2-確gj脸 質譜··實驗值：MH+485 Η · p. 1 · c · (1)〉$ 留時間 3.5 5 分鐘 * 實例66 甲基嗔n基^^卜2-酮基 -80- 本纸張K .dE…十國國家標準(CNS)A4規化（2 1 u X 297 2
1262075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 木 5 ο 11
5 X ο 2 B 發明說明〈79 :; π.备啶3〜基丨萘〜2〜續墨胺 質譜：實驗值。ΜΗ+515 H.pXc」、丨）滯留時間1 79分鐘 實例67 6-氣-N-「（3SV W2-氟-4-噻嗯-3-基笨基）-2-酮基吡咯啶-3- 基1茬-2-磺醯胺 質譜：實驗值：MH+501 H.p.l.c. (1)滯留時間3.90分鐘 實例68 6-氣-N-U3SVM2-氟-4-(5-曱基噻嗯-2-基）笨基V2-酮基 口比略口定-3 -基}奈-2 -石黃酿胺 質譜：實驗值：MH+515 H.p.l.c. (1)滯留時間3.70分鐘 實例69 6-氯-N-U3SVW2-氟-4-(4-曱基噻嗯-3-基）笨基V2-酮基 口比口各p定_3_基}奈_2-石黃5¾胺 質譜：實驗值：MH+515 H.p.l.c。（1)滯留時間3.86分鐘 實例70 ‘ 6-氣-N-{(3S)-l-「2-氟-4-0-曱醯基噻嗯-2-基）笨基1-2-酮 基吡咯啶-3-基丨蓁-2-磺醯胺 質譜：實驗值：MH + 529 Η p lx，（1)滯留時間162.分鐘 實例7 1 - 81- 1262075 A7 B7__ 五、發明說明（80 ) ' — _6-氣-N· {(1^1--氣嘌嗯-2-基ll 茉 某吡 p各p定-3-基丨奈續酸胺 質譜：實驗值：MH+535 H.p.l.c· (1)滯留時間4.01分鐘 5 實例72 6-氣-N-{(3g_)二 1U3,5-二甲某 基）-2-氤茉基 1-2- 酮基吡咯啶-3-基}荃-2-4醯胺 質譜：實驗值：MH+514 H.p.l.c. (1)滯留時間3.40分鐘 10 實例73 6-氣-N-K3S)—-142-氟-4-Γ5-甲某南基）笨基1-2-酮某 口比嘻咬-3-基丨奈-2-確酸胺 質譜：實驗值：MH+499 H.p.l.c· (1)滯留時間3.70分鐘 15 實例74 6-氣-N-K3S)-M3-i.-：Ll’-聯笑-4-基）-2-酮基吡咯啶-3-基 1 荃-2-磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+495 H.p.l.c· (1)滯留時間3·68分鐘 20 實例75 (EV2彳5-氣-噻嗯-2-基VN-「nS)-l-(4^-f(二曱胺某）甲 基Μ H-咪唑-1-基卜2-氟笨某V2-酮基吡咯啶-3-基1乙碏 醯胺等（三氟醋酸鹽） 在中間物72 (0.245克）於DCM (10毫升）的溶液中 -82- 本纸張尺度適川屮國國家標準(CNS)A4規格（2丨(）X 297公釐） 1262075 A7 _ __ B7 義 五、發明說明（81 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加入三氟醋酸（1毫升），將溶液攪拌丨小時後在減壓下 濃縮，將殘留物溶解在乙腈（10毫升），取出5毫升並用 乙腈（5¾升）稀釋，在其中加入N，N-二異丙基乙基胺 (0.332宅升）及⑹士(5'氣』塞嗯士基）乙石黃i氣(〇 〇71 5克），在室溫及氮氣壓下攪拌18小時後，將反應混合物 添加至SCX-2SPE管柱（用甲醇及隨後用在甲醇中的〇 5 莫耳濃度氨流洗）而得到不純樣本之標題使用 質量導向的製備性h.p.Lc.進一步純化後得到純的樣本後 Mib^A(0.052克）之白色固體。 ~ 10 λ谱·貫驗值：MH+524 H.p.l.c· (1)滯留時間2.45分鐘NMR KDMSO:(5l0.08(lH，bi*.S)，8.08(lH，d)，7.70- 7.62 (2H，m)，7·61 (1H，d)，7·51 (1H，d)5 7·43 (1H，d)，7·42 (1H，dd)，7.25 (1H，d)，7.20 (1H，d)5 7.00 (1H，d)， 4.48 (2H，s)，4.29 (1H，m)，3·79 (1H，m)，3·68 (1H，t), 2.81(6H，s)，2·54 (1H，m)，2.05 (1H，m) ppm。 iS_76 ^iA^L.{(3S)-1-『2-氟氧樓p比口定-4D苯基n酮甚 基丨蒸-2-確酿胺 在實例55 (0.045克）於DCM的溶液中加入（57_86 % )3-氣過笨曱酸（0.031克），將混合物在室溫攪拌18小 時後用DCM稀釋並用10%碳酸氫鈉清洗，將有機層通 過疏水性玻璃料過;慮並添加至SPE管柱（石夕膠，用乙 _、醋酸乙酯、丙酮且最後用甲醇流洗），得到標題化 15 20 -83- 裝 計 線 本纸張尺度適川中國國家標準(CNS)A4規格（2 10x 297公楚） 1262075 A7 B7 五、發明說明（S2 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 金盤_(0.025克）之褐色固體。 吳谱·貫驗值：jyjH+512 H.p.l.c· (1)滯留時間3 〇6分鐘 實例77 丨-甲某-1H-咪唑-2-某）茉基 1-2-醒-基吡咯磺醯胺 將2-溴-1-甲基咪唑（〇161克）、醋酸鉀（〇·294克）、 1，1 -雙（一笨膦基）二茂鐵二氣把（II)與DCM之複合物 (0.041克）及雙頻那醇二硼（〇.279克）在二甲氧基乙烷 (12.5宅升，脫氣）之混合物在8〇加熱6小時，將反應 混合物在減壓下濃縮並將殘留物分配在醋酸乙酯及5〇 %飽和的氣化鈉溶液，將分離的有機層乾燥（經由硫酸 鎂）並在減壓下濃縮，得到1_曱基_2_(4,4,5,5_肆曱基_ 1，3,2-二哼烷-2-基）-1Η-咪唑（0.358克），將其溶解在二 甲氧基乙烧（17毫升，脫氣）並加入肆三苯基膦纪（〇) (0.115克），經5分鐘後，加入醋酸鉀（0.294克）、中間 物70 (0.46克）及水（4毫升）並將混合物在8(rc加熱84 小時，將反應混合物在減壓下濃縮並將殘留物分配在 DCM及水中，將有機層通過疏水性玻璃料並添加至 SCX-2 SPE管柱（用甲醇及隨後用在甲醇中的〇.5莫耳濃 度乱流洗）而得到標題化合物（0.045克）之棕色固體。 質譜··實驗值：MH+499 H.p.l.c.滯留時間2.65分鐘 實例78 -84- 本紙張尺度適州中凶凼家標準(CNS)A4規格（21() _、、:2()7公楚） 訂 線 A7 1262075 B7 五、發明說明（83 ) 6-氣-N-K3SVl-「4-(2-氣吡啶-3-基）-2-氟笨基1-2-酮基吡 口各口定-3-基}奈-2-石黃酿胺 在中間物74 (0.067克）於DCM (20毫升）的溶液中 加入三氟醋酸（1毫升），將溶液攪拌1.5小時後在減壓 5 下濃縮而得到（3S)-3-胺基-l-[4-(2-氯吡啶-3-基）-2-氟苯 基]4咯啶-2-酮三氟醋酸鹽（0.083克），將此物質懸浮在 乙腈（7.5毫升），加入N，N-二異丙基乙基胺（0.116毫升） 及6-氯-2-萘基磺醯氣1 (0.044克），將所得的溶液在室 溫及氮氣壓下攪拌72小時，去除溶劑後，將殘留物分 10 配在DCM及飽和的碳酸氫鈉溶液中，將有機層乾燥（使 用疏水性玻璃料）並添加至SPE管柱（矽膠，用DCM、 乙醚及醋酸乙酯流洗）而得到標題化合物（0.0 2 3克）之白 色固體。 質譜：實驗值：MH+530 15 H.p.l.c.滯留時間3.44分鐘 實例79 6-氯-N-U3S)-l-「4-(2-氰基吡啶-3-基）-2-氟笨基1-2-酮基 口比口各咬_ 3 _基}奈_ 2 -石黃酸胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用中間物75及上述實例78說明之合成方法，得 20 到標題化合物（0.029克）之蒼色膠體。 質譜：實驗值：MH+521 H.p.l.c.滯留時間3.36分鐘 實例80 (EVN- !(3SVW4-(3-氣吡啶-4-基）-2-氟笨基1-2-酮基吡咯 -85- 本纸張尺度適用屮因囚家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1262075 五、發明說明（Μ ) i:3-基IiMg-氣嗉嗯-2-某）乙碏醯胺 在中間物76 (0.205克）於乙腈（10毫升）之懸浮液中 加入N，N-二異丙基乙基胺（〇·24毫升）並將所得的溶液在 冰浴中冷卻，加入（Ε)_2-(5-氣-噻嗯-2-基）乙磺醯氯 5 (0·068克）並將溶液放致使溫熱至室溫經18小時，將反 應混合物在減壓下濃縮並使用SPE (矽膠，用j)CM、乙 醚且最後用醋酸乙酯流洗）純化殘留物而得到不純樣本 之使用SPE(用甲醇及隨後用在甲醇中的 0,5莫耳濃度氨流洗）進一步純化後得到標題化合物 10 (0.100克）之褐色油。 質譜：實驗值：MH+512 H.p.l.c· (1)滯留時間3·36分鐘 實例8j 氟-4-。密咬-2-基苯某V2-酮某吨嘻咬-3- 15 基1萘-2-磺醯胺 使用中間物77、6-氯-2-萘基績酿氣及上述實例78 說明之合成方法，得到標題化合物之米色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+497 Η · ρ · 1 · c ·滞留時間3 · 4 5分鐘 20 tiH 82 空二 基)二^1^ 基[2 -酮基吡 ^^lj-基}莕-2-崎酿脸 使用中間物78、6-氣-2-萘基磺醯氣及上述實例78 說明之合成方法，得到標題化合物之白色泡沫。 -86- 本纸張尺度適用屮四凼家揉準(CNS)A4規格(210x」97公幻 262075
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 質譜：實驗值：MH+530 H.p.l.c·滯留時間3·55分鐘 實例83 基 某 1-2-酮基吡 ρ备—受>3·基丄莕-2-.酿胺 使用中間物71、3-氣-4-吡啶硼酸五水合物及上述實 例55況明之合成方法，得到標題化合物之方择囡轉 沫。 質譜：實驗值：ΜΗ+530 H.p.l.c·滞留時間3·46分鐘 實例84 ^:1善{^^：：£^：1^1^：£^基_111-球唑|某、笨某1_2· _„棊°比略^}蓋安曱酸鹽 使用中間物70、4-溴甲基―丨沁咪唑及上述實例 77說明之合成方法，得到標題化合物之褐色膠體。 質譜··實驗值：MH+499 H.p.l.c·滯留時間2.81分鐘 實例85 6_ 氯二沁 甲基-1 Η-哇唑-5-基）茉 酮基_°比略咬_3~基}莕―2·石曼酸胺曱酸鹽 使用中間物70、5-溴曱基_1H_咪唑及上述實例 77說明之合成方法，得到標題化合物之栗色油。 質譜：實驗值：MH+499 H.p.l.c·滯留時間2.81分鐘 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公发） # ά 訂 線 A7 1262075 B7 五、發明說明（86 ) 實例86 2-(5-氣噻嗯-2-基）-N-{〇S)-l-「3-氟-2’-(曱基磺醯基> 1，1，_耳葬本- 4 -基^ 1 - 2 -嗣基^口比鳴-口定_ 3 _基^1,3 -口基口坐_ 5 _石頁酸月安 在中間物65 (0.1332克）於無水THF (3毫升）在-78 5 °C及氮氣壓下的溶液中加入正丁基鋰（1.6莫耳濃度於己 烷中，0.46毫升），攪拌25分鐘後，將二氧化硫縮合至 反應約10分鐘並使混合物溫熱至室溫並在減壓下濃 縮，將所得的固體與N-氯代琥珀醯亞胺（0.108克）在無 水DCM (5毫升）中攪拌5小時，過濾並在減壓下濃縮， 10 得到粗2-(5’-氣噻嗯-2’-基）-2-噻唑基-5-磺醯氣（0.203克) 之黃色固體。 將（3S)-3-胺基-l-[3-氟-2’-(曱磺醯基）-1，1，-聯苯-4-基] 吡咯啶-2-酮（0.019克）、粗2-(5’-氣噻嗯-2’-基）-2-噻唑 基-5-磺醯氯（0.032克）及吡啶（0.015毫升）在乙腈（0.5毫 15 升）之混合物超音波處理經2分鐘並在室溫攪拌18小 時，將反應混合物在減壓下蒸發後得到棕色殘留物 (0.040克），使用質量主導之製備性h.p.l.c.將其純化， 得到標題化合物（0.0069克）之灰白色晶體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+612 20 H.p.l.c· (1)滯留時間3·48分鐘 使用2-氣噻嗯並[3,2-b]噻吩*及類似的方法，製備下列 化合物並從相同的反應分離： *Bugge，Andreas, Chem· Scr· (1972)，2(3)，137-42 實例87 -88- 本紙張尺度適用中凼阀家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1262075 A7 發明說明（87 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丄甲基磺醯基薇苯卷上 L基咐洛咬4二基}噻嗯並「3,2—bl嶁< 負谱·貫驗值· MNH4+602 H.p.l.c· (1)滯留時間3.39分鐘 5 實例88 二(甲基磺醯某^丄^笨-心巷上 L娜基°比略17定^塞嗯並mbi唼哈 質譜：實驗值：MNKU+602 H.p.l.c· (1)滯留時間3·28分鐘 10 實例89 L氯-N-『(3S)-：U—(2-氟-4-碘茉基）-2-酮某咐+定_3_某 2-石黃酸胺 將（3S)-3-胺基-1-(2-氟-4-峨苯基）σ比略同鹽酸鹽 (2.67克）懸浮在DCM (8〇毫升），加入Ν，Ν_二異丙基乙 基胺（2.13克）及6-氯-2-萘基磺醯氯1 (1.97克），將溶液 在室溫下攪拌18小時，倒入SCX-2 SPE管柱並用DCM 清洗，將DCM在減壓下濃縮，從曱醇/乙醚（1:1)結晶後 得到藍克）之白色針體，從母液經由 Biotage™層析法（用DCM且隨後用環己烷：醋酸乙酯2:1 流洗）純化後得到其他物質〇·56克）。 質譜：實驗值：ΜΗ+545 H.p.l.c· (1)滯留時間3.60分鐘 使用類似的方法製備下列化合物： 實例90 15 20 -89- 本紙張尺度適用中國㈣孓標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297 i 訂 線 1262075 A7 -———_______B7 五、發明說明~ 一'— 醯胺 質谱·貫驗值：]\4H+5 10 H.p.l.c· (1)滯留時間3·54分鐘 5 實例91 苯並17塞吩-2-4 ϋ胺X 質譜：實驗值：ΜΗ+548 H.p.l.c· (1)滯留時間3·65分鐘 10 實例92 5:·:氨-N-f(3S)zj::^：A^：^ 笨基>2_酮篡 H’ -二p塞吩_5 -¾醯胺 質譜：實驗值：ΜΙΓ580 H.p.l.c· (1)滯留時間3·8〇分鐘 15 實例93 名:—(_5-乳嗟嗯 咯啶基1乙磺醯| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+528 H.p.l.c· (1)滯留時間3.59分鐘 20 實例94 6-氯-·Ν4(3ΙΙ)-1 二&氟_4_硝基笨基）_2_酮基吡良並 σ基口分- 2 _石黃西菡月安^ 質譜：實驗值·· ΜΗ·468 H.p.l.c· (1)滯留時間3.45分鐘 -90- ---—__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公楚） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 五、發明說明（89) 實例95 篆嗯某氣-4-硝某 HV2-酮 基P比-喔兔基丄kjj醯胺 質谱·貫驗值：ΜΗΓ444 H.p.l.c· (1)滯留時間3.3〇分鐘 實例96 5’-氣必氟-4-硝某茉某V2-酮基吡咯啶-3-基1- 2,2 酿胺 質譜：實驗值：MH-500 10 H.p.l.c. (1)滯留時間3·6〇分鐘 實例97 氰基-2-氟茉基）-2-酮基吡咯啶-3-某1- 塞吩-2 -崎§盔胺 質谱·貫驗值：ΜΗΓ447 15 H.p.l.c· (1)滯留時間3.36分鐘 實例98 (Ejr2-(5-J^2^t ^ 基）-N-「(3 S V1 -〔4-氮基-2-氟茉某 V2-酮― 基吡咯啶-3-基1乙磺醯胺 質譜：實驗值：MH—424 20 H.p.l.c· (1)滯留時間3.19分鐘 實例99 2-(5-氯-2-喽嗯某）-N-f(3S)-l-(4-氰某-2-氟笨基V2-酮基· 口比略·p定-3 -基1乙石黃g藍胺 質譜：實驗值：ΜΗΓ426 -91- 本紙張尺度適用中國國家彳ΐ準(CNS)A4規格（210 X 297公允
A7 1262075 五、發明說明（9〇 ) H-p.l.c. (1)滯留時間3·23分鐘 實例100 1 烯基茉某 1一_基吡咯文基磺醯胺 5 質谱·貫驗值：MH+441 H.p.lx. (1)滯留時間3·53分鐘 實例101
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 龜 1〇 從硼酸偶合得到之副產物，經由製備性h.p.l.c.純化 後得到整題化合物^白色固體。 LC/MS ESI滯留時間151分鐘沒見到離子 實例102 苯基嗣基p比略p定基1_6_氣冬蕃石蕾 15 醯胺 質譜：實驗值：MH+501 H.P.l.c· (1)滯留時間3·84分鐘 實例103 氪-4-(4-嗎福啉基）茉基1-2-酮基吡咯 20 質譜·實驗值：MH+504 Η·ρ·1χ· (1)滯留時間3·4ΐ分鐘 實例10今 氣-2-嗟蓋1乙城蓋醯基}胺基）--92- 本紙張尺度適用中關21G χ A7 1262075 _ B7 五、發明說明（91 ) 2-酮基吡咯啶二甲基芊醯胺 質譜：實驗值：MH-470 H.p.l.c. (1)滯留時間2.89分鐘 實例105 5 (E)-2-(H-2-噻嗯某 vN-{(3SVl-「2-氣-4-Π-吡咯啶基羰 基）苯基1-2-酮基吡略a定基丨乙墙醯胺 質譜：實驗值：MH+498 H.p.l.c· (1)滯留時間3.01分鐘 實例106 1〇 6-『(3{「(E上2-(5-氣-2-噻嗯某）λ嬌某1碏醯某丨胺基）-2-酮基吡咯啶-1-基1菸鹼醯胺 質譜：實驗值：ΜΗ+427 H.p.l.c. (1)滯留時間2.78分鐘 實例107 15 4-『(38)-3-({「(£):：1(5-氣-2-唼嗯基）^锍臬1碏醯某丨胺基）- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-酮基H吟啶：ϋΐ-3-氟苄醯胺 質譜：實驗值：ΜΗ·442 H.p.l.c· (1)滯留時間3.80分鐘 實例108 20 4-『(38)-3-((|~(£)二2二(5-氣-2-嗔。|、某）乙烯基1磺醯基}胺基)二 2-酮基吡咯啶氟-N-甲基芊醯胺 質譜：實驗值·· ΜΗ·456 H.p.l.c. (1)滯留時間2.86分鐘 實例109 -93- 本纸張尺度適用中國國家標〒((:：\:S)A4規格（210 x 297公釐） 1262075 A7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 B7 五、發明說明（92 4-((3S)-Uf(^遠^苯並嗤嗯基）磺醯基胺某卜2_酮某吡 嘻唆-!-羞士 二甲基芊醯霞 質譜：實驗值：MFT494 H.p.l.c. (1)冰留時間yog分鐘 5 實例110 -氣_2_嗤嗯基）丙-1 _烯基1碏酿基^脍 基1:1:廻基基二曱基苄醯腙 質譜：實驗值：ΜΗΓ484 H.p.l.c· (1)滯留時間2 98分鐘 10 實例111 全二((3S)-3-IHi^i-茉並唼嗯D碏醯基1胺某1吡 異丙某-N-甲篡芊醯胺 質谱·貫驗值：Mj_j_522 H.p.l.c· (1)滯留時間3·27分鐘 實例112 醯基-2-氟茉某V2-酮某吡咯啶-3-基 K5-氣嘆)乙石蓊醯胺 質禮·貫驗值：ΜΙΓ441 H.p.l.c· (1)滯留時間3.丨6分鐘 使用類似的方法製備下列化合物： tiH 113 -乙醯基吡啶_2 -基）-2-酮基°比^各咬-3-基 基）乙碏醯胺 質譜：實驗值：1VIH+426 -94-
本紙張尺度過用中國國 牙、標準(（，NJS)A4規柊（210 X 297公釐） A7 1262075 _____ B7 _ 五、發明說明（93 ) H.p.l.c· (1)滯留時間311分鐘 實例114 Νζ...{4-Κ38)·3-(υχιΕ)_2_(5_氣_2_噻嗯基）乙烯基 篮基）-2-酮基啤直啶-丨-基^—氟笨基丨乙醯胺 5 質譜：實驗值：MH+458 H.p.l.c· (1)滯留時間2.96分鐘 實例115 j^4-K3S)-3-({££j—E)_2_(5-氣-2-噻嗯基）乙烯基基} 腹基）_2·嗣基吼j啶-丨—基^·氟茉基}丙醯胺 10 質譜：實驗值：MH+472 H.p.l.c· (1)滯留時間3.09分鐘 實例116 氣-2-口塞嗯基）乙烯基1絡莘} 座基>2,基兔^小基·!·3_氟苯基μ2·甲^^^ 15 質譜··實驗值：ΜΗ+486 H.p.l.c· (1)滯留時間3.20分鐘 實例117 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 过苯並嗦嗯_2_某)座趨基某η _牲基_啦咯啶基)二1氟笨基1乙醯脍 20 質譜：實驗值：MH+482 H.p.l.c. (1)滯留時間3.16分鐘 實例118 N-|~4-((3S)-3-苯並 σ寒^酿基·[胺基 n 酮棊ΑΡ各ρ定基)二3-氟笨基1丙脸 -95- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公笼） A7 1262075 五、發明說明（94 ) 質睹·貫驗值：ΜΗ、％ H.p.l.c. (1)滯留時間3·28分鐘 實例119 苯並慮里某说醯幻胺某卜2_ 5酮ϋ务1氟茉某1-2-甲某 質譜：實驗值：MH+510 H.p.l.c· (1)滯留時間3 36分鐘 實例120 (E)-2-(5-氣基）-N-((3SV；M2-氤-4-「甲醯基（異丙 10 棊i腹·基]苯羞酮基吡咯啶-3 -某、乙磺醯胺 質譜：實驗值·· ΜΗΓ484 H.p.l.c· (1)滯留時間3.1〇分鐘 實例121 6二氣.:^1((38)^1^2-氟-4-『甲醯基（異丙某）胺某1笨基}-2-酮 15 基...ϋ.突-3 基Jr 1 -笨並p塞吩-2 -確SI胺 質譜：實驗值：ΜΙΓ508 H.p.l.c. (1)滯留時間3.27分鐘 實例122 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氣-N-丨（3SV142-氟-4-ΠΗ-咪唑-1-基、茉基Ί-2-酮基吡各 20 °定-3-基丨签-2-確酸脸 在中間物106 (0.05克）於DCM (5毫升）的溶液中加 入三氟醋酸（0·5毫升），攪拌2小時後將反應混合物在 減壓下濃縮而得到（3S)-3-胺基-1-[2-氟-4-(1Η-咪嗤-1-基） 笨基p比咯啶-2-酮（0.071克）之油，加入乙腈（5毫升）且 -96- 木紙張尺度適用中國國家標準(C:NS)A4規格（ 210 x 297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（95 ) 隨後加入N，N-二異丙基乙基胺（84.8微升）及6-氯-2-莕 基磺醯氣1 (0.036克），在室溫下攪拌18小時，將反應 混合物在減壓下濃縮並分配在DCM及飽和的碳酸氫鈉 溶液中，將有機層乾燥（使用疏水性玻璃料）並添加至 5 SPE管柱（矽膠，用DCM、乙醚、醋酸乙酯及丙酮流洗） 而得到標題化合物（0.030克）之白色固體。 質譜：實驗值：MH+485 H.p.l.c.(l)滯留時間2.79分鐘 使用類似的方法製備下列化合物·· 10 實例123 6-氣-N-IY3SVl-(2,4-二氣笨基）-2-酮基吡咯啶基1-2-茬磺 醯胺 質譜：實驗值：MH+473 H.p.l.c.(l)滯留時間3.67分鐘 15 實例124 N-「(3S)-W4-第三丁基-；L3-噻唑-2-基）-2-酮基吡咯啶基l_ 6 -亂_ 2 _奈石黃酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+464 H.p.l.c.(l)滯留時間3.94分鐘 20 實例125 N-「(3SVl-(4-第三丁基笨基）-2-酮基吡咯啶基1-6-氣-2-荃 磧酿胺 質譜：實驗值：MH+457 H.p.l.c.(l)滯留時間3.90分鐘 -97- 木纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262075 A7 ___ B7 五、發明說明（96 ) 實例126 盡嗯基）-N-「(3SV2-ij基-1 -吡畊-2-基吡咯 玄r3 -差確醯胺 質譜：實驗值：MH+399 5 Η.Ρ·1.0^1)滯留時間3.08分鐘 實例127 泛二氯-基· 1-Π ,3-口塞唑-2-基）口比咯啶基1 -2-塞旖 醯胺 質譜：實驗值：MH+408 10 H.p.l.c.( 1 )冰留時間3_31分鐘 實例128 氟-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基1-2- 基-蓁磺醯胺 質譜：實驗值：MH+499 15 H.p.l.c.(l)滯留時間2.73分鐘 實例129 6-氯氟-4-ΠΗ-吡唑-1-某、笨基1-2-酮基吡口各 p定基卜2-蓁墙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+485 2〇 Η·ρ·1χ·(1)滯留時間3.37分鐘 實例130 ν-ι〇·.§)小上座唑 _2_ 基) 氣-2-噻嗯基）乙醯胺 質譜：實驗值：MH+471.5 -98- 本纸爪尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格（21 〇 X 297公釐） A7 1262075 ____ B7 五、發明說明（90 H.p.l.c.(l)滯留時間3.63分鐘 實例131 ϋ -N-「(3互基酮某咐丨 噻吩-2-磺醯胺 5 質譜：實驗值：ΜΗ+409 Η.ρ·1χ·(1)滯留時間3.26分鐘 實例132 ㈤-氯-2-噻嗯··基VN-1Y3SV1 W碰咄愛基 洛咬-3-基1乙-1-石簧酸胺 10 質譜：實驗值：MH+512 H.p.l.c.(l)滯留時間3.59分鐘 實例133 基-2-酮某乙某）{|YEV2-r5-氣基） 么―稀基"1石[|藍基}胺篡V2-酮某p比洛咬小某1-3二 15 將實例1〇7 (0.10克）於無水乙腈（5毫升）之溶液中加 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 入碳酸铯（0.092克）及溴乙醯胺（0.039克）並在環境溫度 下攪拌18小時，在減壓下將溶劑去除，將殘留物分配 在醋酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉溶液中，將分離的有機層 用水清洗，乾燥（經由硫酸鎂）並在減壓下濃縮後得到粗 20物質，使用質量主導之製備性h.p.l.c.將其純化，得到標 題1匕_合数(0.038克）之白色粉末。 質議：實驗值：MH+501 H-P.Lc· (1)滯留時間2.66分鐘 使用類似的方法製備下列化合物： -99- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1262075 Λ7 B7 五、發明說明（98 ) f 例 134 4-K3S)-3-((2二狴基^酮基乙某塞嗯基） 乙烯基1石黃醯基丨胺基）-2-g同基ρ比略咬-1 -基N-二 甲基苄醯胺 5 質譜··實驗值：ΜΙΓ529 H.p.l.c· (1)滯留時間2·76分鐘 實例135 基1-2-酮基吡咯啶-3-某丨Λ碏醢脸 10 將實例112(0.163克）懸浮在無水甲醇(5毫升）加 入硼氫化鈉（0.028克）並將混合物在環境溫度及氮氣壓 下攪拌90分鐘，用3滴水將反應淬火並在減壓下濃1 縮，將殘留物分配在DCM及水中，將分離的有機層爹 燥（疏水性玻璃料）並在減壓下濃縮後得到標題化合=己 15 (0·149克）之米黃色泡珠狀固體。 質譜：實驗值：ΜΗ+445 H.p.l.c. (1)滯留時間3.00分鐘 實例136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^^1^^1^^.)-【|~(38)二1-(5-碘吡啶-2-某 20 烯-1-磺醯 | " 吳谱·貫驗值·· jyjH+524 H.p.l.c· (1)滯留時間3.65分鐘 使用類似於實例89之方法製備下化合物： 實例137 -100- 本纸狀度適用中國國家標準(CNS)M規格（別χ 297公楚） A7 1262075 _ B7 五、發明說明（99 ) ΠΕ)-2-(5-氣-2-唼嗯篡 VN-a3SVl：illA^^Ail 基）胺 基1笨基卜2-酮某吡咯嘧_3_基）丙 質譜：實驗值：MH+508 Η·ρ·1χ· (1)滯留時間3.10分鐘 5 實例138 (E)-N-f(3SVl-(4-乙醯某苯基基 氯-2-噻嗯基）乙碏醯胺 質譜：實驗值：MH+424 H.p.l.c. (1)滯留時間3.16分鐘 10 實例139 (胺某碏醯某）-3-氟-U’-聯 1-4-某1-2-里基丨m 1EV2-(5-氣嚓嗯-2-篡Μ小嬌某1磺 胺及（B) 2-({〇SH-『2’彳胺基碏醯某V3-一氟:1，1 -聯__蓋:士基1-2-M某p比口各咬>3-基U『（iz)-2-(5-氮口塞 15 趣基1磺醯某丨胺某）乙SI Η»
使用實例16及2-溴乙醯胺，及製備實例4()之合成 方法製備整j|Jb合物〇 實例A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
質譜：實驗值：MH+627 20 H.p.l.c· (1)滯留時間3.13分鐘 實例B 質譜：實驗值：MH+627 H.p.l.c. (1)滯留時間3.〇9分鐘 使用類似之方法製備下化合物： -101- 本Wk/H義巾(:2iQx 297 ^) - A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 五、發明說明（100 實例140
A7 1262075 B7 五、發明說明（101) 曱基1-N，N-二曱基-2-酮基乙銨曱酸鹽 質譜：實驗值：MH+583 H.p.l.c. (1)滯留時間2.36分鐘 實例144 5 2-胺基-N-(丨l-「4-((3SV3-(「(6-氣-1-茉並噻嗯-2-基）磺醯 基1胺基卜2-酮基吡咯啶-1-基）-3-氟笨基1-1H-咪唑-2-基} 曱基）-N,N-二曱基-2-酮基乙銨曱酸鹽 質譜：實驗值：MH+605 H.p.l.c· (1)滯留時間2.52分鐘 10 中間物1 (2SVl-“「4-(二曱胺基）笨基1胺基丨羰基）-3-羥基丙基胺基 甲酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在4-(N，N-二曱胺基）苯胺（0.061克）於無水DCM (2 毫升）在室溫及氮氣壓下的溶液中逐滴加入三曱基鋁（在 15 己烷中的2.0莫耳濃度溶液，0.224毫升）歷經約10分 鐘，將所得的溶液在室溫攪拌15分鐘後緩慢加入（S)-N-(第三丁酯基）均絲胺酸（0.060克）於無水DCM (1毫升）之 溶液，在室溫攪拌18小時後經由加入0.5當量濃度氫 氯酸水溶液將混合物淬火，將分離的有機層用鹽水清 20 洗，經由疏水性玻璃料過濾並在氮氣流下蒸發，將所得 的殘留物用10克Redisep™筒（矽膠，用5%至60%梯 度醋酸乙酯：環己烷流洗）純化後得到標題化合物（0.029 克）。 中間物2 -103- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（l〇2) (3S)-l-「4-(二曱胺基）笨基1-2-酮基吡咯啶-3-基胺基甲酸 第三丁酯 將偶氮二羧酸二異丙酯（0.023克）於無水THF (1毫 升）在室溫及氮氣壓下的溶液中加入三正丁基膦（0.28毫 5 升）並將溶液攪拌5分鐘，然後將此溶液逐滴添加至 (2S)-l-({[4-(二甲胺基）苯基]胺基}戴基）-3-¾基丙基胺基 曱酸第三丁酯（0.029克）於無水THF (1毫升）冷卻至0°C 在氮氣壓下的溶液中，使所得的溶液溫熱至室溫並再攪 拌18小時，將反應在氮氣流下蒸發，使殘留物分配在 10 飽和的碳酸氫鈉水溶液（5毫升）及DCM (5毫升），將有 機層分離，經由疏水性玻璃料過濾並在氮氣流下蒸發， 將所得的殘留物用4克RedisepTM筒（矽膠，用環己烷：醋 酸乙酯3:1增加至1:1歷時15分鐘之梯度流洗）純化後 得到標題化合物（0.026克）。 15 質譜：實驗值：MH+320 中間物3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3SV3-胺基-M4-(二曱胺基）笨基1-2-酮基吡咯啶-2-酮 將（3S)-l-[4-(二甲胺基）苯基]-2-酮基吡咯啶-3-基胺 基甲酸第三丁酯（0.026克）在室溫用TFA-DCM (1:1，1 20 毫升）處理並使溶液老化經1小時後在氮氣流下蒸發， 將殘留物再度溶解在DCM/甲醇並填入預先平衡的SCX SPE筒（1克），用曱醇流洗非鹼性成份並將所要的胺用5 %氨：甲醇流洗，在減壓下將溶劑蒸發後得到標題化合 K0.0074 克）。 -104- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2 10 X 297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（103) H.p.l.c· (1)滯留時間2.38分鐘 中間物4 氟-2’-(曱磺醯基聯笨-4-基1胺基}羰 基V3-羥基丙基胺基曱酸第三丁酯 5 在3-氟-2’-(甲磺醯基聯苯-4-基胺（0.318克）於 無水DCM (3毫升）在室溫及氮氣壓下的溶液中逐滴加入 三曱基鋁（在己烷中的2.0莫耳濃度溶液，0.6毫升）歷經 約10分鐘，將所得的溶液在室溫攪拌15分鐘後緩慢加 入（S)-N-(第三丁酯基）均絲胺酸（0.200克）於無水DCM (3 10 毫升）之溶液，在室溫攪拌18小時後經由加入氫氯酸水 溶液（1當量濃度）將混合物淬火，將分離的有機層用鹽 水清洗，乾燥（經由硫酸鎂）並在減壓下濃縮，將所得的 殘留物用35克RedisepTM筒（矽膠，用環己烷：醋酸乙酯 2:1增加至1:2歷時20分鐘之梯度流洗）純化後得到藍 15 題化合物（0.203克）之無色玻璃。 質譜：實驗值：MH+466 中間物5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OSVI-「3-氟-2’-(曱磺醯基VI, 1’-聯笨-4-基V2-酮基吡咯 口定_3_基胺基甲酉复弟二丁 §旨 20 將偶氮二羧酸二異丙酯（0.128克）於無水THF (3毫
升）在室溫及氮氣壓下的溶液中加入三正丁基膦（0.198 毫升）並將溶液攪拌5分鐘，然後將此溶液逐滴添加至 (23)-1-({[3-氟-2’-(曱磺醯基）-1，1’-聯苯-4-基]胺基}羰 基）-3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯（0.200克）於無水THF -105- 本纸張尺度適⑴屮國國家標準(CNS)A4規格（ 210 X 297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（104) (3毫升）冷卻至0°C在氮氣壓下的溶液中，使所得的溶 液溫熱至室溫並再攪拌28小時，將反應在減壓下濃 縮，使殘留物分配在飽和的碳酸氮納溶液及D C Μ，將 有機層分離，用鹽水清洗，然後乾燥（經由硫酸鎂）並在 5 減壓下濃縮，得到粗標題化合物（0.300克）之乳黃色膠 體。 質譜：實驗值：ΜΗ+449 將一部份此物質用SPE(矽膠，用30-40%梯度環己 烷：醋酸乙酯流洗）純化，得到純的標題化合物之無色膠 10 體。 中間物6 (3S)-3-胺基-M3-氟-2’-(甲磺醯基聯苯-4-基卜比咯 啶-2-酮 將未經純化的（3S)-l-[3-氟-2’-(曱磺醯基）-1，Γ-聯苯-15 4-基>2-酮基吡咯啶-3-基胺基曱酸第三丁酯（0.150克）在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫用三氟醋酸-DCM(1:1，1毫升）處理並使溶液老化 經1小時後在氮氣流下蒸發，將殘留物再度溶解在曱醇 (2毫升）並填入預先平衡的SCXSPE筒（1克），用曱醇 流洗非鹼性成份並將所要的胺用5%氨：曱醇流洗，在減 20 壓下將溶劑蒸發後得到標題化合物（0.04 2克）之白色固 體。 質譜：實驗值：MH+348 中間物7 1-溴-2-(曱磺醯基）笨 -106- 本纸張尺度適⑴中國國家標準(CNS)A4規格（210x2^7公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（105) 將2-溴硫茴香醚（6.0克）溶解在DCM (234毫升）並 在氮氣壓及-5°C之冰/鹽浴中攪拌，逐份加入3-氯過氧 笨曱酸（22.8克），使溫度保持在-5及0°C之間，完成添 加後，將反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌4.5小時， 5 將反應混合物用飽和的亞硫酸鈉水溶液、飽和的碳酸氫 鈉水溶液清洗，乾燥（經由硫酸鎂），過濾並在減壓下濃 縮，將殘留物用40-60石油醚碾製，過濾並在30°C之真 空乾燥後得到標題化合物（7.58克）之白色固體。 質譜：實驗值：MH+237 10 中間物8 基-1·{「(5-埃。比变-2-基)月安基Ί罗炭基}丙基月$基曱 酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2-胺基-5-碘吡啶（20克）於無水DCM (150毫升） 冷卻至o°c在氮氣壓下的溶液中緩慢加入三甲基銘（在己 15 烷中的2.0莫耳濃度溶液，45.15毫升），將混合物再攪 拌1小時（溫熱至10°C)，逐滴加入（S)-N-(第三丁酯基） 均絲胺酸（15.1克）於無水DCM (150毫升）之冷卻溶液（0 °C)，使所得的溶液溫熱至環境溫度經1小時，再攪拌 26小時後，將反應混合物用DCM (200毫升）稀釋並加 20 入氟化鈉（15.2克），將混合物冷卻至0°C並逐滴加入水 (4.87毫升），在0°C激烈攪拌10分鐘後，在環境溫度攪 拌30分鐘，將混合物經由Celite™過濾並用DCM清 洗，將合併的有機溶液在減壓下濃縮後得到粗產物，將 其用逆相BiotageTM層析法（矽膠，用10%至100%乙腈: -107- 本纸張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1262075 __ B7 五、發明說明（1〇6) 水）純化，得到標題化合物（12.7克）之白色固體〇 4 NMR 於 CDC13: 6 9·10 (1H，br.s)，8·17 (1H，d)，8.05 (1H，br.d)，7·96 (1H，dd)，5.75 (1H，br.d)，4.55 (1H，br.s)， 3·85 (2H，m)，2.15-1.90 (2H，2xm)，1·45 (9H，s) ppm。 5使用類似的方法製備下列化合物： 中間物9 (1幻-1-{「(2二氟-4-碘茉基）胺某1羰基卜3-羥某丙基胺某甲 酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+439 10 中間物10 (3 S)-1-(5-峨吼唆-2-基）-2-酮基哎洛唆-3-某胺基曱酸第三 丁酯 在偶氮二羧酸二第三丁酯（8.9克）於無水THF (50毫 升）在〇°C及氮氣壓下的溶液中加入三正丁基膦（9.61毫 15升）及中間物8 (12·5克）於無水THF (100毫升）之溶液， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將反應混合物在0°C攪拌1小時，然後在環境溫度再攪 拌16小時，將反應混合物在減壓下濃縮並加入DCM及 飽和的碳酸氫鈉水溶液，將有機層分離，用鹽水清洗， 乾燥（經由硫酸鎂）並過濾，將有機層在減壓下濃縮後得 20 到粗產物，將其經由快速管柱層析法（矽膠，用環己烷： 醋酸乙酯5:2至2:1流洗），得到標題化合物（12.5克）之 白色固體。 iH NMR 於 CDC13: (5 8.55 (1H，d)，8·25 (1H，d)，7.95 (1H， dd)，5.15 (1H，m)，4.55 (1H，bi'm)，4·20-3·80 (2H，2χιη)， -108- 本纸張尺度適用屮固因玄標準(CNS)A4規格（210 x 2()7公楚） " ' " 1262075 A7 B7 五、發明說明 107 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2·73-1·97 (2H，2xm)，1·60 (9H，s) ppm。 使用類似的方法製備下列化合物： 中間物11 碘苯基V2-酮基吡咯啶-3-基胺基甲 丁酯 質譜：實驗值：MH+421 中間物11 矸4,4,5,5_四曱某_1.3,2_二啐硼烷^^ 也突_2-基J吡咯啶-3-某胺基曱酸第三丁酯 將中間物8 (1.0克）溶解在無水DMF (12毫升）並在 氮氣壓及環境溫度下攪拌，加入醋酸鉀（〇·733克）及雙 (頻那醇基）二硼（0.067克）及1，1，-雙（二苯基膦）二茂鐵二 氣雀巴（II) (〇·〇9克）並將反應混合物在8〇。(3之氮氣壓下授 拌並加熱5.5小時，使反應混合物冷卻至環境溫度並用 醋酸乙S旨稀釋，將有機層用飽和的鹽水、水稀釋，然後 乾燥（經由硫酸鎂），過濾並在減壓下濃縮，將殘留物在 南真空下乾燥後得到標題化合物之控色固體（1.42克）。 Tlc(Si02，環己烷：乙醚，1:3)，Rf〇4〇。 中間物13 (3...S)-1 - {5-石黃醯基）苯皋1P比啶基酮某咐 3-基胺基曱酸第三丁酯 將中間物12 (1.42克）溶解在無水DMF (40毫升）並 在氮氣壓及環境溫度下攪拌，加入中間物7(1.〇克） 隨後加入碳酸鉀（2.43克）及U，-雙（二笨基膦）二茂鐵二 -109- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 >、、分） A7 1262075 B7 五、發明說明（108) 氯鈀（II) (0.213克），將深棕色反應混合物在8(TC攪拌 22小時，使反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃 縮，將殘留物分配在醋酸乙酯及水中，將水層分離並用 醋酸乙S旨再度萃取，將合併的有機層乾燥（經由硫酸 5 鎂），過濾並在減壓下濃縮，將殘留物用Biotage™層析 法（矽膠，用環己烷：乙醚1:7流洗）純化，得到標題化合 ^ (0.49克）之黃色泡珠。 質譜：實驗值：MH+432 中間物14 10 (3S)-3-胺基_1-{5_「2_(曱石黃龜)笨基1 口比口定_2-基} 口比洛唆_ 2-酮 將中間物13 (0.49克）溶解在無水DCM (15毫升）並 在冰浴及氮氣壓下攪拌，在反應混合物中缓慢加入三氟 醋酸（15毫升），然後溫熱至環境溫度並攪拌2.5小時， 15 將反應混合物在減壓下濃縮，將殘留物經由SPE(矽 膠，用曱醇至在甲醇中的2-5%氨水流洗）純化，得到藍 題化合物（0.310克）之白色泡沫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+332 中間物15 20 (3S)-M4-{2-「（二曱胺基）曱基1-1H-咪唑-1-基}-2-氟笨 基）-2-酮基吡咯啶-3-基胺基曱酸第三丁酯 將中間物11 (2.10克）、2-(N，N-二甲胺基）曱基咪唑 (0.682克）、無水碳酸鉀（0.737克）、8-羥基喳啡（0.047 克）在無水二曱亞砜（5毫升）之懸浮液在氮氣壓及環境溫 -110- 本纸張尺度適用中凼囚家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公楚） A7 1262075 B7 五、發明說明（109 ) 度下攪拌，加入碘化銅（1)(0.045克），將反應混合物加 熱至122°c並攪拌17小時，使反應混合物冷卻至環境 溫度，加入17%氫氧化銨水溶液並將混合物攪拌1小 時，將反應混合物用醋酸乙S旨萃取，將合併的有機層用 5 17%氫氧化銨水溶液清洗，乾燥（經由硫酸鎂），過濾並 在減壓下濃縮，將殘留物用Biotage™層析法（矽膠，用 DCM··甲醇9:1流洗）純化，得到標題化合物Π.75克）之 深棕色油。
Tic (Si02, CHCl3:Me0H:H20, 63:30:5)，Rf 0.7。 10 中間物16 (3S)-3-胺基「（二曱胺基）甲基1-1H-咪唑-1-基卜2- 氟笨基V比咯啶-2-酮 將中間物15 (1.75克）溶解在DCM (11毫升）並在氮 氣壓及環境溫度下攪拌，加入三氟醋酸（11毫升）並將反 15 應混合物在環境溫度攪拌1小時，將反應混合物在減壓 下濃縮，將殘留物經由SPE(矽膠，用甲醇：氨水50:1， 然後19·.1流洗）純化，然後用Biotage™層析法（矽膠， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用DCM:甲醇9:1流洗）純化，得到標題化合物（0.679克) 之棕色油。 20 Tic (Si〇2, CHCl3:Me0H:H20, 63:30:5)，Rf 0.40。 中間物17 (2-溴苯基）磺醯基亞醯胺二碳酸二（第三丁酯） 將1-溴苯磺醯胺（15.40克）部份溶解在無水乙腈（300 毫升）並在Ιι氣壓及環境溫度下攪拌，逐份加入二碳酸 本纸張尺度適用中國闽家標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚） 1262075 at Β7 五、發明說明（no) 二（第三丁酯）(68克）及4-二甲胺基吡啶（3.30克），將反 應混合物在環境溫度攪拌2小時，逐份加入二碳酸二 (第三丁酯）(34.0克）及4-二曱胺基吡啶（2.55克），將反 應混合物在環境溫度攪拌18小時，將反應混合物在減 5壓下濃縮，將殘留物經由快速管柱層析法（矽膠，用環 己烷：乙醚3:1流洗）純化，得到整匕合物（17.3克）之 黃色固體。
Tlc(Si〇2，環己烷：乙醚 3:i)，Rf〇.32。 中間物18 10 (3幻^1_-『2-氟-4-(4,4,5,5-四甲某-1丄2-二口寻硼烷-2-某>)苯 基ΙλΙι酮基吡咯啶-3-某脖I甲酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物11 (2.0克）溶解在無水DMF (23毫升）並 在氣氣壓及環境溫度下攪拌，加入醋酸鉀（1.41克）及雙 (頻那醇基）二硼（1.29克）及1，1，-雙（二苯基膦）二茂鐵二 15氣鈀（Π) (0·173克）並將反應混合物在80°C之氮氣壓下攪 拌並加熱5小時，使反應混合物冷卻至環境溫度並用醋 酸乙酯稀釋，將有機層用飽和的鹽水、水稀釋，然後乾 燥（經由硫酸鎂），過濾並在減壓下濃縮，將殘留物在高 真空下乾無後得到標題化合物（2.8克）之掠色固體。 20 Tlc(Si02，環己烷：乙醚，1:3)，Rf〇 3〇。 中間物1 9 丁酯基）胺某1-2-酮基吡隻^丨_基卜3_ )續驢基亞醯胺二破酸二丄差^ 丁醋） 將中間物18 (2·5克）溶解在無水DME (70毫升）並 -112- 本纸張尺度適用中國园豕標4f-(CNS)A4規格（210 X 297公g ) A7 1262075 五、發明說明（ill) 在氮氣壓及環境溫度下授摔，加入中間物17 (2 5 8 克），隨後加入碳酸鉀(4.11克）及1，1，_雙（二苯基膦）二茂 鐵二氣把（II) (〇·36克），將深棕色反應混合物在8〇它攪 拌18小時，使反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下 5濃縮，使殘留物分配在醋酸乙酯及水中，將水層分離並 用醋酸乙酯再度萃取兩次，將合併的有機層乾燥（經由 硫酸鎂），過濾並在減壓下濃縮，將殘留物用BiotageTM 層析法（矽膠，用環己烷：乙醚，1:3流洗）純化，得到標題 也金物(0.53克）之乳色泡沫。 10 貝谱·貫驗值：MH+651 中間物20 基-2-酮某吡咯啶-1-某 1-3’-氟-1,1’-聯芏-2- 基丄遗醯基亞醯胺二砝醅二（第三丁酯） 15 將中間物19 (0.53克）溶解在無水DCM (5毫升）並 在氮氣壓及環境溫度下攪拌，加入三氟醋酸（5毫升）並 將反應混合物在環境溫度攪拌2小時，在減壓下濃縮， 將殘留物用SPE(矽膠，用曱醇、曱醇：氨水50:1，19:1 流洗）純化，得到標題化合物（0.287克）之乳色泡沫。 經濟部智慧財產局員工消f合作杜印製 質譜：實驗值：ΜΗ+350 2〇 中間物21
ilg：)二L£^_L2-硝某H)吡咭-2-篡Ί-2-酮基吡咯啶-3-基胺_ 基曱酸弟三丁西I 將粗中間物12 (0.128克）於乙二醇二曱醚（8毫升）之 溶液中依序加入1-硬-2-硝基苯（0.0()5克）、碳酸鉀（0.219 -113- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） A7 1262075 ---------------- B7____ 五、發明洗明（1 12 ) 克）及U’-雙（二苯基膦）二茂鐵二氣鈀(II) (〇 〇18克）， 將混合物在8(TC之氮氣壓下加熱6小時，使所得的黑 色懸浮液冷部至環境溫度並用醋酸乙酯稀釋，用飽和的 虱化鈉溶液及水清洗，將分離的有機層乾燥（經由硫酸 5鎂）亚在減壓下濃縮後得到粗棕色膠體，將此類似膠體 之固體用SPE (矽膠，用環己烷：醋酸乙酯19:1至1:1流 洗）純化，得到&ili^^(0.095克）之乳黃色膠體。 質譜：實驗值：MH+399 使用類似的方法製備下列化合物： 10 中間物22 肖基-1J’-聯苯_4-基V2-酮基吡咯嘴-3-某 骇基曱酸第三丁西导 質譜··實驗值：MH+416 中間物23_ 15 5 - (2 -硝某笨某）吡啶-2 -基1吡咯免义·酮鹽 酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物21 (0.095克）在〇°C之4當量濃度氫氣酸/ 二巧烧（10毫升）攪拌丨小時，使其溫熱至室溫經18小 時，將所得的乳黃色懸浮液在減壓下濃縮，得到搔 20金i^(〇.〇81克）之黃色粉末。 質譜·實驗值：MH+299 使用類似的方法及中間物22製備下列化合物：
中間物2J 氟-2，-碎篡-M，-聯笨各哈Ί綱— -114- 本纸張尺度適用中國國家標準((；>^)Λ4規格（21〇χ 297公釐） A7
五、發明說明（m) 1262075 鹽酸鹽 質譜：實驗值：MH+316 中間物25 QS)-2-_基-1-(5-笨基p比唆-2-基V比吃喷-V美胺基 5 三丁酯 將中間物10 (0.15克）於乙二醇二曱醚：水（15毫升， 2:1)之溶液中依序加入碳酸納（〇1〇3克）、苯基棚酸 (〇·〇54克）及肆三苯基膦把（〇) (0·015克），將乳黃色溶液 在80 C加熱5小時，將冷卻的反應混合物在減壓下濃 10縮，將殘留物分配在乙醚及水中，將分離的有機層乾燥 (經由硫酸鎖）並在減壓下濃縮後得到粗橙色殘留物，將 其用SPE (矽膠，用環己烷··醋酸乙酯4:1流洗）純化，得 到標題化合物（0.10克）之白色粉末。 質譜：實驗值：ΜΗ+354 15 中間物26 1-溴-2-異丙氣某茉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2-溴酚（1.0克）於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（10毫升） 之溶液中加入碳酸鉀（1.2克）及2_溴丙烷（〇·7ΐι克），將 混合物在60 C加熱18小時，將冷卻的反應在減壓下濃 20縮，將殘留物分配在乙醚及1當量濃度氫氧化鈉中，將 分離的有機層用飽和的氯化鈉溶液汲水清洗，將分離的 有機層乾燥（經由硫酸鎂）並在減壓下濃縮後得到標題化 合物—(1.18克）之無色油。 H NMR 於 CDC13: δ 1.38 (d，6Η)，4.55 (septet，1Η) 6 89 -115- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） "~~" 1262075 A7 ____ B7 五、發明說明（II4 ) (t，1H)，6.93 (d，1H)，7.24 (t，1H)，7.53 (d，1H) ppm。 中間物27 (2二漠苯基）石黃酿基胺某甲酸第三丁酷 將氨水溶液（50毫升）添加至2_溴笨磺醯氣（5 〇克） 5在四氫呋喃（100毫升）在之溶液中，將混合物攪拌 20分鐘後在減壓下濃縮，將殘留物用水碾製，經由過 濾收集固體並懸浮在DCM (100毫升），加入4-(二曱胺 基）吡啶（0.25克）及三乙胺（3·2毫升），隨後加入二碳酸 二第二丁酯（5.8克）並將溶液在環境溫度攪拌丨小時， 10將溶液用1當量濃度氫氣酸、水清洗並乾燥（經由硫酸 納），在減壓下將溶劑去除後得到標題化备物η sp 白色粉末。 H.p.l.c. (1)滯留時間3.08分鐘 中間物28 15 臭苯基)石黃酿基{R-(三曱基矽烷基）乙氧基1甲某丨腙甚 甲酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物27 (1.0克）於無水THF (15毫升）在〇。〇之 溶液中逐份加入氫化鈉（〇·14克），將混合物攪拌45分 鐘後逐滴加入2-(三甲矽烷基）乙氧基甲基氣（〇·63毫升） 20於無水THF (1 0耄升）之溶液，使反應溫熱至室溫並攪 拌18小時，將所得的白色懸浮液在減壓下濃縮，分配 在乙醚及水中，將分離的有機層用飽和的氣化鈉清洗， 乾燥（經由硫酸鎂）並在減壓下濃縮後得到粗物質之乳黃 色/由，將其用S PE (石夕膠，用環己烧：g皆酸乙自旨2〇: 1及 -116- 木紙張尺度適用中國國家標準((ϋΛ4規格（210 x 297公釐^ ' -— 1262075 A7 B7 五、發明說明（111 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16) 4:1流洗）純化，得到標題化合物（1.29克）之乳黃色油。 質譜：實驗值：MH+485 中間物29 溴笨基）-N-曱基曱磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1
在N-(2-溴苯基）曱磺醯胺於無水乙腈（5毫升）在0°C 2 之溶液中加入碳酸鉀（0.167克）及曱基碘（0.34克），使混 3 合物溫熱至室溫並攪拌18小時，在減壓下將溶劑去除 4 並將殘留物分配在DCM及水中，將有機層經由疏水性 5 玻璃料乾燥並在減壓下濃縮，將殘留物用SPE(矽膠， 6 用環己烷：醋酸乙酯20:1至2:1流洗）純化，得到標題化 7 合物（0.19克）之白色固體。 8 質譜：實驗值：MH+266 9 中間物30 10 (2-溴笨基）磺醯基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 11 將中間物27 (1.0克）於無水THF (30毫升）在0°C之 12 溶液中逐份加入氫化鈉（0.14克），將混合物攪拌45分 13 鐘後緩慢加入曱基碘（1.27克），使混合物溫熱至室溫並 14 攪拌18小時，在減壓下將溶劑去除，將殘留物分配在 15 醋酸乙酷及水中，將分離的有機層用飽和的氣化納清 16 洗，乾燥（經由硫酸鎂）並在減壓下濃縮後得到粗物質之 乳黃色油，將其用SPE(矽膠，用環己烷：醋酸乙酯20··1 至2:1流洗）純化，得到標題化合物（0.56克）之白色固 體。 質譜：實驗值：ΜΝΗ/369 -117- 本纸張尺度適用中國國家標準(C’NS)A4規格（ 210 x 297公釐） 1262075
從此反應之副產物是： 中間物3 1 裊-N，N-二甲基苯碏醢| 質譜：實驗值：MH+266 5 中間物32
使用N-(2-溴苯基）甲磺醯胺及用於合成中間物28 之步驟，製備標題化合物。 10 質譜：實驗值：MNH/399 中間物33 1-溴-2-第三丁某苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溴（0.25毫升）逐滴添加至冷卻燒瓶内的三溴化碟 (0.47宅升），在其中力口入2-第三丁基盼（3克）並將混合 15物在230 C加熱2.5小時，使冷卻的反應分配在乙_及 1 〇%硫代硫酸鈉水溶液，將分離的有機層用2當量濃度 氫氧化鉀清洗，乾燥（經由硫酸鎂）並在減壓下濃縮後得 到粗橙色油，將其用Biotage™層析法（石夕膠，用環己烧: 醋酸乙酯19··1流洗）純化，得到標題化合物（0.54 之 20 無色油。 1h NMR 於 CDC13: 5 1.50 (s，9Η)，7.02 (t，1Η)，7.23 (t， 1H)，7·42 (d，1H)，7·59 (d，1H) ppm。 中間物34 (3S)- 1 -(3 -鼠- 2’-硝基-1，1 聯笨-4_基）基p比嚷咬-3-基 -118- 本纸張尺度適用中國國家標準(C:NS)八4規格（210x 297公釐） Μ 1262075 ________Β7 五、發明說明（m) 胺基甲酸第三丁酯 使用1-蛾-2-硝基苯及用於合成中間物2ι之步驟， 製備標題化合物° 質譜：實驗值：MH+416 5 中間物35 (j：, - {(3S)_3-丨（弟 a 丁酯基酮甚叫 兰二L-基卜3,-羞_-1，1 聯苯-g:·基)石黃酿基三丁霞 使用中間物29及用於合成中間物21之步驟，製備 標題化合物〇 10 質譜：實驗值：MNKU+399 中間物36 M -{(3S)-3-f(弟—丁酯基）胺某1_2-酮其p比P各喷_卜基卜3，- jjcLll：..聯苯-2-基）磺醯基烷基）乙氧基[曱基} Μ基曱酸第三丁酯 15 使用中間物28及用於合成中間物21之步驟，製備 標題化合物〇 質譜：實驗值：ΜΝΗ/697 中間物37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲.石黃酿基）{「2-(三甲矽烷基氧某1甲基} 20藍基）苯基1吼咬-2_基卜2_酮基ρ比吸嘧_3_某胺某甲酸第三 丁酯 使用中間物32及用於合成中間物21之步驟，製備 標題化合物〇 質譜：實驗值：ΜΗ + 577 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(C、N‘S)A4規格（210x297公釐） 1262075 A7 B7 五、發明說明（m) 中間物38 (3S)-l-「5-r2-第三丁基苯基）口比啶-2-基]3 基胺某甲醅第三丁酯 使用1-碘-2-硝基苯及用於合成中間物21之步驟 5 製備標題化合物。 ’ 質譜：實驗值：MH+410 中間物39 〇S)-2-酿1基-1-{5-「2-(二氣曱基)笨基"|p比p定_2_莘{土^各喷 3-基胺某甲醢第三丁酯 1〇 使用中間物1 〇及用於合成中間物25之步驟製備 標題化合物° 質譜：實驗值：MH+422 中間物40 泛幻匕! ·（ 5 - {2 - K二-ΐ ..胺羞）羰基基丨吡p窆-2 -其V 2 -酮基吡 15 咯啶-3-某胺基曱酸第三丁酯 使用2-破-Ν，Ν-二曱基苄醯胺及用於合成中間物21 之步驟，製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：ΜΗ+425 中間物41 20 Q^H5-(2-·氰基·苯基）吡酮基吡咯啶士盖蓋 基曱酸第三丁酯 使用2-溴苄腈及用於合成中間物21之步驟，製備 標題化合物° 質譜：實驗值：MH+379 -120- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^ --' -- 1262075
中間物42 (第三丁酯基）胺基1-2-酮基吡 玄苯基μ黃醯基丨{「2-(三曱矽烷基）乙負 基曱酸第三丁酯 使用中間物28及用於合成中間物21之步驟，製備 標題化合物〇 質譜：實驗值：MH+663 中間物43 10 13s)-1-(5-{2-「(二曱胺基）石蓊醯基 基胺某曱酸第三丁酯 使用中間物31及用於合成中間物21之步驟，擎$ 標題化合物〇 質譜··實驗值：MH+461 中間物44 15 IMi-{(3SV3-[Y第三丁酯基）胺基1-2-酮某咐 重-3-基）苯基1石蓊酸基丨（曱基）胺基曱酸第三 使用中間物30及用於合成中間物21之步驟 ^ ^ 標題化合物〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+547 20 中間物45 外曱某（甲碏醯基）胺基1茉某} 基吡咯啶-3-某胺某曱酸第三丁酯 使用中間物29及用於合成中間物21之步驟 驟，製借 標題化合物〇 -121- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210 x 297公釐） 1262075 A7 B7 五、發明說明（i2〇 質譜：實驗值：MH+461 中間物46 i3SVl-「5-(2-異丙氣基茉某V比啶-2-基1-2-酮某 某胺基甲酸第三丁酯 5 使用中間物26及用於合成中間物21之步驟， 標題化合物。 質譜：實驗值：MH+461 中間物47 生’-『(3SV3-胺基-2-酮某吡咯啶-1-基1-3’-氟^^^ ρ 10 聯笨-2-磺醯胺鹽酸鹽 使用中間物35及用於合成中間物24之+酿 ^ 〜〆知，製備 標題化合物。 質譜：實驗值：ΜΕΓ362 中間物48 15 胺基-2-酮某吡咯啶-1-某 1-3’-^^, 石黃醯胺鹽S參 之步驟，製備 使用中間物36及用於合成中間物24 標題化合物〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
質譜：實驗值：ΜΝΗ/367 20 中間物4Q 胺某-2-酮基吡咯啶-1 -基Ί D1 胺鹽酸鹽 之步驟，製備 使用中間物37及用於合成中間物24 -122- 本紙張尺度適用 中國國家標準(cns)a 4現岱（ 210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1262075 A7 B7 五、發明說明（m) 質譜：實驗值：MH+346 中間物50 (3SV3-胺基第三丁基笨基）口比啶-2-基1 口比咯啶-2- 酮鹽酸鹽 5 使用中間物39及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物。 質譜：實驗值：MH+346 中間物51 (3S)-3-胺基-1-(5-「2-(三氟曱基）笨基1吡啶-2-基}<咯啶-10 2-酮鹽酸鹽 使用中間物38及用於合成中間物23之步驟，製備 標題化合物。 質譜：實驗值：MH+322 中間物52 15 2-{6-「(3SV3-胺基-2-酮基吡咯啶-1-基杪比啶-3-基丨-N，N- 二曱基苄醯胺鹽酸鹽 使用中間物40及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物。 質譜：實驗值：MH+325 20 中間物53 2-{6-「(38)-3-胺基-2-酮基吡咯啶-1-基>比啶-3-基丨苄腈鹽 酸鹽 使用中間物41及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物〇 -123- 木纸張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐）
A7 1262075 B7 五、發明說明（122) 質譜：實驗值：MH+279 中間物54 2-{6-「(3SV3-胺基-2-酮基吡咯啶-1-基杪比啶-3-基丨笨磺醯 胺鹽酸鹽 5 使用中間物42及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物。 質譜：實驗值：MH+333 中間物55 2-{6-IT3SV3-胺基-2-酮基吡咯啶-1-基比啶-3-基}-队义 10 二曱基笨磺醯胺鹽酸鹽 使用中間物43及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物。 質譜：實驗值：MH+361 中間物56 15 2-{6-K3S)-3-胺基-2-酮基吡咯啶-1-基1吼啶-3-基丨-N-曱 基苯磺醯胺鹽酸鹽 使用中間物44及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+347 20 中間物57 N-(2-丨6-[(3S)-3-胺基-2-酮基吡咯啶-1-基>比啶-3-基}笨 基VN-甲基曱磺醯胺鹽酸鹽 使用中間物45及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物〇 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規A U 10 x 297公釐） 1262075 Λ7 __ B7 五、發明說明（ 123 ) 質譜：實驗值：MH+361 中間物58 (15)-3-胺基甲磺醯基）笨基忉比啶 2-酮鹽酸鹽 5 使用中間物13及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物° 質譜：實驗值：MH+332 中間物59 (3_S>3_胺基-1-{5-Τ2-(曱磺醯基）茉基1吡啶 10 2-酮鹽酸鹽 使用中間物46及用於合成中間物24之步驟势備 標題化合物。 ^ " 質譜：實驗值：MH+312 中間物60 15 (3S)-3-胺基-1-(5-苯某口比口定-2-某）口比口各σ定-2-藤^ 使用中間物25及用於合成中間物24之步驟，製備 標題化合物。 ^ ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：ΜΗ+254 中間物61 20 I·⑸土(々-溴-噻 _ 胺基 曱酸第三丁酯 使用用於合成中間物8之步驟，製備標題化 質譜：實驗值·· MH+379 中間物62 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） A7 1262075 ______B7 _ 五、發明說明（U4 )
-基）-2-酮某-吡咯啶-3-某Ί-胺基曱gUL 使用中間物61及用於合成中間物1 〇之步驟，製備 〇 5質譜：實驗值：MH+362 -(5-溴-嗔嗤-2-基）-吼略咬-2-酮鹽酸鹽 使用中間物62及用於合成中間物23之步驟，製備 標題化合物〇 10質譜：實驗值：MH+262 ±_M^64 石黃酸「(S)-l-(5-溴-口塞哇-2-某V2-酮基-p比疼咬-3- 4111^, 使用中間物63及用於合成中間物1之步驟，製備 15 整題化合物〇 質譜：實驗值：MH+326 1間物65 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K5-氣嗉嗯-2-&Vl，3-噻唑 在2-溴噻唑（0.325克）及5-氯噻吩-2-硼酸（0.322克） 20 於DME (10毫升）在氮氣壓下的混合物中加入碳酸鈉 (0.546克）在水（10毫升）之溶液，隨後加入參（二亞苄基 丙酮）二把（0)-氯仿加合物（0.051克）及三苯基膦（0052克） 在DME (10毫升）之溶液，將混合物在80°C及氮氣壓下 加熱1 8小時後在減壓下濃縮，將所得的水性混合物用 -126- 本紙張尺嗖適川十國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 1262075 A7 B7 五、發明說明（ 125 ) 醋酸乙酯萃取，乾燥（經由硫酸鎂），過濾並在減壓下濃 縮，將殘留物用SPE (矽膠，環己烷：醋酸乙酯19:1至 9:1)部份純化後得到不醇樣本之盪合物，一部份 (0.088克）經由製備性tlc (20公分x2〇公分，i毫米 5厚WhatmanPK6FSlO2 60人板，用環己烷·醋酸乙酯1:9 流洗兩次）進一步純化後得到純批次之標題化合物价〇58 克）之灰白色固體。 質譜：實驗值·· MH+202 中間物66 10 氟-4-溴笨基VL-均絲脸as昤 使用2-氟-4-溴苯胺及用於合成中間物8之步驟， 製備標題化合物〇 質譜：實驗值：MH+391 中間物67 15 氟基）-2-酮基坚定基胺基曱酸第三 丁酯 使用中間物66及用於合成中間物u之步驟，製備 標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+373 20 中間物68 月女基石與茉基V比口备。定_2__鹽酸鹽 將在二哼烷中的4當量濃度氫氣酸（7〇毫升）添加至 中間物1 1 (5.23克）並在室溫攪拌45分鐘，將混合物在 減壓下濃縮並將殘留物用乙醚碾製，將固體過濾，清洗 -127- 本纸張尺度適川中國國家標準(CNS)M規格（2丨0 ·\ 297公U ~ — A7 !262075 ---____ B7 五、發明說明（m) 並乾無後得到標題化合物（3.79克）之白色固體。 質譜：實驗值：MH+321 使用類似的方法及中間物67，製備下列化合物： t_M4^69 5 -(2-氟-4-溴茉基）吡略咬 質譜：實驗值：MH+273 t乳-N-「(3S)-1 -(2-氣-4-破苯基）-2-明基口比p各某1落一 2-石眚驢脸 10 使用中間物68及用於合成實例1之步驟，製備後 題化合物〇 質譜：實驗值：MH+545 使用類似的方法及中間物69，製備下列化合物： 土_間物71 15 氟笨基V2-酮某吡咯嘧-V基1-6-氣寨- 黃醯胺 質譜··實驗值：MH+497 土^間物72 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曱胺基）甲基>1H-咪吔小其卜2_氟笨 20 基1^1..题基0比咯啶-3-某胺基甲醢笫三丁酷 將碘化銅（I)添加至中間物η (0.420克）、N_(iH-口米 唑-2-基曱基）-N，N-二甲胺（0.327克）及碳酸鉀（0.345克） 方、一甲亞碾（2.5耄升）在氮氣壓下並用相同方法脫氣四 -人的Ά合物，然後在1 Β 加熱18小時，冷卻至45 -128- 本纸張尺度划⑴11’闷國家標準(CNS)A4規格（2 1() χ 297公楚) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 a Β7 五、發明說明（l27 ) °C，加入17%氫氧化銨溶液（5毫升）並將混合物在室溫 攪拌1.5小時，使混合物分配在醋酸乙酯及水中，將分 離的水層用醋酸乙酯再度萃取，將合併的有機層用鹽水 清洗，然後萃取至10%擰檬酸，將此溶液用2當量濃 5 度NaOH中和並萃取至DCM，將合併的有機萃取液乾 燥（經由硫酸鎂）並在減壓濃縮，得到標題化合物（0.390 克）之褐色泡沫。 質譜：實驗值：MH+418 中間物73 10 4-丙基吡啶-3-基硼酸 將3-溴-4-丙基吡啶（4.6克）在四氫呋喃（20毫升）之 溶液逐滴添加至正丁基鋰（15.4毫升，1.62莫耳濃度在 己烷中）在四氫呋喃（100毫升）在-95°C及氮氣壓下之溶 液，使溶液溫熱至-78°C，攪拌5分鐘並逐滴加入硼酸 15 三異丙酯（6·0克）在四氫呋喃（10毫升）之溶液，使所得 的懸浮液溫熱至室溫，攪:拌30分鐘，並加入水（200毫 升），將混合物用氫氯酸（2當量濃度，約12毫升）中和 並用乙醚萃取，將乾燥（經由硫酸鎂）的有機萃取液在減 壓下濃縮，得到標題化合物（1.75克）之淡黃色固體。 20 質譜：實驗值：ΜΗ+166 中間物74 (3S)-l-「4-(2-氣吡啶-3-基）-2-氟笨基1-2-酮基吡咯啶-3-基 胺基甲酸第三丁酯 將中間物18 (0.084克）、1,1’-雙（二苯基膦）二茂鐵 -129- 本纸張尺度適丨Η屮國國家標準(CNS)A4規格（21() \ 297公茇）
1262075 A7 B7 五、發明說明 128 10 二氣鈀（II)與DCM之複合物（〇 〇16毫克）、醋酸鉀（〇 138 克）及2-氣-3-溴吡啶（〇·〇46克）在脫氣二甲氧基乙烷（5亳 升）之混合物在8(TC及氮氣壓下加熱過夜，然後用甲醇 稀釋並添加至SPE(SCX-2)管柱（用甲醇流洗），得到星 Mi^A(0.067克）之灰白色固體。 — 貝错·實驗值：MH+406 (j,,S) l-["4:(2-氰基唯及_3_基氟笨基1-2-酿]基吼略哈-3-基曱酸第三丁啤 使用中間物18及3-溴-2-氰基吡啶，及用於合成中 間物74之步驟，製備標題化合物（0.053克）。 質譜：實驗值：MH+397 中間物76 胺基啶-4-基氟笨基1吡咯嘧_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 三氟醋酸鹽 將中間物11 (0.420克）及肆三苯基膦鈀（ο) (〇·〇25克) 在脫氣二曱氧基乙烷(20毫升）之溶液用氮氣衝提5分 鐘，加入3-氯吡啶-4-基硼酸五水合物（0.248克）及脫氣 的〇·5莫耳濃度碳酸鈉（6毫升），將所得的溶液在85ac 20加熱3小時，然後將反應混合物在減壓下濃縮，分配在 DCM及水中，將分離的有機層乾燥（疏水性玻璃料）並填 入SPE(SCX-2)管柱（矽膠，用甲醇然後用1當量濃度氨 /曱醇流洗），得到（3S)-l-[4-(2-氯吡啶-4-基）-2-氟笨基]_ 2-酮基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（0.269克），然後 -130-
本纸張尺度適川中國國家標準(CNS)A4規格（2U) x 297公釐） 1262075 A? B7 五、發明說明（l29) 將此物質溶解在DCM (10毫升），加入三氟醋酸（1毫升) 並將溶液在室溫攪拌2小時，將溶液在減壓下濃縮後得 到標題化合物（0.205克）之棕色油。 質譜··實驗值：MH+306 5 中間物77 (3SV 1-(2-氟-4-嘧啶-2-基笨基V2-酮基吡咯啶-3-基胺基 曱酸第三丁酯 使用中間物18、2-溴嘧啶及用於合成中間物74之 步驟，製備標題化合物。 10 質譜：實驗值：MH+372 中間物78 氣吡啶-2-基）-2-氟笨基1-2-酮基吡咯啶-3-基 胺基甲酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物18 (0.25克）、肆三苯基膦鈀（0) (0.025 15 克）、2,3-二氯吡啶（0.074克）、2莫耳濃度磷酸鉀（0.5毫 升）及甲苯（1.5毫升）之混合物在80°C加熱18小時，將 反應混合物用DCM稀釋並乾燥（使用疏水性玻璃料）， 將粗溶液經由SPE (SCX-2)管柱（矽膠，用曱醇然後用 0.5莫耳濃度在曱醇的氨流洗），得到標題化合物（0.086 20 克）之棕色膠體。 質譜：實驗值：MH+406 中間物79 2-(5-氯噻嗯-2-基）-2-羥基丙-1-磺酸乙酯 將甲磺酸乙酯（4.97克）在THF (20毫升）之溶液逐滴 本紙張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公砬） A7 1262075 B7 五、發明說明（130) 添加至六甲基二矽烷基胺化鋰（42.0毫升之1莫耳濃度 在THF之溶液及20毫升THF)在-78°C及氮氣壓下之溶 液，並將此溶液攪拌30分鐘，將2-乙醯基-5-氣噻吩 (6.75克）在THF (70毫升）之溶液歷經15分鐘並使溫度 5 保持在-78°C經90分鐘，將反應用飽和的氣化銨水溶液 淬火並將混合物用醋酸乙酯萃取，將合併的有機部份用 鹽水清洗，乾燥（經由硫酸鎂）並在減壓下濃縮，得到粗 油並將其經由Biotage™層析法（矽膠，用乙醚-環己烷 1:3流洗）純化，得到標題化合物（10.9克）之無色油。 10 1H NMR (CDC13): (5 6·79 (1H，d)，6.73 (1H，d)，4·26 (2H， m)，4.14 (1H，s)，3·32 (1H，d)，3.52 (1H，d)，1·8 (3H，s)， 1 ·36 (3H，t) ppm 〇 中間物80 (1Ε)-2-(5_亂口基嗯-2-基）丙_ 1 -細-1 -石簧酸乙酉旨 15 將中間物79 (10.9克）於DCM (300毫升）之溶液在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氮氣壓下冷卻至o°c，在其中以逐滴方式加入曱磺酸 (15.0毫升），攪拌90分鐘後，加入飽和的碳酸氫鈉水 溶液、水及鹽水，將液層分離並將水層用DCM逆萃 取，將有機部份合併，用鹽水清洗並乾燥（經由硫酸鎂） 20 並在減壓下濃縮，將粗混合物用Biotage™層析法（矽 膠，用氣仿及15%在環己烷至中的第三丁基甲基醚流 洗），得到標題化合物（2.9克）之白色結晶固體。 屯 NMR (CDC13): (5 7.16 (1H，d)，6·92 (1H，d)，6.47 (1H， d)，4·26 (2H，q)，2·50 (3H，d)，1.42 (3H，t) ppm。 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公筵） A7 1262075 ___ B7 五、發明說明(131)~^ ~— 中間物81 LLE)-2-(5-氣噻嗯-2-基）丙-1 —烯-1-磺 將四丁基破化I安（4·〇3克）加入中間物8〇 (2.9克）於 丙酮（180毫升）在氮氣壓下的溶液並將此溶液在迴流下 5加熱17小時，使溶液冷卻並在減壓下濃縮後得到續標 色固體，將此固體在室溫之磷醯氯（3〇毫升）中授掉35 小％，然後在減壓下將揮發物去除，並將殘留物與曱笨 共同蒸發兩次，將殘留物用Biotage™層析法（石夕膠，用 環己烧及環己烷：乙醚1:1流洗），得到標題化合物门】 10 克）之磺色結晶固體。 NMR (CDC13): (5 7·31 (1H，d)，6·99 (1H，d)，6.96 (1H， qd)，2.64 (3H，d) ppm。 中間物82 0^)-1-{「(2-氟.-4-硝基苯基）胺某1羰某卜3_經某丙某脍其 15 甲酸第三丁酯 使用合成中間物8步驟，製備標題化合物。 質譜：實驗值·· MH+358 使用類似方法製備下列化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物83 2〇 (ΐϋΐ -彳丨(4-氰基-2 -氟本基）胺基1裁基卜3_轉基丙基胺基 曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：ΜΗ+338 中間物84 (1 - {.[(2,4二^乳丰基）胺炭基n#某丙基胺基甲酸 133- 本纸張尺度適用中國國家缥準(CNS)A4規格（210 x 297^^ — 1262075 - Β7 五、發明說明（m) 第三丁酯 質譜：實驗值：MH+363 中間物85 (18)-1-丨「(4-第三丁基-1，3-噻唑-2-基）胺基1羰基卜3-羥基 5 丙基胺基曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+357 中間物86 (IS)-W丨「4-(苄氧基）笨基1胺基丨羰基）-3-羥基丙基胺基曱 酸第三丁酯 10 質譜：實驗值：MH+400 中間物87 nS)-l-n「4-(二甲胺基）笨基1胺基丨羰基V3-羥基丙基胺基 曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+337 15 中間物88 (1S)~1_{「(4_弟二丁基苯基)月安基1戴基}-3_爹至基丙基月安基 曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+350 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物89 20 一「(2,3— 二 ι-ΐη-Ηρ -5 -基月$ 基)^炭基 1 _3-基丙基月安 基曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：ΜΗ+334 中間物90 (1SV3-羥基笨氧基苯基）胺基1羰基丨丙基胺基甲 -134-
本纸張尺度適用中國阀家標準(CNS)A4規恪（210x29/公公J 1262075 A7 B7 五、發明說明（l33) 5參笫三丁酯 質譜··實驗值：MH+386 中間物91 (HSV3-羥基-1-「Π，3-噻唑-2-某胺某）藉雨某胺基曱酸 5 第三丁酯 質譜：實驗值·· ΜΗ+302 中間物92 nS)-W(l,3-笨並噻唑-2-基胺某）羰基1-3-羥基丙基胺基 甲酸第三丁酯 10 質譜：實驗值·· MH+352 中間物93 -氟-4-嗎福ρ林-4-基笨基）胺基1戴基丨-3-麵某丙 基胺基曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+398 15 中間物94 (1 基-1 - {[~(ρ比p井-2-基）胺基1獄基丨丙基胺基甲酸第 三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜··實驗值：ΜΗ+297 H.p.l.c· (1)滯留時間2.12分鐘 20 中間物95 (3S)-1-(2-敗-4-石肖基笨基）-2-酮基^比口各ρ定-3_某吃盖曱酸第— 三丁酯 使用合成中間物10之步驟，製備標題0 質譜：實驗值：ΜΗ+340 -135- 本纸張尺度適用中國㈣家標準(CNS)A4規格（210 X 297公轻） A7 B7 1262075 五、發明說明（l34) 使用類似方法製備下列化合物： 中間物96 (3SVM4-氰基-2-氤茉基V2-酮基吡p名二定-3-基胺基甲酸第 三丁醋 5 質譜：實驗值：MH+320 中間物97 (3S)-l-(2,4-二氣茉某V2-酮基吡咯啶-3-某胺基甲酸第三 丁醋 質譜：實驗值：MH+345 10 中間物98 (3S)-l-(4 -第二丁基-1，3-17基0坐-2-基）-2-嗣基。比略〇定-3-基胺 基曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH(-Boc)+240 中間物100 15 (3S)-l-(4_第三丁基苯基）-2__羞口兔备口定_3_基胺某甲酸第 三丁酯 質譜··實驗值：MH+333 中間物101 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3S)-1 -(2,3二二氫_ 1 H_雖_5-基)_2-酌爲口比口各口定_3·基胺基甲 20 酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH(-Boc)+217 中間物102 酮.盖-.1 -(心冬氧基丰基定基胺基甲醢第 丁酯 -136- 本纸張尺度適用中國凼家標準(CNS)A4規格（210 X 297公砬'一~ - 1262075 μ B7 五、發明說明（U5) 質譜：實驗值：MH(-Boc)+269 中間物103 (3S)-2-酮基-1-(1,3-噻唑-2-基>比咯啶-3-基胺基曱酸第三 丁醋 5 質譜：實驗值：ΜΗ+284 中間物104 (3SV1-(1，3-笨並噻唑-2-基）-2-酮基吡咯啶-3-基胺基甲酸 第三丁酯 質譜：實驗值：MH+334 10 中間物105 (3S)-l-(2-氟-4-異丙烯基笨基）-2-酮基吡咯啶-3-基胺基曱 酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-溴丙烯（0.1 8毫升）於無水THF (3毫升）之溶液 在氮氣壓下冷卻至-78°C，緩慢加入正丁基鋰P.5莫耳 15 濃度在己烷中，0.86毫升），將混合物再攪拌15分鐘 後，緩慢加入氯化鋅（1莫耳濃度在乙醚中，2.14毫 升），將此所得的溶液在-78°C及氮氣壓下攪拌30分 鐘，然後將其添加至中間物1 1 (0.300克）及二氣雙（三苯 基膦）鈀（II) (0.060克）於無水THF (3.5毫升）冷卻至-78 20 °C之溶液，使反應混合物溫熱至環境溫度並再攪拌20 小時，將反應混合物在減壓下濃縮，使殘留物分配在氯 化銨水溶液及DCM，將有機層在減壓下濃縮並將所得 的粗產物用Biotage™層析法（矽膠，用環己烷：醋酸乙酯 4:1至2:1流洗），隨後用質量主導之製備性h.p.l.c.將其 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公姑） 1262075 A7 B7 五、發明說明（ 純化，得到標題化合物（120毫克）之灰白色固體。 質譜：實驗值：MH+335 η·Ρ·1χ·(1)滯留時間3.19分鐘 5 (1^1-1-「2-氟-4-Π Η-口米嗤-1-基）笨基1-2-Μ甚p比略咬-3-某 腔基曱酸第三丁酯 將中間物11 (0.420克）、1Η-咪唑（0.068克）、碘化 銅（I) (0·0〇48克）、磷酸鉀（0.4465克）及反二胺基環己烧 在二呤烷(2毫升）之混合物在ll〇°C之氮氣壓下加熱43 10 小時，使反應混合物分配在DCM及水中，將有機層乾 燥（疏水性玻璃料）並填入SPE管柱（用DCM、甲醇且最 後用0.5莫耳濃度氨/曱醇流洗）而得到標題化合物之不 純的樣本，在SPE (矽膠，用DCM、氣仿、乙醚流洗） 進一步純化，得到標題化合物（0.05克）之白色固體。 15 質譜··實驗值：MH+361 Η·ρ·1χ·(1)滯留時間2.17分鐘 使用類似的方法製備下列化合物： 中間物107 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基-1Η-咪唑小基）茉臬1_2_酮基 20望基曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：ΜΗ+375 中間物108 泛幻」Ρ 比嗤-1 -基』苯基1-2-酮某ρ比ρ各咬 骇基曱酸第 -138- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇 χ 297公 ' ^^- A7 B7 137 1262075 五、發明說明 質譜：實驗值：MH+361 土1 物 109 基^基胺基甲 s|_ 5 質譜：實驗值：MH+279 中間物11 0 胺基-1-(5-块吡啶-2·：^^^啶_2_酮二_醅_ 使用合成中間物24之步驟，製備搔_題化合物。 質譜：實驗值：MH+304 10使用類似的方法製備下列化合物： 中間物111 ilg)-3-胺基-1:_(2-氟-4-硝卷差鋼鹽酸鹽 質譜：實驗值：MH+240 中間物112
質譜：實驗值：MH+220 中間物113 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基氟-4-異两烯基茉某 質譜：實驗值：MH+235 20 中間物114 煙:(3s)!胺—基-1 _(吡畊啮鹽酸鹽 質譜：實驗值·· MH+179 中間物115 胺基-L-(3-氟-4-嗎福咁-4-基笨 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（138) 將偶氮二羧酸二異丙酯（0.288克）及三正丁基膦 (0.45毫升）在無水THF (2毫升）之混合物在室溫之氮氣 壓下攪拌5分鐘，然後將此溶液逐滴添加至（lS)-l-{[(3-氣-4-嗎福。林-4-基本基）胺基]獄基}-3-每基丙基胺基甲酸 5 第三丁酯（0.379克）於無水THF (4毫升）之溶液並在環境 溫度攪拌20小時，將混合物在減壓下濃縮後得到乳白 色固體（1.09克），加入DCM/TFA1:1(9毫升），在室溫 放置3.5小時後，將反應混合物在減壓下濃縮後得到 油，用飽和的碳酸氫鈉溶液鹼化，用DCM萃取後得到 10 淡棕色油（0.913克），將此粗產物溶解在甲醇，填入 SCX-2離子交換筒（用甲醇及濃氨/甲醇1:9水溶液流 洗），得到標題化合物（0.25克）之白色固體。 質譜：實驗值：MH+280 中間物116 15 4-N(3S)-3-胺基-W吡畊-2-基）口比咯啶-2-酮二鹽酸鹽 質譜：實驗值：MH+179 中間物117 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3S)-l-{4-「(二曱月$基)爹炭基1-2 -氣笨基}-2 -嗣基口比口各口定-基 胺基曱酸第三丁酯 20 在（3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-酮基吡咯啶-3-基胺基曱
酸第三丁酯（0.6克）於無水N，N-二甲基曱醯胺（8毫升）之 溶液中加入二甲胺（2當量濃度於四氫呋喃中）(3.56毫升） 及雙（三苯基膦）氣化鈀（11)(0.06克），將一氧化碳氣泡通 入混合物經10分鐘後將反應在正一氧化碳壓力及80°C -140- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格（210x 297公釐） A7 1262075 _______B7 五、發明說明（U9) 加熱18小時，將冷卻的溶液在減壓下濃縮，將殘留物 分配在醋酸乙酯及水中，將分離的有機層乾燥（經由硫 酸鎂）並在減壓下濃縮後得到粗物質，將其溶解在最少 量的DCM並填入預先調適的矽膠相SPE (用環己烷：醋 5酸乙酯10:1、5:2及純醋酸乙酯流洗）後得到標則匕4斗勿 (0.188克）之白色粉末。 質譜：實驗值：MH+366 使用類似的方法製備下列化合物： 中間物118 10 氟-4-(吡咯啶-1-基羰基）笨基1-2-¾羞也嘻,定各 基胺基曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+392 中間物119 (3S)-1 -「5-(胺基罗炭基）p比咬-2-基1-2-酮基吼p各变基胺基 15 曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+321 中間物120 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3SV1 -「4-(胺某羰基）-2-氟茉某V2-酮基^基亞酉藍 基二碳酸二第三丁酯 20 質譜：實驗值·· MH+438 中間物121 (3SVl“2-ii-4-K 曱胺基）羰基1 笨基 胺基曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+352 -141- 本纸張尺度適用中國國家標準(rNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1262075 五、發明說明（140 中間物122 (3SVl-(2-氟-4]「異丙某（甲基）胺基1羰基}苯基）-2-酮某 吡咯啶-3-基胺基曱酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+394 中間物123 (3SV3-胺基-l-「2-氟-4-(吡咯啶-1-基羰基）茉基1吡咯变^ 里 質譜：實驗值：MH+292 中間物124 10 6-『(3S)-3-胺基-二-嗣基17比略咬-1-基1於驗安鹽醢轉 此物質在粗形式下用在下一個合成步驟。 中間物125 胺基-2-酮基立·略—咬小基胺鹽酸鹽 此物質在粗形式下用在下一個合成步驟。 15 中間物126 基午酿胺 1^(38)-3-胺基-2-酮基吡咯啶-1-某1-3-_^^ 鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 質譜：實驗值：MH+252 中間物127 二甲基芊 4"T(3S)-3-胺基-2-嗣基吼略哈基 醯胺鹽酸_ — 質譜：實驗值：MH+266 土間物128 1ζΙί^1-3-胺基-2-酮基^比查沒小基l-3-j、N田工仗Κϊ m Ί42- 本纸張尺度適用中國國家標準(C，NS)A4規格（210x 297公楚） A7 1262075 B7 五、發明說明（141 ) 基苄醯胺H _ 質譜：實驗值：MH+294 中間物129 (3S)-1-(2-氟-4-碘笨基V2-酮基吡咯啶-3-基亞醯胺基二瑞 5 酸二（第三丁酯） 將（3S)-l-(2-氟-4-碘苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基胺基曱 酸第三丁酯（1.0克）懸浮在無水乙腈（1〇毫升），在〇°C加 入在無水乙腈（10毫升）之二碳酸二（第三丁酯）(0.571克） 及4-(二甲胺基）吡啶（〇.〇5克），使反應在氮氣壓下溫熱 10 至環境温度並攪拌3.5小時，在混合物中再度加入在無 水乙腈（2.5毫升）之二碳酸二（第三丁酯）(〇·571克）及4-(二甲胺基）吡啶（0.05克）並在氮氣壓下攪拌18小時，在 減壓下將溶劑去除，將殘留物分配在酷酸乙酯及飽和的 碳酸氫鈉溶液，將分離的有機層用水清洗，乾燥（經由 15 硫酸鎂）並在減壓下濃縮，將殘留物溶解在最少量的 DCM並填入預先調適的SPE (矽膠，用環己烷：醋酸乙 醋20:1至9:1流洗），得到標題化合物（0.991克）之白色 固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：實驗值：MH+521 20 中間物130 (3S)-l-(4 -乙酷基-2-氟本基）-2 -嗣基p比略p定-3-某胺某甲酿 第三丁酯 將（3S)-1-(2-氟-4-碘苯基）-2-酮基吡咯啶基胺基甲 酸第三丁酷（1.05克）在無水N，N-二甲基甲酿胺（2〇毫升） -143- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格（210 x 297公釐） 1262075 A7 B7 五、發明說明（142 ) " " 之脫氣溶液中依序加入碳酸鈉（0.42克）、三乙胺（0.67毫 升）、丁基乙烯基醚（1·62毫升）、1，3-雙（二苯基膦）丙烷 (0_124克）及醋酸鈀（η) (0 034克），將混合物在8〇它及 氮氣壓下加熱7小時，使其冷卻並攪拌18小時，在減 5壓下將溶劑去除，在粗殘留物中加入0.1%甲酸：水（10 耄升）及乙腈（10毫升），將混合物在環境溫度攪拌4小 時後在減壓下濃縮，將殘留物溶解在最少量的DCM並 填入預先调適的SPE (石夕膠，用環己烧：醋酸乙g旨5:1至 純醋酸乙酯流洗），得到標題化合物⑺·362免v少表色粉 10 末。 質譜：實驗值：ΜΗ+337 使用類似方法製備下列化合物： 中間物131 (jS)-1 -(5-乙驢基ρ比咬-2-基）-2-酮基吼略ρ定-3-基胺某甲酸 15 第三丁酯 質譜：實驗值：MH+320 中間物132 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -(4-乙S&基-2-氣本基）-3-胺基p比1^ p定-2-嗣鹽酿鹽 質譜：實驗值：MH+237 2〇 中間物133 〔3S)-l-(5 -乙S&基说°定-2-基）-3·胺基p比洛p定-2-銅鹽酿轉 質譜··實驗值：MH+220 中間物134 任丨（3S)-1 - 1 -漠乙基）-2-氟苯基1-2-酮基σ比。各咬-3- -144- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210 x 297公釐） A7 B7 1262075 五、發明說明（Μ3) 基}.-?二(5 -氣嗟u -某）乙石蓊醯胗 將（Ε)-2-(5-氣噻嗯-2-基）^^{(33)-1-[2-氟 _4_(1_ 羥基 乙基）苯基]-2-酮基吡咯啶j-基}乙磺醯胺實例135 (0.149克）於無水DCM (6毫升）在〇艺之溶液中加入四溴 5化碳（0.136克）並攪拌5分鐘，在此混合物中逐份加入 三苯基膦（0.106克）並將反應在〇t：攪拌2小時後再度加 入四溴化奴（0.136克）及三苯基膦（0106克），使反應溫 熱至環境溫度並在氮氣壓下攪拌18小時，將混合物用 DCM稀釋並用鹽水清洗，將分離的有機層乾燥（疏水性 10玻璃料）並在減壓下濃縮至小體積，填入預先調適的 SPE (矽膠，用環己烷··醋酸乙酯1〇:1至2:1流洗），得到 標.題化合物（〇.〇9克）之米黃色固體。 質譜：實驗值·· ΜΗΓ506 中間物135 15 (_E)-2-(5-氯·口塞嗯-2-基）-!^-((38)-1]4-「1-(二甲醯基胺某） -乙基1-2-氟苯基卜2-_基p比嘻咬-3-基）乙石蕾醯脸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物134 (0.09克）於無水N，N-二曱基曱酿胺（4 毫升）之溶液中加入二甲酸醯胺鈉（0.019克）後在5〇。〇及 氮氣壓下攪拌3.5小時，使反應冷卻至環境溫度並在減 20 壓下將溶劑去除，將殘留物分配在DCM及水中，將分 離的有機層乾燥（疏水性玻璃料）並在減壓下再度濃縮， 得到標題化合物（0.075克）之橙色膠體。 質譜··實驗值·· MFT498 中間物136 -145- 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 A7 B7 五、發明說明（144) (3SVW2-氟-4-(異丙基胺基）笨基V2-酮基吡咯啶-3-基胺 基曱酸第三丁酯 將（3S)-1-(4-胺基-2-氟苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基胺基 曱酸第三丁酯（0.329克）於乙醇（4毫升）之溶液中加入無 5 水丙酮（0.Π8毫升）及異丙醇鈦（IV) (0.106毫升），將混 合物在環境溫度下攪拌18小時，逐份加入硼氫化鈉 (0.027克）並將反應再攪拌3小時後用35%氨水（1毫升) 淬火，經由過濾去除所得的沈澱物並將過濾液在減壓下 濃縮，將粗物質溶解在最少量的DCM並填入預先調適 10 的SPE (矽膠，用環己烷：醋酸乙酯10:1至1:2流洗）， 得到標題化合物（0.080克）之黃色粉末。 質譜：實驗值：MH+352 中間物137 (3SVl-「2-氟-4-(異丁基胺基）笨基1-2-酮基吡咯啶-3-基胺 15 基曱酸第三丁酯 將（3S)-l-(4-胺基-2-氟苯基）-2-酮基吡咯啶-3-基胺基 曱酸第三丁酯（0.133克）溶解於DCM (4毫升）並用鹽及 冰浴將混合物冷卻至0°C，逐滴加入2-曱基丙醯氯 (0.041毫升）並將混合物放置4小時，在減壓下濃縮後 20 得到白色固體，將固體經由SPE (苯磺酸於矽膠上，甲 醇流洗）純化，得到標題化合物（0.086克）之白色固體。 質譜··實驗值：MH+380 使用類似方法製備下列化合物： 中間物138 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 W格（ 210 x 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1262075 A7 B7 五、發明說明（Η5) 乙醯基胺基)-2-氟苯基1-2-Μ某 基酸第三丁酯 質譜：實驗值：MH+352 ±J^JtAA9 5 氣-4-(丙醯基胺基）苯基1-2-酿1某定-3-卷 基甲酸第三丁酯 質譜··實驗值：MH+366.2 t間物140 『甲si基（異丙基）胺某苯基卜2__基。比^ 10 交-3-基胺基曱酸第三丁酯 將98%曱酸（0.344毫升）添加至在〇<t之醋酸酐 (0.718笔升），將混合物在60 C加熱2小時，冷卻至環 境溫度並用無水四氫呋喃（6毫升）稀釋，將反應再度冷 卻至0°C並逐滴加入（3S)-l-[2-氣-4-(異丙基胺基）笨基]_ 15 酮基吡咯啶-3_基胺基甲酸第三丁酯（0·10克）於無水四 氫呋喃（6毫升）之溶液，溫熱至室溫並攪拌2小時，在 減壓下將溶劑去除後得到標題化合物（〇 · 1 〇克）之粉紅色 膠體。 質譜：實驗值：ΜΝΗ/297 2〇 中間物141 11^『(3分3-胺基-2.基吡咯啶小基ι·3_氟笨基卜2_匕 基丙醯胺 將（3S)-l-[2-氟-4-(異丁醯基胺基）苯基]_2_酮基吡咯 啶-3-基胺基曱酸第三丁酯（〇〇86克）溶解於曱醇（2毫升） -147- 本紙依坟度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） '~
1262075 B7
並用鹽及冰浴冷卻至o°c，逐滴加入乙醯氣（1毫升）並 將混合物放置使溫熱至室溫，將混合物授掉1 5 j日十t 用氮氣流濃縮，得到標題化合物（0.063克）之無色膠、 體。 > 5 質譜：實驗值：MH+280 使用類似方法製備下列化合物： 中間物142 ϋ二{4-「(3S)-3-胺基-2-酮基吡 p备 質譜：實驗值·· MH+252.2 10 中間物143 犯_4·『(3S)-3-胺基-2·嗣基。比备笨基}兩醢雙 質譜：實驗值·· MH+266 中間物144 iiL(3S)-3-胺基同基口〖b查突二 1-基ι_3__苯其（異丙某）甲— 15 醯胺鹽酸鹽 質譜：實驗值：MH+297 中間物145 2 - (2-溴乙某V5-氦唼吩 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2-(5-氣-2-噻嗯基）-乙醇*(12.2克）及三笨基膦 20 (21·4克）於無水THF (150毫升）在〇r之溶液中加入四 溴化碳（27.5克），將反應在5°C攪拌15分鐘後在室溫攪 拌2.5小時，加入乙醚並將反應過濾及將過濾液濃縮， 將所得的殘留物經由快速管桎層析法（石夕膠，用環己 烷：DCM 8:1流洗）純化，得到星題化合物（1 5克）之油。 -148- 本紙讥尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（ 210 x 297公楚） 1262075 Α7 一一 Β7 五、發明說明（147) NMR 於 CDC13: ά 3·27 (2H，t，J 8 Ηζ)，3·53 (2H，t，J 8 Hz)，6.66 (1H，d，J 4 Hz)，6.76 (1H，d，J 4 Hz) ppm。 *Schick et al·，J· Amer· Chem. Soc.，70，1948，1646. 中間物146 5 p塞嗯-2-基）乙確酿氣 在中間物145 (14克）於丙_(125毫升）之擾拌溶液 中加入亞硫酸鈉之溶液（1〇·5克於125毫升水中），將反 應在迴流下加熱18小時後濃縮，得到粉紅色固體，將 其在50°C之真空乾燥18小時，將鹽在磷醯氣（90毫升） 10之懸浮液在UOt：加熱2.5小時，將反應濃縮並在所得 的殘留物中加入DCM及水，收集有機部份，濃縮並將 所得的油經由快速管柱層析法（矽膠，用石油醚：曱苯 7:3流洗）純化，得到標題化合物（12.47 D之棕色油。 NMR 於 CDC13: 5 3.70 (2H，m)，3·22 (2H，m)，6·72 (1H， 15 d，J 4 Ηζ)，6·79 (1H，d，J 4 Hz) ppm。 中間物147 (3S)-1-(4-胺基-2-氟笨基）-2-酮基吡咯啶-3-基胺基甲酸第 三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物95 (2.50克）於乙醇（220毫升）之溶液中在 20真空下加入i〇%Pd/C (1.54克，50%溼度），將所得的 懸浮液在氫氣壓下攪拌16小時，然後經由Celite™過渡 並用乙醇充分清洗，將合併的過濾液在減壓下蒸發後得 到灰色泡沫，將其經由SPE-SCX (用10%0·88(比重）在 甲醇之氨水流洗）純化，得到標題化合物（1.985克）之白 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21() X 297公楚） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1262075 A7 B7 五、發明說明（148 ) 色泡沐。 質譜：實驗值：MH+310 中間物148 (3SV1-丨2-氟-4-K甲磺醯基）胺基1笨基卜2-酮基吡咯啶-3- 5 基胺基曱酸第三丁酯 將中間物147 (0.1克）於無水DCM (1毫升）之溶液 在氮氣壓下冷卻至〇°C，依序加入無水吡啶（0.06毫升） 及甲磺醯氣（0.03毫升）後在0°C攪拌2小時（注意到此時 溶液顏色改變：無色至黃色至橙色至粉紅色），使溶液 10 溫熱至室溫，用DCM稀釋並用飽和的碳酸鼠納清洗， 將黃橙色層乾燥（疏水性玻璃料）並在氮氣中蒸發後得到 粉紅色固體，將其經由SPE (矽膠，用DCM後用醋酸 乙酯流洗）純化，得到標題化合物（0.068克）之白色固 體。 15 質譜：實驗值：MH+388 中間物149 N-{4-「(3S)-3-胺基-2-酮基吡咯啶-1-基1-3-氟笨基}甲磺酿 在中間物148 (0.066克）於甲醇（5毫升）之溶液中加 20 入乙醯氯（0.5毫升）並在氮氣壓下攪拌6小時後放置48 小時，將溶液在減壓下蒸發後得到白色泡沫，將其經由 SPE (C 18，用水流洗）純化後得到鹽酸鹽之白色泡沫 (0.055克），將鹽酸鹽添加至SPE (矽膠，用DCM:曱 醇：0.88 (SG)氨水100:10:1流洗）純化，得到標題化合物 -150- 本纸張尺度適川中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）
1262075 五、發明說明（l49) (0.033克）之無色玻璃。 質譜：實驗值·· MH+288 參考文獻 1. Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle, Jeffrey Alan; 5 Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. PCT Int. Appl· (2000)，WO 0039092. 因子Xa抑制作用之試管内測試m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用Ν-α -苄酯基-D-Arg-Gly-Arg-對-硝基醯替苯胺 作為比色作用物，在比色法中經由測定其試管内抑制人 10 類因子Xa之能力測試本發明化合物（實例2、19、20、 21、 22、 23、 52、 73、 83、 85、 89、 90、 102、 105、 123、124、125、127)之因子Xa抑制活性，在適當濃度 下將化合物從10毫莫耳濃度儲備溶液稀釋在二甲亞 砜，使用含下列之緩衝液在室溫進行測試：50毫莫耳 I5 濃度Tris-HCl、150毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度 CaCl2, pH 7.4含人類因子xa (最終濃度是〇.〇〇i5U·毫 升-1)，加入作用物前（最終濃度是200微莫耳濃度）將化 合物及酶預先培養15分鐘，經30分鐘後添加大豆胰蛋 白酶抑制劑或H-D-PHE-PRO-ARG-氣甲基酮使反應停 20 止，使用 BioTek EL340 或 Tecan Spectrafluoro Plus 培 養皿讀取機監視在405毫微米之吸收，使用 ActivityBase® 及 Xlfit®* 析數據而得到 IC5〇 值。 因子Xa抑制作用之試營内測試（2) 使用RhodaminellO、雙-(CBZ-甘胺醯基甘胺醯基- -151- 本紙張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262075五、發明說明 A7 B7 150 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L-精胺酸_作騎光仙物，在螢光職法中緩 定其試管内抑制人類因子Xa之能力測試全部其他本發 :化气物之因子Xa抑制活性，在適當濃度下將化合物 從10*莫耳濃度儲備溶液稀釋在二甲亞砜，使用含下 列之緩衝液在室溫進行測試：5()毫莫耳濃度如咖、 15〇宅莫耳濃度Naa、5毫莫耳濃度Caa2, pH 7 4含人 ^因子Xa(最終濃度是GG_.毫升.丨），加人作用物前 (最終濃度是10微莫耳濃度）將化合物及酶預先培養15 分鐘，經3小時後添加H_D_PHE_pR〇 ARG氣甲°基嗣使 反應停止，使用LJL_Analyst螢光計監視在485毫微米 激發/535毫微綠射之螢光，制細⑽沖咖⑧及 Xlfit®分析數據而得到IC5〇值。
Ki值之計算：
Ki==IC50/(l +[作用物]/Km) 上述測試法之值可得自將IC5Q值除以16。 經由其中一種上述試管内測試法測試全部合成實例 化合物對因子Xa顯現之抑制活性。 20 2、 3、4、 、5、 6、 7、8 17 、18、 19、 20、 21、 30 、31、 32、 33、 34、 43 、44、 45、 46、 47、 57 、58、 60、 61、 63、 71 、72、 73、 74, 75、 -152- 本纸張尺度適Μ㈣家標準(CNS)A4規格（2κ) χ所公楚） 1262075 五、發明說明（⑸） 83、 84、85 、86、 87、 88. 89、90 、91 、92、 93、 95、 96、97 、98、 99、 100、 101、 102、 103、 104、 105 、106、 107、 108、 110、 111、 112、 113、 117、 118 、120、 121、 122、 123、 125、 128、 129、 132、 133 、135、 136、 137、 138、 139、 140、 141、 142、 143、144)，更佳的化合物其Ki值低於200毫微莫耳濃 度（實例 1、2、3、4、5、7、8、11、12、13、14、15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 10 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 53、 55、 56、 57、 58、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80、 82、 83、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100、 102、 104、 105、 106、 107、 108、 110、 15 112、 113、 120、 121、 122、 123、 125、 128、 129、 132、 133、 135、 136、 137、 138、 139、 140、 141、 142、143、144)，再更佳的化合物其Ki值低於20毫微 莫耳濃度（實例 1、2、3、4、5、7、8、11、12、13、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 24、 25、 26、 27、 20 28、 29、 30、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 53、 55、 57、 62、 64、 70、 72、 75、 76、 77、 78、 79、 80、 82、 83、 84、 85、 86、 87、 88、 91、 92、 93、 95、 96、 97、 100、 1〇4、 1〇7、 110、 112、 120、 121、 122、 128、 129、 132、 133、 -153- 本纸張尺度適川屮國國家標準(CNS)A4規格（210 X 2()7公釐） A7 1262075 B7 五、發明說明（152) 136、137、139、140、141、142、143、144)且最佳的 化合物其Κι值低於10毫微莫耳濃度（實例1、3、4、 5、 7. 8, 、11， 、12、 13 、14 .15 、16、 ,17、 18 .19 20、 24、 26、 27、 28、 29、 30、 36、 38. 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 55. 57、 62、 64、 75、 77、 78、 79、 80、 82、 83. 85. 87、 91、 92、 93、 97、 100, 、104 、107、 109、 110、 .112 、120、 122、 128、 129、 133、 134、 136、 139、 140、 141、 142、 143、 144)。 10 測量凝血酶原時間（ΡΤ)之方法 將血液收集至檸檬酸鈉溶液（比例9:1)使最終濃度 是0.38%檸檬酸鹽，在4°C在1200xg將擰檬酸化的血 液樣本離心20分鐘而產生血漿。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在37°C及含磁性球軸承之塑膠小池内進行PT測 15 試，在7倍最終所要濃度之濃度下將50微升擰檬酸化 的血漿及25微升用於對照組之2.8%DMSO或25微升 測試化合物（溶解在DMSO並稀釋在水及2.8%DMS〇使 在測試法最後得到0.4%DMS〇）吸取至各小池内，將此 混合物在37°C培養1分鐘後加入100微升凝血致活酶 20 混合物（含冷凍乾燥的兔子凝血致活酶及氯化鈣，根據 製造商[Sigma]說明將其在蒸餾水中再組成），添加凝血 致活酶混合物時，計時器自動開始並持續直到血漿凝 固，記錄凝固時間（人類血漿之一般範圍是10-13秒）。 測量凝血酶原時間（PT)之方法-測試2 -154- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） A7 B7 1262075 五、發明說明（l53) 將血液收集至檸檬酸鈉溶液（比例9:1)使最終濃度 是0.38%檸檬酸鹽，在4°(3在120(^§將擰檬酸化的血 液樣本離心2 0分鐘而產生血聚。 在37°C之塑膠卡夾内並使用MCA210 Microsample 5 Coagulation Analyzer (Bio/Data Corporation)進行 PT 測 試，測試時將含濃度範圍是從〇. 1致1 〇〇微莫耳濃度測 試化合物（從1毫莫耳濃度儲備溶液在1〇%DMSO及血 漿中製成）之25微升血漿及25微升Thromboplastin C Plus(DadeBerhing)自動注射至卡夾内，加入 10 Thromboplastin C Plus時，儀器測定並記錄凝固時間（人 類血漿之一般範圍是10-13秒）。 一般純化及分析方法 LC/MS 法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析性 HPLC 是在 Supelcisil LCABZ+PLUS 管柱（3 15 微米，3.3公分χ4·6毫米内徑）進行，用〇.1%HC02H及 0·01莫耳濃度在水中的醋酸銨（溶劑A)、及95%乙腈及 〇·〇5%在水中的HC02H (溶劑Β)流洗，使用下列流洗梯 度 0-0.7 分鐘 〇%B、0.7-4.2 分鐘 〇— l〇〇%B、4.2-5.3 分 鐘100%B、5.3-5.5分鐘1〇〇~>〇%Β，流速是3毫升/分 20 鐘（系統1)，質譜（MS)是在Fisons VG Platform質譜儀使 用電子霧化正游離[(ES+ve而得到MH+及M(NH4)+分子 離子）或電子霧化負游離[(ES-ve而得到（M-Η)-分子離子） 模式記錄。 nmr光譜是使用Bruker DPX 400 MHz光譜儀使 -155- 本紙張尺度適用屮國囚家標準(CNS)A4規格（ή()>：297公鏟） 1262075 A7 B7 五、發明說明（i54) 用四曱基矽烷作為外標而記錄。
Biotage™層析法係指使用Dyax Corporation販賣的 儀器（Flash 40ι或Flash 150i)及預填KPSil的筒進行之純 化。 5 質量主導之自動製備係指其中物質是經由高效能液 相層析法在HPLCABZ+5微米管柱（5公分xlO毫米内徑) 用0.1%在水中的HC〇2H及95%MeCN、5%水（0.5% HC02H)純化，使用下列流洗梯度：0-1.0分鐘5%B、 1.0-8.0 分鐘 5—30%B、8.0-8.9 分鐘 30%B、8.9-9.0 分 10 鐘 30— 95%B，9.0-9.9 分鐘 95%B、9.9-10 分鐘 95—0 %B，流速是8毫升/分鐘（系統2)，經由VG Platform Mass Spectrometer 測到所要的質量時啟動Gilson 202-流洗份收集器。 疏水性玻璃料係指Whatman販售之過濾·管。 15 SPE (固相萃取）係指使用 International Sorbent
Technology Ltd·販賣之筒。 TLC (薄層層析）係指使用Merck販賣塗覆矽膠60254 之TLC板。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210 x 297公足)

Claims (1)

  1. 專利申請案第91136597號 θ ί文（麥、正本! B8 ROC Patent Appln. No.91136597 W I C8修正後無劃線申請專利範圍中文本替換頁-附件(二） D8_Amended Claims in Chinese - EncUII)_ 六、申請專利範圍 (民國95年4月片日送呈) (Submitted on April , 2006) 1. 一種式（I)之化合物 中 其
    R1代表選自下列之基： •4.
    訂/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    異π奎咁、π奎σ林、經鹵素取代之噻嗯並[2,3-b]吼咬、 經鹵素取代之噻嗯並[3,2-b]吡啶、及經鹵素取代的 噻嗯基取代之噻σ坐基， -157 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 91 562-範圍-接 1262075 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ο IX 5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 z代表視需要經取代之鹵基、_CH2NH2、^^或_ CN， z，代表視需要經取代之鹵基、_CH2Nh2或七N， Aik代表伸烷基或伸烯基， T 代表S、0或NH ; R代表氫、-Cu烧基c〇NRaRb、-Cw烷基CC^Cw 烷基、-Cw烷基嗎福啡基、-c〇2Ci_4烷基或_Ci-3 烷基C02H ; X代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少 一個選自0、N或S的雜原子，各視需要經〇-2 個選自i基、-cn、-Ci-4烷基、_C2_4烯基、_ CF3、-NRaRb、-N02、-N(CM 烷基）(CH0)、- NHCOCm 烷基、-NHS02R。、C(M 烷基 〇Rd、_ C(0)R' _C(0)NRaRb、-S(0)灰及_S(0)2NRaRb 之 基取代； Y代表(i)選自氫、i基、-CN、-Cl-4烷基、-c2-4烯 基、-CF3、-NRaRb、-N〇2、-NKm 院基)(CH〇)、_ NHCOCm 烷基、-NHS02Rc、C〇-4 烷基 ORd、_ C(0)R' -C(0)NRaRb、-S(0)nRc 或-S(0)2NRaRb 之 取代基，或(ii)苯基或5或6員芳族或非芳族雜學 基含至少一個選自0、N或S的雜原子，各視需 要經0-2個選自鹵基、-CN、-Cw院基、_cf3 (CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C〇 4、户 基 0Rd、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRC & -158 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262075 A8 B8 C8 5 ο 11 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 申請專利範圍 S(0)2NRaRb、=〇、環 N 之氧化物、-CH〇、-N02 及-N(Ra)(S02Re)之基取代； Ra及Rb獨立地代表氫、-(^_6烷基、或與和其鍵結之 N原子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選 自〇、N或S之雜原子，視需要經Cm烷基取 代，且視需要S雜原子是經〇取代也就是代表S(〇)n ； 代表-Cw烷基； Rd代表氫或-Cw烷基； η 代表0-2; 及其藥學上可接受的衍生物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ代表(i) 選自氫、鹵基、-CN、-Cm烷基、-C2_4烯基、-0卩3、-NRaRb、_n〇2、-Nfw 烷基）(CHO)、-NHCOCm 烷 基、-NHS02Re、c"烷基 ORd、_C(0)Rc、- C(〇)NRaRb、_s(〇)nRe 或-S(0)2NRaRb 之取代基，（ii)視 需要經0-2個選自下列的基取代之苯基：鹵基、-CN、-c"烷基、-Cf3、-(CH2)nNRaRb、c〇_4 烷基 〇Rd、 -C(0)Rc、 -C(0)NRaRb、 -S(〇)nRc、 _ S(0)2NRaRb、-CH〇、_N〇2 及—N(Ra)(s〇2RC)，（iii)5 或 6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自〇、N或s 的雜原子，各經選自下列的基取代：—^⑺^^'· S(〇)2NRaRb、-ΝΑ 或-N(Ra)(S02Rc)，或(iv)當 R1 代表 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公髮 A B c D 1262075 六、申請專利範圍 -(C2”3)aIk 或
    KC2.3)alk—乂 jf一 Z， s- Y 代表5或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選 自Ο、N或S的雜原子，各視需要經0-2個選自 10 下列的基取代：鹵基、-CN、-Cm烷基、-CF3、- (CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2、C〇_4 烷 基 ORd、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc、-S(0)2NRaRb、環 N 之氧化物、_CHO、-N02 及-N(Ra)(S02Rc)。 15 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1代表選自下列之基： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    S -160 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262075 $ c〇 D8 六、申請專利範圍 z 代表視需要經取代之鹵基， Aik代表伸烷基或伸烯基， T 代表S、0或NH ; R2代表氫； 5 X 代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少 一個選自0、N或S的雜原子，各視需要經0-2 個選自鹵基、-CN、-Cm 烷基、-CF3、-NRaRb、-(CH2)nORe、-C(0)Re、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc、-S(0)2NRaRb之基取代； 10 Y 代表⑴選自氫、鹵基、-CN、-Cm烷基、-CF3、- NRaRb、-(CH2)nORe、-C(0)Re、-C(0)NRaRb、-S(0)nRe、-S(0)2NRaRb 之取代基，或(ii)苯基或 5 或6員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自0、 N或S的雜原子，各視需要經0-2個選自鹵基、-15 CN、-Cm 烷基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、- (CH2)nORc、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc、-S(0)2NRaRb之基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ra及Rb獨立地代表氫、-Cm烷基、或與和其鍵結之 N原子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選 20 自0、N或S之雜原子，視需要經Cw烷基取 代，視需要S雜原子是經0取代也就是代表 S(〇)n ； Re代表-Cw烷基； N 代表0-2; -161- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    1262075 及其藥學上可接受的鹽類及溶劑化物。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中γ代表(〇 遥自氣、鹵基、_CN、-C“4 烧基、-CF3、-NRaRb 一 (CH2)n〇R' -C(〇)RC、_c(〇)NRaRb、_s(〇)nRc 或 _ S(0)2NRaRb之取代基，（ii)苯基，視需要經〇_2個選自 鹵基、-CN、-CN4 烧基、-CF3、-(CH2)nNRaRb _ (CH2)n〇Re、_C(〇)RC、_c(〇)NRaRb、_s(〇乂rc 及 _ S(0)2NRaRb之基取代，（iii) 5或6員芳族或非芳族雜 環基含至少一個選自〇、N或S的雜原子，各視需要 經選自_S(0)nRe或_8(〇)2麗，之基取代，或㈣當汉! 代表 -(C2.3)alk—Vz 15 或 •(C2-3)alk— 且2代表視需要選用的取代基i基，Y代表5或6 20 員芳族或非芳族雜環基含至少一個選自0、N或S的 雜原子，各視需要經0-2個選自鹵基、-CN、-CM燒 基、-CF3、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nORc、-C(0)Rc、一 C(0)NRaRb、-S(〇)nR\ _S(〇)2NRaRb 之基取代。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式 -162 - 本紙張尺度適財關家標準(⑽)M規格⑽x 297公餐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262075 & C8 _D8 六、申請專利範圍
    其中： R1代表選自下列之基： 10
    Z
    15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    經鹵素取代之噻嗯並[3,2-b]吡啶、及經鹵素取代的 噻嗯基取代之噻唑基， Z 代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2、-NRaRb或- -163 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262075 A8 B8 C8 D8 5 ο IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 CN， z，代表視需要經取代之_基、·CH2NHyt_cN， Aik代表伸烷基或伸烯基， ’ τ 代表S、Ο或NH ; R2代表氫、-C“3烧基C0NRaRb、_Cm燒基CAL 烧基、-Cw院基嗎福咐基、_c〇2Ci4燒基或々3 烷基C02H ; X代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少 一個選自〇、N《S的雜原子，各視需要經0-2 個選自函基、-CN、燒基、心燁基_ CF3、-NRf、-N〇2、-N(Ci 4 烷基）(CH〇)、、 NHCOCm 烷基、-NHS02R。、cG_4 烷基 〇Rd、_ C(0)R' -C(0)NRaRb、-S(0)nRe 及_s(〇)2NRaRb 之 基取代； Y代表本基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少 一個選自0、Ν或S的雜原子，各視需要經〇_2 個選自鹵基、-CN、-Cw烷基、、- (CH2)nNRaRb、-(CH2)nN+RaRbCH2C〇NH2、C"、烧 基 〇Rd、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、_s(〇)nRC _ S(0)2NRaRb、=〇、環 N 之氧化物、_CH〇、n〇2 及-N(Ra)(S02Re)之基取代； R及R獨立地代表氫、-Ck烧基、或與和其鍵結之 N原子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選 自〇、N或S之雜原子，視需要經c】4烷基取 -164
    ο 1Χ \17 1C A8 1262075 3 _D8 六、申請專利範圍 代，且視需要S雜原子是經0取代也就是代表 S(〇)n ； RC代表-Ci_6炫基； Rd代表氫或-Cw烷基； 5 η 代表0-2 ; 及其藥學上可接受的衍生物。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式 (1C):
    15 其中： R1代表選自下列之基： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    A B c D 1262075 六、申請專利範圍
    X Z 代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2、-NRaRb或- 5 CN， T代表視需要經取代之鹵基、-CH2NH2或-CN， Aik代表伸烷基或伸烯基， T 代表S、0或NH ; R2 代表氫、-Cm 烷基 CONRaRb、-Cu 烷基 CC^Cm 10 烧基、-Ci-3烧基嗎福σ林基、-C〇2Ci_4烧基或-Ci_3 烷基C02H ; X 代表苯基或5或6員芳族或非芳族雜環基含至少 一個選自0、N或S的雜原子，各視需要經0-2 個選自鹵基、-CN、-Cm烷基、-C2-4烯基、-15 CF3、-NRaRb、-N02、-N(CM 烷基）(CHO)、- NHCOCm 烷基、-NHS02Rc、C〇_4 烷基01^、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRe &-S(0)2NRaRb 之 基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y 代表選自氫、鹵基、-CN、-Ch烷基、-C2_4烯 20 基、-CF3、-NRaRb、-N02、-NKm 烷基)(CHO)、- NHCOC"烷基、-NHS02Rc、C0-4 烷基01^、-C(0)Rc、-C(0)NRaRb、-S(0)nRc 或-S(0)2NRaRb 之 取代基； Ra及Rb獨立地代表氫、-C^烷基、或與和其鍵結之 -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262075 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 N原子形成5-、6-或7-員雜環，視需要含其他選 自0、N或S之雜原子，視需要經Cm烷基取 代，且視需要S雜原子是經0取代也就是代表 S(〇)n ; 5 Re代表-Cm烷基； Rd代表氫或-Cw烷基； N 代表0-2 ; 及其藥學上可接受的衍生物。 7. 根據申請專利範圍第1-6項任一項之化合物，其係 10 在醫療中使用。 8. 一種醫藥組成物，其含根據申請專利範圍第1-6項 任一項之化合物，以及藥學載劑及/或賦形劑。 9. 一種根據申請專利範圍第1-6項任一項化合物之用 途，其係用於製造藥劑供治療患有經由因子Xa抑 15 制劑可以改善的情形之病人。 10. —種治療患有經由因子Xa抑制劑可以改善的情形 之病人之醫藥組成物，其包括有效醫療量根據申請 專利範圍第1-6項任一項之化合物。 -167 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
GB0314370D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0314299D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004110997A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-23 Glaxo Group Limited 3- sulfonylamino- pyrrolidine- 2- one derivatives as inhibitors of factor xa
GB0314373D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7169795B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 Bristol Myers Squibb Company Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
WO2006010629A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102004062544A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Pyrrolidinone, deren Herstellung und deren Verewendung als Arzneimittel
DE102005008649A1 (de) * 2005-02-25 2006-09-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Pyrrolidinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1869010A1 (en) * 2005-04-11 2007-12-26 Glaxo Group Limited 3-sulfonylamino-pyrrolidine-2-one derivatives as factor xa inhibitors
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
SI1921077T1 (sl) 2005-08-02 2017-11-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Sredstvo za zdravljenje in/ali preprečevanje motnje spanja
US7622492B2 (en) 2005-08-31 2009-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2009517351A (ja) * 2005-11-24 2009-04-30 グラクソ グループ リミテッド 化学物質
PT2012839E (pt) 2006-04-07 2012-04-18 Bactiguard Ab Substratos anti-microbianos novos e utilizações dos mesmos
CA2662574A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds
CN116003280B (zh) * 2022-12-30 2024-11-19 合肥工业大学 一种芳基甲酰胺类化合物的光化学合成方法
CN116712596A (zh) * 2023-05-30 2023-09-08 北京福爱乐科技发展有限公司 一种用于体内创面喷涂型医用胶及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202344A (en) * 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
EP1384725A3 (en) * 1994-04-26 2007-02-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Factor Xa inhibitors
US6034093A (en) * 1995-06-07 2000-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US5731315A (en) * 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
AU4064597A (en) * 1996-08-16 1998-03-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
GB9715894D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
GB0114005D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7169795B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 Bristol Myers Squibb Company Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors

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