TWI255266B

TWI255266B - Benzodiazepine derivatives

Info

Publication number: TWI255266B
Application number: TW89120913A
Authority: TW
Inventors: Geo Adam; Alexander Alanine; Erwin Goetschi; Vincent Mutel; Thomas Johannes Woltering
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-10-06
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2006-05-21

Description

1255266 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於通式I化合物 r1、乂 -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再^1^4頁) 其中 X爲單鍵或乙块二基，其中若X爲單鍵，則 R1爲齒素或苯基，其係視情況被南素、低碳烷基、卣基低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基低碳烷氧基或氰基取代；若X爲乙炔二基，則 R1爲苯基，視情況被_素、低碳烷基、卣基低碳烷基、低碳環烷基、低碳烷氧基或卣基低碳烷氧基取代； .線 R2爲自素；羥基；低碳烷基；低碳_烷基；低碳烷氧基；羥甲基；羥乙氧基；低碳烷氧基-(乙氧基）n (n = 1至4);低碳經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷氧基甲基；氰基甲氧基；嗎福啉斗基；硫代嗎福啉斗基 ·，1-嗣基硫代嗎福淋-4-基；1,1-二嗣基硫代嗎福琳-4*•基；4-酉同基-六氫ρ比淀-1-基；4-燒氧基-六氫ρ比淀-1-基；4-輕基-六氫ρ比淀-1-基；4-¾乙氧基-7Τ氮ρ比淀-1-基；4-低碳燒基-7Τ氯Ρ比啡_ 1-基；烷氧羰基；2-二烷胺基-乙硫基-;Ν，Ν-雙低碳烷基胺基低碳烷基；胺甲醯基甲基；烷基磺醯基；低碳烷氧基羰基-低碳:基；奴基叛基-低碳:fe基；叛基-低碳燒基；燒氧羰基甲硫基；羧甲硫基；1,4-二氧-8·氮-螺[4.5]癸-8-基；幾基-低石反坑氧基；氣基-低碳:1¾基；2，j-一每基-低碳坑氧基；胺 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 ) 甲醯基甲氧基；2-酮基-[1,3]-二氧伍圜_4_基-低碳烷氧基；（2-經基低碳燒基）-低碳院胺基；輕基胺甲醯基-低碳淀氧基； 2,2-二甲基-四氫-[1，3]二氧伍圜并[4,5cp比洛-5-基；低碳燒氧基 -胺甲醯基-低碳規氧基；3R-#i基-四氫p比洛小基；3,4-二輕基-四氫吡咯-1-基；2-酮基j号唑啶-3-基；低碳烷基-胺甲醯基甲氧基；或胺基胺甲醯基-低碳烷氧基； R·5爲5或6員芳基或雜芳基，其係視情況被鹵素、氰基、硝基、疊氮基、羥基、羧基、嗎福啉-4·羰基、胺甲醯基、胺硫甲酿基、N-經基胺曱醯基、三甲基石夕虎基-乙块基取代；或爲低碳烷基；低碳烷氧基；卣基-低碳烷基；4-低碳烷基-7T氫？比命-1-談基；低碳燒基胺甲酿基，其係視情況被胺基、低碳烷胺基、醯基胺基、酮基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷硫基或羧基取代，該羧基係視情況被酯化或醯胺化；或爲視情況經取代之五員芳族雜環，其可視情況被胺基、低碳烷胺基、醯基胺基、酮基、羥基、低碳烷氧基、低碳院硫基或視情況被酯化或酿胺化之複基或低碳燒基取代，此低碳燒基係視情沉被卣素、胺基、低碳燒胺基、醯基胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、醯氧基、低碳烯醯基、低碳燒基亞續si基、低碳燒基橫酿基、環燒基亞續酿基、環燒基績sS基、亞胺基、燒氧基亞胺基、視情況被酯化或醯胺化之羧基、低碳晞基、酮基、氰基、胺甲醯基氧基、視情況被低破烷基取代之胺磺醯基或甲脒基取代，此甲脒基係視情況被低碳烷基、-C(NRR’)=NRn (其中R、R，及 Rn係爲氫或低碳燒基）取代， -5- (請先閱讀背面之注意事項再 -裝頁) ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) 及其藥學上可接受之加成鹽。已令人驚訝地發現通式I化合物係爲代謝移變麩胺酸酯受體拮抗劑。式I化合物之特徵爲有價値之治療性質。在中樞神經系統（CNS)中，刺激之傳輸係藉由被神經元送出之神經遞質與神經受體之交互作用進行。 L-麩胺酸爲在CNS中最常出現之神經遞質，於很大數目之生理過程中扮演一項重要角色。依賴越胺酸g旨之刺激受體，係被區分成兩個主族群。第一個主族群係構成配位體控制之離子通道。代謝移變麩胺酸酯受體（mGluR)係構成第二個主族群，且進一步歸屬於G-蛋白質偶合受體之組群。目前，此等mGluR之八種不同成員係爲已知，且其中一部份甚至具有亞型。以對於二次新陳代謝產物合成之不同影嚮，及對低分子量化學化合物之不同親和力等結構參數爲基礎，可將此八種受體細分成三個亞族群：mGluRl與 mGluR5歸屬於第I族群，mGluR2與mGluR3歸屬於第II族群，及 mGluR4、mGluR6、mGluR7 及 mGluR8 歸屬於第 III 族群。歸屬於第II族群之代謝移變麩胺酸酯受體之配位體，可用於治療或預防急性及/或慢性神經病症，譬如精神病、精神分裂症、阿耳滋海默氏疾病、認知病症及記憶不足。關於此點之其他可治療之適應徵，係爲因分流手術或移植物所造成之限制腦部功能，不良之血液供應至腦部，脊髓傷害，頭部傷害，因懷孕所造成之缺氧，心動停止及低血糖。其他可治療之適應徵爲慢性與急性疼痛，亨丁頓氏舞蹈症，肌萎縮性側索硬化（ALS)，因AIDS所造成之痴呆症 -6- (請先閱讀背面之注意事項再裝頁) _ .線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266

五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’眼睛傷¥ ’視網膜病，原發性巴金生氏徵候簇或因藥劑所造成之巴金生氏徵候簇，以及會導致麩胺酸酯缺乏功能之症狀，譬如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、菸癮、阿片癮、焦慮、嘔吐、運動困難及抑鬱。本發明之目的爲式I化合物及其藥學上可接受之鹽本身，及作烏醫藥活性物質，其製造，以根據本發明化合物爲基礎之藥劑及其製造’以及根據本發明化合物在控制或預防削述種類疾病上之用途，及個別關於相應藥劑之製造。在本發明範圍内之較佳式I化合物，係爲其中R3爲苯基者，此苯基係在間位被取代，取代基爲氰基，自素，或視情況被低碳垸基或甲硫基取代之咪唑基，1，2，孓三唑基，Γ，2,4_ 二峻基’或視情況被低碳烷基取代之異呤唑基。下列爲此種化合物之實例： 3-(8-氯基-4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3Η-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基）-苯甲腈； 3-[8-(4-甲基-六氫吡嗜小基）冰酮基：苯基乙炔基_4,5_二氫_3h_ 苯并[b][l，4]二吖庚因：基]_苯甲腈； 3-(心氯基酮基-7-苯基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因_2_基）-苯甲腈； ^ [4-(3-氰基-苯基）-2-酮基各苯基乙決基-2,3-二氫-1H-苯并[b][l，4] 一叶庚因-7-基硫基]-醋酸甲酉旨； 2- [4-(3-氰基-苯基）_2_酮基各苯基乙炔基-2,3-二氫-苯幷叫⑴4] 二吖庚因-7-基]-乙醯胺； 3- (8-甲氧基-4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][i，4]二口丫 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再頁) 訂· ί線- 1255266 A7

五、發明說明（5 ) 庚因-2-基）-苯甲腈； 3- (8-氰基甲基+酮基·7-苯基乙块基_4,5_二氫-讯_苯幷间[以]二吖庚因-2-基）-苯甲腈； ’ 4_(3_破苯基>7-(2·甲氧基-乙氧基）-8-苯基乙炔基-1，3-二氫苯并 [b][l，4]二口丫庚因 _2·酉同； 4- (3-咪唑-i-基-苯基>7_(2_甲氧基_乙氧基>8_苯基乙块基_丨,3_二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮； [RS]各[4_酮基冬(2_酮基-[I，3]二氧伍圜冰基甲氧基苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因j基]-苯甲腈； 7- 羥甲基-4-(3-咪唑小基-苯基）各苯基乙炔基]，3_二氫苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮； [4-(3-咪唑-1-基-苯基>2-酮基各苯基乙炔基_2,3_二氫_ih-苯幷 [b][l，4]二吖庚因基氧基]_乙腈； 8- (4-氟苯基乙炔基羥甲基冰(3_咪唑小基_苯基p，3_二氫苯幷[b][l，4]二 σ丫庚因酮； 7- (2-¾基-乙氧基）冰(3_咪唑-1-基-苯基）各苯基乙炔基_丨，3_二氫苯并[b][l，4]二吖庚因_2_酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8- (4-氟苯基）-7-[4-(2-經基-乙氧基）-六氫吡啶小基]_4_(3』米唑+基 -苯基）-1，3-二氫苯幷[b][1，4]二吖庚因1酮； 8-(4-氟苯基）-7-羥基-4-(3-咪唑小基-苯基）-i，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； H2-氟苯基）-7-甲氧基_4-[3-(2-甲基-咪唑小基）_苯基；μ,3_二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因_2_酮； 8-(2-氟苯基）-7-羥基冰(3-[1，2,3]三唑+基-苯基Η》二氫苯幷 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱)" ""

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五、發明說明（6 [b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2-氟苯基>7_羥基_4_[3_(2-甲基_咪唑_丨_基）_笨基]_丨，3_二氫苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2,； 8-(2_氟苯基>7,基冰[3-(2-甲硫基-咪唑小基）·笨基Η，、二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因_2_酮； 1(2,5-二氟苯基甲氧基冬(h1，2,3]三唑小基_苯基p，3_二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因_2_酮； 8-(2-氟苯基>7_羥基冬[3_(3_甲基_異呤唑_5_基）_笨基]_丨,3_二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 3-[7-(2,5-二氟苯基）各羥基·4_酮基_4>二氫_3H_笨并问二吖庚因-2-基]-苯甲腈； 8-(4-氣苯基乙块基）_7_經基邻_咪唑小基_苯基阳心氫苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮；及 =4-氟苯基乙炔基>7_#基邻似3]三峻]_基-苯基）二氯苯幷[b][l，4]二〆「庚因酮。式I化合物，其中以口塞吩基，較佳爲口塞吩_2-基，其係視情況被氰基或ή素取代；或尺3爲峨咬基，較佳爲说咬_4_基，其係視情況在2-位置上被氰基或_素取代，或其中R3爲嗓唑基’其係視情在2-位置上被咪唑基或4_甲基咪唑基取代，亦爲較佳的。下列化合物係爲特佳的： 5仰'氟苯基>8·甲氧基.4_酮基4,5·二氫视笨幷_，4]二叮庚因-2-基]-屢吩-2-甲腈； 2-[7-(2-氟苯基）-8-羥基I酮基_4,5_二氫_m_苯幷[b][i，4]二吖庚因- ___ ·9- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮— -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再頁) •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（7 ) 2-基]<塞吩-3-甲腈； --------------裝i I (請先閱讀背面之注咅？事項再頁) ‘[Η2·氟苯基甲氧基-4-酮基-4,5-二氫—3H-苯幷[b][l，4]二，丫庚因-2-基]-吡啶甲月青； 4·!>(4-氟苯基）-8-¾基-4-酮基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因· 2-基]-吡啶-2-甲腈； 4_[7-(2-氟苯基）冬羥基-4-酮基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因_ 2-基]-吡啶-2-甲腈；及 8-(2-氟苯基）_4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基）_嘍唑4-基]_1，3_二氫苯幷 [bB，4]二吖庚因-2-酮。本發明化合物之所有互變異構物形式，亦包含於此。於本説明文中使用之”低碳烷基”一詞，係表示直鏈或分枝狀飽和烴殘基，具有1-7個碳原子，較佳係具有1-4個碳原子’譬如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基等。於本説明文中使用之”低碳環烷基"一詞，係表示環狀飽和烴殘基’具有3-5個碳原子，較佳係具有3個碳原子，譬如環丙基。 π低碳燒氧基，，一詞，係表示低碳烷基殘基，其具有前文定義之意義，經由氧原子結合。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Π鹵素” 一詞包含氟、氣、溴及碘。 ”5或6員芳基或雜芳基”一詞，包含苯基、噻吩基、吡啶、邵份水合之ρ比淀。五員芳族雜環’’之措辭，係包含吱喃、魂Ρ坐、咪σ坐、Ρ比唑、1，3-0塞唑、1，3_巧峻、1，2-巧。坐、ι，2〇塞唑、l52,3-三峻、 1，2,4-二唆、ι，2,4-吟二唑、ι，2,3-呤二唑、ι，2,4-噻二唑、1，2,3- -10 ΜΆ - 、 * 公 97 2 X 10 2 /V 格規 A4 S) N (C ί 保 1255266 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _____ B7_ ____五、發明說明（8 ) 口塞二吐及四峻。通式I化合物及其藥學上可接受之鹽，可根據下述方法製成：圖示A 2 + r3^^〇〇r r3^c〇2r F^/^^NHBoc 回流 IVa , > R = Et, Bu« 一般程序下FA Γί苯酸）一般程序 Ρ 根據圖示A，通式I化合物，其中X、ri、r2及R3均如上述，其可經由醯化-去保護-環化順序，製自通式Π化合物：例如，使通式II化合物與二氧陸圜烯酮IV反應，其中r3 係如上述，於惰性溶劑中，譬如甲苯或二甲苯，在高溫下，較佳係在80 C與160 C下進行，而獲致通式化合物。或者，通式ΙΠ化合物亦可經由例如通式π化合物與少酮酯（通式IVa)之反應而製成，其中R3係如上述，使用如關於與二氧陸圜晞嗣反應所述之相同條件進行。然後，使通式III化合物中之BOC保護基分裂，及伴隨著已去除保護之化合物之環化作用，產生所要之通式丨化合物。或者，可以任何其他適當胺基保護基，譬如Fm〇c或芊氧羰基（Z)，代替BOC基團。此去保護-環化步驟，可經由以例如布朗司特酸，譬如三氟醋酸，於惰性溶劑譬如二氣甲烷（DCM)中，處理通式冚 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮）—--：---—

-------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再15^4頁) 0 線· 1255266 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

發明說明（9 ) 化合物，以進行之。反應較佳係在0°C與50°C間之溫度下進行。可有利地亦在此反應混合物中，使用甲苯醚或1，3-二甲氧基苯，作爲碳陽離子清除劑。圖 TJT B ΛΑ

NHBoc V

根據圖示B，通式II化合物，其中R1爲如上文關於其中X 爲單键之化合物所述，且R2如上述，其可經由不同途徑，依R1之性質而定，製自通式V之碘化合物，其中R2係如上 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- 請先閱讀背面之注意事項再頁) · 丨線- 1255266 A7 五、發明說明（10 ) 述。如圖示B中所示，主要步驟爲Suzuki_與Stiue_型之偶合反應，於一氧化碳存在或不存在下進行。關於個別通式π 化合物之正確條件，可參閱實驗部份。通式V化合物，其中R2如上述，其可經由不同途徑製備，依個別殘基R2而定：

ίΓΥΝαr2人〆Ν比 XI

NaOAc/ HOAc -般程序 A R2

ΧΠ 圖示C no2 NK ·

一般程序 B

R

no2 NHBoc Va (請先閱讀背面之注意事項再1 裝

GP B，方法a :雙光氣，EtOAc，77°C ;然後是t-BuOH

GP B，方法 b : Boc2 0, Cs2 C03，2- 丁酮，52°C

GP B，方法 c : i) b〇c2 〇, DMAP，THF ; ii) TFA，DCM, 0°C 如圖示C中所示，通式Va化合物，其中R2爲低碳烷基、鹵素或烷氧羰基，其可經由碘化作用，製自已知之通式沿化合物，及具有通式XII之合成中間物之後續保護作用。此碘化步驟可經由例如使用氯化碘，在醋酸中，於醋酸鈉存在下進行。此反應可例如在2(rc與8(rc間之溫度下進行0 胺耳能基之保護，可經由例如通式XJJ化合物與碳酸二_第三-丁酯之反應，於鹼譬如碳酸绝存在下達成。此反應可在極性溶劑中，譬如丙酮或丁酮等，在2(rc與6(rc間之溫度下進行。如圖示D中所示，通式Vb與％之化合物，其中R2係個別經由硫或氮原子連接（R2表示例如嗎福啉斗基；硫代嗎福啉 · :線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1255266 A7 B7 五、發明說明（11 ) 基斗基；二烷胺基；羧甲硫基等），其可於適當鹼存在下，經由與個別胺類或硫醇之親核性取代反應，製自中間物 XIII。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再^1^4頁) · 圖示D 氮親核劑 q|A^Anhb〇c RR，NH 不含溶劑或 1 丫γΝ〇2 DIPEA/PhMe Δ RFTN^^^NHBoc ΧΠΙ 一般程序 C Vb 硫親核劑 Cl 人〆 NHBoc RSH NaOMe DMF Ji 1 RS^^NHBoc ΧΠΙ 一般程序 D Vc 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此反應較佳係於極性非質子性溶劑中進行，譬如二甲基甲醯胺、N-甲基-四氫吡咯酮或二甲亞颯等。此鹼可選自立體位阻之胺類，譬如Hunig氏鹼，烷氧化物，譬如甲醇鈉與第三-丁醇鈉，或氫化物，譬如氫化鈉。此反應可在20°C與 110°C間之溫度下進行，依欲被合成之個別化合物而定。通式Vd化合物，其中R2係經由氧原子連接（R2表示例如低碳烷氧基、低碳i烷氧基、低碳環烷氧基、低碳烷氧基-低碳烷氧基等），其可按例如圖示E中所示製成： :線. -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（12 ) 氧親核劑

CI XX。2

ROH KOH

圖示E .N0o

XIV

DMSO 一般程序 E

R〇、^、NhL XV

一般程序 B R〇 v 'NHBoc Yd

GP B，方法a :雙光氣，EtOAc, 77°C ;然後是t-Bu〇H GP B,方法 b : Boc2 〇，Cs2 C〇3，2-丁酮，52°C GP B，方法 c : i) Boc2 0, DMAP，THF ; ii) TFA，DCM，0°C 氧烷基化

(PPh^RhCI DABCO NO. R-X KHCO, -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再頁) NHBOC EtOH 一般程序

HO NHBoc

XIX

XX DMF 一般程序 s

Rcr

Vd .no2 "NHBoc · 於適當鹼存在下，經由與個別醇之親核性芳香族取代反應，及接著爲胺官能基之保護作用。該鹼可選自布朗司特鹼種類，譬如氫氧化鉀等。此反應較佳係於極性非質子性溶劑中，譬如二曱基甲醯胺、N-甲基-四氫吡咯酮或二甲亞石風等，在20°C與100°C間之溫度下進行。胺官能基之保護作用，可於鹼譬如碳酸铯存在下，經由例如通式XV化合物與碳酸二-第三-丁氧基酯反應而達成。此反應可在極性溶劑中，譬如丙酮或丁酮等，在20°C與60 °C間之溫度下進行。達成此保護步驟之另一種方法，是首先使具有通式XV之化合物中之胺官能基，轉變成異氰酸酯，其方式是與光氣或光氣等效物，於適當鹼存在下反應，然後將其以第三-丁 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 _B7_ 五、發明說明（13 ) 醇處理，而得所要之通式Vd化合物。達成此保護步驟之另一種適當方法，是首先使具有通式 XV之化合物中之胺官能基，轉變成其相應之二-Boc化合物，其方式是於4-二甲胺基吡啶（DMAP)存在下，與過量碳酸二-第三-丁氧基酯反應，然後在二氯甲烷中，將其以2當量 TFA處理，而得所要之通式Vd化合物。此步驟之逆轉，意即首先在主要中間物XIV上進行親核性芳族取代，及胺官能基之第二次保護，如合成圖示E中所示，亦可應用於具有通式Vb與Vc之化合物（合成圖示D)。製備通式Vd化合物之又另一種方法，係使用〇_烯丙基化合物XIX，及進行脱烯丙基化-烷基化順序，如圖示E中所概述。脱烯丙基化作用較佳係經由過渡金屬催化異構化作用，於例如铑（I)-鹽，例如Wilkinson氏觸媒[(PPh3 )3 RhCl]，或 I巴（II)-鹽，譬如[(PPh3 )2PdCl2 ]存在下進行，接著爲所形成乙烯醚之含水酸水解作用。此程序之實例可參閱J. Org. Chem. 1973, 38, 3224。酚XX烷基化成所要之通式Vd化合物，可在適當溶劑中，於鹼存在下，以通式R-X之親電子性試劑進行，其中R具有低碳烷基、低碳烯基、醋酸烷基酯或芊基之意義，且X表示脱離基，例如峨根、溴根、甲燒續酸根或甲苯續酸根，。此反應較佳係在極性非質子性溶劑中進行，例如氣化溶劑，譬如二氯甲烷、氣仿或二氯乙烷，或醯胺，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及N-甲基-四氫吡咯酮，或亞ί風，例如二甲亞颯。鹼可選自立體位阻之胺類，譬如Hunig氏驗，燒氧化物，譬如甲醇納與第三-丁醇鈉，氫 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- I 1--------· I I (請先閱讀背面之注意事項再頁) 訂· _ -·丨線· 1255266 A7 B7 五、發明說明（14 ) 化物，譬如氫化鈉，氫氧化物，譬如氫氧化鉀，碳酸鹽，譬如碳酸钾，或氫碳酸鹽，譬如碳酸氫钾。此反應可在-20 °C與80°C間之溫度下進行，依欲被合成之個別化合物而定。爲合成具有通式Vd之〇-第三-丁基化合物，可將酚XX以 DMF -二-第三-丁基縮醛，在甲苯或苯中，於80°C下處理，如在合成期刊1983, 135中所述者。根據合成圖不F ’

圖示F 碳親核劑 -------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再頁)

丨' •nhfT

r-ch2co2r， KOBu1 DMSO 100 °C

RO，C

n〇2 NHR R R”=H XVII R"=BocXVI

LiCI

DMSO H20 100 0C

no2 NHR RM=H Vf RM= Boc Ve R”=H R，，= Boc

XIV XIII 「|gpb

Cl-moiety

MeQ2C ,〇c

no2 NhU ICI NaOAc

HOAc GP A 3-胺基-4-磧基苯甲酸甲酯

Me〇2C R = H XXI

,n〇2 "NHR

ubh4 MeOH

THF 0eC

no2 NHBoc X X = OH X = OTHP -X = C1 Vk—I Χ = ΝΜ^ :線· R：L?f

Vh —] Vi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通式Ve與Vf化合物，其中R2係經由碳原子連接（R2表示例如低碳烷氧基-羰基-甲基；氰基-甲基等），其可製自化合物XIII或XIV，其方式是例如於鹼存在下，與丙二酸酯或丙二酸半酯反應，接著經由脱羧作用，移除羧酸烷基酯之一。正確反應條件係隨著個別化合物之身分而改變，且係描述於實例中。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 _B7_ 五、發明說明（15 ) 主要中間物XIII與XIV可按照已於圖示C中所述之方式製成。對於帶有一個碳部份之通式Vh至VI化合物而言，此合成係從已知之3-胺基-4-硝基苯甲酸甲酯開始。如在合成圖示C 中所述之標準碘化作用，會獲致碘化物XXI，其依次可以 Boc-基團保護。此曱酯之還原，可例如經由以硼氫化鋰、硼氫化鋼或氫化二異丁基銘處理，在非質子性溶劑，例如 THF、醚或甲苯中進行。醇之存在，譬如甲醇、乙醇或異丙醇，是有利的。此還原作用較佳係在-20°C與0°C間之溫度下進行。所形成苄基醇Vh之進一步官能基化，例如轉化成氣化物（Vk)，係按照熟諳此藝者已知之標準程序進行。正確反應條件係隨著個別化合物之身分而改變，且係描述於實例中。

圖示G --------------I (請先閱讀背面之注意事項再^!^頁) - R2〆

V ,no2 、NHBoc

Aj~= PdCyPPhg)^ PPh3 Cul, EtjN THF 60 eC 一般程序 R1、、X、 ^N〇2 SnC!2%H20 、NHB〇c R\v

EtOH 70 eC mh2 、NHBoc !線- 一般程序 U方法b Π Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Me3Si—= PdCI^PPhg)^ PPh3 Cul, E^N THF, 50 eC 一般程序 K

然後 NaOH, MeOH

Ar—X PdCI2(PPh3)2, PPh3 Cul, EtgN THF 60 eC 一般程序 κ

R2〃 ▽ 'NHBoc ΧΥΠΙ 根據圖示G，通式II化合物，其中R1係如上文關於其中X 爲乙炔二基之化合物所述，其可藉由不同途徑，製自碘化 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（16 ) 合物V，依R1與R2之性質而定。如圖示G中所示，此轉變可例如以下述方式進行 a) 經由Sonogashira型偶合，使R1 -炔二基取代基直接連接至通式V化合物，接著爲硝基之還原，或 b) 藉由兩次逐步Sonogashira型偶合，其中係首先使三甲基石夕烷基-乙块偶合至通式V化合物，於甲醇中，以氫氧化鈉去保護後，產生中間物XVIII，然後可經由第二次Sonogashira型偶合，使用適當反應物R1 -I、R1 -Br或R1 -0S02CF3，及使硝基還原，使其轉變成所要之通式Η化合物。關於個別化合物之正確條件，可參閱實驗部份。圖示Η

A 方法a) κ"〇'

MgClj, Et3N C02R* ch3cn Et. But 丄 --------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再15|^4頁) ·- R = Cl, OH, OMe, OEt 上 C〇,R， IVa R，= H，But 方法b) 方法c) Λ

LDA, LiOBut OBut THF,，78 eC c〇2r， Vila R* = H, Et, But

Me3Si02C、^C02SiMe3 1.) LiBr. Et3N，CH3CN 3 2 ^ 2 3 或 2.) BuLi, Etp 一般程序方法a〉醋酸異丙烯酯 _濃 H2S04 方法b) TFAA，TFA，丙酮

一般程序 N :線·

IV 根據圖示Η，具有通式IV與IVa之二氧陸圜烯酮與酮；I 酯結構單位，可藉熟諳此藝者已知之方法製自其相應之義酸衍生物R3 -COR，意即自由態酸、甲基或乙基酯及氯化SI 。關於其相應化合物之正確條件，可參閱實驗部份。 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 五、發明說明（17 ) 製備通式I化合物之另一種合成途後，其中Ri、R2及X具有如上述之意義，且R3爲通式C(0)NR4R5脲，其中R4與R5爲氫、低碳烷基，或R4與R5 一起形成嗎福啉基殘基或N-甲基-六氫吡畊，其係概述於圖示I中：圖示I R1、v> Η /P R4R5NH. CO Pd(OAc>2, PPh3 或 dppp

la

DMF •般程序 Q

請先閱讀背 δ 之注意事項再裝頁關於個別化合物之正確條件，可參閱實驗部份。藥學上可接受之鹽，可容易地根據本質上已知之方法，及考量欲被轉化成鹽之化合物性質而製成。無機或有機酸，例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、、烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲燒=酸、對-甲苯磺酸等，均適合用以形成鹼性式I化合物之藥子上可接文之鹽。式〗化合物及其藥學上可接受之鹽， :爲代谢私’交麩胺酸酯受體拮抗劑，並可用於治療或預防 i f生及/或忮性神經病症，譬如精神病、精神分裂症、阿 "•，犬氏疾病、忍知病症及記憶不足。其他可治療之適應欲、’係音因分流手術或移植物所造成之限制腦部功能， =良I血液供應至腦部，脊髓傷害，頭部傷害，因懷孕所氧匕動停止及低血糖。其他可治療之適應徵爲慢性與急性疼痛’亨丁頓氏舞蹈症，ALS，因娜所造成之痴呆症’眼睛傷害，視網膜病，原發性巴金生氏徵候簇 -20- 297公釐）訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（18) 或因藥劑所造成之巴金生氏徵候簇， ^ 吹以及會導致麩胺酸酯缺功能之症狀，譬如肌肉痙攣、彆 ^ 馬厥、偏頭痛、尿失禁、於癮、精神病、阿片癮、隹慮、中

At ’心 ^吐、運動困難及抑鬱。式！化合物及其藥學上可接受之鹽，可作爲藥劑使用，例 :呈醫藥製劑形式。此醫藥製劑可以口服方式投藥，例如呈片劑、塗層片劑、糖衣錠、硬與軟寸人洌膠膠囊、落政、乳化液或懸浮液形式。但是，㈣亦可以直腸方式達成，例如呈栓劑形式，或以非經腸方式，例如呈注射溶液形式。式I化合物及其藥學上可接受之_ 子按又I现，可以藥學上惰性之無機或有機載劑處理，以製造醫藥製劑。Λ ^ y Ν 礼糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等， j作馬例如片劑、塗層片劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之载劑侈、、，、 Λ N 1更用。軟明膠膠囊用之適當載劑’係爲例如植物油、壤翔 'Λ 脂肪、半固體盥液體多元醇等；但是，依活性物質之性皙 ’、貝性貝而疋，在軟明膠膠囊Ih /兄中’通系不需要載劑。用於製木菩十丨„ 、Ik〉谷夜與糖漿之適备載浏，係爲例如水、多元醇、蔗糖、 ^ 野化糖、葡萄换菩。佐劑，譬如醇類、多元醇、甘油、 " I由寺，可用於^ 了化合物水溶性鹽之注射水溶液，但通常3益、 ., 疋操必要的。供於經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑用之適當載劑，係爲例如天然或硬化、< 、 ’靖、樣類、脂肤、半液體或液體多元醇等。此外，此醫藥製劑可含有防腐劑、择心、曰心W、安定劑、潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味 ” 用以改樂洗《秀壓鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其人夕療上有價値之物質。 σ σ有又其他治 -21 - 1255266 A7 B7 五、發明說明（19 如前文所述，含有式I化合物或其藥學上可接受之鹽及治療上惰性賦形劑之藥劑，亦爲本發明之一項目的，嬖如— 種製造此種藥劑之方法，係包括使一或多種式I化合物或其藥學上可接受之鹽，及若需要時使用之一或多種其他治療上有價値之物質，與一或多種治療上惰性之載劑，一起製成蓋伶劑量形式。此劑量可在寬廣範圍内改變，且於各特定情況中，當然係配合個別要求條件。一般而言，供口服或非經腸投藥之有效劑量，係在0 01-20毫克/公斤/天之間，其中以01_10 毫克/公斤/天之劑量，對於所述之所有適應徵係爲較佳的。因此’對於體重爲70公斤之成年人類之日服劑量，係在於母天0.7-1400毫克之間，較佳係在每天7與700亳克之間。本發明亦關於式I化合物及其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，尤其是用於控制或預防前述種類之急性及/ 或慢性神經病症。本發明化合物爲第Π族群之mGhl受體拮抗劑。當在下文所述之檢測中度量時，此等化合物顯示活性爲5〇或較低’典型上爲3 aM或較低，且理想上爲〇·5 或較低。在 --------------裝--- C請先閱讀背面之注意事項再頁) 訂 :線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4匕合物 KimGlu2 (uM) 3:(8-氯基-4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚因：基）-苯甲腈 0.028 3一[8-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈 0.305 22- 本Λ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 1255266 A7 B7 五、發明說明（20) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(8-氣基-4-酮基-7-苯基-4,5-二氫-3H-苯幷 [b][l,4]二吖庚因-2-基）-苯甲腈 0.120 [4-(3-夜基-冬基）-2-i同基-8-冬基乙块:基-2,3-二氮 1H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-7-基硫基]-醋酸甲醋 0.051 2-[4-(3-散基-冬基）-2-S同基-8-冬基乙块基-2,3-二氫-1H-苯幷[b][l,4]二吖庚因-7-基]-乙醯胺 0.037 3-(8-甲氧基-4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基）-苯甲腈 0.046 3-(8-氰基甲基-4-酮基-7-苯基乙炔基）-4,5-二氫-3H-苯并[b][l,4]二吖庚因-2-基）-苯甲月青 0.016 4-(3-破冬基）-7-(2-甲乳基乙氧基）-8-本基乙块基-1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.021 4-(3-味哇-1-基-冬基）-7-(2-甲氧i基-乙氧基）-8-表基乙炔基-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.012 [RS]-3-[4-酮基-8-(2-酮基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基）-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈 0.035 7-¾甲基-4-(3-味。坐-1-基-苯基）-8-苯基乙決基_ 1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.018 [4-(3-咪唑小基-苯基>2-酮基-8-苯基乙炔基-2,3-二氫-1H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-7-基氧基]-乙腈 0.009 8-(4-氟苯基乙炔基）-7-羥甲基-4-(3-咪唑小基-苯基）-1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.009 7-(2-羥基-乙氧基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-8-苯基乙炔基-1,3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.032 8-(4-氣冬基）-7-[4-(2-無基-乙乳基鼠p比淀-1-基]·4-(3-咪唑-1-基-苯基）-1,3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.100 8-(4-氟苯基）-7-羥基-4-(3-咪唑小基-苯基）-1，3-二氫苯幷[b][l,4]二吖庚因-2-酮 0.007 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . ί線_ 1255266 A7 B7 五、發明說明（21

4-[7-(2-氟苯基）各甲氧基4-酮基5 氣-3]9_笨幷[b][M]二吖庚因|基]_吡啶1甲腈Λ讯冬 0.033 ?12:氣产3上7邊基冰(3-[1，2,3]三"坐小基-苯基)-1，3-一虱苯幷[b][i，4]二吖庚因：酮 0.028 8-(2-氟苯基）-7-幾基_4-[3-(2-甲基-咪唑_ι·基分苯基]-1,3-二氫苯幷[b][1，4]二吖庚因丨酮 0.108 -------------—裝--- (請先閱讀背面之注意事項再頁) 1(2-氟苯基）_7邊基_4-[3-(2-甲硫基-咪唑_1_基）-苯基H，3-二氫苯幷[b][丨，4]二。丫庚因-2-酮 0.021

3-[7·(2,5-二氟-苯基）-8-羥基-4-酮基-4,5-二氫 3H- 苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈 0.006 8-(4-氟苯基乙炔基）_7_羥基斗(3-咪唑-1-基-苯基 )-1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 8-(4-氟苯基乙炔基）_7_羥基-4_(3-[ΐ，2,3]三唑-1-基 -苯基）-1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因·2-酮 0.013 0.010 :線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J^-|j[]-LY354740結合於mGlu2轉染之CHO細胞膜上轉移感染與細胞培養在pBluescript II中之cDNA編碼之老鼠mGlu2受體蛋白，係得自S. Nakanishi敎授（曰本Kyoto)，並於得自Invitr〇gen (荷蘭购 Leek)之具核細胞表現載體pcDNA I-amp中進行次代無性繁杳。藉由Chen & Okayama所述之經修改5粦酸鈣方法（1988)，使載體構造（pcDlmGR2)與psvNeo質粒編碼之對新徵素具#藥 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1255266 B7_ 五、發明說明（22) --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再5^||4頁)

之基因，共轉染至CHO細胞中。將此等細胞保持在Dulbecco 氏變性Eagle培養基中，其中具有減少之L-麩醯胺（2 mM最後濃度）及1〇°/。經透析之牛胎兒血清，得自Gibco BRL (瑞士 Basel) 。於G-418存在下（最後爲1000微克/毫升）進行選擇。藉由總共5微克RNA之逆轉錄作用，確認無性繁殖系’接著爲 PCR，使用 mGlu2 受體專一之引物 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'與 5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’，在 60 mM Tris HC1 (pH 10)、 15 mM (NH4)2S〇4、2mMMgCl2、25單位/毫升Taq聚合酶中，其中 30次循環退火在60°C下歷經1分鐘，在72°C下延長30秒，及 1分鐘95°C變性作用。細胞膜製備線· 採集按上述培養之細胞，並以冷PBS洗滌三次，及在-80 °C下冷）東。使丸粒再懸浮於含有10 mM EDTA之冷20 mM HEPES-Na〇H 緩衝劑（pH 7.4)中，並以 polytron (Kinematica，AG，Littau， Switzerland)在10000 rpm下均化10秒0於4°C下，離心30分鐘後，將丸粒以相同缓衝劑洗滌一次，及以含有0.1 mM EDTA之冷20 mM HEPES-NaOH緩衝劑（pH 7.4)洗滌一次。使用Pierce方法（Socochim，Lausanne, Switzerland)，度量蛋白質含量，使用牛血清白蛋白作爲標準物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [3H]-LY354740 結合於解凍後，使細胞膜再懸浮於含有2 mM MgCl2與2mM CaCl2 之冷50 mM Tris-HCl緩衝劑（pH 7)(結合緩衝劑）中。細胞膜在檢測中之最後濃度爲25微克蛋白質/毫升。抑制作用實驗係使用已在室溫下，以10 nM [3 H]-LY354740培養之細胞膜， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 _B7_五、發明說明（23) 於不同濃度之待測化合物存在下進行1小時。在培養後，於Whatmann GF/C玻璃纖維濾器上過濾細胞膜，以冷結合緩衝劑洗滌5次。於10 β M DCG IV存在下，度量非專一性結合。在；慮器轉移至含有10毫升Ultima-金色閃爍流體（Packard， Zurich，Switzerland)之塑膠小玻瓶後，在 Tri-Carb 2500 TR 計數器 (Packard, Zurich，Switzerland)中，藉由液體閃爍度量放射活性。數據分析抑制作用曲線係以四參數計算術方程式吻合，獲得IC5 〇値及Hill係數。實例下述實例係關於（4-碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁醋之製備（合成圖示C): 一般程序A 藉由2-硝基苯胺之碘化作用以製備4-碘基冬硝基苯胺[根據 Wilson, J. Gerald ； Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25] 於2-硝基苯胺（1.0莫耳）在HOAc (500毫升）中，含有無水 NaOAc(93-103克，1J25-1.25莫耳）之經攪拌溶液内，於60分鐘内，添加H〇Ac (300毫升）中之單氣碘（59-66毫升，1.125-1.25莫耳）。將反應混合物加熱至特定溫度，直到薄層層析法（TLC) 顯示起始物質完全轉化爲止，於23°C再攪拌30分鐘，然後以H20 (1000毫升）慢慢稀釋，其會造成結晶性產物分離。持續攪拌1小時，並將產物濾出，洗除HOAc，並於60°C下，在眞空中乾燥。實例A1 -26- --------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再41k頁) _ :線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（24) " 一 5-氯基-4-?典基-2-硝基-苯胺根據一般程序A(8(TC )，在H0Ac/Na0Ac中，以丄1 干乳化蹲藉由足、化作用，製自5-氯基-2-硝基苯胺。獲得橘色固體。 MS (EI) 298 (M+)與 300 [(M+2)+ ];熔點 202-203°C (分解）。實例A2 4- 碘基-5-甲基-2-硝基-苯胺根據一般程序A (80°C )，在HOAc/NaOAc中，以單氯化碘藉由碘化作用，製自5-甲基-2-硝基苯胺。獲得紅色固體。曰 MS (EI) 278 (M+);熔點 154°C (分解）。實例A3 5- 胺基-2-碘基-4-硝基苯甲酸甲酯根據一般程序A (35°C )，在HOAc/NaOAc中，以單氯化碘藉由碘化作用，製自3-胺基-4-硝基苯甲酸甲酯（22.25克{ CAS-編號[99512-09-1];在兩步驟中按下述製成：將3-羥基斗硝基苯甲酸（30克，164毫莫耳）、順4〇(21,91克，410毫莫耳）在25 。’。NH3水溶液（180毫升）中，於鋼製熱壓鋼内，在16〇。〇下加熱7小時（内部壓力：23巴）。經冷卻至23°C並蒸發至乾燥。溶於H2〇(200毫升）中，以濃h2S04調整pH値至PH1，以NaCl 飽和，並以EtOAc萃取（6 X 750毫升），使合併之有機層以 MgS〇4脱水乾燥。過濾及在眞空中移除溶劑，留下足夠純之3-胺基-4-硝基苯甲酸（22.26克，75% )，爲橘色固體。使此物質懸浮於Me〇H (500毫升）中，添加濃H2 S04 (3毫升），並將混合物加熱至65°C歷經2.5天。在眞空中移除溶劑，使固體殘留物落於EtOAc中，以飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，接著 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- Μ—— (請先閱讀背面之注意事項再頁) Η^τ ·_ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

以MgS04脫水乾燥。移除溶劑，留下足夠純之I胺基冰硝基苯甲酸甲醋（22.25克，93%)，爲橘色固體。}獲得橘 (29.38 克，80% )。 MS (EI) 322 (M+);熔點 168°c (分解）。一般程序B ·· 自硝基苯胺製備（2_硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯万法a ·於雙光氣（41毫升，341毫莫耳）在段⑽（4〇亳升）中之溶液内，在（TC下，添加‘碘基冬在麻（綱〇毫升）中之溶液，並將混合物㈣至經18小日寺。在眞空中移除溶劑，留下褐色固體，將其以熱己烷（200毫升）研製。濾出固體物質，使濾液在減壓下濃縮，留下，，氰酸4-碘基冬硝基苯醋，爲黃色固體。將此物貝在過量第二-BuOH與CH2 (¾之混合物中回流2 5小時。移除溶劑，留下橘色固體，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc，而得（4-碘基-2-硝基-苯基胺甲基酸第三_丁酯，爲黃色固體。方法b :於4-碘基-2-硝基苯胺（142毫莫耳）與碳酸铯（55 5克，Π0毫莫耳）在2-丁酮（740毫升）中之混合物内，逐滴添加 Β〇(：2〇 (37.8克，173毫莫耳）在2- 丁酮（170毫升）中之溶液，並將所形成之混合物於52°C下攪掉26小時。在眞空中移除溶劑，殘留物以Hp (240毫升）與MeOH (240毫升）之混合物處理 ’並以己：t元萃取（3 X 500毫升）。將合併之己燒層，以鹽水 (200毫升）洗條’並將所有水層以己、j：充（3〇〇毫升）再萃取。使所有合併之己層以MgS〇4脱水乾燥，過攄，及在眞空中 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再^||^4頁) , · ··線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1255266 五、發明說明（26) 蒸發溶劑，而得橘色固體，將其藉石夕膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc而得（4-破基_2_硝基_苯基）_胺甲基酸第三-丁酯，爲黃色固體。方法C:於‘碘基1硝基苯胺（550毫莫耳）與DMAP(1.22克， 1〇毫莫耳）在THF (1000毫升）中之溶液内，於23χ：下，在7〇分鐘内，逐滴添加B〇C2〇(246克，1128毫莫耳）在THF(5〇〇毫升）中之溶液，並於23。(：下持續攪拌75分鐘。使整體混合物蒸發至乾涸，並於HV下乾燥，留下深褐色固體（253 59克）。使此物質溶於DCM(1100毫升）中，經冷卻至〇χ：，並逐滴添加 TFA(84毫升，1100毫莫耳）。將混合物於〇。〇下攪拌2小時，倒入冰冷飽和NaHCOs溶液中，以DCM萃取，以鹽水洗滌，及以MgS〇4脱水乾燥。在眞空中移除溶劑，留下深褐色固體（199.71克），將其塗覆於矽膠上，並藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc，而得（4-碘基_2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯，爲黃色固體。實例B1 (5-氯基-4-琪基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序B (方法a)，自5-氯基冰碘基-2-硝基-苯胺（實例Α1)(7·0克’ 23.45毫莫耳）與雙光氣（2.12毫升，17.6毫莫耳）在EtOAc (3〇毫升）中，接著以第三-BuOH (100毫升）在 CH2C12(100毫升）中處理，製備此異氰酸酯。獲得黃色固體 (7.1 克，76% ) 〇 MS (EI) 398 (M+)與 400 [(M+2)+ ];熔點 82-84Ό。實例B2 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------^ · 11 (請先閱讀背面之注意事項再^||^頁) 訂· :線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（27 (4-破基-5-甲基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序B (方法a)，自4-碘基-5-甲基-2-硝基-苯胺（實例Α2)(13·51克，48.6毫莫耳）與雙光氣（4.4毫升，36.4毫莫耳）在EtOAc (50毫升）中，接著以第三_Bu〇h (150毫升）與Ch2 % (150耄升）處理，製備此異氰酸酯。獲得黃色固體（m i克， 77% ) 〇 MS (EI) 378 (M+);熔點 99-l〇〇DC。實例B3 5-第三-丁氧羰基胺基_2_碘基斗硝基-苯甲酸甲酯根據一般程序B (方法a)，自5-胺基-2-碘基-4-硝基-苯甲酸甲酯（實例A3)(5.5克，17毫莫耳）與雙光氣（155毫升，13毫莫耳）在EtOAc (135毫升）中，接著以第三-Bu〇H (2〇毫升）與 CH2 % (70毫升）處理，製備此異氰酸酯。獲得黃色固體（5 2 克，72%)。 MS(ISP)440 [(M+NH4)+];溶點 i26°C。實例B4 (5-烯丙氧基-4-碘基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序B (方法a)，自5-烯丙氧基-4-碘基-2-硝基-苯胺（實例Ε1)(9·0克，28.2毫莫耳）與雙光氣（2·6毫升，212毫莫耳）在KOAc (150毫升）中，接著以第三_Bu〇H (8〇毫升）與 CH2 C丨2 (80毫升）處理，製備此異氰酸酯。獲得黃色固體 (9.16 克，77%) 〇 MS (ISP) 421 [(M+H)+ ]與 438 [(M+NH4)+ ];溶點 93-95Ό。實例B5 I----丨 11丨1丨！ — I I (請先閱讀背面之注意事項再頁) · · :線. -30- 1255266 A7 B7 五、發明說明（28) (4-琪基-5·甲氧基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序B (方法a)，自4-碘基-5-甲氧基-2-硝基-苯胺（實例E2)(2.85克，9.69毫莫耳）與雙光氣（0.88毫升，7.27亳莫耳）在EtOAc (52毫升）中，接著以第三_Bu〇H (25毫升）與CH2 Cl2 (25 毫升）處理，製備異氰酸酯。獲得黃色固體（3.0克，79% )。 MS(EI) 394 (M+);熔點 171°C。實例B6 [4-破基-5-(2-甲氧基-乙氧基）-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序B (方法a)，自4-碘基-5_(2-曱氧基-乙氧基）-2-硝基-苯胺（實例E3)(2.73克，8·08毫莫耳）與雙光氣（0.8毫升， 6.06毫莫耳）在EtOAc (50毫升）中，接著以第三-BuOH (25毫升）與CH2C12(25毫升）處理，製備此異氰酸酯。獲得黃色固體 (3·0 克，86% )。 MS (ISP) 439 [(Μ+Η). ]，456 [(Μ+ΝΗ4)+]及 461 [(M+Na)+];熔點 109- lire 〇實例B7 [4-硪基-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}_乙氧基）_ 2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酉旨根據一般程序B (方法a)，自4-碘基-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基）-2-硝基-苯胺（實例E4)(8.0克， 17毫莫耳）與雙光氣（1_54毫升，13毫莫耳）在EtOAc (100毫升）中，接著以第三-BuOH (25毫升）與CH2C12 (25毫升）處理，製備此異氰酸酯。獲得黃色油（8.6克，890/。）。 MS(ISP) 588 [(M+NH4)+] 〇 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再13^4頁) 40 Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（29) 實例B8 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再13^本頁) (RS)-[5-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜冰基甲氧基）！硝基冬苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酉旨根據一般程序B (方法b)，於52°C下，製自（RS)-5-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基）-2-硝基冰苯基乙炔基-苯胺（實例K14)(2.678克，5.7毫莫耳）、Cs2C〇3(2.23克，6.8毫莫耳）及 Boh 0 (1.52克，7.0毫莫耳）在2- 丁酮（36.5毫升）中。獲得黃色泡沫物（2.0克，75% )。 MS (ISP) 469 [(M+H).]與 486[(M+NH4)+ ];溶點 32°C。實例 B9 fVe (R=CN ; R，，=Boc)| (5-氰基甲基-4-碘基-2-硝基-苯基 >胺甲基酸第三_丁酯 -線· 根據一般程序B (方法a)，自（5-胺基-2-碘基斗硝基-苯基）-乙腈（實例Vf (R=CN ; R”=H))(5.15克，17毫莫耳）與雙光氣（2〇5毫升，17毫莫耳）在EtOAc (150毫升）中，接著以第三_Bu〇H (25 笔升）與CH2 (¾ (25笔升）處理，製備此異氰酸酯。獲得黃色固體（4.0 克，58% )。 MS (ISN) 402 [(Μ-ΗΠ ;熔點 124-126。(：。實例B10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [5-(2-第三-丁氧基-乙氧基）冬碘基：硝基-苯基胺甲基酸第三 -丁酯根據一般程序B(方法c)，自5-(2-第三_丁氧基_乙氧基）冰碘基硝基-苯胺（實例Ε6)(13·9克，36.6毫莫耳）與Β〇〇2 〇 (16·35克，75毫莫耳），接著以2當量TFA在CH2%中處理，製備二_

Boc-化合物。獲得黃色固體（14.96克，85% )。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3Q) MS(ISP)481[(M+H)+];熔點 113-116T：。實例B11 [4-破基-5-(4-甲氧基氧基）-2-硝基-苯基]_胺甲基酸第三_丁醋根據一般程序B (方法c)，自‘碘基-5-(4-甲氧基-爷氧基）_2-硝基-苯胺（實例E7)(2.88克，7.20毫莫耳）與BoC2〇 (3·3〇克， 15.12毫莫耳），接著以2當量TFA在CH2C12中處理，製備二一 Boc-化合物。獲得蟻狀黃色固體（ι·74克）。 MS (ISN) 499 [(M-H)-]。下述程序係關於在5-位置上帶有氮取代基之（4-破基硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯之製備（圖示D)。一般程序C : 5-N-取代-(4-琪基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯之製備：方法a :自（5-氯基-4-蛾基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酉旨將（5-氣基-4-峨基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例β1) 與所要之胺，視情況與甲苯或DMSO及/或DIPEA，在23°C 至100-130 C之溫度下攪;拌，直到tic顯示氯化物完全消失爲止。使反應物冷卻至23°C，倒入冰水中，濾出沉澱物，以水洗滌並在眞空中乾燥。在產物不會沉澱之情況中，將混合物以EtOAc萃取，以水及鹽水洗滌，以Na2 s〇4脱水乾燥。過濾及在眞2中移除溶劑，留下粗產物，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc，而得純標題化合物。方法b :自5-氯基-4_碘基-2-硝基-苯胺將5-氣基-4-峨基-2-硝基-苯胺（實例Al)(l.49克，5.0毫莫耳） ’所要之肢（6-25愛莫耳）及適當驗，例如NaHCO;、Κ2 CC^、 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再1^114頁) 訂： •丨線- 1255266 A7 --- B7__ 五、發明說明（31 )

Ey N或DIPEA (10-15毫莫耳）之混合物，於DMS〇、DMF或甲苯（20-50耄升）中，在60-130°C下攪拌，直到tlc顯示氣化物完全消失爲止。使反應物冷卻至23。(：，倒入冰水中，以in HC1 中和，濾出沉澱物，以水洗滌並在眞空中乾燥。在產物不會/冗表之情泥中’將混合物以Et〇Ac萃取，以水及鹽水洗務，以Na] SO4脱水乾燥。過遽及在眞空中移除溶劑，留下粗產物，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ Et〇Ac，而得純標題化合物。胺基之保護係按照一般程序B達成。實例C1 [4-碘基-5-(4-甲基-六氫吡畊+基）-2_硝基-苯基胺甲基酸第三_ 丁酉旨根據一般程序C (方法a)，製自（5-氯基冰碘基冬硝基_苯基> 胺甲基酸第三-丁酯（實例Bl)(2.39克，6.0毫莫耳）與μ甲基六氫说畊（1.60毫升，15毫莫耳）在甲苯（4·5毫升）中，於 18小時。獲得黃色固體（2.2克）。 MS (ISP) 463 [(Μ+Η)+ ];熔點 i34-136°C。實例C2 (4-破基-2-硝基-5-硫代嗎福琳·4_基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酉旨根據一般程序C (方法a)，製自（5_氣基斗碘基：硝基_苯基胺甲基酸第三-丁酯（實例Β1)(2·〇克，5·〇毫莫耳）與硫代嗎福啉（2.6毫升）在甲苯（3.8毫升）、DIPEA(1.7毫升）中，於H5°C 下48小時。獲得黃色固體（ι·ι克）。 MS (ISP) 466 [(M+H)+ ];熔點 132-134°C。實例C3 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再1!^^頁) 訂： :線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（32) (4-破基-5-嗎福淋-4-基-2-確基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酉旨根據一般程序C (方法a)，製自（5-氯基冰碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁醋（貫例Bl)(2.0克，5.0毫莫耳）與嗎福琳（1〇毫升），於回流下3小時。獲得黃色固體（0·805克）。 MS (ISP) 450 [(Μ+Η)+ ];熔點 43-44°C。實例C4 [5-(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基>4-碘基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序C(方法a)，製自（5-氣基斗碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Β1)(3·0克，7.53毫莫耳）、；ι，4-二氧-8-氮-螺（4,5)癸燒（4.82毫升，37.63毫莫耳）及DIPEA (2.58毫升， 15.0毫莫耳）在甲苯（4毫升）中，於回流下6小時。獲得橘色固體（4.0克）。 MS (ISP) 506 [(Μ+Η)+];熔點 132-134°C。實例C5 [4-蛾基-5-(4-甲氧基-7T氫p比症-1-基）-2-硝基-苯基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序C (方法b)，製自5-氣基-4-琪基-2-硝基-苯胺（實例Α)(6·91克，23.15毫莫耳）、4_甲氧基六氫吡啶（4 〇克， 34.73 毫莫耳）及 NaHC03 (5.83 克，69.45 毫莫耳）在 DMSO (230 毫升）中，於100°C下。根據一般程序B (方法c)，使所獲得之褐色固體（7.95克）轉化成標題化合物。獲得黃色固體（6 55克）。 MS (ISP) 478 [(M+H)+];熔點 133-135°C。實例C6 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ 1 I (請先閱讀背面之注意事項再1?^4頁) 訂· :線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（33) {5-[(2-羥基-乙基）-甲基-胺基]_4-碘基冬硝基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序C (方法a) ’製自（5-氯基-4-琪基-2-硝基-苯基）_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例B1X1.99克，5.0毫莫耳）與2_甲胺基乙醇（2.00亳升，25.0毫莫耳）在DMSO (2.5毫升）中，於23°c下。獲得黃色膠質（1.88克）。 MS(ISP) 438 [(M+H)+] 0 實例C7 [5-(4-#呈基-六氫ρ比淀-1-基）-4-破基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三_ 丁酯根據一般程序C(方法a)，製自（5-氯基斗碘基冬硝基_苯基> 胺甲基酸第三-丁酯（實例Β1)(1·99克，5毫莫耳）與4_輕基六氫吡啶（2.53克，25毫莫耳）在DMSO (2.5毫升）中，於23下。獲得黃色固體（1.88克）。 MS (EI) 463 (M+);熔點 58-60°C。實例C8 {5-[4-(2-羥基-乙氧基）-六氫吡啶-1-基]冰碘基1硝基_苯基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序C (方法a)，製自（5-氯基-4-蛾基_2_硝基-苯基）_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例Β1)(2·2克，5.5毫莫耳）、4-(2_經乙氧基）六氫吡啶{CAS-編號[40256-14_2]}(800毫克，55毫莫耳）及 Et3N(2.3毫升，16.5毫莫耳）在DMSO(2.3毫升）中，於2yC下。獲得黃色固體（1.65克）。 MS (EI) 507 (M+);熔點 64-65°C。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再1^4頁) 訂： -•丨線· 1255266 A7 B7 五、發明說明（34) tjHC9 [5-(順式-3,4-二羥基-四氫吡洛小基）-4-碘基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯

在兩步驟中按下述製成：根據一般程序C (方法a)，使（5-氯基-4-碘基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例Bl)(8.73克 ’ 21·9毫莫耳）與3-吡咯啉（2.0毫升，26.3毫莫耳，70%純，含有30%四氫吡咯）、Et3N(9.12毫升，65_7毫莫耳）在DMSO (14毫升）與EtOH (5毫升）中，在23°C下反應，而得[5-(2,5-二氫吨咯-1-基）-4-鐵基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯與（4-碘基-2-硝基-5-四氫吡咯小基-苯基胺甲基酸第三-丁酯之7 : 3混合物。所獲得爲黃色固體（8·57克）。使一部份（4.31克）此物質進行二羥基化，其方式是與>〇^〇(1.28克，11.0毫莫耳）， 2.5% 〇s〇4在t-BuOH (1毫升，0.1毫莫耳）中，及K2〇s〇4 (40毫克，0.1毫莫耳）在丙酮（250毫升）與H2 0(100毫升）中，於23 °C 下反應6天。獲得標題化合物，爲非晶質黃色物質（2.50克）。 MS (ISP) 466 [(M+H)+ ]。

實例CIO

[5-(2-羥基_乙胺基）冰碘基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁醋根據一般程序C (方法a)，製自（5-氣基-4-破基-2-硝基-苯基）_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例Bl)(3_99克，1〇亳莫耳）與乙醇胺 (3.01毫升，50毫莫耳）在DMSO (20毫升）中，於2yC下。獲得黃色固體（4.5.3克）。 MS (ISP) 424 [(M+H)+ ];熔點 130-148°C。

實例CU -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I---. 1 1 (請先閱讀背面之注意事項再13^4頁) 訂-- ;線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（35) [5-((R)-3-j%基-四鼠p比嘻-1-基）-4-破基-2-硝基-苯基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序C (方法a)，製自（5-氣基-4-破基-2-硝基-苯基）一胺甲基酸第三-丁酯（實例Bl)、（R)-3-羥基四氫吡咯鹽酸鹽及 Et3 N，在DMSO中，於23°C下。獲得黃色固體（3 · 153克）。 MS (ISP) 450 [(M+H)+ ];熔點 158°C (分解）。下述程序係關於在5-位置上帶有硫取代基之（4_破基j硝基-禾基）-胺甲基酸第三-丁醋之製備（合成圖示D): 一般程序D : 自（5-氣基-4-碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三·丁酯，製備5_s_ 取代-(4-埃基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯於硫醇（2.2毫莫耳）在DMF中之溶液内，添加Na〇Me溶液 (5.4M，在MeOH中，0.41毫升，2.2毫莫耳），接著爲氯基_ 4-破基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酯（實例Bi)(797毫克， 2.0耄莫耳），並在23°C下持續攪拌，直到tlc顯示氯化物完全消失爲止，倒入冰冷5%擰檬酸中，以Et〇Ac萃取，以飽和 NaHC〇3落液、鹽水洗滌，以MgS〇4脱水乾燥。移除溶劑，留下橘色油’將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ Et〇Ac ’而仔純標題化合物。實例D1 [5-(2-一甲胺基-乙硫基）4_破基硝基_苯基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序D，製自（5_氣基+碘基j硝基_苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例Bl)(399毫克，1.〇毫莫耳）、2_二甲胺基乙 -38- 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再1^114頁) 訂：線· 1255266 A7 B7 五、發明說明（36) §予乙硫醇鹽酸鹽（312毫克，2.2毫莫耳）及Na〇Me溶液（5 4M， ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再1311^頁) 在MeOH中）(0.8毫升’ 8.8毫莫耳）在DMF (2毫升）中。獲得黃色固體（306毫克）。 MS (ISP) 468 [(M+H)+ ];熔點 i44°C。實例D2 (5-第二-丁氧羰基胺基-2-碘基冰硝基_苯硫基 >醋酸甲酯根據一般程序D，製自（5-氣基_4-碘基冬硝基_苯基）_胺甲基酸第三-丁 g旨（實例Bl)(797毫克，2.0毫莫耳）、硫代乙醇酸甲酯（0.2耄升’ 2.2毫莫耳）及NaOMe溶液（5.4M，在MeOH中） (0.41笔升’ 2.2愛莫耳）在DMF (2毫升）中。獲得黃色固體（847 毫克）。 MS (EI) 468 (M+);熔點 li〇-ii2°C。下述程序係關於在5-位置上帶有氧取代基之（4-破基_2-硝基·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯之製備（圖示E): 一般程序E : :線· 自5-氣基-4-破基-2-梢基-苯胺，製備5-0-取代-4-磁基-2-硝基-苯基胺於 KOH (85 % ’ 3.62-7.96 克，55-121 毫莫耳）在 DMSO (50 毫升）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中之懸浮液内，添加醇（125-500毫莫耳），並將混合物於23。(：下攪拌，直到所有KOH均已溶解爲止。以少量分次添加5_ 氣基-4-碘基-2-硝基-苯胺（實例Al)(15.0克，50毫莫耳），並將所形成之深紅色透明溶液於23-60°C下攪拌，直到tic顯示氣化物完全消失爲止。倒入冰冷INHCr或冰冷飽和NH4C1溶液中，以EtOAc或CHC13萃取，以1NHC1或飽和NH4C1溶液及鹽 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 五、發明說明（37 水洗務’以MgS〇4脱水乾燥。移除溶劑，留下深紅色固體，將其藉矽膠管柱層析純化，而得純^題化合物。實例E1 烯丙氧基-4-碘基-2-硝基-苯胺根據一般程序E，製自5-氯基斗碘基净硝基-苯胺（實例A1) (15.0克，50耄莫耳）' 晞丙醇（5〇毫升）及K〇H (7.96克，121毫莫耳）在DMSO (50毫升）中。獲得橘色固體(9·38克）。 MS (ΕΙ) 320 (Μ+);熔點 74°C。實例E2 4-碘基-5-甲氧基-2-硝基-苯胺根據一般程序E，製自5-氯基斗碘基-2-硝基-苯胺（實例A1) (2.98克’ 10爱莫耳）、甲醇（1〇毫升）及K〇H (145克，22毫莫耳）在DMSO (10毫升）中。獲得橘色固體（2·9克）。 MS (ISP) 295 [(Μ+ΗΠ 與 312 [(Μ+ΝΗ4)+ ];熔點 i 89χ：。實例E3 4-碘基-5-(2-甲氧基-乙氧基）-2-硝基-苯胺根據一般程序E，製自5-氯基-4-碘基-2-硝基-苯胺（實例A1) (2·98克，10毫莫耳）、2-甲氧基乙醇（7.9亳升，ι〇〇毫莫耳）及 Κ〇Η(1·45克，22愛莫耳）在DMSO (8毫升）中。獲得橘色固體 (2.8 克）。 " MS (ISN) 337 [(M-Η)-];熔點 121-122°C。實例E4 4-破基-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]_乙氧基卜乙氧基）· 2-硝基-苯胺 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背之注意事項再 I# 本頁裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（38) 根據一般私序E，製自5-氯基冰碘基-2-硝基-苯胺（實例A1) (9.48克，32¾莫耳）、四乙二醇單甲基醚⑴克，％毫莫耳）及K〇H(2.31克，35毫莫耳）在DMS〇(25亳升）中，於6〇Ό下。獲得紅色油（8.4克）。 MS(ISP)471 [(Μ+Η)+]。實例Ε5 (RS)-5-(2,2-_^甲基-[1，3]二氧伍圜基甲氧基）冰碘基硝基_苯胺根據一般程序E ’製自5-氣基-4-碘基-2-硝基-苯胺（實例A1) (4.48克’ 15耄莫耳）、D，L- α，/?-亞異丙基-甘油（1〇毫升，μ毫莫耳）及ΚΟΗ (1.01克’ 18毫莫耳）在DMSO (10毫升）中，於23 °C下。獲得黃色固體（4.9克）。 MS (ISN) 393 [(M-H)· ] ·，熔點 i51°C。實例E6 5-(2-第三-丁氧基-乙氧基）-4-破基-2-硝基-苯胺根據一般私序E ’製自5-氣基-4-破基-2-硝基-苯胺（實例A1) (14.9克，50毫莫耳）、2-第三-丁氧基乙醇（29.5克，250毫莫耳）及KOH (3.99克，60毫莫耳）在DMSO (25毫升）中，於23°C下。獲得黃色固體（14.3克）。 MS (ISP) 381 [(M+H)+];熔點 144-146°C。實例E7 4-破基-5-(4-甲氧基氧基）-2-硝基-苯胺根據一般私序E ’製自5-氣基-4-破基-2-硝基-苯胺（實例A1) (5.97克，20毫莫耳）、4-甲氧基苯甲醇（4.98毫升，40毫莫耳） -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------S--- (請先閱讀背面之注意事項再^®本頁) · .丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39 及Κ〇Η(1·58克，24毫莫耳）在DMS〇（30毫升）中，於23°C下。獲得黃褐色固體（2.94克）。 MS (ISN) 399 [(M-Η)·];熔點 183°C。下述實例係關於（5-第三-丁氧羰基胺基碘-4-硝基-苯基）· 醋酸曱醋與（5-氰基甲基_4_碘基_2_硝基-苯基）-胺甲基酸第三· 丁酉旨之製備（合成圖示F): —實例 XVI (R=C〇iMe ; R>Me ; R，，=Boc、 2-(5-第三-丁氧羰基胺基冬碘基冰硝基-苯基丙二酸二甲酯於KOBut (0.56克，5.02毫莫耳）在DMSO (3毫升）中之溶液内，添加丙二酸二甲酯（0·58毫升，5 〇2毫莫耳），接著爲（5_氣基-4-破基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（實例Β1)(1〇〇克， 2.51耄莫耳）’並將所形成之深紅色透明溶液於丨⑻。c下攪掉，直到tic顯示氯化物完全消失爲止。倒入冰冷5。/。擰檬酸 (100毫升）中，以Et0Ac萃取（2 χ 1〇〇毫升），以鹽水洗滌，以 MgS〇4乾燥。移除溶劑，留下黃色油，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc 4 : 1，獲得純標題化合物，爲黃色膠質（U3克，91% )。 MS (ISP) 512 [(M+NH4)+ ]與 517 [(M+Na)+ ]。實例 XVII (R=CN ; R>Et ; Rn=H) (RS>(5-胺基-2-碘基-4-硝基-苯基 >氰基-醋酸乙酯按貝例XVI所述’製自5-氯基-4-破基-2-硝基-苯胺（實例μ) (14.9克，50毫莫耳）、氰基醋酸乙酯（14.7毫升，1〇〇毫莫耳）及KOBut (11.2克，100毫莫耳）在DMSO (60毫升）中，於1〇(rc 下2小時。獲得深褐色膠質。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項頁) · ，-線- 42 1255266

五、發明說明（4Q) MS(EI) 375 (M+)。實例 Ve (RCO? Me ; R丨丨=Boc) --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再頁) (5-第三-丁氧談基胺基-2-碘基冰硝基-苯基）_醋酸甲酯將2-(5-第三-丁氧羰基胺基-2-碘基_4_硝基-苯基）_丙二酸二甲醋（實例 XVI (R=C02Mr R’=Me H〇c))(3.34 克，6 76 毫莫耳）、LiCl(573毫克，13.52毫莫耳）&h2〇(〇122毫升，6 76毫莫耳）在DMSO(46毫升）中之混合物，於1〇(rc下攪拌7小時。倒入冰水中，以EtOAc萃取兩次，以鹽水洗滌，以MgS〇4脱水乾燥。移除溶劑，留下黃色油，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己院/ Et〇Ac9 : 1，獲得純標題化合物，爲黃色固體 (1.37 克，470/〇 )。 MS (EI) 436 (M+);熔點 93°C。實例 Vf (R=CN ; Rn-H) (5-胺基-2-碘基-4-硝基·苯基）-乙腈 :線· 按貫例Ve所述’製自（RS)-(5-胺基-2-琪基-4-硝基-苯基）_氰基 -酷酸乙酯（實例 XVII (R=CN ; R’HEt ; R"=H))(20.62 克，55 毫莫耳）與LiCl (9·33克，220毫莫耳）在〇?^〇(370毫升）與112〇(4.4毫升）中，於120°C下2.5小時。獲得綠褐色固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (EI) 303 (M+);熔點 145-183X：。下述實例係關於（5-羥甲基-4-碘基-2-硝基-苯基y胺甲基酸第二-丁醋，其相應THP-酸，以及（5-二甲胺基甲基冬破基硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯經由中間氣化物之製備（合成圖示F): 實例Vh -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 -----SI_____五、發明說明（41) (5-&甲基-4-碘基·2-硝基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯將LlBH4(〇.32克，14.78亳莫耳）於〇。〇下加入5•第三_ 丁氧幾基胺基-2-碘基斗硝基-苯甲酸甲酯（實例B3)(3 i2克，I%毫莫耳）與MeOH(0.6毫升，14.78毫莫耳）在THF(44毫升）中之溶液内。將反應混合物在（TC下攪拌15分鐘，倒入5%檸檬酸中，以EtOAc萃取兩次，以飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，以 MgS〇4水乾燥。移除溶劑，留下黃色油，將其藉矽膠管柱層析純化，使用環己院/Et〇Ac4: i，而得純標題化合物，爲黃色固體（2.64克，91% )。 MS (ISP) 412 [(M+NH4)+ ];熔點 >25〇°C。實例Vi (RS)-[4-碘基-2-硝基-5-(四氫-哌喃-2_基氧基甲基）_苯基 >胺甲基酸第三-丁酯土於（5-羥甲基-4·碘基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例 Vh)(394見克’ 1.〇毫莫耳）與3,4_二氫-2H-嗓喃（0.11毫升，1 2亳莫耳）在DCM (5毫升）中之混合物内，在〇°C下添加對_Ts〇H · Η2〇（約5毫克），並將反應物於〇°c下攪掉1小時。以段〇& 稀釋，以飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，以MgS〇4脱水乾燥。在眞空中移除溶劑，留下黃色油，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc 9 : 1，獲得純標題化合物，爲黃色膠質（470毫克，98%)。 ~MS (ISN) 477 [(M-H)-]。實例VI (5-一甲胺基甲基-4-读基-2-硝基-本基）-胺甲基酸第三-丁酉旨 -44-

--------I--- (請先閱讀背面之注意事項再頁) · ·.線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（42) 於（5-羥甲基-4-碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例 Vh)、LiCl (3當量）及吡啶（2當量）在DMF中之混合物内，在0 °C下添加氯化甲烷磺醯（1·5當量），並將反應物於23°C下攪拌24小時。添加EtOH中之Me2NH (10當量），並持續攪拌24 小時。以EtOAc稀釋，以飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，以 MgS04脱水乾燥。在眞2中移除溶劑，留下黃色油，將其藉矽膠管柱層析純化，使用環己烷/ Et〇Ac 3 : 1，而得純標越化合物’爲黃色油（421毫克）。 MS (ISP) 422 [(M+H)+ ]。下述實例係關於以區域異構物上純方式，製備（2-胺基-4-芳基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯、[2_胺基冰(1_烯基 >苯基 >胺甲基酸第三-丁酯及（2·胺基-4-芳醯基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（合成圖示B): 一般程序F : 藉由（4-破基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯與芳基二輕基硼烷之直接Suzuki偶合，製備（4-芳基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯使（4-碘基-2-硝基·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（3.〇毫莫耳）、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再6本頁) :線· 芳基二羥基硼烷（4.5毫莫耳）及PdCl2 (PPh3 )2 (2莫耳。，。）之混合物’於1，4-二氧陸圜（25毫升）與2M Na2 C03溶液（7.5毫升）中回流[或者，使用1M NaHC03溶液（7.5毫升）、LiCl (6·0毫莫耳）及 (Ph3 P)4 Pd (3莫耳％ )在DME (3〇毫升）中；亦可使用叫ν (9.0毫莫耳）、Pd(〇Ac)2(3 莫耳。。）、pph3 (6 莫耳。/。）在 DMF (10 毫升）中’於100°C下]，直到tic顯示碘化物完全轉化爲止。將混 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（43) 合物轉移至分液漏斗中，添加H20 (25毫升），並將產物以醚或EtOAc萃取（3 X 30毫升）。合併之有機層以鹽水洗滌（5〇愛升）’並以Na〗S〇4脱水乾燥。移除溶劑，留下褐色殘留物 ’將其藉矽膠管柱層析純化，使用環己烷/醚或環己烷/ Et〇Ac ，而得標題化合物。實例F1 (2-氯基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自（5-氯基-4-硤基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Bl)(L2〇克，3.00毫莫耳）與苯基二羥基硼垸（0·62克，3.30毫莫耳）。獲得黃色油（843毫克）。 MS (ΕΙ) 348 (Μ+)與 350 [(Μ+2)+ ]。實例F2 (2·甲基-5-硝基-聯苯基斗基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自（4-碘基-5-甲基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例B2)(L135克，3毫莫耳）與苯基二羥基硼烷 (630毫克，3.3毫莫耳）。獲得黃色油（971毫克）。 MS(EI) 328(M+) 〇實例F3 (RS)-{4’_氟基-5-硝基-2-[4-(四氫-喊喃-2-基氧基）-六氫p比淀-1-基]_ 聯秦基-4-基丨-胺甲基酸第二-丁酉旨根據一般程序F，製自（RS)-{4-碘基-2-硝基-5-[4-(四氫-哌喃-2-基氧基）-六氫p比咬-1-基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯[RO-69-4319/000，製自[5-(4-羥基-六氫吡啶小基）冬碘基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例C7)經由以3,4-二氫-2H-哌喃及觸媒 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------裝--- 請先閱讀背面之注意事項再本頁) · · ί線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 ---------B7__ 五、發明說明（44)

TsOH · H20在DCM中，於οχ：下處理](1 〇9克，2 〇毫莫耳）與 4-氟苯基二羥基硼烷。獲得橘色固體（894毫克）。 MS (ISP) 516 [(M+H)+];熔點 i44-146°C。實例F4 (RS)-(4，-氟基冬硝基-2-{4-[2-(四氫-旅喃_2_基氧基）_乙氧基]—六氫叶匕淀-l-基}•聯苯基斗基）-胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序F，製自（rs)-(4-碘基-2-硝基-5-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-六氫吡啶小基卜苯基）_胺甲基酸第三-丁醋[RO-69-4355/000 ’製自{5-[4_(2-羥基-乙氧基）_六氫吡啶小基]_ 4-破基-2-硝基-苯基胺甲基酸第三-丁酯（實例C8)，經由以 3,4-二氫-2H-哌喃及觸媒TsOH · H2〇，在DCM中，於0。(：下處理](950爱克’ 1.87毫莫耳）與4-氟苯基二羥基硼烷（314毫克，2.25毫莫耳）。獲得黏稠橘色油（93〇毫克）。 MS (ISP) 560 [(M+H)+];熔點 144-146Ό。實例F5 (RS)-[4L氟基-5-硝基-2-(四氫^瓜喃-2-基氧基甲基）-聯苯基冰基]_ 胺甲基酸第三-丁酯根據一'般社序F ’製自（RS)-[4-破基-2-硝基_5-(四氯-♦喃-2-基氧基甲基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Vi)與4-氟苯基二羥基硼烷。獲得橘色油（1.24克）。實例F6 (2-氰基曱氧基-4'-氟基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺曱基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自（5-氰基甲氧基-4-碘基：硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例S2)(838毫克，2.0毫莫耳）與‘氟苯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) " ^ · I I (請先閱讀背面之注意事項再13||^4頁) - :線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（45 基二羥基硼烷（392毫克，2.8毫莫耳）。獲得黃色固體（333毫克）。 MS (ISP) 405 [(M+NH4)+];熔點 148。(：。實例F7 (2-二甲胺基甲基-4’-氟基-5-硝基-聯苯基斗基）-胺甲基酸第三- 丁酉旨根據一般程序F，製自（5-二甲胺基甲基冰碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例VI)與4-氟苯基二羥基硼烷。獲得黃色固體（1·〇1克）。實例F8 [2-(2,2-二甲基-四氫-[1，3]二氧伍圜烯基[4,5-c>比咯-5-基）-4f-氟基-5-硝基-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自[5-(順式-2,2-二甲基-四氫-[1，3]二氧伍圜烯基[4,5-c]吡咯-5·基）-4-峨基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯[RO-69-4741/000，製自[5-(順式-3,4-二羥基-四氫吡咯-1-基）_4- 石典-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三_丁 @旨（實例C9)，經由以2,2-二曱氧基丙烷及觸媒丁sOH · Η2 Ο，在DMF中，於23°C下處理] (845毫克，1.67毫莫耳）與4-氟苯基二羥基硼烷（327毫克， 2.34毫莫耳）。獲得黃色固體（643毫克）。 MS (ISP) 474 [(M+H)+ ];熔點 119°C。實例F9 (4’-氟基-2-甲氧基-5-硝基-聯苯基_4_基）-胺甲基酸第三·丁酉旨根據一般程序F，製自（4-碘基-5-甲氧基-2-硝基-苯基胺甲基酸第三-丁 S旨（實例B5)(3.68克，9.34毫莫耳）與4-氟苯基二 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再 f裝頁訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 ______B7___ 五、發明說明（46) 羥基硼烷（3.61克，25.8毫莫耳）。獲得黃色固體（2.69克）。 MS (ISN) 361 [(M-H)·];熔點 25(TC。實例F10 [2-(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）冬氟基-5-硝基-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自[5-(1,4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）-4-碘基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁 g旨（實例¢4)(4.0克，7.02毫莫耳）與4-氟苯基二羥基烷（1.33克，9.5毫莫耳）。獲得黃色固體（2.43克）。熔點213°C (分解）。實例F11 (4L氟基-2-甲基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁 g旨根據一般程序F，製自（4-碘基-5-甲基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例B2)(756毫克，2.0毫莫耳）與4-氟苯基二羥基硼烷（420毫克，3.0毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（611毫克）。 MS (ISN) 345 [(M-Η)·]。實例F12 (4-第三-丁氧羧基胺基-4’-氟基-5-硝基-聯苯基-2-基氧基）-醋酸第三-丁酯根據一般程序F，製自（5-第三-丁氧羰基胺基_2_碘基-4-硝基-苯氧基）-醋酸第三-丁酯（實例Sl)(2.14克，4.33毫莫耳）與4-氟苯基二羥基硼烷（728毫克，5.2毫莫耳）。獲得橘色固體 (1.80 克）。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再頁) . :線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 ^；__ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（47) MS (ISN) 461 [(M-H)-];熔點 92-93X：。實例F13 --------------裝_! (請先閱讀背面之注意事項再本頁) (2-氯基-4’-氟基-5-硝基-聯苯基冰基）·胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序F，製自（5-氯基+碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例B1)與4-氟苯基二羥基硼烷。獲得黃色固體（625毫克）。 MS(EI) 366 (M+) 〇實例F14 [I-氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）_5-硝基-聯苯基基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自[4-碘基-5-(2-曱氧基-乙氧基）-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例B6)與4-氟苯基二羥基硼烷。獲得黃色固體（1.833克）。 MS(EI)406 (M+)。實例F15 ·-線· [2-(2-第三-丁氧基-乙氧基）-4’-氟基-5-硝基-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自[5-(2-第三-丁氧基-乙氧基）冰碘基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例B10)與4-氟苯基二羥基硼烷。獲得黃色固體（735毫克）。 MS (ISP) 449 [(M+H)+ ]。實例F16 [4'-氟基-5-硝基-2-(2-酮基号吐淀-3-基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯 -50-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48) 根據一般程序F，製自[4_碘基-2-硝基-5-(2-酮基4唑啶-3-基） -苯基]-胺甲基酸第三-丁酯[r〇_69-6758/000，製自[5-(2-羥基-乙胺基）-4·破基-2-硝基苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例cl〇)，經由以1，Γ-羰基二咪唑在二氧陸圜中，然後在吡啶中，以觸媒DMAP處理，各在i〇〇°C下](503毫克，1.12毫莫耳）與4-氟苯基二舍基·燒（235毫克，1·68毫莫耳）。獲得黃色固體（31〇毫克）。 MS(ISN)416[(M-H)·];熔點201。(：。實例F17 (4L氟基_2·甲氧基-2f-甲基-5-硝基-聯苯基-4-基)-胺甲基酸第三_ 丁醋根據一般程序F，製自（4-碘基-5-甲氧基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例B5)與4-氟基-2-甲基-苯基二羥基硼烷。獲得黃色固體（699毫克）。 MS(EI) 376 (M+)。實例F18 (2-第二-丁氧基-4’-氟基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三_ 丁酉旨根據一般程序F，製自（5-第三-丁氧基-4-碘基-2-硝基-苯基）_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例S4)(1.4克，3.21毫莫耳）與4_氟苯基二羥基硼烷（0.67克，4.42毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（12 克）。 MS(EI)404 (M+)。實例F19 (2-第二-丁氧基-2f-氟基-5-硝基-聯冬基-4-基）-胺甲基酸第三_ 丁酉旨 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再頁) . -.-線 _ 1255266 A7 ____ B7__ 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（49 ) -------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再1^本頁) 根據一般程序F，製自（5-第三-丁氧基-4-礎基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例S4)(1.4克，3.21毫莫耳）與2_氟苯基二羥基硼烷（0.67克，4.83毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質 (960毫克）。 MS(EI)404(M+)。實例F20 (RS)-{4-氟基-5-硝基-2-[(11)-3-(四氫-成喃-2-基氧基）_四氫p比p各小基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自（RS)-{4_破基-2-硝基-5-[(R)-3-(四氫-喊喃-2-基氧基）-四氫吡咯小基]-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯[r〇-69_ 6376/000 ’製自[5-((R)-3-#i基-四氫p比洛-1-基）_4_破基_2_硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例C11)，經由以3,4-二氫-2H-喊喃及觸媒TsOH ·叫0，在DCM中，於(TC下處理]與4-氟苯基二羥基硼烷。獲得黃色固體（丨.053克）。 MS (ISP) 502 [(M+H)+ ]。 .線· 實例F21 P氟基-2-甲氧基-5-硝基-聯苯基冰基 >胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序F，製自（4-碘基-5-甲氧基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁醋（實例B5)(L〇〇克，2.54毫莫耳）與2-氟苯基二每基硼反（0.60克’ 4.32毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（687 毫克）。 MS(EI) 362 (M+)。實例F22 [2-(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸各基）_2’_氟基-5-硝基-聯苯基-4-基]-胺 -52- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 1255266 A7 B7 五、發明說明（50) 甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自[5-(1.4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）-4-破基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁裔（實例C4)(1.89克，3.47毫莫耳）與2-氟苯基二經基棚燒（〇·63克，4.49毫莫耳）。獲得黃色固體（1.46克）。 MS (ISP) 474 [(Μ+Η)+ ];熔點 164°C。實例F23 (2’，二氟-2-甲氧基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自（4-碘基-5-曱氧基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Β5)(3·94克，10毫莫耳）與2,5-二氟苯基二羥基硼烷（2.21克，14毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（丨.05 克）。 MS (ISN) 379 [(Μ-ΗΠ。實例F24 [2L氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-5-硝基苯基《4-基]-胺甲基酸第三-丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •線 _ 根據一般程序F，製自[4-碘基-5-(2-甲氧基-乙氧基）_2_硝基_ 苯基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例B6)與2-氟苯基二羥基硼燒。獲得黃色固體（3.63克）。 MS (ISN) 405 [(M-H)·]。實例F25 (RS)-[2’-氟基硝基么(四氫·咬喃基氧基甲基聯苯基冰基]_ 胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F，製自（RSH4-碘基！硝基冰(四氫_哌喃：基 -53-

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（51 ) 氧基甲基）-苯基]胺甲基酸第三-丁酯（實例Vi)與2-氣苯基二藉基硼烷。獲得黃色液體（2.606克）。 MS (ISN) 445 [(Μ-Η)- ] 〇實例F26 基-2-(4-甲氧基氧基）-5-硝基-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序F ’製自[4-破基-5-(4-甲氧基·爷氧基）_2_硝基_ 冬基]-胺甲基敗弟二-丁自旨（貫例B11)(1.69克，3.38毫莫耳）與 2-氟苯基二羥基硼烷（0.61克，4.39毫莫耳）。獲得黃色泡床物（940毫克）。 MS (ISP) 469 [(M+H)+ ]。實例F27 (2-第三-丁氧基-2，，5，-二氟-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三_ 丁酉旨根據一般程序F，製自（5-第三-丁氧基-4-碘基冬硝基-苯基）· 胺曱基酸第三-丁酯（實例S4)(3.00克，6.88毫莫耳）與2,5-二氟苯基二羥基硼烷（2·23克，14.1毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（2.30 克）。 MS (ISN) 421 [(Μ-Η)-]。一般程序G : 藉由（4-碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯與雙（二甲基丁酸基）二硼之Suzuki偶合，及接著與芳基||化物反應，製備 (4-芳基-2-硝基·苯基）-胺甲基酸第三-丁 g旨將（4-峨基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁 g旨（2.0 ^:莫耳）、 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再6本頁) ιδι·- :線· 1255266 A7 五、發明說明（52 ) 雙（二甲基丁酸基）二硼（2 2毫莫耳）' K〇Ac(6 〇毫莫耳）及 Pd〇2 (PPh3 )2 (3莫耳％ )在丨，‘二氧陸圜（25毫升）中之混合物，於loo c下撥拌’直到tlc顯示碘化物完全轉化爲止[參閱

Teti*· Lett· 1997, 38, 3841-3844]。在添加芳基鹵化物（4 〇毫莫耳）、

PdCl2 (PPh3 )2 (3莫耳％ )及2M c〇3溶液（7·5毫升）後，將混合物於loo c下攪拌，直到tlc顯示中間物二羥基硼烷酯完全轉化爲止。將混合物轉移至分液漏斗中，添加馬〇 (3〇毫升），並將產物以醚或EtOAc萃取（3 X 50毫升）。合併之有機層以皿水洗I (100耄升），並以他2 s〇4脱水乾燥。移除溶劑，留下褐色K田物’將其藉矽膠管柱層析純化，使用環己烷/ 醚或環己烷/ EtOAc，而得標題化合物。一般程序Η ：藉由（4-碘基：硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯與芳基二羥基硼烷之羰基Suzuki偶合，製備（4_芳醯基冬硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯將（4-換基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯〇〇毫莫耳）、方基二羥基硼烷（U毫莫耳）、心⑺旧力毫莫耳）及 PdCL (PPh3 & (3莫耳。/。）在曱苯醚（6毫升）中之混合物，於8〇t 及CO大氣下攪拌，直到薄層層析法顯示碘化物完全轉化爲止[參閱Tetr· Lett· 1993, 34, 7595-7598]。將混合物轉移至分液漏斗中，添加Ηρ (30毫升），並將產物以Et〇Ac萃取χ 1〇〇毫升）。合併之有機層以鹽水洗滌（50毫升），並以犯0〇4脱水乾燥。移除溶劑，留下黃色殘留物，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc，而得標題化合物。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) :線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55- 1255266

五、發明說明（53) 二_^程序J : 藉由（2-硝基-4-三丁基錫烷基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯與芳基鹵化物或三氟甲烷磺酸乙烯酯之StiUe偶合或士碘基_2_硝基苯基）-胺甲基酸第三-丁酯與三烷基芳基錫烷之Stme偶合 ’製備（4-芳基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯或（4乂晞基、環晞基-或雜環稀基}-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酉旨將（2-硝基-4-三丁基錫烷基-苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（525毫克 ’ 1.0毫莫耳；根據Bull.Chem. Soc.Jpn.l983,56,3855-3856，製自其相應之（4-破基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三_丁 g旨（實例b) (10毫莫耳），經由與六丁基二錫烷（7.5毫升，15毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(116毫克，0.1毫莫耳）在甲苯（20毫升）中，於6〇τ下反應5天）、芳基鹵化物或三氟曱烷續酸乙烯酯（〇·95_6 〇毫莫耳）、無水LiCl(126毫克，3.0毫莫耳）及Pd(PPh3)4(5莫耳。/。）在 DME (3毫升）中之混合物，於100°C及氬大氣下攪拌，直到如顯示錫烷完全消耗爲止。使此反應冷卻至23°C，與飽和kf 水溶液（5耄升）一起攪拌45分鐘，經過矽藻土過濾，以酸洗滌，及將濾液以MgS〇4脱水乾燥。在眞空中移除溶劑，留下褐色/甴’將其藉碎膠管柱層析純化，使用己纟完/ Et〇Ac，而得標題化合物。下述貫例係關於以區域異構物上純之方式，製備胺基_ 4-芳基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯（合成圖示G): 一般程序K : 藉由（4-碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯與乙炔性化合物之Sonogashira偶合； -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） hi—·----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（亦藉由（4-乙炔基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯與芳基函化物之Sonogashira偶合；及8-碘基-4-芳基-l，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因酮與乙炔性化合物之Sonogashira偶合，製備（4-炔基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯。將鹵化物（3.0-4.5毫莫耳）、乙炔性化合物（3.0-4.5毫莫耳）、

Et3N(13.5 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(5 莫耳。/。）及 pph3(2.5 莫耳〇/〇 ) 在THF (12毫升）[其中可添加極不落性物質dmp (至高12毫升） ]中之混合物，於23°C下攪拌20分鐘，同時以氬滌氣。添加 Cul (1.2莫耳％ )，並於60°C及氬大氣下持續攪拌，直到此顯示較少量之成份完全轉化爲止[參閱j. 0rg· Chem 1998, 63, 8551] 。將混合物轉移至分液漏斗，添加5%擰檬酸（5〇毫升），並將產物以EtOAc萃取（2 X 100毫升）。合併之有機層以飽和 NaHC〇3溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，接著以乂妨〜脱水乾燥。移除溶劑，留下黃色殘留物，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc，及/或以己烷或EtOH水溶液研製，而得標題化合物。實例K1 (5-鼠基-2-硝基-4-苯基乙块:基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酉旨根據一般私序K ’製自（5-氣基-4-換基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Β1)(1·2克，3.0毫莫耳）與苯乙块（ο」毫升，4.5毫莫耳）。獲得黃色固體（944毫克）。 MS (ISN) 371 [(Μ-ΗΠ 與 373 [(Μ-Η+2Π ;熔點 166-167°C。實例K2 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂_ · -_線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（55) (5-甲基-2-硝基-4-苯基乙炔基_苯基）_胺甲基酸第三叮酯根據一般程序K，製自（4-碘基净甲基：硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例B2)(1.13克，3.〇毫莫耳）與苯乙炔（〇 5毫升，4.5耄莫耳）。獲得綠黃色固體（794毫克）。 MS (EI) 352 (M+);熔點 16Η64τ。實例K3 [5-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）冬硝基冬苯基乙炔基-苯基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自[4-碘基_5普甲基_六氫吡畊小基）-2-硝基-苯基]-胺曱基酸第三-丁酯（實例C1)(134克，3 〇毫莫导）與苯乙块（0.5毫升，4.5毫莫耳）。獲得綠黃色固體（u克）。 MS (ISP) 437 [(M+H)+ ];熔點 170°c。實例K4 (5-嗎福啉-4-基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（4-碘基-5-嗎福啉斗基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例C3)(890毫克，2.0毫莫耳）與苯乙炔 (0.33毫升，3.0毫莫耳）。獲得橘色固體（58〇毫克）。 MS (ISP) 424 [(M+H)+ ];熔點 190-191°C。實例K5 (2-硝基-4-苯基乙块基-5-硫代嗎福琳-4·基-苯基）-胺甲基酸第三 -丁醋根據一般程序K，製自（4-峨基-2-硝基-5-硫代嗎福淋-4-基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例C2)(1.0克，2.15毫莫耳）與笨乙炔（0.36毫升，3.22毫莫耳）。獲得橘色固體（62〇毫克）。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂- —線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（56) MS (ISP) 440 [(M+H)+ ]與 462 [(M+Na)+];熔點 2〇rc (分解）。實例K6 [5-(1，1-二酮基-硫代嗎福啉斗基>2_硝基斗苯基乙块基·苯基] 胺甲基酸第三-丁酯在兩步驟中按下述製成：於（4-碘基-2-硝基j硫代嗎福啉基-苯基）_胺曱基酸第三丁酯（實例C2)(465毫克，1毫莫耳）在丙酮（25毫升）與Η2〇（1 笔升）中之落液内，在〇°C下添加〇·3Μ鉬酸銨溶液⑼3毫升與33% Η2〇2(2·3毫升），並將混合物於23χ：下攪拌i小時。獲仔[5 (1,1 —配基代嗎福琳-4-基）-4-叾典基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第二-丁酯（497毫克，1.〇毫莫耳），爲非晶質黃色物質，根據一般程序κ，使其與苯乙块（0·17毫升，15毫莫耳）反應。獲得黃色固體（245毫克）。 MS (ISP) 472 [(Μ+Η)+ ];熔點 217-22IX：。實例K7 〇(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基>2-硝基-4-苯基乙炔基_苯基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自[5-(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）-4-破基硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例C4)(3.80克，7.53毫莫耳）與苯乙块（1.24毫升，11.3毫莫耳）。獲得橘色固體（18 克）。 MS (ISN) 478 [(Μ-ΗΠ ;熔點 179-180X：。實例K8 [5-(2-一甲胺基-乙硫基）-2-硝基-4-苯基乙決基-苯基]_胺甲基酸 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----r---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再6本頁) 訂· · 丨—線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 1255266 五、發明說明（57) 第三-丁酯根據一般程序K，製自[5-(2-二甲胺基-乙硫基）冰碘基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Dl)(721毫克，1.54毫莫耳）與苯乙炔（0.25毫升，2.31毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（595 毫克）。 MS (ISP) 442 [(M+H)+ ];熔點 179-180°C。實例K9 (5-第三-丁氧羰基胺基-4-硝基-2-苯基乙炔基-苯硫基）-醋酸甲酯根據一般程序K，製自（5-第三-丁氧羰基胺基-2-碘基-4-硝基-苯硫基）-醋酸甲酯（實例D2)(780毫克，1.67毫莫耳）與苯乙炔（0·27毫升，2·5毫莫耳）。獲得橘色固體（700毫克）。 MS (ISP) 460 [(Μ+ΝΗ4)+];熔點 125-127°C。實例K10 [5-(2-甲氧基-乙氧基）-2-硝基-4-苯基乙炔基·苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自[4-碘基-5-(2甲氧基-乙氧基）-2_硝基_ 苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例B6)(876毫克，2毫莫耳）與苯乙块（0.33毫升，3毫莫耳）。獲得黃色固體（569毫克）。 MS (ISP) 413 [(M+H)+ ]與 430 [(M+NH4)+ ];熔點 118-119。(：。實例K11 (5-甲氧基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序K，製自（4-碘基-5-甲氧基-2-硝基-苯基）_胺甲基故弟二-丁酯（實例Β5)(1·18克，3.00毫莫耳）與苯乙決（ο % 毫升，4·5毫莫耳）。獲得黃色固體（U克）。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L丨—卜---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（58) MS(EI) 368 (M+);熔點 129°C。實例K12 [5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）_乙氧基]_乙氧基}_乙氧基）_2_硝基_ 4-苯基乙決基-苯基]-胺甲基酸第三_ 丁酉旨根據一般程序K，製自[4_碘基甲氧基_乙氧基> 乙氧基]-乙氧基}-乙氧基）-2-硝基-苯基]_胺甲基酸第三_丁酯（貫例Β7)(5·7克’ 10.0耄莫耳）與苯乙块（[Μ亳升，Μ毫莫耳）。獲得黃色油（5.2克）。 MS (ISN) 543 [(M-Η)·]。實例K13 (5-第三-丁氧羰基胺基-4-硝基-2-苯基乙炔基-苯氧基）·醋酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（5-第三-丁氧羰基胺基-2-碘基-4-硝基-苯氧基）-醋酸第三-丁酯（實例Sl)(1.46克，2.99毫莫耳）與苯乙炔（0.49毫升，4.49毫莫耳）。獲得黃色固體（1·4克）。 MS (ISP) 486 [(Μ+ΝΗ4)+];熔點 130°C。實例K14 (RS)-5-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基）-2-硝基-4-苯基乙块基-苯胺根據一般程序K，製自（RS)-5-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基）-4-琪基-2-硝基-苯胺（實例Ε5)(4·5克，11.4毫莫耳）與苯乙炔（1·88毫升，17.1毫莫耳）。獲得橘色固體（5.4克）。 MS(ISN) 367[(M-H)·];熔點 147-149°C。實例K15 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----r-------I -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再^►本頁) --丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59) (5-弟二-丁乳談基胺基-4-硝基-2-苯基乙块基-苯甲酸甲酉旨根據般程序K ’製自5-第二-丁氧碳基胺基破基冰確基 -苯甲酸甲酯（實例Β3)(1·22克，2.89毫莫耳）與苯乙炔（〇 48毫升，4.34毫莫耳）。獲得黃色固體（793毫克）。 MS (ISP) 397 [(Μ+Η)+ ]與 414 [(Μ+ΝΗ4)+ ];熔點 173Χ：。實例Κ16 (5-第三-丁氧黢基胺基-4-硝基-2-苯基乙炔基-苯基）·醋酸甲酯根據一般程序Κ，製自（5-第三-丁氧羰基胺基碘基冰硝基-苯基）-醋酸甲酯（實例 Ve (R=C02Me ; R"=Boc))(1.32 克，3.03 毫莫耳）與苯乙块（0.5毫升，4.55毫莫耳）。獲得黃色固體（i.i 克）。 MS (ISP) 411 [(M+H)+ ]，428 [(M+NH4)+ ]及433 [(M+Na)+ ];熔點 134°C。實例K17 (5-氰基甲基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（5_氰基甲基-4-碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例 B9 [Ve (R=CN ; R”=Boc)])(3.97 克，9.85 毫莫耳）與苯乙块（3.24毫升，29_56毫莫耳）。獲得橄欖色固體 (1.6 克）。 MS (ISP) 395 [(M+NH4)+];熔點 166°C。實例K18 (RS)-[5-(2,3-二羥基-丙氧基）-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（RS)-[5-(2,3-二羥基-丙氧基）-4-破基-2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（RO-68-5451/000 (3.23克，7.11毫 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------好^--- (請先閱讀背面之注意事項再15 本頁) 言·

1255266 A7 B7 五、發明說明（6(}) 莫耳）·’製自（5-晞丙氧基·4-破-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三·丁酯（實例Β4)(4·20克，1〇·〇毫莫耳），經由與NM〇（128克，11〇毫莫耳）、〇s〇42.5%在t-BuOH (1 ^:升，〇.;[毫莫耳）中及k2〇s〇4 (40毫克，0.1毫莫耳）在丙酮（250毫升）與h20 (1〇〇毫升）中，於23°C下反應6天）與苯乙炔（1.17毫升，10.67毫莫耳）。獲得黃色固體（2.74克）。 MS (ISP) 429 [(M+H)+ ];熔點 157°C (分解）。實例K19 (5-#至甲基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基）胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（5-羥甲基-4-碘基-2-硝基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯（實例Vh)(2.61克，6.62毫莫耳）與苯乙块（1.10 毫升，9.93毫莫耳）。獲得黃色固體（176克）。 MS (ISP) 386 [(M+NH4)+ ];熔點 177°C (分解）。實例K20 [5-(4-甲氧基-六氫p比淀-1-基）-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自[4-碘基-5-(4-甲氧基-六氫吡啶小基）_ 2-硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例C5x1〇克，21毫莫耳）與苯乙炔（0.35毫升，3.15毫莫耳）。獲得黃色固體（799毫克）。熔點 147-150°C。實例K21 (5-氰基甲氧基-2-硝基-4-苯基乙決基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（5-氰基甲氧基-4-碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例S2)(605毫克，1.44毫莫耳）與苯乙 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再mr本頁) 裝訂--------^-線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（61 ) 炔（0.24毫升，2.16毫莫耳）。獲得黃色固體（5〇8毫克）。 MS (EI) 393 (M+);熔點 170°C。實例K22 [4-(4-氟冬基乙块基）-5-¾甲基·2-硝基-苯基]_胺甲基酸第三_丁酉旨根據一般程序K，製自（5-羥甲基-4-碘基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例Vh)(2.00克，5.07毫莫耳）與4-氟苯基乙炔（0.91克，7.61毫莫耳）。獲得黃色固體（155克）。 MS (ISN) 385 [(M-H)-];熔點 198°C。實例K23 (RS)-(4-(4-氟苯基乙決基）-5-{曱基-[2-(四氫碌喃-2-基氧基）_乙基] -胺基1-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（RS)-(4-碘基-5-{甲基-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺基硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯[R〇_69_ 3820/000，製自{5-[(2-經基-乙基）-甲基-胺基]破基硝基•苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例C6)，經由以3,4_二氫-2沁哌喃及觸媒TsOH · Η2 Ο，在DCM中，於〇°C下處理](2·〇9克，4.01 毫莫耳）與4-氟苯基乙炔（0.72克，6.02毫莫耳）。獲得黃褐色固體（1.84克）。 MS (ISP) 514 [(M+H)+];熔點 134°C。實例K24 (RS)-{2-硝基-4-苯基乙炔基-5-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基）-乙氧基]_ 苯基h胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（RS>{4-琪基-2_硝基-5-[2-(四氫-岐喃-2-基氧基）-乙氧基]•私基}-胺甲基酸第三-丁 g旨（實例83)(743毫 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再@本頁) 裝 :線_ 1255266 A7 五、發明說明（62) 克，1.46毫莫耳）與苯乙炔（〇·24毫升，219毫莫耳）。獲得普褐色黏網油（429毫克）。 MS(EI) 393 (M+)。實例K25 根據一般程序κ，製自[5_(2_第三-丁氧基_乙氧基>4嘀基j 硝基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例B1〇)(144克，3 〇亳莫耳）與4-氟苯基乙炔（541毫克，4.5毫莫耳）。獲得黃色固體（777 毫克）。 MS (EI) 472 (M+);熔點 96-98°C。實例K26 [5-第二-丁氧基-4-(4-氟苯基乙块基硝基-苯基 >胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自（5-第三-丁氧基冰破基-2-硝基-苯基）_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例S4)(i.4〇克，3·21毫莫耳）與‘氟苯基乙炔（0.66克，5.46毫莫耳）。獲得褐色固體（52〇亳克）。 MS (El) 428(Μ+);溶點 201°C。一般程序L ：藉由（2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯之還原作用，製備（^ 胺基·•苯基）-胺甲基酸第三_ 丁酯；亦藉由3-芳基-N-(2-硝基-苯基）-3-g同基-丙醯胺之還原及伴隨之環化作用，製備4-芳基-1，3-二氫苯幷二吖庚因_2_酮方法a ··催化氫化將硝基化合物（1.0毫莫耳）在MeOH或EtOH與THF (1 : 1，約 20毫升）中，及10%鈀/碳（20毫克）或阮尼_Ni(2〇毫克）之混 LIIU----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（63) 3物，於23°C及氫大氣下激烈攪拌，直到tic顯示完全轉化爲止。濾出觸媒，以Me〇H或Et〇H與丁HF (1 : 1)充分洗條，在眞空中移除溶劑，而得標題化合物，其大致上足夠純，以供進一步轉變。方法b :以SnCl2 · 2H2 0之還原作用將硝基化合物（1.0毫莫耳）與SnCl2 · 2H20 (5.0毫莫耳）之混合物’在EtOH (30毫升）中，於70-80T：下攪掉，或者，在咐 <(3毫升）與DMF(12毫升）中，於23°C及氬大氣下攪拌，直到tic顯示完全轉化爲止[參閲丁血[饥1984,25,839]。藉由添加飽和NaHC〇3溶液，使反應混合物達到pH 8，並以EtOAc萃取（2 X 1〇〇毫升）。合併之有機層以鹽水洗滌，並以s〇4脱水乾燥。移除溶劑，留下黃色固體，若必要可將其藉石夕膠管柱層析純化。方法c :以Zn及NH4 C1之還原作用於此硝基化合物（1.0毫莫耳）在EtOH / THF /飽和NH4 C1溶液（1 : 1 : 1，30毫升）中之混合物内，添加鋅粉（3 〇毫莫耳），並將混合物於70Ό及氬大氣下攪拌，直到tlc顯示完全轉化爲止。按方法B中所述，進行水溶液處理。方法d :以Fe及HOAc之還原作用於此硝基化合物（1.0毫莫耳）在THF/I^O (4 :丨，10_50毫升）中之混合物内，添加Fe粉末（6.0毫莫耳），並將混合物於7〇。〇及致大氣下攪拌’直到tic顯示冗全轉化爲止。按方法b中所述，進行水溶液處理。實例L1 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · -*線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（64) (2胺基-4-破基-5-硫代嗎福琳4-基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2〇（2·54克， 11.3毫莫耳）之還原作用，製自⑷碘基_2_硝基_5-硫代嗎福啉-4-基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例C2)(1〇5克，2 25毫莫耳）。獲得淡黃色固體（993毫克）。 MS (ISP) 436 [(M+H)+];熔點 i25-127°C。實例L2 (2-胺基-4-碘基-5-嗎福啉-4-基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 (1.9克，8.27 毫莫耳）之還原作用，製自（4-碘基-5-嗎福啉斗基-2-硝基-苯基） -胺甲基酸第三-丁酯（實例C3)(753克，1.65毫莫耳）。獲得黃色固體（696毫克）。 MS (ISP) 420 [(M+H)+];熔點 Π9-143Χ：。實例L3 (2-胺基-5-氯基-4-苯基乙炔基-苯基胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο (2.245克，10 毫莫耳）之還原作用，製自（5-氯基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基） -胺甲基酸第三-丁酯（實例Kl)(742毫克，2.0毫莫耳）。獲得橘色固體（483毫克）。 MS (ISP) 343 [(M+H)+ ]與 345 [(M+2+H)+ ]。實例L4 (2-胺基-5-甲基-4-苯基乙块基-苯基）·胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H20 (2.37克，10.3 毫莫耳）之還原作用，製自（5-甲基-2-硝基斗苯基乙炔基-苯基） -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（65) -胺甲基酸第三-丁酯（實例K2)(741毫克，21毫莫耳）。獲得淡褐色固體（419毫克）。 MS (ISP) 323 [(M+H)+];溶點 172-173°C。實例L5 [2-胺基-5-(4-甲基-六氫吡畊小基）_4_苯基乙炔基_苯基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L(方法b)，經由以SnCl2 ·2Η2Ο(2,820克，12.4 毫莫耳）之還原作用，製自[5_(4-甲基_六氫吡畊小基>2_硝基_ 4-苯基乙炔基-苯基]_胺甲基酸第三·丁酯（實例Κ3χ1〇8克， 2.48毫莫耳）。獲得橘色固體（1〇克）。 MS (ISP) 407 [(M+H)+ ];熔點 81-85Ό。實例L6 (5-胺基-2-氯-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 (2.53克，11.2 毫莫耳）之還原作用，製自（2-氯基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Fl)(783毫克，2.24毫莫耳）。獲得黃色固體（684毫克）。 MS(EI)318(M+)與 320 [(M+2)+];熔點 l〇9-lirC。實例L7 (5-胺基-2-甲基-聯苯基-4-基）-胺曱基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化，製自 (2-甲基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例F2)(921 毫克，2·8毫莫耳）。獲得白色固體（796毫克）。 MS (ΕΙ) 298 (Μ+);熔點 122°C。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----U----------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（66) 實例L8 [2-胺基-5-(2-二曱胺基-乙硫基）_‘苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 (1.41克，6.25 毫莫耳）之還原作用，製自[5-(2-二甲胺基-乙硫基）-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例K8)(551毫克， 1.25毫莫耳）。獲得橘色泡沫物（51〇毫克）。 MS(ISP)412[(M+H)+];熔點 115-117°C。實例L9 (4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基_2_苯基乙炔基-苯硫基）_醋酸甲酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο (1.62克，7·16 毫莫耳）之還原作用，製自（5·第三-丁氧羰基胺基-4-硝基-2-苯基乙炔基-苯硫基）醋酸甲酯（實例Κ9)(634毫克，1.43毫莫耳）。獲得橘色膠質（590毫克）。 MS (ISP) 413 [(Μ+Η)+ ]，435 [(M+Na)+ ]及 451 [(Μ+Κ)+ ]。實例L10 (4-胺基-5-第三-丁氧談基胺基-2-苯基乙块基-苯基）-醋酸甲酉旨根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο (3.00克，13.28 毫莫耳）之還原作用，製自（5-第三-丁氧羰基胺基-4-硝基-2-苯基乙炔基-苯基）-醋酸曱酯（實例K16)(1.09克，2.66毫莫耳）。獲得淡黃色固體（900毫克）。 MS (ISP) 381 [(M+H)+ ]與 403 [(M+Na)+ ];熔點 130。(：。實例L11 [2-胺基-5-(2-甲氧基-乙氧基>4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----K----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再—本頁) 訂- :線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（67) 三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2〇（3.88克，17.2 毫莫耳）之還原作用，製自[5-(2-甲氧基-乙氧基）-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Κ10)(1.417克，3·44 毫莫耳）。獲得灰白色固體（1.04克）。 MS (El) 382(Μ+);熔點 l〇5-l〇7°C。實例L12 (2-胺基-5-嗎福啉-4-基-4-苯基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酉旨根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο (1.5克，6.65 毫莫耳）之還原作用，製自（5-嗎福啉斗基-2-硝基斗苯基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例K4)(563毫克，1.329毫莫耳）。獲得紅褐色固體（488毫克）。 MS (ISP) 394 [(M+H)+];熔點 174-176°C。實例L13 (2-胺基-5-甲氧基-4-苯基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο (3.06克，13.57 毫莫耳）之還原作用，製自（5-甲氧基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Κ11)(1·00克，2.71毫莫耳）。獲得黃色固體（870毫克）。 MS(EI) 338 (M+);熔點 158°C。實例L14 4-胺基-5-第三-丁乳談基胺基-2-表基乙块基-苯甲酸甲酉旨根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 (2.15克，9.51 毫莫耳）之還原作用，製自（5-第三-丁氧羰基胺基-4-硝基-2-苯 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 二π· !線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 _____B7__ 五、發明說明（68 ) 基乙炔基-苯甲酸甲酯（實例K15)(754毫克，丨·^毫莫耳）。獲得粉紅色固體（431毫克）。 MS (EI) 366 (M+);熔點 164°C。實例L15 [2-胺基-5-(2-{2-[2_(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]_乙氧基卜乙氧基> 4-苯基乙炔基苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 (6.2克，27.54 毫莫耳）之還原作用，製自[5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）_乙氧基]-乙乳基}-乙氧基）-2-硝基-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例K12)(3.0克，5.51毫莫耳）。獲得褐色油（2·9克）。 MS(ISP)515 [(Μ+Η)+]。實例L16 (4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基-2-苯基乙炔基-苯氧基）_醋酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 0 (3.18克，14.10 毫莫耳）之還原作用，製自（5-第三-丁氧羰基胺基-4-硝基-2-苯基乙炔基-苯氧基）-醋酸第三丁酯（實例Κ13)(1.32克，2.82毫莫耳）。獲得非晶質橘色物質（1.2克）。 MS (ISP) 439 [(Μ+Η)+ ]與 461 [(M+Na)+ ]。實例L17 (2-胺基-5-氰基甲基-4-苯基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H20 (1.13克，5.0 毫莫耳）之還原作用，製自（5-氰基甲基-2-硝基-4-苯基乙炔基_ 苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例K17)(377毫克，1_〇毫莫耳）。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----：--------- I I (請先閱讀背面之注意事項再6本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（69) 獲得橘色固體（338毫克）。 MS (ISP) 348 [(M+H)+ ]與 37〇 [(M+Na)+ ];、]：容點 143°C。實例L18 [2-胺基-5-(1，4·二氧-8-氮·螺[4.5]癸-8-基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯與[2-胺基-5-(4,4-二乙氧基-六氫吡啶小基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺曱基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0 (4.0克，18.0 毫莫耳）之還原作用，在EtOH中，製自[5-(1,4-二氧-8-氮-螺[4.5] 癸-8-基）-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基]_胺甲基酸第三·丁酯（實例Κ7)(1·73克，3.6毫莫耳）。個別獲得褐色固體（418毫克）與深褐色固體(379毫克）。 MS (ISP) 450 [(Μ+Η)+ ];熔點 79-82°C ; MS (ISP) 480 [(Μ+Η)+ ]。實例L19 [2_胺基-5-(1，1-二酮基-6-硫代嗎福啉_4-基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法1))，經由以311<1；12*2112〇(564毫克， 2.5毫莫耳）之达原作用’製自[5_(丨，1_二g同基-硫代嗎福淋-4-基） -2-硝基-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Κ6)(235 毫克，0.5毫莫耳）。獲得褐色固體（418毫克，不純物質，直接使用於實例6中，無需純化及特徵鑒定）。實例L20 [2-胺基-5-(2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜基甲氧基）-4-苯基乙炔基 -苯基]-胺甲基酸第三-丁 g旨根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο (4.6克，20.32 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） J.II.卜---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再¥本頁) 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1255266 五、發明說明（70) 愛莫耳）之還原作用，製自（叫[5似二曱基仰]:氧伍園斗基曱氧基）-2-硝基斗苯基乙炔基_苯基]_胺甲基酸第三-丁酯（實例Β8)(1·90克，4.06毫莫耳）。經由與2,2_二甲氧基丙烷（5毫升）及對_Ts〇H· H2〇(U當量）在DMF(5毫升）中，於2yC下攪拌4小時，使粗產物再保護。獲得褐色固體（11克）。 MS (ISP) 439 [(M+H)+ ]，461 [(M+Na)+ ]及 477 [(M+K)+ ]。實例L21 4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基-2-碘-苯甲酸甲酉旨根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο (8_02克，35.55 愛莫耳）之還原作用，製自5-第三-丁氧羰基胺基碘基-4-硝基-苯甲酸甲酯（實例Β3)(3·00克，7.11毫莫耳）。獲得淡紅色泡末物（1.9克）。 MS (ISP) 393 [(Μ+Η)+ ];熔點 60-78°C。實例L22 [RS]-[2-胺基-5-(2-酮基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基）-4-苯基乙決基 -苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο (1.02克，4.5 毫莫耳）之還原作用，製自[RS]-[2-硝基-5-(2-酮基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基）斗苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯[RO-68-8108/000 (411毫克，0.9毫莫耳），經由以1，Γ-羰基二咪唑，在THF中，於0至23°C下處理，製自（rs)-[5-(2,3-二羥基-丙氧基）-2-硝基-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例K18)] 。獲得杏色固體（370毫克）。 MS (ISP) 425 [(M+H)+];熔點 140°C。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再頁) 訂· Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（71) 實例L23 (2-胺基-5-乙氧基甲基-4-苯基乙炔基·苯基）_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以snCl2 · 2H2〇之還原作用，製自碳酸5-第三-丁氧羰基胺基-4-硝基-2-苯基乙块基-爷基酯甲酯[RO-68-8481/000，製自（5邊甲基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例K19)，經由以氣甲酸甲酯及 Et3N，在THF中，於0°C下處理]。獲得非晶質褐色物質（139 毫克）。 MS (ISP) 367 [(M+H)+]。實例L24 2,2-二甲基-丙酸4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基苯基乙炔基一芊酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用，製自2,2-二甲基-丙酸5-第三-丁氧羰基胺基冰硝基-2-苯基乙块基-爷酯[RO-68-9779/000，製自（5-#甲基-2-硝基-4-苯基乙块基-苯基）-胺甲基酸第三-丁 @旨（實例K19)，經由以氯化三曱基乙酿及觸媒DMAP，在p比淀中，於〇至23°C下處理]。獲得非晶質黃色物質（182毫克）。 MS(ISN)421 [(M-Η)-]。實例L25 (RS)-[2-胺基-4-苯基乙炔基-5-(四氫-喊喃-2-基氧基甲基）_苯基]_ 胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H，0之還原作用 ’製自（RS)-[2-硝基-4-苯基乙炔基-5-(四氫-喊喃-2-基氧基甲基）_ -74- ----^----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) Φ 訂： --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（72)

苯基]-胺甲基酸第三-丁酯[RO-69-2829/000，製自(5-羥甲基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基胺甲基酸第三-丁酯（實例K19)，經由以3,4-二氫-2H-哌喃及觸媒Ts〇H · H2 0，在DCM中，於CTC 下處理]。獲得黃色固體（1.78克）。 MS (ISN) 421 [(Μ-ΗΠ ;熔點 158°C。實例L26 [2-胺基-5-(4-甲氧基-六氫吡啶小基）冰苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用 ’製自[5-(4-甲氧基-六氫吡啶-1-基）-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基] -胺甲基酸第三-丁酯（實例K20)(727毫克，1.61毫莫耳）。獲得黃色固體（489毫克）。 MS (ISP) 422 [(M+H)+];熔點 173-176°C。實例L27 (2-胺基-5-氰基甲氧基-4-苯基乙炔基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用，製自（5-氰基甲氧基-2-硝基-4-苯基乙块基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例K21)(395毫克，0.91毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（219毫克）。 MS (ISP) 364 [(M+H)+ ] 〇實例L28 (RS)-[2-胺基-4-(4-氟苯基乙決基）-5-(四氫^辰喃_2-基氧基甲基）-苯基]胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο之還原作用 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---3^. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 言

1255266 A7 B7 五、發明說明（73) ----Γ---------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再^r本頁) ’製自（RSH4-(4·氟苯基乙決基）-2-硝基-5-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-苯基]-胺甲基酸第三_ 丁酯[R〇_69_3877/〇〇〇，製自[心(I氟苯基乙块基）-5-經甲基冬硝基-苯基]-胺甲基酸第三·丁酯（實

例K22)，經由以3,4_二氫-2H-哌喃及觸媒TsOH · H2〇，在DCM 中，於o°c下處理]。獲得非晶質淡褐色物質（99〇毫克）。 MS (ISP) 441 [(M+H)+ ]。實例L29 (RSM2-胺基-4-(4-氟苯基乙炔基）_5_{甲基-[2_(四氫_哌喃基氧基）·乙基]-胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用，製自（RS)-(4-(4-氟冬基乙块基）_5-{甲基-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基）-乙基]-胺基}-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例 K23)(1.79克，3.49毫莫耳）。獲得非晶質淡褐色物質（12〇克）。 MS(ISP)484 [(M+H)+]。實例L30 -·線- (RS)-{2-胺基-4-苯基乙炔基-5-〇(四氫4喃基氧基）-乙氧基]_ 苯基}-胺曱基酸第三·丁酉旨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2〇之還原作用，製自（RS)-{2-硝基-4-苯基乙块基_5-[2-(四氫4喃-2-基氧基）_ 乙氧基]-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例K24)(42〇毫克，〇 87 毫莫耳）。獲得淡褐色固體（346毫克）。 MS(ISP) 453 [(Μ+Η)+]。實例L31 (RS)-{5-胺基-4’-轨基-2-[4-(四氫-喊喃-2-基氧基）-六氫ρ比咬-1-基]_ -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（74) 聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（RS)-{4f-氟基-5-硝基-2-[4-(四氫-旅喃-2-基氧基）-六氫p比咬-1-基]-聯苯基冰基}-胺甲基酸第三-丁醋（實例F3)(845毫克， 1.64毫莫耳）。獲得淺綠色固體（758毫克）。 MS (ISP) 486[(M+H)+];熔點 157-161Ό。實例L32 [2-胺基-5-(2-第三-丁氧基-乙氧基）-4-(4-氟苯基乙炔基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用，製自[5-(2-第三-丁氧基-乙氧基）_4_(4-氟苯基乙決基>2-硝基-苯基]-胺曱基酸第三-丁酯（實例K25)(744毫克，1.57毫莫耳）。獲得淡黃色固體（575毫克）。MS (ISP) 443 [(M+H)+ ];熔點149-15CTC 〇實例L33 (RS)-(5-胺基-4’-氟基-2-{4-〇(四氫4喃-2-基氧基）-乙氧基]•六氫 p比呢-1-基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（RS)-(4f-氟基士硝基-2_{4-[2-(四氫喃冬基氧基 > 乙氧基> 7T氫p比呢-l-基}-聯苯基冰基 >胺甲基酸第三_丁酯（實例F4)(9〇〇毫克，1.61毫莫耳）。獲得淡褐色泡沫物（779毫克）。 MS (ISP) 530[(M+H)+];熔點 56-58°C。實例L34 (RS)-[5-胺基|氟基冬(四氫4喃-2-基氧基甲基）_聯苯基_4_基]- -77- 本Λ張尺度週用T國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——!/----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) · •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（75) 胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H?〇之還原作用，製自（RS)-[4’_氟基-5-硝基-2-(四氫-嗓喃-2-基氧基甲基）-聯苯基 -4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例F5)。獲得橘色固體（1.15克）。熔點 139-142°C。實例L35 (5-胺基-2-氰基甲氧基-4’-氟-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酉旨根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用 ’製自（2-氧基甲氧基-4^氟基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例F6)(310毫克，0.8毫莫耳）。獲得淡褐色固體 (220毫克）。 MS (ISN) 356 [(M-H)-];熔點 118-119。(：。實例L36 (5-胺基-2-二甲胺基甲基-4f-氟基·聯苯基-4-基）_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο之還原作用，製自（2-二甲胺基甲基-4’-氟-5-硝基-聯苯基冬基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例F7)。獲得黃色固體（9〇8毫克）。熔點 97-125°C。實例L37 [5-胺基-2-(2,2-二甲基-四氫-[1，3]二氧伍圜幷[4,5-c]p比咯-5-基）-4f- 氣-聯私基-4-基]-胺甲基酸弟三-丁酉旨根據一般程序L (方法a)，經由以pd/c之催化氫化作用，製自[2-(2,2-二甲基-四氫-[1，3]二氧伍圜幷[4,5_c]吡咯基心氟 -78- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----,----------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： --線· 1255266 A7 B7 五、發明說明（76) 基-5-硝基聯苯基冰基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例F8^1〇毫克 ’ 1.29耄莫耳）。獲得灰白色泡沫物（578毫克）。 (請先閱讀背面之注意事項本頁) MS (ISP) 444 [(M+H)+ ]。實例L38 (5-胺基-4’-氟基-2-甲氧基-聯苯基冰基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以pd/c之催化氫化作用，製自（4-氟基-2-甲氧基-5-石肖基-聯苯基_4·基）_胺甲基酸第三_丁醋（實例F9)(2.64克，7.29毫莫耳）。獲得灰白色固體（2.36克）。 MS (ISP) 333 [(M+H)+ ];熔點 155°C (分解）。實例L39 〇胺基-2-(l，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸各基）-4，-氟-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自[2-(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）-4’-氟基-5-硝基-聯苯基-4- 基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例F10)(2.4克，5·0毫莫耳）。獲得綠色固體（2.37克）。 MS(ISP)444 [(M+H)+]。實例L40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5-胺基-4’-氟基-2-甲基-聯苯基基）-胺甲基酸第三_丁酉旨根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（4’-氟基-2-甲基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酉旨（實例Fll)(560毫克，1.62毫莫耳）。獲得淡褐色固體（512毫克）。 MS (ISP) 317 [(M+H)+];熔點 112°C。實例L41 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（77) (5-胺基-4-第三-丁氧羰基胺基-4，-氟-聯苯基-2-基氧基）-醋酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（4-第三-丁氧羰基胺基-心氟-5-硝基-聯苯基-2-基氧基）_醋酸第三-丁酯（實例F12)(2.29克，4.95毫莫耳）。獲得深藍色固體（2.14 克）。 MS (ISP) 433 [(M+H)+ ];熔點 30-33°C。實例L42 (5-胺基-2-氣基砟-氟-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用，製自（2-氣基-4'-氟基-5-硝基-聯苯基斗基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例F13)。獲得淡紅色固體（544毫克）。 MS(ISP) 337 [(M+H)+]。實例L43 [5-胺基-4’-氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-聯苯基4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以pd/c之催化氫化作用，製自[4’-氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-5-確基-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例F14)。獲得淡褐色固體（1.652克）。 MS(ISP) 377 [(M+H)+]。實例L44 [5-胺基-2-(2-第三-丁氧基-乙氧基>4’-氟·聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三··丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以pd/c之催化氫化作用， -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----r---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（78) ----P--I--- - - I I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 製自[2-(2-第三-丁氧基-乙氧基）冬氟-5-硝基-聯苯基_4-基]-胺甲基酸第三·•丁酯（實例F15)。獲得紫色固體（547毫克）。 MS (ISP) 419 [(M+H)+ ];熔點 133°C (分解）。實例L45 [5-胺基-41-氟基_2-(2-酮基^号唑淀-3-基）_聯苯基4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/c之催化氫化作用，製自[4^氟基-5-硝基-2_(2-酮基j号唾淀-3-基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例F16)(280毫克，〇·67毫莫耳）。獲得黃色固體（277毫克）。 MS (ISP) 388 [(M+H)+ ];熔點 210°C。實例L46 (5-胺基-4’-氟基-2-甲氧基-2’-甲基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三_ 丁酉旨 --線_ 根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（4f-氟基-2-甲氧基-2'-甲基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例FH)。獲得褐色固體（588毫克）。 MS(ISP) 347 [(M+H)+]。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例L47 (5-胺基-2-第三-丁氧基-4f-氟-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三·丁 @旨根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催·化氫化作用，製自（2-第二-丁氧基-4'-氟基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第 •三-丁酯（實例F18)(1.15克，2.84毫莫耳）。獲得粉紅色固體 (747毫克）。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（79) MS (ISP) 375 [(M+H)+];熔點 139°C。實例L48 ----:----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) (5-胺基-2-第三-丁氧基-2，-氟-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（2-第三-丁氧基-2’-氟基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第二-丁酯（實例F19)(930毫克，2.3毫莫耳）。獲得粉紅色固體 (649毫克）。 MS (ISP) 375 [(M+H)+ ];熔點 13(TC。實例L49 (RS)-{5-胺基-4’-氟基-2-[(R)-3-(四氫-哌喃-2-基氧基）-四氫吡咯小基]-聯苯基冰基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（RS)-{4，-氟基-5-硝基-2-[(R)-3_(W氫-成喃-2-基氧基）-四氫吡咯小基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例F20)。獲得深綠色固體（852毫克）。 --線- MS (ISP) 472 [(M+H)+ ]。實例L50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5-胺基氟基-2-甲氧基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（2’-氟基-2-甲氧基-5-硝基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例F21)(649毫克，1.79毫莫耳）。獲得淡褐色固體（352毫克）。 MS (ISP) 333 [(M+H)+];熔點 161°C。實例L51 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 ----- B7 _ 五、發明說明（80) [5-胺基-2-(1，4-二氧-8-氮-螺Μ]癸各基）_2，_氟礪苯基斗基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以pd/c之催化氫化作用，製自〇(1，4-二氧—8-氮-螺[4.5]癸-心基）_2L氟基j硝基，苯基斗基]胺甲基酸第三-丁酯（實例F22)(U9克，2·94毫莫耳）。獲得淡米黃色固體（1.01克）。 MS (ISP) 444 [(Μ+Η)+ ];熔點 198。(：。實例L52 (5-月女基-2’，5f-二氟-2-甲氧基·聯苯基冰基胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以pd/c之催化氫化作用，製自（2’，5’-二氟-2-甲氧基-5-硝基-聯苯基冰基）_胺甲基酸第三· 丁酯（貫例F23)(1.05克’ 2.76毫莫耳）。獲得米黃色固體（618 毫克）。 MS (ISN) 349 [(Μ-ΗΠ ;熔點 144°C。實例L53 [5-胺基-2’-氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）_聯苯基_4_基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自[2f-氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）士硝基·聯苯基冬基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例F24)。獲得紫色固體（2·581克）。實例L54 (RS)-〇胺基-2’-氟基-2-(四氫-喊喃-2-基氧基甲基）_聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L· (方法b)，經由以SnCl2 · 2Η2 Ο之還原作用 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) —裝 ------訂--------:線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 -------— B7_____ 五、發明說明（81 ) ’製自（RS)-[2’_氟基-5-硝基-2-(四氫-旅喃-2-基氧基甲基）_聯苯基斗基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例F25)。獲得黃色液體克）。 MS (ISP) 439 [(M+Na)+ ]。實例L55 [5-fe基-2-氟基-2-(4-甲氧基-爷氧基）_聯苯基|基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用 ’製自[2f-氟基-2-(4-甲氧基氧基）-5-硝基-聯苯基冰基]邊甲基酸第三-丁酯（實例F25)(0.90克，1.92毫莫耳）。獲得米黃色固體（719毫克）。 MS(ISP) 439 [(M+H)+]。實例L56 (5-胺基-2-第三-丁氧基-2，，5，-二氟-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三_ 丁酉旨根據一般程序L (方法a)，經由以Pd/C之催化氫化作用，製自（2-第三-丁氧基二氟-5-硝基-聯苯基斗基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例F27)。獲得非晶質灰藍色物質（2 37克）。 MS(ISP) 393[(M+H)+]。實例L57 [2-胺基-5-第三-丁氧基-4-(4-氟苯基乙炔基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序L (方法b)，經由以SnCl2 · 2H2 0之還原作用，製自[5-第三-丁氧基-4-(4-氟苯基乙炔基）-2-硝基-苯基]-胺甲 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----·---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再6本頁) 訂·· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（82) 基酸第三-丁酯（實例K26)(649毫克，1.51毫莫耳）。獲得淡黃色固體（410毫克）。 MS (ISP) 399 [(M+H)+] ; J：容點 183。(：。下述實例係關於3-芳基_3-酮基-丙酸乙酯或第三-丁醋（通式

Vila)之製備，其係充作標的化合物合成上之結構單位（合成圖示H): 一般程序Μ 方法a) 3-芳基各酮基-丙酸乙酯或第三-丁酯之製備 3-芳基-3·•酮基-丙酸乙酯或第三-丁酯，係根據合成期刊 1993, 290 ’製自氣化芳酿與丙二酸乙酯或第三-丁醋卸鹽 [CAS-編號 6148-64-7 與 75486-33-8]與 Et3N 及 MgCl2，在 CH3 CN 中 ’於0 C至23 C下。右在此反應中採用自由態芳基幾酸，則在與丙二酸鹽反應之前，經由以氯甲酸乙酯，在 THF/C H3 CN中，於0°C下處理，使其活化。方法b) 3-芳基-3-酮基-丙酸第三-丁酯之製備或者，3-芳基-3-酮基-丙酸第三-丁酯，係根據合成期刊 1985, 45，於第三-丁氧化鋰存在下，經由以第三-丁基醋酸麵[經由在THF中，於-78°C下，以i里二異丙基胺處理醋酸第三-丁醋而製成]處理，製自芳基甲酯或乙酯。若於處理後，產物含有殘留起始物質，則可使用Li〇H，在THF/Me〇H/ Η2〇中，於23Ό下，藉選擇性皂化作用移除之。方法c) 3-芳基-3-酮基-丙酸之製備 3-芳基-3-酮基-丙酸，係拫據 Synth· c〇mmun· 1985, 15, 1〇39 (方法cl) ’使用E1：3 N與LiBr在CH；3 CN中，於〇°C下，或根據合成 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----K----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) . -線· 1255266 A7 B7 I、發明說明（83) 期刊1979, 787 (方法c2)，使用n-BuLi，在醚中，於40°C至〇°C 下，製自氣化芳醯與丙二酸雙（三甲基矽烷基）酯。實例Ml 3-酮基-3-(3-[l，2,4]二咬-4-基-苯基）_丙酸乙酉旨 R0-71-2790/000 Ο

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、0〜根據一般程序Μ (方法a)，經由以氯甲酸乙酯/ Et3 Ν活化，及使用Et3N與MgCl2，在CH3 CN中，與丙二酸乙酯鉀鹽反應，製自3-[1，2,4]三唑-4-基·苯甲酸[r〇7i]432/000，在醋酸中，於120°C下，經由3-胺基苯曱酸與肼水合物及原甲酸三乙酯之反應而製成]。獲得白色固體（5.74克）。 MS(EI) 259 (M+) 〇實例M2 3-酮基-3-(3-[1，2,3]三。坐-1-基-苯基）-丙酸乙@旨根據一般程序Μ (方法a)，經由以氯曱酸乙酯/ Et3N活化，及使用Et3N與MgCl2，在CH3 CN中，與丙二酸乙酯鉀鹽反應，製自3-[1，2,3]三唑小基-苯甲酸[RO-71-3703/000，經由3-疊氮基苯甲酸甲酯[CAS-編號93066-93-4]在三甲基矽烷基乙炔中回流，接著以NaOH水溶液，在回流EtOH中皂化而製成]。獲得淡黃色固體（2.22克）。 MS (EI) 259 (M+);熔點 72-74°C。實例M3 3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯 ----卜----------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ·. --線- -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理 ’製自3-氰基苯甲酸甲酯[CAS-編號13531-48-1]。獲得淡褐色油性半固體。 MS(EI)245 (M+) 〇實例M4 3-(3-味峻-1-基-苯基）-3-i同基-丙酸第三·丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理 ’製自3-(1H-咪唑小基）苯甲酸甲g旨[製自3-(1]9-咪唑小基）苯甲酸（J. Med· Chem. 1987, 30, 1342 ; CAS-編號[108035-47-8]，經由在濃H2 S04/Me0H中回流]。獲得橘褐色油。 MS (ISP) 287 [(M+H)+ ] 〇實例M5 3-(2-味。坐-1-基-ρ比咬-4-基）-3-嗣基-丙酸第三_丁酉旨根據一般程序Μ(方法a)，使用Et3N與MgCl2，在CH3CN中 ’製自氣化2-咪嗤-1-基-異於驗酿鹽酸鹽[經由2-氣基異於驗酸第三-丁酯與咪唑及NaH，在DMF中，於8〇。(：下反應，在50 °c下，以甲酸處理，及與二氣化亞硫醯，在甲苯中，於1〇〇 °C下反應而製成]與丙二酸第三-丁酯鉀鹽。獲得褐色固體 (1〇·8 克）。 MS (EI) 287 (M+);熔點 80°C (分解）。 tjH M6 3-酉同基-3-(3-[1，2,4]二咬-1-基-苯基）-丙酸第三_丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鐘處理 ’製自3-[1,2,4]三唑小基-苯甲酸甲g旨[CAS-編號167626_27-9]。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----»---------^ - I I (請先閱讀背面之注意事項再頁) 1··線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（85) 獲得橘色液體（2.41克）。 MS(EI) 287 (M+) 〇實例M7 3-[3-(4-甲基-味峻-1-基）-苯基]-3-嗣基-丙酸第三-丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理，製自3-(4-甲基-咪唑小基）-苯甲酸甲酯[RO-69-6483/000，根據 J· Med. Chem· 1987, 30, 1342，由3-異硫氰基苯甲酸與2-胺基丙醛二甲基縮醛，接著在濃H2 S04/Me0H中回流，製自其相應酸]。獲得黃褐色油（10.69克）。MS (EI) 300 (M+)。實例M8 3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-3-酮基•丙酸第三-丁酯根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理，製自3-(2-甲基-咪唑小基）_苯曱酸乙酯[RO-69-7480/000，經由 3-胺基苯甲酸乙酯與乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽，在EtOH中，於0°C下反應，以胺基乙醛二乙基縮醛，在EtOH中，於23°C 下直接處理，接著添加濃H2 S04及回流而製成]。獲得褐色油（9.66 克）。 MS(ISN) 299 [(M-H：T]。實例M9 3-[3-(2,4-二甲基-咪唑-1-基）-苯基]各酮基-丙酸第三-丁酯根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理，製自3-(2,4-二曱基-咪唑-1-基）-苯甲酸乙酯[RO-71-0583/000，經由3-胺基苯甲酸乙酯與乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽，在EtOH 中，於0°C下反應，以2-胺基丙酸二甲基縮酸’在EtOH中， -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----l·---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) · _ --線· 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（86) 於23°C下直接處理，接著添加濃h2S04&回流而製成]。獲得黃褐色油（6.00克）。 MS(ISN)313[(M-H：T]。實例M10 3-(2-氰基-吡啶-4-基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理，製自2-氰基-異菸鹼酸乙酯[CAS-編號58481-14-4]。獲得淡褐色固體（7.70克）。 MS (ISN) 245 [(M-H)- ] 〇實例Mil 3-酉同基-3-(3-[l，2,4]二。坐-4-基-苯基）-丙酸第三-丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理，製自3-[1，2,4]三唑-4-基-苯甲酸甲酯[經由3_胺基苯甲酸與肼水合物及原甲酸三乙酯，在醋酸中，於12〇°C下反應，接著以濃％ S〇4，在回流MeOH中酯化而製成]。獲得淡黃色膠質 (870毫克）。 MS (ISN) 286 [(M-Η)-]。實例M12 3-[3-(2-甲氧基甲石乂基-味吐-1-基）·木基]_3_嗣基-丙酸第三-丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理 ’製自3-(2-甲氧基曱硫基-味吐小基）_苯甲酸乙酉旨[經由以渡 H2S〇4，在EtOH中，使3-(2-甲氧基甲硫基-咪唑小基）·苯甲酸 [CAS-編號108035-46-7]酯化，接著以氣甲基甲基醚及NaH，在THF/DMF中處理而製成]。獲得橘色油（1·82克）。 ----r---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) =口 --線· -89-

I255266 A7 _B7____ 五、發明說明（87) MS(EI) 362 (M+)。實例M13 3-[3·(2-甲硫基-味。坐-1-基）-冬基]-3-嗣基-丙酸第二-丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理，製自3-(2-甲硫基-咪唑-1-基）-苯甲酸乙酯[經由以濃H2 S04，在EtOH中，使3-(2-甲氧基甲硫基-咪唑小基）-苯甲酸[CAS-編號108035-46-7]酯化，接著以碘化甲烷及NaH，在THF/DMF中處理而製成]。獲得淡褐色油（4.41克）。 MS (ISP) 333 [(M+H)+] 〇實例M14 3-[3-(3-甲基-異哼唑-5-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鐘處理，製自3-(3-甲基-異哼唑-5-基）-苯甲酸乙酯[根據Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988，經由3-乙炔基苯甲酸乙酯[CAS-編號178742-95-5] 與NCS、乙酸肟、Et3 N及觸媒量π比啶之混合物，在CHC13中，於50°C下反應而製成]。獲得黃色固體（2.54克）。 MS (ISP) 302 [(M+H)+ ];熔點 50-56°C。實例M15 3-酮基-3-(3-四唑-1-基-苯基）-丙酸乙酉旨根據一般程序Μ (方法a)，經由以氯甲酸乙酯/叫n活化，及使用Et3 N與MgCl2 ’在CH3 CN中，與丙二酸乙酯鉀鹽反應’製自3-四唆-1-基-苯甲酸[CAS-編號204196-80-5]。獲得淡黃色固體（211毫克）。 MS(EI) 260 (M+)。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f - -----.---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · :線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（88) 實例M16 3-(3-氯-噻吩-2-基）-3-酮基-丙酸乙酯根據一般程序Μ (方法a)，使用Et3N與MgCl2，在CH3 CN中，經由與丙二酸乙酯鉀鹽反應，製自氯化3-氯基-2-噻吩甲醯[CAS-編號86427-02-3]。獲得褐色油（6.84克）。 MS (EI) 232 (M+)與 234 [(M+2f ]。實例M17 3-(5-氰基-嘍吩-2-基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理，製自5-氰基-2-噻吩羧酸乙酯[CAS-編號67808-35-9]。獲得黃色固體（6_66克）。 MS (EI) 251 (M+);熔點 78°C。實例M18 3-(5-氣基-2-氣冬基）-3-酉同基-丙乙酉旨根據一般程序Μ (方法a)，使用Et3N與MgCl2，在CH3 CN中，經由與丙二酸乙酯鉀鹽反應，製自氯化5-氰基-2-氟-苯甲醯[經由以S〇C12，觸媒DMF在甲苯中，於80°C下處理，製自其相應之酸[CAS-编號146328-87-2]]。獲得淡黃色固體（3.85克）。 MS (EI) 235 (M+);熔點 55-60°C。實例M19 3-(2-味σ全-1-基-p墓σ全-4-基）-3-嗣基-丙弟二-丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鋰處理，製自2-咪唑小基-嘍唑-4-羧酸乙酯[CAS-編號256420-32-3]。獲得橘色油（12.0克）。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^----------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂· 1255266 A7 _ B7__ 五、發明說明（89) 實例M20 3-[2-(4-甲基-咪峻-1-基）-遠峻4-基]_3·酮基-丙酸第三-丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三_ 丁基醋酸鋰處理，製自2-(4-甲基-咪唑小基）_噻唑斗羧酸乙酯[藉由下列合成順序.1·) NaH、2-異硫氣基-i，i-二甲氧基_丙燒、dmf，23°C ;2.)H2S04水溶液，回流；3.)Et0H、濃 h2S〇4，23χ： ; 4)3〇 0〇 Η: 〇2、HOAc，23 C，製自2_胺基塞π坐叛酸乙酉旨编號[256420-32-3])]。獲得褐色油（8.73 克）。 MS(EI) 307 (M+) 〇實例M21 3-[3-(1-甲基-1H-味嗤-2-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酉旨根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三-丁基醋酸鍾處理 ’製自3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）苯甲酸乙酯[CAS-編號168422-44-4]。獲得淡黃色液體（1.26克）。 MS(ISP)301.3 [(M+H)+]。下述實例係關於6-芳基-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯斗酮（通式VII)之製備’其係充作標的化合物合成上之結構單位（合成圖示H):

一般程序N 6-芳基-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜晞-4-酮之製備方法a) 6-芳基-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮，係根據Chem. Pharm. Bull. 1983, 31，1896，於23°C下，在醋酸異丙締醋中，製自3-芳基-3-酮基-丙酸與觸媒量之濃h2S04或三氟醋酸（TFA)。將最 -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . I--1 I I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -ir-ά. --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（9Q) 後產物藉矽膠管柱層析純化，使用己燒/ Et〇Ac。方法b) 6-芳基-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯斗酮，係根據 Lett. 1998, 39, 2253，於23 C下，在tfa與丙酮之混合物中，經由以二氟醋酸酐（TFAA)處理，製自3-芳基各酮基_丙酸第三_ 丁酯。若必要則將最後產物藉矽膠管柱層析純化，使用己燒 / EtOAc。實例N1 2,2-二甲基-6-噻吩-2-基-[1，3]二氧陸圜烯斗酮 3·酮基-3-噻吩-2-基-丙酸，係根據一般程序M(方法c2)，使用n-BuLi(1.6M，在己烷中，62·5毫升）在醚中，於说。c至〇。〇下，製自噻吩-2-羰基氯（5.3毫升，50毫莫耳）與丙二酸雙（三甲基矽烷基）醋（25.6毫升，1〇〇毫莫耳）。根據一般程序Ν (方法a)，經由在醋酸異丙烯酯與TFA中攪拌，使粗製物質（7 88 克）轉皮成彳示越化合物。獲得黃色固體（4 09克）。 MS (EI) 210 (M+);熔點 42°C (分解）。實例N2 6-(3-氯-嘧吩-2-基）-2,2-二甲基-[U]二氧陸圜烯冬酮 3-(3-氯-嘧吩-2-基）各g同基-丙酸，係根據一般程序M (方法cl) ’使用Ey N (12.65毫升，90.7毫莫耳）與LiBr (3 53克，47·5毫莫耳）在CH3 CN中，於〇。(：下製自3-氣—塞吩冬羰基氣（7.82克， 43·2毫莫耳）與丙二酸雙（三甲基矽烷基）醋（ιι 6毫升，45 4毫 j耳）。根據一般程序Ν (方法a)，經由在醋酸異丙烯酯與濃中攪拌，使粗製物質（5.69克）轉變成標題化合物。 ____-93- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（21Q χ挪公髮） ----^----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) _ 線· 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（91 ) 獲得橘色固體（2.3克）。 MS (EI) 244 (M+)與 246 [(M+2)+ ];熔點 88-89°C (分解）。實例N3 6-(3-氰基-魂吩-2-基）-2,2·二甲基-[1，3]二氧陸圜缔冰酮 3-(3-氰基-p塞吩-2-基）-3-酮基-丙酸，係根據一般程序μ (方法 cl) ’ 使用 Et3N (41¾:升，295.4 毫莫耳）與LiBr (13.5克，154.7 毫莫耳）在CH3 CN中’於0°C下製自3-氰基-遠吩_2-羰基氯（24.33 克，140.6毫莫耳）與丙二酸雙（三甲基矽烷基）g旨（38 〇毫升， 147.7耄莫耳）。根據一般程序n (方法a)，經由在錯酸異丙烯酯與濃H^SO4中攪拌，使粗製物質（24·8克）轉變化成標題化合物。獲得橘色固體（5.6克）。 MS (ΕΙ) 235 (Μ+);熔點 116-12CTC (分解）。實例N4 3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4·«基）-苯甲腈 3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酸，係根據一般程序M (方法c2) ，使用n-BuLi (1.6M，在己烷中，6.25毫升）在醚中，於_6(rc 至下製自氣化3-氰基苯甲酿（828毫克，5毫莫耳）與丙二酸雙（三甲基矽烷基）醋（2.56毫升，10毫莫耳）。根據一般程序N (方法a)，經由在醋酸異丙烯酯與TFA中攪拌，使粗製物質（1.04克）轉變成標題化合物。獲得淡黃色固體（〇8克）。 MS (EI) 229 (M+);熔點 i38°C (分解）。實例N5 2,2-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）+,3]二氧陸圜烯斗酮 3-酮基〇-(3-二說甲基_苯基）_丙酸，係根據一般程序μ (方 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----Ρ---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： :線- 1255266

五、發明說明（92) 法cl)，使用Et3N(20毫升，142毫莫耳）與LiBr(646克，744亳莫耳）在CHsCN中，於〇°C下製自氣化弘三氟甲基苯甲醯（ω 笔升，67.6笔莫耳）與丙二酸雙（三甲基矽燒基）酉旨（丨8·2毫升， 71毫莫耳）。根據一般程序Ν(方法a)，經由在醋酸異丙烯酯與濃i^sc»4攪拌，使粗製物質（所獲得154克中之7〇克）轉變成標題化合物。獲得淡黃色固體（5 3克）。 MS (EI) 272 (M+);熔點 77-78°C (分解）。實例N6 6-(3-氣苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯_4_酮 3-(3-氣苯基）-3-酮基-丙酸，係根據一般程序μ(方法ci)，使用EtsN (25毫升，180毫莫耳）與LiBr (8.19克，94·3毫莫耳）在 C^CN中，於〇°C下製自氣化3_氣基苯甲醯（11毫升，85·7毫莫耳）與丙二酸雙（三甲基矽烷基）g旨（23.〇毫升，9〇〇毫莫耳）。根據一般程序N (方法a)，經由在醋酸異丙烯酯與濃 H2 SO4中攪拌，使粗製物質（17.1克）轉變成標題化合物。獲得黃褐色固體（8.0克）。 MS (EI) 238 (M+)與 240 [(M+2)+ ];熔點 87-88°C (分解）。實例N7 6-(3-碘苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮 3-(3-碘苯基）各酮基-丙酸，係根據一般程序Μ(方法cl)，使用Et3N(23毫升，165.5毫莫耳）與LiBr(7.54克，86.7毫莫耳）在 CH3 CN中，於〇°C下製自氣化3-碘基苯甲醯(21.0克，78.8毫莫耳）與丙二酸雙（三甲基矽烷基）酯（21.0毫升，82.8毫莫耳）。根據一般程序N (方法a).，經由在醋酸異丙烯酯與濃 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I---.---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（93) ΗΘ〇4中攪拌，使粗製物質（2i.9克）轉變成標題化合物。獲得黃色固體（9.6克）。 ----：----------裝— (請先閱讀背面之注意事項本頁) MS (EI) 330 (M+);熔點 79-80°C (分解）。實例N8 2,2-二甲基各(3-三氟甲氧基-苯基）^]二氧陸圜蹄冰酉同 3-酮基-3-(3-二氟甲氧基-苯基）-丙酸，係根據一般程序方法cl)，使用與LiBr，在〇^(^中，於此下製自氯化 3-二氟甲氧苯甲醯與丙二酸雙（三甲基矽烷基庙。根據一般程序N(方法a)，經由在醋酸異丙烯酯與濃As%中攪拌，使粗製物質轉變成標題化合物。獲得橘色固體（2.27克）。 MS (EI) 288 (M+);熔點 49-54°C (分解）。實例N9 2,2·—甲基各p比淀-4-基-[1，3]二氧陸圜晞酮 -線· 根據一般程序N (方法b)，經由以丙酮、TFA及TFAA處理，製自3-酮基-3-吡啶-4-基-丙酸[根據抗生素期刊1978, 31，1245 ’在DMF中，於120 C下製自4-乙酿咐淀、碳酸甲g旨鎂及 C02]。獲得白色固體（1.3克）。 MS(EI) 205 (M+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例N10 6-(3-咪哇-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮 3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙酸，係根據一般程序Μ (方法 cl)，使用Et3N與LiBr，在CH3 CN中，於〇°C下製自氣化Η1Η-咪唑-1-基）苯甲醯鹽酸鹽[經由以SOCl·^處理3-(1Η-咪唑小基）苯甲酸（J· Med· Chem· 1987, 30, 1342 ; CAS·編號[108035-47-8]而製成] -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '

1255266 五、發明說明（94) 與丙二酸雙（三甲基矽烷基）醋。根據一般程序！^(方法a)，經由在醋酸異丙烯酯與濃H2S〇4中攪拌，使粗製物質轉變成標題化合物。獲得橘色半固體（617毫克）。 MS(EI) 270 (M+)。實例Nil 2.2- 二甲基-6-(3-甲氧基-苯基）-[ι，3]二氧陸圜烯_4•酮 3-(3-甲氧基-苯基）-3-酮基-丙酸，係根據一般程序％(方法cl) ，使用Et3N(17.7毫升，127毫莫耳）與UBr (5.77克，66·4毫莫耳）在CHfN中，於〇°C下製自氣化3_甲氧苯甲醯（1〇·3克， 60.4愛莫耳）與丙二酸雙（三甲基矽烷基）g旨（16·2毫升，63.4毫莫耳）。根據一般程序Ν (方法a)，經由在醋酸異丙烯酯與濃H^SO4中攪拌，使粗製物質（6.38克）轉變成標題化合物。獲得黃色油（640毫克）。 MS (ISP) 235 [(M+H)+ ]與 252 [(M+NH4)+ ]。實例N12 2.2- 二甲基-6·(3-硝基-苯基）-[ι，3]二氧陸圜烯_4-酮 3-(3-硝基-苯基）各酮基-丙酸第三-丁酯，係根據一般程序 Μ(方法a)，使用Et3N(4.5毫升，32.2毫莫耳）與MgCl2(3.48克，36.52毫莫耳）在CH3 CN中製自氯化3-硝基苯甲醯（2.71克， 14.6毫莫耳）.與丙二酸第三-丁酯鉀鹽（6 〇克，3〇〇毫莫耳）。根據一般程序N (方法b)，經由在TFA /丙酮與TFAA中攪拌，使粗製物質（3.88克）轉變成標題化合物。獲得黃色固體 (2.76 克）。 MS(EI)249 (M+);熔點 ll〇-u7°c。 - -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） ---J----------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（95) 實例N13 ----l·---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 2.2- 二甲基-6-(3-[1，2,4]三峻-1-基-苯基）_[丨，3]二氧陸圜烯冰酮 3-酮基-3-(3-[1，2,4]三唑小基-苯基）_丙酸第三-丁醋[r〇_69_ 3506/000]係根據一般程序Μ (方法b)，經由以第三_ 丁基醋酸麵處理，製自3-[1，2,4]三唑-1-基-苯甲酸甲酯[CAS-編號167626_ 27_9]。根據一般程序N (方法b)，經由在TFA /丙酮與TFAA 中攪拌，製自（實例M6)。獲得黃色固體（539毫克）。 MS(EI)271(M+) 〇實例N14 6-(2-咪唆-1-基-ρ比淀-4-基）-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜晞酮根據一般程序N (方法b)，經由在TFA /丙酮與丁FAA中攪掉’製自3-(2-味。坐-1-基-p比淀-4-基）-3-嗣基-丙酸第三-丁 g旨（實例M5)。獲得褐色固體（10.8克）。 MS (EI) 271 (M+);熔點 151°C (分解）。 ·_ 線- 實例N15 2.2- 二甲基-6-[3-(2-甲基-咪唑小基）-苯基]-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮根據一般程序N (方法b)，經由在TFA /丙酮與TFAA中攪經濟部智慧財產局員工消費合作社印製掉’製自3-[3-(2·甲基-味。坐-1-基）-木基]-3-嗣基-丙酸第三-丁酉旨（實例M8)。獲得米黃色固體（2.13克）。 MS (EI) 284 (M+);熔點 122°C。實例N16 4-(2,2,二甲基各酮基-6H-[1,3]二氧陸圜烯-4-基）-吡啶-2-甲腈根據一般程序N (方法b)，經由在TFA /丙酮與TFAA中攪拌，製自3-(2-氰基—比啶-4-基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例M10) -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7

五、發明說明（96) 。獲得褐色固體（3.30克）。 MS (EI) 230 (M+);熔點 132°C (分解）。下述實例係關於以區域異構物上純之方式製備4，心二芳基-1，3-二氫苯幷[bHM]二吖庚因-2-酮，個別爲4_芳基各芳基乙炔基-1，3-二氫苯幷[b][1，4]二吖庚因冬酮與8•芳醯基斗芳基少二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮（合成圖示: 一般程序Ο 經由（2·胺基'^芳基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯與3-芳基-3-酮基 -丙酸乙酯或6-芳基-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜烯斗酮之反應，製備{2-[3-芳基-3-酮基、丙醯基胺基]+芳基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯；亦經由2-硝基斗芳基-苯基胺與卜芳基_2,2_二甲基_[丨，3]二氧陸圜烯I酮之反應，製備芳基-Ν-(2-硝基_4_芳基-苯基）-3-酮基-丙醯胺使（2-胺基-4-芳基-苯基）_胺甲基酸第三_丁酯或2_硝基冰芳基 -苯胺（1_0 t莫耳）與過量（1·2-15毫莫耳）孓芳基各酮基_丙酸乙經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----:---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再@本頁) :線酯[根據合成期刊1993, 290，使用Et3 Ν與MgCl2，在CH3 CN中，於23 C下製自氣化芳醯與丙二酸乙酯鉀鹽]或6-芳基-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯斗酮之混合物，在甲苯（8毫升）中回流 ’直到tlc顯示胺完全消耗爲止。使溶液冷卻至23Ό，於是產物大致上已結晶（在結晶化作用未顯現之情況中，藉由添加己坑引致 <)。將固體過濾，以醚或醚/己烷混合物洗滌 ’並在眞空中乾燥，而得{2-[3-芳基各酮基-丙醯基胺基]-4-芳基-苯基胺甲基酸第三_丁酯或芳基具(2-硝基冬芳基·苯基 ___ -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复) " !255266

^ 女，宁其直接使用於下一步驟，或若必要，則將其藉再結晶或藉矽膠管柱層析純化。 /、 tjH 01 {2仰·氰基-苯基>3，基福基胺基Μ•破基_5_硫代嗎福琳_ 4-基-苯基}-胺甲基酸第三-丁醋根據一般程序〇，u(2m琪基_5_疏代嗎福<_4_基苯基胺甲基酸第三-丁醋（實例L1)(653毫克，15毫莫耳）^3· (2,2^甲基_6_酮基-叫1，3]:氧陸圜缔斗基）-苯甲腈（實例N4) (690笔克，2.25毫莫耳）。獲得黃色固體（629毫克）。 MS (ISP) 607 [(M+H)+] 〇實例02 {2-[3·(3-氰基-苯基酮基_丙醯基胺基]冰碘基嗎福啉冰基_ 苯基}-胺甲基酸第三_丁酉旨根據一般程序0，製自（2_胺基-4-碘基-5-嗎福啉冰基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L2)(690毫克，165毫莫耳）與孓(2,2_ 一甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例N4)(566 毫克，2.47毫莫耳）。獲得橘色固體（523毫克）。 MS (ISP) 591 [(M+H)+ ]與 613 [(M+Na)+ ]。實例〇3 {2-氣基-5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]_聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序〇，製自（5-胺基-2-氣-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L6)(652毫克，2.05毫莫耳）與3-(2,2-二甲基各酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯斗基）-苯甲腈（實例N4)(564毫克，2.46 100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I I------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -Jr-a· :線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（98 ) 毫莫耳）。獲得灰白色固體（725毫克）。 -----1---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) MS (ISN) 488 [(M-Η)· ] 〇實例〇4 [2-[3-(3-氰基-苯基>3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2-二甲胺基-乙硫基）_ 4-苯基乙決基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自[2-胺基-5-(2-二甲胺基-乙硫基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L8)(206毫克，0.5 毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲月膏（實例N4)(138毫克，0.6毫莫耳）。獲得黃色固體（210毫克）。 MS (ISP) 583 [(M+H)+ ];熔點 88°C。實例05 {5-第三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_ 2-苯基乙块基-苯硫基]-醋酸甲酯 :線- 根據一般程序Ο，製自（4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基-2-苯基乙炔基-苯硫基）·醋酸甲酯（實例L9)(534毫克，1.3毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6·酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例 N4)(358毫克，1.56毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（457毫克）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ISP) 584 [(M+H)+ ]，601[(M+NH4)+ ]及 605 [(M+Na)+ ];熔點 69-73 °C ° 實例06 {5-第三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2-苯基乙炔基-苯基}-醋酸甲酯根據一般程序Ο，製自（4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基-2-苯基乙炔基·苯基）-醋酸甲酯（實例L10)(721毫克，2.0毫莫耳）與 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J255266 A7 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（99 ) 3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例 N4)(550毫克，2.4毫莫耳）。獲得淡黃色固體（886毫克）。 MS (ISP) 552 [(M+H)+ ]與 569 [(M+NH4)十];熔點 138°C。實例07 [2-[3-(3-氰基-苯基）各酮基-丙醯基胺基]-5-(2-甲氧基-乙氧基）冬苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自〇胺基-5-(2-甲氧基-乙氧基）-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Lll)(415毫克，1.09毫莫耳）與3·(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1,3]二氧陸圜晞-4-基）-苯甲腈 (實例N4)(373毫克，1.63毫莫耳）。獲得淡黃色固體（137毫克）。 MS (ISP) 554 [(M+H)+]，571 [(M+NH4)+]及 576 [(M+Na)+];熔點 175-176〇C 〇實例08 {2-[3-(3-氰基-苯基）-3-g同基-丙醯基胺基]·5_甲氧基-4-苯基乙炔基·苯基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（2-胺基-5-曱氧基斗苯基乙炔基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L12)(338毫克，1·〇毫莫耳）與3_ (2,2-二甲基-6-酮基-6Η-[1，3]二氧陸圜晞-4-基）-苯甲腈（實例 Ν4)(252毫克，U毫莫耳）。獲得黃色固體（388毫克）。 MS (ISP) 510 [(Μ+Η)+ ]，527 [(Μ+ΝΗ4)+ ]與 532 [(M+Na)+ ];熔點 169。(：。實例〇9 5-第三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基）冬酮基-丙醯基胺基]_ 2-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯根據一般程序Ο ’製自4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基苯基 102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----l·---------裝 i — (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： 1255266 A7 B7 五、發明說明（100) -----:----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 乙炔基-苯甲酸甲酯（實例L14X396毫克，1.08毫莫耳）與3-(2,2-一甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜晞冰基）_苯甲腈（實例N4)(273 毫克，1.19毫莫耳）。獲得灰白色固體（54〇毫克）。

MS (ISP) 538 [(M+H)+ ]，555 [(M+NH4)+ ]及 560 [(M+Na)+ ];熔點 158°C (分解）。實例010 {2-[3-(3-氰基-苯基）各酮基-丙醯基胺基]-5-嗎福啉_4_基冰苯基乙炔基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（2-胺基-5-嗎福啉-4-基斗苯基乙块基 -苯基)-胺甲基酸第三-丁酯（實例L12)(483毫克，1.23毫莫耳）與3-(2,2_二甲基各酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯冰基）-苯甲腈（實例 N4)(422毫克.，1.84毫莫耳）。獲得非晶質橘色物質（375毫克）。 MS (ISP) 565 [(M+H)+ ]與 587 [(M+Na)+]。實例Oil [2-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2-{2-〇(2-甲氧基-乙 ;線. 氧基）-乙氧基]-乙氧基}••乙氧基）-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據一般程序Ο，製自[2-胺基-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）· 乙乳基]-乙乳基}-乙氧基）-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L15)(514毫克，1.〇毫莫耳）與3_(2,2-二甲基冬酮基-6H-[1，3]二氧陸圜晞-4-基）-苯甲腈（實例N4)(344毫克，1.5毫莫耳）。獲得淡黃色固體（353毫克）。 MS (ISP) 686 [(M+H)+ ]與 703 [(M+NH4)+ ];熔點 135-136X。實例012 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 __B7 五、發明說明（101) {5-第二-丁氧窥基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_ 2-苯基乙炔基-苯氧基}-醋酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基1苯基乙決基-苯氧基）-醋酸第三-丁酯（實例L16)(877毫克，2.0毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4_基）_苯甲腈 (實例N4)(504毫克，2.2毫莫耳）。獲得黃色固體（723毫克）。 MS (ISP) 610 [(M+H)+ ]，627 [(M+NH4)+ ]及 632 [(M+Na)+ ];熔點95°C。實例013 {5-氰基甲基-2-[3-(3•氰基-苯基）·3-酮基-丙醯基胺基；μ-苯基乙炔基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（2-胺基-5-氰基甲基-4-苯基乙炔基_ 苯基）-胺甲基酸第三-丁 g旨（實例L17)(298毫克，〇·86毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6Η-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例 Ν4)(218毫克，0·95毫莫耳）。獲得黃色固體（299毫克）。 MS (ISP) 519 [(Μ+Η)+ ]，536 [(Μ+ΝΗ4)+ ]及 541 [(M+Na)+ ] ·，熔點 98°C。實例014 [2-0(3-氰基-苯基>3-酮基-丙醯基胺基]-5-(1，4-二氧各氮-螺[4.5] 癸各基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0 ’製自[2-胺基-5-(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸各基）-4-苯基乙.块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L18)(393毫克，0.87毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯斗基）-苯甲腈（實例N4)(301毫克，1·31毫莫耳）。獲得非晶質橘色物質（268毫克）。 MS(ISP)621[(M+H)+]。 -104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----Γ----------- (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !255266 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（102) t例 015 (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) [2-[3-(3-破木基）-3-酮基-丙酿基胺基]-5-(2-甲氧基-乙氧基M-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序0，製自[2-胺基-5-(2-甲氧基-乙氧基>4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例ul)(84〇毫克，2.2亳莫耳）與6-(3-碘苯基）_2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4·酮（實例 N7)(780毫克，2·36亳莫耳）。獲得白色固體（1·3克）。 MS (ISP) 655 [(Μ+Η)+ ]，672 [(Μ+ΝΗ4)+ ]，677 [(M+Na)+ ]及 693 [(Μ+Κ)+ ] ;熔點 172°C。實例016 [2-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2,2-二曱基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自[2-胺基-5-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜- 4- 基甲氧基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例 L20)(439毫克，1·0毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-S同基-6仏[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例Ν4)(345毫克，1.5毫莫耳）。獲得黃色固體（275毫克）。 MS (ISP) 610 [(Μ+Η)+ ]，627 [(Μ+ΝΗ4)+ ]及 632 [(M+Na)+ ];熔點 132- 134〇C 〇實例017 5- 第三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基）-3删基-丙醯基胺基]_ 2-碘-苯甲酸甲酯根據一般程序0，製自4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基1碘-苯甲酸甲酯（實例L21)(395毫克，1·〇毫莫耳）與M2,2_二甲基各 105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（103 ) 酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）_苯甲腈（實例N4)(254毫克，1.1 毫莫耳）。獲得杏色固體（435毫克）。 MS (ISP) 564 [(M+H)+]，581 [(M+NH4)+]及 586 [(M+Na)+];熔點 162-166〇C 〇實例018 [[2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2-甲氧基-乙氧基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自[2-胺基-5-(2-曱氧基-乙氧基）-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例Lll)(191毫克，0.5毫莫耳）與6-(3-咪唑-1-基·苯基）-2,2-二曱基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例N10)(135毫克，0.5毫莫耳）。獲得淡褐色蠟狀固體（206 毫克）。 MS (ISN) 593 [(Μ-ΗΠ ;熔點 122-129X：。實例019 [Ι18]-[2-[3-(3-氰基-苯基>3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2-酮基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序K，製自[RS]-[2-胺基-5-(2-酮基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基）-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例 L22)(346 毫克，0.82 毫莫耳）與 3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例N4)(206毫克，0.9毫莫耳）。獲得淡黃色固體（433 毫克）。MS (ISP) 594 [(M-H)+ ];熔點 181°C。實例020 {2-[3·(3-氣基-苯基）-3-酮基-丙醢基胺基]-5-乙氧基甲基-4-苯基乙炔基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酉旨 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^---------裝 i — (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 __B7 _ 五、發明說明（104) -----.---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再頁) 根據一般程序K，製自（2-胺基-5-乙氧基甲基-4-苯基乙炔基 -苯基 >胺甲基酸第三-丁酯（實例L23)(130毫克，0.35毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜晞-4-基）-苯甲腈（實例 N4)(80毫克，0.35毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（148亳克）。 MS(ISP) 538 [(M-H)+]。實例021 2,2-二甲基-丙酸5-第三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基）-3-酉同基-丙醯基胺基]-2-苯基乙炔基·；酯根據一般程序K，製自2,2-二曱基-丙酸4-胺基-5-第三-丁氧羰基胺基-2-苯基乙块基-爷g旨（實例L24)(l55毫克，0.37毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例 N4)(94毫克，0.41毫莫耳）。獲得非晶質淡橘色物質（184毫克）。 MS(ISP)611[(M+NH4)+]。實例022 線_ (RS)-[2-[3-(3-咪嗤-1-基-苯基）-3-酮基-丙酸基胺基]-4-苯基乙炔基 -5-(四氫-峰喃-2-基氧基甲基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據一般程序Ο，製自（RS)-[2-胺基-4-苯基乙炔基-5-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L25)與6-(3-咪唑小基-苯基>2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜晞-4-酮（實例N10) 。獲得非晶.質黃色物質（267毫克）。 MS(ISP) 635 [(M+H)+]。實例023 [2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(4-甲氧基-六氫 p比淀-1-基）-4-苯基乙決基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酉旨 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐) " 1255266 Α7 Β7 五、發明說明（105) 根據一般程序0，製自[2_胺基士(4-甲氧基_六氫吡啶+基> 4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L26)(236毫克， 0.56笔莫耳）與6-(3-咪吐-i-基_苯基）_2,2_二甲基_[ι，3]二氧陸圜烯 -4-酮（實例N10)(151毫克，0.56毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（253毫克）。 MS(ISP) 634 [(M+H)+] 〇實例024 [2-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_5-(4-甲氧基_六氫吡啶-1-基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序Ο，製自[2-胺基甲氧基-六氫吡啶-1-基）-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L26)(224毫克， 0.53毫莫耳）與3-(2,2-二甲基各酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4·基苯甲腈（實例N4)(125毫克，〇·53毫莫耳）。獲得黃色泡沫物 (274毫克）。 MS (ISN) 591 [(M-H)·];熔點 97_100χ：。實例025 {5-氧基甲氧基-2-[3-(3•咪吐-1-基-苯基）各酮基-丙醯基胺基]-4-苯基乙決基-苯基}-胺曱基酸第三_丁 @旨根據一般程序0，製自（2-胺基氰基甲氧基I苯基乙炔基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L27)與6-(3-咪唑小基-苯基）-2,2-一甲基-[1，j]一氧陸圜晞-4-S同（實例N10)。獲得非晶質黃色物質（169毫克）。 MS(ISP) 576 [(M+H)+]。實例〇26 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再 • έ 本衣頁訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（106) {5-氣基甲乳基-2-[3-(3-乱基**冬基）-3-§同基-丙酿基胺基]-4-苯基乙炔基-苯基}-胺曱基酸第三-丁酯根據一般程序〇，製自（2-胺基；氰基甲氧基斗苯基乙炔基 -苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L27)(80毫克，0.22毫莫耳）與 3-(2,2·二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）_苯甲腈（實例 N4)(55毫克，0.24毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（96毫克）。 MS (ISN) 533 [(Μ-ΗΠ。實例027 (RS)-[4-(4-氟苯基乙块基）-2-[3-(3-咪。坐-1-基-苯基）-3.基-丙醯基胺基]-5-(四氫-喊喃-2-基氧基甲基）-苯基]-胺甲基酸第三_丁酉旨根據一般程序Ο，製自（RS)-[2-胺基-4-(4-氟苯基乙炔基）-5-( 四氫碌喃-2-基氧基甲基）-苯基]-胺曱基酸第三-丁酯（實例L28) 與6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例 N10)。獲得非晶質黃色物質（990毫克）。 MS(ISN)651 [(M-Η)-]。實例028 (RS)-(4-4-氟苯基乙炔基）-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3_酮基丙醯基胺基]-5-{甲基-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基）-乙基]-胺基}·苯基）_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（RS)-(2-胺基-4-(4-氟苯基乙块基）-5-{ 甲基-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基）-乙基]-胺基}-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L29)(242毫克，0.5毫莫耳）與6-(3-咪唑小基-苯基） -2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯斗酮（實例N10)(135毫克，〇·5毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（198毫克）。 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) . 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（107 ) MS(ISN) 694 [(M-H)—]。實例〇29 {5-(4,4-二乙氧基-六氫吡啶-1-基）-2-[3-(3-咪唑小基-苯基>3-酮基-丙醯基胺基]-4-苯基乙炔基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自[2-胺基-5-(4,4-二乙氧基-六氫吡啶-1-基）-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L18)(321毫克，0.67毫莫耳）與6·(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例Ν10)(240毫克，0.89毫莫耳）。獲得橘色泡沫物（295毫克）。 MS(ISP) 692 [(M+H)+]。實例030 (RS)-{2-[3-(3-味嗤-1-基-苯基）-3-嗣基-丙酿基胺基]-4-苯基乙块基 -5-[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）-乙氧基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（RS)-{2-胺基-4-苯基乙炔基-5-[2-(四氫 -哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例 L30)(346毫克，0.76毫莫耳）與6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[1,3]二氧陸圜烯-4-酮（實例N10)(300毫克，1.11毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（196毫克）。 MS (ISP) 665 [(M+H)+ ]。實例031 (RS)-{4·-氟基-5-[3-(3-咪唾-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2-[4-( 四氫-哌喃-2-基氧基）-六氫吡啶小基]-聯苯基-4-基卜胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（RS>[2-胺基-4-(4-氟苯基乙炔基）-5-( -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---：----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) - 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（108 ) 四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L28) 與6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例 N10)。獲得黃色固體（282毫克）。 MS (ISP) 698 [(M+H)+ ];熔點 129-132X：。實例032 {5-(2-第三-丁氧基-乙氧基）-4-(4-氟苯基乙炔基）-2-[3-(3-咪唑小基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-苯基}_胺甲基酸第三-丁酯根據般私序〇 ’製自[2-胺基-5-(2-第三-丁氧基·乙氧基）-4_ (4-氟苯基乙炔基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L32)(560毫克，1.27毫莫耳）與6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例N10)(413毫克，1.53毫莫耳）。獲得黃色固體 (507毫克）。 MS (ISP) 655 [(M+H)+ ];熔點 62-65°C。實例033 (RS)-(4'_氟基-5-[3-(3-咪嗤-1-基-苯基）-3-§同基-丙醯基胺基]-2-{4-[2_ (四氫-峰喃-2-基氧基）-乙氧基]-六氫吡啶小基卜聯苯基冰基）_ 胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（RS)-(5-胺基-4，-氟基-2-{4-[2-(四氫·哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-六氫吡啶-1-基丨_聯苯基|基 >胺曱基酸第三-丁酯（實例L33)與6-(3-咪唑小基-苯基）_2,2_二曱基-[1，3]二氧陸圜晞斗酮（實例N10)。獲得黃色固體（473毫克）。 MS (ISP) 742 [(M+H)+ ];熔點 57-58°C。實例034 (RS)-[4’_氟基-5-[3-(3Hl-基-苯基基_丙醯基胺基降(四 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 11111 ----— 1--. I I (請先閱讀背面之注意事項再ϋβ►本頁)

Jrd- 線· 1255266 A7 B7 五、發明說明（109) 氫-系喃-2-基氧基甲基）-聯苯基斗基]_胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序〇，製自（RS)-[5-胺基旱氟基-2-(四氫-喊喃冬基氧基甲基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L34)與6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例N10) 。獲得淡黃色固體（330毫克）。實例〇35 {2-氰基甲氧基氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基-2-氰基甲氧基氟-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L35)(190毫克，0.53毫莫耳）與 6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例 N10)(164毫克，0.61毫莫耳）。獲得黃色膠質（90毫克）。 MS(ISP) 570 [(M+H)+]。實例036 {2-二甲胺基甲基|氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基月基]-聯苯基-4-基胺甲基酸第三-丁酉旨根據一般程序0，製自5-胺基-2-二甲胺基甲基I氟-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L36)與6-(3-咪唑-1-基-苯基）· 2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜烯斗酮（實例N10)。獲得淡黃色固體 (329毫克）。實例〇37 {2-(2,2-二甲基-四氫-[1，3]二氧伍圜幷[4,5-c]吡咯-5-基氟基-5-[3-(3·•咪唑小基-苯基）各酮基-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基卜胺甲基酸第三-丁酯 -112· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) . --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（ 110 ) 根據一般程序Ο，製自[5-胺基-2-(2,2-二甲基-四氫41，3]二氧伍圜幷[4,5-cH咯-5-基）_4，_氟-聯苯基+基 >胺甲基酸第三·丁醋 (實例L37)(465毫克，1.05毫莫耳）與6-(3·咪唑+基_苯基>2,2-二甲基-[1，3]一氧陸圜晞-4-酮（實例N10)(314毫克，ι·ΐ6毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（540毫克）。 MS(ISN) 654 [(M-H)_]。實例038 K-氟基-5-[3-(3-咪。坐-1-基-苯基）各銅基-丙醯基胺基甲氧基_ 聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁 g旨根據一般程序Ο，製自（5-胺基-4，-氟基-2-甲氧基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L38)(332毫克，1.0毫莫耳）與6-(3-咪吐-1-基-苯基）_2,2_二甲基-[1，3]二氧陸圜晞-4-酮（實例N10) (270毫克，1.0毫莫耳）。獲得非晶質褐色物質（328毫克）。 MS (ISN) 543 [(M-Η)-]。實例039 {2-(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）-4，-氟基-5-[3-(3-咪唑-1·基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-聯苯基冰基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自[5-胺基-2-(l，4-二氧各氮-螺[4.5]癸各基）；-氟-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L39)(444毫克，1·〇毫莫耳·）與6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜烯冰酮（實例N10)(321毫克，1.19毫莫耳）。獲得褐色固體（457 毫克）。 MS (ISN) 654 [(M-H)-];熔點 1 ίο] 15°C (分解）。實例040 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -----.---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -Jr-d· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（111 ) {4，-氟基-5-[3-(3·咪唑小基-笨基）-3_酮基_丙醯基胺基]甲基_聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基_4，-氟基-2-甲基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L40)(316毫克，1.0毫莫耳）與6-(3_咪咬-1-基-苯基）-2,2-二甲基[1，3]二氧陸圜烯冰酮（實例Ν1〇χ297毫克’ 1.1愛:莫耳）。獲得非晶質黃色物質（361毫克）。 MS(ISP) 529 [(M+H)+]。實例041 {4-第三-丁氧羰基胺基-4f-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3.基-丙醯基胺基]-聯苯基-2-基氧基}-醋酸第三_丁酉旨根據一般程序Ο，製自（5-胺基斗第三-丁氧羰基胺基-4，-氟-聯苯基-2-基氧基）-醋酸第三-丁酯（實例L41)(14克，3.24毫莫耳）與6-(3-咪唑小基-苯基>2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜晞-4-酮（實例N10)(885毫克，3.27毫莫耳）。獲得淡褐色固體（759毫克）。 MS (ISP) 645 [(M+H)+ ];熔點 82-85°C。實例042 {2-氯基-4f-氟基-5-[3-(3-咪嗤-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基-2-氣基I氟-聯苯基斗基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例L42)(168毫克，0.5毫莫耳）與6-(3_咪唑-1-基-苯基）·2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例N10)(252毫克，0.93毫莫耳）。獲得淡黃色固體（156毫克）。 MS (ISN) 547 [(M-Η)」。實例043 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----r— --------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再13||^4頁) 訂： ί線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（ 112 ) [4’-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2-(2-甲氧基-乙氧基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三·丁酯根據一般程序〇，製自[5-胺基-4，-氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-聯苯基冰基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L43)(188毫克，0.5毫莫耳）與6-(3-咪唑小基-苯基）-2,2-二甲基-[1,3]二氧陸圜烯-4-酮（實例N10)(260毫克，0.96毫莫耳）。獲得橘色固體（218毫克）。 MS (ISP) 589 [(M+H)+ ];熔點 61-63T：。實例044 {2-(2-第三-丁氧基-乙氧基）·4，_氟基-5-[3-(3-咪唑小基·苯基）各酮基-丙酿基胺基]-聯苯基-4-基1-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自[5-胺基-2-(2-第三-丁氧基-乙氧基）-4，-氟-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L44)(209毫克，0.5 毫莫耳）與6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯冰酮（實例N10)(135毫克，0.5毫莫耳）。獲得米黃色固體（194毫克）。 MS(ISP)631[(M+H)+];熔點 l〇l°C。實例045 [心氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）各酮基-丙醯基胺基]-2-(2-酮基-呤唑啶-3-基）_聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序〇，製自[5-胺基-4，-氟基-2-(2-酮基-崎唑啶-3-基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L45)(130毫克， 0.34毫莫耳）與6-(3-咪唑小基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯 -4-酮（實例N10)(92毫克，0.34毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質 (86毫克）。 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） illl·---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) .- •丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（113) MS(ISP) 600 [(M+H)+]。實例046 -----,---------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再頁) {4·-說基-5-[3-(3-咪峻小基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]-2-甲氧美 2^甲基-聯幕基-4-基1-胺甲基酸第三-丁 @旨根據一般程序0，製自（5-胺基-4f-氟基-2-甲氧基-2，-甲基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁 g旨（實例L46)(173毫克，〇·5毫莫耳）與6-(3-咪唑小基-苯基）_2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜晞|酮（實例N10)(199毫克，1.47毫莫耳）。獲得橘色固體（182亳克）。 MS (ISP) 559 [(M+H)+ ] ·，熔點 99-102°C。實例047 {2-第三-丁氧基-4，-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-g同基-丙酸基胺基]-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯 '丨線根據一般程序0，製自（5-胺基-2-第三-丁氧基-4，-氟-聯苯基. 4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L47)(187毫克，〇·5毫莫耳）與卜 (3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜烯斗酮（實例Nl〇) (135毫克，0.5毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（237毫克）。 MS(ISN) 585 [(M-H)_]。實例048 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {2-弟二-丁氣基-2’-氟基-5-[3-(3-味。坐-1-基-苯基）-3-明基-丙酿基胺基]-聯苯基斗基}-胺曱基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基-2-第三-丁氧基-2’-氟-聯苯基· 4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L48)(187毫克，0.5毫莫耳）與卜 (3-咪唑小基苯基）-2,2-二甲基[1，3]二氧陸圜烯斗酮（實例Nl〇) (135毫克，0.5毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（234毫克）。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266

五、發明說明（ 114 ) MS(ISN) 585 [(M«H)-]。實例049 裝i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) (RS)-K-氟基-5-[3-(3-咪唑-i-基-苯基>3姻基-丙醯基胺基]_2·[⑻_ 3- (四氫-旅喃-2-基氧基）·四氫吡咯小基]-聯苯基冰基卜胺甲基酸第三-丁酯根據一般私序0，製自（RS>{5-胺基I氟基[⑻各(四氫4 喃-2-基氧基）-四氫吡咯+基]_聯苯基|基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例L49)(236毫克，〇·5毫莫耳）與6〇米唑小基_苯基）_2,2_ 一甲基-[1，3]一氧陸圜晞酮（實例Ν10)(200毫克，0.74毫莫耳）。獲得橘色固體（188毫克）。 MS(ISP) 684 [(M+H)+];溶點 99-l〇3°C。實例050 {2-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）各酮基-丙醯基胺基]1甲氧基_ 聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三_丁酉旨線· 根據一般程序0，製自（5-胺基-2’-氟基-2-甲氧基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L50)(159毫克，0.5毫莫耳）與6-(3-咪峻-1-基-苯基）-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜烯-4-酮（實例N10) (135毫克，0.5毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（199毫克）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ISN) 543 [(M-H)-]。實例051 {2-弟二-丁乳基-5-[3-(3-夜基-冬基）-3-S同基-丙酿基胺基]-4’-^ ••聯苯基冰基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基-2·第三-丁氧基-4’-氟-聯苯基- 4- 基）-胺甲基酸第三-丁基酯（實例L47)(187毫克，0.5毫莫耳） -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（115) 與3-(2,2-二甲基各酮基-6H-[1,3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例 N4)(126毫克，0.55毫莫耳）。獲得非晶質淡粉紅色物質（196 毫克）。 MS(ISP) 546 [(M+H)+]。實例052 {2-第三-丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2，·氟·聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（5-胺基—2-第三-丁氧基-2f-氟-聯苯基-4·基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L48)(187毫克，0.5毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例N4) (126毫克，0.55毫莫耳）。獲得非晶質淡粉紅色物質（丨97毫克）。 MS(ISP) 546 [(M+H)+]。實例053 {5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基•丙醯基胺基]-2^·氟基-2-甲氧基-聯苯基冰基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（5-胺基-氟基-2-甲氧基-聯苯基斗基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L50)(112毫克，〇·35毫莫耳）與3_ (2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例 N4)(80毫克，0.35毫莫耳）。獲得黃色泡沫物（131毫克）。 MS (ISN) 502 [(Μ-Η：Γ ]。實例054 (2^·氟基-2-甲氧基-5-{3-[3-(2-曱基-咪唑小基）-苯基]-3-酮基-丙酿基胺基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第二-丁酉旨根據一般程序Ο，製自（5-胺基氟基-2-甲氧基-聯苯基冰 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再1?^4頁) . :線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（116) 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L50)(249毫克，0.75毫莫耳）與3-[3-(2-甲基-咪吐小基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三_ 丁酯（實例M8) (275毫克，0.92毫莫耳）。獲得黃色固體（312毫克）。 MS (ISP) 559 [(M+H)+ ];熔點 83-86°C。實例055 {5-[3-(5-氰基-嘍吩-2-基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2，-氟基-2-甲氧基_ 聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基-2f-氟基-2-甲氧基-聯苯基冰基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L50)(166毫克，0.5毫莫耳）3-(5-氰基-魂吩-2-基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例M17)(138毫克，0.55 毫莫耳）。獲得淡黃色固體（244毫克）。 MS (ISP) 510 [(M+H)+ ] ·，熔點 200°C (分解）。實例056 {2，-氟基-2-甲氧基-5-[3-酮基-3-(3-[1，2,4]三唑-4-基-苯基）_丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（5-胺基-2，-氟基-2-甲氧基-聯苯基冰基）·胺甲基酸第三-丁酯（實例L50)(166毫克，0.5毫莫耳）與3-酮基-3-(3-[1，2,4]三唑-4-基-苯基）-丙酸乙酯（實例M1)(260毫克， 1.0¾莫耳）。獲得黃色膠質（70毫克）。 MS(ISP) 546 [(M+H)+]。實例057 {5-[3-(2-氰基-吡啶-4-基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2，-氟基-2-甲氧基- 聯木基-4-基}-胺曱基酸第三_丁酉旨根據一般程序〇，製自（5-胺基-2，-氟基-2-甲氧基-聯苯基冰 119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（117) 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L50)與3-(2-氰基4啶-4-基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例M10)。獲得淡黃色固體（189亳克）。 MS(ISP) 522 [(M+NH4)+]。實例058 (2-第二-丁氧基-4^-氟基-5-{3-[3-(2-甲基-咪嗤-1-基）-苯基]-3-酮基_ 丙醯基胺基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基-2-第三-丁氧基-4，-氟-聯苯基_ 4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L47)(140毫克，〇.37亳莫耳）與 3- [3-(2·甲基-咪唑-1-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例M8) (111毫克，0.37毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（139毫克）。 MS(ISP)601 [(M+H)+]。實例059 {5-[3-(5-氰基-2-氟苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2’-氟基-2-甲氧基_ 聯苯基-4-基}•胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基氟基-2-甲氧基-聯苯基斗基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L50)(166毫克，0.5毫莫耳）與3-(5-氰基-2-氟苯基）-3-S同基-丙酸乙g旨（實例M18)(141毫克，0.6毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（165毫克）。 MS (ISP) 522 [(M+H)+ ] 〇實例060 {2-弟二-丁乳基-5-[3-(2-乱基-p比淀-4-基）-3-嗣基-丙酿基胺基]4-氟-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（5-胺基-2-第三-丁氧基-4，-氟-聯苯基- 4- 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L47)(140毫克，〇_37毫莫耳）與 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（118) 3- (2-氰基^比呢-4-基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例M10)(91毫克，0.37毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（164毫克）。 MS(ISP) 547[(M+H)+] 〇實例061 {2-第三-丁氧基-2’-氟基-5-[3-酮基-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-丙醒基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三_丁酉旨根據一般程序Ο，製自（5-胺基-2-第三-丁氧基-2’-氟-聯苯基- 4- 基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L48)(187毫克，〇·5毫莫耳）與3-酮基-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）丙酸乙酯（實例M2)(i8〇毫克， 0.69毫莫耳）。獲得淡黃色固體（257毫克）。 MS (ISP) 588 [(M+H)+];熔點 47-50°C。實例062 [5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_2-(l.，4-二氧-8-氮-螺[4.5] 癸各基）-2f-氟-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自[5-胺基-2-(l，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸各基）-2’-氟-聯苯基-4-基]胺甲基酸第三-丁酯（實例L51)(222毫克，0.5毫莫耳）與3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例 M3)(182毫克，0.8毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（258毫克）。 MS(ISP)615[(M+H)+]。實例063 {2-(1,4-一氧-8-氛-螺[4.5]癸-8-基）-2’-氣-5-[3-(3-味也-1-基-苯基）-3_ 酮基-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自[5-胺基-2-(l，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）-2^氟-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L51)(222毫克 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再頁) . 線· 1255266 A7 B7 五、發明說明（119) ，0.5愛莫耳）與6-(3·"咪。坐-1-基-苯基）-2,2-二甲基_[ι，3]二氧陸圜烯4-銅（實例N10)(135亳克，0.5毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（294毫克）。 MS(ISP) 656 [(M+H)+]。實例064 (2-第二-丁氧基-2’·氟基-5-{3-[3-(2-甲基-咪峻—1-基）_苯基]_3-|同基_ 丙酿基胺基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基-2-第三·丁氧基-2l氟-聯苯基_ 4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L48)(187毫克，〇·5毫莫耳）與 2,2-二甲基-6-[3-(2-甲基-咪吐-1-基）-苯基]-[ι，3]二氧陸圜晞4-酮（實例N15)(142毫克，0.5毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（234 毫克）。 MS(ISP)601[(M+H)+]。實例065 {2-第三-丁氧基-5-[3-(2-氰基比啶-4-基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2f-氟-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（5-胺基-2-第三-丁氧基-2，-氟-聯苯基-4-基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例L48)(187毫克，0.5毫莫耳）與4-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯斗基）-吡啶-2-甲腈（實例 N16)(115毫克.，0.5毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（216毫克）。 MS(ISP) 547 [(M+H)+]。實例066 (2-第三-丁氧基-2’-氟基-5-{3-[3-(2-甲硫基-咪唑-1-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •-------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 ..............B7_____ 五、發明說明（120) 根據一般程序0，製自（5_胺基i第三-丁氧基-2，_氟_聯苯基_ 4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L48)(187毫克，〇 5毫莫耳）與3_ [3-(2-甲硫基《咪吐小基 >苯基]各酮基-丙酸第三-丁酯（實例 M13)(211毫克，0.63毫莫耳）。獲得淡黃色固體（26〇毫克）。 MS (ISN) 631 [(M-H)_ ];熔點 59-62°C。實例067 {5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2’，5’-二氟-2-曱氧基-聯苯基_4-基}-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序Ο，製自（5-胺基-2’，5’-二氟-2-甲氧基-聯苯基斗基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L52)(175毫克，〇·5毫莫耳）與3-(2,2-二甲基各酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）-苯甲腈（實例N4) (115毫克’ 0.5毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（丨36毫克）。 MS(ISP) 522 [(M+H)+] 〇實例068 {2’，5’_二氟-2-甲氧基-5-[3-酮基-3-(3-[1，2,3]三唑小基-苯基）-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酉旨根據一般程序Ο，製自（5-胺基-2’，5’-二氟-2-甲氧基-聯苯基斗基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L52)(175毫克，0.5毫莫耳）與3-酮基-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-丙酸乙酯（實例M2)(130毫克， 0.5毫莫耳）。獲得非晶質淡黃色物質（185毫克）。 MS(ISN) 562 [(M-H)·]。實例〇69 {2-第三-丁氧基-5-[3-(3-氰基-噻吩-2-基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2^ 氟-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（121) 根據一般程序0，製自（5-胺基冬第三-丁氧基_2,_氟_聯苯基_ 4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例l48)(187毫克，0.5毫莫耳）與6_ (3-氰基-魂吩-2-基）-2,2·二甲基#,3]二氧陸圜烯-4-酮（實例 N3)(130毫克，0.55毫莫耳）。獲得黃色油（278毫克）。 MS(ISN) 550 [(M-H)-] 〇實例070 {2-第三-丁氧基-5-[3-(5-氰基-噻吩-2-基）-3-酮基-丙醯'基胺基]-2，- 氟-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三·丁酯根據一般程序Ο，製自（5_胺基1第三-丁氧基-21-氟-聯苯基_ 4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L48)(187毫克，0.5毫莫耳）與3-(5-氰基4吩-2-基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例M17)(138毫克 ’ 0.55愛莫耳）。獲得非晶質黃色物質（268毫克）。 MS(ISN) 550 [(M-Hy]。實例071 《2-弟一* -丁氧基-4 -氣基-5-[3-嗣基-3-(3-[1，2,3]二哇-1-基·冬基）-丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----r---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ί線· 根據一般程序Ο，製自（5-胺基-2-第三-丁氧基-4’-氟-聯苯基· 4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L47)(187毫克，0.5毫莫耳）與3_ 酮基-3-(3-[1，2,3]三唑小基-苯基）-丙酸乙酯（實例M2)(156毫克，〇·6毫莫耳）。獲得黃色膠質（198毫克）。 MS(ISP) 588 [(M+H)+]。實例072 [5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2'-氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1255266 ________B7_ 五、發明說明（122 ) 根據一般程序〇 ’製自15-胺基-2’-氟基-2-(2-甲氧基-乙氧基）_ 聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L53)與3·(2,2-二甲基各酮基-6Η-[1，3]二氧陸圜晞-4-基）-苯甲腈（實例Ν4)。獲得黃色固體（188毫克）。 MS(ISP) 548 [(M+H)+]。實例〇73 (RS)-[5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]-21-氟基-2-(四氫-喊喃-2-基氧基甲基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自（RS)-[5-胺基-2，-氟基-2-(四氫-哌喃—2-基氧基甲基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁醋（實例L54)與3-(2,2_二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜晞-4-基）-苯曱腈（實例N4) 。獲得黃色固體（155毫克）。 MS(ISP) 548 [(M+NH4)+]。實例074 (2·-氟基-2-(4-甲氧基-苄氧基）-5-{3-[3-(3-甲基-異吟唑-5-基）-苯基]-3-酮基-丙醯基胺基}-聯苯基基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序0，製自[5-胺基-2，-氟基-2-(4-甲氧基-爷氧基）_ 聯苯基斗基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L55)(438毫克，1.〇毫莫耳）與3-[3-(3-甲基-異呤唑-5-基）-苯基]-3-酮基-丙酸第三-丁酯 (實例M14)(301毫克，1.0毫莫耳）。獲得非晶質淡黃色物質 (561毫克）。 MS(ISP) 666 [(M+H)+]。實例075 {2-第三-丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-酮基-丙醯基胺基]-2，，5，-二 _ -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7

五、發明說明（123) 氣-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酉旨根據一般私序0，製自（5_胺基1第三_丁氧基_2，，5，_二氟-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例ί56χ1%毫克，〇 5毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6Η-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）_苯甲腈（實例Ν4)(115毫克，0.5毫莫耳）。獲得非晶質米黃色物質（155 亳克）。 MS(ISP) 564 [(M+H)+]。 1 m 076 {5-第三-丁氧基-4-(4-氟苯基乙炔基>2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-苯基}-胺甲基酸第三_丁酯根據一般程序Ο，製自[2-胺基-5-第三-丁氧基-4-(4-氟苯基乙炔基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L57)(160毫克，0·4毫莫耳）與3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙酸第三-丁酯（實例Μ4) (115毫克，0.4毫莫耳）。獲得非晶質黃色物質（140毫克）。 MS(ISP)611[(M+H)+] 〇實例077 {5-第三-丁氧基-4-(4-氟苯基乙炔基）-2-[3-酮基各(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-丙酿基胺基]-苯基卜胺甲基酸第三-丁 §旨根據一般程序Ο，製自[2-胺基-5-第三-丁氧基冰(4-氟苯基乙炔基）-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L57)(160毫克，0.4毫莫耳）與3-酮基-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）_丙酸乙酯（實例 M2)(104毫克，0.4毫莫耳）。獲得黃色膠質(150毫克）。 MS(ISP)612[(M+H)+]。一般程序P : -126- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（124 ) 4,8-二方基-1，3-二氫苯幷问[1，4]二吖庚因：酮，4_芳基各芳醯基-1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因_2_酮或4_芳基j芳基乙炔基_ 1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮之製備將{2-[3-芳基各酮基-丙醯基胺基]冰芳基·苯基卜胺〒基酸第二-丁酯或{2-[3-芳基-3-酮基-丙醯基胺基芳基乙炔基-苯基卜胺甲基酸第二-丁酯（1.0毫莫耳）在CH2 Cl2 (5毫升）[若必要可添加甲苯醚或1，3-二甲氧基苯（5_15毫莫耳）]中之懸浮液，以 TFA (0.5-5.0毫升）在〇°C下處理，且於2yC下持續攪拌，直到 tic頰π起始物質芫全消耗爲止。在眞空中移除溶劑，將殘留物以極少量醚處理，於是使其結晶。將固體與飽和 NaHC〇3溶液一起攪掉，過濾，以％〇及醚或醚/己烷之混合物洗絡，並乾燥，而得標題化合物，若必要可使其自丁 / 0¾¾ /醚/己烷，藉結晶化作用純化。一般程序0 : 藉由4-(3-碘苯基）-8-苯基乙炔基_i，3_二氫苯幷[b][1,4]二吖庚因_ 2項同之Pd-催化羰基胺化作用，製備4_[3_(胺基斗羰基）_苯基]_8_ 苯基乙炔基-1，3-二氫苯幷[b][i，4]二吖庚因1酮將4-(3-碘苯基）-8-苯基乙炔基_丨，3-二氫苯幷[b][1,4]二吖庚因_ 2-酮（1.0毫莫耳）、二級胺（5·〇毫莫耳）、ppM6莫耳。么）或 dPPp(3 莫耳％ )、Pd(〇Ac)2(3 莫耳％ )及 Et3N(2〇毫莫耳）在 DMF (4愛升）中之溶液，於2yC及c〇大氣下攪拌，直到❿顯示碘化物完全消耗爲止。以Et0Ac稀釋後，以飽和NaHc〇3溶液及鹽水洗滌，有機相以NkSO4脱水乾燥。移除溶劑，留下褐色油，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/段〇怂， ---il,---------^--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . :線. -127- I255266 A7 --—-— B7____ 五、發明說明（125) 而得標題化合物。二呈序R : 藉由（5-烯丙氧基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三_丁酯之催化脱烯丙基化作用，製備（5-羥基-2-硝基·苯基）_胺甲基酸第三_ 丁酯根據J·〇rg. Chem· 1973, 38, 3224，使（5-晞丙氧基冬硝基·苯基> 胺甲基酸第二-丁酯、（PPh3 )3 RhCl (5莫耳％ )及DABCO (20莫耳 % )在EtOH中之混合物，回流2·5小時。添加5%擰檬酸，於 23 C下撥掉15分鐘，以EtOAc萃取，以鹽水洗條，以MgS〇4 乾燥。移除溶劑，留下橘色固體，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ EtOAc，而得標題化合物。宜例R1 (5-羥基冰碘基-2-硝基··苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序R，製自（5-烯丙氧基_4·碘基冬硝基·苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例B4)、（PPh h RhCl (5莫耳％ )及DABC〇 (20莫耳。/。）在EtOH中。獲得黃色固體。 MS (ISN) 379 [(M-H)·];熔點 140°C。一般程序S : 自（5-¾基-4-碘基-2-硝基-苯基）-胺曱基酸第三-丁酯，製備5_〇_ 取代-(4-破基_2_硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯將（5-羥基-4-碘基-2-硝基-苯基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例R1) 、KHC〇3及適當烷基化試劑之混合物，在DMF中，於23至6〇 C下攪掉’直到tic顯示旯全轉化爲止。以Et〇Ac稀釋，接著以5。/。檸檬酸、飽和NaHC〇3溶液、鹽水進行水溶液處理，及 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----:---------裝--- 請先閱讀背面之注意事項再本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1255266 B7_____ 五、發明說明（126 ) 以MgS04脱水乾燥。移除溶劑，留下粗製物質，將其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷/ Et〇Ac，而得標題化合物。實例S1 (5-第三-丁氧羰基胺基-2-碘基-4-硝基-苯氧基）-醋酸第三-丁酯根據一般程序S，製自（5-羥基斗碘基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例ρπχΐ.23克，3.24毫莫耳）、KHC03 (0.39克， 3.89毫莫耳）及溴醋酸第三-丁酯（〇·59毫升，3.89毫莫耳）。獲得黃色固體（1.5克，94% )。 MS (ISP) 495 [(M+H)+]，512 [(M+NH4)+]及 517 [(M+Na)+];熔點 103°C。實例S2 (5-氰基甲氧基-4-破基-2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序S，製自（5-羥基-4-碘基-2-硝基·苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例R1)(614毫克，1.62毫莫耳）、KHC03 (208毫克，2·08毫莫耳）及溴基乙腈（〇·21毫升，3.16毫莫耳）。獲得黃色固體（574毫克，85% )。 MS (ISN) 418 [(Μ-ΗΠ ;熔點 125°C。實例S3 (RS)-{4-破基-2-硝基-5-[2-(四氫-峰喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯根據一般程序S，製自（5·羥基-4-碘基—2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例Rl)(760毫克，2毫莫耳）、khcc^mo毫克 ’ 4愛莫耳）及2-(2->臭基乙氧基）四氫喃（0.6毫升，2.6毫莫耳）。獲得橘色油（804毫克，79% )。 MS(EI) 508 (M+)。 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----：---------裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· ί線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（127) JL^1_S4 (5-第三-丁氧基-4-碘基_2-硝基-苯基）-胺甲基酸第三-丁酯將N，N-二甲基甲醯胺二-第三·丁基縮醛（19.2毫升，8〇亳莫耳）’在15分鐘内，逐滴添加至（5-¾基-4·•琪基-2-硝基-苯基）· 胺甲基酸第三-丁酯（實例Rl)(7.60克，20毫莫耳）在甲苯中，於80°C下之溶液内，並在80。(：下持續攪拌3小時（參閱，合成期刊1983, 135)。獲得黃色固體（5.97克，68% )。 MS (ISN) 435 [(Μ-ΗΠ ;熔點 94°C。實例1 3-(7-碘基斗酮基各硫代嗎福啉斗基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][i，4]二吖庚因-2-基)-苯曱腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-4-碘基-5-硫代嗎福啉-4-基_苯基}•胺甲基酸第三-丁酯（實例01)(629毫克，1·〇4亳莫耳）。獲得橄欖色固體（437毫克）。熔點227-228°C (分解）。實例2 3-(7-碘基-8-嗎福啉-4-基-4-酮基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][i，4]二，丫庚因-2-基）-苯曱腈根據一般程序P，經由以TFA在（:¾%中處理，製自{2-[3_ (：>-氧基-冬基）-3-嗣基-丙酿基胺基]-4-破基-5-嗎福ί/林芙苯某 }-胺甲基酸第三-丁酯（實例02)(518毫克，〇·877毫莫耳）。獲得米黃色固體（309毫克）。 MS (ΕΙ) 472 (Μ+);熔點 224Ό (分解）。 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（128) 實例3 3-(8-氯基-4-酮基-7-苯基乙炔基_4,5-二氫-3H-苯幷[b][i，4]二叮庚因-2-基）-苯甲猜根據一般程序0 ,製自（2-胺基_5_氯基+苯基乙炔基-苯基）· 胺甲基第二-丁酯（貫例L3)(171毫克，〇·5毫莫耳）與弘(2 2· 一甲基-6-酮基-6Η-[1，3]一氧陸圜# -4-基）-苯甲腈（實例爾)(183亳克，〇·6毫莫耳）。獲得淡黃色固體（284毫克）。根據一般程序Ρ，經由以TFA在0¾¾中處理，使此物質去除保護及環化。獲得橘色固體（483毫克）。 MS (ISP) 343 [(Μ+ΗΠ 與 345 [(M+2+Na)+ 熔點 248-25ιχ：(分解）。實例4 3-(8-甲基-4-自同基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3Η-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基）苯甲腈根據一般程序0，製自（2-胺基-5-甲基斗苯基乙炔基-苯基）_ 胺甲基酸第三-丁酯（實例L4)(161毫克，〇.5毫莫耳）與3_(2,2•二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯-4-基）苯甲腈（實例N4)(23〇毫克，〇·75笔莫耳，75%純）。獲得淡黃色固體（227毫克）。根據一般程序P，經由以丁FA在0¾¾中處理，使此物質去除保護及環化。獲得淡黃色固體（83毫克）。 MS (ISP) 375 (M+);熔點 237-239°C (分解）。實例5 3-[8-(4-甲基-六氫吡畊小基）冰酮基_7-苯基乙炔基二氫-3H-苯幷[b][l,4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序0，製自[2-胺基冬(4-甲基_六氫吡畊+基）冰 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (靖先閱讀背面之注音？事項再本頁} 裝訂線· 1255266 A7 B7 五、發明說明（129 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例L5x203毫克， 0.5笔莫耳）與3-(2,2-二甲基各酮基二氧陸圜烯冰基）_苯甲腈（實例N4)(230毫克，〇.75毫莫耳，75%純）。藉層析獲得橘色油（181耄克）。根據一般程序p，經由以TFA在ch2 ci2中處理’使此物質去除保護及環化。獲得橘色固體（82毫克）。 MS (ISP) 46〇_5 [(M+H)+ ];熔點 mMc (分解）。實例6 3- [8-(1，1_二酮基-硫代嗎福啉斗基）冰酮基冬苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序Ο，製自[2_胺基冬(丨山二酮基·6•硫代嗎福啉- 4- 基）冰苯基乙炔基-苯基]_胺甲基酸第三_ 丁酯（實例l19)(22〇毫克，〇·5毫莫耳）與3-(2,2_二甲基_6_酮基-6Η-[1，3]二氧陸圜晞-4-基）-苯曱腈（貫例Ν4)(172毫克，0.75毫莫耳）。根據一般程序Ρ，經由以TFA在CH2C12中處理，使所獲得之物質去除保護及環化。獲得黃色固體（47毫克）。 MS (ISP) 495 [(M+H)+ ];熔點 >250°C (分解）。實例7 3-(8-氯基-4-酮基-7-苯基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基）- 苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自{2-氣基-5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]-聯苯基4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例03)(720毫克，1.47亳莫耳）。獲得灰白色固體（457毫克）。 MS (EI) 371 (M+)與 373 [(M+2)+ ];熔點 242-244°C (分解）。 132 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 δ 之注意事項再本頁裝訂線 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（130) 實例8 3-(8-甲基-4-酮基-7-苯基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因：基）- 苯甲腈根據一般程序Ο，製自（5-胺基-2-甲基-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例L7)(298毫克，1.0毫莫耳）與3-(2,2-二甲基-6-酮基-6H-[1，3]二氧陸圜烯冬基）-苯甲腈（實例N4)(460毫克，1.5 t莫耳）。根據一般程序p，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，使所獲得之物質（351毫克）去除保護及環化。獲得淡黃色固體（206毫克）。 MS (EI) 351 (M+);熔點 236-239Ό (分解）。實例9 3-[8-(1，4-二氧冬氮-螺[4.5]癸各基>4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫 -3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自[2-〇 (3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_5-(l，4-二氧各氮-螺[4.5]癸-8- 基）-4-苯基乙块基-苯基]_胺甲基酸第三-丁酯（實例〇14)(265毫克，0.43毫莫耳）。獲得褐色固體（121毫克）。 MS (ISP) 503 [(M+H)+ ];熔點 239-243。(：（分解）。實例10 3-(8-嗎福琳-4-基-4-酮基-7-苯基乙块基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4] 二吖庚因-2-基）-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2Cl2中處理，製自{2-[3_ (3-氰基-苯基>3-酮基-丙醯基胺基]嗎福啉冰基·4•苯基乙炔基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯010(370毫克，〇·66毫莫耳）。獲 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----»---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： -•線- 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7___ 五、發明說明（131 ) 得淡褐色固體（216毫克）。 MS (El) 446(M+);熔點 239-243°C (分解）。實例11 3-[8-(2-二甲胺基-乙硫基）-4·酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA及甲苯醚，在CH2 Cl2中處理，製自[2-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2-二甲胺基_ 乙硫基）-4-苯基乙块基-苯基]_胺甲基酸第三-丁酯（實例〇4) (166毫克，0.28毫莫耳）。獲得淡黃色固體（1〇3毫克）。 MS (ISP) 465 [(M+H)+ ];熔點 197°C (分解）。實例12 [4-(3-氰基-苯基>2-酮基-8-苯基乙炔基-2,3-二氫-1H-苯幷[b][i，4] -一叶庚因-7-硫基]-酷酸甲酉旨根據一般程序P，經由以TFA及甲苯醚，在CH2 Cl2中處理 ’製自{5-弟二-丁氧談基胺基_4-[3-(3-棄基-苯基）-3-嗣基丙酿基胺基]-2-苯基乙炔基-苯硫基卜醋酸甲酯（實例〇5)(421毫克， 0.72毫莫耳）。獲得淡黃色固體（3〇9毫克）。 MS (ISP) 465 [(M+H)+ ];熔點 201。(：（分解）。實例13 [4-(3-氰基-苯基）-2-酮基-8-苯基乙炔基-2,3-二氫-1H-苯幷[b][l，4] 一叶庚因-7-基硫基]-醋酸將[4-(3-氰基-苯基>2-酮基-8-苯基乙炔基-2,3-二氫-1H-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-7-基硫基]-醋酸甲酯（實例12)(265毫克，0.57 毫莫耳）與Li〇H · Η2 Ο (26毫克，0.63毫莫耳）在THF (5毫升）、 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ----l·---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線· 1255266

五、發明說明（132)

MeOH (1毫升）及Η2 Ο (1毫升）中之溶液，於23°C下攪拌24小時。獲得淡黃色固體（257毫克）。 MS (ISP) 452 [(M+H)+ ] ;容點 202°C (分解）。實例14 [4-(3-氰基-苯基）-2-g同基冬苯基乙炔基_2,3_二氫-1H_苯幷[吨以] 二吖庚因-7-基]-醋酸甲酯根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自{5_第三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基>2_苯基乙块基·苯基卜醋酸甲酯（實例06)(846毫克，153亳莫耳）。獲得淡黃色固體（557毫克）。 MS (EI) 433 (M+);熔點 236°C (分解）。實例15 [4-(3-氰基-表基）-2-|同基各苯基乙炔基-2,3-二氫-1H-苯并[b][l，4] 二吖庚因-7-基]-醋酸將LiOH· H2〇（54亳克，1·28毫莫耳）在h2〇（2毫升）與Me〇H (2毫升）中之溶液，添加至THF (10毫升）中之[4-(3_氰基-苯基）_ 2-酮基-8-苯基乙炔基-2,3-二氫_1H-苯幷[b][1，4]二吖庚因孚基]_ 醋酸甲酯（實例14)(505毫克，U7毫莫耳）内，並將反應混合物於23 C下擾拌48小時。獲得淡黃色固體（62毫克）。 MS (ISP) 452 [(M+H)+ ];熔點 248°C (分解）。實例16 4-(3-氰基，苯基）各碘基：酮基-2,3-二氫-1Η_苯幷[吨⑷二吖庚因 -7-複故甲@旨根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自5_第 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----:---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： 1.·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 ____B7__ 五、發明說明（133) 三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基>3-酮基_丙醯基胺基]_2_碘_ 苯甲酸甲酯（實例〇17)(430毫克，0.763亳莫耳）。獲得鮭肉色固體（199毫克）。 MS (El) 445(M+);熔點 247-248°C (分解）。實例17 2- [4-(3-氰基-苯基）-2-酮基-8-苯基乙炔基_2,3-二氫-1H-苯幷[b][l，4] 一叶庚因-7-基]-乙酿胺將[4-(3-氰基-苯基）-2-酮基-8-苯基乙炔基-2,3_二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-7-基]-醋酸（實例15)(48亳克，（U14毫莫耳），以BcK2〇（37毫克）、顺4此〇3(13毫克）及吡啶（6微升）在dmf (0.6愛升）中’於23 C下處理24小時[參閲Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115]。獲得淡黃色固體（14毫克）。 MS (ISN) 417 [(M-Η)·];熔點 250°C (分解）。實例18 3- [8-(2-甲氧基-乙氧基）-4_酮基_7_苯基乙块基_4,5_二氫-3H-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自[2-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5·(2-甲氧基-乙氧基）_4_苯基乙炔基·苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例07)(135毫克，0.251毫莫耳）。獲得淺綠色固.體（82毫克）。 MS (EI) 435 (M+);熔點 174-176°C。實例19 4- (3-氰基-苯基）-2-酮基-8-笨基乙炔基-2,3-二氫·1Η-苯幷[b][l，4]二吖庚因-7邊酸甲酯 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.---------裝--- 請先閱讀背面之注意事項再@本頁) . •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 五、發明說明（134) 裝i I C請先閱讀背面之注音？事項再本頁) 根據一般程序P，經由以TFA在CH2%中處理，製自5_第三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基>3-酮基-丙醯基胺基]_2_苯基乙块基-苯甲酸甲酯（實例09)(511毫克，〇·95毫莫耳）。獲得灰白色固體（321毫克）。 MS (ΕΙ) 419 (Μ+);熔點 >250°C。實例20 3-(8_甲氧基-4-酮基-7-苯基乙炔基4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二口丫庚因-2-基）-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{2-[3-(3-氰基-苯基）-3.基-丙醯基胺基]甲氧基-4-苯基乙块基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例08)(359毫克，〇·7毫莫耳）。獲得黃褐色固體（87毫克）。 MS (EI) 391 (M+);熔點 >250°C。實例21 3-[8-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}_乙氧基）冰明基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自[2-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三_ 丁酯（實例011)(300毫克，0.437毫莫耳）。獲得淡黃色固體 (211毫克）。 MS (EI) 435 (M+);熔點 140-141°C (分解）。實例22 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266

五、發明說明（135) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [4-(3-氰基-私基）-2-g同基-8-苯基乙決基-2,3-二氫1H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-7-基氧基]-醋酸根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12與甲苯醚中處理，製自{5-第二-丁氧羰基胺基4-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]-2-苯基乙炔基-苯氧基卜醋酸第三-丁酯（實例〇12)(698毫克’ U4毫莫耳）。獲得黃色固體（265毫克）。 MS (ISN) 434 [(M-Η)-];熔點 257°C (分解）。實例233-(8-氰基甲基-4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基)苯曱腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2與曱苯醚中處理， I自{5-氣基甲基-2-[3-(3-來基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]-4-苯基乙決基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇13)(266毫克， 0.51毫莫耳）。獲得黃色固體（145毫克）。MS (EI) 400 (M+);熔點 262°C (分解）。實例24 3-[8-(2,3-二羥基-丙氧基）冰酮基-7-苯基乙炔基·4,5-二氫-3H-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2與曱苯醚中處理，製自[2-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2,2-二曱基_[1，3] 二氧伍圜-4-基甲氧基）-4-苯基乙炔基-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯 (實例016)(265毫克，0.435毫莫耳）。獲得黃色固體（62毫克）。 MS (ISP) 452 [(M+H)+ ]與 474 [(M+Na)+];熔點 230-234°C (分解）。實例25 請先閱讀背 δ 之注意事項再 # 本頁裝訂線 -138 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（136) 4-(3-碘苯基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）各苯基乙炔基]}二氫苯幷 [b][ 1,4]二吖庚因-2-酮請先閱讀背面之注意事項再本頁) 根據一般程序P，經由以TFA在CH2Cl2與甲苯醚中處理，製自[2-[3-(3-碘苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(2-甲氧基_乙氧基）_ 4-苯基乙炔基-苯基]_胺甲基酸第三-丁酯（實例〇15)(124克， 1·89毫莫耳）。獲得黃色固體（517毫克）。 MS (ΕΙ) 536 (Μ+);熔點 192°C (分解）。實例26 2-[4-(3-氰基-豕基）·2_酮基各苯基乙炔基·2,3-二氫-1H-苯幷[b][l,4] 一叶庚因-7-基氧基]-乙酿胺在〇 C下，將EDC (42毫克，0.22毫莫耳）添加至[4-(3-氰基-苯基>2-嗣基-8-表基乙块基-2,3-二氫-1H·苯幷[b][l，4]二。丫庚因-7-基氧基]-醋酸（實例22)(50毫克，0.11毫莫耳）、nh4C1 (18毫克，〇·33毫莫耳）及NMM (56毫克，0.55毫莫耳）在DMF (1.1毫升）中’並將反應混合物於23°C下攪拌2小時。獲得黃色固體（5 毫克）。 MS (ISN) 417 [(M-Η)-];熔點 250°C (分解）。實例27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(3-咪峻-1-基-苯基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）_8_苯基乙炔基二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12與甲苯醚中處理，製自[[[2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-g同基-丙醯基胺基]_5_(2_甲氧基、乙氧基）-4-冬基乙块基-冬基]-胺甲基酸第三_ 丁酉旨（實例〇18)(200毫克，0.336毫莫耳）。獲得黃色固體（28毫克）。 -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（137) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (EI) 476 (M+);熔點 187-189°C。實例28 [RS]_3_[4_酮基_8—(2姻基4U]二氧伍圜冰基甲氧基）_7_苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因_2_基]_苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自[RS]-[2-[3-(3-來基-本基）-3-酮基-丙驢基胺基]-5-(2-酮基-[1，3]二氧伍圜 -4-基甲氧基）-4-苯基乙炔基-苯基]—胺甲基酸第三·丁酯（實例 019)(400毫克，〇·67毫莫耳）。獲得黃色固體（287毫克）。MS (ΕΙ) 477 (Μ+).;熔點 222°C (分解）。實例29 3-(8-乙氧基甲基-4-酮基-7-苯基乙块基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4] 二吖庚因-2-基）-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{2-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-乙氧基甲基-4-苯基乙炔基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例020)(140毫克，0.26毫莫耳）。獲得黃色固體（93毫克）。MS (EI) 419 (M+);熔點 229°C。實例30 2,2-一甲基-丙故4-(3-氰基-苯基）-2-酮基-8-苯基乙块基-2,3-二氫-1H-苯幷[b][lr4]二吖庚因-7-基甲酯根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自2,2-二甲基-丙酸5-第三-丁氧羰基胺基-4-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2-苯基乙炔基-字酯（實例021)(156毫克，0.26毫莫耳）。獲得淡黃色固體（75毫克）。 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 © 之注意事項再 # 本頁裝訂線 1255266

五、發明說明（138) MS(EI) 475 (M+);熔點 218°C。實例31 請先閱讀背面之注意事項再本頁) 3- (8-¾甲基-4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l,4]二吖庚因-2-基）-苯甲腊製自2,2-一甲基-丙酸‘(3-氰基-苯基）_2_酮基j苯基乙炔基_ 2,3-二氫-1H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-7-基甲酯（實例3〇)(3〇毫克，〇·〇63 4莫耳）與LiOH · Η: 0 (8耄克，〇.289毫莫耳）在thf (2毫升）、MeOH (0.4毫升）及h2〇 (0.4毫升）中，於23°C下歷經3天。獲得黃色固體（17毫克）。 MS (EI) 391 (M+);熔點 >255°C。實例32 7-羥甲基-4-(3-咪唑小基-苯基）各苯基乙炔基'3-二氫苯幷问 [1，4]— 口f庚因-2-酉同根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自（RS)_ [2-[3-(3-咪唆-1-基-苯基）冬酮基_丙醯基胺基]-4_苯基乙块基冬（四氫^底喃-2-基氧基甲基）_苯基]_胺甲基酸第三_丁酯（實例〇22) 。獲得黃色固體（77毫克）。 MS (EI) 432 (M+);溶點 227°C。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例33 4- (3-咪吐-1-基-苯基）-7_(4呷氧基_六氫吡啶+基）各苯基乙炔基_ 1，3-二氫苯幷[b][i，4]二吖庚因冬酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自[2-[3-斤咪峻基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-5-(4-甲氧基-六氫吡啶-1-基）-4-苯基乙炔基·苯基]_胺甲基酸第三_丁酯（實例〇23)。獲 _ _ -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（139) 得黃色固體（159毫克）。 MS (ISP) 516 [(M+H).];溶點 222°C。實例34 3- [8-(4-甲氧基-六氫吡啶小基>4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自[2-[3-(3_氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]甲氧基-六氫吡啶-1-基）_ 4- 苯基乙炔基-苯基]-胺曱基酸第三-丁酯（實例〇24)。獲得黃色固體（128毫克）。 MS (ISP) 475 [(M+H)+ ];熔點 250-251Ό。實例35 [4-(3-咪。坐-1-基-苯基）-2-酮基-8-苯基乙炔基-2,3-二氫-1H-苯幷[b] [1，4]二吖庚因-7-基氧基]-乙腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{5-氰基甲氧基-2-〇(3-咪唑-1-基-苯基）_3_酮基-丙醯基胺基]-4_苯基乙炔基-苯基卜胺曱基酸第三-丁酯（實例〇25)。獲得黃色固體 (43毫克）。 MS (EI) 457 (M+);熔點 214°C。實例36 3-(8-氰基甲氧基I酮基_7_苯基乙炔基_4,5_二氫-3沁苯幷[邱⑷ 二吖庚因-2-基）-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自氰基甲氧基-2-〇(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]苯基乙炔基-苯基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇26)。獲得黃色固體（7][ -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----r---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再#本頁) tj· —·線- 1255266 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（140) 毫克）。 MS (EI) 416 (M+);熔點 212°C。實例37 8-(4-氟苯基乙炔基）_7·羥甲基-4-(3-咪唑小基-苯基）-1,3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自（RS)-[4-(4-氟苯基乙炔基）_2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基] -5-(四氫-旅喃-2-基氧基甲基）-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例 027)。獲得黃色固體（462毫克）。 MS (EI) 450 (M+);熔點 234°C (分解）。實例38 8-(4-氟苯基乙決基）-7-[(2-羥基·乙基）_甲基-胺基]冬(3-咪唑小基-苯基:Μ，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自（RS)-(4-(4-氟冬基乙炔基）-2-[3-(3-味峻-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基] -5-{甲基-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）_乙基]-胺基}_苯基胺甲基酸第三-丁酯（實例028)。獲得黃色固體（73毫克）。 MS (EI) 493 (M+);熔點 217X：(分解）。實例39 4-(3-咪唑-1-基-苯基）-7-(4-酮基-六氫吡啶小基）-8-苯基乙块基-1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{5-(4,4-一乙乳基鼠p比症-1-基）-2-[3-(3-味峻-1-基-苯基）-3-嗣基-丙醯基胺基]-4-苯基乙炔基-苯基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例〇29) -143- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 • I I eaia ·βι·β ---訂---------線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公》) 1255266 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（141) 。獲得黃色固體（180毫克）。 MS (EI) 499 (M+);熔點 231°C (分解）。實例40 N-第三-丁基-2-[4-(3-氰基-苯基）_2_酮基各苯基乙炔基二氫_ 1H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-7_基氧基]_乙醯胺經由以氯化草醯（26微升，〇·3毫莫耳）在DMp (〇·6毫升）中，於〇 C下處理1小時，然後以第三-丁胺（1〇6微升，ι 〇毫莫耳），在0 C下再處理30分鐘，製自[4-(3-氰基·苯基）_2_酮基各苯基乙炔基-2,3-二氫-1Η-苯并[b][l，4]二吖庚因_7-基氧基]_醋酸（貫例22)(87耄克，〇·2毫莫耳），獲得黃色固體（21毫克）。 MS (EI) 490 (M+);熔點 >250°C。實例41 2-[4-(3-氰基-苯基）-2-酮基-8-苯基乙炔基_2,3-二氫-1H-苯并[b][l，4] 二叶庚因-7-基氧基]·Ν-甲氧基-乙醯胺經由以EDC (38亳克，〇.2毫莫耳）、Me0NH2 HC1 (9毫克， 0.11笔莫耳）、NMM(0.021毫升，〇·3毫莫耳）及h〇BT(15毫克 ’ 0.11¾莫耳）在DMF(1毫升）中，於〇至23°C下處理20小時 ’製自[4-(3-氰基-苯基）-2-酮基-8-苯基乙炔基-2,3-二氫-1H-苯幷 [b][l，4]一 <庚因-7-基氧基]-醋酸（實例22)(44毫克，〇.1毫莫耳）。獲得黃色.固體（36毫克）。 MS (ISP) 465 [(M+H)+ ];熔點 >250°C。實例42 1(2-輕基-乙氧基）-4-(3-咪唑小基-苯基）-8-苯基乙炔基二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 I · I I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . -144 - 1255266

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（142) 根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自（RS> {2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3_酮基-丙醯基胺基]冰苯基乙炔基_5_ [2-(四氫-峰喃-2-基氧基）_乙氧基]_苯基胺甲基酸第三-丁酯（實例029)。獲得淡黃色固體（48毫克）。 MS (EI) 462 (M+);熔點 224-227°C。實例43 8-(4-氟本基）-7-(4-¾基-六氫吨m )_4_(3-咪嗤小基_苯基），3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-g同根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自（RS>{4L 氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基>3-酮基-丙醯基胺基]ι[4_(四氫-哌喃-2-基氧基）-κ氫p比淀-1-基]-聯苯基冬·基卜胺甲基酸第三_丁酯（實例031)。獲得淡黃色固體（1〇9毫克）。 MS (ISP) 496 [(Μ+Η)+ ];熔點 238-240°C。實例44 8-(4-氟苯基乙炔基）-7-(2-羥基-乙氧基)-4-(3-咪唑小基-苯基，)_1，3_ 二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{5-(2-第三-丁氧基-乙氧基）-4-(4-氟苯基乙炔基）-2-0(3-咪唾-1-基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]-苯基}_胺甲基酸第三-丁酯（實例〇32) 。獲得淡黃·色固體（83毫克）。 MS (EI) 480 (M+);熔點 220-222°C。實例45 8-(4-氟苯基）-7-[4-(2-羥基-乙氧基）-六氫吡啶-1-基]-4-(3-咪唑-1-基 -苯基H，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1---------裝---1 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂----------線· 1255266 A7 B7 五、發明說明（143) 根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自（RS)- (4f-氟基-5-[3-(3-咪。坐-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_2-{4-[2-(四氫碌喃-2-基氧基）-乙氧基]-六氫吡啶小基卜聯苯基冬基）_胺甲基第二-丁醋（貫例033)。獲得淡黃色固體（97毫克）。 MS (ISP) 540 [(M+H)+ ];熔點 225-227°C。實例46 8-(4-氟苯基）-7-羥甲基-4-(3-咪唑小基-苯基η，3^氫苯幷问以,4] 二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在0¾¾中處理，製自（RS> [4f-氟基-5-[3-(3-咪峻-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2-(四氫碌喃-2-基氧基甲基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三_丁酯（實例〇34) 。獲得淡黃色固體（162毫克）。 MS (EI) 426 [(M)+ ];熔點 180-195°C。實例47 [8-(4-氟苯基）-4-(3-咪唆-1-基-苯基）-2-酮基·2,3-二氣苯幷[b] [1，4]一 17 f庚因-7-基乳基]-乙月青根據一般程序P，經由以TFA在CH'l2中處理，製自{2_氨基甲氧基基-5-[3-(3-咪吐小基-苯基）_3_酮基-丙醯基胺基]_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----：---------裳 i I (請先閱讀背面之注意事項#本頁) •線- 聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁醋（實例035)。獲得黃色固體 (11 毫克）。 ' ^ MS(EI)451(M+);熔點 164°C。實例48 7-二甲胺基甲基-8-(4-氟苯基）-4-(3-咪唑ι基-笨基H 3_二并[b][l，4]二吖庚因-2_酮工 -146 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） 1255266 A7 B7 五、發明說明（144) 根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{2-二甲胺基甲基·4^氟基-5-[3-(3-咪吐小基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基] -聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁 g旨（實例〇36)。獲得褐色固體 (180毫克）。 MS (ISP) 454 (M+H)+ ;熔點 115-140°C (分解）。實例49 7-(2,2-二甲基-四氫-[1，3]二氧伍圜幷[4,5-c]p比洛-5-基）各(4-氟苯基） -4-(3-咪吐-1-基-苯基）-1，3-二氫苯幷[1^][1，4]二σ丫庚因-2-酮根據一般程序Ρ，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{2_ (2,2-二曱基-四氫-[1，3]二氧伍圜幷[4,5-c]p比洛-5-基）-4,-氟基-5-[3-(3-咪嗤-1-基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]-聯苯基_4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例037)。獲得黃色固體（358毫克）。 MS (EI) 537 (M+);熔點 240°C (分解）。實例50 7- (順式-3,4-«一經基-四氮p比洛-1-基）-8-(4-氣苯基）-4-(3-咪口坐-1-基_ 苯基）-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮經由以13% HC1 (15毫升）在THF (50毫升）中，於23°C下處理 16小時，製自7-(2,2-二甲基-四氫-[1，3]-二氧伍圜幷[4,5-c]吡咯-5-基）-8-(4-氟-苯基）-4-(3_咪峻小基-苯基）-1，3-二氫苯幷[b][l,4]二口丫庚因-2-酮（實例49)(304毫克，0.57毫莫耳）。獲得黃色固體 (209毫克）。 MS (ISP) 498 [(M+H)+ ];熔點 244°C。實例51 8- (4-氟苯基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-7-甲氧基-1，3-二氫苯幷[b][l，4] -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝---·-----訂--------:線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（145) 二吖庚因-2-酮根據一般程序P ’經由以TFA在CH2 C12中處理，製自{心氣基-5-[3-(3-咪吐-1-基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]-2-甲氧基_聯苯基-4-基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例038)。獲得黃色固體（182 毫克）。 MS (EI) 426 (M+);熔點 221°C (分解）。實例52 8-(4-氟苯基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-7-(4-酮基-六氫吡啶小基h，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在0¾ %中處理，製自 (1，4-一氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）-4’-氟基-5-[3-(3-咪峻-1-基-苯基）各酮基-丙酿基胺基]-聯苯基_4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇39) 。獲Y于橘褐色固體（150毫克）。 MS (ISP) 494 [(M+H)+ ];熔點 204°C。實例53 8-(4-氟苯基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-7-甲基-1，3-二氫苯幷二口丫庚因-2-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----:---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) -丨線_ 根據一般程序Ρ，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{4，-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_2·甲基-聯苯基_ 4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇4〇)。獲得淡黃色固體（216 毫克）。 MS(EI)410(M+);熔點 196°C。實例54 [8-(4-氟苯基）冰(3-咪唑-1-基-苯基）_2-酮基-2,3-二氫-1H-苯幷[b] -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1255266 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（146) [1，4]一叶庚因-7-基氧基]-醋酸根據一般程序P，經由以丁从在⑶2%中處理，製自⑷第三-丁氧談基胺基术氣基-5-[3-(3_咪吐+基-苯基）；酮基_丙醯基胺基]-聯苯基-2-基氧基卜醋酸第三-丁酯（實例〇41)。獲得米黃色固體（570毫克）。又 MS (ISP) 471 [(M+H)+ ];熔點 209°C (分解）。實例55 2-[8-(4-氟苯基）-4-(3-咪唑小基-苯基>2_酮基^二氫·m_苯幷问 [1，4]一叶庚因-7-基氧基]-N-經基·乙酿胺經由與〇-三苯甲基羥胺（61毫克，〇·22亳莫耳）、h〇b丁⑼ 毫克，0.22毫莫耳）、队甲基嗎福啉（66微升，〇·6毫莫耳）及 EDC (77笔克，0.4 φ莫耳）在j)MF (2毫升）中，從〇至23。〇反應 18小時，製自[8-(4-氟苯基）-4-(3-咪唑小基·苯基酮基_2>二氫-1H-苯幷[b][l,4]二吖庚因-7_基氧基醋酸（實例54)(94毫克，〇·2耄莫耳）。根據一般程序P，於萃取與層析後，將所形成之橘色固fa與TFA在CH2 Cl2中攪拌。獲得淡黃色固體（7丨毫克）。 MS (ISP) 486 [(M+H)+];熔點 i47-157°C (分解）。實例56 7-氣基-8-(4-氟苯基）-4-(3-咪基-苯基）-1，3_二氫苯幷[^[m]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2Cl2中處理，製自{2-氯基I氟基-5-[3-(3-咪唆-1_基_苯基）冬酮基_丙醯基胺基 >聯苯基-4-基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例〇42)。獲得淡黃色固體⑺毫請先閱讀背面之注意事項 i 裝訂 -149- 一紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 1255266 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 147 ) 克）。 MS (EI) 430 (M+);熔點 209-21 rC。實例57 H4-氟苯基）-4-(3-咪唑小基-苯基）_7_(2-甲氧基_乙氧基>：1，3二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在0¾ %中處理，製自[4匕氟基-5-[3_(3-咪唑-1-基-苯基）_3_酮基-丙醯基胺基甲氧基-乙氧基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇43)。獲得黃色固體（96毫克）。 MS (El) 470(M+);熔點 196-197°C。實例58 8-(4-氟苯基>7-(2-羥基-乙氧基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基h，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酉同根據一般程序P，經由以TFA在CH2%中處理，製自{2-(2· 第一-丁氧基-乙氧基）-4f-氟基-5-[3-(3-咪嗤-1-基-苯基）_3_g同基·丙 ‘基胺基]-聯冬基-4-基}-胺甲基酸第二-丁 g旨（實例044)。獲得淺綠色固體（95毫克）。 MS (EI) 456 (M+);熔點 225°C。實例 8_(4-氟苯基）-4-(3-咪唑小基-苯基）-7-(2-酮基-噚唑啶_3_基H，3-二氫苯幷[b][l,4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 C!2中處理，製自[4^氣基-5-[3-(3-咪唑小基-苯基酮基-丙醯基胺基酮基号嗤咬-3-基）_聯苯基_4_基]_胺甲基酸第三-丁酯（實例〇45)。獲得黃 __ -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公^") ^ -----Γ 1 I--- I I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂_ 1· _線·

1255266 五、發明說明（148 ) 色固體（35毫克）。 MS(EI)481(M+);熔點 23(rc。實例60 8-(4-氟基-2-甲基-苯基）冰(3』米唑」_基-苯基）·7_甲氧基—I，)·二氡苯幷[b][l，4]二吖庚因冬酮 i ’ 一 & 根據一般程序P，經由以TFA在CH2%中處理，製自氣基-5-[3-(3-咪唆-1-基-苯基）各酉同基_丙醯基胺基]_2_甲氧基甲基-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三_丁酯（實例〇46)。獲得米黃色固體（101毫克）。 ^ MS (EI) 440 (M+);溶點 225°C。實例61 8-(4-氟苯基）-7-羥基-4-(3-咪唑小基-苯基）-ΐ，3·二氫苯幷[b][1，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自p第二-丁氧基-4’-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_ 聯苯基斗基胺甲基酸第三-丁酯（實例047)。獲得黃色固體 (109毫克）。 MS (EI) 412 (M+);熔點 250°C。實例62 8-(2-氟苯基）-7-羥基-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自{2-第一丁氧基·氣基-5-[3-(3-味峻-1-基-冬基）-3-嗣基-丙酿基胺基]_ 聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇48)。獲得黃色固體 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） ^--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) '•線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（149) (132毫克）。 MS (EI) 412 (M+);熔點 220°C。 -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再0本頁) 實例63 8-(4-氟苯基）-7-((R>3-羥基-四氫吡咯+基>4-(3_咪唑小基-苯基）· 1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序p，經由以TFA在CH2Cl2中處理，製自（rs)_ K-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）各酮基_丙醯基胺基]_2_[(ιι)各(四氫-喊喃-2-基氧基）-四氫吡咯+基 >聯苯基·4•基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例049)。獲得黃色固體（74毫克）。 MS (ΕΙ) 481 (Μ+);熔點 155-158°C。實例64 8-(2-氟苯基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-7-甲氧基―丨}二氫苯幷[b][i，4] 二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2Cl2中處理，製自{2，-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基设甲氧基·聯苯基斗基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇5〇)。獲得黃色固體⑽毫克）。 MS (EI) 426 (M+);熔點 216°C (分解）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例65 3-[7-(4-氟苯基）-8-羥基-4-酮基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因- 2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{2-第三 -丁氧基-5-〇(3-氰基-苯基）-3.基-丙醯基胺基]_4，_氟-聯苯基基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇51)。獲得黃色固體（66毫克）。 -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1255266 A7 五、發明說明（150) MS (EI) 371 (M+);熔點 >250°C。實例66 3-[7-(2-氟苯基）-8-羥基-4-酮基4,5-二氫-3H-苯幷[b][1，4p ,丫庚因 2- 基]-苯甲腈 ' 根據一般程序P，經由以TFA在（:¾¾中處理，製自{2_第三 -丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]_2，_氟__聯苯基4 基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇52)。獲得黃色固體（8〇毫克）。 MS (EI) 371 (M+);熔點 >250°C。實例67 3- [7-(2-氟苯基）-8-曱氧基-4-酮基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二σ丫庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12處理，製自{5-[3-(3-氰基-苯基）-3-嗣基-丙醯基胺基]-2，-氟基-2-甲氧基-聯苯基|基} -胺甲基酸第三-丁酯（實例〇53)。獲得淡黃色固體（51毫克）。 MS (EI) 385 (M+);熔點 245-247Ό。實例68 8-(2-氟苯基）-7-甲氧基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-1,3-二氫苯幷0][1，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自（2，_氟基_2-甲氧基-5-{3-[3-(2-甲基-味哇-1-基）-苯基]-3-§同基-丙酿基胺基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇54)。獲得黃色固體（207毫克）。 MS (EI) 440 (M+);熔點 220-222°C。實例69 -153 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -----r---------裝--- c請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266

五、發明說明（151) 5-[7-(2-氟苯基）各甲氧基I酮基_4,5_二氫·3Η•苯并[b][i,4]二吖庚因-2-基]-p塞吩-2-甲腈根據一般程序P，經由以TFA在⑶2%中處理，製自G屮_ (5-氰基-噻吩-2-基）-3-酮基-丙醯基胺基]_2L氟基j甲氧基_聯苯基斗基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇55)。獲得黃色固體（1〇3 毫克）。 MS (EI) 391 (M+);熔點 >25〇°C。實例70 8-(2_氟苯基>7-甲氧基斗(3-[1，2,4]三唑-4-基-苯基沁头二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH^Cl2中處理，製自{2L氟基-2-甲氧基-5-[3-酮基各(3-[1，2,4]三唑_4_基-苯基）·丙醯基胺基]_ 聯苯基-4·基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例〇56)。獲得黃色固體 (22毫克）。 " MS (EI) 427 (M+);熔點 188°C (分解）。實例71 4-[7-(2-氟苯基）-8-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫-3H-苯并[b][i，4]二p丫庚因-2-基]π比咬-2-曱猜根據一般程序P，經由以TFA在¢:¾¾中處理，製自{5-(> (2-氰基4啶-4-基）-3·酮基-丙醯基胺基]-2f-氟基么甲氧基_聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇57)。獲得黃色固體⑽毫克）。 MS (EI) 386 (M+);熔點 240-242°C。實例72 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ———-----裝i— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 言 :線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（152) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(4-氟苯基>7-羥基_4-[3-(2-甲基-咪唑小基）-苯基H，3-二氫苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酉同根據一般程序P，經由以TFA在Cj^d2中處理，製自仏第三-丁氧基I氟基-5-{3-[3-(2-甲基-咪唑小基）-苯基]_3-酮基丙醯基胺基}-聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇58)。獲得黃色固體（49亳克）。 & MS (ISP) 427 [(Μ+Η)+ ];熔點 260°C。實例73 4-氟基-3-[7-(2-氟笨基）-8-甲氧基-4-酮基_4,5_二氫-3H-苯并[b][l 4] 二吖庚因-2-基]-苯曱腈根據一般程序P，經由以丁FA在CH2%中處理，製自 (5-氣基-2-氟冬基）-3-酮基-丙醯基胺基]_2’_氟基_2_甲氧基_聯苯基-4-基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例〇59)。獲得黃色固體（52毫克）。 MS (ISP) 404 [(M+H)+ ];熔點 >25〇Ό。實例74 4-[7-(4-氟苯基）各輕基-4-酮基-4,5-二氫-3Η-苯幷[b][i，4]二ρ丫庚因· 2-基]比淀-2-甲月青根據一般程序P，經由以TFA在CH2 (¾中處理，製自{2_第三-丁氧基-5-[3-(2-氰基-p比啶-4-基）-3-酮基-丙醯基胺基]-4，_氣_聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇60)。獲得黃色固體（24 毫克）。 MS(EI) 372 (M+);熔點 164°C。實例75 -155- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝訂-_ -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266

五、發明說明（153) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(2-氟苯基）-7-羥基-4-(3-[l，2,3]三唑-1-基-苯基>u-二氫苯并问 [M]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在0¾¾中處理，製自{2_第三-丁氧基-2，-氟基-5-[3-酮基各(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）·丙酿基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇61)。黃色固體⑹毫克）。 "MS (ISP) 414 [(M+H)+ ];熔點〉250°C。實例76 3-[8-(1，4-二氧-8-氮·-螺[4.5]癸各基）-7-(2-氟苯基）-4-酮基-4,5-二氯 _ 3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自[5-[3· (3-氰基-苯基）各酮基-丙醯基胺基]_2-(l，4-二氧冬氮-螺[4.5]癸-8-基）-2f-氟-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例062)。獲得黃色固體（132毫克）。MS (ISP) 497 [(M+H)+ ];熔點 253°C。實例77 7-(1，4-二氧-8·氮-螺[4.5]癸各基）-8-(2-氟苯基）-4-(3-咪唑-1-基苯基）_ 1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{2· (1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸各基）-2，-氟基-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）冬酮基-丙醯基胺基]-聯苯基冰基}_胺甲基酸第三-丁酯（實例063) 。獲得黃色固體（133毫克）。 MS (ISP) 538 [(M+H).];溶點 225°C。實例78 -156- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝訂* · 線·

1255266 五、發明說明（1&4 ) 8_(2-氟苯基）_4-(3_咪唑+基_苯基酮基_六氫吡啶小基p，3_ 二氫苯幷[b][l，4]二口丫庚因-2-酉同絰由在IN HC1 (1耄升）與丙酮（1毫升）中，於23。〇下攪拌44 小時，製自7-(1，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸j基）-8-(2-氟苯基）-4-(3-咪坐1基苯基）-1，3-一氫苯幷[b][i，4]二吖庚因酮（實例77)(54毫克，〇_1毫莫耳）。獲得黃色固體（39毫克）。 MS (EI) 493 (M+);溶點 230。(3。實例79 8-(2-氟苯基）-7-羥基-4-l>(2-甲基-咪唑-丨-基}-苯基二氫苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以丁从在⑶2%中處理，製自（2-第二-丁氧基-2’-氟基-5-{3-[3-(2-甲基-咪唑+基）_苯基]各酮基-丙醯基胺基}-聯苯基-4-基 >胺甲基酸第三_丁酯（實例〇64)。獲得黃色固體（111毫克）。 MS (ISN) 425 [(M-Η)·];熔點 >250°C。實例80 4-[7-(2-氟苯基）-8-羥基-4-酮基-4,5-二氫-3H-苯幷师叫二，丫庚因_ 2-基]比淀-2-甲猜根據一般程序P，經由以TFA在0¾¾中處理，製自{2·第二-丁氧基-5-[3-(2-氰基-吡啶-4·基）-3-酮基-丙醯基胺基]-2，·氟-聯苯基-4-基]_胺曱基酸第三-丁酯（實例〇65)。獲得黃色固體（47 毫克）。 MS (ISN) 371 [(M-Η)·];熔點 >250°C。實例81 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----J---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7

五、發明說明（155) 8-(2-氟苯基）-7-羥基冬[3-(2-甲硫基-咪吐小基）_苯基]」，3_二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因酮請先閱讀背面之注意事項本頁) 根據一般程序P，經由以TFA在CH2^中處理，製自（2 一第三-丁氧基-2，-氟基-5-{3-[3-(2-甲硫基』米唑小基）_苯基]_3•酮基_丙醯基胺基卜聯苯基-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇66)。獲得淡黃色固體（148毫克）。 MS (ISN) 457 [(M-H)-];熔點 >250°C。實例82 3- [7-(2,5·一氟-苯基）冬甲氧基_4-酮基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2Cl2中處理，製自{5_[3_ (3-氰基-苯基）各酮基-丙醯基胺基]_2，，5，_二氟-2-甲氧基-聯苯基- 4- 基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇67)。獲得黃色固體(49毫克）。 MS(EI) 403 (M+);熔點 251Ό。實例83 8-(2,5-二氟-苯基）-7-甲氧基-4-(3-[1,2,3]三唑-1-基-苯基）-l，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因同根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{2，，5匕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二氟-2-甲氧基-5-[3-酮基各(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-丙醯基胺基] 聯苯基-4-基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例〇68)。獲得黃色固體 (78毫克）。 MS (EI) 445 (M+);熔點 241°C。實例84 2-[7-(2-氟苯基）各羥基-4·酮基-4,5-二氫-1H-苯并[b][l，4]二吖庚因· ____ -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公餐） 1255266

2-基]-噻吩-3-甲腈根據一般程序P，經由以丁从在⑶2%中處理，製自（2·第三-丁氧基-5-[3-(3-氰基塞吩：基>3-酮基-丙醯基胺基]·2，·氟-聯苯基斗基卜胺甲基酸第三叮酯（實例〇69)。獲得橘色固體（= 毫克）。 MS (ISN) 376 [(Μ-Η)_ ];熔點 242°C。實例85 5-[7-(2-氟苯基）冬羥基酮基4,5_二氫苯幷[b][1，4]二吖庚因· 2- 基]-噻吩-2-甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2Cl2中處理，製自{2_第二- 丁氧基-5-[3-(5-氰基-遠吩-2-基）-3姻基-丙醯基胺基]_2，_氟_聯苯基冰基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇7〇)。獲得黃色固體 (126 毫克）。 & MS(EI)377 (M+);熔點實例86 8-(4_氟苯基>7-羥基-4-(3-[1，2,3]三唑小基-苯基从^二氫苯幷[b] [1，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自{2•第三- 丁氧基-4’-氟基-5-[3-酮基-3-(3-[1，2,3]三唑+基·苯基）_丙醯基胺基]-聯苯基-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇71)。獲得黃色固體（78毫克）。 MS(ISP)414[(M+H)+];熔點 >250°C。實例87 3- [7-(2-氟苯基）-8-(2-甲氧基-乙氧基）-4-酮基_4,5-二氫-3H-苯幷[b] -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝— C請先閱讀背面之注意事項再本頁) J^T· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、 !255266 發明說明（157 [1，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2Cl2中處理，製自[5_[3_ (3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_2L氟基4(2_甲氧基_乙氧基 )-聯苯基斗基]-胺甲基酸第三·丁酯（實例〇72)。獲得淡黃色固體（141毫克）。 MS(EI)429 (M+);溶點 2ii-213°C。實例88 3-[7-(2-氟苯基）-8-羥曱基冰酮基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈根據一般程序P，經由以TFA在CH2C12中處理，製自（RS)-[5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙醯基胺基]_2l氟基四氫_哌喃基氧基甲基）-聯苯基-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例〇73)。獲得淡黃色固體（69毫克）。 MS (EI) 385 (M+);熔點 9〇-9ΐΧ：。實例89 8-(2-氟苯基）-7-羥基-4-[3-(3-甲基-異哼唑-5-基）-苯基]-丨}二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自（2，-氟基-2_(4·甲氧基4氧基）-5-{3-[3-(3-甲基-異呤唑-5-基）-苯基]各酉同基-丙酷基胺基}-聯苯基·4_基）_胺甲基酸第三-丁酯（實例〇74) 。獲得黃色固體（278毫克）。 MS(ISP)428 (M+H)+ ;熔點 237°C。實例90 3-[7-(2,5-二氟-苯基）-8-¾ 基-4-酮基-4,5-二氫-3H-笨幷[b][l，4]二口丫 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----:---------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) · -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7

五、發明說明（158) 庚因-2-基]-苯甲猜根據一般程序P，經由以TFA在CH2 %中處理，製自{2-第二*丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基）-3-酮基-丙酿基胺基]_2，，5f-二氣耳# 苯基-4-基卜胺甲基酸第三-丁酯（實例075)。獲得黃色固體（56 毫克）。 MS (ISP) 390 (M+H)+ ;溶點 >250°C。實例91 8-(4-氟苯基乙块基）-7-¾基-4-(3-咪。坐-1-基-苯基）-1，3_二氫苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序Ρ Λ經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自斤第三·丁氧基-4-(4-氟苯基乙炔基）-2-[3_(3-咪唑-1-基-苯基）冬_基一丙醯基胺基]-苯基}-胺曱基酸第三-丁酯（實例076)。獲得黃色固體（55毫克）。 MS(EI)436 (M+);熔點 247°C。實例92 8-(4-氟苯基乙炔基）-7-羥基-4-(3-[1，2,3]三唑小基-苯基）·ι，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮根據一般程序P，經由以TFA在CH2 Cl2中處理，製自{5-第二-丁乳基-4-(4-鼠冬基乙块基）-2-[3-嗣基-3-(3-[1,2,3]三嗤小基-苯基）-丙醯基胺基]-苯基}_胺甲基酸第三_丁酯（實例〇77)。獲得黃色固體（56毫克）。 MS(EI) 437 (M+);熔點 243°C。下述實例係舉例説明4-芳基各碘基-1,3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮亦可充作Sonogashira偶合之起始物質，如合成圖示 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -------------裝--- 請先閱讀背面之注意事項異本頁) 0 I、線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（159) G中所示。實例93 3-(4-酮基-7-苯基乙块基-8-硫代嗎福啉斗基_4,5_二氫·3h_苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-基）-苯甲腈根據一般程序K，製自3-(7-碘基斗酮基各硫代嗎福啉斗基_ 4,5-一氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因j基 >苯甲腈（實例1)(437亳克，0.895耄莫耳）與苯乙块（〇_15毫升，134毫莫耳）。獲得咖囉色固體（334毫克）。 MS (EI) 391 (M+) ·’ 熔點 234-235°C (分解）。實例94 (RS)-3-[4-酮基各(1-酮基-硫代嗎福啉冰基）尽苯基乙炔基_4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈將3-(4-酮基-7-苯基乙炔基各硫代嗎福啉_4_基-4,5-二氫-3H-苯幷1>][1，4]二吖庚因-2-基）-苯甲腈（實例27χ5〇毫克，〇18〇毫莫耳）與Davis試劑（116毫克，〇·432毫莫耳）在DCM (4.5毫升）中之混合物，於23°C下攪拌1小時。濾出產物，並以〇〇^洗滌。獲得淡黃色固體(16毫克）。 MS (ISP) 479 [(M+H)+ ]與 501 [(M+Na)+];熔點〉250°C (分解）。 4-(3-碘苯基）-8-苯基乙炔基·1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮，於二級胺存在下之鈀-催化羰基化作用，會直接導致相應醯胺，如合成圖示I中所示。實例95 3-[8-(2-甲氧基-乙氧基）-4·酮基-7-苯基乙決基-4,5-二氫-3H-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲醯胺 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再^|?本頁) I - I-線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255266 A7 B7 五、發明說明（160) 根據*般程序Q ’製自4-(3-破冬基）-7-(2-甲乳基-乙乳基）-8_ 苯基乙炔基-1，3-二氫苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例25)(268毫克，0.5毫莫耳）與六甲基二矽氮烷（0.52毫升，2.5毫莫耳）。獲得黃色固體（102毫克）。 MS (EI) 453 (M+);熔點 227-230°C (分解）。實例I 下列組成之片劑，係以習用方式製成：毫克/片劑活性成份 100 粉末狀乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙烯基四氫吡咯酮 8 Na羧甲基澱粉 10 硬脂酸鎂 2 片劑重量250 實例II 下列組成之片劑，係以習用方式製成·· 毫克/片劑 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝訂- 1·丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活性成份 200 粉末狀乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯基四氫吡咯酮 12 Na叛甲基澱粉 20 硬脂酸鎂‘ 4 片劑重量400 Γ -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255266 A7 B7 五、發明說明（161 膠囊 50 60 34 5

實例III 製造下列組成之膠囊：毫克活性成份結晶性乳糖微晶性纖維素滑石硬脂酸鎂 1 膠囊填充物重量150 將具有適當粒子大小之活性成份、結晶性乳糖及微晶性纖維素，肖句地互相混合’筛遽，然後與滑石及硬脂酸幾互混。將最後混合物填入適當大小、 ~ j <硬明膠膠囊中。 -----------------Γ (請先閱讀背面之注意事項本頁) 二叮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 164 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

I255· 9120913號專利申請案中文申請專利範圍替換本(94年10) 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 94·ΐα _

1· 一種通式（I)之苯并二吖庚因衍生物，

其中 X為單键或乙块二基，其中若X為單鍵，貝IJ 1^為_素或苯基’其係未經取代或經由素或C"燒基取代；若X為乙块二基，則 R1為苯基，其未經取代或經！I素取代. R2為齒素；羥基；Cl-7燒基；Cl.7烷氧基；羥甲基;羥乙氧基；C丨-7燒氧基_(乙氧基）η(η：=ι至4); c】-7燒氧基甲基；氰基甲氧基；嗎福淋-4-基；硫代嗎福琳_4_基；卜嗣基硫代嗎福啉斗基；u_二酮基硫代嗎福啉斗基；4_酮基_ 六氫P比咬小基；4-C"燒氧基-六氫峨基；4-經基-六氫吡咬-i-基；4-經乙氧基-六氫吡咬小基；4Χ]·7坑基.六氫心井-基；Cm*充氧談基；2<Ci-7燒胺基-乙疏基· ，N，N-雙c ! . 7烷基胺基c ! - 7燒基；胺甲醯基甲基；c ! · 7 烷氧基羰基-C"烷基；Cl·”充基羧基_Ci 7烷基；羧基-Cm烷基；C】·7烷氧羰基甲硫基；羧甲硫基；以二氧I氮-螺[4.5]癸各基；羧基-Cy烷氧基；氰基_Ci.7烷本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1255266 、申請專利範圍基；2,3-二羥基X】-7烷氧基；胺甲醯基甲氧基；2•酮基. [1，3]-二氧伍圜冰基Χι-7垸氧基；（2·羥基Xl·7烷基）χΐ7 燒胺基；羥基胺甲醯基-C】.7烷氧基；2,2-二甲基-四氯 [1，3]二氧伍圜并[4,5〇μ比咯士基；C】j烷氧基_胺甲酿^ _ C〗-7烷氧基；3R-羥基·四氫吡咯+基；3,4•二羥基-四氫吡 =小基；2-酮基-今咬啶-3_基；Cl_7烷基_胺甲醯基甲氧 R3為苯基、噻吩基或吡啶基，其未經取代或經_素、氰基或胺甲醯基取代； ^ 或經咪唑基，H3-三唑基，〗，2,4_三唑基；異呤唑基取代，該等取代基本身係未經取代或經C】·7燒基或 C 1 · 7烷基磺醯基取代； 1 及其藥學上可接受之加成鹽。 2··根據中請專利範圍第！項之衍生物，其中r3為在間位上被取代 < 苯基，取代基為氰基、_素或咪唑基（其係未經取代或經C〗j烷基或甲硫基取代），三唑基、 =广三唑基或異呤唑基（其係未經取代或經c ^ 7烷^取 3·根據申請專利範圍第2項之衍生物，其係為氯基-4-酮基-7-苯基乙炔基·4,5^Α.苯并_，4]二叮庚因-2-基）-苯甲腈； 3-[8-(4-甲基-六氫吡畊]•基)斗酮基苯|乙炔基·4,5_二氫-3Η-苯并[b][l，4]二吖庚因_2_基]_苯甲腈；氯基-4-酮基-7·苯基妙二氫视苯并[哪,4]二口丫庚因j -2 本紙張尺度適用中® @家料(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1255266 A BCD —----- 六、申請專利範圍基）-苯甲腈； [4-(3-氰基-苯基>2-酮基·8_苯基乙块基-y-二氫-苯并 [b][l,4]一口「庚因-7-基硫基]-醋酸甲@旨； 2 [4-(3-氰基-苯基）_2_g同基各苯基乙块基_2,3_二氫苯并 [b][M]—叶庚因-7-基]-乙酸胺； 3-(心甲氧基-4-酮基-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二 p丫庚因1基）-苯甲腈； 3- 屮氰基甲基冬酮基·7-苯基乙炔基_4,5_二氫_犯·苯并[吨^] 二吖庚因-2-基）-苯甲腈； 4 (3破苯基）-7-(2-甲氧基_乙氧基苯基乙炔基_丨，3_二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 4- (3-咪唑+基_苯基）-7-(2-甲氧基·乙氧基）各苯基乙炔基·^ 二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； [RS]-3-[4·酮基-8-(2-朗基-[1，3]二氧伍圜冰基甲氧基）_、苯基乙炔基4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈； 7- 羥甲基冰(3-咪唑+基-苯基>8•苯基乙炔基二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因-2_酮； [4-(3-咪唆-1-基-苯基）-2_酮基各苯基乙炔基_2,3_二氫·iH_苯并 [b][l，4]二吖庚因π基氧基 > 乙腈； 8- (4-敦苯基乙块基）_7_經曱基冰(3·»咪峻-1-基-苯基）-i，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 7- (2-¾基-乙氧基）冰(3-咪唑-1-基-苯基）_8_苯基乙炔基·丨义二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-銅； 8- (4-氟苯基）-7-[4-(2-經基-乙氧基）_六氫吡啶基]冬〇咪唑_ -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1255266

A BCD 1-基-苯基H，3-二氫苯并[b][M]二吖庚因·2_酮；苯基）-7遗基邻-咪也小基-苯基-二氫苯并_，4] —叶庚因-2-酉同； 8-(2_氟苯基π甲氧基邻♦甲基_味峻小基）_苯基⑷_二氫表并[b][l，4]二 ρ丫庚因·2__ ; 8-(2_氟苯基>7_羥基-4-(3-[1，2,3]三峻小基-苯基出二氫苯并 [b][l，4]二吖庚因 _2_酮； 8-(2-氟苯基>7_羥基·4_[3_(2_甲基_咪唑·丨_基）_苯基Η}二氫苯并[b][l，4]二吖庚因_2_酮； 8-(2-氟苯基）-7-羥基冰[3·(2·甲硫基_咪唑+基）·苯基3_二氫苯并[b][l，4]二吖庚因冬酮；心(2,5-二氟苯基甲氧基-4-(3-[152,3]三唑]•基_苯基二氫苯并[b][l，4]二吖庚因·2_酮； 8-(2-氟苯基）-7-羥基-4-[3-(3-甲基_異吟唑_5_基）_苯基]二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2_酮； 3-[7-(2,5-二氟苯基）-8-羥基冰酮基-4>二氫_3Η_苯并[b][14]二口 f庚因-2-基]-苯甲猜； 8-(4-氟苯基乙炔基）；羥基冰(3-咪唑+基_苯基Η》二氫苯并[b][l，4]二吖庚因冬酮；及 5 8-(4-氟苯基乙块基>7·羥基-4_(3_[l52,3]三唑小基-苯基）^―二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2·酮。 4.根據申請專利範圍第1項之衍生物，其中”為^塞吩基（其係未經取代或經氰基或函素取代）或吡咬基（在2_位置上係未經取代或經氰基或函素取代）。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1255266 A BCD 申請專利範圍 5·根據申請專利範圍第4項之衍生物，其係為 5-|>(2-氟苯基）各甲氧基冰酮基二氫_阳-苯并[研丨⑷二吖庚因-2-基ρ塞吩-2-甲腈； 2-[7-(2·氟苯基）-8-羥基冰酮基_4>二氫苯并[b][14]二吖庚因-2-基]-嘧吩各甲腈； 4 [7-(2-氟苯基）各甲氧基冰酮基_4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基]-ρ比沒-2-甲腈； 4-[>(4-說苯基）各經基冰酮基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基]-吡啶-2-甲腈；及 4-[7-(2-氟苯基）-8-羥基冰酮基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基]-p比咬-2-甲腈。 6· —種治療急性及/或慢性神經病症之醫藥組成物，其含有一或多種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之衍生物’及藥學上可接受之賦形劑。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該急性及 /或慢性神經病症包括精神病、精神分裂症、阿耳滋海默氏疾病、認知病症及記憶不足。 8· —種製備根據申請專利範圍第丨項之苯并二吖庚因衍生物之方法，此方法包括使式π化合物

-5- 本紙張尺度it财Η ®家鱗(CNS) Μ規格(21G χ 297公潑) Ϊ255266 圍範利專請中 A BCD 在8 〇 C至1 6 0 °C間之溫度下與式IV或IVa化合物反應或 CO.R IV IVa 其中R為乙基或丁基，而成為式冚化合物

接耆進行胺基之去保護作用，及環化作用，而得根據申請f利範圍第丨項之式！衍生物，其中去保護_環化步驟係藉由式III化合物與布朗司特酸（Br〇nsted acid)在〇 C與5 0 °C間之溫度下反應。 9. 根據巾請專利範圍第丨至5項中任—項之衍生物，其係 =於治療急性及/或慢性神經病症，包括精神病、精神刀表症、阿耳滋海默氏疾病、認知病症及記憶不足。 10. 一種根據中請專利範圍第liL5項中任_项^衍生物用於製造藥劑的用途，該藥劑係用於治療急性及/或慢性神經病症，包括精神病、精神分裂症、阿耳滋海默^疾病、認知病症及記憶不足。 -6- 本紙張尺度it 财酬家β^Ν8)Α4ϋ·(21〇χ2ϋ--------