TW536410B

TW536410B - Powdery nasal composition

Info

Publication number: TW536410B
Application number: TW088114653A
Authority: TW
Inventors: Masahiko Dohi; Yasuhide Uejima; Takao Fujii
Original assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1998-08-26
Filing date: 1999-08-26
Publication date: 2003-06-11
Also published as: DE69924504D1; EP1108423A4; US6835389B1; AU5305899A; CA2341732A1; CA2341732C; EP1108423B1; DE69924504T2; EP1108423A1; HK1038690A1; WO2000012063A1

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 _____ B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關改善經鼻粘膜之藥物吸收性i粉末狀經鼻投服用組成物者。更詳細者係有關藉由使用具有特定粒徑之藥物或凍結乾燥之藥物、特定種類及組成之基劑後， •可顯示高度最高血中濃度之粉末狀經鼻投服用組成物者。先行技術中，消炎固醇類藥物等之非胜肽•蛋白質性藥物以1 ·做爲作用部位者可以局部鼻粘膜爲對象者， 2 ·速效性者，3 · 口服吸收率低者等理由下，經鼻投服用劑之開發被期待之。又，大多之胜肽•蛋白質性藥物即使口服仍藉由胃腸管內之蛋白質分解酵素被分解等理由下而不易於體內吸收。因此，此等藥物欲做爲治療使用時，非得以注射方式不可。惟，注射方式務必接受疼痛之不快感及醫院來回奔波造成病患之負擔。因此，被期待開發一種非侵襲性之投服用法以予取代類似經鼻投服用劑之注射法。經鼻投與係使藥物經過鼻粘膜移行於循環血流之方法者。此經鼻投與如經皮投與、經眼投與、經直腸投與、經肺投與等同時做爲非注射型之投與方法被極力硏究之。非注射型之投與方法中又以經鼻投與爲易於投與者。惟，鼻粘膜與皮膚、眼粘膜、直腸粘膜等比較後由於血管系發達，非注射投與法中又以經鼻投與較具優異之藥'物吸收性者。因此，部份藥物做爲經鼻投與製劑亦被實用化。且，比起口服藥物移行血中之速度極快，因此，藉由經鼻投與後，可期待注射投與之即效性。惟，由鼻粘膜之藥物吸收性依脂溶性等藥物之物理性質及分子量等而異。通常，水溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- ------------f--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（2 ) 性高之藥物、脂溶性高之藥物、及分子量大之胜肽•蛋白質性藥物等中，被指出其吸收性極低。因此，被提出爲提昇此等藥物之鼻粘膜之吸收性之努力方案。 • 例如：特公昭6 0 — 3 4 9 2 5號公報中被提出由纖維酯與藥物組成之持續性鼻腔用製劑者。同公報之持續性鼻腔用製劑係粘著於鼻粘膜後，以長時間漸次釋放藥物者爲其目的之製劑者，藥物可由鼻粘膜被吸收後，持續性釋放其有效量者。惟，同公報之持續性鼻腔用製劑中，主要著重於藥物之緩慢釋放爲主，因此，促進藥物吸收之功能上未必完善。具體而言較理想藥物之示例者如具有消炎固醇類藥劑、鎭痛消炎藥、抗組織胺藥及抗過敏作用之藥物等其吸收性以維持局部之藥物濃度者爲主之藥物者。因此，同公報之持續性鼻腔用製劑中針對高水溶性藥物、高脂溶性藥物、分子量大之胜肽•蛋白質性藥物其高徑鼻吸收率較無法確認者。因此，由此等藥物之治療效果，治癒率之面觀之，更期待儘早開發可有效利用之鼻粘膜投服用組成物者。 _ 又，Nolte 等（Hormone Metabolic Research Vol. 22， 1 70- 1 74，1991 )、Bruice 等（Diabetic Medicine Vol，8. 3 6 6 · 3 7 0，1 9 9 1 )針對含乙醇酸鈉或t a u o f u c i d i n e酸鈉之吸收促進劑之胰島素經鼻投與製劑進行報告。惟，此等吸收促進劑產生對鼻粘膜之刺激性問題，造成不實用。另外，特公昭6 2 — 4 2 8 8 8號公報中，針對由多本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- --------tr---------^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 A7 B7 五、發明說明（3 ) 胜肽類與水吸收性同時水難溶性之基劑組成之鼻粘膜之具優異之吸收性粉末狀經鼻投與組成物進行報告。而該組成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物即使未使用吸收促進劑亦可使多胜肽類經鼻吸收之報告 • 〇惟，同公報之組合物時，多胜肽類之經鼻吸收率（經鼻投與後之血中濃度，時間曲線下面積（A U C ))注射投與後亦未超過1 0〜2 0 %。例如同公報之實施例4投與1 0單位之Insulin於家兔時之最高血中濃度爲2 0〇 // U / m£以下與同單位之注射投與之2 0 %程度者，且，由其A U C取得之吸收率爲1 〇 %以下被推測之。更且，同公報記載中吸水性水難溶性之基劑中對吸水性、水易溶性之基劑爲吸水性、水難溶性之基劑之0 . 1 〜6 0重量％，特別理想者爲1〜5 0重量％之比例下合倂使用者。惟，做爲其倂用之目的或效果只記載比較水吸收性，且水難溶性之基劑單獨後之緩慢釋放效果（緩釋性或持續性）而已。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製更且，同公報中，以非胜肽•蛋白質性藥物取代多胜肽類使用者，完全未被記載之。同時，同公報中，從結晶纖維開始爲多數'之吸水性、水難溶性之基劑者，從羥基丙基纖維開始爲多數之吸水性、水易溶性者爲示例。惟，此等基劑中特定種類、組成及粒度之基劑組合對於胜肽•蛋白質性藥物及非胜肽•蛋白質性藥物可提供具優異之最高血中濃度之粉末狀經鼻投與本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 ---- B7 五、發明說明（4 ) 組成物者完全未被記載之。更且’同公報中指出’顯示良好吸收性之組成物粒徑之9 0重量％以上者以1 〇〜2 5 0 //m者爲重點，且考 •慮其組成物之狀態及製法亦可分別獨立存在藥物（此限於多胜肽類者）與基劑’此時’藥物之粒徑顯然不足1 〇 V m者’藉由藥物之粒徑小於1 〇 # m時，可提供具良好之最高血中濃度之粉末狀經鼻投服用組成物亦完全未被記載之。又’同公報中提及可利用凍結乾燥之多胜肽者，惟，大部份多胜肽由其安定性等物性面以固體存在時，通常凍結乾燥體係爲進行該領域者，比起多胜肽通常使用呈現良好安定性之非胜肽•蛋白質性藥物經凍結乾燥者，更藉由使用後可提昇經鼻投服用時之最高血中濃度亦完全未被記載之。特開平1 0 - 1 1 464 5號公報中，被記載含吸著樹脂之粉末與活性胜肽所組成之粉末狀經鼻投與劑，一般以粒徑爲1 0 // m以下者做爲活性胜肽者使用之。此粒徑爲提昇吸著樹脂之活性胜肽吸著可適當選取。此公報中，完全未提及所定比率倂用本發明之2種基劑者，更未提及倂用後可提昇吸水性一事。 ~ 通常，胜肽•蛋白質性藥物爲高價者。同時，低吸收率與血中濃度不均，無法被期待可取得安定有效之治癒效果。因此更高吸收率之胜肽·蛋白質性藥物之經鼻投服用組成物之提供被期待之。且，安全、更高吸收率之經鼻投本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5 ) 服用組成物之提供更是被強烈期待之。更且，可提供最高血中濃度之經鼻投服用組成物亦被期待之。而非胜肽•蛋白質性藥物亦相同。 • 如上述，藥物之經鼻投與做爲投服用方法者其優點極多，惟’吸收性、最高血中濃度等之面觀之’尙有極多足以改善者。本發明目的係提供優異藥物吸收性之經鼻投服用組成物者。本發明目的係提供具藥物吸收性，其中又以具高度最高血中濃度之經鼻投服用組成物者。更且，本發明之目的係提供針對水溶性高之藥物、高脂溶性藥物、分子量大之胜肽•蛋白質性藥物亦具優異吸收性’其中又以具更高度最高血中濃度之經鼻投服用組成物者。本發明目的更提供針對高水溶性藥物、高脂溶性藥外除外之藥物、非胜肽•蛋白質性藥物等原本具有良好經鼻吸收性之藥物，具更優異之吸收性，其中又以具更高度最高血中濃度之經鼻投服用組成物者。本發明目的更提供此等經鼻投服用組成物中安全之經鼻投服用組成物者。本發明者基於上述課題進行精密硏討後，其結果發現，藉由具有特定粒徑之藥物或凍結乾燥藥物，及使用特定種類及組成之基劑後，針對由鼻粘膜低吸收性之藥物及非胜肽•蛋白質性藥物者可提供其吸收性良好之新穎之粉末本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -8- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 A7 B7 五、發明說明（6 ) 狀經鼻投服用組成物，特別可提供明顯高度最高血中濃度之新穎粉末狀經鼻投服用組成物者，進而完成本發明。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦即，本發明係提供（1 )粒徑小於1 0 // m之藥物 • ，（ 2 )吸水性且水難溶性之基劑，及（3 )吸水性，且含凝膠形成性之基劑所組成之粉末狀經鼻投服用組成物者〇本發明又提供（1 )凍結乾燥之藥物，（2 )水難溶性且吸水性基劑及（3 )水吸收性且含凝膠形成性之基劑所組成之粉末狀經鼻投服用組成物者。〔發明實施形態〕做爲本發明之藥物者如：非胜肽•蛋白質性藥物及胜肽·蛋白質性藥物者爲例。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明非胜肽•蛋白質性藥物之例可利用於廣範圍之非胜肽•蛋白質性藥物者。具體例如：消炎固醇類或非固醇類消淡藥、鎭痛消炎藥、鎭靜劑、憂鬱症治療藥、鎭咳去痰藥、抗組織胺藥、抗過敏藥、止吐劑、睡眠導入藥、維他命劑、性固醇激素藥、抗腫瘍藥、抗不整脈藥、高血壓藥、抗不安藥、向精神藥、抗潰瘍藥、強化劑、鎭痛藥、支氣管擴張藥、肥胖治療劑、抗血小板凝固肩、糖尿病藥、肌肉弛緩劑、偏頭痛藥及抗風濕性關節炎藥等例。非胜肽·蛋白質性藥物之例可選自此等所組成群之1種或2 種以上者。其中又以選自止吐劑、睡眠導入劑、Vhannne 劑、性固醇激素藥、偏頭痛藥及鎭痛劑所組成群中之1種本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 B7 __ 五、發明說明（7 ) 或2種以上者爲例。 * 此非胜肽•蛋白質性藥物更詳細之例者如：選自 hydrocortisone、 predonisolone、 triamcinolone、 • dexamethasone、 betametasone、 becrmetasone、 fuluticasone、 momatasone、 fuluocortine、 budesonide、 s a 1 b u t a m q 1、 s a 1 m e t e r o 11等消炎固醇類或非固醇類消炎劑； Acetoaminophen、 fenacetine、 As-Pyrme、 Amonopyrire、 Sulpyrine、 Phenylbutasone、 mefenam 酸、fulufenamicauid 、Ibuprofen、 Alcrofenac、 dicrofenac、 Indomethacin 等鎭痛消炎藥；Scoporannne等鎭靜劑；Imipramine等憂鬱症治療劑；cromoglic acid Na、憐酸可待因、Isoproterenol HC1 等之鎭咳去痰藥；difenhydramine、 triprolidine .

Isotipendil、 Crolufeniramine 等抗組織胺藥；Anrexanox、 Azerastin、 Ozacrel > tranilast、 ketothifen、等之抗過每夂藥；Ondancetrone、 Iranicetrone、 metocropramide、 Cisapride、 donperidone 等之止吐藥；burothizolame、 melatonine 等之催眠齊U ; cyanocobalamin、 mecobalamin 等之 Vitamin 齊丨J; estradiol、 estriol、 pnogesterone、 teststerone等性固醇類激素劑；tamoxifen、tegaful、等抗腫瘤藥；proprahorol、Atenorol 等抗不整脈藥；nicardipine 等高血壓藥；diazepam等抗不安藥；nitrazepam等之向精神劑；cemethidine、lanithidine 等抗潰瘍藥；dopamine 等強心劑；morphene、 buprenolfine 等鎭痛藥；Oxidetropium 、Ozacrel等支氣管擴張劑；mazmdol等肥胖治療藥； --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 536410 A7 B7 五、發明說明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) belaprost、Carbacycline 等抗血小板凝聚藥；Acarbose、 Sorbinil 等糖尿病樂；Pyrabelium、Inapelizone 等肌肉弛緩齊！1 ; Ergotamine、 Imiglane、 Arniditan 等偏頭痛藥； • Actalit、Pratnine等抗風濕性關節炎等組成群中1種或2種以上之非胜肽•蛋白質性藥物之例。又，做爲本發明胜肽•蛋白質性藥物之例者以其分子量爲30，000以下者爲宜。分子量爲30，00〇以下之胜肽•蛋白質性藥物之例者可使用選自如：黃體形成激素釋放激素類、成長激素釋放因子類、S 〇 m a r t s a t i n e衍生物類，V a s o p r e s l n 類、〇 x y t o s i n e 類、h y 1 d i n e 衍生物類、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 E n k e f a r i n e類、副腎皮質刺激素類、b r a d i q u l n i n e衍生物類、carsitonine 類、Insuline 類、Ilucagon類、成長激素類、成長激素釋放激素類、黃體形成激素、I n s u 1 i n e類成長因子類、Carsitonine遺傳因子相關胜肽類、心房性鈉利尿胜肽衍生物類、I n t a f e r ο η 類、I n t a 1 ο 1 g u i η 類、E r y t h r ο ρ 〇 e 11 η、顆粒球c ο 1 ο η l形成刺激因子、巨大細胞形成刺激因子、副甲狀腺激素類、副甲狀腺激素釋放激素、甲狀腺刺激素釋放激素、及Angiotensin類等例。做爲本發明胜肽·蛋白質性藥物者可使用選自此等具體例所組成群之1種或2種以上者。、本發明形態之1係藥物粒徑爲小於1 0 // m者。惟，太微細之粉末者，雖有吸收促進效果，却因飛散性等使得使用上出現問題，因此，較理想藥物之粒徑爲0 · 5 // m 以上1 0 V m以下者。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 536410 A7 B7 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，使藥物粒徑爲1 0 // m之方法者可藉由乳鉢等之擠壓附型之粉碎，藉由遠心粉碎機等之旋轉移動型之粉碎之外，藉由噴霧乾燥、凍結乾燥器等之方法等例。 • 本發明另一形態係使用凍結乾燥藥物者。做爲本發明中使藥物凍結乾燥之方法者除藥物僅溶解於精製水等水性媒體之凍結乾燥方法之外，藥物溶解性低時，藉由添加劑調整p Η、添加界面活性劑等可溶化劑後，進行凍結乾燥之方法等例。此等，做爲凍結乾燥之條件者以（1 )凍結乾燥藥物之溶液濃度由室溫下其溶媒中飽和溶解度爲其之 1 / 5範圍者，（2 )使藥物溶液以〇 · 5 °C / h r以上之速度冷却至一 2 0 °C〜一 4 0 t：之凍結之，（3 )減壓至真空後，（4 )以2 . 0 °C / h I·以下之速度加溫至5 °C〜1 0 °C，（ 5 )維持5 t：〜1 0 °C使1次乾燥時間爲 6〜1 0小時，（6 )再次加溫至室溫+ / - 5 °C爲止， (7 )進行2次乾燥者宜。滿足以上條件後，可充份有效提高本發明效果。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之吸水性且凝膠形成性基劑（以下，穩凝膠形成性基劑）係選自羥基丙基纖維、羥丙基甲基纖維、甲基纖維、羥基乙基纖維及羧基甲基纖維鈉組成群中1種或2 種以上之基劑者。其中又以羥基丙基纖維、羥丙基甲基纖維、甲基纖維、及羧甲基纖維鈉組成群中之1種或2種以上者爲更佳，而特別理想者爲羥基丙基纖維者。又，羥基丙基纖維其2 %水溶液之粘度以1 5 0〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12· 536410 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1G ) 4，0 0 0 c p s者宜。其中所謂粘度係指動粘度者，藉由 kanonfanske、 kanonfanske 不透明液用，Uvelode OstwalcKs等粘度計進行測定之。其中又以Uvelode粘度計 •之測定精度較高爲較佳。本明細書所記載之粘度値係於 3 7 °C之環境下藉由柴田科學機械工學社製之Uvelode粘度計求取者。羥基丙基纖維中亦有比此更低粘度者，若使用低於 1 5 0 c p s之低粘度時，則本發明之最高血中濃度之上昇效果未必有效。又，組成本發明組成物之凝膠形成性基劑其9 0重量 %以上粒子之平均粒徑以1 0〜3 5 0 之範圍者宜， 9 0重量％以上粒子之平均粒徑更爲2 5〜2 5 0 "m之範圍者時，可更提昇高吸收，提昇血中濃度爲更佳。更理想者其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲6 0〜1 1 0 以m時，則組成本發明組成物之凝膠形成性基劑之粒徑更微細受限，而更可提高本發明之效果者。本發明之吸水性，且水難溶性基劑中，亦含吸水性且水不溶性之基劑者（以下稱水難溶性基劑者）’該水難溶性基劑係選自結晶纖維、α -纖維、交聯羧甲基纖維鈉、交聯澱粉、明膠、酪蛋白、西黃蓍膠、聚乙瘠吼略烷酮、甲殼質、殼聚糖、葡聚糖、陶土、含水二氧化砂、膠質二氧化矽、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、合成水滑石、氧化鈦、乾燥氫氧化鋁凝膠、碳酸鎂、碳酸鈣、沈降碳酸耗、膨潤土、甲基矽酸鋁酸鎂、乳酸鈣、硬脂酸鈣、憐酸氫鈣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -13- --------^---------^ AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 A7 _ B7 五、發明說明（11 ) 、磷酸酐·、氫鈣、及滑石所組成群中1種或2種以上之基劑者。做爲本發明之水難溶性基劑者，其中又以選自結晶纖 •維、α -纖維、交聯羧基甲基纖維鈉、交聯澱粉、明膠、酪蛋白、西黃蓍膠、甲殼質、殼聚糖、磷酸氫鈣、碳酸鈣、及沈降碳酸鈣所組成群中1種或2種以上者爲宜，其中又以結晶纖維爲特別理想者。又，形成本發明組成物之水難溶性基劑其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲1 0〜3 5 0 之範圍者宜，而其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲2 0〜2 5 0 之範圍者其吸收性高，可提昇血中濃度爲更佳。其9 0重量 %以上粒子之平均粒徑爲3 8〜1 5 0 // m者因微細限制組成本發明組成物之水難溶性基劑之粒徑，可更有效提高本發明之效果。做爲本發明凝膠形成性基劑與水難溶性基劑之較理想之組合例如上述分別適當例相互之組合者，特別理想之組合者如做爲凝膠形成性基劑之羥基丙基纖維與做爲水難溶性基劑之結晶纖維之例者。又，做爲其分別之粒徑者，水難溶性基劑其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲6 0〜 1 5 0 // m者，凝膠形成性基劑其9 0重量 < 以上粒子之平均粒徑爲3 8〜1 1 0 // m者爲特別理想者。本發明所使用之凝膠形成性基劑與水難溶性基劑間之量關係其該水難溶性、吸水性基劑與該凝膠形成性基劑之混合比之重量比爲99:1〜65:35之範圍者可有效 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 B7 五、發明說明（12 ) 取得高吸收及血中濃度者極爲理想。其中，凝膠形成性基劑之量依本發明藥物之種類而異，因此，藥物爲非胜肽•蛋白質性藥物時，該水難溶性、 •吸水性之基劑與該凝膠形成性基劑之混合比之重量比爲 90 : 10〜65 : 35之範圍者可提昇最高血中濃度之效果極爲理想。另外，本發明藥物之胜肽•蛋白質性藥物時，更依分子量之不同進行凝膠形成性基劑之適量選擇被細分之。當胜肽•蛋白質性藥物之分子量爲5 0 0〜 1，5 0 0時，該水難溶性、吸水性之基劑與該凝膠形成性基劑之混合比之重量比爲9 5 : 5〜7 0 : 3 0之範圍者可明顯提昇最高血中濃度之效果爲極佳者。又，胜肽· 蛋白質性藥物之分子量爲1 ，500〜30，000時，該水難溶性、吸水性之基劑與該凝膠形成性基劑之混合比其重量比爲9 5 : 5〜8 0 : 2 0者可顯著提昇最高血中濃度之效果更爲理想。又，做爲該分子量爲500〜1，500之胜肽•蛋白質性藥物者如：Vasoperssin類、黃體形成激素釋放激素類、成長激素釋放因子類、SomanstaUn衍生物類、 Oxytocine類、hyldine衍生物類、Encefalin類、副腎皮質刺激素衍生物、及b 1 a d 1 q u i n i n e類衍生物之例。又，做爲分子量1 ，5 0 0〜3 0，0 0 0之胜肽•蛋白質性藥物者如·· Carcitonine 類、Insuline 類、glucagon、衍生物類、成長激素類、成長激素釋放激素類、黃體形成激素類、 Insuline成長因子類、Carcifonine遺傳因子相關胜肽類、心本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）产 ^ --------IT---------^·---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 A7 B7 五、發明說明（13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 房性鈉利尿胜肽衍生物類、Intaferon類、Erythropoethin、顆粒球Colom形成刺激因子、巨大細胞形成刺激因子、副甲狀腺激素類、副甲狀腺激素釋放激素、ProlacUne、甲狀 •腺刺激激素釋放激素、及A n g i 〇 t e n s 1 η類等例。本發明組成物係藉由以下製造方法製造者。首先，本發明形態之1其粒徑小於1 0 // m之藥物於水難溶性基劑中以機械性進行混合之。另外，本發明第2 形態係預先使藥物做成水溶液後進行凍結乾燥，此凍結乾燥之藥物於水難溶性基劑以機械性進行混合之。再於藉由該第1形態或第2形態任一方法所取得之混合物中將凝膠形成性基劑以機械性混合之。其中所謂機械性混合係指藉由類似高速混合器之容器固定型之混合器，類似V型混合器之旋轉型混合器所混合者，特別是水難溶性基劑與藥物進行混合時，藉由容器固定型之混合器之混合者可有效提昇本發明之效果爲極理想者。更且，此後與凝膠形成性基劑之混合中藉由使用容器固定型之混合器後可明顯提昇本發明之效果。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，所謂容器固定型之混合器係指，萬能混合器、螺帶式摻混機、自動乳鉢、球磨器等。其他混合器之高速摻混機、Power full automixer等之外，亦含藉由乳鉢以手動擠壓混合者。另外，容器旋轉型之混合器係指V型混合器、Cross旋轉混合器、雙重圓錐型混合器等者。另外，做爲本發明水難溶性基劑及凝膠形成性基劑者在不違反本發明目的下，由具有該特定性質之特定種類之 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 __ B7 五、發明說明（14 ) 基劑所組成者如：澱粉、結晶纖維等之經鼻投服用粉狀組成物者之使用做爲基劑者公知者可使用m i c r 〇 s u f e a，此時，做爲其粒子之粒徑者較佳者爲上述水難溶性基劑及凝膠形 •成性基劑之粒徑相同數値者，以1 〇〜1 5 0 # m者爲較佳使用者。又，本發明所使用之藥物量爲有效治療量者，可依其分別之藥物、病患種類、程度、病患年齡、體重等進行決定。通常分別藥物爲注射投與所使用量之同量〜2 0倍之量者宜’更理想者爲同量〜1 〇倍量者。又，本發明組成物之藥物與基劑（水難溶性基劑與凝膠形成性基劑量之總和）量以限定適用鼻腔之粉末量者，更依其藥物治療必要量而異因此未定限量，惟，一般爲1 重量藥物之同量以上者宜，特別理想者爲1重量藥物之5 重量以上者，更理想者爲1 0重量以上者。另外，本發明組成物中，做爲製劑者爲改良其物性、外觀、或臭味，必要時亦可添加公知之潤滑劑、結合劑、稀釋劑、著色劑、保存劑、防腐劑、矯臭劑等者。潤滑劑之例如：滑石、硬脂酸及其鹽、鱲等、結合劑之例如：澱粉、deustnne等；稀釋劑之例如：澱粉、乳糖等、著色劑有紅色2號等；保存劑如：抗壞血酸等；防腐~劑如： Paraoxy苯甲酸酯類等；矯臭劑之例如：menthol等例。又，本發明組成物以適於投服用形態者做爲製劑投與者。其形態之例如：每投與本發明組成物之單位塡入膠囊劑者，藉由適於此之投與器噴霧於鼻腔內者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------一 536410 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明說明（15 ) 又，將投與單位量之本發明組成物或複數次之投與單位量之本發明組成物以單次投與或分次投與均可。〔產業上可利用性〕 • 本發明可提供針對高水溶性藥物、高脂溶性藥物、分子量大之胜肽•蛋白質性藥物其由鼻腔之優異之吸收性、最高血中濃度比先行經鼻投服用組成物更明顯增加之粉末狀經鼻投服用組成物。藉由本發明投服用組成物不僅高胜肽·蛋白質性藥物，針對非胜肽•蛋白質性藥物與先行技術使用同等用量，仍可取得更有效之高度最高血中濃度者。因此，可降低使用量。更且，血中濃度均勻，可安定取得所期待之治療效果者。更且，本發明組成物與先行粉末狀經鼻投服用組成物均具優異之吸收性（血中濃度之持續性），又無須特別使用具刺激性之吸收促進劑等，極安全且可安定取得所期待之治療效果者。因此，本發明藉由非注射型之藥物投與之藥物療法者亦極具意義者。實施例 ^ 以下藉由實施例說明本發明。而本發明並非僅限於此等者。以下實施例中以結晶纖維代表微結晶纖維，略記爲 c C者。又，以羥基丙基纖維略記爲HP C。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- --------------------訂·! - ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 B7 五、發明說明（16 ) 實施例1〜2及比較例1〜4 乳鉢上將buprenofin HC1鎭痛藥（macfalan Smis公司製，英國、平均粒徑6 5 # m )搗碎後，使其平均粒徑爲 .5 者取4mg於乳鉢中加入1 8 Omg或1 6 Omg 之微結晶纖維（旭化成社製：Avicel PH101 )後混合之，更加入2 0 mg或4 0 mg之羥丙基纖維（日本曹達公司製：Η P C — Η )與0 · 1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂後，乳鉢中進行混合後調製成粉末組成物（實施例1〜 2 ) ° 另外，爲進行比較於乳鉢上將buprenofin HC1 ( macfalan Smis公司製，英國、平均粒徑6 5 //m)搗碎，使其平均粒徑爲5 β m者取4 m g於乳鉢中加入1 1 〇 m g或8 0 m g之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH 101 )混合後，更加入9 0 m g或1 2 0 m g之羥丙基纖維（日本曹達公司製：HPC — Η)與〇 · 1 6mg之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂於乳鉢中混合後調製成粉末組成物（比較例1〜2 )。更爲比較，直接取4 m g之buprenofin ( macfalan · Snns公司製，英國、平均粒徑65//m)加入180mg 或1 6 0 m g之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 )於乳鉢中混合後，更加入羥丙基纖維（日本曹達公司製 :1^卩（：—：9)20爪2或4〇111忌，以及〇.16111忌之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂於乳鉢中混合後調製成粉末組成物（比較例3〜4 )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 Α7 _ Β7 五、發明說明（17 ) 此時，微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 ) 係使用其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲6 3〜1 5 0 //m者，羥基丙基纖維（日本曹達公司製：HP C - H) •係使用9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲1 〇〜1 〇〇 "m者。將此組成物以粉末投與器（帝人公司製：Pabla^za )組成物以8 m g / k g之投與量投與白色在來種雄性家兔（體重2·5〜3.Okg)之鼻腔內。一定時間後由耳靜脈進行採血’藉由Η P L C法測定血中鹽酸b u p r e η ο 1 f i n e。結果如表1所不。 buprenolfine HC1之粒徑爲1〇// m以下者，且，水難溶性、吸水性基劑之C C與該凝膠形成性基劑之Η P C混合比其重量比爲99:1〜65:35之範圍時，粒徑爲 6 5 // m (比較例3〜4 )比水難溶性、吸水性之基劑之 C C與該凝膠形成性基劑之Η P C混合比爲5 5 : 4 5、 40 : 60 (比較例1〜2)出現更高最高血中濃度，本發明組成物可證明有效改善吸收性，提昇最高血中濃度者 --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 B7 五、發明說明（18 ) 表1 各組成物投與後之biiprenolfme HC1血中濃度之時間變化 (ng/m£ ) CC HPC 粒子徑 1 5分 30分 60分 90分實施例1 90 10 5 μ m 6.4 5.0 3.2 1.8 實施例2 80 20 5 β m 4.7 3.3 3.0 1.0 比較例1 55 45 5 β m 1.0 1.2 0.8 0.6 比較例2 40 60 5 μ m 0.9 0.8 0.7 0.5 比較例3 90 10 65 β m 0.5 1.0 0.4 0.2 比較例4 80 20 65 β m 0.1 0.2 0.1 0 注）表中、CC及HPC以重量比示之。實施例3〜4及比較例5〜8 取2 0 m g之胜肽•蛋白質性藥物之一之 Sakecarcitonine ( malincrot 公司製、美國、平均粒徑 2 //m)與1 9000mg或1 8000mg之微結晶纖維 (旭化成公司製：Avicel PH101 )以高速混合器混合後’ 更加入1 0 0 〇mg或2 0 0 〇mg之羥丙基纖維（曰本曹達公司製：Η P C - Η )與1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂後以交叉滾轉混合器進行混合後調製粉末組成物（實施例3〜4 )。又，爲了比較取 2 0 m g 之 Sakecarcitonine ( malinci*ot公司製、美國、平均粒徑2 #m)與1 0 0〇〇 mg或8 0 0 〇mg之微結晶纖維（旭化成公司製：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 A7 B7__ 五、發明說明（19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Av1Cel PH101 )以高速摻混器進行混合後，更力·口入 1〇0〇〇111§或2〇0〇〇1112之羥丙基纖維（日本曹達公司製：Η P C — Η )與1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂 •酸鎂後，以交叉滾轉混合器混合之後，調製粉末組成物（比較例5〜6 )。更爲了比較將Sakecarcitonine ( malincrot公司製、美國、平均粒徑2 // m )進行壓縮後，使其平均粒徑爲1 5 //m進行調製之，此取2 Omg加入1 9 0 0 Omg或 1 8 0 0 0 m g之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicei PH 1 0 1 0 )以高速混合器混合後，更加入羥丙基纖維（日本曹達公司製.HPC — H) l〇〇〇mg 或 2000mg 與1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂以交叉滾轉混合器進行混合後調製粉末組成物（比較例7〜8 )。此時，微結晶纖維（旭化成公司製 :Avicel PH 101 ) 係使用其9 0重量％以上粒子之平均粒徑做成6 3〜 1 50//m者，羥丙基纖維（日本曹達公司製：η PC〜 Η )係使用其9 0重量％以上粒子之平均粒徑做爲1 〇〜 1〇0 V m者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將此組成物以粉末投與器（帝人公司製：Pablaiza )以組成物投與量爲8 m g / k g投與白色在來種雄性家兔（體重2·5〜3 ·0kg)之鼻腔內。一定時間後，由耳靜脈進行採血，藉由R I A法測定血中S a k e c a r c i t ο n i n e。結果如表2所不。

Sakecarcitonine之粒徑爲1 0 # m以下者，且，水I隹本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22. 536410 A7 五、發明說明（20 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶性、吸水性之基劑之c C與該凝膠形成性基劑之η P C 混合比之重量比爲9 9 : 1〜6 5 : 3 5時，比粒徑爲 6 5 // m (比較例7〜8 )，水難溶性、吸水性之基劑之 • C C該凝膠形成基劑之Η P C之混合比爲5 0 : 5 0、 4 0 ·· 6 0 (比較例5〜6)顯示更高之最高血中濃度，本發明組成物可證明具有明顯改善吸收性及提高最高血中濃度。表2 各組成物投與後之Sakecarcitonin血中濃度之時間變化 (P g / m£ ) CC HPC 粒子徑 1 5分 30分 60分 90分實施例3 95 5 2 // m 200 176 120 40 實施例4 90 10 2 β m 180 140 110 40 比較例5 50 50 2 μ m 45 2 5 20 20 比較例6 40 60 2 β m 30 35 20 15 比較例7 95 5 15 β m 100 80 65 40 比較例8 90 10 15 β m 85 70 - 40 30 注）表中、C C及Η P C以重量比示之。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考例1〜6 將鎭痛劑之 buprenolfinHCl ( macfalan、Smiss 公司製、英國、平均粒徑6 5 // m )於乳鉢上搗碎使其平均粒徑碉成2 0 gni或5 "m ’分別取4mg之未磨碎者’及 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 536410 A7 __B7 五、發明說明（21 ) 2 0 //m或5 //m者加入2 0〇mg之乳糖（DMV公司製·· Pharmatose )於乳鉢中混合或未混合，再加入 0 · 1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂於乳鉢中進行混合 •後調成粉末組成物。此粉末組成物以粉末投與器（帝人公司製：Pablaiza ) 以 buprenolfin HC1 或 buprenolfin HC1 + Lactose 之投與量 1·6mg/kg或8mg/kg投入白色在來種雄性家兔（體重2·5〜3·〇kg)之鼻腔內。一定時間後由耳靜脈進行採血後，藉由Η P L C法測定血中buprenolfm HC1。結果如表3所示。單以buprenolfin HC1或與Lactose混合者投與鼻腔內時，buprenolfm HC1之粒徑並不影響其吸收性，且比較實施例1及2後證明本發明組成物明顯改善吸收性提昇最高血中濃度。 ---------------------訂---------線 ίί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 64 3 A7 _B7____ 1、發明說明（22 ) 表3 各組成物投與後buprenolfm HC1血中濃度之時間變化 (n g / m£ ) 組成 BN投與量粒子徑 15分 30分 60分 90分參考例1 BN 1.6mg/kg 5 // m 1.4 0.8 0.4 0 參考例2 BN 1.6mg/kg 20 // m 1.2 0.7 0.3 0 #考例3 BN 1.6mg/kg 65 // m 1.2 0.6 0.3 0 参考例4 BN+Lactose-f 0.16mg/kg 5 //m 0.2 0 0 0 StMg 參考例5 BN+Lactose+ 0.16mg/kg 20 // m 0.1 0 0 0 StMg 參考例6 BN+Lactose+ 0.16mg/kg 65 // m 0.1 0 0 0 StMg 注）B N代表buprenolfin HC1。StMg代表硬脂酸鎂。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例5及比較例9〜1 6 將鎭痛劑之Diclofenac Na (和光純藥工業公司製）使過網篩爲平均粒徑成40、15或4//m者，取20mg 加入1 8 0 m g之微結晶纖維（旭化成公司製：Av1Cel PH 1 0 1 )於乳鉢中混合後，更加入2 0 g之羥丙基纖維（日本曹達公司製：Η P C — Η )與0 · 1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂混合之後調成粉末組成物。另外，爲了比較取2 0 m g過篩之Diclofenac Na (和光純藥工業公司製）、200//m羥丙基纖維（日本曹達公司製：HPC — Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 B7 五、發明說明（23 ) )與0 .. 1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂’於球磨機旋轉台上玻璃瓶內混合後調製粉末組成物。此時，微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 ) •使用其9 0重量％以上粒子平均粒徑爲6 3〜1 5 0 者，經丙基纖維（日本曹達公司製：HP C - Η)使用其 9 0重量％以上粒子平均粒徑爲1 0〜1 0 0 //m者。分別取2 m g之DiclofenacNa (比較例9〜1 1 )， 2 ◦ m g之D i c 1 〇 f e n a c N a與微結晶纖維及羥丙基纖維之混合物（實施例5及比較例1 2及1 3 )，或2 0 m g之 Diclofenac Na與羥丙基纖維之混合物（比較例1 4〜1 6 )以粉末投與器（帝人公司製：Pabla1Za )投入白色在來種雄性家兔（體重2 · 5〜3 · 0 k g )之鼻腔內。一定時間後由耳靜脈採血，藉由Η P L C法測定血中Diclofenac N a濃度。由血中濃度之經時變化算取A V C (血中濃度時間曲線下面積）如表4所示。

Diclofenac粒徑爲1 〇 // m以下，且水難溶性、吸水性基劑之C C與該吸水性、凝膠形成性之基劑Η P C混合比其重量比爲9 9 : 1〜6 5 : 3 5時（實施例5 )比，粒徑大於1 0 β m時（比較例1 2及1 3 )，僅爲吸水性、凝膠形成性之基劑時（比較例1 4〜1 6 )，無基劑時（比較例9〜1 1 )出現更高之最高血中濃度，證明本發明組成物明顯改善吸收性，提昇最高血中濃度。又，僅爲主藥時，其粒徑完全未影響其吸收性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -26- --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 A7 B7 五、發明說明（24 ) 表4 各組成物投與後由Diclofenac血中濃度之時間變化算出 AU C ( // g/mLX min) 投與組成物 CC HPC 粒子徑 AUC 比較例9 DF 4 // m 18.5 比較例1 0 DF 15 // m 20.0 比較例11 DF 4 0 // m 19.8 實施例5 DF，CC，HPC，StMg 90 10 4 // m 360.8 比較例1 2 DF，CC，HPC，StMg 90 10 15 // m 164.8 比較例1 3 DF，CC，HPC，StMg 90 10 40 // m 135.0 比較例1 4 DF,HPC 100 4 // m 60.5 比較例1 5 DF,HPC 100 15 β m 58.7 比較例1 6 DF，HPC 100 40 β m 65.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製注）D F爲Diclofenac、C C爲微結晶纖維、 Η P C ;代表羥丙基纖維者。表中C C及HP C之數字爲基劑之重量比。 S t M g爲硬脂酸鎂。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 B7 五、發明說明（25 ) 實施例6及比較例1 7〜1 9 _ 將鎭痛藥之 buprenolfine HC1 ( macfalan · Smiss 公司製、英國、平均粒徑6 5 // m )於乳鉢上搗碎後，使其平 •均粒徑爲5 A m，取未搗碎者（比較例1 7 )或搗碎者（實施例6 ) 4 m g加入1 8 0 m g之微結晶纖維（旭化成公司製：Av1Cel PH101 )於乳鉢中進行混合，更加入2 0 mg之羥丙基纖維（日本曹達公司製：HPC — H)與 0 · 1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂於乳鉢中混合後調製粉末組成物。又，爲了比較將buprenolfine HC1 ( macfalan · Smiss公司製、英國、平均粒徑6 5 // m )於乳鉢上進行搗碎，使平均粒徑爲5 // m，取4 m g之未搗碎者（比較例1 8 )或搗碎者（比較例1 9 )，加入2 0 0 m g之苯乙烯乙烯苯共聚物樹脂（平均粒徑4 0 //m)與 0 · 1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂於乳鉢中混合後調製粉末組成物。此時，微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 ) 使用其9 (T重量％以上粒子之平均粒徑爲6 3〜1 5〇 "m者，羥丙基纖維（日本曹達公司製：HP C — H)使用其9 0重量％以上粒子平均粒徑爲1 〇〜1 〇〇 //m者〇將此組成物以粉末投與器（帝人公司製：Pablaiza )以組成物投與量爲8 m g / k g者投入白色在來種雄性家兔 (體重2 · 5〜3 · Okg)之鼻腔內。一定時間後由耳靜脈進行採血’藉由Η P L C法測定血中buprenolfine HC1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 用適度尺張紙本經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26 ) 。結果如表5所不。 buprenolfine HC1粒徑爲1 〇 m以下，水難溶性、吸水性之基劑之C C與該吸水性、凝膠形成性之基劑Η P C .之混合比其重量比爲9 9 : 1〜6 5 : 3 5時（實施例6 )比粒子徑爲6 5 // m (比較例1 7 )，非極性吸著樹脂之苯乙烯二乙烯苯共聚物樹脂做爲基劑時（比較例1 8及 1 9 )更具高度最高血中濃度，證明本發明組成物明顯改善吸收性提昇最高血中濃度。表5 各組成物投與後之buprenolfin HC1血中濃度之時間變化 _ (pg/^ ) CC HPC 粒子徑 1 5分 30分 60分 90分實施例6 90 10 5 β m 6.4 5.0 3.2 1.8 比較例 17 90 10 65 μ m 0.5 1.0 0.4 0.2 比較例 18 5 μ m 2.3 1.8 0.9 0.5 比較例 19 65 μ m 0.2 0.6 0.3 0.2 注）表中CC及HPC以重量比示之。比較實施例6 (藥物粒徑5 // m )與比較例1 7 (藥物粒徑6 5 v m )時，於所定比率下組合使用本發明2種類之基劑時明顯提昇藥物之吸收性。針對此比較比較例1 8 ( 藥物粒徑5 // m )與比較例1 9 (藥物粒徑6 5 # m )時未使用本發明2種基劑其藥物吸收性呈有意義未提昇。由國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -29- --------------------訂---------線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 B7 五、發明說明（27 ) 此可證明爲提昇藥物之吸收性，若藥物粒徑小於1 0 /2 m 之條件下，務必同時滿足所定比率下組合使用本發明2種基劑之條件者方可達到目的。實施例7及比較例2 0 取2 0 0 m g之胜肽•蛋白質性藥物之butainsuline ( Sigma公司製、美國、平均粒徑2 //m)加入1 8 0 〇mg 之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 )以高速混合器混合後，更加入1 · 6 m g做爲潤滑劑之硬脂酸鎂以交叉滾轉混合器混合後調製粉末組成物（實施例7 ) ·。另外，爲了比較取2 0 0 m g之butinsulin ( Sigma公司製、美國、平均粒徑2 //m)加入2 0 0 Omg之苯乙烯二乙烯苯共聚物樹脂（平均粒徑4 0 // m )於高速混合器進行混合後，更加入1 · 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂以交叉滾轉混合器混合後調製粉末組成物（比較例2 0 )。此時，微結晶纖維（旭化成公司製：Av1Cel PH101 ) 係使用其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲6 3〜 15 0//m者，羥丙基纖維（日本曹達公司製：HPC — H)係使用其9 0重量％以上粒子平均粒徑爲1 0〜 1 0〇V m者。將此組成物以粉末投與器（帝人公司製：Pablaua )組成物投與量爲8mg/k g投入白色在來種雄性家兔（體重2 · 5〜3 · Okg)之鼻腔內。一定時間後，由耳靜脈進行採血，藉由市販之血中濃度測定K i t測定血中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（28 ) I n s u 1 i η。結果如表6所所不。

Insulin之粒徑爲1 0 // m以下，且水難溶性、吸水性之基劑C C與該吸水性、凝膠形成性基劑之Η P C混合比 .其重量比爲9 9 : 1〜6 5 : 3 5時（實施例7 )比以基劑做爲非極性吸著樹脂之苯乙烯二乙烯苯共聚物樹脂時（比較例2 0 )較具高度最高血中濃度’可證明本發明組成物明顯改善吸收性，提昇最高血中濃度。表6 各組成物投與後之Insulin血中濃度之時間變化 _ _(mU/nvg ) 粒子徑 1 5分 30分 60分 90分實施例7 2 m 2.4 1.7 1.2 0.4 比較例20 2 β m 1.0 0.3 0.05 0.02 由上述結果並非使用粒徑1 0 // m之藥物即可提昇吸收性，使用粒徑1 0 # m藥物提昇吸收性係藉由本發明吸水性、水難溶性基劑與吸水性、凝膠形成性基劑相互組合後方可取得者。實施例8及比較例1 2〜2 4及參考例7 將鎭痛劑之 buprenolfinHCl ( MacfalanSmiss 公司製、英國、平均粒徑6 5 // m )做成水溶液後凍結乾燥之後，取4mg加入1 8 Omg或1 6 Omg之微結晶纖維（旭本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •31- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536410 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ______B7_____五、發明說明（29 ) 化成公司製：Avicel PH101 )於乳鉢中混合後’更加入 2〇mg或4 Omg之羥丙基纖維（日本曹達公司製： Η P C - Η )與0 · 1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂於 •乳鉢中混合調製粉末組成物（實施例8及9 )。另外，爲了比較將 buprenolfin HC1 ( macfalan · Smiss 公司製、英國、平均粒徑6 5 // m )做爲水溶液後凍結乾燥，取4mg加入1 1 〇mg或8 〇mg之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 )於乳鉢中混合後’更加入 9 0 mg或1 2 〇mg之羥丙基纖維.（日本曹達公司製： Η P C — Η )與做爲潤滑劑之硬脂酸鎂取0 · 1 6 m g加入後，於乳鉢中混合後調製粉末組成物（比較例2 1及 2 2)。更爲了比較，直接取4 m g之buprenolfin HC1 ( macfalan · Smiss公司製、英國、平均粒徑6 5 #m)加入 1 8 Omg或1 6 Omg之微結晶纖維（旭化成公司製： Avicel PH101 )於乳鉢中混合，更加入2 〇m.g或4 Omg 之羥丙基纖維（日本曹達公司製：HP C— Η)與〇.1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂於乳鉢中混合後調製成粉末組成物（比較例2 3及2 4 )。又，做爲參考例者取4 m g之buprenolfirT HC1 ( macfalan · Smiss公司製、美國、平均粒徑6 5 "m)與 1 8 0 m g之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 )溶解於5 0 m£燒杯中2 0 精製水中，使懸浮後凍結乾燥之，此凍結乾燥物中加入2 0 m g之羥丙基纖維（日本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -32· 536410 Α7 Β7 五、發明說明（3G ) 曹達公司製：Η P C — Η )與〇 · 1 6 m g之潤滑劑之硬脂酸鎂於乳鉢中混合調製成粉末組成物（參考例7 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此時，微結晶纖維（旭化成公司製：A v 1 c e 1 Ρ Η 1 0 1 ) •使用其9 0重量％以上粒子平均粒徑爲6 3〜1 5 0//m 者，羥丙基纖維（日本曹達公司製：HP C — Η)使用其 9 0重量％以上粒子平均粒徑爲1 0〜1 〇〇//m者。將此組成物以粉末投與器（帝人公司製：Pablaiza )組成物投服用量爲8 m g / k g投入白色在來種雄性家兔（體重2·5〜3 ·Okg)之鼻腔內。一定時間後由耳靜脈進行採血，藉由Η P L C法測定血中buprenolfin HC1。結果如表7所示。 buprenolfin HC1凍結乾燥後且水難溶性、吸水性之基劑之C C與該吸水性、凝膠形成性之基劑Η P C之混合比其重量比爲99 : 1〜65 : 35時（實施例8及9)比未凍結乾燥者（比較例2 3及2 4 )水難溶性、吸水性基劑之C C與該吸水性、凝膠形成性基劑之Η P C混合比爲 5 5:4 5、 4 0 : 6 0 (比較例2 1及2 2 ) ’與水難經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶性、吸水性基劑之C C同時凍結乾燥時（比較例7 )更具高度最高血中濃度，證明本發明組成物明顯改善吸收性，提昇最高血中濃度者。 ' -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 536410 A7 _ B7 五、發明說明（31 ) 表7 . 各組成物投與後之buprenolfin HC1血中濃度之時間變化 ____(n g / ) CC HPC 凍結乾燥 1 5分 30分 60分 90分實施例8 90 10 實施 12.7 6.2 5.0 3.2 實施例9 80 20 實施 10.8 7.0 4.5 2.6 比較例 21 55 45 實施 1.5 1.2 1.0 0.6 比較例 22 40 60 實施 1.2 1.1 1.2 0.8 比較例 23 90 10 未實施 0.5 1.0 0.4 0.2 比較例 24 80 20 未實施 0.1 0.5 0.1 0 參考例7 90 10 實施 4.5 2.3 1.4 0.6 注）表中C C及HP C以重量比示之。實施例1 0及1 1、比較例2 5〜2 8及參考例8 將固醇類藥物之 propinic acid bakelomethasome ( Sicor 公司製、美國、平均粒徑6 // m )做成水溶液後凍結乾燥後’取5mg加入1 6 Omg或1 40mg之微結晶纖維 (旭化成公司製：Awcel PH101 )以高速混合器混合後，更加入4 Omg或6 Omg之羥丙基纖維（日本曹達公司製：Η P C - Η )及做爲潤滑劑之〇 · 1 6 m g硬脂酸鎂 ’以交叉滾轉混合器混合後調製粉末組成物（實施例1 〇及 1 1 )。又爲了比較將 propinic acid bakelomethasome ( Sicor 公司製、美國、平均粒徑6 v m )做成水溶液後凍結乾燥後 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線一經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 Μ公 97 2 X 110 12 /V格規 Α4 S) Ν (C 準標家國國中用適度一尺 |張I紙I本 34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 A7 B7 五、發明說明（32 ) ，取5 m g加入1 0 0 m g或4 0 m g之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH 101 )以高速混合器混合後，更加入1 0 〇mg或1 6 Omg之羥丙基纖維（日本曹達公司 •製：Η P C — Η )及做爲潤滑劑之Ο · 1 6 m g硬脂酸鎂，以交叉滾轉混合器混合後調製粉末組成物（比較例2 5 及 2 6 )。更爲了比較直接取5 m g之propinic acid bakelomethasome ( Sicor 公司製、美國、平均粒徑 6 #πί) ，加入1 6 〇mg或1 4 〇mg之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 )以高速混合器混合後，更加入經丙基纖維（日本曹達公司製：HPC — H) 4〇mg或60 m g，以及加入潤滑劑0 · 1 6 m g之硬脂酸鎂以交叉滾轉混合器混合後調製粉末組成物（比較例2 7及2 8 )。更做爲參考例者取5 m g之propinic acid bakelomethasome ( Sicor 公司製、美國、平均粒徑 6 //m) 與1 6 0 m g之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH 101 )溶於5 0 2燒杯中2 0 精製水後懸浮之，將此凍結乾燥之後，此凍結乾燥物中加入4 0 m g之羥丙基纖維（曰本曹達公司製：HPC - H)與0 · 1 6mg之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂，以高速混合器進行混合後調製'粉末組成物 (參考例8 )。此時，微結晶纖維（旭化成公司製：Av1Cel PH101 ) 係使用其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲6 3〜1 5 0 者，經丙基纖維（日本曹達公司製：HP C - H)係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線· 536410 A7 ______Β7__ 五、發明說明（33 ) 使用其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲1 〇〜1 〇〇 μ m者。將此組成物以粉末投與器（帝人公司製：Pablaua )，組成物之投與量爲8 m g / k g投入白色在來種雄性家兔（體重2·5〜3·0kg)之鼻腔內。一定時間後由耳靜脈進行採血，藉由R I A法測定血中propinic acld bakelomethasome。結果如表8所示。 p r 〇 p i ο η 1 c a c i d b a k e 1 〇 m e t h a s 〇 m e 凍結乾燥後，水難溶性、吸水性之基劑之C C與該吸水性、凝膠形成性之基劑 Η P C之混合比其重量比爲99:1〜6 5:3 5時（實施例1 0及1 1 )比未經凍結乾燥時（比較例2 7及2 8 )，水難性、吸水性之基劑C C與該吸水性、凝膠形成性基劑之Η P C混合比爲5 0 : 5 0、2 0 : 8 0 (比較例 2 5及2 6 )與水難性、吸水性基劑之C C同時凍結乾燥時（參考例8 )顯示更高最高血中濃度，證明本發明組成物具明顯改善吸收性，提昇最高血中濃度者。 --------------------訂---------線 11^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 536410 A7 B7 五、發明說明（34 ) 表8 各組成物投與後之propionic acid bakelomethasome血中濃度之時間變化一 _ (pg/m£ )

CC

HPC 凍結乾燥 1 5分 30分 60分 90 實施例1 0 實施例1 1 比較例25 比較例2 6 比較例2 7 比較例2 8 參考例 80 20 實施 40 34 24 8 閱讀背面之 70 50 20 80 70 80 30 50 80 20 30 20 實施實施實施未實施未實施實施 36 25 20 28 28 20 22 16 20 12 12 ------- 2 --. 2 -- 8 項再填寫本頁 18 12 10 I I 訂注）表中CC及HP C以重量比示之參考例9及實施例1 2〜1 7 將鎭痛藥之 buprenolfin HC1 ( macfalan · Smiss 公司製、英國、平均粒徑6 5 // m )做成水溶液後凍結乾燥時，於1 0 °C下一次乾燥時間爲0、2、4、 2 0小時，分別進行凍結乾燥。取4 m g加入1 8 0 m g 之微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH 101 )於乳鉢中混合後，更加入2 0 m g之羥丙基纖維（曰本曹達公司製 :Η P C - Η )與0 · 1 6 m g之做爲潤滑劑之硬脂酸鎂後於乳鉢中混合後調製粉末組成物。此時，微結晶纖維（旭化成公司製：Avicel PH101 ) 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8、 0、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -37- 536410 A7 ___B7_____ 五、發明說明（35 ) 係使用其9 0重量％以上粒子之平均粒徑爲6 3〜1 5 0 者，羥丙基纖維（日本曹達公司製：HP C — H)係使用其9 0重量％以上粒子平均粒徑爲1 〇〜1 •者。將此組成物以粉末投與器（帝人公司製：Pablaiza ) 組成物投服用量爲8 m g / k g投入白色在來種雄性家兔 (體重2·5〜3·0kg)之鼻腔內。一定時間後藉由耳靜脈進行採血，以Η P L C法測定血中buprenolfin HC1 。結果如表9所示。使buprenolfin HC1凍結乾燥後，水難溶性、吸水性基劑之C C與該吸水性、凝膠形成性基劑之Η P C之混合比其重量比爲9 9 : 1〜6 5 : 3 5時，依該凍結乾燥之一次乾燥時間而變化其藥物吸收性者，以及調整一次乾燥時間爲6〜1 0小時之本發明組成物證明具有明顯改善吸收性提昇最高血中濃度者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- ft 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 536410 A7 B7 五、發明說明（36 ) 表9 各組成物投與後之buprenolfm HC1血中濃度之時間變化經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (ng/m£ ) 一次乾燥時間 1 5分 3 0分 60分 90分比較例9 0 2.7 1.2 0.5 0.2 實施例 12 2 10.8 7.0 4.5 2.6 實施例 13 4 12.7 6.2 5.0 3.2 實施例 14 6 14.2 11.1 8.2 4.8 實施例 15 8 13.5 11.0 8.4 4.2 實施例 16 10 14.1 10.2 8.1 4.0 實施例 17 20 6.8 4.0 3.4 2.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線· 本紙張尺度·適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39-

Claims

536410 A8 B8 C8 翻年 η 補充第88 1 14653號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國92年3月6日修正 1 · 一種粉末狀經鼻投服用組成物，其特徵係含（1 )粒徑未達1〇// m之藥物，（2 )吸水性且爲水難溶性基劑’及（3 )吸水性且爲凝膠形成性之基劑所組成，該吸水性且水難溶性之基劑與該吸水性且爲凝膠形成性之基劑的混合比爲9 9 : 1〜6 5 : 3 5，該吸水性且水難溶性之基劑係1或2種以上選自結晶纖維素、α -纖維素·、糊精、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯澱粉、明膠、酪蛋白、西黃蓍膠、甲殼質、殼聚糖、磷酸氫鈣、碳酸鈣、及沈澱酸鈣所成群中，而該吸水性且爲凝膠形成性之基劑係交聯澱粉或纖維素之低級烷基醚者。 2 .如申請專利範圍第1項之粉末狀經鼻投服用組成物，其中該藥物粒徑爲0 · 5//m以上未達10/zm者。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之粉末狀經鼻投服用組成物，其中，該纖維之低級烷基醚係1或2種以上選自羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、及羧基甲基纖維素鈣所組成群。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之粉末狀經鼻投服用組成物，其中，藉由粉碎及過篩後，該藥物粒徑爲未達 1 0 // m 者。 5 .如申請專利範圍第1或2項之粉末狀經鼻投服用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1« 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536410 Α8 Β8 C8 D8 々、申請專利範圍組成物，其中，藉由噴霧乾燥後，該藥物粒徑爲小於1 〇 μ m者。 6 ·如申請專利範圍第1或2項之粉末狀經鼻投服用組成物，其中，藉由凍結乾燥後，該藥物粒徑爲未達1 0 // m 者。 7 · —種粉末狀經鼻投服用組成物，其特徵係含（1 )凍結乾燥藥物，（2 )水難溶性且吸水性之基劑，及（ 3 )吸水性且凝膠形成性之基劑所組成，該水難溶性且吸水性之基劑與該吸水性且凝膠形成性之基劑的混合比爲_ 9 9 : 1〜6 5 : 3 5，該吸水性且水難溶性之基劑係1 或2種以上選自結晶纖維素、α -纖維素、糊精、交聯竣甲基纖維素鈉、交聯澱粉、明膠、酪蛋白、西黃蓍膠、甲殼質、殼聚糖、磷酸氫鈣、碳酸鈣、及沈澱酸鈣所成群中，而該吸水性且爲凝膠形成性之基劑係交聯澱粉或纖維素之低級烷基醚者。 8 .如申請專利範圍第7項之粉末狀經鼻投服用組成物，其中該凍結乾燥藥物爲非胜肽、蛋白質性藥物者。 9 ·如申請專利範圍第7或8項之粉末狀經鼻投服用組成物，其中該纖維素低級烷基醚係1或2種以上選自羥丙基纖維素、羥基丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及羧基甲基纖維素鈣所組成群。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ι〇Χ297公釐） -----Llllf 丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2-