TW555759B - Heterocyclic compounds and their therapeutic use - Google Patents

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555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於新穎雜環系化合物及其配方及作為醫藥 之用途。 發明背景 EP-A-063 7586敘述乙醯膽鹼酯酶抑制劑之苯并呋喃 衍生物。US-A-4910193揭示苯并呋喃醯胺類用於治療血 清素（serotonin)誘發胃腸道障礙。w〇-A_9408962揭示苯 并咲喃竹生物作為纖維蛋白原受體结抗劑。 WO-A-94 12461揭示兒茶酚二醚類作為選擇性磷酸二 酯酶(PDE)IV抑制劑。磷酸二酯酶以及腫瘤壞死因子（TNF) 之作用模式及其抑制劑之治療用途揭示於W〇-A_9636638 及美國專利申請案第07/650,231號，其内容併述於此以 供參考。WO-A-9744337揭示苯并呋喃羧醯胺類作為pDE IV抑制劑。 發明概述 本發明提供一種新穎化合物，該化合物具有治療用 途’特別用於治療媒介細胞活性之蛋白質有關聯的疾病狀 態’例如藉由TNF及/或PDEIV之抑制。依本發明該 化合物係如式（i): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------->叮_丨 1 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 91532 555759

五 、發明說明（ 其中X及Y分別為CH，N或N-氧化物，但規定X及Y 不可皆表示CH ; (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ζ為C0或CS ; I為烷基，選擇性以一或多個鹵原子取代； 為 CF3，Η，CN，C(=NOR9)R6，烷基 _C(=NOR9)R6， S(0)pR6，S02NR12R13，c〇NR12R13，or9，nr6r15 ;烷基， 環燒基或環烷基烷基選擇性以一或多個R8取代；芳基， 雜芳基’芳基烧基或雜芳基烧基，其芳基/雜芳基部份可 選擇性由一或多個r7或烷基-Ri。取代及其烷基部份可選 擇性由一或多個r8取代；或雜環基或雜環基烷基，其雜 環部份可選擇性由一或多個Rn或烷基-R1()取代以及其烷 基部份可選擇性由一或多個R8取代； R3為Η ’烧基或鹵原子； R4為Η或燒基； 為芳基或雜芳基，選擇性於任何位置以（一或多個） 取代基烧基_r1g4 r7取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為烷基，芳基，雜芳基，環烷基，環烷基烷基， 芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其環烷基 /烷基部份可選擇性以一或多個r8取代，其芳基/雜芳基 部份可選擇性由一或多個R7或烷基-R10取代以及其雜環 基部份可選擇性以一或多個Ru或烷基-R1G取代； r7為烷基或r17 ; r8為羰基氧或R1Q ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 2 91532 555759 A7 B7 五、發明說明（3 ) R9為Η或R6 ; R10 為 C02R16，CONR12R13，S02NR12R13，OH，〇R6， CN，CF3，NR6R15，COR6，S(0)pR6，NHS02CF3，芳基選 擇性以一或多個r18取代，雜芳基選擇性以一或多個r18 取代，或雜環基選擇性以一或多個r19取代；

Rn為羰基氧，烷基或R10 ; R12及R13為相同或相異且為Η，烷基，環烷基，芳 基，雜芳基，雜環基，環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基燒 基，雜環基烷基或NR12R13表示一個雜環族環，其芳基/ 雜芳基部份可選擇性以一或多個R18取代以及其雜環基部 份可選擇性以一或多個R19取代； R15為Η，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基， 環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基烷基，烷基 羰基，烷氧羰基，芳基羰基，雜芳基羰基，雜環基羰基， 烷基磺醯基，芳基磺醯基，雜芳基磺醯基，雜環基磺醯基， 其芳基/雜芳基部份可選擇性以一或多個R18取代以及其 雜環基部份可選擇性以一或多個R19取代； R16為Η，烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基烷基， 雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基；

Rl7為鹵原子或Rl〇; R18為烷基，烷氧基，CF3，鹵原子，CN或C02R16 ; R19為烷基，烷氧基，CF3，芳基烷基，羰基氧，CN 或CO2R16，以及 p 為 0 - 2， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•Ψ----- ^1 ϋ 一口、I 11 ·1 1^ ^1 ^1 ·ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 91532 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（6 ) 芳基-烧基其中芳基及烷基係如此處所述。雜芳基表示5 至1〇員芳族單環系或多環系烴環系統，其中環系統之一 或夕個原子為碳以外之元素，選自氮（及N·氧化物），氧 及硫。雜環基表示4至10員飽和或部份飽和單環系或多 環系烴環系統，其中環系統之一或多個原子為碳以外之元 素選自氮，氧或硫。雜芳基烷基表示雜芳基_烷基及雜環 基烧基表示雜環基-烷基。烷基羰基表示烷基-CO-基其中 烧基係如前述。芳基-羰基表示芳基-CO-基其中芳基係如 前述。雜芳基羰基表示雜芳基-CO-基，及雜環基羰基表 示雜環基-CO-基。芳基磺醯基表示芳基-S〇2_基其中芳基 係如前述。雜芳基磺醯基表示雜芳基-S〇2-基，及雜環基 磺醯基表示雜環基-SO2·基。烷氧羰基表示烷氧-c^基其 中烧氧基係如前述。烷基磺醯基表示烷基4〇厂基其中燒 基係如前述。雜環族環表示4至1〇員單環系或多環系環 系統（其可為飽和或部份未飽和）其中環系統之一或多個原 子為碳以外之元素選自包括氮，氧或硫原子。鹵原子包括 氟，氣，溴或姨。 本發明又提供一種製備式（i)化合物之方法其中R1_ R25 , p，X，γ及z定義如前。須了解官能基如胺基，羥 基’幾基或叛基存在於下述各種化合物，且其希望保留， 於任何反應開始前可能需要變成保護形式。此種情況下， 去除保護基可為特定反應之最末步驟。此等官能基之適當 保護基對業界人士顯然易知。至於特定細節可參考有機合 成保護基，威利科技公司，TW Greene。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 6 91532 555759 A7 五、發明說明（7 ) 如此式⑴化合物其中I含有_〇H之製備方法包含將 式⑴化合物脫去保護（例如藉氫解或水解），其中&含有 適當-0P其中P表示適當保護基（例如节基或乙醯基2)7式⑴ 化合物其中R2含有羰基之製備方法包括將式⑴化合物脫 去保護（例如藉酸性水解），其中&含有適當Cp2部份， 此處P表示適當保護基（例如烷氧基）。

一種製備式（i)化合物之方法其中Z為C0，該方法包 含適當式（ii)羧酸與適當式（iii)胺反應

(«) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ria表示如就式⑴定義之&或可轉成Ri之基，及 la-la同理Ra-R5或可轉成R2-Rs之基；隨後若有所需將 任何Ria基轉成&基及/或R#基轉成r2基及/或基 轉成R3基及/或R^a基轉成R4基及/或R5a基轉成&基。 式（ii)羧酸與式（iii)胺之反應可於業界人士已知之任何適 當條件下進行。較佳為，羧酸被轉成醯氣，混合酐，對確 基苯基酯或其它活性中間物，隨後與式（iii)之胺反應。較 佳為，與式（iii)胺之反應係於適當鹼存在下進行，驗例如 為胺如三乙基胺，較佳於適當溶劑如二氣甲燒進行。若干 例中需要較強鹼如氫化鈉及極性溶劑如二甲基甲醯胺。 式（Π)之羧酸可為前述化合物或使用業界人士已知之 91532 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555759 A7 五、發明說明（8 ) 標準程序製備。例如式（ii)之羧酸可方便地由適當式（^化 合物製僙。式（V)化合物轉成式（ii)之魏酸可使用業界人士 已知之任一種標準程序進行。例如式0)化合物可經甲醯 化獲得式（iv)醛，其然後經氧化獲得對應式（ii)之酸。另外 式（V)之化合物可經溴化獲得式之溴化物，然後轉成式 (11)之叛酸’例如藉有機金屬催化羧化反應或藉產生葛利 那（Grignard)試劑接著以二氧化碳驟冷。

溴化 甲醯化

R^O

"CHO (iv) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

羧化 氧化

• . I ϋ .1 ϋ I ϋ n ϋ I - 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製

式（V)化合物可藉業界人士已知之任一種標準程序製 備，例如使用強鹼（如丁基鋰）處理式（viii)化合物，及若有 所需轉成葛利那物種或其它有機金屬物種，接著與化學劑 RsaW反應，此處琛為適當離基例如自原子，或與g化 學劑反應此處G含有例如反應性幾基部份或腈，及於反 應後構成“基。式㈤丨)化合物其中X為N及Y為CH

91532 555759 B7 五、發明說明（9 ) 或N，可藉業界人士已知之任一種標 式（Vii)化合物，此處 序裏備，例如由 如laOM，此處M為金 與化子劑 式（vii)化合物可藉聿界人 左 ，之反應以製備。 藉業界人士已知之任-種標準程序製備， 例如當…時’係藉雜環化學期刊，i982 i9 = :或二：學會公報，，9,7所述程序製備。 (V111) S物，tX為⑶及丫為NBf，可藉業界人士 已知之任-種標準程序製傷，例如藉由水解式⑻化合 物，其中K例如為取代基如乙醯氧基’成為式⑻化合物， 其中K例如為羥基’並隨後以烷化劑I·處理，此處 W為適當離基如㈣子，而該反應係於適#驗如氣化納 存在下於適當溶劑如THF(tetra hydr〇 fran，四氫呋喃）中 進行。式（ix)化合物，當X為011時’可藉業界人士已知 之任一種標準程序製備，例如藉雜環化學期刊，1996, 33， 647-654所述程序製備。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（iii)胺類可為市售之前述化合物或可使用業界人士 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 91532 555759 A7

五、發明說明（⑽） 已知之標準程序製備

A 式（ia)化合物也可經由式（ii)之羧酸與式（χ)之胺反應獲得 式（ia)之化合物其中為η，接著與適當式（xi)之烷化劑 反應，其中Ria-I^a定義如前及w表示適當離基如鹵原 子。式（ii)之羧酸與式（X)之胺之反應可於業界人士已知之 適當條件下進行。較佳為羧酸被轉成醯氣，混合酐，對_ 硝基苯基酯或其它活性中間物，隨後與式（χ)之胺反應。 較佳為與式（X)之胺之反應係於適當鹼例如胺如三乙基胺 存在下宜於適當溶劑中如二氣甲烷進行。某些案例中可能 需要更強鹼如氫化鈉及極性溶劑如二甲基甲醯胺。 式（X)之胺類可為市售之前述化合物或使用業界人士 已知之標準程序製備。式（ia)化合物，其中以一為Η，與 式（xi)之烷化劑之反應可於業界人士已知之任一種適當條 件下進行。較佳為其反應係使用適當鹼如氫化鈉宜於^合 溶劑如二甲基甲醯胺中進行。式（xi)之烷化劑可為市售者田 或可使用業界人士已知之標準程序製備。 若干式⑴化合物可由其它式⑴化合物製備。例如其 中R2含肟之化合物可由其中含羰基之化合物製備。、 種轉變可使用業界人士已知之任一種適當標準條件進〜 G張尺度適用中關家標準（CN_S)A4規格（210 X 297公爱） ^ 91532 —-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 A7 B7 _ 五、發明說明（11 ) 例如該轉變可經由式（i)化合物與適當羥胺於適當條件下 反應以單一步驟之下達成。適當條件包含使用鹼如吡啶於 無水溶劑如甲苯於適當溫度如溶劑之回流溫度下進行。使 用狄恩（Dean)及史塔克（Stark)裝置以去除所產生的水也可 視為適當。或者，另外，該轉變包括二步驟，亦即酮與經 胺反應’接著將所得肟使用適當烷化劑予以烷化。嗣與經 胺之反應可包含使用鹼如吡啶於無水溶劑如甲苯於適當溫 度如溶劑之回流溫度。使用狄恩及史塔克裝置去除產生的 水也可視為適當。烷化反應可於業界人士已知之任一種適 當條件下進行。適當條件包含使用適當鹼如氳化鈉於適當 無水溶劑如DMF(dimethyl formade，二甲基甲醯胺）。若 干式⑴化合物，其中&含有后者，若烷化劑含有適當官 能基性質，則可於烷化後進一步修改肟取代基以製備。例 如若R2含有醯胺，則可於業界人士已知之標準條件下經 由適當羧酸與適當胺反應以製備。標準條件包含使用適當 偶口劑例如1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基甲二醯亞胺鹽酸 鹽於適當溶劑如二氣甲烷於適當鹼如三乙基胺存在下進 行。適當羧酸可方便地經由水解適當酯以製備。若使用合 併自曰之適^燒化基則可獲得適當醋。此種燒化劑範例為氣 乙酸第三丁酯。 式⑴化合物，其中R2含有羰基，可由其中&含羥基 之式⑴化合物經由使用業界人士已知之任一種標準條件 藉氧化而製備。適當條件包含使用DMSO(dimethyl snlfoxide，二甲基亞楓）及草醯氣於適當鹼如三乙基胺存 f紙張尺度適用ΐ國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公髮） ------ 91532 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂 555759 A7 五、發明說明（12 ) 在下於適當無水溶劑如二氣甲烷進行。 其中I含有羰基之式⑴化合物可使用業界人士已知 之標準條件（例如使用硼氫化鈉於適當溶劑）還原以獲得化 合物，其中R2含有醇基者。如此所得醇可使用業界人士 已知之任一種適當條件烷化。適當條件包含使用適當鹼如 氫化鈉於適當無水溶劑如DMF。 式⑴化合物，其中&含有胺基，可由其中&含羰基 之式（1)化合物使用業界人士已知之任一種標準條件例如 還原胺化反應以製備。適當條件包括使用還原劑如三乙醯 氧硼氫化鈉於適當溶劑如二氣乙烷於脫水劑如活性分子篩 存在下進行。添加乙酸也有利。 進一步舉例說明，式⑴化合物也可藉威提（Wittig)反 應或類似反應製備，接著使用業界人士已知條件還原式（ia) 化合物此處R#含有醛或酮部份之雙鍵製備。 式⑴化合物，其中2為（：8，可由式⑴化合物，其中 Z為C0，使用業界人士已知之任一種適當條件例如使用 樓森（Lawesson)氏試劑製備。 含有N-氧化物之式⑴化合物可使用業界人士已知之 任種適*條件製備，例如使用過乙酸於乙酸於適當溶劑 如氣仿處理含雜芳間原子之式⑴化合物以製備。 業界人士須了解許多案例中更適合於式（π)，或（v) 化合物之幾基進行前述轉變而非於式⑴化合物進行轉 變。 . 須了解若需要特定式⑴立體異構物，可藉習知光學 ^紙張尺—时關家標--

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五、發明說明（13 ) 分割技術獲得，例如高效液相層析術或此處所述合成方法 可使用適當均質化學活性起始物料進行。 本發明包含TNF媒介疾病或疾病狀態之預防及治 療，表示任一種及全部疾病狀態其中TNF經由產生TNF 本身或經由TNF使另一種細胞激素釋放例如但非限於iL_ 1或IL-6釋放而扮演某種角色之疾病狀態。一種疾病狀 態其中例如IL-1為主要成因，而其產生或作用可響應tnf 而惡化或分泌之疾病狀態則可視為由TNF媒介的疾病狀 態。因TNF-β(也稱做淋巴毒素）與TNF-a(也稱做卡契庭 (cachectin))具有密切結構同源性，且由於各自誘發類似 的生物反應且結合至相同細胞受體，故推定TNF-α及TNF-β 皆可藉本發明化合物抑制，除非另行規定否則於此處合稱 為「TNF」。 PDE IV抑制劑可用於治療多種過敏及發炎疾病包 含：氣喘，慢性阻塞性肺疾，慢性支氣管炎，異位性皮膚 炎，異位性濕疹，蓴麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結膜炎， 春季型結膜炎，眼發炎，眼過敏反應，嗜伊紅血球性肉芽 腫’乾癖’貝契特氏病（Bechet’s disease)，紅斑病，類過 敏性紫瘢性腎炎，關節發炎，關節炎，類風濕性關節炎， 及其它關節病情例如類風濕性脊椎炎及骨關節炎，敗血性 休克，潰瘍性結腸炎，柯恩氏病（Crohn’s disease)，心肌 及腦部再灌流傷害，慢性腎小球腎炎，内毒性休克及成人 呼吸窘迫症候群。此外，PDE IV抑制劑可用於治療尿崩 症及腦代謝抑制關聯病情例如腦部衰老，老年痴呆（阿茲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 91532 555759 A7 五、發明說明（14 , 海默氏病），巴金森氏病關聯的記憶力受損，憂鬱症及多 發性梗塞性痴呆。PDE IV抑制劑也可用於藉神經保護劑 活性可改善的病情，例如心動停止，中風及間歇性跛行。 此外，PDE IV抑制劑可用作胃保護劑。本發明之治療方 法之特殊具體例係用於治療氣喘。 PDE IV抑制劑可用於治療病毒性疾病。 預期於此處可治療的病毒為感染結果可產生TNF之 病毋’或對式（i)TNF抑制劑之抑制敏感的病毒，例如直 接或間接減少病毒繁殖。此等病毒包含但非限於Hi v-1， HIV-2及HIV_3，細胞巨病毒（CMV),流行性感冒病毒， 腺病毒及疱疹群病毒，例如但非限於帶狀疱疹及單純疱 療。 本發明特別係關於一種治療受人類免疫缺乏病毒 (HIV)感染之哺乳類之方法，包含對此種哺乳類給予 抑制有效量之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明化合物也可合併用於動物用藥治療需要抑制 TNF產生之人類以外的動物。用於治療性或預防性處理 的動物體之TNF媒介疾病包含前述疾病但特別為病毒感 染。此等病毒範例包含但非限於貓免疫缺乏病毒（FIV)或 其它反錄病毒感染例如馬傳染性貧血病毒，山羊關節炎病 毒，維斯那病毒（visna vims)，梅迪病毒（maedi virus)及其 它豆病毒。 本發明化合物也可用於治療寄生蟲、酵母及真菌感 染’此等酵母及真菌對TNF之向上調節敏感，或將於活 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)' -—- 14 91532 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr-丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555759 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15 ) 體内：引T:的產生。較佳治療的疾病為真菌性腦膜炎。 A 物較佳為呈醫藥可接受性形式。醫藥可接 又性形式一列特別表示不包括 — 括常醫樂添加劑例如稀釋劑 及載劑之醫藥可接受太M Λ 尺準的純度以及於正常劑量範圍不含 有毒物質。醫藥可接φ 士淮μ μ Α 水準的純度通常，不包括正常醫藥 添加劑，至少為50%，軔祛7W 击从Λ 殿佳75 /。’更佳90%及又更佳95%。 用於此處「醫藥可接^ ^ 又14」一㈣包含適合人體及動物使用 的物質。 式（1)化合物或若屬適當其醫藥可接受性鹽及/或醫藥 可接受性溶化物可以單獨或較佳以醫藥組成物，亦包括一 種醫藥可接受性載劑之方式投藥。 因此，本發明提供一種醫藥組成物包括一種式⑴化 合物或其醫藥可接受性鹽及/或醫藥可接受性溶化物，以 及一種醫藥可接受性載劑。 活性化合物可藉適當途徑配方供投藥，較佳投藥途徑 取決於需要治療的病症，較佳為呈單位劑型或呈人類病人 可以單一劑量自行投藥的劑型。組成物可方便地適合經 口、經直腸、經局部、經腸外投藥或經由呼吸道投藥。製 劑可設計成提供緩慢釋放活性成分。 此處經腸外一詞用於包括皮下注射、靜脈、肌肉、胸 骨内注射或輸注技術。除了治療溫血動物小鼠、大鼠、馬、 牛、羊、犬、貓等外，本發明化合物可有效用於治療人類。 本發明組成物可呈錠劑、膠囊劑、藥包、小瓶、散劑、 粒劑、口含錠、栓劑、重新調製散劑或液體製劑如口服或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .%-------- 訂------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 15 91532 555759 A7

__BI 五、發明說明（l6) 無菌、i: 》 …、》主射溶液劑或懸浮液劑。局部配方於適當時也涵括於 本發明之範圍。 為了獲得投藥一致性，較佳為本發明之組成物呈單位 劍创 土 ° 口服投藥用之單位劑量劑型可為錠劑及膠囊劑，含 有習知賦形劑如結合劑例如糖漿劑，阿拉伯膠，明膠，山 梨糖醇’西黃蓍膠，或聚乙烯基吡咯啶酮；填充劑例如微 曰纖維素’乳糖，糖，玉米殿粉，鱗酸約，山梨糖醇或甘 胺酸’打旋潤滑劑例如硬脂酸鎮；崩散劑例如殿粉，聚乙 稀基吼嘻唆_，乙醇酸澱粉鈉或微晶纖維素；或醫藥可接 文性濕潤劑例如硫酸月桂酯鈉。 固體口服組成物可藉習知攙混、填裝、打錠等方法製 備。重複攙混作業可用於使用大量填充劑將活性成分分散 以遍布組成物。 此等操作當然為業界習常已知。旋劑可根據正常醫藥 實務包衣，特別加腸衣。 口服液體製劑可呈例如乳液劑、糖漿劑或藥酒或可呈 乾燥產物而於使用前使用水或其它適當媒劑重新調製。此 等液體製劑可含有習知添加劑例如懸浮劑如山梨糖醇，糖 漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素， 硬脂酸鋁凝膠，氫化食用脂肪類；乳化劑例如卵磷脂，聚 山梨糖醇一油酸酯，或阿拉伯膠，非水媒液（包含食用油 類）例如杏仁油，分餾椰子油，油性酯類例如甘油酯類、 丙二醇或乙醇；保藏劑例如甲基或丙基對_羥苯甲酸酯或 山梨酸；及若有所需習知矯味劑或著色劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91532 16 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91532 A7 五、發明說明（17 組成物可為適合投予呼吸道之劑型例如吸入劑或氣霧 劑或喷霧劑溶液，或呈微細粉末供吸入，可單獨或結合惰 性載劑如乳糖。此種情況下，活性化合物粒子適合具有直 徑小於50微米例如01至50微米，較佳為小於1〇微米 例如1至10微米，i至5微米或2至5微米。若適當， 小量其它抗氣喘劑及支氣管擴張劑例如擬交感神經胺類如 埃索匹林（isoprenaline)，埃索依林（isoetharine)，薩布它 莫（salbutamol)，芬尼伊林（phenylephrine)及麻黃鹼；皮質 類固醇例如匹尼索榮（Prednisolone)及腎上腺刺激劑例如 ACTH可涵括於其中。 供腸外投藥，流體單位劑型可使用化合物及無菌媒液 製備且依據使用濃度而決定懸浮或溶解於媒液。製備溶液 劑時，化合物溶解於注射用水並過濾滅菌後裝入適當小瓶 或安瓿且密封。 最好’佐劑如局部麻醉劑、保藏劑及緩衝劑能溶解於 媒液中。為促進穩定性，組成物於填裝於小瓶後可冷凍及 於真空去除水。無菌懸浮液劑係以大致相同方式製備，但 化合物係懸浮於媒液而非溶解且滅菌無法利用過濾完成。 化合物於懸浮於無菌媒液之前暴露於環氧乙烷以滅菌。最 好，組成物包含界面活性劑或濕潤劑俾輔助化合物之均勻 分布。 組成物依據投藥方法決定可含有〇至99%重量 比’較佳為1 〇 - 6 0 %重量比活性物質。 式（1)化合物或若屬適當其醫藥可接受性鹽及/或醫藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)__A4規格⑵〇 χ 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—;叮. 555759 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18) 可接受性溶化物也可組合習知無菌賦形劑投藥做為局部配 方。 局部配方可呈例如軟膏劑、乳膏劑或洗劑、浸潰敷料、 凝膠劑、凝膠棒、喷霧劑及氣霧劑形式以及可含有適當習 知添加劑例如保藏劑，溶劑以輔助藥物穿透及緩和刺激劑 含於軟膏劑及乳膏劑。配方可含有相容性習知載劑例如乳 膏或軟膏基劑及洗劑之乙醇或油醇。 適當乳膏、洗劑、凝膠、棒、軟膏、喷霧或氣霧劑配 方其可用於式⑴化合物或若屬適當可用於其醫藥可接受 性鹽係業界人士眾所周知，例如述於標準教科書如哈里斯 化妝學’里那希爾書報公司出版，雷明頓醫藥科學及英國 藥典及美國藥典。 式（i)化合物或若屬適當其醫藥可接受性鹽適合占配 方之約0 · 5 %至2 0 %重量比，較佳約1至1 q %例如2至5 %。 本發明用於治療之化合物劑量可隨病症嚴重程度、患 者體重、及化合物之相對功效以尋常方式改變。但一般指 南，適當單位劑量可為0.1至1〇00毫克，如〇5至2〇〇， 0.5至100或0.5至10毫克如〇.5, 或5毫克； 各單位劑量可每曰投藥多於一次例如每日2，3，4，5或 6次但較佳為每日1或2次，故70公斤成人之每日總劑 量係約0.1至1000毫克範圍’換言之，約〇⑽1至2〇毫 克/千克/日之範圍，例如0.007至3，〇·0〇7至L4或0.007 至0.14或0.01至0.5毫克/千克/日，例如〇〇1〇〇2,〇〇4， 0.05’ 0.06, 0.08’ 0.1或〇·2毫克/千克/日，此等治療可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 18 91532 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- I ^1 ϋ ^ Γ I 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ♦ 555759 A7 五、發明說明（19 y 持續數週或數月。 捡^分析方法 用於驗證式⑴化合物之磷酸二酯酶IV抑制活性之檢 疋分析為標準檢定分析程序揭示於SchiUing等人分析生 物化學 219 : 154(1994)，Th〇mpson 及 Strada，Adv. Cycl. Nucl. Res. 8.119 ( 1979)及 Gristwood 及 Owen 英國藥理 期刊 87 : 91P(1986)。 式（1)化合物於該等檢定分析中已顯示其與相信可用 於治療墙酸二酯酶IV相關病症的化合物具有一致的活性 水平。 式⑴化合物於人類周邊血液單核血球（PMBC)中抑制 TNF產生之能力係按如下測定。pmbc係由新採血液或 “布菲（Buffy)塗層”藉標準程序製備。細胞於有及無抑制 劑存在下接種於RPMI1640+1%胎牛血清。加熱LPS(100 毫微克/毫升）及培養醪於37°C於90%空氣/5%二氧化碳之 環境中培育22小時。使用市售套件組件ELISA測試上清 液的TNFa。 縮寫 LPS 脂多醣（内毒素） ELISA 酵素連結免疫吸附檢定分析 於天竺鼠肺試驗模式之活性係使用Mauser等人，Am. Rev. Respir. Dis. Ill 1623(1993)及 Am. J. Respir· Crit. Care Med· ill 467 (1995)所述程序測量。 本發明化合物之藥力學側錄（profile)係於大鼠測定， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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555759 A7 五、發明說明（2〇 y 大鼠之右頸動脈插管採集血液。用於靜脈給藥，化合物製 備成適當配方例如10% v/v DMSO，50% v/v PEG 400於 水且由左頸靜脈插管進行給藥。給藥後5分鐘，〇5，1， 2 ’ 4 ’ 6及8小時收集血樣。用於口服投藥，化合物係製 備成適當配方例如〇 4% w/v甲基纖維素於水。血樣係於 給藥後0.5，1，2，4，6及8小時收集。若干案例中，樣 本也係於給藥後12小時收集。藉離心血樣收集血漿，然 後使用標準方法例如於蛋白質沈澱後進行液相層析術-質 譜術測定藥物漢度。 下列實例舉例說明本發明。 中間物1 呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮 咲喃-3 -丙稀酸（6·2克）於丙明（62毫升）之溶液於_1〇。0 (冰/甲醇）於無水氮氣氣氛下揽拌。一次加入三乙基胺（59 克）接著逐滴加入氣甲酸異丁酯（5·7克），溫度維持低於〇 C。攪拌30分鐘後逐滴加入疊氮化納（4.4克）於水（2〇毫 升）之溶液，再度維持溫度低於，所得混合物於室溫 攪拌3小時。然後混合物倒至冰（3〇〇毫升）上，所得固體 藉過濾、收集，以水洗滌及真空脫水獲得醯基疊氮，其未經 進一步純化即供使用。 二苯基甲烷（26毫升）及三丁基胺（7毫升）之混合物於 235°C攪拌。如上製備之醯基疊氮（6.6克）按固體分成數份 添加及所得混合物於235 °C攪拌15分鐘隨後冷卻至室溫。 於矽膠藉急速管柱層析術純化，以50%己烷於乙酸乙醋 至2%甲醇於乙酸乙酯溶析接著以乙醚研製獲得標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91532 555759 五、發明說明（21) 物〇·7克）呈褐色固體。 TLC Rf 〇·26(乙酸乙酯） +間物2 7_氣[1 夫喃并[2,3-e]哦啶 6-H-呋喃并[2,3_c]吡啶_7-酮（1 〇克）於磷醢氣〇〇毫升) 之溶液於llGt於無水氮下授拌3G分鐘。混合物經冷卻， J至冰/水（50毫升）上，以2N氫氧化鈉溶液鹼化至pH 1〇。 混合物以乙鍵（3x5G毫升）萃取，合併萃取物以硫酸納脫水 及過濾。真空去除溶劑獲得標題化合物（1〇克）呈白色固 體。 TLC Rf〇.75(乙酸乙酯） 中間物3 7-甲氧呋喃并[2,3<]吡啶 氣呋喃并[2,3_c]吡啶（1.丨克）於！，4_二噚烷（4〇毫升） 之溶液於室溫於無水氮氣下攪拌。加入甲醇酸鈉（12克） 及所得混合物回流加熱隔夜。混合物以水（1〇〇毫升）稀釋 然後以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取。合併有機萃取物以鹽 水（5〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及真空去除溶劑獲 得標題化合物（0.96克）呈褐色油。 TLC Rf 0.68(50%己燒於乙酸乙醋） 中間物4 1-(7_甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_2·基）乙醇 7甲氧咲喃并[2,3-c]fltfc咬（1.5克）於無水四氫咲喃（5〇 毫升）之溶液於於無水氮下攪拌。逐滴加入正丁基鋰 (1.6N於己烷類之溶液，6 9毫升）及所得溶液於_78艺攪拌 60分鐘。加入乙醛（5.7毫升）及於_781：持續攪拌9〇分鐘 隨後溫熱至室溫。混合物以水Π00毫升）稀釋及以乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)^^7iI^x29r公釐） 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------------- 五、發明說明（22 ) =(3测毫升）萃取。合併有機萃取物以硫酸鎂脫水過 空去除溶劑。於㈣藉管检層析術純化，以50% 己院於乙酸乙醋溶析獲得標題化合物(Μ克)呈褐色油。 TLC Rf 0.50(50%己烧於乙酸乙酯） 下列化合物係以類似方式製備。 中間物5 2_乙基_7_甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶 始於7 f氧咲喃并[2，3-c]0比唆（4.5克）及乙基換（4.〇 毫升）&石夕膠藉管柱層析術純化，以己燒於乙酸乙 酉曰溶析獲得標題化合物（3 〇克）呈無色、由。 TLC Rf 0.66(70%己燒於乙酸乙醋） 中間物6 4-(7-甲氧咲味并[2,3-印比咬_2基）四氮D比味·4· 醇 始於7-甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶（1 5克）及四氫_4Η-吡喃 -4-酮（1.0毫升）。於矽膠藉管柱層析術純化，以5〇%己烷 於乙酸乙自曰溶析，獲得標題化合物（2 5克）呈無色油。 TLC Rf 0.37(50%己燒於乙酸乙酯） 中間物7 (7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-2基）甲醇 始於7-甲氧呋喃并[2，3-c]吡啶（2.06克）及甲醛（27毫 升）。於矽膠藉管柱層析術純化，以50〇/〇己烷於乙酸乙酿 溶析，獲得標題化合物（1.4克）呈白色固體。 TLC Rf 0.45(50%己烷於乙酸乙酯） 中間物8 2-溴-7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶 始於7·甲氧咲喃并[2,3-c]吡啶（1.0克）及溴（〇·34毫 升）。於矽膠藉管柱層析術純化，以2 ·· 1庚烷··乙酸乙醋 . . --------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 91532 555759

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23) 溶析，獲得標題化合物（1·25克）呈白色固體。 TLC Rf 0.56(3 : 1乙酸乙酯：己烧） 中間物9 3-(7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶基）四氫呋喃_3_ 醇 始於7-甲氧呋喃并[2,3_e]吡啶（2 5克）及二氫呋喃_3_ 酮（1.7克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以5〇%乙酸乙酯 於庚烧溶析，獲得標題化合物呈褐色油（2克）。 TLC Rf 0.33(50%乙酸乙醋於己烧） 中間物10 4·羥-4-(7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-2基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁基酯 始於7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶（2克）及第三-丁基六氫 吡啶酮（2.44克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以5〇%乙酸 乙酿於己烧溶析，獲得標題化合物（3 〇7克）呈白色固體。 TLC Rf 0.37(50%乙酸乙酯於己烧） 中間物11 2-乙醯基-7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶 草醯氣（0.97毫升）於無水二氣甲烷（1〇毫升）之溶液於 -55°C於無水氮氣氣氛下攪拌。逐滴加入二甲亞楓（1 7毫 升）於無水二氣甲烷（5毫升）之溶液逐滴添加及於5艺持 續攪拌5分鐘。逐滴加入1β(7_甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶_2 基）乙醇（1·9克）於二甲亞楓（15毫升）及又持續攪拌15分 鐘。加入三乙基胺（6.9毫升）及混合物於_5 5 °C又持續挽拌 5为鐘隨後溫熱至室溫。混合物以水（1 〇 Q毫升）稀釋及以 二氣甲烧（3x100毫升）萃取。合併有機萃取物以硫酸鎭脫 水，過濾'及真空去除溶劑。於矽膠藉管柱層析術純化，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " ---- 23 91532 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------IT· 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（24 ) 50%己烷於乙酸乙酯溶析，獲得標題化合物（12克）呈淡 黃色固體。 / TLC Rf 0.66(50%己烷於乙酸乙酯） 中間物12 7-甲氧_2·(四氫哦喃_4·基）咲喃并[2,3婦比啶 4-(7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-2基）四氫吡喃_4_醇（2 5 克）於無水二氯甲烷（50毫升）之溶液於〇ΐ於無水氮氣環境 下攪拌。加入三乙基胺（5.6毫升）接著加入甲烷磺醢氣（23 毫升）。混合物於室溫攪拌隔夜。真空去除溶劑。於矽膠 藉管柱層析術純化’以5 0 %己烧於乙酸乙醋溶析獲得2 _ (3,6·二氫·2Η·吡喃-4-基）-7•甲氧呋喃并[2,3<]吡啶（2 5克） 呈無色油。 鏈婦（1·〇克）於乙醇（50毫升）之溶液以阮尼鎳處理及 於大氣壓氳化4小時。混合物經希來特（Celite)過濾及溶 劑經真空去除獲得標題化合物（1·〇克）呈乳酪色油。 TLC Rf 0.53(66%己烧於乙酸乙酯） 下列化合物係以類似方式製備。 中間物13 7-甲氧(四氫咲喃-3-基）咲喃并[2,3-c]n比咬 始於3-(7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基）四氫呋喃_夂醇 (2.02克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以33〇/〇乙酸乙醋於 庚烷溶析，獲得標題化合物呈黃色膠狀物9克）。 TLC Rf 0.3 8(33%乙酸乙酯於己烷） 中間物14 7-甲氧-2-甲氧甲基呋喃并[2,3-c]吡啶 氫化鈉（780毫克）於室溫於氮氣下加至（7·甲氧咲喃并 [2，3-c]吡啶-2-基）甲醇（1.4克）於四氫呋喃之溶液。混合物 .------------------訂-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 24 91532 555759 A7

五、發明說明（25) 攪拌5分鐘隨後加入碘甲烷（1.5毫升）。又持續授摔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時。反應以水（2毫升）驟冷及真空去除溶劑。殘餘物分配 於水（75毫升）及乙酸乙8曰（75毫升），以乙酸乙酯（7〇毫升） 萃取及合併萃取物以硫酸鎂脫水及藉管柱層析術純化，以 50%乙酸乙酯於己烷溶析。 TLC Rf 0.65(50%乙酸乙酯於己烧） 中間物15 4_甲氧-4·(7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_2_基）六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁基酯 4-甲氧-4-(7-甲氧呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基）六氫吡啶羧 酸第三-丁醇（8.59克）於二甲基甲醢胺（1〇〇毫升）之溶 液於室溫於無水氮氣氣氛下攪拌。分成數份加入氫化鈉 (60〇/〇於油，1.18克）及持績攪拌30分鐘。加入碘甲烷〇7 毫升）及持績授拌80分鐘。混合物以乙酸乙醋（3⑼毫升） 稀釋及以水（4x100毫升）及鹽水（ιχι〇〇毫升）洗滌。有機萃 取物以硫酸鎂脫水’過濾及真空去除溶劑獲得標題化合物 (1〇·19克）呈淡黃色液體。。 TLC Rf 0.425(50%乙酸乙g旨於己烧） 中間物16 7_甲氧-2-吡啶-3-基-呋喃并[2,3-c]吡啶 2_溴-7-甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶（0.6克），二乙基（3_口比 啶基硼烷（0.387克），肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇 157克），氫氧 化卸（0.442克）及蛾化四丁基銨（0 486克）於無水氮氣下合 併於無水四氳呋喃（25毫升）。混合物回流加熱1小時。真 空去除溶劑及殘餘物分配於二氣甲烷（2〇毫升）與水（2〇毫 升）。水層以二氣甲院（20毫升）萃取。合併有機物以水（2x4〇 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------1--------- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱） 25 91532 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（％) 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及真空去除溶劑。於矽 膠藉管柱層析術純化，以2 : 1庚燒：乙酸乙g旨溶析，獲 得標題化合物（0.30克）呈白色固體。。 TLC Rf 0.18(2 : 1乙酸乙酯··己烷） 中間物17 2-乙醯基-4·溴-7-甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶 2-乙醢基-7-甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶（1」克）於乙腈 (50毫升）之溶液於室溫攪拌。加入N_溴丁二醯亞胺（ι 〇 克）及持續攪拌隔夜。反應藉加水（5〇毫升）淬熄及以二氣 甲烷（3x50毫升）萃取。合併有機萃取物以水（5〇毫升）洗 滌，以硫酸鎂脫水，過濾及真空去除溶劑。於矽膠藉管柱 層析術純化，以33%乙酸乙酯於己烷溶析，獲得標題化 合物（1.4克）呈白色固體。 TLC Rf 〇·7ΐ(33%乙酸乙酯於己烷） 下列化合物係以類似方式製備。 中間物18 2乙基_4_溴_7_甲氧呋喃并[2,3-c]啶 始於乙基-7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶（3.0克）。於矽 膠藉管柱層析術純化，以8〇%己烷於乙酸乙酯溶析，獲 得標題化合物（3.5克）呈白色固體。 TLC Hf 〇·8〇(8〇%己烷於乙酸乙酯） 中間物19 4·溴-7-甲氧-2-(四氫吡喃-4-基）呋喃并[2,3-c] D比啶 始於7_甲氧-2-(四氫吡喃-4-基）呋喃并[2,3_c]Ii比啶（1.0 克）於石夕膠藉管柱層析術純化，以6 6 %己燒於乙酸乙酉旨 /合析，獲得標題化合物（〇 83克）呈白色固體 本紙張尺度適規格⑵〇 x 297綠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «&--------訂---------%; 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（27 TLC Rf 0.53(66%己烧於乙酸乙酯） 中間物20 4-溴-7-甲氧-2-甲氧甲基呋喃并[2,3_c]吡啶 始於7-甲氧-2-甲氧甲基呋喃并[2,3_c]吡啶（200毫 克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以2〇〇/0乙酸乙醋於己烧 溶析，獲得標題化合物（182毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.65(25%乙酸乙酯於己烧） 中間物21 4_溴甲氧-2-吡啶-3-基-呋喃并[2,3-c]吡啶 始於7_甲氧- 2-D比咬-3-基-Π夫喃并[2,3-c]B比咬（13克）。 於矽膠藉管柱層析術純化，以50%乙酸乙酯於己烧溶析， 獲得標題化合物呈乳酪色固體（1.38克）。 TLC Rf 0.28(1 : 1己烷：乙酸乙酯） 中間物22 心溴_7·甲氧-2-(四氫咲喃_3_基）咲喃并[2,3_c] I1比咬 始於7-甲氧-2-(四氫呋喃-3-基）呋喃并[2，3_c]吡啶（〇 9 克）。萃取入二氣甲烧（2x70毫升）後，獲得標題化合物呈 橙色膠狀物（1.14克）。 TLC 0.54(33%乙酸乙酯於庚烷） 中間物23 4-(4-溴-7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_2-基卜4_甲 氧-六氫吡啶· 1 -羧酸第三-丁基酯 始於4-甲氧-4-(7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_2-基）六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁基酯（8.93克）。於矽膠藉管柱層析術純 化，以40%乙酸乙酯於己烷溶析，獲得標題化合物（6U 克）呈白色固體。 TLC Rf 0.60(50%乙酸乙酯於己烷） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 裝------ί 訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 91532 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555759 A7 ______ B7 五、發明說明（28) 中間物24 4_溴-2-(1,1-二甲氧乙基）-7_甲氧呋喃并[2,3-c] 吡啶 2-乙醯基-4-溴-7-甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶（1.4克），原 甲酸三甲酯（1·1克）及對·甲苯磺酸一水合物（1 2克）於無水 甲醇（5 0笔升）之溶液回流加熱3小時。混合物經冷卻及真 空去除甲醇。殘餘物攝取於乙酸乙酯00毫升），以飽和 碳酸氫鈉溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫 水，過濾及真空去除溶劑。於矽膠藉管柱層析術純化，以 3 3 0/〇乙酸乙酯於己烷溶析，獲得標題化合物（污染有丨5 % 2 一 乙醯基-4-溴-7 -甲氧呋喃并[2,3-c]n比唆）呈白色固體（1 ·〇 克）。 TLC Rf 0.73(33%乙酸乙酯於己烷） 中間物25 4-溴-7-甲氧_2-(4-甲氧六氫吡啶-4-基）呋喃并 [2,3-c]吡啶 4-(4-溴·7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基）-4-甲氧-六氫 批咬-1·羧酸第三-丁基酯（1·5克），二氣甲烷（5〇毫升）及三 氟乙酸（5毫升）經合併及於室溫攪拌3小時。然後反應混 合物以1Ν氫氧化鈉溶液（100毫升）稀釋及以二氣甲烷 (3x50毫升）萃取。合併萃取物以硫酸鎂脫水及真空蒸發獲 得標題化合物（1.2克）呈淡黃色油。 TLC Rf 0.075(50%乙酸乙酯於己烷） 中間物26 仁溴-7-甲氧-2-(4·甲氧-1-甲基六氫吡啶·4-基） 呋喃并[2,3-c]U比咬 4·溴-7-甲氧-2-(4-甲氧六氫吡啶-4·基）呋喃并[2,3-c]吼 ---;----------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 參· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） 28 91532 555759 A7 B7 五、發明說明（29) 咬（12克），甲酸（0·76毫升）及甲醛（37% w/w水溶液〇 66 克）經合併及加熱至95°C歷24小時。然後反應混合物以2n 氫氧化鈉溶液（1〇〇毫升）稀釋及以乙酸乙酯（3χ5〇毫升）萃 取。然後合併萃取物以硫酸鎂脫水及真空蒸發獲得標題化 合物（0.96克）呈淡黃色油。 M.SJM+H]觀察 中間物27 4_溴-2-乙基-6H_呋喃并[2,3_c]吡啶 於氫化鈉（50毫克）（60%於礦油之懸浮液）於無水N N_ 二甲基甲醯胺（3毫升）之攪拌溶液内，於無水氮氣環境下 於室溫逐滴加入乙硫醇（0.09毫升）於N，N-二甲基甲醯胺（3 毫升）之溶液。攪拌10分鐘後逐滴加入2_乙基_4-溴甲 氧咲喃并[2,3-〇]11比唆（200毫克）於]^>^二甲基甲釀胺（5毫 升）之溶液，及反應混合物於150°C加熱60分鐘。加水（5 毫升）及真空去除溶劑。殘餘物溶解於乙酸乙酿毫 升），以氣化銨溶液（25毫升）、水（25毫升）及鹽水（25毫升） 洗務，以硫酸鎮脫水，過濾及真空去除溶劑。於碎膠藉管 柱層析術純化’以乙酸乙酯溶析，獲得標題化合物呈白色 固體（169毫克）。 TLC Rf 0·39(乙酸乙酉旨） 中間物28 4-溴-7-二氟甲氧-2_乙基呋喃并[2,3_c]吡啶 於4_溴-2-乙基-611-呋喃并[253_(：]吡啶-7酮（5 00毫克） 於1，4-二噚烷（30毫升）加熱至100°c之溶液内逐滴加入氫 氧化鈉（250毫克）於水（2毫升）之溶液。氣二氟甲烷泡過反 應混合物歷15分鐘，隨後任其冷卻至室溫及攪拌18小時。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裳--------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 29 91532 555759 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（30 ) 真空去除溶劑及殘餘物溶解於水（1〇毫升），使用1M鹽酸 酸化至pH3，以乙酸乙酯（150毫升）萃取及以鹽水（20毫 升）洗滌。有機層經分離，以硫酸鎂脫水，過濾及真空去 除溶劑。於矽膠藉管柱層析術純化，以1 〇〇/〇乙酸乙酯於 己烷溶析，獲得標題化合物呈白色固體（240毫克）。 TLC Rf 0.60(20%乙酸乙醋於己烧） 中間物29 2-(1,1-二甲氧乙基）-7_甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶 -4-羧酸 4-溴_2-(1，1·二甲氧乙基）_7_甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶 (1·〇克），乙酸乾（71毫克），貳-二苯基膦基丙烷2(5克）， 二乙基胺（4.4毫升），四氫咲味（6〇毫升）及水（3〇毫升）合 併於巴爾（Parr)加壓反應器。容器以一氧化碳沖洗3次隨 後進料一氧化碳於965 kPa(140 psi)。然後容器於9〇〇c加 熱3日隨後冷卻並解除加壓。反應混合物經真空濃縮及殘 餘物攝取於1N氫氧化鈉（100毫升）。混合物以乙酸乙酯 (2x100毫升）洗滌，然後以冰醋酸酸化至pH4。所得混合 物以二氣甲烷（2x100毫升）萃取，合併有機萃取物以硫酸 鎂脫水，過濾及真空去除溶劑。由甲苯共同蒸發去除過量 乙酸獲得標題化合物（污染有30%2_乙醯基_7_甲氧呋喃并 [2,3-c]吡啶-4-羧酸）呈白色固體（〇 66克）。 TLC Rf 0.52(50%己烷於乙酸乙酯） 下列化合物係以類似方式製備。 中間物30 2·乙基·7·甲氧咲喃并[2,3-c]D比咬_4過酸 於2-乙基-4-漠-7-甲氧㈣并[2,3_c】d比咬（3 $克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公餐Γ 30 91532 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨^^裝--------訂---------- 555759 A7 --- B7 ___ 五、發明說明（31 ) 獲得標題化合物（2.6克）呈白色固體。 TLC Rf 〇·61(50%己烷於乙酸乙酯） 中間物31 7·甲氧_2·(四氳哦喃_4_基）咲喃并〇c]n_ 4-羧酸 始於4-溴-7·甲氧-2-(四氳吡喃_4_基）呋喃并[2,3_c]ii比 咬（1·4克）。獲得標題化合物（〇·9克）呈黃色固體。 TLC Rf 0.81(乙酸乙酯） 中間物32 7-甲氧-2-甲氧甲基呋喃并[2,3_c]吡啶羧酸 始於4-溴-7-甲氧-2-甲氧甲基呋喃并[2,3_c]吡啶（1 44 克）’獲得標題化合物（900毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.19(50%乙酸乙酯於己烷） 中間物33 7·甲氧-2-吡啶-3-基-呋喃并[2,3_c]吡啶_心羧 酸 始於4-溴-7-甲氧_2_吡啶-3-基_呋喃并[2,3_cp比啶38 克）。獲得標題化合物（0.74克）呈褐色固體。 TLC Rf 0.21(10%甲醇於二氣甲烷） 中間物34 7·甲氧·2·(四氫呋喃-3-基）呋喃并[2,3-c]吡啶- 4-羧酸 始於4_溴-7 -甲氧·2_(四氳呋喃_3_基）咲喃并[2,3-c]d比 (1.14克）。獲得標題化合物（062克）呈橙色膠狀物。 tLC Rf 0.49( 10%甲醇於二氣甲烷） ] +間物35 2·(1-第三-丁氧羰基-4-甲氧六氫吡啶-4-基）- 7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸 始於4-(4·溴-7·甲氧呋喃并[2,3-c]D比咬-2-基）-4 -曱氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 褒--------訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 91532 555759 A7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I . 91532 訂，丨 555759 A7 五、發明說明（33 ) 硝基苯基酯（0.20克）呈白色固體。 2-(ι，ι-二甲氧乙基）_7•甲氧呋喃并[2 3婦比啶 4-硝基苯基酯 硬毁 TLC Rf 0.50(33%己烧於乙酸乙酿） 2·乙醯基-7-甲氧咲嗔并[2,3_c】批咬_心綾酸4_硝基苯 基酯 1 TLC Rf 0.40(33%己烷於乙酸乙醋） 下列化合物係以類似方式製備。 中間物40 2-乙基I甲氧咲喃并[2,3-C]吼唆-4邊酸 基苯基酯 始於2-乙基-7-甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶_心羧酸（ι 6 克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以5〇%己烷於乙酸乙酯 溶析，接著以乙醚研製，獲得標題化合物（16克）呈白色曰 固體。 TLC Rf 0.45(66%己烧於乙酸乙醋） 中間物41 7_曱氧_2_(四氫吡喃_4_基）呋喃并[2,3_c]吡啶 4-羧酸4-硝基苯基酯 始於7-甲氧-2-(四氫吡喃-4-基）呋喃并[2,3-c]吡啶4_ 叛酸（0.9克）。於石夕膠藉管柱層析術純化，以5〇 %己燒於 乙酸乙酯溶析，獲得標題化合物（0·7克）呈黃色固體。 TLC Rf 0.59(50%己烷於乙酸乙酯） 中間物42 7-甲氧-2-甲氧甲基呋喃并[2,3_c]吡啶4•羧酸 4-硝基苯基酯 始於7 -甲氧-2-甲氧甲基咲喃并[2,3-c]B比唆4·叛酸（4 50 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨^^敦--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33 91532 A7

555759 五、發明說明（34) 毫克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以3〇%乙酸乙酯於己 烷溶析，獲得標題化合物（4〇〇毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.76(30%乙酸乙酯於己烷） 中間物43 7_甲氧-2·較-3-基-咲嚼并[2,3_c】吼啶4_羧 酸4-硝基苯基酯 始於7 -甲氧- 2_fl比咬-3-基-咲嚼并[2,3-c]D比咬4-羰酸 (0.790克）。獲得標題化合物（〇 822克）呈淡黃色固體。 TLC Rf 0.76(10%甲醇於二氣甲烷） 中間物44 7_甲氧-2-(四氫呋喃-3-基）呋喃并[2,3<]吡啶 4-羧酸4-硝基苯基酯 始於7-甲氧-2-(四氫呋喃_3_基）呋喃并[2,3义]吡啶4_ 羧酸（〇·62克）。萃取入二氣甲烷（5〇毫升）後，獲得標題化 合物呈乳酪色固體（0.62克）。 TLC Rf 0.62(2.5%甲醇於二氣甲烷） 中間物45 2·(1-第三_丁氧羰基_4_甲氧六氫吡啶_4_基）一 7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸4-硝基苯基酯 始於2-(1·第三-丁氧羰基_4_甲氧六氫吡啶-4-基）-7-甲 氧咲喃并[2，3-c]批咬-4-繞酸（〇·63克）。無須純化，獲得標 題化合物（0.738克）呈淺黃色固體。 TLC Rf 0.94(5%甲醇於二氣甲烷） 中間物46 7-甲氧-2-(4-甲氧-1-甲基-六氫吡啶-4-基）呋 喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸4-硝基苯基酯 始於7-甲氧-2·(4-甲氧-1-甲基-六氫吡啶-4·基）呋喃并 [2,3-c]fl[t咬-4 -叛酸（0.83克）。於碎膠藉管柱層析術純化， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34 91532 555759 五、發明說明（36 4-胺基-3，5-二氣吡啶（57毫克）於無水N，N_:甲基甲 醯胺（10毫升）之溶液於室溫於無水氮氣環境下攪拌:加入 氳化鈉（21毫克）及持績攪拌45分鐘。加入2_乙醯基_7_甲 氧呋喃并[2,3-c]吡啶4-羧酸4_硝基苯基酯（1〇〇毫克）及所 得混合物攪拌隔夜。真空去除溶劑，殘餘物攝取於水（ι〇〇 毫升）及以乙酸乙酯（3x1 〇〇毫升）萃取。合併有機萃取物以 水（100毫升）然後以鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水， 過濾及真空去除溶劑。於矽膠藉管柱層析術純化，以 己烷於乙酸乙酯溶析，獲得標題化合物（12毫克）呈白色固 體。 TLC Rf 0.32(50%己烧於乙酸乙醋） m.p· 253°C(分解） 下列化合物係以類似方式製備。 實例2 2-乙基-7-甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶_4_羧酸（35_二 氣吼咬_4_基）醯胺 始於2-乙基-7·甲^夫喊并[2,3_c]吼咬_4•竣酸4_確酸 苯基酯（0.20克）及4-胺基·3,5-二氣吡啶（〇 u克）。以醚研 製純化獲得標題化合物（0.16克）呈白色固體。

TLC Rf 0.51(50%己烧於乙酸乙酯） m.p. 218-9〇C 實例3 2-乙基-7-甲氧呋味并[2,3_c]吡啶_4_鲮酸（3_氣吡 啶-4-基）醯胺 始於2 -乙基-7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸4_硝酸 苯基酯（0.20克）及4-胺基-3-氣吡啶（〇·15克）。於矽膠藉管 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公璧） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 555759 A7

五、發明說明（37) 柱層析術純化，以50%己烷於乙酸乙酯溶析，獲得標題 化合物（0.14克）呈白色固體。 τ

TLC Rf 0.42(5 0%己烷於乙酸乙酯） mP· 172-3〇C 實例4 7-甲氧-2-(四氫吡喃_4_基）呋喃并[2,3-c]吡啶_4_ 羧酸（3,5-二氣吡啶-4-基）醯胺 始於7_甲氧-2-(四氫吡喃·4_基）呋喃并[2,3_c]吡啶·心 羧酸4-硝酸苯基酯（〇·30克）及4_胺基_3,5_二氣吼咬（〇 15 克）。於碎膠藉管柱層析術純化，以50%己燒於乙酸乙醋 溶析，獲得標題化合物（0.26克）呈白色固體。

TLC Rf 0.28(50%己烷於乙酸乙酯） m.p. 222-3〇C 實例5 甲氧甲氧甲基咲喃并[2,3-c]H比咬_4_叛酸 (3,5-二氣0比咬-4-基）醯胺 始於7-甲氧-2·甲氧甲基咲喃并[2,3-c]n比η定-4-叛酸4-硝酸苯基酯（300毫克）及4_胺基_3,5-二氣吡啶（54毫克）。 於石夕膠藉管柱層析術純化，以1 %甲醇於二氣甲烧溶析， 獲得標題化合物（115毫克）呈白色固體。 TLC 0.4(5 0%甲醇於二氣甲烷） 實例6 7-甲氧-2-甲氧甲基咲喃并[2,3_c]fl比咬-4-叛酸 (3,5-二氣-1-氧吡啶-4-基）醯胺 始於7 -甲氧-2-甲氧甲基咲喃并[2,3-c]D比咬-4-羧酸4-硝酸苯基酯（200毫克）及4-胺基-3，5-二氣吡啶·Ν-氧化物 (3 00毫克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以5%甲醇於二氣 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 丨裝--------訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 91532 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38) 甲烷溶析，獲得標題化合物（115毫克）呈淡黃色固體。 TLC Rf 0.4(10%甲醇於二氣甲燒） 實例7 2·乙基·7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸（5_氰基 嘧啶-4_基）醯胺 始於2·乙基-7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_心羧酸仁硝酸 苯基酯（200毫克）及4-胺基嘧啶甲腈（84毫克）。以乙酸 乙酯及甲醇研製純化，獲得標題化合物（11〇毫克）呈灰白 色固體。

TLC Rf 0·48(乙酸乙酯） m.p. 237-8〇C 實例8 2-乙基甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸（3_甲氧 ΰ比啶-4_基）醯胺 始於2-乙基-7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸4-硝酸 苯基酯（170毫克）及4-胺基_3_甲氧吡啶（12〇毫克）。於矽 膠藉管柱層析術純化，以乙酸乙酯溶析，獲得標題化合物 (014克）呈灰白色固體。

TLC Rf 0.46(乙酸乙酯） m.p. 144-5〇C 實例9 7-甲氧_2-吡啶-3-基-呋喃并[2,3-c]吡啶-4·羧酸 (3,5-二氣-1-氧吡啶基）醯胺 ¥ 始於7-甲氧-2-吡啶-3-基-呋喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸4_ 硝酸苯基酯（0.40克）及4-胺基-3,5-二氣吡啶-N-氧化物 (〇·55克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以甲醇於二氣 甲烧溶析，接著以醚研製獲得標題化合物（〇17克）呈白 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 91532 555759 A7 B7 ^、發明說明（39) 固體。

TLC Rf 0.28(10%甲醇於二氣甲烷） m.p. 280-282〇C 實例10 7-甲氧-2-(四氫呋喃-3-基）呋喃并[2,3-c]吡啶·4- 羧酸（3,5-二氣-1-氧吡啶·4-基）醯胺 始於7 -甲氧-2_(四氫咲喃-3-基）咲味并[2,3-c]D比咬-4-羧酸4-硝酸苯基酯（0.43克）及4·胺基·3,5-二氣吡啶-N·氧 化物（0· 3 1克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以2 · 5%甲醇 於二氣曱烷增加至5%甲醇於二氣甲烷溶析，獲得標題化 合物呈白色固體（0.265克）。

TLC Rf 0.45(10%甲醇於二氣甲烷） m.p. 235-237〇C 實例11 4-[4-(3,5-二氣-1-氧吡啶-4-基胺基甲醢基）_7·甲 氧咲喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-4-甲氧六氫Π比啶-1-羧酸第三· 丁基酯 始於2-(第三-丁氧羰基-4-甲氧六氫吡啶-4-基）·7·甲氧 呋喃并[2,3_c]吡啶4·羧酸4-硝基苯基酯（0.723克）及4·胺 基-3,5-二氣吡啶-N-氧化物（0.737克）。於矽膠藉管柱層析 術純化，以5%甲醇於二氣甲烷溶析，接著使用1〇〇〇/〇二 氣甲烷然後5%甲醇於二氣甲烷藉製備性薄層層析術純 化，獲得標題化合物（0.014克）呈橙色固體。 TLC Rf 0.42( 10%甲醇於二氣甲烷） 觀察 實例12 7-甲氧-2-(4-甲氧-1·甲基六氫吡啶-4·基）呋喃并 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

·ϋ ϋ 訂 I mm— n ·ϋ ϋ m^i I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 91532 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4G) [2,3_c]吡啶-4_羧酸（3,5-二氣-1-氧吡啶-4-基）醯胺 始於7-甲氧-2-(4-甲氧-1-甲基六氫吡啶-4·基）呋喃并 [2，3-c]吡啶-4-羧酸4-硝酸苯基酯（216毫克）及4-胺基-3，5-二氣D比啶-N-氧化物（263毫克）。於矽膠藉管柱層析術純 化，以20%甲醇於二氯甲烷溶析，獲得標題化合物（65毫 克）呈白色固體。 TLC Rf 0.25(20%甲醇於二氣甲烷） M.S.[M+H]觀察 實例13 7-二氟甲氧-2·乙基咲喃并[2,3-c]D比咬-4·羧酸 (3,5-二氣-1·氧吡啶-4-基）醢胺 始於7-二氟甲氧-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸4-硝基苯基酯（100毫克）及4-胺基-3，5-二氣吡啶-氧化物 (140毫克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以5-8%甲醇於二 氣甲烷溶析接著於乙醚研製，獲得標題化合物呈白色固體 (58毫克）。 TLC Rf 0.52(10%甲醇於二氣甲烷） m.p· 262-264°C (分解） 實例14 2 -乙醯基·7 -甲氧咲喃并[2,3-c]n比咬_4-叛酸（3- 甲基吡啶-4-基）醯胺 2·(1，1-二甲氧乙基）-7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-4_羧酸 (3·甲基D比啶-4-基）醯胺（〇·ΐ5克），三氟乙酸（〇23毫升）及 水（0.50毫升）於50°C於氣仿（20毫升）攪拌4小時。混合物 經冷卻及以二氣甲烷（30毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液 (30毫升）然後以水（30毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，濾及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91532 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

555759 A7 B7__ 五、發明說明（41)

真空去除溶劑獲得標題化合物（0.U克）呈乳赂色固體。 TLC Rf 0.46(5%甲醇於乙酸乙酯） m.p. 195-6〇C 實例15 2-乙基甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸（3_甲基 吡啶-4-基）醯胺 4·胺基-3-甲基吡啶（76毫克）於無水N，N•二甲基甲醯 胺（20毫升）之溶液於〇。(；於無水氮氣環境下攪拌。加入貳 (三甲基矽烷基）醯胺鈉（1·〇Μ於四氫呋喃之溶液，〇 77毫 升）及於0C持續攪拌10分鐘。加入2_乙基_7_甲氧呋喃并 [2,3-c]吡啶-4-羧酸4_硝基苯基酯（〇 2〇克）及於室溫持續攪 拌90分鐘。然後真空去除溶劑，殘餘物攝取於水（丨毫 升）及以乙酸乙酯（3x75毫升）萃取。合併有機萃取物以水 (100毫升）然後以鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，過 濾及真空去除溶劑。於矽膠藉管柱層析術純化，以乙酸乙 酯溶析接著以乙醚研製獲得標題化合物（66毫克）呈白色固 體。

TLC 0.36(乙酸乙酯） m.p. 177-8°C 下列化合物係以類似方式製備。 實例16 2·乙基-7-甲氧咲喃并[2,3-c]ii比咬_4-叛酸（2,4,6_ 三氟苯基）醯胺 始於2-乙基·7-甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶羧酸仁硝基 苯基醋（0.20克）及2,4,6·三氟苯胺（〇 18克）。於⑦膠藉管 柱層析術純化，以30%乙酸乙醋於己烷溶析，接著以醚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）----- 41 91532 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 丨裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555759 Α7 Β7 五、發明說明（42) 研製獲得標題化合物（0.068克）呈白色固體。 TLC Rf 0.38(30%乙酸乙醋於己燒） M.S.[M+H]觀察 實例17 2·乙基·7_甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸（2,6_二 氣-4-氰基苯基）醢胺 始於2-乙基-7·甲氧咲喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸4-硝基 苯基酯（0.10克）及4-胺基_3,5-二氣苯甲腈（〇 12克）。於矽 膠藉管柱層析術純化’以2 0 %然後3 0 %然後5 0 %乙酸乙 酉玲於己院溶析’獲得標題化合物（〇〇51克）呈乳胳色固體。 TLC Rf 0.125(20%乙酸乙酯於己烷） M.S.[M+H]觀察 實例18 乙基甲氧咲喃并[2,3_c]fl比咬-4-叛酸（2,6-二 氟苯基）醯胺 始於2 -乙基-7 -甲氧咲喃并[2，3-c]n比咬-4-羧酸4-硝基 苯基酯（0.10克）及2, 6-二氟苯胺（0.093毫升）。於矽膠藉 管柱層析術純化，以30%乙酸乙酯於己烷加ι〇/0氨溶液溶 析，接著以醚研製獲得標題化合物（0·040克）呈白色固體。 TLCRf 0.27(30%乙酸乙酯於己燒加1〇/0氨溶液）

Mi[M+H]觀察 實例19 2·乙基-7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸（4·氰基 -2-甲基-2H-吡唑-3-基）醯胺 始於2·乙基_7_甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-4·羧酸4_硝基 苯基酯（100毫克）及5-胺基_1·甲基-1H-吡唑·4-甲腈（71毫 克）°於矽膠藉管柱層析術純化，以50%己烷於乙酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------丨丨訂 ------I--_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 42 91532 555759 A7 五、發明說明（43) 溶析，接著以醚研製獲得標題化合物（17毫克色固 體。 TLC Rf 0.20(50 %己烧於乙酸乙醋） MLS.[M+H]觀察 實例20 2-乙基-7-甲氧咲喊并[2,3_c]n比咬·4_叛酸（2_氣_ 4-氰基_6_甲基苯基）醯胺 始於2_乙基_7_甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶_4_羧酸私硝基 苯基酯（200毫克）及4-胺基-3-氣-5-甲基苯甲腈（195毫 克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以2〇/〇甲醇於二氯甲烷溶 析’獲得標題化合物（92毫克）呈白色固體。

TLC Rf 0.52(2.5%甲醇於二氣甲烷） m.p. 201-3〇C 實例21 7-二氟甲氧_2_乙基呋喃并[2,3_c]吡咬羧酸 (2,6 -二氣-4-氰基苯基）釀胺 始於7·二氟甲氧·2·乙基呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸4-确基苯基醋（100毫克）及4-胺基_3,5_二氣苯甲臆（99毫 克）。於碎膠藉管柱層析術純化，以1%甲醇於二氣甲炫溶 析，獲得標題化合物呈白色固體（12毫克）。

TLC Rf 0·65(2·5%甲醇於二氣甲烷） m.p. 208-210〇C 實例22 7-二氟甲氧-2-乙基呋喃并[2,3_c]吡啶-4-羧酸（4- 氰基_2_甲基-2H_吡唑-3_基）醯胺 始於7-二氟甲氧_2_乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸4-硝基苯基酯（100毫克）及5-胺基·1-甲基-1H-吡唑-4·甲腈（65 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 43 91532 555759 A7 B7 五、發明說明（44) 毫克）。於矽膠藉管柱層析術純化，以2-3%甲醇於二氯甲 娱:溶析，獲得標題化合物呈白色固體（5〇毫克）。 TLC Rf 0.61(10%甲醇於二氣甲烷） m.p. 240-242它 實例23 —氣甲氧-乙基咲味并[2,3-c]n比咬-4-幾酸（2. 三氟甲基苯基）醯胺 始於7-二氟甲氧-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸4_ 靖基苯基酯（100毫克）及2-(三氟鉀基）苯胺（〇1毫升）。於 石夕膠藉管柱層析術純化’以20%乙酸乙酯於己烷溶析接 著於甲醇研製，獲得標題化合物呈灰白色固體（43毫克）。 TLC Rf 0.63(50%乙酸乙醋於己燒） M.S.[M+H]觀察 實例24 2_乙醯基·7_甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶_4_羧酸（3_ 甲基-1-氧吼唆-4 -基）酿胺 2·乙醯基_7_甲氧咲喝并[2,3_c]__4，酸（3_甲基吡 咬-4-基）醯胺（0.1()克）及過乙酸（36_4〇%於乙酸溶液，〇〇5 毫升)於氣仿(20毫升)於室溫攪拌隔夜。真空去除溶劑及

殘餘物以醚研製獲得標題化合物（〇1〇幻呈淡黃色固體。 TLC Rf 0.19(10%甲醇於乙酸乙醋） m.p. 218-9〇C 下列化合物係以類似方式製備。 實例25 2 -乙基-7-甲氧π夫喃养^ Ί 口a 大嗝升12,3-C]吡啶_4·羧酸（3,5_二 氣-1-氧哦咬-4_基）醯胺 始於2·乙基-7-甲氧卩^[2,3_cm^4m 1本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 91532 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 44 555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_________ 五、發明說明（45) 氣吡啶-4-基）醯胺（0.15克）。反應攪拌口日。於矽膠藉管 柱層析術純化，以5%甲醇於乙酸乙酯溶析，獲得標題化 合物（84毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.30(5%甲醇於乙酸乙酯） m.p· 240°C(分解） 實例26 2-乙基甲氧咲喃并[2,3-c]n比咬-4-敌酸（3-氣. 1-氧吡啶-4-基）醢胺 始於2-乙基_7_甲氧咲喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸（3-氣吡 咬-4-基）醯胺（0.11克）。反應攪拌8日。獲得標題化合物 (〇·12毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.47(10%甲醇於乙酸乙酯） m.p. 185-6°C(分解） 實例27 2-乙基-7-甲氧咲喃并[2,3-c]D比唆-4-叛酸（3_甲基 -1-氧吡啶-4-基）醯胺 始於2-乙基_7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-4-羧酸（3_甲基 吡啶-4-基）醯胺（54毫克）。反應攪拌2日。以乙醚研製， 獲得標題化合物（55毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.10(10%甲醇於乙酸乙酯） m.p. 212-3°C (分解） 實例28 7-甲氧-2-(四氳吡喃-4-基）呋喃并[2,3-c]吡啶-4- 羧酸（3,5-二氣-1-氧吡啶-4-基）醯胺 始於7 -甲氧-2-(四氫吡喃-4-基）Π夫喃并[2,3-c]批啶-4-羧酸（3,5-二氣吡啶-4-基）醯胺（240毫克）。反應於70。(：攪 拌6小時及於室溫攪拌隔夜。於矽膠藉管柱層析術純化， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45 91532 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

555759 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 ____ 五、發明說明（#) 以5 %甲醇於乙酸乙酯溶析接著以乙醚研製，獲得標題化 合物（110毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.29(5%甲醇於乙酸乙酯） m.p. 238-9°C(分解） 實例29 2-乙基-7-甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸（3_甲氧 -1-氧吡啶-4-基）醯胺 始於2 -乙基-7 -甲氧咲喃并[2,3-c]n比唆-4-羧酸（3 -甲氧_ 吡啶-4-基）醯胺（7 5毫克）。反應攪拌π日。於矽膠藉管柱 層析術純化，以10%甲醇於二氣甲烷然後以20〇/〇甲醇於 二氣甲烧溶析，獲得標題化合物（20毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.08( 10%甲醇於乙酸乙酯） m.p· 185它（分解） 實例30 7-甲氧-2-(1-氧吡啶-3-基）呋喃并[2,3_c]吡啶_4_ 羧酸（3,5-二氣-1-氧吡啶-4-基）醯胺 始於7-甲氧-2-吡啶-3-基-呋喃并[2,3-c]吡啶_4-鲮酸 (3,5-二氣-1-氧吡啶-4-基）醯胺（〇·〇6克）。反應於室溫搜摔 隔夜。於矽膠藉管柱層析術純化，以1 0〇/〇甲醇於二氣甲 烷溶析，獲得標題化合物（0.018毫克）呈白色固體。 TLC Rf 0.20(90 :10二氣甲烷：甲醇：三乙基胺） πχ·ρ· 283-285X：(分解） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- 46 91532 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------

Claims (1)

1. 555759 公 〇 tu 第88109174號專利申請案 申請專利範圍修正本 種式⑴之化合物 (91年12月6曰）

   、Z R3 I n Rs 〇) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 八中X及Y分別為CH或N，但規定X及Y不可皆 表示CH ; Z 為 CO ; Ri為烷基，選擇性以鹵原子取代； R2為Cw烷羰基，Cl_6烷基，C"烷氧基-c"烧 基，或C3_6環烷基，c4 H)雜環基其中環系統之一或多 個原子為碳以外之元素，選自1、氧或硫，c5_10雜芳 基其中Ϊ衣系統之一或多個原子為碳以外之元素，選自 氮（及N-氮化物）、氧及硫或C61G芳基，其任一者可 以烷氧基，c'w烷基或Ci6烷氧基-羰基取代； R3 為 Η ; R4 為 Η ; 5為务基或C5_n〕雜芳基其中環系統之一或 夕個原A碳以外之元素，選自氮（及N_氮化物）、氧 个紙張尺度適家標準（CNS) A4規袼（210 X 297公f )" 91532 555759 ________ Η3 及硫，選擇性於任何位置以取代基尺7取 νττ Τ ιν7 為C^1烷基選擇性以鹵原子取代，鹵原子，Ci 6烷氧 基或CN); 和其N-氧化物及醫藥可接受性鹽類。 2·如申请專利範圍第】項之化合物，其中&為CH3或 CHF2 〇 3.如申請專利範圍第i項之化合物，其中r5為苯基， 嘧啶基，吡啶基，吡啶基_N_氧化物，吡唑基，咪唑 基或異％唑基，其任一者可於任何位置以取代基尺7 取代（其中I為烷基選擇性以鹵原子取代，鹵原 子，C1-6烧氧基或cn)。 4·如申請專利範圍帛！項之化合物，其+1為苯基， 嘧啶基，吡啶基或吡啶基_N-氧化物，其任一者可於 任何位置以取代基R7取代（其中R7為C“6烧基選擇 性以鹵原子取代，鹵原子，C“烷氧基或CN)。 5. 如申請專利範圍第〗項之化合物，其為 2-乙醯基-7-甲氧咲喃并[2,3_c]d比唆%二知 吡啶-4-基）醯胺， ’ 一氣 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2-乙醮基-7-曱氧咲喃并[2,3谓咬冰竣酸（3_甲 啶-4-基）醯胺或 2·乙醯基-7·甲氧呋喃并[2,3-c]吡啶-4,酸(3_甲基_ 1 -氧吡啶-4-基）醯胺。 土 2 1 . 如申請專利範圍第1項之化合物，其為 2-乙基-7-曱氧咲鳴并[2,3♦咬领酸（a二 啶-4-基）醯胺， 張尺度_巾關Α4·⑽ 91532 2-乙基·7-甲氧呋喃并[2,3-c]吼啶-4-羧酸（3-氯吡啶-4-基）醯胺， 2_乙基-7-曱氧吡喃并[2,3-c]吼啶-4-羧酸（3-甲基吡唆 -4-基）醢胺， 2_乙基-7-曱氧呋喃并[2,3-c]哦啶-4-羧酸（3,5-二氯- 1- 氧卩比淀-4·基）隨胺， 2_乙基-7·甲氧呋喃并[2,3-c]吼啶-4-羧酸（3-氯-1-氧 吡啶-4-基）醯胺，或 2- 乙基-7-曱氧呋喃并[2,3-c]口比啶-4-羧酸（3-甲基-1_ 氧吡啶-4-基）醯胺。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其為 7 -曱氧- 2·(四氮卩比喃-4 -基）口夫口南弁[2,3-c]卩比唆-4 -竣酸 (3,5-二氯吡啶-4-基）醯胺， 7-甲氧-2-曱氧甲基呋喃并[2,3-c]吼啶-4-羧酸（3,5-二 氯口比淀-4 -基）酿胺， 7-甲氧-2-甲氧甲基呋喃并[2,3_c]吼啶-4-羧酸（3,5-二 氯-1-氧哦咬-4-基）醯胺， 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2-乙基-7-曱氧呋喃并[2,3-c]D比啶-4-羧酸（5-氰基嘧啶 -4-基）醯胺， 2-乙基-7-甲氧呋喃并[2,3-c]哦啶-4-羧酸（3-甲氧吡啶 -4-基）醯胺， 7-甲氧-2-吼啶-3-基-呋喃并[2,3-c]D比啶-4-羧酸（3,5-二氣氧卩[t咬-4-基）S&胺’ 7 -曱氧_2-(四氫咲口南-3-基）味σ南并[2,3-c]D!i：咬-4-敌酸 (3,5-二氣-1-氧吡啶-4-基）醯胺， 2,忒張尺度遙用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 3 91532 H3 ^ Η (3,5-一氯-；[_氧吡啶_4_基胺基甲醯基）_7_甲氧呋 并[2,3 c]D比咬_2_基]_4_甲氧六氫吡咬小竣酸第三· 丁基S旨， 7甲乳_2-(4_甲氧-1-甲基六氫吼咬-4·基）咲口南并[2,3-c]吼咬-4-羧酸（3,5_二氯小㈣比唆_4_基）酿胺， 二氣甲氧-2-乙基呋喃并[2,3,比啶领酸(3,5·二 氯-1-氧吡啶_4_基）醯胺， *乙基7-甲氧口夫口南并[2,3-c]吼咬_4_竣酸（2,4,6-三氟 苯基）醯胺， 乙基7-甲氧咲嚼并[2,3-c]□比咬_4_竣酸（2,6-二氯_ 4_氰基苯基）醯胺， 乙基7甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶_4_羧酸（2,6_二氟 苯基）醯胺， 2-乙基-7·甲氧呋喃并[2,3_c]吡啶·4_羧酸(4_氰基·2· 曱基-2Η-吡唑_3_基）醯胺， 2-乙基-7-甲氡咲.南并〇c]吼咬_4_叛酸（2、氣氰 基-6-曱基本基）酿胺， 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 7-二氟曱氧-2-乙基咲味并[2,3<]吼咬|叛酸（2,6-二 氣-4-氰基笨基）醯胺， 7-—氟曱氧-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶_4_羧酸（4_氰基 -2-曱基-2H-吡唑_3·基）醯胺， 7-—氟曱氧-2 -乙基呋喃并[2,3<]吼啶羧酸（2_三氟 曱基苯基）醯胺， 7-曱氧-2-(四氫吡喃_4_基）呋喃并[2,3_c]D比啶羧酸 (3,5-二氣-1-氧吡啶基）醯胺

   555759 H3 2-乙基_7_甲氧呋喃并[2,3_c]n比啶_4_鲮酸（3_甲氧 氧吼咬-4·基）醯胺，以及 7·甲氧-氧α比咬_3_基）咲„南并[2,3,比咬_4_竣酸 (3,5-二氯-1-氧卩比啶-4-基）醯胺。 8·如申請專利範圍第1項之化合物 闲木1貝心化口物，係王其鏡像異構物 形式。 9·種醫藥組成物，該組成物包括如申請專利範圍第j 項之化合物及一種醫藥可接受性載劑或賦形劑，用於 治療疾病狀態，該疾病狀態係可經由抑制磷酸二酯酶 IV或腫瘤壞死因子而調制，或該疾病為與填酸二酯 酶IV功肖b、嗜伊紅血球積聚或嗜伊紅血球功能關聯 的病理情況。 1 〇·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，係用 於製造藥物以用於治療疾病狀態，該疾病狀態係可經 由抑制磷酸二酯酶IV或腫瘤壞死因子而調制，或該 疾病為與磷酸二酯酶IV功能、嗜伊紅血球積聚或嗜 伊紅血球功能關聯的病理情況。 11·如申請專利範圍第10項之化合物，其中該疾病狀態 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 為發炎疾病或自體免疫病。 12·如申請專利範圍第10項之化合物，其中該疾病狀態 係選自氣喘，慢性支氣管炎，慢性肺發炎病，慢性阻 塞性肺疾，異位性皮膚炎，過敏性鼻炎，乾癬，關節 發炎’類風濕性關節炎，關節發炎，異位性濕疹，中 風，骨質吸收病，鬆骨病，多發性硬化及發炎性腸病。 1 3 ·如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中該疾病狀態 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規袼（210 x 297公楚） 5 91532 555759 係選自蓴麻療’過敏性結膜炎，春季型結膜炎，眼發 炎’眼過敏反應’嗜伊紅血球性肉芽腫，痛風性關節 炎及其它關卽病情’成人呼吸箸迫症候群，尿崩症， 角膜炎，大腦衰老，多發性梗塞性痴呆，老年痴呆， 巴金森氏病關聯的記憶力受損，憂鬱症，心動停止， 間歇性跛行，類風濕性脊椎炎，骨關節炎，敗血病， 敗血病性休克，内毒性休克，革蘭氏陰性敗血病，中 毒休克症候群，急性呼吸箸迫症候群，腦型癦，；^夕肺 症，肺類肉瘤病，再灌流傷害，移植物對寄主反應， 異體移植排斥’感染相關的發燒或肌痛，癌疾，HIV， AIDS，ARC，惡病質，瘢瘤形成，疤痕組織形成， 發燒，系統性紅斑性狼瘡，第一型糖尿病，貝契特氏 病（Bechet’s disease)，類過敏性紫瘢性腎炎，慢性腎 小球腎炎，白血病，延遲型運動困難，酵母或真菌感 染’需要胃保護的情況，及刺激與疼痛關聯的神經原 性發炎病。 1 4.如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中該疾病狀態 為氣喘。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 15·如申請專利範圍第丨丨項之化合物，其中該疾病狀態 為慢性阻塞性肺疾或慢性支氣管炎。 1 6·如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中該疾病狀態 為異位性皮膚炎，過敏性鼻炎或異位性濕疹。 1 7.如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中該疾病狀態 為類風濕性關節炎或關節發炎。 】8.如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中該疾病狀態 91532 本’我A尺度適用中國國家標準（cns) μ規格（21〇 χ 297公f ) 555759 ___ H3 為潰瘍性結腸炎或柯恩氏病（Crohn’s disease)。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適β中國國家標準（Ch7S) A4規格（2〗0 X 297公釐） 7 91532