TWI242431B - Pharmaceutical compositions for treating pulmonary diseases - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242431 A7 ^ ~ —------------- 五、發明說明（1 ) 發明之領域 本發明係關於預防或降低肺病症狀之發生，或治療或降 低肺病嚴重性之組合物及方法。尤其係關於治療由鱗酸二 酉旨酶4(腦4)調控的肺病之組合物及方法，其係投用pDE4 5抑制劑與抗-發炎性的皮質類固醇。 發明背景 確認治療肺病的新穎治療劑非常困難。事實上，此疾 病之發展關係到許多的中介物。因此，排除單二中介物的 10效應似乎不可能對慢性氣喘的所有三種症狀有顯著的效 應。比外”中介物之方式，，係調節關於疾病病理方面之細胞 活性。 該方法之一是提升CAMP(腺嘌呤核苷環3，，5,單磷酸鹽） 之含S。裱AMP為廣大範圍荷爾蒙中介生物反應的第二 15傳訊者，神經傳導物質及藥品；[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29, 1973]。當適當的促效劑結合至專一的細胞 表面受體，可活化腺嘌呤核苷酸環化酶，將Mg+、ATp加 速轉變成cAMP。裱AMP可調節大部分（若非所有）細胞有 20關過敏性氣喘病理方面的活性。如上述，提升cAMP將產 生有利的效應其中包括：1)氣道平滑肌舒張，2)抑制肥大 細胞中介物之釋放，3)抑制嗜中性白血球去顆粒化，4)抑 制嗜鹼性白血球去顆粒化，及5)抑制單核白血球及巨噬細 胞活化。因此，活化腺嘌呤核苷酸環化酶或抑制磷酸二酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ n ϋ n ϋ t n« 一-0, I xm ·· I 瞳 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2) 酶之化合物應能有效的抑制氣道平滑肌及各種發炎性細胞 之不當的活化。去活化cAMP的主要細胞機制是用一個或 更多個同功酶家族之環核苷酸磷酸二酯酶（PDE)水解3，-磷 酸雙酯鍵。 5 據顯示顯著的環核苷酸磷酸二酯酶（PDE)同功酶（pde4) 可在氣道平滑肌及發炎性的細胞分解c AMP。[T〇rphy， Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents'1 in New Drugs for Asthma, Barnes ed. IBC Technical Services Ltd·，1989]。研究顯示抑制此酵 10素不僅產生氣道平滑肌舒張，且亦可抑制肥大細胞、嗜鹼 性白血球及嗜中性白血球去顆粒化，隨著抑制單核白血球 及嗜中性白血球活化。此外，當目標細胞中腺嘌呤核苷酸 環化酶活性經適當的荷爾蒙或内泌素提高時，pDE 4抑制

劑具有顯著地有利的效應，活體中亦然。因此在肺中pDE 15 4抑制T有效的升局前列腺素£2以及前列腺環素（腺嗓 呤核誓酸環化酶之活化子）之含量。該化合物將可提供獨特 的方法治療支氣管氣喘且在目前市場上的藥劑中具有顯著 的治療優點。 此外，許多肺病病因包含多種中介者，因此彼可適用 20於合併治療。本發明中以pDE 4抑制劑以抗發炎性的皮質 =固醇之組合物（尤其是以吸入方式遞送）治療肺病。此組 合物尤其是可用於治療慢性的堵塞的肺病（c〇pD)或氣喘。 本發明概要 --------------------訂· ^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 1242431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 五、發明說明（3 ) 、本^月帛_特色係關於一種治療哺乳類肺病之方 法’其係賴要的病人投用有效量之PDE4專—的抑制劍 及^量之固醇的抗.發炎性的藥劑，其中藥品之投用可為 同時投用或分別地投用以及連續地投用，其中連續的投藥 可為時間接近或時間拉長之投藥。 本舍明第一個特色係關於一種治療哺乳類肺病之挺合 物，其係、包含有效量之PDE4專一的抑制劑、有效量之類 固醉的抗·發炎性的藥劑以及醫藥學上可接受的賦形劑。 發明之詳細說明 本發明之組合治療包含投用PDE4抑制劑與類固醇的 抗-發炎性的藥劑’以預防肺病之發生或治療現存之症狀。 化合物可為每次劑量形式共同投用。或可為二種不同之配 方(其可為相同或不同)共同投用。為了闡明，此二藥品可 各為口服製劑，或其中一個為口服製劑而另一個為吸入 劑，或兩者均為吸入的劑量形式。彼可同時投用。或彼可 在時間接近或時間拉長下投用，例如其中一個藥物在早晨 投用，第二個藥物在晚上投用。 組合物可用於預防或於症狀產生之後使用。一些實例 中，組合物可用於預防肺病進展或抑制功能（如肺功能）衰 竭。 本發明之PDE4-專一的抑制劑可為任何已知的抑制 PDE4酵素之化合物或PDE4抑制劑，以及僅為pDE4之抑 制劑，而非抑制其它PDE家族成員與PDE4之化合物。一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

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1242431 A7 五、發明說明（4 ) 般而言宜使用之PDE4结抗劑，其對於pDE4催化的形式 與拉立旁（rollpram)間高親和性之結合除以pDE4催化^形 式與拉立旁（rollpram)間低親和性結合之KM的比例約為V 〇·ι或大於o.i。 5 用於治療炎症及作為支氣管擴張劑之PDE抑制劑（例 如茶鹼及戊氧基非林（pentoxyfyllln)，可抑制所有組織中之 PDE同功酶。此類化合物有副作用，因為彼非選擇地抑制 所有組織中所有5 PDE同功酶。該化合物可有效地處理目 標的疾病狀況，但亦有不良的效應，若可避免不良的效應 1〇或將彼減至最低，將可在治療某些疾病狀況時增加整體治 療的效應。例如，選擇的PDE 4抑制劑拉立旁（r〇Hpram)(彼 為抗沮喪劑）之臨床研究顯示，彼具有治療精神異常的活性 及產生月腸的效應，例如：胃灼熱、噁心及嘔吐。 此揭示中，低親和性的結合尺以s拉立旁（r〇Hpram) 之cAMP催化位點稱為低親和性，，結合位點（ude 4)，高 親和性的結合拉立旁（r〇llpram)之催化化位的其它形式稱 為’’高親和性”結合位點（HPDE 4)。此術語，，HPDE4，，不應與 本文之人類PDE4’’hPDE4，，混淆。 起始實驗係建立[3H]-拉立旁（rollpram)之結合測定。其 -0 細節見於以下之實施例1。 為了測定相同之基因產物是否有高親和性結合活性及 低親和性結合活性，將酵母菌用已知的方法轉形並經6小 時發酵表現重組PDE 4。使用對抗PDE 4之抗體的西方墨 點刀析才曰出PDE 4的表現1隨時間而增加，於生長3小時 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱了 f靖先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂JI —-----線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242431 A7 * — ' ----—___________ 五、發明說明（5 ) 之，達到最大值。此外，大於90%之免疫反應產物位於酵 母菌水解液咼速度離心（1 〇〇,〇〇〇 x g)之上清液。隨著蛋白 質表現監測到[3H]R-㈠-拉立旁（r〇llpram)之結合及PDE活 性。PDE 4活性與拉立旁（r〇llpram)的結合活性共存，顯示 5相同之基因產物存在著此二功能。西方墨點分析發現相似 的結果，大於85%之拉立旁（r〇iipram)可抑制的pDE活性 及[H]-拉立旁（r〇Hpram)結合活性存在於酵母菌之上清液 分層。 整體而§，此系統表現的大部分的重組pDE 4( 4 )及僅有小分層之HPDE 4。因此，抑制重組PDE 4催化 的/舌性主要反應在化合物對LpDE 4之作用。因此抑制pDE 4催化的活性可作為化合物對LpDE 4效力之指數。化合物 對HPDE4之效力可檢查其與[3H]R_拉立旁（r〇lipram)競 爭之月b力加以評估。為了發展SARs分析，用二種測定系 15統測定選擇化合物對低親和性及高親和性之拉立旁 (rolipram)結合位點的效力。使用標準化合物確立實驗結 果士預期的，某些化合物在拉立旁（rolipram)高親和性結 合之位點上較之其它位點與[3H]_拉立旁（r〇Hpram)競爭具 有更強大的效力，其他的為拉立旁（rolipram)之低親和性結 2〇 口劑。因為SAR與高親和性結合及低親和性結之關係不 ^ 因此SAR抑制尚親和性[3H]_拉立旁（rolipram)之結合 明顯的係因為SAR結合至低親和性拉立旁（r〇Hpram)結合 位點。 目刚已知人類單核白血球重組PDE 4(hPDE 4)與其抑 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公）--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂--------線

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五、發明說明（6 ) 制劑之交互作用間至少有二種結合形式。此類觀察的解釋 之疋hPDE 4有二種顯著的形式。一種形式與拉立旁 (rohpram)及當布非林（denbufylUne)進行高親和性結合，而 另一形式與此類化合物進行低親和性結合。本發明中使用 5之較佳的PDE4抑制劑，其具有有利的治療比例，即化合 物其可有利的抑制酵素形式為低親和性結合至拉立旁 (rollpram)的cAMP催化活性，從而降低抑制酵素形式高親· 和性結合至拉立旁（r〇lipram)之副作用。另一種說法是此較 佳的化合物對高親和性結合至拉立旁（r〇lipram)的pDE 4 10催化形式之1C50除以對低親和性結合至拉立旁（r〇npram) 的PDE 4催化形式之IC50之比例約為〇·〗或大於〇」。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此標準可進一步的加以改進，其中PDE4抑制劑之ic50 比例約為0· 1或大於〇· 1 ;該比例為1毫微莫耳濃度[3H] 拉立旁（rolipram)與高親和性結合拉立旁（r〇iipram)之PDE4 15 形式競爭結合之ICw值與使用1微莫耳濃度[3h]-cAMP作 為受質之抑制低親和性結合拉立旁（rolipram) PDE4的催 化活性形式之IC 5 〇值之比例。此測試進一步的回顧解釋可 參見共同申請案美國申請案08/4 56274申請日期1995年五 月3 1日，全文在此併入參考文獻，可對施行本發明有更深 20 的體認。 適用的PDE4抑制劑之實施例為： (RH+)-l_(4,，基）-4-[(3-環戊氧基）_4_甲氧基苯基]_2_吨 咯烷酮； (R)-(+)-l-(4-溴笮基）-4-[(3-環戊氧基甲氧基苯基]-2-处 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242431 A7 B7 五、發明說明（7 ) 略烧酮； 3-(環戊氧基-4-甲氧苯基）-1-(4-N’-[N2-氰基-S-甲基異硫脲 基]亨基）-2-p比4烧酮； 順-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）環己烷_；μ羧酸]; 5順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-一氟甲氧基苯基）環己烧 -1-醇] ο

5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 (幻-(+)-[4-(3_環戊氧基_4_甲氧基苯基）,比咯啶·2_亞基]乙 酸乙酉旨； (S)-(-)- [4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）,比略啶_2_亞基]乙 酸乙酯。 最佳之PDE 4抑制劑其iCw比例超過〇 5，而尤佳之 化合物其比例超過1 ·〇。較佳的化合物為順氰基 環戊氧基-4-甲氧基苯基）環己烷小羧酸、2_甲氧羰基氰 基-4-(3-環丙基甲氧基-4二氟曱氧基苯基）環己烷4_酮、及 順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基_4二氟甲氧基苯基）環己烷 -1 -醇]，在結合此類化合物時可優先與低親和性結合位點 結合，其帶有之IC5G比例為0.1或超過〇1。 U.S.專利5,552,438(頒佈日期1996年九月三日），已說 明此類之化合物。此專利及其揭示之化合物在此併入參考 文獻。揭示於U.S·專利5,552,438中，特定的化合物為順 -4-氰基4-[3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基]環己烷-羧酸及其 鹽類、酯類、前驅藥品或物理形式。 Astra(Hofgen? N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10, Edinburgh)1998, Abst Ρ·98)中之 -9-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1242431 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) AWD-12-281 ; 9-苄基腺嘌呤衍生物，稱為 NCS-61 3(INSERM) ； Chiroscience and Schering-Plough 中 之D-4418 ;苯并二氮呼PDE4抑制劑，稱為 CI-1018(PD-168787 ; Parke-Davis/Wamer-Lambert);苯并 5 二谔茂衍生物由Kyowa Hakko揭示於W0 9916766 ; Napp(Landells? L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23, Geneva)1998] 1998, 12(Suppl· 28): Abst P2393)中之 V-11294A ; roflumilast(CAS reference No 162401-32-3)以及Byk-Gulden揭示之布拉嗣 10 (pthalazinone)(WO 9947505);或稱為 T-440 之化合物， (Tanabe Seiyaku ； Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther51998? 284(1): 162)。以上任何一個或所有之化合物對本發明記述 在此之方法均有效益。 以上文獻中的許多特定的化合物並無俗名或商品名， 15 敘述於共同申請案美國專利申請案USSN 862,083申請曰 期1992年十月30曰；USSN 862, 11 1申請曰期1992年十 月30日；USSN 862,030申請日期1992年十月30日；以 及USSN 862,114申請曰期1992年十月30曰或其後續之 申請案或一個或多個美國專利之優先權。其中各用途或相 20 關的專利全文在此併入參考文獻，作為本案之參考。 用於本發明之類固醇藥劑為口服的及吸入的皮質類固 醇且其帶有抗發炎性活性的前藥品。類固醇之實施例為甲 基氫化潑尼松、潑尼松、氟美松（dexamethasone)、氟提卡 松（fluticasone)、倍氣美松（beclomethasone)、布打松尼 -10- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) m 訂--------線

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242431 A7 B7 五、發明說明（9 ) (budesonide)、夫尼松（flunisolide)、摩打松（mometasone) furoate、以及去炎松（triamcinolone)acetonide。甲基氫化潑 尼松及潑尼松為口服及注射形式的抗發炎性的皮質類固 醇；彼可購自許多廠商以及醫藥學的公司。倍氯美松 5 (beclomethasone)二 丙酸酯係以氣溶膠吸入方式的形式以 Beconase⑧及 Beconase AQ⑧之名稱由 Glaxo Wellcome 販 售。氟提卡松（fluticasone)丙酸酯係以Flonase⑧之名稱由 Glaxo Wellcome 販售。去炎松（triamcinolone)acetonide 為 鼻喷液及氣溶膠的形式係以Nasacort⑧之名稱由 10 Rhone-Poulenc Roher 販售。夫尼松（flunisolide)為鼻腔的溶 液的形式係以Nasalide®及Nasarel TM之名稱由Roche Laboratories販售。氟美松（dexamethasone)為石粦酸鈉鹽係以 Dexacortm 填酸鹽之名稱由 Medeva Pharmaceuticals，Inc 販售。摩打松（mometasone) furoate為單水合物的鼻腔製劑 15 係以Nasonex®之名稱由Schering Corp販售。布打松尼 (budesonide)為另一吸入的皮質類固醇用於治療肺病。其係 為粉末，置於 turbohaler 裝置中以 Pulmicort Turbohaler(c) 之名稱由Astra Pharmaceuticals，L.P.販售。所有藥品及鼻 腔的製劑或口服的或注射配方可參見1999 edition of the 20 醫生’ Desk 參考文獻 ”(PDR)，發表於 Medical Economics Corporation，Inc，of New Jersey，USA，並可在 ht tp : / / www . tomescps · com / f raMain · asp?Mnu=0 以及脂合糸吉 的網站上查到。此外表I也列出目前正發展且可用於本發 明之皮質類固醇。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂--------線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1242431 五、發明說明（10 ) 表I吸入性皮質類固醇 藥物 公司 病徵 摩打松（mometasone) furoate Schering-Plough 氣喘SAR rofleponide AstraZeneca 氣喘 ciclesonide B k-Gulden/Recordati 氣喘 butixocort丙酸酉旨 Warner-Lambert/3M 氣喘/鼻炎 RPR-106541 Rhone-Poulenc Rorer 氣喘 ST-126 SSP/Torii 氣喘 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 較佳的組合治療是一個或更多個氟美松 (dexamethasone)、氟提卡松（fluticasone)、倍氯美松 (beclomethasone)、布打松尼（budesonide)、夫尼松 5 (flunisolide)、摩打松（mometasone) furoate、及去炎松 (triamcinolone)acetonide 與順-4-氰基-4-(3_環戊氧基-4 曱 氧基苯基）環己烧-1-叛酸，西羅馬那（Cilomalast)(Ariflo⑧） 投用。較佳的治療是同時投用類固醇吸入劑及口服劑量形 式的酸，其中各藥物係每天投用一次或兩次。關於投用酸 10 時，最佳者為可控制釋放的口服錠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可考慮將此二活性劑在同時間，或非常接近的時間投 用。此外，一個藥物可在早上，另一藥物可在晚上投用。 或另一方式，一個藥物每日可投用兩次而另一藥物每日可 投用一次（在每日投用兩次的時間選一次共同投用，或分別 15 地投用）。較佳者此二藥品在相同時間共同投用。 本發明之活化的化合物以及其醫藥學上可接受的鹽類 可調製成口服糖漿、錠、膠囊、控制釋放製劑或錠劑。糖 漿調製劑一般而言係由化合物或含鹽之液體載體中之懸浮 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 五、發明說明（U ) 液或溶液組成’例如：乙醇、花生油、撖禮油、甘奪 矯味劑或著色劑之水。若組合物係製成錠劑，可使用製備 !體製劑的任何醫藥上的載體。該载體之實施例包括硬脂 酸鎂、自土、滑石粉、明膠'阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、 乳糖及m组合物錄成«，任何例行的封包程序 均為適當，例如使用上述载體的硬明膠膠囊外殼。若組合 物係製成柔軟明膠外殼膠囊，則製傷分散液或懸浮液的任 何醫藥上載體均可使用’例如：水溶性樹膠、纖維素、石夕 酸鹽或油類，並併入柔軟明膠膠囊外殼。 10 15 、代表性的非經腸組合物係由化合物之溶液或懸浮液經 成或為無g之水溶性或非水溶性㈣之鹽触成，視 可内含可經腸接受的油類，例如：聚乙稀乙二醇、聚 基°比咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。 代表性的吸入式組合物為溶液、懸浮液或乳狀液，其 可以乾粉末或以氣溶膠的形式用習見的推噴劑如氟化煙” (如··三氯氟甲烷）投用。 較佳者，PDE4抑制劑組合物為單位劑量形式，如 膠囊。較佳的類固醇為計量之氣溶膠劑量，計量之乾: 末吸入器或鼻喷液。 木刀 2〇 ，舌性成分每天可投用1至6次來充分的發揮所欲长之 活性。較佳者，活性成分每天約投用一次或兩次，更佳 每天兩次。 本化合物係用於治療因運動引發的氣喘（Eia)、污仇 發的氣喘（PIA)及寒冷引發的氣喘（CIA)(以上均為慢L木引 口、>/ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） 1242431 A7 B7 五、發明說明（u) 與間發性症狀）以對抗可疑的刺激物。較佳者，本化合物係 作為長期治療。 至於藥物投用量，據相信PDE4抑制劑之投用量成人 每天介於1至200微克之間。類固醇則可依標示投用。 5

實施例1 -叾粦酸雙酯酶以拉立旁（rolipram)之結合測定 實施例1A 測定分離之人類單核白血球PDE 4及hrPDE(人類重組 PDE4)之低親和性形式。因此，可使用標準測定使用1微 10 莫耳濃度[3H]cAMP作為受質評估PDE 4催化的活性以測 試（Torphy et al·，J. of Biol. Chem.，Vol· 267, No. 3 pp 1798-1804, 1992)化合物對抗低親和性形式PDE 4之活 性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以老鼠腦部高速離心之懸浮液作為蛋白質來源並使含 15 兩個鏡像異構物的[3H]-拉立旁（rolipram)(比活性為5.6 Ci/ 毫莫耳）。除了最後cAMP溶液修飾成：50毫莫耳濃度三 羥甲基胺基甲烷HCl(pH7.5)' 5毫莫耳濃度MgCl2、50 微莫耳濃度5’-AMP以及1毫微莫耳濃度[3H]-拉立旁 (rolipram)之外，標準測定條件與發表的PDE測定條件相 20 同（Torphy et al.，J. of Biol. Chem·，Vol· 267, No. 3 ρρΠ98-18〇4, 1992)。測定在3〇°C下進行1小時。終止反 應並使用Brandel細胞收集器從自由配體中分離結合的配 體。高親和性結合位點之競爭係用測量低親和性PDE活性 之條件評估，預期的[3H]cAMP並未出現。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242431 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l3 ) 實施例1B 測量磷酸雙酯酶之活性 使用[3H]cAMP SPA或[3H]cGMP SPA酵素測定（描述於 上，Amersham Life Sciences)測定 PDE 活性。反應在 96 5 孔微量滴定盤、室溫下進行，0.1毫升反應缓衝溶液其中 内含（最終濃度）：50毫莫耳濃度三羥甲基胺基甲烷-HCl，pH 7.5、8.3毫莫耳濃度MgCl2、1.7毫莫耳濃度EGTA、 [3H]cAMP或[3H] cGMP(大約2000 dpm/微微莫耳）、酵素 及各種濃度之抑制劑。測定進行1小時並加入50微升之 10 SPA矽酸釔圓珠在硫酸鋅存在下終止反應。搖動滴定盤在 室溫下靜置20分鐘。用閃爍光譜分析評估形成的放射性標 記之產物。 [3H]R_拉立旁（rolipram)結合測定 15 進行[3H]R_拉立旁（rolipram)之結合測定係修飾自 Schneider and coworkers 之方法，參見 Nicholson, et al。 Trends Pharmacol. Sci.，Vol. 12, ρρ· 19-27(1991)以及 McHale et al。Mot. Pharmacol·，Vol. 39, 109_113(1991)〇R-拉立旁（rolipram)結合至PDE4催化的位點可參見Torphy et 20 al·，Mol. Pharmacol·，Vol. 39, ρρ· 376-384(1991)。因此， [3H]R-拉立旁（rolipram)之結合競爭提供非獨立的証據証 實PDE4抑制劑對未標記的競爭劑之效力。測定在〇.5微 升緩衝溶液，内含（最終濃度）·· 50毫莫耳濃度三羥曱基胺 基甲烷HC1，pH 7.5、5毫莫耳濃度MgCl2、0.05%牛血清 -15- (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

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Claims (1)

1. 1242431 as B8 C8 一種治療肺病之醫藥組合物，包含有效量之PDE4抑制南丨 抗發炎性的皮質類固醇。 及 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中PDE4抑制劑為 順-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基笨基)環己烷羧酸以及類 固醇係選自：氟美松(dexamethasone)、氟提卡松 (fluticasone)、倍氣美松(beclomethasone)、布打松尼 (budesonide) ' 夫尼松(flumsollde)、摩打松(m〇metas〇ne) furoate、及去炎松(triamcinolone)acetonide。 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） V.、， 「 价等 χ ,>1242431 專利女寶案第89173039號 七 申請曰期 ------- 例、Π、" 案 號 \2 類 別 ^ f P ^Jv 〇 ROC ratoit Application No.89123039 中文說明書修正第1，2及2-1頁-附件(一） Amended Pages 1. 2 and 2~l of the Chinese Specification - Encl.(I) (民國鄉年5月26曰送呈） (Subqg^ted on May 26, 2005) 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 _ 雲1專利説明書 —、發明A， 新型名％ 中文 治療肺病之醫藥組合物 英 文 Pharmaceutical compositions for treating pulmonary diseases 姓 名 1. 彼得•古飛 PeterN· Goodfellow 2. 理查•尼曼 RichardNieman 3. 索德•托芬 Theodore J. Torphy -發明 —、k 人 國 籍 1.，2.皆為英國人 3.為美國人 創作\ S----- 住、居所 1. 英國艾塞克斯郡哈洛市第三街 Third Avenue, Harlow, Essex CM19 5 AW, UK 2. 美國北賓州費城安德魯道715號 715 St. Andrews Road, Philadelphia, PA 19117? USA 3. 美國賓州布瑞馬爾市喜悅峰路823號 823 Mt. Pleasant Road, Bryn Mawr, PA 19010, USA 姓 名 (名稱） 美商史密斯克萊美占公司 SmithKline Beecham Corporation 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事矛务所） 美國賓州法拉迪菲市法蘭克林廣場1號 One Franklin Plaza，Philadelphia，Pennsylvania 19103， United States of America 代表人 姓 名 ---— 史都爾•蘇特（Stuart R. Suter) ' ...-_ 、J备 f T^l \ A Λ XCI 1 L·. / ^ . _ .1*1 AAA _▲八，· y w、* -u 裝 訂 線 0阳）八4規格（210\297公釐） 009528LHT(9SMICOR)紅表-接 1} 1} 1242431 A7 B7 五、發明說明1( 專利申請案第89123039號 ROC Patent Application No.89123039 中文說明書修正第16-20頁-附件(一） Amended Pages 16-20 of the Chinese SDecification-EncU (民國94年1月3日送呈） (Submitted on January 3, 2005) 白蛋白、2毫微莫耳濃度[3H]R-拉立旁（rolipram)(5.7 χ 104 dpm/微微莫耳）以及各種濃度之非放射性標記抑制劑，30 °C下進行1小時。加入2·5毫升冰冷的反應緩衝溶液（未含 [3H]-R-拉立旁（rolipram))停止反應並快速經由浸泡過0.3% 5 聚乙烯亞胺之Whatman GFB濾膜真空過濾（Brandel細胞 Harv酯類）。再用7.5毫升冰緩衝溶液清洗濾膜、乾燥，以 及用液體閃爍光譜分析計數。 實施例2西羅馬那（Cilomalast)/低劑量吸入的皮質類固醇 10 (ICS)，劑量範圍研究 研究設計： •此為IIB相，隨機的、安慰劑控制的、劑量範圍研究， 包括對輕微的/中度氣喘之病人進行一週的單盲安慰劑測 試、6-週的雙盲治療相及一週隨訪相。 15 ·研究族群：合格的男性或女性病人，年齡介於18至70 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 歲之間，輕微至中度的氣喘，且使用低劑量吸入的皮質類 固醇（不大於500微克倍氣美松（beclomethasone)二丙酸酯/ 天或等量）不足以控制者。依高度、年齡、性別及種族之預 測篩選FEV 1匕50%及1 80%，且/5 -2促效劑投後可逆性為 20 12%或大於12%的病人。在進行隨機基本訪視前7天的4 天中，病人概括的症狀分數必須為6或更多。樣本大小為 300位可評估的病患。 •西羅馬那（Cilomalast)之劑量為5毫克、10¾克、15¾ 克，每日兩次為期6週。 -16· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1242431 五、發明說明1() •雖然ICS之平均劑量為652微克，但病患投用中值500 微克的倍氯美松（beclomethasone)等量物。 •一級終點：集氣槽臨床呼氣體積（FEV 1)在1秒内由基線 至終點之變化、每週臨床FEV I之變化、及第一雙盲的藥 5 物劑量後4小時内之變化。 •二級終點：使用救援藥物及隔夜後之症狀。 •三級終點：臨床強迫的肺活量（FVC)、臨床高峰呼氣的 流速（PEFR)、25-75%(FEF25-75)及 75%(FEF75)的強迫呼氣 之流量、氣體療法之PEER變異性、氣體療法之PEFR，概 10 括的症狀分數。 評估標準 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測量一級功效，其定義係為集氣槽臨床呼氣體積（FEV 1)在1秒内由基線至終點後之變化。亦分析各週雙盲治療 15 相臨床FEV 1之變化及雙盲的藥物第一劑量後4·小時之 臨床FEV 1的變化。二級功效之可變因素為使用之吸入的 /霧化的石-2促效劑及隔夜後的氣喘症狀。第三功效之可變 因素為強迫的肺活量（FVC)、臨床高峰呼氣的流速 (PEFR)、25-75%(FEF25-75)及 75%(FEF75)的強迫呼氣之流 20 量、氣體療法之PEER變異性、氣體療法之PEFR，概括的 症狀分數（隔夜、早晨及整體白畫氣喘之複合分數）、早晨 氣喘、整體白晝氣喘、使用之吸入的皮質類固醇、咳嗷、 氣喘、呼吸急促/胸腔緊迫、氣喘惡化之速率及醫師及病人 總體的評估。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1242431 五、發明說明4 ) 研究結果： 終點ITT分析顯示15毫克西羅馬那（Cilomalast)BID與 安慰劑比較之下，集氣槽FEV!無統計上的改進（0.16 L ; 5 P==〇.〇62) •終點ITT分析顯示集氣槽FEVl為劑量依存的反應 右排除ICS劑量>500微克的貝卡馬松（beclamethasone)， 但投予15毫克西羅馬那（cilomalast)BID之病人則顯示集 氣槽FEVK0.21 L ; ρ=〇·〇33)有顯著的改進 1〇 •支持西羅馬那（Cilomalast)15毫克BID之証據包括4小 時FEV!、居住的PEFR、FEF25_75以及醫師及病人總體的 評估分數 實施例3 15西羅馬那（Cilomalast)/高劑量吸入的皮質類固醇（ICS)研究 研究設計： •尺、DB、PC、DR輕微的/中度氣喘之病人>8〇〇微克的倍 氣美松（beclomethasone) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •西羅馬那（(^1〇11^1&8〇((〇之劑量為5、10及15毫克，每 20 日兩次為期4週。 • 2週的測試。 •一級終點：集氣槽臨床FEV!。 •二級終點··晨間的PEFR、症狀、PEFR變異性、晚間PEFR、 臨床PEFR、FEF25-75、FEF75、使用之營救藥物。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） Α7 Β7 1242431 五、發明說明1() 研究結果： ITT分析顯示任何劑量組之臨床集氣槽FEV!無統計上地 顯著的變化 5 •—級終點沒有觀察到劑量階次 •排除< 800微克的ICS(0.16 L; p=0.009)病人則在使用10 毫克西羅馬那（Cilomalast)BID重覆測量分析上顯示集氣槽 FEV 1有統計上地改進 • ICS(beclamethasone)之劑量範圍為 100 至 4000 微克， 10 平均為1136微克 •支持10毫克西羅馬那（Cilomalast) BID為有效的劑量之 証據亦來自4小時臨床FEV!、臨床FVC、PEER優越的數 值 •沒有測到劑量-反應之關係，集氣槽濃度與劑量成比以及 15 與前述之研究相似。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1選擇的研究中化合物間之比較 過敏原刺激研究 比較數據：過敏原刺激研究 Ariflo 15亳克bd Singulaire Ultair ICS 800微克 budesonide B2 %LAR最大的降低 (治療效果） * 1.3 12.3 10.7 22.9 +6.9 LAR最大降低的保 護％ 無 36.4 30.8 32 無下降 LAR i%AUC(治療 3.5 63.5 42.4 未作 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） A7 B7 1242431 五、發明說明） 效果） AUC LAR之保護％ 無 56.9 42.6 未作 圖表說明：西羅馬那（Cilomalast)之數據來自氣喘病人< 652微克的ICS分析。montelukast(MT)、布打松尼 (budesonide)(BDP)以及二者之數據來自檢查辛固來 (Singulair)對應至吸入的皮質類固醇之效應的單一研究之 5 辛固來（Singulair) SBA。 安慰劑（Pbo)及研究組之間有顯著的差異。雖然在西羅 馬那（Cilomalast)之研究中，安慰劑組亦有改進，結論是添 加低劑量ICS時，西羅馬那（Cilomalast)較辛固來 (Singulair)佳。 10 前述的說明及實施例預期可闡明（而非加以限制）本發 明。本案發明人申稱的專利範圍參見以下之申請專利範圍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）