TW495363B - Tramadol multiple unit formulations - Google Patents

Description

495363 A7 —-_____ B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於緩釋丸粒所構成的口服多單位組成物， 其含有佐馬醇或其生理上可耐受鹽及至少一種藥學上可接 受緩釋物質，及關於它們的製備方法。 佐馬醇（1RS;2RS)-2-[(二甲基胺基）甲基]-l-(3 -甲氧 苯基）環己醇），係一種對嚴重及中度嚴重疼痛有效之鎮痛 劑。 口服佐馬醇緩釋型藥劑在市場上已經根據錠劑製劑被 配成，與多單位劑量形式比較下，已知其具有缺點爲單一 單位劑量形式。單一單位係單獨的藥學形式，其例如未崩 解地通經胃腸途徑（基體錠劑），因爲瓦解（侵蝕錠劑）而變 得愈來愈小，或其之活性化合物僅在腸內釋出（腸溶錠劑） 〇 多單位係爲藥學形式，其在服用後瓦解成大數目的次 單位，且其中次單位係爲藥學形式之特性的載體。若爲單 一單位的緩釋藥物時，在胃內的滯留時間會有可觀的變化 ，此可能導致不規則地通過胃腸途徑而因此有不同的血液 含量值。用多單位藥學形式亦比用單一單位藥學形式較不 怕局部刺激。相同者適用於”劑量傾泄”之危險，由緩釋藥 物太快釋出有效化合物之危險（H. Blume, nBiopharmazeu - tische Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms ; ein Vergleich mit Single Units"[多單位劑量形式的生 物藥學觀點；與單一單位之比較],Capsugel, Basle (瑞 士），經由漢堡1988年11月之研討會。 具有緩釋包衣的藥學組成物例如敘述於EP 1 47 78 0, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I I I n I n ! 一：^ n ϋ ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 495363 A7 _ B7 五、發明說明（2 ) 爲錄劑或顆粒形式，其含有活性化合物核心及塗覆有一層 聚乙烯醇膜。 EP 624 366中指出具有緩釋的口服佐馬醇製劑，其較 佳能以錠劑形式給藥。此案例中的活性化合物係包埋於親 水性或疏水性聚合物、長鏈脂肪酸或脂肪醇及一或多種聚 伸烷基二醇的緩釋基質中。 另可選擇的是，膜包衣的球亦有說明。活性化合物係 包埋於n球化的"物質中，如微晶纖維素，及塗覆有控制釋 放的膜。EP 7 3 1 6 9 4 (W09 5/ 1 446 0 )中敘述阿片（opioid)緩 釋組成物，例如錠劑，其保證在口服後有至少2 4小時的鎮 痛效果。 丸粒由一塗覆有適合緩釋的聚合物膜之含活性化合物 的核心所構成。除了聚合物外，膜尤其含有酸可溶性化合 物及增塑劑。 然而使用增塑劑可能非常不利的。 增塑劑的已知不利點係這些會遷移出膜外，其會影響 活性化合物在儲存期間的釋放。 EP 1 4 7 78 0第二頁中敘述增塑劑與活性化合物之間可 能發生化學交互作用，其會減少產品的貯存壽命。 在 Sucker, Fuch，Speiser的，'Pharmazeutische Tech -nologie” [藥學技術]中，亦提及坐了其實際的膜改良性 外，增塑劑會影響水蒸汽滲透性及崩解。此容許低的但是 值得注意的蒸汽壓，而導致增塑劑的蒸發，伴隨物理特性 的改變，如膜之溶解速率。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

« n ·ϋ m in I— n -ϋ 一口V n I in ·ϋ ·ϋ «an I

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 - 495363 A7 ___B7_ 五、發明說明（3 ) 至目前爲止，市面上仍無佐馬醇丸粒形式。丸粒組成 物之特徵在於有表面面積大的次單位存在，因爲每治療劑 量有許多，常常是幾百個。若爲易溶物質如佐馬醇鹽酸鹽 之情形，此可能需要緩釋物質，其明顯地以不宜方式減少 丸粒組成物中的活性化合物含量。 此係特別不宜的，若活性化合物以相當高的劑量給藥 時，因爲丸粒的量必須使用較大的硬明膠膠囊。此在治療 上係不宜的，因爲其係令病人討厭的。 本發明因此係基於目的提供特別適合病人及對病人簡 單的設計之佐馬醇多單位組成物，其避免單一單位之缺點 而因此保證有緩遲、高度再現性的釋放。 本發明因此係關於多單位配方，包括以相同或不同程 度緩遲的個體丸粒，其由一塗覆有佐馬醇或其藥理上可耐 受性鹽的起始物質所構成，其塗覆有一或多層至少一藥學 上可接受、緩釋物質的膜層，丸粒所釋出的活性物質係以 緩遲形式經過胃腸途徑。 可藉以下功能原理來本質上說明控制活性化合物由丸 粒釋放的機轉： 緩釋丸粒組成物的第一可能性係在於藉外膜控制釋放 Ο 達成適當緩釋之另一方式係在於構成不含外膜的丸粒 ，其經由一控制釋放的基體發生釋放。 最後第三可能性係在於合併上述兩種措施，即是合併 基體及膜控制，以達成所欲特性。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

n -ϋ n n n ·ϋ «n )σ4I ϋ .1 n in I ϋ 1_1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495363 A7 B7 五、發明說明（4 ) 佐馬醇鹽酸鹽的特徵係在於溶解性，利用此溶解性於 本發明的多單位組成物中，用於典型的膜控制擴散丸粒之 組成物。 含於多單位組成物內的丸粒係由一含活性化合物的核 心所構成，其塗覆有一或多層膜層，該膜層用於控制活性 化合物之釋放。 利用一適當的黏合劑可將快速崩散或快速溶解的活性 化合物層（初始劑量）應用於膜，該層適用於在給藥後立即 控制釋放。 活性化合物能以未改變的形式被加工，或二者擇一地 以能正面影響活性化合物之加工性的混合物形式。 丸粒核心本身係由一內部鈍性的起始物質所構成，使 用適當的溶液將活性化合物施加於其。 作爲丸粒製劑之起始物質，可以採用例如蔗糖晶體或 煎糖-玉米澱粉丸粒（極品（nonpareils)，中性丸粒，糖球 USP 23/NF 1 8) 0 因爲其在水、低級醇如乙醇、異丙醇和醇/水混合物 或丙酮中的良好溶解性，活性化合物可應用於此些溶劑的 溶液中的起始物質。可加速此過程，藉同時應用粉狀形式 之活性化合物及溶解形式之活性化合物或單獨使用溶劑。 既製備步驟的另一較要變化係使用一適當的黏合劑溶 劑將活性化合物施加於粉狀的起始物質。此活性化合物之 施加係在層間進行，如此較大或較小施加量後，中斷製程 較長或較短。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C Γ Γ· n n· n> ϋ— 1>ϋ n tMMB ^ ^ fl §1 I an ·ϋ ammet mmm§ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495363 A7 B7__ 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 僅採用足夠的黏合劑溶液使活性化合物黏附於起始物 質，該溶液含有黏合劑或數種黏合劑之組合。活性化合物 層因此主要係由活性化合物本身及僅至10 %或更少的一或 多種黏合劑所構成。 所用的黏合劑及/或緩釋物質可爲聚乙烯吡咯啶酮， 如P VP 2 5 ;疏水性纖維素醚，如氫丙基纖維素[s i c ];不 同乙基化程度及不同鏈長度的乙基纖維素；蟲膠；具有陰 離子特性且基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙 酯之共聚物，其對應於USP 23/NF 18中所述物質，即甲基 丙烯酸共聚物A型、B型和C型，如Eudragit L®，

Eudragit S® 及 Eudragit L 1 0 0 - 5 5 ® ;或胺基甲基丙 烯酸酯共聚物A型和B型，如Eudragit RL®及 Eudragit RS ® ;醋酸酞酸纖維素；及醋酸酞酸羥丙基甲 基纖維素。 黏合劑及/或緩釋物質所適用的溶劑尤其是水、低級 醇，諸如乙醇、異丙醇、醇/水混合物、或丙酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 緩釋物質可被分開地加工或互相合併地加工。較宜使 用來自乙基纖維素群及/或蟲膠群的物質。 例如，可用比例1 : 9至9 : 1的乙基纖維素與蟲膠之組合 物。同樣地，乙基纖維素與Eudragit S®之組合物係適合 的。 本發明標的之一特佳實施例係採用乙基纖維素和蟲膠 之混合物當作黏合劑及緩釋物質。 ， 使用相同的聚合物使活性化合物應用於起始物質及作 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 495363 A7 B7___ 五、發明說明（6 ) 緩釋，獲得特別簡單組成的佐馬醇丸粒，其係易於製備， 因僅含有少數不同的輔助劑而因此對病人大大有利。 本發明之多單位組成物可含有其它成分，此成分爲藥 學上慣用之輔助劑，如釋放劑及流動調整劑，例如高分散 矽石、滑石及硬脂酸鎂。 丸粒可視需要被緩遲到不同程度，此程度之不同係由 不同的膜厚度所致，或利用不同之緩釋劑。因此提供控制 活性化合物釋放的其它可能性。 與單一單位組成物對照下，這些包含以相同或不同之 程度緩遲之丸粒的多單位組成物，連續通過幽門，甚至在 其之關閉狀態，並分散經過整個胃腸區域。結果造成經過 胃途徑之非常一致的通路。 丸粒係由習用方法製備得（藥學製丸技術，Issac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker Verlag, New York and Basle, 1989年編）e 一較佳的製備方法係依以下方式進彳了 ： 起始核心最初被引入塗覆鍋或另一適當的裝置內，及 將活性化合物或活性化合物混合物連續地或批次地加到其 中，再用黏合劑溶液使其黏附於起始物質上。使用相等的 或另一黏合劑溶液及/或釋放調整物質，在起始物質裝載 有活性化合物之後，塗覆一層膜直到釋放符合所要求的標 準爲止。以緩遲形式釋放活性化合物的含活性化合物丸粒 ，其可再塗覆有額外的活性化合物，其不以緩遲形式釋放 但是當作初始劑量，此可藉由熟悉技藝人士所知的各種方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) Ω : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495363 A7 ._B7___ 五、發明說明（7 ) 法，例如糖塗覆或溶液噴灑在上。 除了塗覆鍋外，亦可在流體化床中進行塗覆。 在個別加工步驟之間及/或之後，藉由乾燥處理，可 建立所用溶劑的可接受之界限值。 W0 9 5 / 1 446 0中顯示一種塗覆有乙基纖維素及增塑劑 的丸粒之複雜製備方法。 在所謂的”熟化”過程中，不用習用的後乾燥，卻將丸 粒暴露於溫度及濕氣壓力中進行，其技術上難以實現，例 如進行在攝氏[sic] 60度及80 %相對濕度。因爲此極端條件 ，這方法不適用於每一種活性化合物。由於佐馬醇對濕氣 的敏感性，佐馬醇丸粒在這些條件下將會崩解。 本發明的佐馬醇丸粒具有粒子直徑爲0. 4-3. 0毫米， 較佳直徑之範圍爲0.6-1. 6毫米。 就口服給藥而言，丸粒（其視需要可有不同的緩遲程 度）較佳被分配於明膠膠囊中或與適當的輔助劑被壓製成 錠劑。分配於膠囊中的優點大，即可幫助對於吞食膠囊或 錠劑有困難的病人。將膠囊打開，可移出緩釋丸粒，並與 液體或食糜吞服。另外，本發明的緩釋丸粒亦可經由胃管 或十二指腸管給藥。 多單位組成物中所欲以緩遲形式釋放的活性化合物量 係介於3 0和8 5重量％之間。較佳之多單位組成物係具有以 緩遲形式釋放5 Q至7 5重量％的活性化合物量。 藥學上可接受之緩釋物質的含量係2至4G重量％。 視本發明組成物的設計而定，達到所欲療效的每日給 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~~ -1U - -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 495363 Α7 ________ Β7 五、發明說明（8 ) 藥劑量可藉單一（24小時製劑）或重複兩次（12小時製劑）給 藥。並未指定限制於一特殊劑量或一特殊劑量範圍。可使 活性化合物量或活性化合物的釋放適合所有的治療狀況。 在生物利用度的研究中，證實在投予含有（例如）5〇至2〇〇 毫克佐馬醇鹽酸鹽的本發明組成物後，所有生物藥學參數 皆符合佐馬醇緩釋製劑之科學進展所必需之要求。 活性化合物釋放 分析評估活性化合物釋放所用的適合體外模型應重建 胃腸途徑之生理pH過程，及範圍由酸性經弱酸性到弱鹼性 pH之試驗液體。活性化合物具有佐馬醇溶解度模式的多單 位型緩釋製劑，其活性化合物釋放之體外特性評估所用的 主要基準係撿測在酸性pH範圍中之適當的緩遲，除了所欲 的緩遲度外，尤其是活性化合物在弱酸性至弱鹼性範圍中 完全的釋放。 適用於此種研究的一個裝置係敘述於美國藥典（USP 23)中，爲π裝置3Π，在第1 7 9 3和3G 12頁，更詳細的裝置說 明係發現於藥學科學雜誌第80冊（1991)第991-994頁中。 藉由下列實例來更詳細說明本發明，但該些實例非用 以限制本發明之標的。 實例1 含活性化合物的核心之製備 使用1 1 50克乙基纖維素/蟲膠（2 ·· 8)在約96%[ v/ν]乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C Γ · n n n -ϋ I— i-i ϋ· ^ ^ ϋ βϋ n ϋ —ϋ ϋ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 495363 A7 B7 五、發明說明（9 ) /水混合物中的2 0 %強度溶液，在塗覆鍋內將4 0 2 0克佐馬醇 鹽酸鹽/ Aerosil® 2GG混合物塗覆於適當大小（例如直徑約 0. 5至0. 6毫米）的1 0 0 0克中性丸粒之間。所得之核心然後 經乾燥及篩分（0.8-1. 4毫米）。 膜之塗覆 藉添加390克乙基纖維素/蟲膠（2:8)的20 %強度溶液至 約96%[〃/¥]乙醇/水混合物，使膜塗覆於5.25公斤如上製 備之含活性化合物的核心。撒入7 8 0克滑石，當作釋放劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 严衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 配方 重量百分率（％) 佐馬醇鹽酸鹽 65.5 中性丸粒 16.4 乙基纖維素 1.0 蟲膠 4.0 Aerosil 200 0. 3 滑石 12.8 乙醇/水混合物 適量 約 9 6 % [ v / v ] 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---訂---- 495363 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 •發明說明（) 在依USP 23/NF 18的裝置3中測量實例1之緩釋錠劑 的佐馬醇鹽酸鹽之體外釋放。釋放媒質的溫度爲37°C，樣 品管的擊（stroke)數20擊/分鐘，而每調査間隔的試驗溶 液量175毫升。 調查在試驗溶液pH 1.5開始，在第一小時後，各組具 有樣品的試管更換至175毫升試驗溶液pH 6. 9，第二小時 後更換至試驗溶液pH 6.9，第四小時後更換至新的試驗溶 液pH 6. 9，第六小時後更換至試驗溶液pH 7. 2，且第八小 時後更換至試驗溶液pH 7. 5。以分光光度計測量上述時間 溶液媒質所釋放的活性化合物之量。測得以下釋放值： 時間（小時） 釋放比率（重量°/〇 ) 1 34 2 51 4 65 6 75 8 84 12 98 依實例1的緩釋錠劑的體外釋放曲線係示於圖1中 〇 實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 495363 A7 B7 五、發明說明（11 ) 類似實例1製備得以下配方的緩釋丸粒： 重量百分率（¾) 佐馬醇鹽酸鹽 50.0 中性丸粒 12. 2 乙基纖維素 8. 4 Eudragit S @ 0. 9 Aerosil 2 0 0 ® 0. 2 滑石 28. 3 丙酮 適量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例1進行體外釋放調査。 測得以下釋放值： 時間（小時） 釋放比率（重量％ ) 1 30 2 51 4 70 6 81 8 88 12 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 495363 A7 B7 五、發明說明（12 ) 依實例2的緩釋錠劑的體外釋放曲線係示於圖2中 實例3 類似實例1製備得以下配方的緩釋丸粒： 重量百分率（％ ) 佐馬醇鹽酸鹽 40.3 中性丸粒 ιο· 1 1 乙基纖維素 6. 7 Aerosil 200® 〇. 2 滑石 42.7 乙醇/水混合物 適量 約 9 6 % [ v / v ] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------这 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例1進行體外釋放調查。 測得以下釋放值： 本紙張尺度iSffi中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 15 495363 A7 _B7 五、發明說明（13 ) 時間（小時） 釋放比率（重量％) 1 34 2 59 4 81 6 89 8 92 12 93 依實例3的緩釋錠劑的體外釋放曲線係示於圖3中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C------|訂—— 實例4 類似實例1製備得以下配方的緩釋丸粒= 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 - 495363 A7 B7 五、發明說明（14 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重量百分率（％ ) 佐馬醇鹽酸鹽 59.7 中性丸粒 14.9 乙基纖維素 0. 7 蟲膠 4. 7 Aerosil 200® 0. 3 滑石 19.7 乙醇/水混合物 適量 約 9 6 % [ v / v ] 類似實例1進行體外釋放調查。 測得以下釋放值： 時間（小時） 釋放比率（重量％ ) 1 35 2 52 4 72 6 84 8 95 12 1 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂·--------选 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 一 17 - 495363 A7 B7 五、發明說明（15 ) 依實例4的緩釋錠劑的體外釋放曲線係示於圖4中 實例5 類似實例1製備得以下配方的緩釋丸粒： 重量百分率（％) 佐馬醇鹽酸鹽 48.8 中性丸粒 12.2 乙基纖維素 0.6 蟲膠 2. 3 Eudragit RS @ 2. 2 Aerosil 200® 0. 2 滑石 33.7 乙醇/水混合物 適量 約 9 6 % [ v / v ] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r--------tr—— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例1進行體外釋放調查。 測得以下釋放值= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18 - 495363 A7 B7 五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時間（小時） 釋放比率（重量％ ) 1 31 2 58 4 76 6 83 8 86 12 89 依實例5的緩釋錠劑的體外釋放曲線係示於圖5中 實例6類似實例1製備得以下配方的緩釋丸粒： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1__11 1_1 I ϋ 一σ,，I -n ϋ— ·1ϋ ϋ· m I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 19 - 495363 A7 B7 五、發明說明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重量百分率（％ ) 佐馬醇鹽酸鹽 64. 4 中性丸粒 16.1 乙基纖維素 3.5 蟲膠 2. 3 Aerosil 2 0 0 @ 0. 3 滑石 13. 4 乙醇/水混合物 適量 約 96% [v/v] 類似實例1進行體外釋放調査。 測得以下釋放值： 時間（小時） 釋放比率（重量％ ) 1 39 2 57 4 70 6 78 8 84 12 93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C · Γ r «ϋ memMm n ϋ_ι an n n - ^ I n n ϋ I I— 1_1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - 495363 A7 B7 五、發明說明（18 ) 依實例6的緩釋錠劑的體外釋放曲線係示於圖6中 Μ 宣 粒 丸 釋 緩 的 方 配 下 以 得 備 製 1± 例 實 似 類 重量百分率（％ ) 佐馬醇鹽酸鹽 58. 9 中性丸粒 14. 8 乙基纖維素 0. 6 蟲膠 4. 9 Aerosil 200® 0. 3 滑石 20· 5 乙醇/水混合物 適量 約 9 6 % [ v / v ] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " I n I n n ϋ ϋ=-口， i I I I I I I 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 查 調 放 釋 外 體 ： 行值 進放 1 釋 例下 實以 似得 類測 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公釐） -21 - 495363 A7 B7 五、發明說明（19 ) 時間（小，） 釋放比率（重量％) 1 3 2 11 6 47 10 69 14 82 22 98 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例7的緩釋錠劑的體外釋放曲線係示於圖7中

訂---------線I 〇 圖式的簡單說明 圖1係爲實例1之緩釋錠劑的體外釋放曲線。 圖2係爲實例2之緩釋錠劑的體外釋放曲線。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖3係爲實例3之緩釋錠劑的體外釋放曲線。 圖4係爲實例4之緩釋錠劑的體外釋放曲線。 圖5係爲實例5之緩釋錠劑的體外釋放曲線。 圖6係爲實例6之緩釋錠劑的體外釋放曲線。 圖7係爲實例7之緩釋錠劑的體外釋放曲線。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22 -

Claims (1)

1. 495363 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件1 A : 第8 6 1 G 8 7 2 0號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國91年3月修正 1 . 一種多單位藥學組成物，其包括被緩遲到相同或 不同程度之個別丸粒，該丸粒由塗覆有佐馬醇或其生理上 可耐受鹽的起始物質所構成，該起始物質上塗覆有一或多 層用於控制釋放之膜層，其係由選自不同乙基化程度及不 同鏈長度之乙基纖維素，及/或選自不添加增塑劑之蟲膠 的物質所組成。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在 於以緩遲形式釋放的有效化合物含量係介於3 0和8 5重 量％之間，而藥學上可接受之緩釋物質係介於2和4 0重 量％之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在 於以緩遲形式釋放的有效化合物含量係介於5 0和7 5重 量％之間，而藥學上可接受之緩釋物質係介於2和4 0重 量％之間。 4 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在 於緩釋丸粒所用的起始物質是蔗糖晶體或極品（ nonpareils)(中性丸粒、糖球）。 5 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在 於該乙基纖維基團組成之物質與蟲膠基團組成之物質之間 的比例是1:9至9:1。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 1 495363 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 6.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在 於佐馬醇或其生理上可耐受鹽係與活性化合物溶液或一適 當溶劑或一適當黏合劑溶液添加至粉末形式的起始物質。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其特徵在 於所用的溶劑爲選自乙醇、異丙醇、醇/水混合物，及丙 酮之低級醇。 8·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其特徵在 於所用的黏合劑係具有不同乙基化程度及不同鏈長度的乙 基纖維素；及/或蟲膠。 9.如申請專利範圍第6至8項中任一項的藥學組成 物，其特徵在於利用由乙基纖維素和蟲膠在乙醇/水混合 物中所構成的溶液、將佐馬醇或其生理上可耐受鹽添加至 粉末形式的起始物質。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵 在於可含有釋放劑及選自矽石或滑石之助流劑，當作更進 一步的輔助劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵 在於緩釋丸粒的粒子直徑是0. 4-3. 0毫米。 12.如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其特 徵在於緩釋丸粒的粒子直徑是0. 6-1.6毫米。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，·其爲膠 囊或錠劑形式。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其特 徵在於可由膠囊中移除緩釋丸粒，且視需要而分開給藥。 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） -2 - 495363 A8 B8 C8 _ D8 々、申請專利範圍 1 5 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其供單 一（2 4小時製劑）或二次重複（1 2小時製劑）之劑量 〇 16. —種製備如申請專利範圍第1項之多單位藥學 組成物的方法，其特徵在於藉助於醇性、醇性/水性或丙 酮溶液或黏合劑溶液，將活性化合物或活性化合物之混合 物塗覆於起始物質，然後用乙基纖維素及/或蟲膠組成之 溶液處理之，視需要使用釋放劑，以構成一適當的膜，然 後將製得的丸粒分配入膠囊內、或壓縮以獲得錠劑。· ---------------—rfr------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製_i 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3 -