TWI243165B - Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester - Google Patents
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Description
1243165 Α7 Β7 五、發明説明（Ο 發明之技術領域 本發明係有關對預防及治療高脂血症、動脈硬化等有 用之（311，58，6丑）-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）-喹啉-3-基]-3，5-二羥基庚-6-烯酸鹽之合成中間體，亦即光學活性 (£)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧 代庚-6-烯酸酯之製造方法 先前技術
本發明之目的化合物下式（ΙΠ): F
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R示碳原子數1至4之烷基]所示之光學活性 (Ε) -7-[2-環丙基-4-(4_氟苯基）-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧 代庚_6-烯酸酯（下文稱爲化合物（III))之製造方法，已 知有於由光學活性席夫鹼與鈦化合物反應所得之光學活性 席夫鹼-鈦配位體之存在下，於有機溶劑中使下式（II)所 示之（£)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）-喹啉-3-基]-丙-2- 烯-1-醛（下文稱爲化合物（II )): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5 - 1243165 A7 B7 五、發明説明（2 )
F
與乙醯基乙烯酮反應之方法（日本特開平8-922 1 7號 公報）。 於光學活性二萘酚-鈦配位體之存在下，使下式（I)
OR ^〇Si(CH3), U) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(Chy^SiO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R示碳原子數1至4之烷基]所示之1，3_雙 (三甲基矽烷氧基）-1-烷氧基丁-1，3_二烯（下文稱爲化 合物（I ))與醛反應而製造光學活性醇之方法，記載於 Tetrahedron Asymmetry，2000 年，第 11 卷，225 5 至 225 8 頁；及 Tetrahedron Asymmetry，2001 年，第 12 卷，959 至 9 6 3 頁。 然而，特開平8-922 1 7號公報揭示之方法，其光學活 性席夫鹼-鈦配位體之調製方法需要複雜之程序因此甚爲繁 雜，而且反應所得之化合物（III )其光學純度爲78%ee左 右，欲獲得具有可供作爲中間體使用之高光學純度之化合 物（III )則必須再經光學分離等操作。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243165 A7 __ B7 五、發明説明（3) 再者，Tetrahedron Asymmetry, 2000 年，第 1 1 卷， 225 5 至 225 8 頁及 Tetrahedron Asymmetry, 200 1 年，第 12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卷，959至963頁記載之方法，其收率及光學純度雖然較 高，但使用之溶劑必須蒸餾純化等，且不僅反應條件嚴 格，於調製配位體時須添加經高溫乾燥之分子篩等，難謂 實用之方法。 發明之揭示 本發明人等針對上述問題一再銳意進行檢討，結果發 現於可容易的由1，Γ -二-2-萘酚與四異丙醇鈦反應而調 製之二萘酚-鈦配位體之存在下，使化合物（I )與化合物 (Π)反應時，於反應系中添加金屬鹽及各種胺即可大幅提 昇光學純度及反應收率。而在反應後，將反應混合物直接 於系內脫去矽烷基，即可獲得光學純度99%ee以上，收率 8 5 %以上之目的化合物（III)，而完成本發明。 亦即本發明係有關製造下式（III):
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R示與前述者同義]所示之光學活性（E ) -7-[2-環丙基-4- ( 4-氟苯基）-喹啉_3_基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯 酸酯之方法，其特徵爲：於1，1，-二-萘酚與四異丙醇鈦反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）' "" 1243165 A7 B7 五、發明説明（4) 所得之二萘酚-鈦配位體、金屬鹽及胺之存在下，使下式 (I):
OR r^OSi(CH3)3 (Π (CH3)3Si(T^ [式中，R示碳原子數1至4之烷基]所示之1，3-雙（三甲 基矽烷氧基）-1·烷氧基丁-1，二烯 與下式（Π)所示之（E) -3-[2-環丙基-4- ( 4-氟苯 基）啉-3-基]-丙-2-烯-卜醛進行反應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
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訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’再將所得之反應生成物脫去矽烷基。 實施發明之最佳型態 本發明製造方法中所使用之光學活性之二萘酚-鈦配位 體爲例如，依據Ji-Tao Wang等之方法（Synthesis，1 989 年，29 1 至 292 頁）使（S)-(-或（R) - ( + ) -1，r- 二_2_萘酚與四異丙醇鈦，於甲苯、苯、二氯甲烷、乙醚等 有機溶劑中反應即可容易的調製，且可不經分離即供下一 步驟使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1243165 A7 B7 五、發明説明（5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於調製光學活性之二萘酚-鈦配位體中所使用之四異丙 醇鈦之量對每1莫爾光學活性1，1’-二-2-萘酚爲〇·5至2.3 莫爾，較好爲0.85至1.15莫爾。 製造化合物（ΙΠ )之際，光學活性二萘酚-鈦配位體之 使用量對每1莫爾化合物（II)爲o.ool至1莫爾，較好爲 0.02至0.06莫爾。 本發明製造方法中所使用之化合物（1 )中’可使用式 (I)中，R示碳原子數1至4之烷基，較好爲甲基或乙基 者。 化合物（I)中，可依據這等人之方法（Chem.
Letter.，1978年，649頁），使乙醯乙酸院酯與氯化三甲 基矽烷反應所得之3-(三甲基矽烷氧基）丁-2-烯酸烷酯與 二異丙基醯胺鋰，繼之與氯化三甲基矽烷反應之方法即可 製造。 製造化合物（III)之際，化合物（I)之使用量對每1 莫爾化合物（II )爲1至5莫爾，較好爲1至3莫爾。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製造化合物（III)之際所添加之金屬鹽，可例舉如氯 化鋰、溴化鋰、乙酸鋰、氫氧化鋰、硼酸鋰、磷酸鋰等鋰 鹽，及氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鋁、氯化銅等鋰以 外之金屬鹽。雖亦依據使用之胺量及種類、光學活性二萘 酚-鈦配位體之濃度、化合物（II )之濃度等，但此等之中 以鋰鹽可獲得較佳結果，鋰鹽中又以氯化鋰爲佳。 前述金屬鹽之使用量係視光學活性二萘酚-鈦配位體及 胺之量、反應液之濃度等而異，使用氯化鋰時，對每1莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 1243165 A7 B7_ 五、發明説明（6 ) 爾化合物（Π)爲〇.〇3至1.0莫爾，較好爲0.1至0.4莫 爾。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造化合物（III )之際，所添加之胺可例舉如N，N， Ν’，N5-四曱基乙二胺、二異丙基乙胺，吡啶、4-二甲胺基 吡啶、三乙胺、嗎啉等，以Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基乙二 胺、二異丙基乙胺，吡啶、4-二甲胺基吡啶可提供較佳結 果，其中尤以Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基乙二胺更佳。 前述胺之使用量係視所用胺之種類、光學活性二萘酚-鈦配位體及金屬鹽之量、反應液之濃度等而異，使用Ν， Ν，Ν’，N’-四甲基乙二胺時，對每1莫爾化合物（II)爲 〇.〇3至2.0莫爾，考慮對反應後續處理之影響較好爲0.1至 1.2莫爾。 上述胺爲只要不干預反應者，即可於製造化合物（I ) 之際添加。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明製造化合物（III)之際，使用氯化鋰及 Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基乙二胺時，其等之使用量係視光學活 性二萘酚-鈦配位體之量、反應液之濃度等而異，但對每1 莫爾化合物（II)係使用0.03至1.0莫爾氯化鋰及0.03至 2.0莫爾Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基乙二胺，較好爲0.1至0.4 莫爾氯化鋰，及0.1至1.2莫爾Ν，Ν，Ν’，Ν，-四甲基乙二 胺。 本發明之方法係於氮氣、氨氣、氬氣等惰性氣體中， 於光學活性二萘酚-鈦配位體、金屬鹽及胺之存在下，於有 機溶劑中使化合物（I )與化合物（II )反應即可進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -10- 1243165 A7 B7 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所使用之有機溶劑只要不干預反應者即可，並無特別 限制，通常係使用四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚等醚系溶 劑，以四氫呋喃爲佳。有機溶劑之使用量並無特別限制， 一般對化合物（II)爲1至100倍（質量比），較好爲5至 3 〇倍（質量比）。 反應溫度係視所用有機溶劑之種類及量等而定，一般 爲-20至5 5°C，較好爲〇至45°C。 反應時間係視所用化合物（Π)之濃度、所用光學活性 二萘酚-鈦配位體及溶劑之種類及量、反應溫度等而異，一 般爲2至12小時，較好爲2至6小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應終了後。於反應混合物中添加水或各種水溶液並 攪拌以停止反應。一般可使用水、碳酸氫鈉水溶液、食鹽 水、碳酸鈉水溶液、氨水、酒石酸鹽水溶液等，以碳酸氫 鈉水溶液、食鹽水爲佳。使用之濃度並無特別限制，碳酸 氫鈉水溶液之情況以3.5%至飽和之溶液爲佳，食鹽水之情 況以1 〇%至飽和之溶液爲佳。水溶液之使用量係視濃度與 種類而異，例如使用飽和碳酸氫鈉水溶液時，對反應混合 物通常使用0.1至10倍量（體積比），較好爲0.1至5倍 量（體積比）。 由反應混合物萃取生成物之方法係視反應溶劑之種類 而異，使用四氫呋喃作爲反應溶劑時，於減壓下餾除四氫 呋喃，並使用有機溶劑萃取反應生成物。有機溶劑之種類 爲只要不與水自由混合之溶劑即可，並無特別限制，可使 用乙酸乙酯、乙醚、甲苯等，以乙酸乙酯爲佳。有機溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1243165 A7 _ B7 五、發明説明（8 ) 之使用量並無特別限制，對反應混合物通常使用0.1至10 倍量（體積比），較好爲0.5至2倍量（體積比）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 去除反應生成物之矽烷基時，爲純化經去除矽烷基而 生成之化合物（III )，於上述萃取溶液中添加酸並加以攪 拌，使析出化合物（III )與酸之鹽，並濾取之。所用之酸 可爲硫酸、鹽酸等無機酸，以硫酸爲佳。瀘取之鹽以鹼水 溶液解鹽，並以有機溶劑萃取及結晶化而獲得目的化合 物。解鹽用之鹼水溶液可使用碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水 溶液等鹼金屬碳酸鹽之水溶液、氫氧化鈉等鹼金屬水溶 液、氨水等，以碳酸鈉水溶液爲佳。 如此所得之化合物（III )由於具有99%ee之高光學純 度，可直接作爲預防及治療高脂血症、動脈硬化等用之 (3尺，53，6£)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）-喹琳-3-基]_ 3，5_二羥基庚-6-烯酸鹽之充分高品質合成中間體使用。 實施例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下文以實施例說明本發明，但本發明絕非限定於此。 各光學異構物之光學純度（％ee)係以高效液相層析 (HPLC，High Performance Liquid Chromatography)方令下 列條件下測定。 管柱：CIIIRALPAK AD (達歇（Dacel )化學股份有限 公司製） 移動相：己烷：乙醇=95:5 流速：1.0mL/min 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1243165 A7 B7 五、發明説明（9) 偵測波長：254nm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例中反應進行之程度係以高效液相層析（HPLC ) 於下列條件下測定。 管柱：L-Column·ODS (化學品檢查學會（財）製） 移動相：梯度條件（0.01M乙酸銨緩衝液（pH5.3):乙 腈=6〇:40起開始分析，40分鐘後爲10:90) 流速：l.〇mL/min 偵測波長：254nm 參考例1 1，3-雙（三曱基矽烷氧基）-1-乙氧基丁 -1，3_ 二烯之製造 1) 3-(三甲基矽烷氧基）丁 -2-烯酸乙酯之製造
於氮大氣下將乙酸乙酯182.21g( 1.4莫爾）及三乙胺 1 69.98 g ( 1.4莫爾）溶解於四氫呋喃182mL及己烷1.64L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所組成之混合溶劑中，於21至45t下將氯化三甲基矽烷 I67.3 g ( I.54莫爾）滴加至該溶液中，然後於25°C攪拌3 小時。將反應混合物冷卻至l〇°C，添加水547mL以停止反 應，分離有機層。有機層以水273mL洗淨2次，以無水硫 酸鎂54.7g乾燥後，過濾之。餾除溶劑，獲得3-(三甲基 矽烷氧基）丁 -2-烯酸乙酯301.3g (粗收率106.4%)。 2) 1，3_雙（三甲基矽烷氧基）-1-乙氧基丁-1，3-二 烯之製造 於氮氣下，將二異丙胺28.13g ( 0.28莫爾）溶解於四 氫呋喃24〇mL中，冷卻至_2〇°C。於該溶液中滴加濃度2.66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1243165 A7 B7 五、發明説明（1() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫爾/L之正丁基鋰/正己烷溶液100.8 mL (0.27莫爾），再 於-3 0至- 2 0°C下攪拌30分鐘。將該溶液冷卻至_8〇°C，於-8 0至-9 3 °C下滴加3-(三曱基矽烷氧基）丁 -2-烯酸乙酯 4 5.0 g ( 0.22莫爾），-90 °C下攪拌1小時後，於1〇〇 °C下 滴加氯化三甲基矽烷3 1.4 g ( 〇 . 2 9莫爾），攪拌3小時。 於室溫及減壓下餾除溶劑，將殘渣溶於正己烷5 8 5 mL·中， 於〇至5 °C攪拌1小時後，靜置1 4小時並濾除析出之不溶 物。於減壓下餾除溶劑，獲得1，3 -雙（三甲基矽烷氧 基）-1-乙氧基丁 -1，3-二烯之濃縮殘渣5 9.8 5g。 實施例1 ( 5S，6E) -7-[2-環丙基-4- ( 4-氟苯基）-喹 啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯之製造 於氮氣下，將（E) -3-[2-環丙基-4- ( 4-氟苯基）-喹 啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛2 5.0g ( 0.079莫爾）溶解於四氫呋喃 3 0 5.0g。於該溶液中依序添加（S ) - ( - ) -1，1’ -二-2-萘 酚與四異丙醇鈦溶於甲苯之混合溶液6.35 g ( 0.0016莫 爾）、氯化鋰1.10 g(〇.〇26莫爾）及Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基乙二胺6.14 g ( 0.05 3莫爾），然後滴加依據參考例1所 得之1，3-雙（三曱基矽烷氧基）-1-烷氧基丁 -1，3-二烯濃 縮殘渣51.3 4g，再於27至3 0°C下攪拌4小時。 於反應混合物中添加離子交換水3 2.5 mL與飽和食鹽水 3 2.5 mL所組成之水溶液以停止反應，減壓下餾除四氫呋 喃，有機層以乙酸乙酯675mL萃取。萃取液以離子交換水 125mL與飽和碳酸氫鈉水溶液lhmL洗淨，以無水硫酸鎂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1243165 A7 B7 五、發明説明（11) 2〇g乾燥後，過濾之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將濾液冷卻至〇 °C ’於其中滴加5 0重量％硫酸水溶液 23.9 g (0.U8莫爾），於〇至5t：下攬拌2小時。濾出生 成之硫酸鹽並以乙酸乙酯2 5 mL洗淨2次。 將所得之硫酸鹽直接以濕物之形式分散於25〇mL乙酸 乙酯及1 00mL·離子交換水所成之雙層溶劑中，於26下添 加1 0重量％碳酸鈉水溶液1 5 0 mL，於2 6至2 8 ΐ：下攬拌3 0 分鐘。分離有機層，於水層中添加乙酸乙酯再進行萃取 後，合倂有機層並以飽和食鹽水l2.5mL洗淨，以無水硫酸 鎂20g乾燥後，過濾之。 於減壓下將濾液濃縮至全體質量成爲約7〇g，添加乙基 環己烷125g，然後於減壓下餾除溶劑60g。冷卻至〇至5 °C，再添加乙基環己烷2 5 Og並攪拌2小時。濾取析出之結 晶，於減壓下乾燥獲得（5 S，6 E ) - 7 - [ 2 -環丙基-4 - ( 4 -氟苯 基）-咱啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯30.06g。 光學純度：99%ee 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以（丑）-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）-喹啉_3-基]-丙-2-烯-1-醛計，收率：85.2%
融點：90.5 至 92.0°C lH- NMR (CDC13? 400MHz, ppm) δ : 1.0〜1 . 1 (m，2H)， 1.28(t，J = 7.3Hz，3H)，1.3〜1.4(m，2H)，2.3〜2.4(s，lH)， 2.53(s，lH)，2.53(d，J = 3.0Hz，lH)，2.6〜2.8(m，lH)， 3.43(s，2H)，4.21(q，J = 7.3Hz，2H)，4.5〜4.7(m，lH)，5.58 (dd，J = 5.9Hz，16.1Hz，1H)，6.67 (dd，J=1.5Hz，16.1Hz，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1243165 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（θ 7.1〜7.3(m，4H)，7.2~7.4(m，2H)，7.5〜7.7(m，lH)，7.95(d， J = 8.3Hz，1H) 〇 爲檢視添加氯化鋰及Ν，Ν，Ν’ ’ Ν’-四甲基乙二胺對 反應速度及光學純度之效果而進行下列實驗。 實施例2 氯化鋰及Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基乙二胺二者均 添加之實驗 於氮氣下，將（£)-3-[2-環丙基-4-(4_氟苯基）-喹 琳_3_基]-丙-2-燦-1-酸l.Og ( 3.15笔;吴爾）溶解於四氨咲喃 12mL。於該溶液中添加使（S) - ( - ) -1，1，-二-2-萘酚與 四異丙醇鈦於二氯甲烷中反應並餾除溶劑所調製之光學活 性二萘酚-鈦配位體之粉末42.5 7mg ( 0.0945毫莫爾）然 後再添加氯化鋰40. lmg ( 0.945毫莫爾）及Ν，Ν，Ν’， Ν’_四甲基乙二胺292.9mg ( 2.52毫莫爾），然後滴加1.73 g (6.3毫莫爾）依據參考例1所得之1，3-雙（三甲基矽烷 氧基）-1-烷氧基丁 -1，3-二烯濃縮殘渣，於27至3 0°C下攪 拌。 反應開始5小時，使用L-Column-ODS以HPLC確認反 應終點，以CIIIRALPAK AD決定之光學純度爲99.9%ee以 上。 比較例1 氯化鋰及Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基乙二胺二者均 未添加之實驗 於氮氣下，將（Ε) -3-[2-環丙基-4- ( 4-氟苯基）_喹 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -16- 1243165 A7 B7 五、發明説明（1$ 啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15毫莫爾）溶解於四氫呋喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12mL中。於該溶液中添加於二氯甲烷中使（s ) - ( - ) -1， Γ -二-2-萘酚與四異丙醇鈦反應並餾除溶劑所調製之光學 活性二萘酚·鈦配位體之粉末42.5 7mg ( 0.0945毫莫爾）， 然後滴加由參考例1所得之1，3-雙（三甲基矽烷氧基）-1-乙氧基丁 -1，3-二烯濃縮殘渣l.73g ( 6.3毫莫爾），於 27至30°C下攪拌。 使用L-Column-ODS以HPLC分析確認達到反應終點所 必須之時間爲3 1小時以上，以CIIIRALPAK AD決定之光 學純度爲7.2%ee以上。 比較例2 添加氯化鋰而不添加N，N，N ’，N ’ -四甲基乙 二胺之實驗 於氮氣下，將（£)-3-[2-環丙基_4-(4-氟苯基）-喹 啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛l.〇g(3.15毫莫爾）溶解於四氫呋喃 1 2mL中。於該溶液中添加於二氯甲烷中使（S ) - ( - ) -1， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 二-2-萘酚與四異丙醇鈦反應並餾除溶劑所調製之光學 活性二萘酚-鈦配位體之粉末42.57mg ( 0.〇945毫莫爾） 後，繼之添加氯化鋰40.2mg ( 0.945毫莫爾），然後滴加由 參考例1所得之1，3-雙（三曱基矽烷氧基）-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘渣1.73g ( 6.3毫莫爾），於27至30°C下 攪拌。 使用L-Column-ODS以HPLC分析確認達到反應終點所 必須之時間爲70小時以上，以CIIIRALPAK AD決定之光 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） -17- 1243165 A7 B7 五、發明説明（Μ 學純度爲92.7%ee。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 比較例3 添加N，N，Ν’，Ν’-四甲基乙二胺，不添加氯 化鋰之實驗 於氮氣下，將（Ε) -3-[2-環丙基-4- ( 4-氟苯基）-喹 啉基]-丙-2-烯-1-醛l.〇g ( 3.15毫莫爾）溶解於四氫呋喃 12mL中。於該溶液中添加於二氯甲烷中使（S) - ( - ) -1， Γ -二-2-萘酚與四異丙醇鈦反應並餾除溶劑所調製之光學 活性二萘酚-鈦配位體之粉末42.5 7mg ( 0.0945毫莫爾） 後，添力口 Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基乙二胺292.9mg (2.52毫 莫爾），然後滴加由參考例1所得之1，3 -雙（三甲基矽烷 氧基）-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘渣1.73g ( 6.3毫莫 爾），於27至3CTC下攪拌。 使用L-Column-ODS以HPLC分析，至反應時間達94 小時仍未能確認已到達反應終點，以CIIIRALPAK AD決定 之光學純度爲94.3%ee以上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產業上利用之可能性 依據本發明可以90%以上之高收率獲得具有"％ee以 上高光學純度之光學活性（E) -7-[2-環丙基-4- ( 4_氟苯 基喹啉_3_基]_5_羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯，由於品質足供 作爲用於預防及治療高脂血症、動脈硬化等之（3R，5 S， 6£)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）-喹啉-3-基]-3，5_二羥基 庚烯酸鹽之合成中間體，而具有工業用途。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18-
Claims (1)
1243165 A8 R年7月ί EH龜更)正本 D8 六、申請專利範圍 第09 1 1 3 3400號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國94年7月6日修正 1· 一種式（III)所示光學活性（E) -7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-.6-烯酸酯之製造 方法： F
[式中，R示碳原子數1至4之烷基]，其特徵爲：於1’ 1，-二-2-萘酚與四異丙醇鈦反應所得之光學活性二萘酚-鈦 配位體、金屬鹽及胺存在下，使下式（I)所示之1 ’ 3-雙 (三甲基矽烷氧基）-1-烷氧基丁 -1，3-二烯： OR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^OSi(CH3)3 (I) (CH3)3SiO 人 [式中，R示與前述相同之意義]與下式（II)所示之 (£)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）-喹啉-3-基]-丙-2-嫌-卜 醛進行反應： 本紙張尺度適用中國國家檬準（CNS)A4規格（2i〇x297公釐） 1243165 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 F
’再將所得之反應生成物脫去矽烷基。 2.如申請專利範圍第丨項之製造方法，其中，金屬鹽 爲氯化鋰、溴化鋰、乙酸鋰、氳氧化鋰、硼酸鋰、磷酸 鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鋁或氯化銅者。 3·如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，該胺爲 N，N，N，，Ν’-四甲基乙二胺、二異丙基乙胺，吡啶、4-二 甲胺基吡啶、三乙胺或嗎啉者。 4·如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，該金屬鹽 爲氣化鋰，胺爲 Ν，Ν，Ν，，Ν’ -四甲基乙二胺者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -2-
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