TW537900B

TW537900B - A skin treatment comprising repeated topical application to structurally deteriorated skin of a skin water-vapor barrier disruption treatment effective to provide chronic disruption of the aged skin's water-vapor barrier said chronic disruption being

Info

Publication number: TW537900B
Application number: TW085112719A
Authority: TW
Inventors: Walter P Smith
Original assignee: Mary Kay Inc
Priority date: 1995-10-18
Filing date: 1996-10-17
Publication date: 2003-06-21
Also published as: CN1202817A; EP0855904A1; CA2234975A1; AR005234A1; BR9611024A; US5720963A; WO1997014403A1; CN1108146C; DE69627360D1; ATE236612T1; EP0855904B1; RU2170574C2; AU7461996A

Description

537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i ) 技術領域本發明係關於劣ib皮膚之局部施用治療，其可剌激皮膚外覲與结構的改善劣丨b皮膚於為由於老化、年齡老化、光老ib或二者，營養不充分或不當，表皮組織結構成微血管不良（可能因缺乏運動而惡ib )，或二種因素導玫皮膚缺乏健康年輕皮膚的結構及吸引人的外覲。化妝品及藥品 Μ及美容院治療上有廣泛市場希望減少老化與風蝕對皮膚肆虐及改善皮膚外觀與結搆·:本領域工作人員最終目的係提供商業治療期可快速恢復年輕而未達成非期望的副作用。本發明提供一種達成該目的的新穎方法。背景老化而劣化的皮，f C皮膚自然隨著歲月的流逝而老ib 。老ib可由太陽作用（g亥種過程稱為光老化）同時也由於暴露於風，鹽等而加速。老ib時，皮虜出現或具有多種問題包含紋路，皺紋，不堅實沒有彈性，角質層粗糙不均勻，老人斑及光化學性角化症。其他類型劣化的皮膚：多種其他情況也與皮膚結構或外觀下降或缺乏有關，使皮虜出現劣化表徵，例如蜂窩組織表徵，常見皮膚變薄及表皮組織病症，灼傷及疤良組織 Ο 皮膚處理，ib妝品經由使用不透明丨b妝膜或被膜來遮蓋不規則，暫時性促進皮膚外觀已經採用數千年。真正可改善未經裝飾的裸皮膚品質及性質，而非僅遮蓋用的治療於晚近&已知或開始嘗試。使用果酸或乳酸，或醋冼等治本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 療，若長時間維持fc可成功地去除若T·老化外觀。近年來發現老ib皮膚的有效治療對於可有效提供老化皮膚外觀，結構改善之產品及服務的市場廣大且仍在變大當中。可提供皮虜改善之一類產品為皮膚再生酸，值得注零者有cx羥酸，及維生素A酸或其酯類。此等酸，酸性化合物或酯可於細胞內或細胞間發揮功效剌激皮膚細胞增生。若千採用皮膚再生酸之治療揭示於Yu及Van Scott之多個專利案，包含例如美國專利4，3 6 3,8 1 5 ，5，Q 9 1，1 7 1及5 5 4 2 2，37 0也揭示於發明人之國際公告案第W0 9 4/0 64 40號。另一類皮膚再生剌激產物為某些維生素A酸類，例如揭示於Kligman之美國專利5, Q51，449。皮膚再生酸有某些好處但容易剌激，作用緩慢及使用人抱怨皮虜乾燥。根據Raw 1 ings等人''使用ex羥酸類治療後角質層神經醯胺（ceramide)含量及障壁功能的改善〃 J. of Investigative Dermatology 1102(4) ， 1994 ， 538頁，α羥酸無法顯著升高經表皮水分損失（TEML)。如Me Cook 於美國專利5, 382, 4 3 2之教示，顯然皮膚再生酸或至少α 羥酸之耐受性隨著使用增高。採用乳酸與水楊酸之新穎組合的剌激性特低的治療揭示於發明入之國際專利申請公告等第W0/9 4 10 6 640號。如母案之揭示，蜂窩組織情況包括皮膚不明顯的，經常令人困窘的* Μ及偶爾疼痛的凹凸不平，特別出現於大腿，臀部及胃區，可就下列皮膚及組織病症說明： i)瓦解脂肪代謝與分市；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 O X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈.

、1T 537900 i______ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（3 ) i i)血循環不良及微血管干擾； iii) 表皮變薄；及 iv) 皮膚變薄，無活性且有網狀蛋白異常環繞脂肪細胞凝塊堆積。雖然蜂窩組織及老化皮膚情況皆與皮膚異常有關，但蜂窩組織及老ib未曾被視為相關情況接受相同的治療。老 ib的病變作用主要係在皮膚表面外觀及各層的排列變拉張或鬆弛；而蜂窩組織主要為皮下琨象，明顯牽涉到皮膚下方組纖的形態干擾。老化症狀最常見於臉，頸及手的暴露皮膚面，而蜂窩組織主要侵犯大半被覆蓋的身體區。習知蜂窩組織治療（包括運動或無氧與出汗治療，按摩，或胺基菲林（aiuinophylline)或咖啡因治療等）與已知老fb皮膚治療間並無明顯關係。雖然消費者使用方便，但皮膚再生酸之（b妝品配方無法充分滿足市場上對結構劣ib皮膚治療的需求：該種配方不適合美容院使用，由於治療次數頻繁；需要更為強力或功效，但更強力功效無法來增加剌激性或其他非期望的副作用來達成。更高強度需要極高濃度酸，可能相當剌激，甚至需要專家的監督才能安全地使用。另一項問題為開發结構劣ib皮膚的治療方面缺乏、方面的功效試驗方法：對有可能的新方法之評估，必須'，舍待對許多人施用數個月後所得结果才能獲得可靠資料，且須依據不可靠無法定量的判定或需要繁瑣且昂貴的生物物理學測定。發明概述本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 如申請專利之本發明，預期提供一種療法I:其可解決對结構劣化皮膚，例如老化皮膚提供治療的問題，該等治療容易施用，功效快速且不會引起嚴重副作用。本發明提供對結構劣ib皮膚之新穎治療之道，其可對皮膚治療提供人供給廣泛可能的治療之導，可由其中依據個人的偏好選用最適當的治療。因此，本發明提供一種結構劣化皮膚之治療，包括重複局部施用可有效提供長期慢性且明顯瓦解皮虜水障壁之障壁瓦解治療。慢性瓦解可維持夠長一段時間而誘使皮膚的结構改善。被瓦解的水障壁為對水-蒸氣通過皮膚固體部份擴散或蒸散的天然障壁，而與出汗無關。所得障壁瓦解程度與效果可經由對接受治療的個體進行經表皮水份喪失（TEML)之測定而得知。有效治療可在皮膚的结構或表面改善變成可分辨之前一段長時間已經顯著升高TEML。TEML 升高可於施用新穎老化皮膚治療之一日或二日或一周内觀察。TEML之測定於處理後至少1小時，較佳至少3小時進行。曾經使用多種不同治療來達成皮膚所需结構改善，只要該等治療根據本發明可慢性瓦解水障壁及升高T E M L，而來誘生非期建的副作用，例如過度剌激即可。較佳選用且進行的處理可使TEML至少升高5IU。適當治療包含膠帶剝除及溶劑汽提，但更佳治療包括局部施用含生物活性物質之化妝品組成物來瓦解障壁與升高ΤΕΜΕ。由於皮膚快速作用而修補瓦解障壁，TEML·的升高難Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 魏 537900 A7 B7 i、發明説明（5 ) 維持·软克服此項因難，本發明引起障壁修補抑制劑的構想作為實施本發明之新穎有贋值的佐劑出乎意外地發琨，生物有效量之水量腦苷].與2之混台物可抑制瓦解障壁的修補，事實上，類Μ用量對正常或健康皮膚作用相反，實際上會促進障壁、另一態樣中$本發明提洪一種老ib或劣ib皮膚治療組成物其包括主要障壁瓦解劑或TEML升高劑其可有效升高中間或短期TEML濃度伴陳著補充障壁瓦解劑，其功能係維持 TEML之升高濃度。較佳，主要障壁瓦解劑至少於水中中度可溶而補充障壁瓦解劑為至少於脂質中中度可溶。補充障壁瓦斯劑可為細胞再生調理劑或加速劑，细胞分ib調理劑，其可有效維持皮膚修補過程，例如脂溶性活性劑如維生素A酸|如前述，K較佳障壁修補抑制劑包含於治療組成物內Μ防止水障壁的過罕重建，並增強組成物對老ib皮膚的療效」經濟部中央標準局員工消費合作社印製

發明人進行臨床試驗，包括於活體內研究人體對多種局部治療的反應（细節報告如下），顯示主要障壁瓦解劑 (本例為α羥酸，乳酸）與補充障壁瓦斯劑（本例為維生素A 酸，維生素A酸棕櫚酸酯）間相當出乎意外的有利的交互作用導致i E M L·持纟買升局’隨著繼續施用組成物而增高，旦比較單獨使用乳酸所獲得的效果顯著更高。鑑於本發明之教示$此種效闬甩於1期治療结構皮膚病變，包括因老化造成的皮膚劣it有價值：單獨使用時，習知臉部施用之濃度 ’ Π羥酸或維生素4酸顯然皆無法產生充分障壁瓦解與TEML 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 53790ο A7 B7 五、發明説明（6 ) 升高作用。其他皮膚再生剌激劑，α羥酸及其相當物，當與其他皮虜有效維生素Α酸及其相當物合併使用時，預其可獲得可相媲美的效果。欲獲得所需皮膚改善，亦較佳進行皮膚處理至少8周，因此於8周重複處理過程中且直到處理後，個人TEML至少升高5ϋ% 更佳，處理又至少持續4周，典型地至少持續24周或更久俾提供TEML之升高超過100¾。經表古水分喪失之升高可用來監測障壁功能。於12周治療後測量TEML濃度時，於末次處理後至少8小時進行測量，發明人發現已知之皮膚治療（維生素A酸除外）對障壁功能極少（若有）持續影響，且數種治療顯然會抑制TEML濃度。經由維生素A酸及至少一種其他剝脫劑之表現判定，發明人K臨床測定中發現生素A酸及其他剝脫劑於12周時間顯示TEML之邊際升高，該種TEML升高對本發明而言視為

不顯著，本發明之較佳具體例可達成TEML之升高至少10(U 〇發明人之臨床試驗也顯示根據本發明之老化皮膚治療具有絕佳效果，可獲得有價值的結構皮膚改善，例如皮虜之皮層及表皮層增厚，及外觀改善。出乎意外地，試驗個體即使每日重複接受栢當嚴苛的治療進行數周也未曾報告刺激問題，比較已知治療可剌激结構皮膚改善，獲得優異效果。較洼具體例之詳细說明本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T •鐮經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（7 )

Hi、 m m 本發明之較洼具體例採用可剌激皮膚水障壁功能慢性旦大體喪失之方法或材料來誘使皮膚釋放某些因子，要言之，引發皮膚修補過程。當皮膚的障壁功能瓦解時，皮膚視為受傷反應而開始全面修補過程，增加表皮及真皮代謝均用，K及血管新生或血管生成，但處在由障壁瓦解釋放的尚未幾界定的皮膚信號控制之下進行。不Μ蜂窩組織治療，該種治療通常施用於敏感皮膚區，本發明之較佳具體例包括重複施用障壁瓦解處理至面部或其他敏感的结構劣化的皮膚區，來長時間誘生慢性經表皮水分損失顯著升高，直到達成结構皮膚劣化的期望改善為止。本發明包含特殊配方供長期每日施用於敏感面部區或其他皮膚區來提供嚴苛障壁瓦解作用但大體不會剌激的治療組成物。水障壁之角色。發明人發琨，水障壁是個控制點，可調控一種或多種皮膚生長過程，該等過程干擾水障壁增加水分擴散通過皮膚至周圍大氣，可能剌激所需皮虜生長過程’此外，障壁的瓦解可經處置而獲得皮慮外觀，條件反结搆的最佳效果與改善：經由Μ控制方式採用適當局部治療人工瓦解水障壁，可增高表皮厚度而未招致非期望的副作用。由發明人進行的臨床試驗顯然易知經表皮水分喪失之慢性或持續性升高會觸發基府細胞生長因子的釋放。這一點最出乎意外，原因為業界其他工作人員報告（僅在本案本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 申請日前不久）於鼠研究中，傷害表皮的處理，亦即，局部陁甩丙酮處理或膠帶剝除來反覆瓦解障壁，结果導致表皮病變或皮膚的疾病樣情況，而不會造成障壁修補。 Mitsuhiro Denda，Peter M，Elias 等人於 * 表皮傷害相對於障壁瓦解作為表皮增生與發炎之引發劑，〃研究皮膚學期刊10 4卷，第4期，5 6 3頁，摘要46號（ 1 99 5年4月）歸結經由丙酮處理或膠帶剝除誘生的變ib，顯然與表皮傷害有關，而非與障壁恆定或障壁回應於瓦解回復穩定情況的天然傾向有關。此研究工作提示障壁無法被操控未觸發所需過程本發明之前，習知見解認為經由施用障壁乳膏等來將皮膚包覆一層疏水薄膜，例如礦油或石蜡來維持或增強水障壁，維護皮膚健康。一般認為健康皮膚徹府水化，具有冰涼，光滑感，不祖犍、不乾燥，因此對水分密封顯然係含理的構想，但發明人經由長期慢性瓦解障壁，而非嘗試補充或密封障壁發琨可獲得劣ib皮膚之结構改善，獲得類 (U健康皮膚的特點。欲了解此種顯然予循現象可能的模式，但非限制性理綸，其考慮健康皮膚的海綿樣特徵。雖然皮膚淺曆容易乾燥，但實際上皮膚可由内部藉血液、淋巴及其他流體系統供應大體無限量水及水分，而該供應來源最終可藉飲水補充 '健康有彈性的皮膚從此種無限量的供應吸收並保有水分。由其他表面因蒸散喪失的水分容易由內部供應源補充。蒸散逮率實際上不會影響表皮組織的水飽和。使用疏水本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂鵪 537900 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 封隔斷茭膚外表面可能減輕並解除表面乾燥，但無法顯著影響健康皮膚彈性真皮層的水飽和與水含量，該層皮iff可由内部水分貯藏處所自行補充水分：1 相反地，不良劣丨b或老ib皮膚無法保有水分及保持堅實。任何由外部Μ石错，礦油等阻隔也無法改變此種情況此時需要剌澈結構改善的治療。治療頻率、強度及持續時間·:本發明之治療可Κ足夠產生期望效果的頻率、強度及持續時間進行，亦即皮膚外觀反皮膚構造顯著滿意地改善而未誘生無法接受的副作用，例如過度剌激或疼痛剌激或持續發紅或發炎。本發明之前，研究工作者未知當人工誘使並持續Μ控制方式瓦解皮膚的水障壁經歷數周，最後可獲得皮膚结構顯著改善：_ 於下列資料發展過程中進行觀察指示已知之障壁瓦解治療例如激烈按摩，使用磨蝕綿（商品名BUFF-PUFF),及磨砂顆粒，雖然可於施用後暫時增加TEML數分鐘或數小時 *但效栗無法持久。根據本發明升高TEML而達成所需皮膚結構改善與老ib皮膚的損傷修補必須為慢性持久，則無法藉習知處理達成。經濟部中央標準局員工消費合作社印製同埋，剝脫性處理例如面膜（洌如2 Q - 3 Q %乳酸或乙醇酸或相當物；單次施用或間隔反覆施用，例如每周_用，雖然可於處理後提高】’E ML數日，但無法達成所需皮膚修補效果再，裉據本發明之搆想，此等缺點相信係來自於無法i';長卩寸間治療fe供T E M L比率持續性升高，例如至少維持 8周- 12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 537900 Α7 Β7 五、發明説明（) 專業工作者或接受治療個體，可經由監測治療的進展與副作用來控制泪療頻率或持續時間。一般而言，不會產生無法接受的不舒適&不t造成持續發紅或發炎的最激進冶療將最有效：頻率依據方便性控制：少數病人可能希望接受治療每日多於2次、.由剌激性或病理指標，例如發紅或發炎等指示的皮膚敏感度與恢復速率也會影響治療頻率如前逑，障壁瓦解程度可藉測定TEML.監測。以可產生 T E M L最大升高而無法接受的副作用之治療，或治療參數為較佳。本1明之治療乃相當長作時間治療而其慢性或長期升高TEML乃老化或以其他方式劣化皮膚產生结搆改善所需經濟部中央標準局員工消費合作社印製障壁具有自然恆定性質表示類Μ大部份生物有機體，障壁快速回應於傷害而修補損傷。至於活有機體，障壁天然傾向於對抗危害其寄主存活的變化。因此，皮膚藉著修補障壁並將TEML恢復正常濃度而回應於障壁瓦解與TEMLt 升高。由於此種反應故，T E M L暫時升高，持續時間少於1 小時，對4發明並無意義.重要地，係於施用治療後數小時測量仍可提供T E M L顯著升高，而當治療進行數周時仍然存在此種延遲顯示TEML的升高可做為於整個治療過程中 TEML基於持續基礎慢性升高，而提供恆常剌激所需皮膚修復過程的指標希望TEML的升高相當有意義。雖然升高50至70%即足夠產生育用效果，但以至少升高1 0 Q%為佳。更佳，T EML々 13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 镳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 53790ο 五、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（11 升高係於正常值之約2倍至約4倍之範圍。升高高達正，常值之約8至1 Q倍表示角質曆完全去除導致發紅與過度敏感 ’因此為不期望者且確實對於數周或數月長時間的維持不合實際。某些使用人可能可忍受升高介於正常值之4至8倍間，特別正常TEML低的人，因此際限度約為正常值之6搭所得TEML之声為皮慮或周圍組織敏感。如此，於眼部，眼部對使用臉部外觀最具有關鍵重要性，臉部皮膚及當然眼睛本身極端敏感，治療此區及其他敏感區時 s使用人提供較低TEML比率可能較佳，例如升高低於15" 或許於5G至1(30%之範圍。效果可能出現較慢，但治療較容易或較舒服。 ’ 障壁瓦解及TEML升高導致皮虜乾燥暫時增加，此乃不重要的副作用：’此種乾燥通常於治療2或3周後達到高峰隨後即改善。顯然’本發明治療之激烈程度必須控制為可忍受長達數周或數月而不會引起嚴重或疼痛性刺激、發紅、脫皮或過度不舒服。然而，許多人可能短時間忍受輕微呈琨此等症狀。 _斤胃丨台’療之槪略性質。妥善施用有效治療可屬於機械性.或ib學性或物理-化學性且包含例如溶劑或清潔劑剝除 ’該方法可由角質層障壁去除脂質；反膠帶剝除或磨蝕處 Ϊ里可Μ物理方式破壞或去除障壁。可依個人選用前述治療之任一種並於美容院之專家監督之下施行，但皆尚未有成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

14 - 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) 藥劑型又’此等處理施用於臉部，特別眼部時可能遭逢困難欲滿足此等需求，本發明也提供一種化妝品組成物適合重複局部施用其中包含有效量之丨b學或生丨b活性障壁瓦解劑來提供所需障壁瓦解與TEML升高。雖然於許多例中或許多物質的組合可獨特誘生本發明所需的障壁瓦解，但發現各種成分組合可提供特別有效的障壁瓦解劑包括α羥酸及維生素Α酸，或為了獲得更佳安定性與貯存壽命，維生素A酸酯。σ羥酸較佳呈自由態，組成物較佳明顯酸性。相信α羥酸可提供TEML初步升高，TEML·之升高可藉著皮膚增生剌激作用延長’或許藉著維生素Α酸之分化調控性質延長- 本發明之治療相對嚴苛，比較習知推薦每日施用或每曰施用2：次用於敏感皮膚區，特別臉部，長時間的治療更為嚴苛，但出乎意外地於本發明之具體例之延長試驟中報告極少產生剌激。由於皮膚回應於TEML之升高係藉著快速修補受損或瓦解的水•蒸氣障壁，故本障壁修補反應抑制劑較佳岜含於治療組成物内，發明人發現某些腦苷，特別腦苷1及2 *為特佳障壁修補抑制劑鑑於神經醯胺的明顯角色，此項發現特別出人意外，神經醯胺乃腦苷之結構前驅物作為主要障壁成分：神經醯胺雖然結構上與腦苷相關，但為與腦苷截然不同的fc合物：、腦苷事實上為糖丨b神經醯胺帶有一個釀部份偶合至神經醯胺殘餘结構式之末端羥基，神經醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 螓 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 羥棊因而變成生物無法利用。腦苷於皮膚係於活的基體表皮细胞產生腦苷壽命的快速被酶轉丨L·成神經醯胺：篩檢方法。本發明也提供一種篩檢局部治療組成物用於剌激結構皮膚改善的功效之新穎方法，該方法包括將前瞻性治療Μ固定間隔，例如每日二次重複用於涸體，治療後至少3小時，或較佳至少6小時進行個體之τ E M L測定，並於治療數周例如8或1 2周後視需要，例如經由τ E M L大體升高，或許升高10 0%或Μ上而選定具有顯著能力可誘生長期慢性障壁瓦解的治療。TEML之測量比較生物物理學測定皮膚的结構變化更簡單，且更價廉，此外，顯然TEML明顯升高為治療是否可誘使結構改善的一種可靠且更早期的指標須注意T E M L·中等升高（例如單純Μ酒精磨擦極可能誘生）持續數分鐘或至多1小時，並非期望測量者：於障壁已經有時間從暫存受損自然復原，例如於處理後至少2 小時後，較佳6或更多小時後進行TEML測量。前案之蜂窩組織治療。前案揭示並申請專利蜂窩組織患部皮膚的局部治療，該種治療可提供皮膚及蜂窩組織情況顯著结構改善。此等改善係由多種處理獲得，該等處理可提供經表皮水分喪失TEML持續升高（前案稱為經表皮水分喪失* TEWL")，此乃皮膚水障壁連續瓦解且無法充分修補障壁的指標。於本發明之前，未知前案加速之障壁瓦解程度及持續時間。但發明人了解先前治療性ib妝品或皮膚療法皆未曾使用TEML的升高做為有用的冶療參數，用來指示特定治療用於特定個體的效果。習知獲慮處理，及確本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 實護膚知識係希望補充障壁功能並減少TEML· 許多丨b妝品漯潤劑用來做為保濕劑，例如甘油，Ρ Γ A納，或疏水姐隔劑如石碏或礦油，用宋降低皮膚之TEML速率並捕捉水於皮膚内供暫時性表面改善皮膚外觀，前案指稱之ΤΕΜί,濃度，溱有關水-蒸氣通過角質曆被動擴散而不含發汗·集合前案報告的臨府賣料確保不含汗腺活性，個體預先於控溫及經過控制的相對濕度下調理，容後詳述d 根據前案教示之蜂窩組織治療可改善前述四種問題情況之任一種或全部，亦即脂肪代謝瓦解，血循環不良，表皮變薄ms蛋白質異常堆積於脂肪细胞凝瑰周圍。如此，前案之障壁瓦解治療不僅攻擊蜂窩組織表徵之脂肪組織堆積問題引發的皮下組纖及血管病變，同時也攻擊伴隨著锋窩組纖而來的結構皮膚病變，導致结構皮膚改善，如申請人之前案揭示該種皮膚改善於身體之不存在有蜂窩組織的任何部位皆有價值。鑑於本發明之教示'前寨的治療可用來治療劣化但不一定受到蜂窩組織侵害的相對不敏感的皮虜區。廣義教示摘述。要言之，本發明係基於發琨多種新穎皮膚治療包括化學性質或物理性質治療可慢性長期改善皮膚障壁的恆定狀態，出乎意外地導致明顯可察覺的改善病變皮膚结構及修改皮膚功能。此等治療包括連續、定期重複激越的處理來足夠嚴重地破壞皮虜障壁，因此TEML明顯 ’或較佳K持續基準急劇升高ύ此種治療對皮膚外觀可達本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 、1Τ 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 成驚入有效的改變，可持續且可使人獲得恢復青春的效果。此乃特別出乎意外者，原因為習知教示指示障壁瓦解會影響皮虜，但該種影響並非有利影響，而是發炎：長時間 (長達數月）恆雷誘生發炎將產生嚴重負面影響，或甚至造成病理情況。其他研究工作者將皮虜障壁視為一種必須維持完整性的結構，但發明人發琨，若欲增進皮慮情況可如此處及前案所述，經由處理皮虜障壁的瓦解可獲得出乎意外的有利效果，顯然原因為TEML濃度持纊性或慢性升高可剌激皮膚表重程，此乃先前治療商品所未曾了解的情況。於本發明之前，業界人士相信皮膚障壁的瓦解乃不期望者，相信障壁慢性瓦解將導致負面的皮膚情況例如肝臟與剌激。雖然此處描述的若干處理可能產生乾燥，但其影響輕微無法持續。剌激不成問題。乾癬被視為障壁慢性瓦解的一種過程表徵且代典型業界人士希望開發角質層障壁慢性改變的一種情況。事實上，多種或大半化妝品及皮虜用製劑包含一種或多種脂質材料期望修護或維持皮膚障壁。如前述，曾經開發以降低 T E M L為唯--目的的多種化妝品。本發明卻與其相反，本發明係升高TEML。克服障壁修補的困難。Μ持續方式瓦解皮慮障壁的函難不僅出現於需要壁免過度剌激或更嚴重傷害，同時來自於當障壁受損時，皮虜自然可進行快速修補。因此理由故，就發明人所知，先前局部化妝品或皮虜用治療皆無法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、!! $ 537900 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（16 ) 持續或長期慢性改變角質層之恆定狀態。先前治療也無法於治療後2，或更多小時測量時獲得TEML濃度的顯著升高〇發明人也發現於天然過程中，皮膚快速修補瓦解的障壁可經由於本發明之局部治療中包含一種適當生物活性劑來抑制：發現此種生物活性劑可包含於商品内而不會招來規則性困難，發明人研究多種生物活性皮虜脂質並出乎意外地發琨研究的材料中，腦苷1及2有效，而密切相關的腦苷3則否。神經醯胺及神經鞘胺醇亦無效。局部治療如前述，本發明提供劣化或老化皮虜的局部治療及化妝品局部治療組成物。較佳具體例中，此等治療及治療組成物可瓦解皮虜障壁功能，使TEML濃度升高2QG至3QQ%或 Μ上，治療可連續長時間維持此種升高至少經歷8周，較佳超過8至Ν 6周，或其他可獲得皮慮情況滿意改善的時間，例如10或20周。經由使用適當化學組成物或機械瓦解方法或溶劑萃取之持續治療可獲得所需TEML升高，但該等治療需足夠激越而可瓦解皮虜水障壁。本發明要緊地係提高TEML·，同時維持低且可忍受的剌激程度，原因為用來瓦解障壁的苟性化學品，用來萃取脂質的溶劑及界面活性劑等剌激性皆極高 Ο 如此，可用於實施本發明之障壁瓦解治療包含藉皮膚可耐受的低分子量脂質之有機溶劑，例如丙酮或利用皮膚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 、1Τ dm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537900 A7 B7 一 -_______________________ 五、發明説明（Π ) 可耐受界面活性劑，例如硫酸月桂脂、钠直接Μ物理化學方式破壞角質曆的脂質結構。此種處理可使障壁成分脂質卸下並去除。然而，較佳使用局部施用的化妝組成物其中含有化學活性障壁瓦解成分於審美上吸引人且無嗅無味的配方，例如乳膏供吸收入皮膚。其他適當障壁瓦解處理為業界人士已知或顯然已知。若干可用於本發明之ib妝品組成物處理的適當化學或生物ib學組成物，包含但非僅限於ib學剝脫組成物例如CX 羥酸類，維生素A酸類及其組合，蛋白酶類例如prouase ，木瓜酶，胰蛋白酶等，K可有效提供所需皮膚特性改善的濃度、頻率及持續時間施用。某些機械性剝脫材料包含但非僅限於尼龍聚乙烯，及其他合成珠粒。也可使用天然有機材料微粒例如軋碎的有機物質，例如杏核及天然磨蝕物例如海綿。其他干擾角質層及瓦解皮膚障壁的物理手段也有效，例如使用黏膠帶或氰基丙烯酸酯黏著劑或石碏剝脫皮膚，:, 另一類可有效提高TEML·之障壁瓦解處理包含物理化學手段，其作用係由角質層去除障壁脂質，如此提高TEML。有機溶劑如己烷，丙酮或甲醇及強力清潔劑如硫酸月桂酯納無法K物理方式去除角質層，但可有效升高TEML，原因為其藉著由角質曆中去除大量脂質材料而瓦解水-蒸氣障壁。根據本發明之較佳劣ib或老化皮膚處理組成物包含剝脫劑，洌如α羥酸’ K有效比例做為主要障壁瓦解劑組合有效比例之維生素Α酸或維生素Α酸相當物作為次要瓦解本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ i 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（18 ) 麵，雖然ft種組成物可提供所需TEML升高程度超過50%，但強烈較佳包含活性濃度之特定腦苷物質或材料或相當的障壁修補抑制劑。〇:羥酸與維生素A酸合併提供出乎意外地有效TEML升高劑，而腦苷物質或材料選用來抑制障壁修補並延長TEML的升高。組成物不可Μ物理方式阻隔，表示經由對角質層被覆或浸濱阻隔材料例如脂質來阻礙水分進入角質層，組成物也不可包含會妨礙腦苷作用的生ib活性物質，因此容許障壁快速正常地修補。發明人之實驗資料提示自由態脂肪酸及膽固醇具有此種非期望的性質，因此必須由本發明之皮膚治療組成物中排除。三酸甘油酯及其他合酯化脂肪酸之化合物可能於組成物內分解並釋放自由態之脂肪酸，故也須避免。較佳α羥酸為濃度約3¾，具有中等酸pH約3 . 5至約5 . 0 之乳酸。也可使用例如濃度約2%及pH約3之水楊酸，/3羥酸。其他可用之剝脫劑包含機械剝脫劑，例如磨砂顆砂顆粒或蛋白質分解酶，其作用為去除角質層外側薄的细胞層 Ο 可與乳酸，水楊酸或其他剝脫劑合併使用之較佳維生素A酸為維生素A酸基棕櫚酸酯，或維生素A酸棕櫚酸酯用於敏感區，例如面部之用量比例約為G . 1至約Q . 5%，例如約Π . 3 %。腦苷較佳為腦苷1與2之混合物，例如得自天然萃取物如牛萃取物，而較佳比例為約0 . 0 1至2 · « ，更佳約0 · 1至 1 · 0。約Q · 3至約Q · 5%比例適用於更強力障壁瓦解配方，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

537900 A7 B7 五、發明説明（19 ) 預期用於較不敏感區，例如四肢與驅幹；而更高濃度例如 0 · 6至1 · ϋ%乃臉部及其他敏感區所需，於此處顯然需要較不強的障壁瓦解配方來降低剌激風險。若個別腦苷1至2可Μ適當純質形式獲得，則腦苷混合物可為合成混合物，或可使用個別腦苷1或2。其他腦苷例如腦苷3至6顯然無效，不可用於本發明。由於會降低TEML，降至低於本發明組成物所能達成的程度而干擾老化皮虜治療組成物效果而須避免的材料有阻隔材料，特別脂質或可有助於障壁修補或妨礙障壁修補抑制劑作用的生物活性物質，例如磷脂質，神經鞘胺醇，自由態脂肪酸，膽固醇及更傳統的化妝品脂質，例如礦油、潤滑劑等。若干其他材料可與有效濃度之障壁修補抑制劑，例如約0.1至1.Π腦苷1及2合併用來提供本發明之有效老化皮虜處理者為強力清潔劑，例如硫酸月桂酯鈉之水溶液或水醇溶液，該清潔劑較佳與可抑制剌激作用的成分例如綠茶萃取物合併。若水醇溶劑主要為醇，例如約7Q%乙醇，則清潔劑比例可降低，例如約1%。可與障壁修補抑制劑組合共同施用或以個別步驟施用之另一種成分組合為α羥酸，如3%乳酸與有效比例之磨蝕或剝脫性顆粒，例如約5%軋碎的杏核或聚乙烯或尼龍珠，連同懸浮劑或凝膠劑例如c a r b 〇 m e r如C A R Β 0 Ρ 0 L 9 4 0 (Goodrich之商品名）K約0.2%重量比之比例組合。此種磨蝕與剝脫性組成物較佳調整至相當強酸性PH約3 . Q，較佳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（2〇 ) 如此處所述也包含抗剌激劑。此等治療使用的多種材料或技術過去曾經用於家庭或美容院，做為皮膚治療或美容處理，或為化妝品業界已知 :然而就申請人所知，於本發明之前，未曾用來急性與慢性升筒T E M L ’達成足夠筒度經歷足夠長時間來獲得障壁功能持續瓦解的效果，因此發明人之發現可刺激皮膚的結構改善。先前已知處理方法也未曾使用障壁修補抑制劑，連同一種或多種障壁瓦解劑來經由持續慢性明顯升高以…而促進皮慮的改善。特別未曾使用特選的腦苷作為障壁修補抑制劑，及先前研究工作者未知腦苷1與2之混合物具有獨特障壁修補抑制特性。如此，先前處理未曾Μ符合本發明方法所達成之剌激長時間維持皮虜結構修補過程，因此導致可度量的效果，例如皮虜增厚以及皮虜外觀全面性改善，特別肉眼不可見的瑕庇減少，例如细小條紋角化症及墨素斑。如此，先前技術無法一致或持續性以足夠誘使TEML每日長時間升高指示障壁功能失調的程度或時間之方式使用。乳酸及維生素Α組成物。實施本發明之特佳具體例時，發明人發現未緩衝乳酸（α羥酸之一例）以相當強濃度與維生素Α棕櫚酸酯或醇合併使用，可協同增效地提高TEML 。α羥酸瓦解皮虜水障壁，可於數分鐘或數小時內快速或即刻升高TEML。顯然維生素Α酸棕櫚酸酯（屬於一種維生素A酸）可經數日或更可能1或2周長時間補充並促進TEML 之升高，提供驚人的增加TEML之升高。此等TEML剌激性質本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -、11 i 537900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i、發明説明（21) 可歸諸於維生素A酸對皮膚細胞分化與增生的影響°此種機轉與前述處理不同’前逑處理直接作用於障壁來瓦解脂質雙層，藉溶劑萃取而去除脂質或藉直接剝脫或機械性剝脫來去除障壁。維生素A棕櫚酸酯與乳酸交互作用結果相當出乎意夕卜。雖然此種α羥酸與維生素A酸之相對高強度的組合可提供TEML有價值的升高，但經由於局部治療組成物内包含障壁修補抑制劑，例如腦苷1與2混合物（如前述）可獲得遠更有價值的長期升高與皮膚改善性質。局部施用於皮膚時本發明之較佳具體例相信可慢性嚴笥地剝脫皮膚，因而誘使细胞徹底損失，更要緊地瓦解正常障壁功能，因此TEML增高，較佳高達2GG至3QIU。雖然可使物理手段來達成此等效果（如前述），但發現本發明利用約5至約1Q%。未緩衝乳酸及〇·1%_3 .G%維生素A棕櫚酸酯可再琨性地達成此種效果且僅有中等剌激琨象，發現合併使用6¾乳酸及Q . 5%維生素A棕櫚酸酯特別有效。長期 TEML比率高，相信可誘使關鏈性皮虜生長因子例如介白素類及轉型生長因子釋放，结果導致剌激真皮-表皮生長及血管生成作用。此種治療太過嚴苛，無法用於面部皮膚，但用於大腿、手臂及胸部的皮膚較有抗性。使用前述組成物治療可增厚並改善真皮及表皮同時血管生成效果可改善長期血流，促進皮虜健康與情況。障壁修補抑制作用。由於皮虜對障壁的任何損傷修補反應快速作為求生之道，欲誘使TEML濃度升高可持續長時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） _ 24 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T i 537900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22 ) 間，本發明使用障壁修補抑制劑來減慢天然修補過程。將用某些措施來延遲或妨礙天然障壁修補過程乃本發明之一大特點。障壁修補抑制作用可經由維持高TEML濃度促進達成所需之皮膚結構改善，而個體無須遭遇嚴重剌激或忍受長時間經常反覆治療。天然障壁修補包括合成及釋放天然障壁脂質材料成分及脂質膜之適當物理組織。抑制作用包括抑制脂質合成與釋放或包括妨礙障壁之脂質成分適當組裝。本發明之選擇性具體例中此種合成例如藉局部施用特定腦苷而被抑制，來減少自由脂肪酸，神經鞘磷脂及膽固醇可用於障壁修補 Ο 如前文揭示，發現腦苷1與2之天然混合物特別為有效障壁修補抑制劑，但其他物質例如腦苷1及2之結構類似物或個別腦苷及其功能相當物，預期可用於實施本發明。此等物質及可能的障壁修補抑制機轉詳述如後。用於實施本發明之腦苷於市面上可K數種形式購得。偶爾呈糖神經鞘磷脂（GSL)形式供應，其包含任一種脂質具有神經鞘胺醇基鍵聯至一個糖。供應時，腦苷為GSL之主成分而GSL為得自植物或動物之駱粗製生物分離物。1及 2型牛腦苷之相對純質（99%)混合物可得自Sigma化學公司，型錄編號C4905。此種來源不含顯著數量之膽固醇或自由胺基酸，該等成份顯然會干擾腦苷1及2之障壁修補抑制性質。其他腦苷材料可得自多個供應商包括Centerchem， Inc. 3 P 1 a n t, e c h Inc. , Natural and Marine Resources, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 537900 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) I nc ·，但使用前必須純化，去除干擾污染物例如膽固醇，自由胺基酸等。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鑑於天然脂質作為障壁修補材料的角色，本發明之較佳具體例可遊免施用自由胺基酸，膽固醇或相當脂質材料或其他水-蒸氣阻隔材料（其可能藉阻隔而暫時性降低所需TEML·濃度因而暫時性修補瓦解或受損的障壁）。也須遊免使用可能剌激釋放脂質或其他障壁構成材料，例如神經鞘胺醇等物質的_胞活性物質。若本發明之局部治療包括使用脂質溶劑去除或洗掉皮膚脂質，則此種脂質合成抑制劑係Μ與障壁瓦解分開的步驟施用。若障壁瓦解係藉局部吸收活性劑進行，則脂質合成抑制劑可含於配方内。使用脂質合成抑制劑作為障壁瓦解抑制劑可防止水障壁的快速再生，增強皮膚的结構改善或治療過程效率更佳 Ο 成分之相對性質經濟部中央標準局員工消費合作社印製、調配本發明組成物之各成分作為局部施用之化妝品或醫療潤滑劑、洗劑或膠劑配方之適當相對比例容後詳述。較佳化妝品配方為適合消費者每日按摩或單純展布及塗抹的乳膏。其他可用來獲得本發明效益之定量參數對業界人士顯然自明。本發明之皮膚治療組成物之強度限度為其誘生的剌激程度：、依其強度及剌激程度而定，單純生化活性TEML升高劑例如α羥酸，摻混於局部治療組成物之有用比例係占組 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇'〆297公釐） 537900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（24 ) 成物之約1至約15%重量比。皮膚不同區具有不同敏感性，因此障壁崩解劑比例須隨之改變，Μ免過度剌激。如此敏感區例如臉反頸，較佳 Κ範圍內之較低濃度處理，例如約1至約6¾重量比α羥酸，更佳約2至約U，而較不敏慼區例如手、臂、_、胸及腹則可接受於範圍中段的較強濃度，例如約5至約10% α羥酸，例如乳酸或乙醇酸或水楊酸。若使用維生素Α酸經由加快细胞再生來輔肋障壁崩解功能，則有用比例為約Q · 〇至約6 . 0¾重量比，以約0 · 1至約3 .〔1%為佳，而以Q . 3至約1 . 5¾之範圍為特佳。用於敏感性較低的四肢和軀幹區，可使用於約0 . 5至約6 . 0%重量比，較佳約1 . Q至約2 · 0%重量比之較高比例；而於約〇 . 1至約〇 · 5¾重量比範圍之較低濃度則對敏感的臉部及其他敏感區，例如頸部為較佳。當使用特定腦苷或特定腦苷混合物作為本發明之障壁修補抑制劑時，有用比例係於約0 · Q 1至約5%之範圍，以約 Q · 05至約1%為佳，而Κ約0 · 1至約Q · 5¾為特佳。除非另行陳逑，或由上下之顯然自明，此處使用的比例係基於組成物總重之重量比，且表示活性成分或其栢當物之比例。治療組成物之pH 依據TEML升高劑之酸度而定，較佳ρη為略酸性，確實中等但可忍受的酸度相信也可促進障壁瓦解。因此，較佳 PH係於約3 · 0至約6 · 2之範圍，以· 3 ♦ 5至5 ·. 5為更佳，低pH表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_

、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -27 - 537900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（25) 示酸度更高，剌激性更大。選擇性成分可個別或組合摻混於本發明之老化皮膚治療組成物之若千有用的選擇性額外成分有主要抗剌激劑及抗氧化劑，其個別可於局部用化妝品內已知有效濃度例如約G . 5至7 . 0 % 重量比，對抗即刻剌激，更佳約1至3¾，Μ及習知添加劑例如香料及色料（:）濕濶劑及化妝品添加劑只要非為具有顯著水-蒸氣阻隔性質的材料或障壁促進性質（如前述）皆可涵括於其中。抗剌激劑及抗氧化劑可用來獲得持續升高的TEML之最佳忍受性。適當抗剌激劑範例有kola萃取物，綠茶，蘆薈等，而適當抗氧化劑範例有BHT，NDGA，維生素E及C，及五倍子酸丙基酯。施用速率及頻率施用速率及頻率係基於持續基準提供所需TEML之升高來剌激此處描述之結構皮膚改善。相對簡單生物活性化學物質，例如顯然可作用於细胞間（細胞與细胞間或細胞外側）之物質，例如α.羥酸（此乃此處所述新穎老化皮膚治療組成物）之典型施用速率為約 0 . 0 1至（).5nig活性酸成分/ cm2皮膚，此處酸為低分子量親水酸例如α羥狻酸，而M Q . 至0 · 2mg/cm2之範圍為較佳。液相化妝品通常K約2-3rtig/crn2之速率施用。活性成分比例為約Q.15至約30%重量比，如此獲得約〇』〇3mg/cm2至約0 . 9 mg/cm2之可能活性成分施用速率。較佳範圍為約 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537900 A7 B7 五、發明説明（26 ) ϋ . 0 1至〇 · 5 m g / c ms，K每單位皮膚面積由〇 · 〇 5至0 . 2 m g / c in2 活性成分之範圍為更佳。此種劑量施用於需要治療之皮膚區，較佳每日一次或二次。更頻繁施用，每日三或四次可能浪費產物而未提供額外效果，但施用更少次，值得注意者為每日一次導致效果下降：偶爾可於洗滌，洗澡或游泳後額外施用，高達每日6次其他障壁瓦解處理至於使用α羥酸與維生素A酸之組合瓦解水障壁之替代之道，TEML可藉機械方法例如使用膠帶剝除角質層或物理ib學方法，例如萃取或其他可持續或慢性升高TEML·之方法，提高TEML至此處描述的程度而無法接受的剌激或損害 r. 使用丙酮進行溶劑萃取。每日或每隔一日使用丙酮清洗，發現持續一段時間例如二個月後，也可瓦解皮虜水障壁。生物化學測量值提示，此種丙酮清洗方法應可具有前述長期皮膚修補效果。丙酮於脂質形成時去除脂質並干擾障壁修補。但丙酮是一種強力剌激性發炎性惡名昭彰的溶劑’故不推薦使用。例如下表4報告之資料有肋於確證本發明之廣義範圍，非僅限於使用化妝品組成物來瓦解皮膚水障壁及升高TEML，反而延伸至其也物理及物理化學處理 c, 膠帶剝除。使用黏膠被覆的塞璐芬膠帶剝除皮膚5到 1 〇曰乃另一種有效障壁瓦解方法，該方法可每日進行1或2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537900 A7 B7 五、發明説明（27 ) 次來提高TEML 2至10倍（依據個人之特殊反應而定）。更嚴苛地處理進行次數可較少，例如使用激越黏著劑如氰基丙烯酸酯黏著劑附著於適當撐體上。每日使用2或3次。 8周期間此種膠帶剝除處理可誘使與皮膚的结構改善符合一致的正面生物效果。此處處理的正面效果進一步驗證本發明之廣義技術構想。然而膠帶剝除作為商業方法有無數缺點，包括但非僅限於事實上膠帶剝除隨個人的反應有極大變化，必須使用昂貴的化驗室器材來監測障壁功能〇；界面活性劑剝除。也發琨基於每日使用強力界面活性劑水溶夜可長期慢性瓦解障壁。每日施用例如10%硫酸月桂酯鈉（SLS)等界面活性劑即足。單獨使用時，SLS可剌激 8周時間。添加抗剌激劑或抗氧化劑可有效控制或減少長時間剌激作用，因此考慮該種處理足夠溫和，可用作本發明之實用具體例。若有所需，可有效升高TEML之任一種機械或物理化學非乳膏狀障壁瓦解處理，可伴隨著施用含維生素A酸及選擇性腦苻之乳膏來擴大並延長TEML之升高與皮虜修補過程 Ο 經表皮氷分損失（TEML) TEML及其測定。遵照本發明，TEML測量係對各個皮膚區接受包括朁知處理及新穎處理的個體進行，新穎處理中之部份（即使非全部）屬於本發明之治療。也測量多種結構改善指標及將誘生的剌激進行比較性臨床分级。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tl 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（28 若干已知經皮水分喪失之測量方法敘述於 Pinnagcxla et al. wMeasurement of the Transepidermal Water Loss" pp. 173-178 及 ^arel et al. ^Comparison of Methods for Measurement of Transepidermal Water 、馨 n, chapters 9.1 and 9.2 of uNon-Invasive Methods and the Skinn editors J. Serup and G.B.E. Jemec, CRC Press, Boca Raton, Florida 1995. 此等作者使用a TEWL〃來表示經皮水分喪失。此處使用縮寫> TEML〃表示水分喪矢係強調經汗腺喪失的水分被排除之步驟。如本案使用，'STEML 〃一詞表示因水-蒸氣恆定通過角層的實體部份流出而蒸散導致的水分損失。TEML不包含出汗，如下報告之試驗個體經調理而確保測量TEML時，汗不構成其中的一種因素。經由角質層外層存在有具有組織结構的某種脂質可將TEML維持於正常低濃度。角質層是皮慮最外側的完整結構，通常視為活性成分，但某些研究工作者不同意。數層死亡皮虜细胞鬆鬆地黏著於角質層只需刮擦無需更激烈的動作即可輕易去除。去除角質層或去除角質曆之含脂質外層，或由該等層去除脂質層干擾並升高TEML。此種琨象與出汗差異栢當大，出汗為角質層下方汗腺儲存的汗液過延伸通過角質曆的毛細管通道排放。於優良的化驗室操作的標準程序需要研究個體於進行皮慮測量前於2G°C標準溫度及約40至50¾相對濕度於坐姿並放鬆平衡3Q分鐘。遵照此等程序獲得下@4EML·資料。個體不准飲咖啡或含咖啡因飲料，因此極少 > :汗J；而測量量或測量之任何變 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 31 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 化皆可歸諸障壁功能而非歸諸出汗。排除出汗影響的另一種防護之道，於試驗前測量皮膚溫度，若皮膚溫度高於3ι’υ或低於2TC，則不進行測量。蒸散劑（商品名SERV0-MED)測量器材用於測定TEML。此裝置包括一個水分收集小室可阻隔皮虜表面區。該器材檢測與水分相關的導電率，當達到穩定狀態時，讀出TEML 濃度。個體於約68-7ΐυ溫度及約3ϋ·-4ϋ%相對濕度前調理。用於下述試驗的儀器靈敏度約土 1 . 0%，但即使於經控制之條件下，個體皮膚之每日變化仍比此靈敏度更高。測量程序設計用來確保個體既未出汗也未發汗，汗液的排放未參與‘TEML之測定。如此，TEML之測定係測量藉被動擴散通過角質曆的水-蒸氣。下文報告之臨床實驗中，實驗計晝包括於接受局部皮膚處理的皮膚區測定TEML濃度，所用測量程序中，各接受試驗處理每日施用二次，而TEML·係於早晨施用前測定。例如，許多例中，處理係於早晨約1 0點及下午6-8點施用。 TEML測定係於早晨約9點，早晨施用前約1小時且夜晚施用前至少8 *或更佳1 2小時進行。其他參數之測定皮膚厚度測定。測量皮膚厚度的有效技術為起音波造影，該方法可檢測皮下脂肪變化，血管分布及表皮及真皮之完整性。皮膚厚度可藉電腦分析皮虜超音波掃描測量。其中一種儀器為CORTEX Dermascan C儀器，其用於如下報告之試驗獲得皮膚厚度資料。超音波掃描提供對表皮及真皮厚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚· 訂 537900 A7 B7 五、發明説明（30 度進行客觀準確測量的非侵襲手段。真皮及表皮厚度增高乃可歸諸新皮膚層生長的改善的更健康的皮膚結構，且通常伴隨有皮虜外觀改善*更為年輕。剌激性之測%^ 剌激性係使用 M i η ο 11 a C h r 0 ffl a M e t e r (M in 011 a C a m e 1、a 公司）藉產業標準方法，經由比色法測量皮膚彩評估：記錄施用後的沾染，灼燒與皮膚發紅等額外主觀觀點，該資料組合於臨床剌激性指數，該指數分成Q至5級，其中〇表示並無可分辨或報告的剌激性，及5表示嚴重剌激。先前技術皮膚處理之臨床研究使甩2次先前技術臨床皮膚處理進行臨床試驗结果報告於下表1。表1之先前技術活性物係於研究期間每日施用2次。至於處理1.1 RETINA(商品名）Μ 0.5%濃度於單純乳膏基劑供應。治療1 · 2之剝脫為機械剝脫，使用5¾聚乙烯珠粒懸浮於earbopol凍膠內，激烈於施用並清洗去除，此過程每日二次。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 537900 Α7 Β7 Λ 五發明説明（31 ) 實驗資料：表1 習知皮膚處理之評估處理血流 TEML 皮膚厚度剌激 g / hi c / h r 表皮增加等級 1.1) 基線值 1 2 . 17 X 1 8周 X X X 2 12周 1 .27 2.37 4¾ 2 . 5 1.2)剝脫基線值 1 2.41 X 1 , 8周 X X X 1 . 5 12周 1.07 2.17 ns 2.25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ *Johnson & Johnson公司之維生素A酸、商品名、ns=不顯著參考表1第一檷之血流資料，使用維生素A酸進行處理1 · 1顯示基底血流顯著改善，而使用處理I 2剝脫顯示血流略為但無意義的升高。容後詳述，本發明之處理可達成血流升高超過4 G %。此種血流改善伴隨有皮虜結構之材質改善，如下報告之定性及定量資料顯示。表1報告之血流增加並非可歸諸施用產品誘生剌激引起的即該暫時性影響。產品施用後8- 1 2小時進行測量並反映出治療約8或ί 2周後，流入皮膚的血流速率之增高。有利結果可歸諸施用產物之表皮及真皮剌激作用，结果導致本紙張尺度適用中國國家檩準（CNs ) Α4規格（210X297公釐） i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537900 A7 B7 五、發明説明（32) 新血管生長。參照表1之TEML濃度並比較12周時之濃度與基線值濃度，可知使用維生素A酸，處理1·1產生TEML·極為中等升高，僅為Γΰ %，遠低於本發明所需的顯著升高至少5 〇 %。機械剝脫處理1 · 2確實可抑制TEML 可歸结此等相對嚴苛處理皆無法有效作為障壁瓦解處理而誘生TEML的顯著升高。如資料中第三襴報告，經由表1先前技術皮虜處理組成物僅顯示皮膚厚度不顯著的改善效果。兩種皮虜處理皆導致隨時間之經過，剌激等級漸增，如表1末襴之報告。使用先前技術處理既未造成TEML顯著升高或皮虜厚度顯著改善，但可獲得組織健康的基礎結構指標，明白顯示先前技術的缺點。雖然本發明不受限於任何特殊理論，但顯然先前技術處理無法提供充分持久的皮虜水障壁瓦解功能，來剌激顯著皮膚修補。膠帶剝除試驗對多種皮膚脂質評估其改善健康皮膚障壁的角色，評估方式係測量於早晨於處理後使用膠帶獲得2Q(U TEML升高（至正常值之約三倍）而測定TEML所需膠帶數目。試驗用化妝品媒劑可溶解下述試驗使用之小量脂質活性劑或比較劑之單純凍膠生成性化妝品媒劑可如下配方：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 .i 537900 A7 B7 五、發明説明（33 ) 試驗用化妝品媒劑 (重量比）乙醇 S D 4 0 10.0 凍膠劑 CARB0P0L 941 (商品名，B.F.Goodrich Co.) 0 . 2 乙氧二甘醇溶解劑TRAN SCUT 0L (商品名，Gatt.efosse) 10.0 活性物或比較物如下表2 ~ 3報告水適量加至1 0 0 . 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除非另行指示或屬適宜，例如當乳酸為活性物時，否則將pH調整至約6 . 0。實驗資料表2 : 腦苷於改善健康皮虜障壁之角色施用於健康皮虜之處理 TEML升高2Q(U所需膠帶數目未處理 6.7 0.3% 腦苷 1 & 2 11.9 0.3%腦苷3 12.3 0.3%磷脂質 7 . 3 參考表2可知，腦苷類（未區別，腦苷1與2之混合物及腦苷3 )當施用於正常皮膚時具有顯著障壁促進功能故其可抑制瓦解障壁的修補區確實出人意外。如此未經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537900 Α7 Β7 五、發明説明（34 ) 處理正常皮膚僅需6 · 7塊膠帶即可達成TEML升高2QQ%，磷脂質處理之差異極小（7 ·3塊膠帶），而腦苷處理後需要75% 或更多（11· 9或12·3)塊膠帶才能誘生充分障壁瓦解並維持 2 0 0 ¾ TEML升高。如此$表2資料提示試驗腦苷於局部施用於正常皮虜時具有障壁促進性質：出乎意外地，鑑於表2資料顯示正常皮膚之障壁功能邊著增強’發明人發現富包括小量腦赶1與2之混合物連同 α羥酸及維生素A酸之處理施用於已經藉膠帶剝除瓦解的障壁皮膚上，欲達到T E M L·升高至少為2 G 0 %，明顯抑制障壁的修補：’Μ下表3所述資料與例說明，表3報告T E M L濃度恢復正常，亦即約略至剝除前記錄程度所需時間。膠帶剝除後，不同處理（包括前述化妝品媒劑添加下表3所示活性成分或試驗成分）施用於試驗個體之前臂，各種試驗至少使用6人。TEML·測定係於早晨處理前不久進行。報告數目為6名個體最低值平均。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 537900 A7 B7 五、發明説明（35) 實驗資料：表3 -腦苷類於抑制帶有因剝除產生缺損障壁的皮膚障壁修補所扮演的角色'' LA 〃為乳酸：VAP"為維生素A棕櫚酸酯施用於剝除皮膚之處理 TEML恢復正常所需日數 1)未處理 4,6 2) 0 · 3% 腦苷 1&2 3 . 2 3)0.3% 腦苷 3 +3.0¾ LA + 0.3% VAP 7.8 4)無腦苷 +3 . 0% LA + 0 . 3% VAP 6 . 1 5)0.3% 腦苷 1&2 +3.0% LA+0.3% VAP >20 6)0.3% 腦苷 1&2 +0.3% LA + 0.3% VAP + 0.1%膽固醇+0.5%自由脂肪酸 8.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製參照表3，報告資料顯示單獨包括腦苷之處理（第2 行或包括ο:羥酸與維生素A酸但不含腦苷之處理（第4 行），或包括α羥酸及維生素A酸且含腦苷3之處理（第3 行）僅能中等抑制障壁修補，由TEML恢復正常所需日數可證，此等組成物之峰值為7 · 8。第5行之組成物含有腦苷1 及2及α羥酸反維生素A酸用於抑制障壁修補遠更有效，因此初次剝除處理後2(3日TEML仍未恢復正常。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - 537900 A7 B7 五、發明説明（36 ) 如此，使用腦苷3進行比較試驗延遲回復正常TEML濃度比未處理組小於1 Q (U ( 7 · 8日相對於4 * 6日），顯示抑制障壁修補的能力中等，顯然僅有極小部份係歸諸腦苷3 (比較第3及第4行），腦苷1及2可強力延遲障壁抑制功能，延遲TEML濃度恢復正常超過3G0%(大於2 0日相對4.6日）。當小量膽固醇及自由脂肪酸添加至含腦苷1及2 (第4行）之最有效障壁抑制處理時（第6行）结果為抑制受損障壁修補的能力驚人的降低。雖然膽固醇及自由脂肪酸二者皆可能為阻隔劑，但其用量過小無法發揮阻隔效果。反而顯然膽固醇及自由脂肪酸係於细胞層面干擾腦苷1及2之活性。推斷可能膽固醇及自由脂肪酸與腦苷形成錯合物，因而干擾其活性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製腦苷1及2之混合物為市售物料，用於實施本發明作為障壁修補抑制劑特別有價值。如表3第6行報告之資料顯示，腦苷1及2必須於無膽固醇或自由脂肪酸存在下使用，需要小心腦苷材料來源原因為得自生物來源的萃取物商品經常含有膽固醇，自由脂肪酸等。如前報告，sigma化學公司供應高純度腦苷1與2之萃取物。生物發酵法為另一種來源。小麥或木槿植物之萃取物也含有相當純質混合物。發明人預期其他物料包含腦苷1及2之類似物及同糸物亦可為有用的障壁修補抑制劑，鑑別該等物料可保有活性腦苷1及2之活性特點而又與腦苷3不同。注意，對應神經醯胺之结構式（如Rieger第88頁所述），發明人發現對應神經醯胺1端末使用亞油酸酯化，此種特點相對於其他神經 -39 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 〜^^s_?!五、發明説明（37) 醯胺结構式乃獨特者°此種亞油酸尾對障壁抑制活性相當重要，也可能市售腦苷1與2之混合物活性僅歸諸腦苷1。此項讀題可由實驗確定，假設可取得個別腦苷1及2。若腦苷1為唯一活性腦苷，則顯然用於本發明之類似物或同系 ’物包含之成分具有與神經醯胺1之亞油酸尾顯著结構對應性，特別保有亞油酸的共軛雙鍵特點。若腦苷2扮演主要障壁抑制活性，則須注意醯胺部份附近存在有毗鄰兩個經基雙鍵。無活性腦苷3中，此雙鐽被水合，或許可解釋其為何無活性，預期此等物料可用於本發明。本發明延伸至具有障壁抑制活性之混合腦苷1及2之類似物，同系物及相當物。雖然發明人未熟知腦苷1或2的主要天然结構可變化至何等程度而仍提供足夠，或許甚至更強的障壁修補抑制性質，但須考慮前述結構特點。直到更了解何種结構特點會影響腦苷表現之前，顯然參考其對應神經醯胺類，此等類似物或同系物必須保有雙鍵及二羥醯胺结構，但此等部分之單一甲基取代基不會不當地抑制活性。至於腦苷3之無活性，分子此區存在有額外活性取代基顯然非期望者：、然而只要整體保有顯著水醇性脂質特性，則於任一個疏水尾之羥基或氧取代基顯然可接受。此外，或另外，一個或多個甲基，乙基或乙烯基可取代於任一尾。本發明涵蓋腦苦 1及2之此等規定的有效類似物及同系物。此等障壁修補抑制劑較佳具有良好表皮滲透性質及對酶催轉化或反饋作用的抗性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈·

-、1T i 537900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（38 ) 本發明之障壁瓦解處理可放出信號給皮膚下曆增加合成脂質，例如神經醯胺及修補障壁。本發明之一種非限制性假說為施用腦苷1及2可能干擾此種合成，防礙障壁修補本身。可能脂質合成之一般抑制劑或其他皮膚脂質合成之終產物（腦苷1及2除外）也可有效補充前述處理而保有較高 TEML，因而長時間促進皮膚修補；此處未報告之試驗中，發明人發現密切相關的皮虜成分例如磷脂質類，神經醯胺類及神經鞘胺醇用於本發明作為障壁修補抑制劑的效果極低，發明人又發琨單獨使用腦苷類無法有效維持較高的TEML，或對老化皮虜提供结構改善。如此，經由於局部施用的化妝品組成物内，連同TEML· 升高材料，摻混腦苷類可抑制脂質代謝，可K長期慢性方式維持較高TEML，可獲得結構皮膚改善而未使使用人遭遇不舒服或不同意治療。老化皮膚處理組成物範例現在描述適合局部施用於臉部及其他敏感皮虜區之劣化皮虜處理之若千特例。實例1 適合較不敏感身體區之劣化皮膚處理欲提供適用於較不敏感身體區，例如四肢及軀幹之化妝品組成物，下列成分根據如下指示混合（a Conen ."二濃度“相〃數表示於混合過程不同階段添加的成組成分）：成分濃度相黥錯醇（及）c e t, e a r e t h - 2 0 3.00 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂霾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41 537900 A7 B7 i、發明説明（39 ) GMS-PEG 1QQ硬脂酸酯 3.00 1 PEG~1Q0硬脂酸酯 1.75 1 d i ffl e t h i c ο n e 5.25 1 甘油三癸酸酯 3.00 1 礦油 8.00 1 對羥笨甲酸丙酯 0.10 1 維生素A棕櫚酸酯 1.00 1 水 45.00 2 甘油 11.00 2 丁二醇 6.00 2 carbomer 941 0.20 2 對羥笨甲酸甲酯 0.25 2 三乙醇胺 3. 10 3 乳酸 10.00 4 腦苷1及2 0 .50 5 綠茶萃取物 5.00 6 香料適量 7 水適量加至 - 100.00 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 業界人士熟悉此等成分配方成局部用順滑乳膏之方法。油相⑴藉攪拌於8 Q °C緩慢加至相⑵。所得乳液開始形成時加入相（3)而乳膏增稠。加人次一相⑷及當乳膏冷卻至55 TJ時添加相（5-7)成分。然後藉混合冷卻至室溫。本例中顯然維生素A棕櫚酸酯，乳酸及腦苷1及2為根本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 537900 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 據本發明之活性成分而其他成分構成有肋於施用的液體媒劑。根據本發明之療效之臨床測定使用新穎劣化皮膚處理進行臨床實驟結果報告於下表 4。使用上例描述的乳膏媒劑進行處理2 · 1至2 · 4，而活性成分及比例報告於表中。處理2 · 1至2 . 3及2 · 5為新穎，但係供比較目的而非本發明之較佳具體例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂霾經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 537900 A7 B7 i、發明説明（41 實驗資料：表4 根據本發明之劣ib皮膚處理經濟部中央標準局員工消費合作社印製

處理血流 TEML g/me/hr TEML incv.X 皮膚厚度增加剌激性 2.1)5%乳酸基線值 1 2.07 X 1 8周 X 2.33 13 X 1.5 12周 1.11 2.47 19 η 1.5 2.2) 10% 乳酸基線值 1 2.11 X 1 8周 X 2.69 27 X 1.5 12周 1.07 2.83 34 10% 2 2.3)10%LA/imP 基線值 1 2.03 X 1 8周 X 3.47 71 X 2 1调人 L12 3.67 81 8% 2.5 2.4) 10UA/lXVAP/0^viL·^ 基線值 > 1 1.91 X 1 8周 X 3.87 102 X 2 12周 1.43 6.88 260 10% 2·5 2·5)每日 2次BUFF PUFF tm 基線值 1 2.14 X 1 8周 X 2.39 8 X 1.5 12周 1.07 2.31 8 ns 2 2.6)每日5-10次剝除基線值 1 2.14 X 1 8周 X 5.37 151 6% 2.5 12周 1.17 6·07 184 10% 3 2J)丙酮洗縧(每2日）基線值 1 2.17 X 1 8周 1·12 6.92 219 6% 2.75 12周 X X X X LA=乳酸VAP4隹生素A棕櫚酸酯GSL=神經鞘磷脂ns=不顯著參考表2，使用乳酸之處理2 · 1及2 · 2獲得TEML·之升高略大，但即使處理2 · 2之強力剝脫性m乳酸組成物也比. 獲得本發明效果所需程度更高約3 3¾。含維生素A棕櫚滅酯添加之乳酸之處理2.3顯示TEML之升高於8周為約71%及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 44 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i 537900 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 12周為約81%。雖然TEML之此等升高比較使用已知處理獲得更明顯，但本發明之障壁瓦解處理2 . 4，2 · 6及2 · 7可達成TEML遠更高的升高，於100%至高達約260%之範圍。剌激程度雖然略高，但仍可忍受。處理2 · 4除外，使用根據本發明之局部吸收成分之較佳組合，第1襴報告之基本血流僅顯示中等反應，不比定期按摩更佳。出乎意外地處理於1 2周時顯示遠更高的 \ . * · , 基本血流增加約43%。顯示臨床剌激性評級作為安全防護。過度剌激性處理無法接受。剌激等級接近3開始不合所需，須注意丙酮洗處理，處理2 · 7，僅於8周時顯示明顯剌激程度2 · 75，這一點並不意外，而較佳低剌激性處理2 . 4具體例之剌激程度僅為2。雖然處理2.1〜2.4及2 ·6皆顯示皮膚厚度略為改善，但本發明處理2.3，2.4及2.6皆至少大體等於比較處理，而較佳處理2 . 4之厚度增加為最佳。摘要言之，表4報告資料顯示本發明處理2 . 3，2 . 4，經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $ 2 .6及2 .7比較比較處理提供遠更高的TEML升高程度，此等升高伴隨著比較處理所無法獲得血流驚人的改善。較佳本發明組成物處理2 .4顯示遠更佳的结果，TEML顯著升高伴隨著血流大為改善及皮虜厚度明顯增厚。使用方便舒適且美感的處理2 · 4的局部化妝品配方所得结果比較任何其他處理，包含相當激烈的膠帶及溶劑剝除處理

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!〇Χ297公釐） 537900 A7 B7 五、發明説明（43 ) 實例2 適合面部施用之劣化皮膚之溫和處理適合面部施用但其他方面類似實例1之更溫和組成物係使用實例1之方法Μ下列成分配方。經濟部中央標準局員工消費合作社印製成分濃度相黥蜡醇（及）c e t e a r e t h - 2 0 3.50 1 GMS-PEG 1GQ硬脂酸酯 3,50 1 PEG-1(H1硬脂酸酯 2.00 1 d i m e t h i c ο n e 5.00 1 甘油三癸酸酯 4.00 1 礦油 6.00 1 對羥苯甲酸丙酯 0.10 1 維生素A棕櫚酸酯 1.00 1 水 45.00 2 甘油 5 .00 2 丁二醇 6.00 2 c a r b 〇 m e r 9 41 0.20 2 對羥苯甲酸甲酯 0.25 2 三乙醇胺 3.10 3 乳酸 5.00 4 腦苷1及2 0.15 5 綠茶萃取物 5.00 6 香料適量 7 水適量至1C! 0. 0 0 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 537900 A7 B7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（4〇本組成物使用比較例1更小量的乳酸提供可與洌1組成物相媲美的效果，但較低濃度乳酸所得效果略為降低。其他主要障壁瓦解劑如前述，本發明之較佳具體例中障壁瓦解劑或TEML升高劑為化妝品相容性，降低pH之羥羧酸，較佳具有剝脫性質，且至少中等可溶，或較佳相當可溶於水或水醇媒劑供摻混於化妝品組成物也曾經陳述主要障壁瓦解劑較佳至少具有中等水中溶解度及補充障壁瓦解劑具有中等脂質溶解度。此等溶解度偏好係提供一種複合障壁瓦解劑其可於皮虜質地的極性及非極性二種元體中皆表現活性。雖然精確溶解度特性將依各個專利而異，但已知適當限度，或基於此處教示對業界人士將顯然自明。概略而言，主要障壁瓦解劑比較非極性物料之標準溶劑，例如醚而言，須於水中溶解度更高；而補充障壁瓦解劑必須比較水中溶解度更佳可溶於此等標準有機溶劑。一般而言，維生素A酸類相當可溶於醚及油而相當不可溶於水，但低分子量α羥酸如乳酸，乙醇酸，檸檬酸及蘋果酸相當可溶於水但大體不溶於醚。特定溶解度特性由參考文獻可得知。適當酸包含α羥狻酸，特別例如乳酸及乙醇酸及其他羥羧酸，例如羥笨甲酸，特別例如水楊酸及此等酸於與無機鹼或有機鹼（例如鏡，鈉或鉀氫氧化物或三乙醇胺）之局部有效鹽或錯合物。此等鹽或錯合物作使用時，較佳調配成酸性組成物，ΡΗ較佳於約3 . 5至約5 . Q之範圍。此等酸

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 $ 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（45 ) 之效果顯然與其降低皮膚內胞間流體之PH的能力有關。使用之特殊酸及其濃度經選擇可得所需之TEML升高而來過度剌激者，:、如發明人之國際專利申請案W0/94/Q 6 6 4 0之揭示，特別有效之低剌激性cx羥酸組成物也含小量比例之水楊酸例如乳酸與水楊酸之約2 : 1混合物。此等混合物可用作此處之主要障壁瓦解劑。較佳TEML升高劑可溶於水或略為極性水醇系媒劑而提供可摻混於化妝品基劑的活性成分有效溶液。多種其他cx 羥酸可用作乳酸之替化品。於本發明中K乳酸為特佳TEML 升高劑，且有絕佳效果且為皮膚及胞間流體K及血流之天然物質。乳酸之若干較佳替代品為乙醇酸，水楊酸及此等酸之混合物。欲具有所需PH降低及TEML升高性質，K及化妝品相容性及中等水或水醇溶解度，較佳羥苯甲酸之分子量低於約 2 5 0及較佳低於約175。如前述，具有皮膚再生剌激性質的多種羥狻酸敘述於發明人之國際專利申請案WO 94/Q 6640，該案係有關α羥酸與水楊酸之出乎意外地有效，但又低剌激性組合，該等組合可用於實施本發明。其中揭示或指示具有有用的皮膚再生剌激性質之羥狻酸或酮狻酸，有機酸或其組合皆可用於本發明做為主要障壁瓦解劑。通常Κ低於約20(3道爾呑之低分子量酸為佳，但分子量最低的乙醇酸過度剌激。此處使用 > 主要〃一·詞由於α羥酸係最先引逑者，可於任何本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 補充劑之前長期發揮慢性功能，但非預期指示主要劑更為重要或存在量較大。其他α羥羧酸及其相當物述於前逑Yu及Van Scott之專利寨，例如包含美國專利第4，3 6 3，8 1 5 ，5，0 9 1，1 7 1及 5 5 4 2 2，3 7 Q號：4此等公開文獻敘述的酸及酸相當物（併述於此以供參考）只要符合此處所述標準即可即於本發明。較佳本發明組成物使用的α羥酸為直鍵或分支鏈脂族酸，脂族主鍵含有不多於3個取代基，該等取代基為非鹼性且選自羥基，醛基，酮基，羧基，氯及硝基。雖然酸性及水或水醇溶解度乃本發明之α羥酸之期望特性，但任何極端特性例如礦酸表琨特性皆不合意，原因為該等特性不僅會誘生剌激性，同時會誘發嚴重臨床病情例如灼傷病變，及皮下滲透。此等非期望的特性偶爾不可能由低分子量物料顯現，該等物料具有不尋常且無法預測，又經常有害的特應性表現。若干其他可用於本發明之α羥脂族酸較佳為單羧酸，選自2-羥正丁酸，羥異丁酸，2-羥正戊酸，2-羥異戊酸，2 -羥正己酸，2 -羥異己酸。也可使用其二或多羥類臥物例如2，X -二羥類似物，此處☆ X"為適合個別單狻酸之3至 6的整數，表示第一或第二碳原子以外之碳原子之第二羥基取代基所在的碳原子位置。較佳，二羥基酸滿足前述使用另一個疏水部份之第二羥基促成的額外陰電性差額。適當二羥酸範例有順丁 :烯二酸，（CH.C〇〇H)2及壬二酸H00C. (CH2)7.C00H 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T $ 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 由於α羥酸無法提供TEML明顯慢性或長期升高，皮膚在數周內習得忍受cx羥酸，故歆延長並增強障壁瓦解效果，及獲得所需TEML·之持續升高，羥酸功能可藉補充障壁瓦解劑如適當皮虜再生性維生素Α酸放大，容後詳逑。其他補充障壁瓦解劑根據此處描述的本發明，若千適當補充障壁瓦解劑為脂質可溶性皮膚再生剌激維生素A酸類，例如tretinoin ，或維生素A酸。出乎意外地如前文揭示，發明人發現於局部組成物中併用皮膚再生α羥酸及皮膚再生維生素a酸，可獲得TEML·升高長達8周，比較其各別產生的效果之單純和顯然更高。多種維生素A酸類不安定不適合K化妝品局部處理組成物形式出售。維生素A棕櫚酸酯為特別安定的維生素A 酸，因此較佳用於本發明。其他適合調配本發明組成物之安定的維生素A酸類包含其他維生素A酸酯類，例如視黃基乙酸酯及維生素A醇。其他具有安定的視黃基鍵聯至脂肪酸鐽可於此處描述的局部施用媒劑提供油安定性及良好溶解度的維生素A酸類，皆可用於本發明組成物。本發明方法中，儲存壽命並無特殊限制。因此，例如局部施用係依需要時施用且非長期儲存時選用的維生素A酸的安定性則較無意義，因此可使用較不安定的維生素A酸類。已知多種活性維生素A酸類相信可用於本發明，例如 1〇181^1]之美國專利5,051，4 4 9所述（併述於此从供參考）‘: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537900 A7 B7 五、發明説明（48 ) 若千其他維生素A酸類有維生素A醛，維生素A酸，維生素 A 酯，i s 〇 t r e t i η 〇 i η，e t r e t. i n a t e $ 維生素 A 酸酯，13 -順及1 3™反維生素A酸之酯類及麵胺類及視黃基糖苷類。此外，Μ卢-胡蘿蔔素為主的維生素A前驅化合物，相信如同Μ維生素D為主的化合物般亦有效。雖然本發明經由此處提供的處理可獲得有價值的結果，但本發明非僅限於理論考慮，理論考慮僅有助於了解持續障壁瓦解效果的起因，可生產用於本發明之活性障壁瓦解劑：此等理論考慮有肋於了解本發明，且有助於業界人士了解何種替代處理或相當處理或處理組成物是否有效。如此，顯然當使用適當酸、濃度及pH時，α羥酸有效，可提供障壁之短時間瓦解並剌激細胞增生，但隨著不成熟細胞合併於角質曆最終可提供更為無持久的障壁瓦解作用。維生素Α酸也可剌激細胞再生及調控分化，輔助细胞成熟。又，維生素A酸類為脂溶性因此對生物降解及代謝作用更具抗性，因此於活的皮膚組纖之活性生物環境中可存活更長時間故有效期更長。相反地，〇(羥酸為相當簡單的反應性水溶性化合物，其可被天然過程快速緩衝，中和酯化或代謝，因此快速喪失效果：原因尚未完全明瞭，可推定兩種不同型細胞再生剌激劑的組合效果為皮膚脂質的產量相對不足，或結合角質曆且構成水障壁的胞間皮膚脂質結構的成熟不足C. 理論上，顯然TEML·持續升高之慢性障壁瓦解可促成多種效果組合，該等效果始於α羥酸於巨觀上修改皮膚外層本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537900 A7 B7 五、發明説明（49 ) 之pH及極性，降低疏水性，因而增加水分擴散。如McCo〇k 所示’ McCook教示α羥酸濃度升高可用做治療過程皮虜系統或許Κ 1或2周内可即使調整適應此等變化，恢復TEML。此種琨象可由使用後1或2周內α羥酸誘生乾燥的主觀報告獲得證實。維生素Α酸推定係於胞內作用，換言之，於個別細胞內不影響蛋白質表現，並與《羥酸產生的改變的環境組合剌激增生及加速分化，因而胞間脂質連結或、、膠黏〃於角質層外層，該角質層外層構成水障壁形成不完全可使水分持續擴散至大氣。欲獲得此等效果，較佳使用相對高濃度障壁瓦解劑。本發明偏好各種障壁瓦解劑濃度可習知視為連續每日使用個別藥劑於敏感皮虜組織，例如面部，接近最大量。或許 2至5% α羥酸，更佳約2 · 5至3 · 5¾之範圍為較佳，連同約〇 · 15至G. 5 %維生素A酸，更佳約Q · 25至0 · 35%。更高比例障壁瓦解劑習知視為太過嚴苛，無法連續每日使用，即使單獨使用，可用於較不敏感皮膚，例如四肢或手使用配方其他障壁修補抑制劑如前述，發現腦苷可供本發明作為障壁修補抑制劑之有價值的功能角色。此種角色相信係經由抑制脂質合成，脂質合併入角質層提供正常水障壁功能而達成。記住此種觀念，預期其他物質也可滿足所需障壁修補抑制角色此等障壁修補抑制作用可使長時間8或12周之TEML濃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! i 537900 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製五、發明説明（50 ) 度升高而大體強化其作用。如此處揭示，較佳障壁修補脂質合成抑制劑為特定腦苷，發明人發現腦苷1與2之混合物無特別有效。如Proksch e t a 1. in、、Barrie r function regulates e p i dermal lipid and DNA synthesis" British Journal of D e r m a t o 1 o gy ( 1 9 9 3 ) 1 2 8，4 7 3 - 4 8 2 教示，使用鼠進行研究顯示障壁功能瓦解導致活的表皮曆內自由脂肪酸神經鞘磷脂及膽固醇之合成增高，结果導致障壁修補，至少於小鼠的表琨係如此。隨著皮膚障壁修補過程的生物學更為明瞭，顯然可見其他障壁修補抑制劑。一個可能例為去糖解酶抑制劑其將腦苷轉化成神經醯胺：此種酶抑制劑可使腦苷推積。此種去糖解酶抑制劑相信由於基因缺陷而夭然存在，該缺陷有關腦苷於嚴重醫療病症，Gaucher氏病推積。可能腦苷抑制作用必須更具特異性，並針對控制唯有對屬於活性障壁修補抑制劑之腦苷的去糖解酶活性之控制，若去糖解酶具有該種特異性，則可能僅作用於腦苷1及2或此二種腦苷中之有效者。也可能腦苷1及腦苷2之合成及天然類似物及同糸物具有可相媲美的障壁修補抑制活性。至於其化學及生物化學方面，腦苷本身通常視為皮膚脂質，屬於糖化神經醯胺，或另外說明，屬於神經鞘胺醇與狻酸及糖的縮合產物。典型地，腦苷分子含有夠長的脂族_可使分子具有顯著疏水性或非極性特徵，但其糖化作 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί— m 1 -

、t.T i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 53 - 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（51 ) 用可使腦苷極性顯然比未經糖化的對應神經酿胺更低。不神經醯胺’腦苷顯然非障壁的有意義结構成分。神經醢胺與腦苷間之結構特徵與差異說明於Rieger et, al. _、t gkin Constituents as Cosmetic Ingredients” Cosmetics & Toiletries vol 107, pages ^^^4 (November 1992). 如此，欲獲得更佳且更持久的TEML升高，而未誘生過大剌激，發明人發現添加特定腦苷，值得注意者為1或2型至前逑本發明組成物可協同增效地提供所需结果。需了解標示為1 〃或* 2 〃係參照對應醯胺结構式之特殊分子結構，例如參見Rieger第2圖第88頁。皮膚脂質代謝中，神經釀胺類係由神經鞘胺醇醯化產生而腦苷為神經醯胺之糖化產物。神經醯胺及腦苷構成皮膚脂質的小量百分率。腦苷係於基底细胞層合成與出現。於此處轉化成神經醯胺岀現偏布整個表皮。如此神經醯胺主要出現於成熟细胞之外表皮層，包含角質層，而腦苷主要出琨於生長中細胞的内層基底層。神經鞘胺醇是一種較小的分子，為神經醯胺及腦苷之結構前驅物，主要出琨於基底層。神經鞘胺醇也Μ顯著量出現於角質層細胞落屑中，原因為神經醯胺於剝脫過程中被酵素分解。當障壁受損時，放出特殊信號觸發表皮及真皮代謝作用活化。若干信號可激活新的表皮脂質合成來修補障壁並使TEML恢復正常。此種修補會關掉活化表皮及真皮代謝作用的信號。添加特選的腦苷（但非神經醯胺類或神經鞘胺醇）會干擾障壁修補至表皮及真皮代謝活化作用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 可維持長時間，结果導致皮虜結構改善。經由特選的腦苷引發的障壁修補干擾不太嚴重，不會對外部角質曆產生負面表面影響。反而障壁修補抑制過程顯然會千擾表皮脂質生產i該作用可使活化的表皮及真皮代謝維持長達數周及數月時間。此等構想可由下文報告的臨床試驗結果證實。腦苷之障壁修補抑制劑角色的相關推論與结果相當出乎意外，原因為習知教示提示腦苷類，例如神經醯胺類，磷脂類’膽固醇及其他皮膚脂質類有助於修補缺損的障壁 *而非妨礙修補。其他障壁修補抑制劑根據本發明可推定特定腦苷類之障壁修補抑制性質可歸諸於抑制神經醯胺之合成。角質層之主要脂質、、膠泥〃提供皮膚的水或水份障壁，包括神經醯胺類，膽固醇及脂肪酸類。此等成分於實心角質層细胞的磷脂質外膜周圍組織成一種结構，該結搆將细胞組合成內聚性，保護，防水巨觀膜：皮膚外表面。根據此種馍式，本發明預期缺乏任一種必需脂質障壁成分可妨礙脂質膠泥的重建如此妨礙障壁修補。特定腦苷經由顯然剝除膠泥之必需神經醯胺成分而破壞此種脂質構造：本發明預期可Μ其他方式例如經由抑制其他必需脂質成分，值得注目者為膽固醇成自由脂肪酸的產生，而相當地，或有效地瓦解障壁。抗膽固醇激性劑，或膽固醇合成抑制劑為己知且Μ開發作為控制血中膽固醇過高之治療藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐），~ 55 - -n Lr ->Ί n -ϋ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ι.τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5379〇〇

i、發明説明（53 ) '例如lovastatU、其為膽固醇生合成過程中控制薦原酶速率酶2：強力抑制劑：此等藥物及相當的天然化合物預期可用於本發明作為有效障壁修補抑制劑。其他適合媒劑習用於傳遞皮膚治療之任一種化妝品可接受的媒劑皆可用於調配本發明之Μ化學為主的障壁瓦解治療，只要所用媒劑可妨止顯著量阻隔劑或障壁修補劑作用而減少或抑制TEML之升高即可。若使用障壁修補抑制劑例如特定腦苷物料，也須避免使用抑制干擾劑例如膽固醇及自由脂肪酸。適當媒劑可為水或水醇溶劑，但較佳來使用油或其他疏水劑，除非油或其他疏水劑具揮發性。使用大量油類例如礦油之常用化妝品配方，例如乳膏及冼劑為禁忌。若有所需，媒劑可單純為水，但可能需要小量醇或其他有機溶劑來溶解或分散小量本發明之更具疏水性的活性成分，例如腦苷類或維生素Α酸類。如界面活性劑及羥酸，或其極性相當物如酮酸等成分易溶於水。其他有肋於施用障壁瓦解處理而不會阻隔TEML的媒劑對業界人士顯然易知若有所需，活性成分可調配於化妝品可接受性水醇媒劑含約4Q至75重量％水，較佳55至65或約6(3%水，及約25 至55重量％，較佳25王35或約3!〕％脂族醇。雖可使用多種低碳脂族醇，包括單羥基醇及多羥基醇，但K乙醇及丙醇為上選。腦苷為顯著疏水性僅為溶於水醇介質，因此依據來源及濃度而定，若組成物包含腦苷，則媒劑也需包含腦苷増溶劑例如約5至约2 C1重量％乙氧二甘醇來達成腦苷的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 56 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 、11 537900 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製五、發明説明（54 ) 適當溶解。多種添加劑及補充物料為業界已知可摻混於此等媒劑，例如甘油高達約5¾，較佳1或2¾，可用做濕潤劑來對抗醇的乾燥作用，並改善溶劑感覺。安定劑，香料及色料及其他添加劑範例。其他適當媒劑包含約5至約6 (]重量％疏水流體分散於水介質且含水之疏水分散液。此等疏水流體必須相對揮發性，因此不會殘留於角質曆作為障壁重建成分，例如聚矽氧如 d i m e t li i c ο n e〕若有所需，可使用0.1至1(^«鹼性介質，例如氫氧化納水液，精胺酸或三乙醇胺（TEA)將pH調整至較佳範圍，例如酸性處理用之pH3 · 5 ~ 5 · 0 ;及若有所需，也可經緩衝，例如使用約ϋ · 1至約1 ϋ重量％，較佳約1或2 %適當緩衝劑如TRIS (三羥甲基胺基甲烷）緩衝液或磷酸鹽緩衝液。有關皮膚再生過程的理論考慮如前述，本發明非受任何特殊理論所限，而僅受隨附的申請專利範圍所限。雖言如此，相信有助於描述現象之可能機轉，發明人發現有關皮膚及劣化的皮膚结構可藉單純可瓦解皮膚水障壁的處理而改善。此種描述之目的係使業界人士更加了解本發明，及可用於實施本發明之相當的及替代的方法及組成物。然而，根據本發明之替代理論（非限制性）為角質層，皮膚系統的角質外層構成皮膚的水障壁，作為內聚性巨觀生物膜功能。角質曆有1S3至20曆分立细胞層。顯然此等曆本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂_ •Φ 537900 五_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（55) 共同而莽分別發揮功能因此由細胞_組成的角質層膜經由某些雛子物種，包含鈣及更大分子量物質之參與與約束’ 可橫跨角質層膜維持多個梯度> 又顯然經由長期慢性瓦解障壁性質（如前逑），皮膚電位改變（由於其他梯度的化學或電化學也改變）’皮膚辨識此種瓦解為創傷’故開始進行修補過程ύ 當皮膚受到創傷時（至今為止尚未界定的）’信號被放出‘此等信號觸發皮膚本身的內生性东長因子及修補因子的合成與釋放，例如上皮生長因子«，細胞激素，轉形生長因子等。此等因子活性導致創li修補e而當無創傷可修補時，其效果為組纖結構改善，以本發明之處理目的為例，該種組織為老化或劣化皮慮。先前研究工作者相信，障壁本身無法媒介任何有意義的皮膚重建或發炎過程5原因為施用阻隔劑至瓦解的皮膚障壁無法阻止受到剌激的皮膚细胞增生，或過度增生與發炎反應。與先前研究工作者之教示相反，發明人發現長時間瓦解人類皮膚障壁不僅剌激有價值的重建過程，同時出乎意外地，發炎也不成問題。顯然每日使用α羥酸（如習用於皮膚再生剌激）去除數層角質不會對障壁產生長期顯著影響（例如於8周時測量） ’此種去除數層角質發出信號，使表皮的基底曆快速生長。及時連續使用α羥酸可產生更佳的、更厚的表皮。可能未發生真皮作用且無明顯细胞激素活性。细胞激素是一種於细胞核分裂後可剌激有絲分裂或胞質分割的細胞劑。有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-58 - 537900 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（56 ) 絲分裂是一種極為複雜的過程，其可於多種不同方向進展，具有不同的结果產生不同種的细胞。有多種细胞激素對有絲分裂具有不同的特定影響。與每日使用α羥酸的溫和作用相反，皮膚撕裂，例如單次施用濃縮α羥酸如40%乙醇酸或三氯乙酸，暫時性去除障壁誘生皮膚撕裂，可剌激非特異性細胞激素產生並引起顯著剌激。此種反應可與受傷的緊急反應媲美：’ 本發明之新穎處理植基於每日接受α羥酸處理之溫和與皮膚撕裂處理造成對皮膚系統嚴重攻擊中間地位。顯然發明人描述之處理經由去除足夠角質層顯著升高TEML，或經由從角質層剝脫去除構成障壁的天然阻隔脂質，可有效誘生長期慢性障壁去除。此種中度激越的處理，除了可提供習知α:羥酸之基底層表皮生長增高外，可活化细胞激素的釋放，產生顯著真皮作用，例如纖維母细胞生成，膠原合成及歡血管床改善或血管生長。出乎意外地，顯然不會觸發發炎過程。發明人假定若TEML升高不超過正常值之約 4倍或5倍，則可避開發炎過程。细胞激素為可媒介细胞分裂或胞質分裂的小分子物質，影響多種不同皮膚及組織再生過程：若干细胞激素媒介细胞增生與分化，影響健康組織的生長，同時多種細胞激素涉及對損害或威脅的不全的免疫及發炎反應，及若千細胞激素涉及發炎及正常生長過程，某些例中、涉及兔疫反應功能。已知之細胞激素超過20多種，其生物學作用異常複雜。 _於此種複雜度，本文所逑新穎長期慢性持久性障壁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i^n n ^ϋϋ emtmai —Bn* mV ·111· ·ϋ·ϋ i·—·— ϋ—·— ^ϋ··— i^m 11

、1T -•ft— n m n m In m - m m i 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（57 ) 瓦解處理顯然可K持選方式活化细胞激素，有利於刺激皮膚生長與重建的細胞激素，並避開可引起發炎與剌激的細胞激素乃出人意外者。此種選擇性顯然為先前研究工作者未曾教示或提示的有價值的現象。於本發明之前未知瓦解障壁可獲得有利结果。相信障壁瓦解若太嚴重會誘生發炎與過度剌激。TEML·升高指示障壁瓦解可藉施用阻隔層，例如石蜡對抗。未知障壁可用來剌激真皮修補過程。相信此種過程係由於表皮傷害所剌激。發明人明確發現有個剌激窗可提引出有利的反應同時避兔不利的發炎與剌激反應。此窗係由TEML慢性長時間升高程度界定，雖言如此，維持比較角質層完全喪失之TEML更低，該數值可由真皮反應条統讀出表示嚴重表皮傷害。蜂窩組織治療配方之用途較佳用於本發明之配方通常比較母案治療蜂窩組纖法概略更不激越，或更不嚴苛，原因為此處之治療係施用於劣化、特別包含敏感臉部的任何其望皮膚表面。然而晚近教示，例如Me Co ok之教示，提示皮膚可能對α羥酸產生_ 受性。此外，發琨母案揭示及申請專利之相對嚴苛的蜂窩組織療法，出乎意外地誘生極少剌激，本案預測或許於使用較輕微的治療適應之後，強力蜂窩組纖治療可用於敏感的臉部。如母案報告，發明人之治療可誘使病變真皮（而非表皮）皮膚收縮，用來使鬆弛下垂的皮膚緊繃有價值-組合療法本發明概略就單一階段治療或均勻治療說明，其中使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —------訂----- 537900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) 用一種或另一種局部藥劑或組成物◊如此，本發明教示適當持續瓦解障壁可獲得多種技術，例如溶劑或膠帶剝除，使用剝脫劑機械磨蝕，或較佳具體例中使用含適當活性劑組合（如所述）之局部化妝品所能獲得的皮膚改善效益。然而，有些人嗜好併用治療來獲得本發明的效益。如此，此處教示希望誘生長期结構皮膚改善的障壁瓦解程度可使消費者或專家彈性修正有效治療計畫，包括多種不同治療的組合·確實甚至可獲得效果改善的額外效益。例如，可合併其他治療或交替使用其他治療的更複雜療法，其可使用相當溫和的溶劑或清潔劑剝脫去除表面油層，接著於溶劑剝脫後短時間，例如半小時左右，局部施用障壁瓦解凍膠或乳膏組成物其中含有AHA，較佳含維生素A酸，較佳亦含腦苷。只要可持續維持適當障壁瓦解，則此種組合治療可使用較不嚴苛的個別治療，減少可能副作用例如剌激或乾燥，或提供更快速或更好的療效，或單純提供更為可接受的治療。例如使用醇/丙酮/水条統進行溶劑剝脫，比較丙酮更不惡名昭彰且更不剌激，但又能充分剝脫油脂等來減少障壁，及改善活性乳膏或凍膠的效果。同樣地，有些人可能希望開發--種治療計晝，其亦含使用杏核或其他機械方式磨蝕皮膚表面並有效去除表層角質層而剝脫。其他可獲得本發明效益之所述治療組合對業界人士顯然自明。產業應用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 537900 A7 ___ _B7 _____ 五、發明説明（59 ) 本發明特別適用於ib妝品及美容治療行業提供新穎劣化皮膚，特別老化皮膚的治療配方及治療方法。消費者可獲得成藥皮膚治療化妝品可發揮受損皮膚或老化皮膚的顯著結搆改善：’美容院PJ提供多種不同治療，或依據個別客人或美容院的需求專採用一類治療，該等治療係以此處所述方式施行而達成持續及慢性瓦解障壁功能，最終獲得受損或劣化皮膚结構改善· 雖然已經敘述本發明之示例說明用之具體例，當然須了解業界人士顯然易知多種修改°此等修改屬於本發明之精髓與範圍，本發明僅由隨附之申請專利範圍限制及界定經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貫)

尺張 -紙本準標家國國 -中用 ί適一雜一釐公 7 9 2 申請曰期 H 丨〇、A 案號狀7 類別 A4 C4 537900 以上各欄由本局填註）第 85112719 號 mm專利説明書 --———-—- 發明 ;稱 91年12月中文一種包含將皮膚水-蒸氣障壁瓦解處理重覆地局部施用於結構劣化皮膚之皮膚處理，复有、效於提供老化皮膚水-蒸氣障壁之慢性瓦解以及該慢性瓦解可有效於誘發皮膚的結構改善英文 A skin treatment comprising repeated topical application to structurally deteriomted skin of a skin water-vapor barrier disruption treatment effective to provide chronic dismption of the aged skin5s water-vapor barrier said chronic disruption being eifective to induce structural improvement in the skin. m 姓名國籍瓦爾特P.史密斯美國裝發明住、居所美國康乃狄克州新加納安，渥克曼路46號訂姓名 (名稱）美商·玫琳凱股份有限公司經濟部中央標準局負工消費合作社印«. 國籍美國三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名美國德州達泣斯市北達拉斯公園道1625 1號羅傑E·保加仕斯本紙乐尺度適用巾國國家樣準（CNS ) A4規格（21〇χ297公慶） -1

Claims

537900 A8 B8 C8 ________D8 — . 六、申請專利範圍第0851 12719號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期：92年3 4 1 ·，一種供重複局部施用於劣化皮膚之皮膚處理組成物，該種處理屬於皮膚水-蒸氣障壁瓦解處理，其有效提供老化皮膚水-蒸氣障壁之慢性瓦解，該慢性瓦解可有效誘使皮膚之結構改善’其中該處理組成物包括一種，以組成物之重量比例表示，包括下列之化妝品組成物： (a) 從1至6%之一種化妝品相容的且會降低pH值之羥羧酸來升高經表皮水分喪失； (b) 從0.005至0.5%之一種類維生素a酸細胞再生刺激劑；及 (c) 一腦苷障壁修補抑制劑來抑制皮膚水障壁的修補，含量比例為從0.005至1重量％ ; 其中該化妝品組成物要每日局部施用2次歷時至少 8週，藉此該治療可有效提供老化皮膚的水-蒸氣障壁之慢性瓦解，該種慢性瓦解可有效誘生皮膚的結構改善及誘發慢性升高的經表皮水-蒸氣喪失於歷時一段由8 週直到達成所欲之老化皮膚的改善之時期，且該經表皮水-蒸氣喪失在重複局部施用該治療8週後被升高至少 50% 〇 2·如申請專利範圍第1項之處理組成物，其中該處理組成物可有效升高該綵表皮水分喪失達至少100%及該時間期為8週至至少26週。 3·如申請專利範圍第1項之處理組成物，其中該化妝品組 -—_________-Jj-___·_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)人4規格U10X297公楚） ------ ------…·€·.,·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| .¾. 537900 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍成物成份之存在比例為從2至4%之—種^羥酸，從〇〇ι 至〇_5%之一腦苷丨與2所構成的混合物，及從〇1至3〇之視黃基棕櫊酸g旨。 4. 一種供每日局部施用於結構劣化皮膚區之皮膚處理組成物，該組成物在經8週的局部施用後可有效升高職達至少i 00%，以組成物之重量為基礎計，該處理組成物包括： u)從1至15%之一種化妝品相容的且會降低？11值之羥羧酸俾升高TEML ; (b) 從0.005至6.0%之一種類維生素a酸細胞再生刺激劑； (c) 從0·01至5%之一種腦苷障壁修補抑制劑俾抑制皮膚水障壁的修補。 5. 如申清專利範圍第4項之處理組成物，其包括從丨至6% 之乳酸、乙醇酸或水楊酸或其混合物，從〇 3至3 〇%之維生素A棕櫚酸酯，及從0.1至0.5%之腦答物料。 6_如申請專利範圍第4項之處理組成物，其包括一有效量之一抗刺激劑或抗氧化劑俾控制由該TEML升高劑或由該細胞再生/分化調控劑所誘生的刺激作用，及其等之混合物。 7· —種用於劣化皮膚之處理組成物，其包括一有效量之一水溶性障壁瓦解劑、一有效量之一脂溶性障壁瓦解劑以及一有效量之一障壁修補抑制劑，該障壁修補抑制劑係選自於由腦甘酯1、腦甘酯2及該等之混合物所構成之群本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、τ. 537900 A8 B8 C8 D8 申睛專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 組’約佔0.005〜0.1%重量百分比；俾抑制皮膚水障壁的修補’該等數量為可有效提供足以誘發該劣化皮膚之改善的慢性持續性障壁的瓦解作用。 8·如申請專利範圍第7項之處理組成物，其包括，以組成物之重量為準，從1至15重量％之水溶性障壁瓦解劑。 9·如申請專利範圍第7項之處理組成物，其中該水溶性障壁瓦解劑包括從1至6%之乳酸、水揚酸或乙醇酸。 1 〇·如申晴專利範圍第7項之處理組成物，其中該脂溶性障壁瓦解劑為從〇· 1至3 ·0重量％之類維生素A酸。 11·如申請專利範圍第7項之處理組成物，其中該障壁修補抑制劑為從0.01至5·〇重量％之一活性腦苷。 *、=& · 12·如申請專利範圍第7項之處理組成物，其包括一有效比例之一種抗刺激劑或抗氧化劑俾控制由該障壁瓦解劑誘生的刺激作用。 13. 如申請專利範圍第7項之處理組成物，其包括從$至 10%之乳酸、從〇·5至4·0%之維生素八棕櫚酸酯及從〇1 至0.5%之一活性腦苷物料。 14. 如申請專利範圍第7項之處理組成物，其在8週之連續施用後可有效升高TEML達至少50%。 15·如申請專利範圍第7項之處理組成物，其包括一種障壁修補抑制劑，該抑制劑為一可有效抑制神經醯胺、膽固醇或自由脂肪酸之合成的活性劑。