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TW487701B - N1-(halogenocyclopropyl)-substituted pyridone-carboxylic acid derivative an - Google Patents

N1-(halogenocyclopropyl)-substituted pyridone-carboxylic acid derivative an Download PDF

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TW487701B
TW487701B TW85101378A TW85101378A TW487701B TW 487701 B TW487701 B TW 487701B TW 85101378 A TW85101378 A TW 85101378A TW 85101378 A TW85101378 A TW 85101378A TW 487701 B TW487701 B TW 487701B
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Description

487701 A7 B7 五、發明説明（ .發明領域 本發明係關於可用作西葯、動物用葯、養殖魚類用葯或 抗菌保藏劑之抗菌化合物及關於含有該化合物之抗菌劑或 抗菌製劑。 發明背景 雖然含1-胺基-3-吖雙環[3,2,0]庚-3_基作為取代基之 疃諾酮衍生物揭示於JP-A-64-56673及JP-A_3-86875(此處 使用” JP_A”一詞表示”日本特許公開案”），但未知有關含 有從胺基取代縮合雙環雜環糸化合物衍生得之取代基同時 於1 -位置含有一個鹵環丙基之本發明之疃諾酮衍生物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 近年來發現合成疃諾酮抗菌劑不僅具有抗菌活性同時也 具有絕佳生物分布，例如口服吸收性，器官分布性，尿液 排泄比等；多種此等化合物今日供應臨床領域作為可有效 對抗多種傳染病的化學治療劑。然而，近年來臨床領域出 琨對此等葯物之易感性低的細菌菌株漸增。同時，如同對 召-内醯胺抗生素具有較低易感性之金黃色葡萄球菌（MRSA) 之例，對合成疃諾酮抗菌劑易感性低之菌株也增加，即使 對除合成疃諾酮抗菌劑Μ外之葯物具有抗性之菌株亦如此 。結果，臨床領域迫切需要開發具有更高效果的葯物。 發明概述 發明人認為7-及1-位置取代基的结構與合成疃諾酮抗菌 劑之抗菌活性、效果及安全性有極大關係。結果，發明人 徹底進行研究獲得一種對廣泛细菌範圍（含疃諾酮抗性菌 株）具高度抗菌活性之化合物，结果發現於7-位置具有衍 一 4 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 487701 A7 B7 五、發骑舞明（) 生自胺基取代縮合雙環雜環系化合物之取代基之疃諾酮衍 生物對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌，特別疃諾酮抗性菌 含MRSA顯示強力抗菌活性，經由其中1-位置Μ鹵環丙基， 特別氟環丙|取代之疃諾酮衍生物不僅可獲得抗菌活性， 同時也可獲得絕佳效果及安全性。 本發明之疃諾酮衍生物中，即使其它取代基無立體異構 琨象存$ ^僅由1-位置鹵環丙烷環部份即可出現一對對映 異構物。係來自吡啶酮羧酸部份與環丙烷環上之鹵原子間 之立體化學關係。當藉此方式形成的異構物為外消旋時， 此等衍生物為對映異構物混合物其可就此用作葯物。 他方面，除了鹵環丙烷環部份之立體異構規象外，當立 體異構現象也出規於其它位置，特別7-位置取代基時，也 存在有由非對映異構物表示4個或4個Κ上立體異構物組成 的疃諾嗣衍生物。因非對映異構物混合物為具有不同物理 性質之化合物之混合物，故混合物難Μ用作葯物。 發明人徹底研究希望即使於由非對映異構物組成之 1-（1,2-順-2-鹵環丙基）取代疃諾酮衍生物之例亦可獲得 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由單一立體異構物組成的疃諾酮化合物。 結果，發明人成功地獲得呈純質化合物之各種順~2-氟 環丙烷之對映異構物。發明人亦成功地由純質順氟環丙胺 獲得呈由單一異構物組成之化合物的各種疃諾酮衍生物之 來自環丙烷環之對映異構物。發明人也成功地呈純質化合 物獲得含有非對稱碳原子及氮作為雜原子之胺基取代縮合 雙環雜環系化合物之各種異構物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） κ 487701 A7 B7 五、發明就明（ 子 原 雜 為 作 子 原 氮 有 含 及物 物合 生化 衍系 酮環 諾雜 唾環 種雙 此合 得縮 獲代 地取 功基 成胺 之 中 成 合 作 用 可 皆 者二 物 間 疃 性 活 學 光 的 成 組 物 構 異 映 對 非 1 單 由 成 合 可 已 於 物 生 衍 嗣 諾 穎 新 之 明 發 本 現 發 。 於 物基 生 ， 衍後 酮隨 諾 含 置 含 ^ 置株 位種 於細 及之 基圍 物範 合泛 化廣 条對 環且 雜全 環安 雙度 合高 縮種 代一 取為 基者 胺基 自丙 生環 衍鹵 有有 本 成 完 而 因 物 合 化 之 性 活 佳 絕 有 具 株 i 種 性 抗 酮 諾。 疃明 含發 式 If 1 種一 ο 於物 關生 係衍 明酸 發羧 本酮 ， 啶 此吡 因代 取 之 示 表 基 丙 環 鹵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
OR 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6
基 胺 Λ 基 甲 鹵 Λ ; 基 子 醇 原 硫 氫 、 或 基 子 羥原 ； 、 鹵子子 示原原 表鹵氫 1 示示 U表表 中 — 21 ΐ- X R 至 1X 含 可個 基 胺 其含 , 及 基基 氧烷 烷之 之子 子原 原碳 碳個 個 含 含 ， 或基 基醯 烷甲 之 自 子選 原個 碳I 個 二 為 至可 基 胺 時 基 烷 為 基 代 取 6 當 CO 至但 至ί 基 代 取 之 基 醯 之 子 有原 含碳 代 取 基R2 烷 示 表 異 相 或 同 相 此 彼 可 基 烷 個 兩 式 -unn 種 雙 合 縮 代 取 基 胺 自 生 衍 有 具 之 示 表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 487701 A7 B7 五、發明説明（ 環雜環系化合物之結構式之基： m2)l N- (II) 其中R 3及R 4分別表示氫原子或含1至6個碳原子之烷基 及η為1或2之整數； Α表示氮原子或式（I)部分結構式： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
III 其中X3表示氫原子、鹵原子、氰基、胺基，含1至6個 碳原子之烷基、鹵甲基，含1至6個碳原子之烧氧基或鹵甲 氧基，其胺基可含有1個選自甲醯基，含1至6個碳原子之 烷基及含2至5個碳原子之醯基取代基，但當取代基為烷基 時胺基可為二烷基取代且二個烷基可彼此相同或相異；及 R表示氫原子、苯基、乙醯氧甲基、特戊醯氧甲基、乙 氧羰基、膽鹼基、二甲胺基乙基、5-四氫茚基、亞酞基、 5-烷基-2-氧基-1,3-二氧-烯伍圜-4-基甲基，3-乙醯氧 -2-氧基丁基，含1至6個碳原子之烷基，含2至7個碳原子 之烷氧甲基或由含1至6個碳原子之伸烷基和苯基組成的苯 烷基； 或其鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 7 一 487701 A7 B7 五、發明猱明（）） 本發明亦係關於前逑化合物或其鹽，其中式（I )中之鹵 環丙基為1,2-順-2-_環丙基。 本發明亦係關於前述化合物或其鹽，其中式（I )之R2 為立體化學單一取代基。 本發明亦係關於前述化合物或其鹽，其中式（I )之鹵環 丙基為立體化學單一取代基。 本發明亦係關於前述化合物或其鹽，其中_環丙基為 (1R , 2S) -2-鹵環丙基。 本發明亦係關於前述化合物或其鹽，其中X2為氟原子。 本發明亦係關於抗菌劑其含有前述式（I )化合物或其鹽 作為活性成分。 本發明之其它目的及優點由下文說明將顯然自明。 發明之詳细說明 Μ下說明式（I )表示之本發明化合物之取代基。 當X1 、Χ2及X3各自為鹵原子時，X1及X2最佳為氟 原子而X 3較佳為氟原子或氯原子。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1為氫原子、羥基、硫醇基、鹵甲基、胺基、含1至6 個碳原子之烷基或含1至6個碳原子之烷氧基，其胺基可含 有1個選自甲醯基，含1至6個碳原子之烷基及含2至5個碳 原子之醯基之取代基，但當取代基為烷基時胺基可為二烷 基取代，兩個烷基可彼此相同或相異； 至於R1 ，烷基可為含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷 基，但較佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基。 至於鹵甲基之鹵原子，K氟原子為特佳及原子數目可為 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明(就明（G ) 1至3。鹵甲基之較佳例包含氟甲基及二氟甲基。 當R1為胺基、羥基或硫醇基時，此等基可Μ尋常使用 之保護基保護。 保護基範例包含燒氧羰基如第三丁氧羰基2,2,2 -三氯乙 氧羰基等，芳烷氧羰基如苄氧羰基，對甲氧苄氧羰基，對 硝基苄氧羰基等，醯基如乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯 基、氯乙醯基、特戊醯基、甲醯基、笨甲釀基等，烷基或 芳烷基例如第三丁基、苄基、對硝基芊基、對甲氧苄基、 三苯甲基等、醚如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基 ，2 , 2 , 2 -三氯乙氧甲基等，及矽烷基例如三甲基，矽烷基 、異丙基二甲基矽烷基、第二丁基二甲基矽烷基、第三苄 基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等。 此等保護基中，醚及矽烷基較佳用作羥基及硫醇基之保 護基，而其它保護基可用作胺基、羥基及硫醇基之保護基。 X3為氫原子、鹵原子、氰基、胺基，含1至6個碳原子 之烷基、鹵甲基*含1至6個碳原子之烷氧基或鹵甲氧基， 其胺基可含有1個選自甲醯基，含1至6個碳原子之烷基及 含2至5個碳原子之醯基取代基，但當取代基為烷基時胺基 可為二烷基取代且二個烷基可彼此相同或相異。 至於X3 ，烷基可為含1至6個碳原子之直鐽或分支鏈烷 基，但較佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基。 至於鹵甲基之鹵原子，Κ氟原子為特佳及原子數目可為 1至3。鹵甲基之較佳例包含氟甲基及二氟甲基。 烷氧基可含1至6個碳原子且較佳為甲氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 八 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、1Τ 487701 A7 B7 五、發明説明（ 至於鹵甲基之_原子，K氟原子為特佳及原子數目可為 1至3 〇 當A為下式（m )表示之部分結構式時， (III) R1及X3較佳組合為R1為胺基、氫原子、羥基或含1至 6個碳原子之烷基及X3為含1至6個碳原子之烷基，含1至6 個碳原子之烷氧基、鹵原子、鹵甲氧基或氫原子。 更佳組合中，R1為胺基、氫原子、羥基或甲基及X3為 甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基或氫原子。 最佳組合中，R1為胺基、氫原子、羥基或甲基及X3為 甲基或甲氧基。 對此等R1及X3基而言，X1及X2較佳為氟原子。 R2為下式（E)表示之基 -----Γ--·--衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CH2)n: (II) 其係衍生自下式u ’）表示之胺基取代縮合雙環雜環系 化合物
纹〆(CH2)nCj NH (II，） -_三_ - 1- - - .ml · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明毵明（δ ) (雖然此處顯示其中5員環氮係經氫取代者，但可以其它 取代基例如氮原子之保護基取代）。此基於橋頭碳原子含 有1個胺基作為取代基。結果，此種部分似乎具有小型成 員脂環条環条胺結構式，因此發明人認為此種結構式對本 發明化合物具有絕佳性能扮演重要角色。 此處使用”縮合雙環雜環系化合物”一詞表示一種具有縮 合雙環烴化合物之環結構生成性碳原子被雜原子，例如氮 原子等置換之結構式之化合物。 上式中，R3及R4分別表示氫原子或含1至6個碳原子之 烷基及η為1或2之整數。烷基可為含1至6個碳原子之直鐽 或分支鐽烷基，且較佳為甲基。 R3及R4之較佳組合中，R3及R4之一為氫原子而另一 為含1至6個碳原子之烷基。 更佳組合中，R3及R4之一為氫原子而另一甲基或乙基。 發明人發現下列基亦較佳作為取代R2 。 已知含3-胺基甲基吡咯啶作為取代基之疃諾酮衍生物對 革蘭氐陽性菌顯示強力抗菌活性。例如7-(3-胺基甲基吡 略唆基）唾諾酮羧酸衍生物揭示於Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29，p· 445 ( 1 986 )，及 7 - [ 3-（ 1 -胺基 -1-甲基乙基）¾咯啶基]疃諾酮羧酸衍生物揭示於Journal of Medicinal Chemistry, vol, 37, p. 773(1994)° 他方面，雖然於7位置含有3-胺基烷基吡咯啶基之疃諾 酮衍生物對革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌顯示強力抗菌活 性，但其中多種化合物不僅作用於细菌同時也作用於真核 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 487701 A7 B7 五、發明_明（ 39 或 物 葯 作 用M 難 此 因 低 性 擇 選 之 性 毒 其 為 因 原。 ， 葯 胞用 细物 究 研 對行 人進 明底 發徹 物 生 衍 !Τ5Ρ 画 諾 疃 之 基 啶 咯 基 烷 基 胺 I 3 有 含 置 位 取 子 原 氫 非 為 皆 置 位 1 8 及 I 5 當 現 發 mrv 身 結 性 毒 度 高 及 性 全 安 佳 絕 性 活 菌 抗 。 度物 高生 有衍 具嗣 得諾 0«t 可之 時性 基擇 代選 於 之 示 表 \—/ IV /IV 式 下 佳 為 基基 啶啶 咯咯 吡¾ 基 之 烷基 基烷 胺基 3 胺 M有 ， 含 即置 亦位
V 物 合 化 啶 咯 吡 基 烷 基 胺 一 3 之 示 表 IV /V 式 下 自 衍 係 其
R
IX
V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦 但 例 之 代 取， 氫M 子 原 氮 啶 咯 中 其 示 顯 處 此 然 雖 之 子 原 碳 個 3 。 至 \1/ 11 代含 取或 基子 護原 保氫 之示 子表 原別 氮分 如 6 7ί 例 基 代R5 取， 它 中 其式 Μ上 可 及 基 烷
7 R 鏈 支 分 或 鍵 直 為至 可I 基 烷 含 示 表 個 6 及 基 烷 之 子 原 碳 〇 含 基或 乙子 或原 基氫 甲示 為表 佳 CO Μ 較 且 基 烷 之 子 原 碳 個 6 至 另 而 子 原 氫 為 - 之 6 R 與 5 R 中 合 組 佳 較 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 12 487701 A7 B7 五、發明説明（ίυ) 一為含1至3個碳原子之烷基。 更佳組合中，R5及R6之一為氫原子而另一爲甲基或乙基 3-位置含胺基烷基之吡咯啶衍生物，例如可根據 JP-A-63-166876或 JP-A-3-72476揭示之方法生產。 此外，發明人發現含胺基環烷基取代之含飽和氮雜環系 取代基之疃諾酮衍生物對革蘭氐陽性菌特別含MRS Α顯示強 力抗菌活性。 亦即為其中R2為具有下式（V)表示之結構式之含飽和 氮之取代基之例 R9、R10
(V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中，R9為氫原子或含1至6個碳原子之烷基。烷基可 為含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈，且較佳為甲基、乙基 、正丙基或異丙基。 R1Q為氫原子，含1至6個碳原子之烷基，含羥基之含1至 6個碳原子之烷基或含鹵原子之含1至6個碳原子之烷基。 烷基可為含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈，且較佳為甲 基、乙基、正丙基或異丙基。 至於含1至6個碳原子之含羥基烷基，K 2-羥乙基或3-羥 丙基為佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（η) 至於含1至6個碳原子之含鹵原子之烷基之鹵原子* Ml 至3個氟原子為特佳，至於含1至6個碳原子之鹵原子取代 烷基，M2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基為特 佳。 R9及RiD之較佳組合中，R9及R 10之一為氫原子而另一 為含1至6個碳原子之烷基，或R9為氫原子及R1Q為含1至6 個碳原子之含羥基烷基。 更佳組合中，R9及RiQ之一為氫原子而另一為甲基或乙 基，或R9為氫原子及R1Q為2-羥乙基。 又，P為1至3之整數，較佳2，及q為1至3之整數，較佳1 或2 〇 與嗜諾酮化合物母核7位置之R 2組合最佳於R 2環結構 生成性氮原子進行，但也可於R2之氮原子進行。 當立體異構現象存在於R2且疃諾酮母核化合物與式 (E f )胺基取代縮合雙環雜環系化合物之立體異構物混合 物（其為式（I)表示之取代基來源）直接反應時，生成的疃 諾酮衍生物因位在1-位置的1,2-順-2-鹵環丙基之故變成 非對映異構物混合物。因此之故，當R2出現立體異構現 象時，希望僅讓化合物U 異構物之一與疃諾酮母核化 合物反應。 當R2引進疃諾嗣之7 -位置及化合物（E ’）之R3及R4中 至少一者為氫原子時，可如同其中R3或R4非為氫原子之 化合物般接受反應僅將R 3或R 4轉成尋常保護基。 保護基範例包含烷氧羰基如第三丁氧羰基2 ,2,2-三氯乙 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 一 14 一 487701 A7 B7 五、發明第明（12) 氧羰基等，芳烷氧羰基如芏氧羰基，對甲氧苄氧羰基，對 硝基苄氧羰基等，醯基如乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯 基、氯乙醯基、特戊醯基、甲醯基、苯甲醯基等，烷基或 芳烷基例如第三丁基、苄基、對硝基芊基、對甲氧苄基、 三苯甲基等、烷基磺醯基或鹵烷基磺醯基例如甲烷磺醯基 、三氟甲烷磺醯基等、及芳基磺醯基例如苯磺醯基、甲苯 磺醯基等。 其次，描述於N r -位置之鹵環丙基。 有待取代之鹵原子範例包含氟原子及氯原子，其中Μ氟 原子為特佳。 至於此一部份之立體化學環境，特別希望鹵原子及吡啶 酮羧酸部份對環丙烷環圼順式組態。 所諝對映異構物混合物僅由此卜位置之順-2-鹵環丙基 部份生成，而與其它位置之取代基之立體異構情況，特別 7-位置之R2無關。此等異構物發現具有強力抗菌活性及 高度安全性。 當本發明化合物（I )具有存在有非對映異構物之結構式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 且本發明化合物投予人類及動物時，希望投予包括單一非 對映異構物之化合物。”包括單一非對映異構物”一詞不僅 包含其它非對映異構物存在之例，同時也包括化學純質程 度之例。換言之，其它非對映異構物可含有至對物理常數 及生理活性不會產生影響的程度。 又，”立體化學單一” 一詞表示化合物由於非對稱碳原子 具有多種異構物，但化合物僅由此等異構物之一組成。此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 15 - 487701 A7 B7 五、發明議明（1 3 例中，”單一”一詞也以前述相同方式考慮。 本發明之吡啶酮羧酸衍生物可呈 基鹽形式使用。酸加成鹽範例包含 、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫 機酸鹽例如乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、 、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁 羧基之鹽可為無機鹽或有機鹽例 鹼金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬 N-甲基葡萄糖胺鹽、叁（羥甲基）胺 此外，吡啶嗣羧酸衍生物之自由 可呈水合物存在。 他方面，其中羧酸部份為酯之疃 中間物及葯物原體。例如，烷基酯 基酯類、苯烷基酯類及苯基酯類可 用作葯物原體之酯類範例為於活 由狻酸者，例如乙醯氧甲基酯、特 自由形或酸加成鹽或羧 無機酸鹽例如氫氯酸鹽 碘酸鹽、磷酸鹽等及有 苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽 烯二酸鹽、乳酸鹽等。 如鋰鹽。鈉鹽、甲鹽等 鹽、銨鹽、三乙胺鹽、 基甲烷鹽等。 形，酸加成鹽及羧基鹽 諾酮衍生物可用作合成 類、苄基酯類、烷氧烷 用作合成中間物。 體內容易水解而形成自 戊醯氧甲基酯、乙氧羰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基酯、胆鹼酯、二甲胺基乙基酯、5 -四氫茚基酯、酞基酯 及氧基烷基酯類例如5-烷基-2-氧基-1,3-二氧一烯伍園 - 4-基甲基酯、3-乙醯氧-2-氧基丁基酯等。 式（I )表示之本發明化合物可藉多種方法生產，較佳例 中，可經由式（I ’）化合物，亦即式R2 -H(其中R2定義如 前式（I )，但胺基可由氮原子之保護基Rx保護），或其酸 加成鹽與式（VI)表示之化合物反應生產： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 1 « - 16 487701 A7 B7 五、發明樣明（14) 1
(VI) 其中X為作為離去基之取代基，例如氟原子、氯原子、 溴原子、含1至3個碳原子之烷基磺釀基或芳基磺釀基例如 苯磺釀基、甲苯磺釀基等> R係與式（I )定義之R招同或式 v νϋ ; ：ix /| Λ . /Rub、r12 (VII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^衣· 中 及 各 丁:ί 反 f· m 護基 羰基 基苄 、氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三氟 纏基 ：XLU 虽 甲基 (I ) 儘泮 為氟原于或低碳fei基線基氧基 I X1 、X2 、R 1 及 A 定義 _ 式（I )。 原子之保護基R X可為業界一般使用之任何基 * 而保 範倒包含烷氧羰基如第三丁氧羰基、2，2 , 2 -三氯乙氧 考、方氧辕悬5D I氧羰基、對中氧ΐ氧鑛基、對礴 氧羰基等、釀基舞I乙釀基、甲氧乙釀基、三氟乙薩基 乙釀基、特戊釀基、甲釀基、苯甲釀基等、烷基或芳 例如第三丁基、苄基、對硝基苄基、對甲氧苄基、三 基等、烷基磺醯基或幽烷基磺醢基例如甲烷磺薩基、 甲烷磺釀基等、及芳基磺釀基例如苯磺釀基、甲苯磺 寺 ° R為含1至6個碳原子之烷基，含2至7個碳原子之烷氧 或由含1至6個碳原子之伸烷基反苯基組成之基時，式 代表之化合物可經由於羧酸酶水解常用的酸性或鑛性 下轉化成對峡羧酸，且若有所需，於梠對適當條萍下 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）- 17 487701 A7 B7 五、發明鐵明（15) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 去除保護基獲得。 當式（VI)化合物之R為上式（VB)表示之基時，其轉成對 映羧酸可首先進行其與化合物R2 -H之取代反應，然後使 用酸性和鹼性化合物處理達成。 式（VI)化合物與R2 -Η化合物之取代反應可於有或無溶 劑存在下進行。當使用溶劑時，其於反應條件下為惰性^適 當溶劑範例包含二甲亞礙、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二 甲基甲醯安、二甲基乙藤胺、Ν-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃 、水、3_甲氧丁醇及其混合物。 反應可於通常由室溫至200 °C，較佳由25至150 °C之溫度 進行。反應時間由30分鐘至48小時，反應通常係於30分鐘 至2小時之時間完成。 較佳於酸接受劑存在下進行反應，酸接受劑包含無機鹼 例如鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽或碳酸氫鹽及有機鹼性化 合物，例如三乙胺、吡啶等。 Μ下說明胺基取代縮合雙環雜環系化合物之合成例。例 如，包括立體化學單一異構物之1-第三丁氧羰基胺基 - 3-[(lS)_苯乙基]-3-吖雙環[3, 1,0]乙烷可藉下述方法獲 得0 -----,--一---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 1 Q _ 18 487701 A7 B7 五、發明説明（If)) OH Br
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 亦即，（s)-(-)-苯乙胺首先與縮水甘油使用乙醇作溶劑 反應然後與丙烯腈反應獲得N-(2-氰基乙基）-N-[(1S)-苯 乙基]-3-胺基-1,2-丙二醇。此種化合物與三苯膦及四溴 化碳反應獲得N-(2-氟基乙基）-N-[(1S)_苯乙基]-3-胺基 - 1,2-三溴丙烷。此種化合物於強鹼存在下進行反應獲得 1-氰基-3-[(lS)-苯乙基]-3-吖雙環[3,1,0]乙烷。由於此 種化合物於3…位置含有苯乙基及於1-位置含有非對稱碳原 子，故獲得非對映異構物混合物。此等異構物可藉氧化矽 凝膠柱式層析或高效液相層析分離。如此所得異構物與鹼 於尋常方法反應獲得3_[(1S)-苯乙基Γ-3-吖雙環[3,1，0] 乙烷-1-羧酸。當此種化合物於第三丁醇存在下進行卡地 爾斯（Curtins)反應時，其可立刻轉成經保護之3-[(lS) - 苯乙基]-3-吖雙環[3,1, 0]乙烷-1-羧酸。當使用二苯基磷 醯疊氮時此種反應容易進行，但中間物疊氮化物之合成僅 限於此而可使用任一種尋常方法。當笨乙基於尋常方法藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 19 一 487701 A7 B7 五、發明説明（Γ7) 觸媒氫化反應由此種化合物去除時，可獲得包括單一光學 異構物之卜第三丁氧羰基胺基-3-吖雙環[3,1,0]己烷。 包括立體化學單一異構物之1_第三丁氧羰基-3-吖雙環 [3,2,0]庚烷，例如可藉下述方法獲得。 q- Br
Me3SI八N〆
C02H J1QH
PhCH3
Etl, K2C03 、C02H DMF -cc^et C〇2Et cet.TFA, CH2CI2
ZCI CH2CI2 Ύ 'c〇2E, co2h
NHBoc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —NHBoc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦即，1-溴環丁烯羧酸乙基酯與鹼反應生成1-環丁烯羧 酸。此種化合物與乙基碘使用鹼反應獲得1-環丁烯羧酸乙 基酯。使用酸作為觸媒，此種化合物與正丁氧甲基三甲基 矽烷基甲基[(S)-苯乙基]胺反應獲得3-[(S)_苯乙基]- 3-吖雙環[3,2,0]庚烷-1-羧酸乙基酯。三氟乙酸可作為此種 反應使用之酸之範例。由於此種化合物於3-位置含有苯乙 基及於1-位置含有非對稱碳原子，故可獲得非對映異構物之 混合物。此等異構物可藉氧化矽凝膠柱式層析或高效液相 層析分離。如此所得之各別異構物與苄基氯甲酸酯反應獲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 487701 A7 B7 五、發明#明（ib) 得3-ΐ氧羰基-3-吖雙環[3,2,0]庚烷-1-羧酸乙基酿。此 種化合物於尋常方法進行酯水解獲得3-苄氧羰基-3-吖雙 環[3,2, 0]庚烷-1-羧酸。當此種化合物於第三丁醇存在下 進行卡地爾斯反應時，其可立刻轉成經保護之1-第三丁氧羰 基-3-苄氧羰基-3-吖雙環[3, 2,0]庚烷。當使用二笨基磷 醯叠氮時此種反應容易進行，但中間物疊氮化物之合成僅 限於此而可使用任一種尋常方法。當苄氧羰基於尋常方法 藉觸媒氧化反應由此種化合物去除時，可獲得包括簞一光學 異構物之1-第三丁氧羰基-3-吖雙環[3, 2,0]庚烷。 Κ下說明胺基環烷基取代之含飽和氮之雜環糸化合物合 成例，此種化合物為引進胺基環烷基取代之含飽和氮雜環 系基所需。如下反應式或說明中、Me表示甲基、Et表示乙 基、Ph表示苯基、Z表示ΐ氧羰基、Boc表示第三丁氧羰基 ，TFA表示三氟乙酸及Ts表示對甲苯磺醯基。某些例中， 箭頭表示多個反應步驟。 1·(31? )-3-(1_胺基環丙基）¾咯啶之生產： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Z EtOOC EtOOC -COOH COOEl Etoocx
EtOOC
2 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487701 A7 B7 五、發明棼明（19)
Ζ ζ Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 美國尋利62i，10i所逑（3R)乙基1-Ll_R)~l-苯乙基]嘴咯 啶-3 -乙酸酯與苄基氯碳酸酯反應生成（3R) -乙基1-苄氧· 基墙塔呢-3 -乙酸酯 ° 其次，此種化合物首先與強鹼然後與乙基氯碳酸酯反應 獲得卜苄氧羰基-3-(R )-喵咯啶基丙二酸®_。化合物與鹼 反應獲得乙基氫1-苄氧羰基- 3- (8)¾¾啶基丙二酸酯。 其次，此種化合物輿艾思肯摩塞（Eschenmoser^s)鹽反 應獲得乙基2-(1-芊氧羰基- 3- (R)-^咯啶基）丙_酸釀。 此種化合物使用鈀乙酸鹽作為觸媒與重氮甲烷反應獲得乙 基1 - (1 -节氧羰基-3 - U )吡咯啶基）環丙烷羧酸酯。 其次，此種化合物經由使用鹼於尋常方法進行水解轉成 1 _ ( 1 _韦氧羰基-3 - ( R )-嗔；ί塔3定基）環丙综羧酸。 當此種化合物於第三丁醇存在下進行卡地爾斯反應時， 其可立刻轉成經保護之（3R)-1-苄氧羰基- 3-(1-第三丁氧 羰基胺基環丙基）¾咯啶。當使用二苯基磷釀疊氮時，此 種反應容易進行，但中間物疊氮化物之合成非僅限於此而 可棵用·任一種尋常合成方法。 當Z藉尋常觸媒氫化反應的手段由如此所得（3 R ) -1 - ΐ氧 基-3- (1-第三丁氧羰基胺基環丙基）吡咯啶去除時，獲得 (3R)-3-(1-第三丁氧羰基胺基環丙基）哦咯啶。 乂 ^當用（3S) -乙基Ll-(S)-苯乙基]0tt U各嗦-3 -乙_西_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 487701 A7 B7 五、發明説明（2U) 替代（3R)-乙基[1-U)苯乙基]吡咯啶-3_乙酸酯時，可獲 得（3S)-3_(1-胺基環丙基）吡咯啶衍生物。 又，（3R)-卜苄氧羰基-（1-乙氧羰基環丙基）¾咯啶可K 下述方式生產。 2.(3R)-3-(l-胺基環丙基）¾咯啶之另一種製法：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醯乙酸乙酯與1,2 -二溴乙烷反應獲得乙基1-乙醯基環 丙烷羧酸酯。其次，乙基1-乙醯基環丙烷狻酸酯與鋅粉及 乙基溴乙酸酯反應獲得乙基1-乙氧羰基羥- /?-甲基-環丙酸酯。 其次，此種化合物使用吡啶作溶劑與亞磺醯氯反應獲得 1-乙氧羰基-氯->3 -甲基環丙烷丙酸酯然後與鹼反應獲 得（E)乙基3-(1-乙氧羰基環丙基）-2-丁烯酸酯。所用有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23 - 487701 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 鹼範例包含吡啶、2 , 6 -二甲基吡啶等芳族雜環系化合物， 及1,8-二吖雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、1,5-二吖雙環 [4 , 3 , 0]壬-5-烯等有機鹼。 如此所得（E)乙基3-(1-乙氧羰基環丙基）-2-丁烯酸酯與 N-溴丁二醯亞胺反應獲得（E)乙基4-溴-3-(1-乙氧羰基環 丙基）-2-丁烯酸酯，然後與（S)-苯乙胺反應獲得4-(1-乙 氧羰基環丙基）-l-[(S)-l-苯乙基]吡咯啶-2-酮。此種 化合物接受尋常催化氫化反應獲得4-(1-乙氧羰基環丙基 )-1-[(S )-1-苯乙基]-2-¾咯啶酮。此種化合物因1-位置 存在有（S)-苯乙基故屬非對映異構物混合物e混合物之分 離可藉分段再結晶或氧化矽凝膠柱式層析進行。 如此分離的（4R)-4-(l-乙氧羰基環丙基）-l-[(S)-l-苯 乙基]-2-¾咯啶酮與勞森（Uwesson)試劑反應獲得 (4S)-4-(l-乙氧羰基環丙基-1-[(S)-1-苯乙基]-2-¾咯啶 硫酮。此種反應也可便用五硫化磷進行。 如此所得（4S)_4-(1-乙氧羰基環丙基）-l-[(S)-l-苯乙 基]-2-吡咯啶硫酮與阮尼鎳反應然後與氯甲酸苄酯反應獲得 (3R)-1-苄氧羰基- (1-乙氧羰基環丙基）吡咯啶。 隨後，藉前逑反應獲得（3R)-3-(l-胺基環丙基）吡咯啶。 (3R)-3-(1-烷胺基環丙基）¾咯啶或（3R)-1-[1-(N-第三 丁氧羰基-N-(2-羥乙基）胺基）環丙基]吡咯啶可Μ下述方 式合成。 3. (3R)-3-(1-取代胺基環丙基）¾咯啶之生產。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 2 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 487701 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明許明（22〉
欲獲得（3R)-3-(l-甲胺基環丙基）吡咯啶，首先（3R) -1 -芊氧羰基-3-(1-第三丁氧羰基胺基環丙基）¾咯啶與甲基 碘及氧化銀於N，N-二甲基甲醯胺反應獲得（3R) - ：1 -苄氧羰 基-3-[(N-第三丁氧羰基-N-甲基）胺基環丙基]吡咯啶。 (3R)-1-苄氧羰基-3-[1 -（N-第三丁氧羰基-N-乙基）胺基 環丙基]吡咯啶可於使用乙基碘替代甲基碘時獲得。 隨後，z藉尋常觸媒氫化反應由化合物去除獲得（3R)-3 -(1 -烷胺基環丙基）¾咯啶。 欲獲得（3R)-1-[1-(N-第三丁氧羰基-N-(2-羥乙基）胺基 )環丙基]吡咯啶，Boc首先使用三氟乙酸，氫氯酸等經由 於酸性條件下反應，而由（3R)-1-苄氧羰基-3-(l-第三丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25 - 487701 A7 B7 五、發明説明（2:i) 氧羰基胺基環丙基）¾咯啶去除，然後產物與苄氧乙醯氯 於三乙胺等酸去除劑存在下反應獲得（3R)-3-[l-(ΐ氧乙 醯基）胺基環丙基]-1-苄氧羰基吡咯啶。 經由使用硼烷-四氫夫喃錯合物選原此種化合物然後加 入Boc，可獲得（3R)-1-苄氧羰基- 3-[1-(Ν-2-苄氧乙基-Ν -第三丁氧羰基）胺基環丙基]吡略啶。 隨後，苄基及Ζ藉尋常觸媒氫化反應由化合物去除獲得 (3R)-1_[1-(N-第三丁氧羰基_Ν_(2_羥乙基）胺基）環丙基] 吡咯啶。 3 -（1-第三丁氧羰基胺基環丁基）吡咯啶，例如丁藉下述 方法生產。 4.3-(1-第三丁氧羰基胺基環丁基）吡咯啶之生產：
ElOOC. COOH EtOOC WHBoc HOOC NHBoc BocHN Ϊ . CCX>Ei (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OH ^N0： X ^COOEt BocHN COOEt
BocHN
COOEt 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ph ’
NHBoc
NHBoc 、Ph
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 487701 A7 B7五、發明説明（24) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙基氫1,1-環丁烷二羧酸酯與二苯基磷酸疊氮連同三乙 胺等酸去除劑使用第三丁醇作溶劑反應獲得乙基1-第三丁 氧羰基胺基環丁烷羧酸酯。 化合物之酯於鹼性條件下水解獲得1 -第三丁氧羰基胺基 環丁烷羧酸。化合物與1,1’-羰基二咪唑、二環己基甲二 醯亞胺、氯碳酸酯等反應獲得活性酯或酸酐混合物，然後 與丙二酸氫乙基酯之鎂鹽反應獲得乙基1-第三丁氧羰基胺 基 乙啶 機 成 I 羰 三¾環有。轉(1 0 用與雙等®o醇3-丁 使物吖烯 Μ 將 基 三 氯合二5-關溴 乙 第 醯化8-Ε-Μ 醯 0 卜 磺得ι,ιί㈣碌 0 基 苯所或,0丁亞 應 乙 甲後物,3環或。反 得 對然合Γ4基氯成下 獲 或，化環胺 醯合在 原 氯應糸雙基 磺應存 選 醯反環 I 羰亞反鹼 。 納。磺劑雜一-一氧用鹼於 酯化酯烷除族1,5丁使述烷 酸氫酸甲去芳、三 由前甲 丙硼丙與酸 等烯第 經與基 焼用烷由為啶卜卜可物硝 丁使 丁經作咁^-基也產與 環物環物鹼基 乙物任物 基合羥 合等甲. 得 合後合 氧化-化啶二]+獲化然化 - 種-/3種咐6~,0應種物種 | 此基此 ，2 ，反此化此 基胺 胺，[5鹼 鹵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明謀明（23 ) 第三丁氧羰基胺基環丁基）-4-硝基丁酸_。反應使用之鹼 範例包含1，1，3，3 -四甲基脈啶、1 , 8 -二吖雙環[5 , 4，0 ]十 一碳-7 - 等有機鹼。 反應可使用溶_或硝基甲烷作溶類ί進行。反應使用之溶 麵範例為於反應條件下呈惰性者，例如苯、甲苯等芳族化 合物、氯仿、二氯，甲烷等Μ氯為主之化合物或乙醚·、四氫 呋喃等醒化合物。 當如此所得乙基3-(1-第三丁氧羰基胺基環丁基）-4 -硝 基丁酸酯接受尋常使用之觸媒氫化反應時，於硝基a原成 胺基後4-(1-第三丁氧羰基胺基環丁基）-2 -吡咯啶立刻環 ib ° 當存在有未環化之4 -胺基- 3- (l -第三丁氧羰基胲基環丁 基）丁酸酯時，可藉加熱有或無使用苯、甲苯等溶«轉成 4 -（1-第三丁氧羰基胺基環丁基）-2_啪咯啶。 此種環化反應中，可使用乙醇酸«、丁醇酸鉀等鹼。 其次，4-(1-第三丁氧羰基胺基環丁基）_2-吡咯啶輿苄 基溴或苄基氯使用鹼反應獲得1-苄基- 4-(1-第三丁氧羰基 胺基環丁基）-2 -啪咯啶。 此種化合物使用酸性條件處理去除B 〇 c，因此獲得4 - ( 1 -駿基環丁春1-卡基-2~嘴咯唼°此種反應3使用尋常去 除B 〇 e之方法進行。 4 -·( 1 -胺基環丁基）-1 -苄基-2 -嗌咯啶三氟乙酸酯可用於 下列反應作為酸加成產物例如三氟乙酸或於反應後可經 由Μ尋常方式中和獲得其自由形。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-28 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^衣· 訂 487701 A7 B7 五、發明葬明（26) 4 - ( 1 -駿基環丁基-1 -苄基-2 -吡咯啶三氟乙酸酸與 D-(R)-N-對Φ苯礒釀基腿胺酸酸氯於吡_等酸去除劑存在 下反應獲得1-苄基-4- 對甲苯磺薩基-2- (R)-吡咯 啶羰基]胺基環丁基]-2-¾咯啶醒，其然後分離成-2種立
It 共—· 〇 異構物之分離可藉矽膠柱式層析或高效液相層析進行。 節此分離的異構物使用酸求解獲得光學活性1-苄基 -4-(1-胺基環丁基）-2-吡咯啶。各光學異構物與鋁氫化鋰 反應獲得1-苄基-3- (1-胺基環丁基）吡咯啶，隨後任其與 二-第二丁基二碳酸酯反應獲得1 -韦基-3 - (1 -第二」氧羰 基胺基環丁基）¾咯啶。 當此種化合物Μ尋常方法接受觸媒氫化反應時，獲得光 學活性3 - (1 ~第三丁氧羰基胺基環丁基）喵咯啶。 3 -（1-第三丁氧羰基胺基環丙基）吖丁啶，例如可藉下逑 方法生產 ° 5,3-(1-第三丁氧羰基胺基環丙基）吖丁啶之生產： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 487701 A7 B7 五、發明説明（27) 0H 人 〇Ts EtOOC COOEt EtOOC COOEt N Ph 人 Ph
Ph^^Ph Ph，\Ph EtOOC COOH EtOOC,
、N Z
EtOOC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
HOOC V. Z Z Z BocHN 八 BocHN <> . N * ί Z Z Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 30 487701 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（⑼） 1-二苯甲基-3-羥吖丁啶與對甲苯磺醯氯使用酸去除劑 反應獲得1-二苯甲基_3-對甲苯磺醯氧）吖丁啶。此種化合 物與丙二酸二乙酯於鹼存在下反應獲得二乙基（1-二苯甲 基-3-吖丁啶基）丙二酸酯。 此種化合物與氯甲酸苄酯反應獲得二乙基（1-苄氧羰基 -3-吖丁啶基）丙二酸酯，然後接受部份酯水解獲得乙基氫 (1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）丙二酸酯。 當此種化合物與艾思肯摩塞氏鹽反應時，獲得乙基 2-(1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）丙烯酸酯。使用鹼，任此種 化合物與碘化三鉀f良反應獲得乙基1-(1-苄氧羰基-3-吖丁 啶基）環丙烷羧酸酯。 化合物水解獲得1- (1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）環丙烷羧 酸，然後任其與二苯基磷酸疊氮於鹼存在下使用第三丁醇 作溶劑反應獲得1-苄氧羰基-3-(1_第三丁氧羰基胺基環丙 基）吖丁啶。當化合物於尋常方法接受觸媒氫化反應時， 獲得3- (1-第三丁氧羰基胺基環丙基）吖丁啶。 具有式（IV)或（V)表示之取代基之疃諾酮化合物可以如 同生產含式（E )取代基之疃諾酮化合物之例之相同方式生產 他方面，包括得自光學活性順-2-氟環丙胺衍生物之單 一異構物的式（VI)化合物之合成，例如可根據 JP-A-2 -2 3 1 475揭示之方法進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 31 487701 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 487701 A7 B7 五、發明祥明（3ij) 6,7,8-三氟-1-[(1R,2S)-2-氟丙基]-1,4_ 二氫-5-羥-4 -氧基疃啉-3-狻酸酯作為式（VI )表示之化合物之一員可以 下述方式合成。 乙基2,3,4,5,6 -五氟苯甲醯基乙酸酯與Ν,Ν-二甲基甲醯胺 二甲羧醛然後與（lR，2S)-2-氟環丙胺對甲苯磺酸酯於三乙 胺等酸去除劑存在下反應，因此獲得乙基5,6,7,8 -四氟 -1 - [(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基疃啉-3-羧酸 酯0 任此種化合物與苄醇於鹼存在下反應獲得乙基-5-苄氧 - 6,7,8-三氟-1-[(11?,28)-2-氟丙基]-1,4-二氫-4-氧基疃 啭-3-羧酸酯。此種反應可根據業界已知之任一種方法進 行。可用於此種反應之鹼之範例包含氫化鈉、碳酸鉀、氫 氧化納及氫氧化鉀。 當化合物於酸性條件下處理時，獲得6, 7, 8-三氟 -1-[(1R,2S)-2-氟丙基]-1,4-二氫-5-羥-4-氧基疃啉 - 3-羧酸酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1為胺基及X3為低碳烷基之式（VI)化合物之一員 可K前述相同方式獲得，使用2, 4, 5-三氟-6-硝基苯甲酸 ，其於3-位置含有一個低碳烷基者作為起始物料（係經由 將3-位置含有一個低碳烷基之2,4, 5-三氟苯甲酸Μ尋常方 式進行硝化反應獲得）。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -33 - 487701 A7 B7 五、發明説明（3
雖然3-甲基-2,4,5-三氟苯甲酸可根據艸4-61-205240 或JP-A-3-95 1 76揭示之方法生產，但更容易藉下述方法合 成0
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-----；--^--衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
COOH
COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦即，任3,4,5,6 -四氟酞酸二酯與丙二酸二酯使用鹼反 應獲得，例如二乙基4-二乙氧羰基甲基-3 ,5,6-三氟酞酸 酯0 可用於本反應之鹼可為無機鹼或有機鹼，而無機鹼範例 包含鹼金屬之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等例如氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀等。移相觸媒例如第四胺鹽等也可用於 本發明。 有機鹼範例包含三環胺類例如三乙胺、三丙胺、三丁胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 34 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（32) 、N，N-二異丙基乙駿等，二烷基苯胺類例_二乙基苯胺、 二甲基苯胺等及飽和或芳族雜環系化合ft例如N -甲基嗎啉 、哦啶、N，N -二甲胺吡啶等。 當使用溶麵時，於反應條件下可為惰性。適當溶劑範例 包含二甲g礙、咁啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲釀胺 •、二甲基乙釀胺、N -甲基吡咯啶麵、·四氫呋喃、苯、甲苯 、水及其混合物。 反應可於通常0至150ΰ ，較佳25至100ti之温度進行。 其次，二乙基4 -二乙氧羰基甲基-3，5S6 -二氟献酸酯於 酸性或鹼性條件下水解獲得4 -羧甲基-3，5，6 -三氟酞酸。 反應使用之酸範例包含濃硫酸及濃氫氯酸。鹼範例包含 無機鐘例如識金屬及氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，包 含氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸if、碳 酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。 如此所得4 -後甲基-3，5，6 ~二氟献酸係於二甲亞碾於驗 存在下加熱獲得3~甲基-2, 4, 5 -三氟苯甲酸。 反應使用之有機鹼範倒包含三環胺類例如三乙胺、三丙 胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺等、二烷基苯胺類例如二 乙基苯胺、二甲基苯胺等及鉋和或芳族雜環条化合物例如 Η -甲基嗎嚇、咁啶，N，Μ -二甲胺基吡啶等。 反應可於通常100至200 °C，較佳100至150°C之溫度進行 ϋ反應可進行1至9 6小時，但通常於5至4 8小時內完成。 當使用3，4，5，6 -四慕酞腈替代3 , 4 , 5 , 6 -四氟酞酸二酯作 為起始物料時此種製法可Κ相同方式進行。又，丙二膳可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -35 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（33) 用μ替代丙二酸二酯〜及烷基丙二酸二醋及烷基丙二可 用Μ生產含甲基Μ外之烷基之3 -烷基-2,4,5 -三氟硝基 苯甲酸。 由於本發明化合物顯示其強力抗菌活性，故可用作人類 5動_或魚類用葯或農業化學品及食品之保藏爾。 當本發明化合物用於入類作醫葯時，其劑量對每位成人 每曰可於5 0 ing至1 g 5較佳1 0 0 ig至3 0 0 !!ig之範園。 用於動物時，其劑量依據投葯目的（治療或預防），有待 治療之動物種類及生產，感染病原菌種類及感染程度而定 ，但通常對每1 kg動物體重每日係於1至2 0 0 fflg，較佳5至 1 0 0 Hig之範圍。 每日劑量可每日使甩一次或平分成每日2至4鶴（。若有所 需，每日劑量可超過前逑範圍。 由於本發明化合物對於廣泛範圍之會引起各型傳染病之 徵生物有活姓，故可治療，預防或緩解由此等病原徵生物 弓i起的疾病。 對本發明化合物易感之细菌及殺菌性徵生物範例包含葡 萄球菌屬、產膿鐽球菌·、溶血性_球菌、腸球菌、肺炎球 菌，隱鏈球菌屬·、淋球菌、大腸桿菌、枸櫞菌屬、志賀菌 屬，Friedlander’s bacillus、騰細菌屬·、沙雷氏菌屬、 變形菌屬、綠膿桿菌、流行性感冒噬血桿菌、痤瘡菌屬、 彎幽桿菌屬、砂眼披衣菌等。 由此等病原徵生物引起之疾病範例包含毛囊炎、癖、癰 、丹毒、蜂窩組纖炎、溝巴管炎、甲溝炎、皮下膿腫、汗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）- 36 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（34) 腺炎、痤瘡、傳染性皮脂腺囊，直腸周圍膿腫，乳腺炎、 表層二度感染例如創傷、燒傷、手術傷口等二度感染 > 咽 喉炎、急性支氣管炎、扁挑腺炎、慢性支氣管炎、支氣管 擴張、瀰漫性泛細支氣管炎、慢性呼吸疾病之二度感染、 肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、副睪炎、淋球菌性 輸尿管炎、非淋球菌性輸尿管炎、胆囊炎、胆管炎、桿菌 性痢疾、腸炎、子宮附屬器炎、子宮內感染、巴氏腺炎、 眼瞼炎、瞼腺炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜漬瘍、中耳炎 、賨炎、齒周膜發炎，齒冠周圍發炎、顎發炎、腹膜炎、 心内膜炎、敗血病、腦膜炎、皮膚感染等。 本發明化合物也可有效對抗可於動物體引起傳染病之多 種微生物，例如屬於埃希氏桿菌、沙門氏桿菌、巴斯德氐 桿菌、嗜血桿菌、博德特氏菌、葡萄球菌、黴漿菌等屬。 此等疾病之範例包含Μ鳥為例，大腸菌病、白痢病、肌副 傷寒者、家禽霍亂、轉染性鼻炎、葡萄球菌感染、黴漿菌 感染；Μ豬為例，大腸菌病、沙門氏稈菌病、巴斯德氏桿 菌病、嗜血桿菌感染、萎縮性鼻炎、滲出性上皮炎、黴漿 菌感染等；Μ牛為例，大腸菌病、沙門氏稈菌病、出血性 敗血症、黴漿菌感染、牛胸膜肺炎、牛乳腺炎等；Μ犬為 例，桿菌性敗血病、沙門氏菌感染、出血性敗血病、子宮 積膿、膀胱炎等；及Μ貓為例，滲出性胸膜炎、膀胱炎、 慢性鼻炎、嗜血桿菌感染、小貓下痢、黴漿菌感染等。 包括本發明化合物之抗菌劑，可經由選擇對應於各種投 葯方法之適當劑型利用多種常用醫葯製法製備。含有本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -37 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（3¾ ) 明化合物作為活性成分之抗菌劑劑型包含口服製劑例如錠 劑、散劑、膠囊、溶液劑、糖漿劑、馳劑、油性或水性懸 浮液劑等。 當用作注射劑時，製劑可含有安定劑、防腐劑及增溶劑 。視需要，含有輔助性物質之溶液劑可填充於容器內且藉 凍乾等手段製成固體製劑而於使用前再度溶解。又，容器 可填充Μ單一劑量或多劑量。 本發明之抗菌劑也可製成外用製劑例如溶液劑、懸浮液 劑、乳液劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、噴霧劑等。 固體製劑含有醫葯可接受性添加劑及活性化合物，且可 經由將選擇性選自例如填充劑、增量劑、凝結劑、崩散劑 、增溶劑、溼潤劑、潤滑劑等添加劑混合生產。 液體製劑包含溶液劑、懸浮液劑、乳液劑等，其可含有 懸浮麵、乳化劑等作為添加劑。 當本發明化合物施用於動物體時，例如可藉下列方法進 行，其中化合物經口直接投葯或添加至飼料内，另一種方 法中化合物製成溶液劑然後經口直接給葯或加入飲水或飼 料中給葯，或藉注射投葯。 當本發明化合物投予動物時，可根據業界尋常使用之技 術選擇性製成散劑、微囊劑、可溶性散劑、糖漿劑或注射 劑。 醫葯製劑之配方範例顯示如下。 製備例1 (膠囊劑）： 本發明實例2化合物 1 0 0 · 0 nig 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 -38 - 487701 A7 B7 玉 米 澱 粉 23 . 0 mg CMC鈣 22 . 5 nig 羥 甲 基 纖 維 素 3 , 0 rag rm 硬 脂 酸 鎂 1 . 5呢 總 計 150 , 0 mg 製 備 例 2 ( 溶 液劑）： 本 發 明 實 例 2化合物 1 - 1 0 g 乙 酸 或 氫 氧 化鈉 0 . 5 -2 g 對 氧 苯 甲 酸 乙酯 0 • 1 g 純 水 88.9 t-~98. 總 計 100g 製 備 例 3 ( 飼 料混合用散劑）： 本 發 明 實 例 2化合物 1 - 1 0 g 玉 米 澱 粉 98,5-89. 軟 矽 酸 酐 C ).5 g 總計 100g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下列本發明實例及參考例係供舉例說明本發明而非囿限 其範圍。光學活性化合物之抗菌活性係根據日本化學會指 定的標準方法試驗。結果示於表1呈MIC Ug/mil )。 參考例A 參考例A - 1 : N-（2 -氰基乙基）-N-[(1S)-苯乙基]-3-胺基-1，2 -丙二醇 縮水甘油（37g，0.5inol)於以冰冷卻下加至（S)-(-) -苯 乙胺（75mA ，〇.58mol)之乙醇（500mil)溶液，及混合物於室 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 39 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（37) 溫攪拌2 0分鐘然後回流加熱6 2小時。其中加入丙烯腈 (40m义）後，反應混合物回流加熱45小時然後濃縮。隨後， 所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析及M 5¾甲醇-氯仿溶 離獲得121g( 8 45U標題化合物。 ^H-NMR (CDC13) δ: 1·41 - 1·48 (3Hr m), 2·39 - 2·50 (2Η, π\), 2·60 - 3·25 (4Η, ιπ), 3·41 ~ 3·46 (1Η, m), 3·68 - 3·78 (2Η, m), 3·93 - 4·02 (1Η, m)r 7·27 - 7·40 (5ΗΓ m)· 參考例Α-2 : Ν-(2-氰基乙基）-N-[(1S)-苯乙基]-3-胺基-1,2-溴丙色 於N-(2-氰基乙基）-N-[(1S)-苯乙基]-3 -胺基-1,2 -丙二 醇（124 · 8g，0 · lmof)於苯UOOmil )之溶液內加入三苯膦 (57.71§，0.22111〇1)及四溴化碳（7 38，0.22111〇1)。藉攪拌將 所得混合物加熱至9 0 °C。分離上清液及蒸發去除容劑後， 所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析及K正己烷-乙酸乙 酯（4 : 1)溶離獲得38g (100¾)標題化合物。 冶-NMR (CDC13) δ: 1.43 - 1·46 (3Η, m), 2·35 - 2·44 (2Hf πι), 2·82 - 2·96 (3H' in), 3·14 — 3.27 (III, m), 3·67 — 4·15 (4Η, in), 7·27 -7.40 (5Ηα m). 參考例Α-3 : 1-氨基-3-[( IS)-苯乙基]-3-吖雙環[3,1，0]己烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 -40 - Η - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 αΗ- 487701 A7 B7 五、發明説明（3b) r 於N-(2-氰基乙基）-N-[(1S)_苯乙基]-3-胺基-1，2-二溴 丙烷（3 7 . 4 g，0 . 1 m 〇 )於甲苯（7 0 0 m A )於冰浴中冷卻之溶液 内逐滴加入1M鈉（式三甲基矽烷基）醯胺之1M四氫呋喃溶液 ( 220roil，0 . 22mof)，接著攪拌20分鐘。反應完成後，飽和 氯仿銨水溶液（1 0 0 m 1 )逐滴加至反應溶液，其隨後溫熱至 室溫。分離有機層，Μ飽和鹽水洗滌然後Μ硫酸鈉脫水。 蒸發去除溶劑後，所得殘餘物施於氧化矽凝膠及以正己烷 -乙酸乙酯（9: 1)溶離獲得7.93g(37%)標題化合物之低極 性部分（部份1)然後獲得7 . 8 5 g ( 3 6 % )標題化合物之高極性 部份（部份2 )。 部份1 ; (CDC13) δ： ^09 (1H^ J = 4·5^ B.3 H2)/ 1.29 (3h, d, J = 6.4 HZ)i ^57 (1H^ ^ J = 4·^ HZ), 1.95 - 1.99 (1H, n,), 2.27 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 2.61 (1H, d, J = 8.8
Hz), 2.68 (lHf d, J = 9.8 Hz) , 3.33 - 3.38 (2H, xn), 7.21 - 7.31 (5H, m). 部份2 ; XLR (CDC13) δ: 1·09 (1H, dd, J = 4·9, 8.3 Hz), 1·29 (3H, d, J = 6·4
Hz), 1.55 - 1.58 (1H, πι)Γ 2.04 - 2.09 ( 1H, m) , 2.35 (1H, d' J = 8.8 Hz), 2·53 (1HA dd, J = 3.9, 9.3 Hz), 2·86 (1H，dA J = 9·3 Hz)a 3·18 (1H, d, J = 9·3 Hz), 3·32 - 3·37 (1H, m), 7.21 — 7.32 (5H, m)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------：--，---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ .-----I I-------. .---11 _ 41 一 487701 A7 B7 五、發明説明（39 ) 參考例A-4 : 3- [(1S)-苯乙基]-3-吖雙環[3,1,0]己烷-1-羧酸（部份1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1-氟基-3-[(15)-苯乙基]-3-吖雙環[3,1,0]己烷（使 用在參考例A-3中所得之部份1; 5.6g，26.“mol)於甲酵 (50ι〇Α)之溶液內加入2N氫氧化鈉水溶液（50mil)，接著 回流加熱30小時。蒸發去除甲醇後，所得殘餘物K氯仿洗 滌（30mA X2)，Μ濃鹽酸調整至pH3然後以正丁醇萃取 (8 0m A X 3)。萃取物K硫酸鈉脫水然後蒸發去除溶劑獲得 6.11g(100：U標題化合物圼粗製形。此化合物直接用於下 列反應。 參考例A - 5 : 3 - （（15)-苯乙基）一3-吖雙環（3，1，0)己烷一1 一羧酸（部份1) 於1 一氟基一 3- （（1S) -苯乙基）一 3-吖雙環（3，1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，0)己烷（使用在參考例A - 3中所得之部份2; 8.9g， 42ηππο1)於甲醇（80ml)之溶液内加入2H氫氧化鈉水溶液 (8 0inl)，接著回流加熱30小時。蒸發去除甲醇後，所得殘 餘物Μ氯仿洗滌（30ml X 2)，Μ濃鹽酸調整至pH 3然後Μ正 丁醇萃取（l〇〇ffilx3)。萃取液Μ硫酸鈉脫水然後蒸發去除 溶劑獲得9.7g(100S!)標題化合物圼粗製形。此化合物直接 用於下列反應。 參考例A-6 : 1-第三丁氧羰基胺基-3-[(lS)_苯乙基]-3-吖雙環 [3,1,0]己烷（部份1) 於參考例A-4所得之3-[(lS)-苯乙基卜3-吖雙環[3,1,0] 己烷羧酸（部份1; 6.11g，26.4min〇Jl)於第三丁酵 (200mjl)之溶液內加人二苯基磷酸II氮（9.99g，34·3ιβιοο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -42 - 修正頁 487701 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 义）及三乙胺（4.23g’ 36.9ιπιβ〇Α)後’接著回流加熱4小時 。反應溶液冷卻後’蒸發去除溶劑及所得殘餘物與200ιβΑ 乙酸乙酯混合，以飽和鹽水洗猫（50ηιΑ Χ 2)然後9酸納脫 水。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物施於氧化矽凝滕柱式層 析及Μ正己烷-乙酸乙酯（4 ·· 1}溶離獲得3.19s(40S〇標題 化合物。 ^I-NMR (CDCI3) δ: 0·67 - 0·71 (1Η, m), 1.25 - 1·31 (4Η, πι)Λ 1.45 (9Η, s), 1.60 (1ΡΙ, brs.), 2.30 - 2.30 (1H, m), 2.51 - 2.58 (2Hr m), 3.20 - 3-.35 ,(2H, m), 4.96 (1H, brs. ) , 7.20 -.7.29 (5Hr m). 參考例A — 7 :
1 一第三丁氧羰基胺$一 3- （（IS) -苯乙基）一 3 - BY 雙環（3，1，〇 )己份2) 於參考例八一 5所得之3- （（1S) -苯乙基）一 3 - DY雙 環（3, 1, 〇)己烷一 1 一羧酸（部份 2; 9.7g，42 mmol)於 異丙醇（300ml)之溶液内加入二苯基磷酸昼氮（15g’ 54·5ιππιο1)及三乙胺（8*48g，84πιπι〇1)後’接著回流加熱20 小時。反應溶液冷卻後’蒸發去除溶劑及所得殘餘物與Ζ 酸乙酯（200ml)混合，以飽和鹽水洗務（80ffllx2)然後以硫 酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後’所得殘餘物施於氧化砂凝膠 柱式層析。K5S；甲醇氯仿溶離出1 一異丙氧羰基胺基一 3 一 ((1S) -苯乙基）一 3 - BY雙環（3，1，0)己燒約獲得 17g。溶離物再W濃鹽酸中，接著回流加熱20小時 。冷卻後，反應溶液在減歷下乾燥凝固’殘餘物溶解於 50¾四氫呋喃水溶液後，加入三乙胺（30rol)及二第三丁基 二碳酸酯於室溫中撹拌1小時。濃縮反應液，殘餘物用氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -43 - 修正頁 487701 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（40-A) 仿溶解有機層水洗後，以硫酸納脫水。蒸發去除溶劑後’ 所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析。以正己院乙酸乙酿 (4: 1〜2: 1)溶離獲得9.63g(76!S)標題化合物。 】H-NMR (CDC13) δ: 0.69 - 0.71 (1Η, m), 1.25 (3H, cl, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1·50 - 1·72 (2H, m), 2.29 (1H, d, J = 8·3 Hz), 2.58 - 2·82 (2H, in), 3.08 - 3·15 (1H, m), 3.30 - 3·38 (1H, in), 4·82 (1H, brs·), 7.19 -;7·37 (511, m)· 參考例A-8 : ：L-第三丁氧羰基胺基-3-吖雙環[3, 1,0]己烷（部份 於參考例A-6所得之1-第三丁氧鑛基胺基 基]-3-吖雙環[3，1,0]己烷（部份1，3,18，10.261111«〇；1)於 乙醇（50ΐΒϋ)之溶液內加入10¾鈀碳（3g)，接著於光照射溫 熱下及於4大氣壓壓力下進行3小時催化氫化反應。過_去 除觸媒後，溶劑蒸發獲得2.04g(100S!)標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5; 0·85 - 1·14 (2Ii, m), :1.44 (9H, s), 1·44 - 1·7〇 (iH, m), 2.95 - 3·34 (4H, m), 5.08 (1H, brs,)· 參考例A - 9 ·· 1-第三丁氧羰基胺基一 3 -吖雙環（3，1，0 )己烷f 份1) 於參考例A-7所得之1-第三丁氧羰基胺基- 3- （（1S) 一苯乙基1 一 3-吖雙環（3，1，〇)己烷（部份2; 13,4g ，44·3ιηιπ〇1)於乙酵（300ml)之溶液內加人10¾[鈀碳（I3.4g) ，接著於光照射溫熱下及於4下氣壓壓力下進行7小時催化 氫化反應。過濾去除觸媒後，溶劑蒸發獲得8.8g(l〇〇J；)標 題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
43 - A 修正頁 C请先閱讀背面之注意事項真填寫本頁) ί嫌· ,ΐτ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（4i)
參考例B 參考例B-1 : 1-環丁烯羧酸 8 5 %氫氧化鉀及1 2 5 in 1甲苯之回流溶液停止加熱後， 10g(48.31min〇il )1-溴環丁烯羧酸乙基酯Μ可持續回流之速 率逐滴加至溶液。逐滴添加完成後，所得混合物再度回流 加熱1小時。冷卻至室溫後，加水至其中，分離所得水層 。以己烷洗滌，Μ 1 Ν鹽酸酸化然後Μ醚萃取。有機層Μ水 及飽和鹽水洗滌及Κ無水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後獲 得4.1047§(41,88111111〇]1，86,7%)標題化合物呈粗產物。 參考例Β - 2 : 1-環丁烯羧酸乙基酯 於3*24258( 33,091〇111〇1)1-環丁烯羧酸於6〇111；1二甲基甲醯 胺之溶液內加入12mA (150mm〇A)乙基碘及5.53g(40mA)碳酸 鉀，接著於室溫搅拌2 0小時。反應溶液劑倒入水中及Μ醚 萃取。有機層Μ水及飽和鹽水洗滌然後Μ無水硫酸納脫水 。蒸發去除溶劑後，獲得4.5267g標題化合物圼與乙基碘 及醚形成的混合物。 hi-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1·29 (3Η, t, J = 7·5 Hz), 2·47 (1Η, dt, J = 1·0, 3·0 Hz), 2.73 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.19 (2Hr q, J = 7.5 Hz)r 6.77 (1H, t, J = 1.0 Hz). 參考例B - 3 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本· -44 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（42) 3 - [(1S)-苯乙基]-3-吖雙環[3, 2, 0]庚烷-1-羧酸乙基酯 伴K於冰浴中冷卻，0 · 11 6 m A (1 · 5 m m 〇 il )三氟乙酸逐滴加 至4.52678(33,09«〇1)前述1-環丁烯羧酸乙基酯與乙基碘 及醚之混合物，及1 4 . 6 5 g ( 5 0 m m 〇 il )偶氮低甲基化物於二氯 甲烷（lOOin A )之溶液，接著於室溫攪拌64小時。反應溶液 倒入飽和碳酸氫鈉水溶液內及Μ氯仿萃取。有機層K水及 飽和鹽水洗滌，然後Μ無水硫酸納脫水。蒸發去除溶劑後 ，所得殘餘物藉矽膠柱式層析純化（正己烷：乙酸乙酯： 10:1)獲得 4.1 8328(14.58111111〇1，2步驟共44.1：!!)標題化合 物呈非對映異構物混合物。此種混合物藉高效液相層析分 離獲得1.9203(6,691〇111〇1，2步驟共20.28；)低極性物質（部 份1)及990.5mg(3.45g，2步驟共10·45Π高極性物質（部份 2)。 低極性物質（部份1 ) AIi~NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21 (3Hf tr J - 7.0 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz), i.7 7 一 ：L.84 (1H, m), 1.97 — 2.05 ( 1H, m), 2·11 — 2.20 (1H, m), 2·29 (1H, dd, J = 6·0, 9·〇 Hz), 2·38 (1ΗΛ dt， J = 6.5r 11.0 Ηζ)λ 2.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.96 (1H, dtf J = 5.0, 9.5 Hz), 3.07 (1ΗΛ d' J = 9,0 Hz)r 3.29 (1H, qr J = 6·5 Hz)' 4·10 (2ΗΛ q' J = 7.0 Hz), 7·21 - 7.33 (3Hr in), 7·39 - 7·4·1 (2Hr in)· 高極性物質（部份2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------^--.--衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T - --- n-i _ 45 487701 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明U3) ^-NMR (400 MHza CDC13) δ: 1·28 (3H，t，J = 7·5 Hz)' 1.40 (3Hr d, J = 6·5 Hz), 1·68 - 1.7 2 (1ΗΛ m), 2.02 - 2·18 (3H, in), 2.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.45 ~ 2.50 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 9.0 Hz)，2.82 - 2·8 7 (1H, in), 3·19 (1H, d, J = 9·0 Hz), 3.29 (1HA q, J = 6·5 Hz)f 4·10 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7·21 — 7·41 (5Iir m) ·參考例B - 4 : 3-苄氧羰基-3-吖雙環[3,2,0]庚烷-卜羧酸乙基酯（部份1) 於 980mg (3,41mm〇A )3-[(S)_苯乙基]-3-吖雙環[3,2,0] 庚烷-卜羧酸乙基酯於二氯甲烷（20mA)之溶液內於以冰冷 卻下逐滴加入〇.714ιβΑ (5.0iBinoil)氯甲酸ΐ酯，接著於室溫 攪拌40小時。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉柱式層析純 化（正己烷：乙酸乙酯·♦ 4: 1)獲得92l5g(2.91fflffl〇il， 85.3¾)標題化合物。參考例B - 5 : 3-苄氧羰基-3-吖雙環[3,2, 0]庚烷-1-羧酸乙基酯（部份2) 於 863.8mg (3.01mm〇il )3-[(S)-苯乙基]-3-吖雙環[3,2,0] 庚烷-1-狻酸乙基酯於二氯甲烷（15mil)之於冰浴冷卻之溶 液内逐滴加入〇.642mil (4.5mroojl)氯甲酸苄酯，接著於室溫 攪拌45小時。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉柱式層析純 化（正己烷：乙酸乙酯：4: 1)獲得829g(2.62inin〇il ，87¾) 標題化合物。 I . i I - - I- - - - 11 ^I- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 487701 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明U i) 冶-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1·27 (3Hr t, J = 7·〇 Hz), 1·72 (1Η, br), 1.97’（1H, br), 2.22 (1H, br), 2.56 (1H, dt, J = 8.0, 11.5 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.5, 14.5 Hz) , 3·38 - 3.42 (1HA m) , 3.66 -3·84 (3ΗΛ m)A 4·18 (2HA g, J = 7.0 Hz), 5·18 (2H, s), 7·27 — 7·40 (5ii, m) · 參考例B-6 : 3-苄氧羰基-3-吖雙環[3.2·0]庚烷-卜羧酸（部份1) 於920« (2.90ιηιη〇Α )1_乙氧羰基-3-ΐ氧羰基-3-吖雙環 [3ρ 2,0]庚烷於乙醇（lOmil )之冰浴冷卻之溶液內加人6mil 1 N氫氧化納水溶液，接著於室溫攪拌2小時。Μ 1 N鹽酸水 溶液中和後，蒸發去除乙醇。所得殘餘物與1 Ν鹽酸水溶液 混合及Μ氯仿抽取。有機層Μ飽和鹽水洗滌及Κ無水硫酸 鈉脫水。蒸發去除溶劑後，獲得847.2呢（定量）標題化合 物呈粗產物。 參考例Β-7 : 3-苄氧羰基-3-吖雙環[3, 2,0]庚烷-1_羧酸（部份2) 於825rag (2.60ιπιη〇Α )1_乙氧羰基-3 -苄氧羰基-3 -吖雙環 [3，2 . 0 ]庚烷於乙醇（1 0 m A )之冰浴冷卻之溶液内加下5 in A 1 N氫氧化納水溶液，接著於室溫攪拌2小時。Μ 1 N鹽酸水 溶液中和後，蒸發去除乙醇。所得殘餘物Μ 1 Η鹽酸水溶液 混合及Μ氯仿抽取。有機層以飽和和鹽水洗滌及Μ無水硫 酸納脫水。蒸發去除溶劑後，獲得7 7 6 . 6 mg (定量）標題化 合物呈粗產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 7 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明説明（45) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1·75 (1Η, br), 2.00 (1Η, br), 2·25 (1Η, br), 2·59 -2·66 (1H, m), 3·14 - 3·19 (1H, m), 3·39 - 3·44 (1H, m), 3·66 - 3·81 (2H，m)，3·84 - 3.91 (1H, m), 5·18 (2H, s), 7·29 - 7·39 (5H, m)· 參考例B - 8 : 1 -第三丁氧羰基-3-苄氧羰基-3-吖雙環[3。2.0]庚烷（部 份1) 於3-苄氧羰基-3-吖雙環[3.2。0]庚烷-1-羧酸（2.90mmoJl ) 於第三丁醇（15mA)之溶液內加人0.53mA (3·8ιηιη〇Α)三乙胺 及0.819mA (3.8mm〇il )二苯基磷醯疊氮，接著於70°C攪拌9小 時。冷卻至室溫後，反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉內及Μ乙 酸乙酯萃取。有機曆Μ水及飽和鹽水洗滌及Κ無水硫酸納 脫水。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層 析純化（正己烷：乙酸乙酯：4 : 1)獲得8 1 7 ♦ 8 rag (2_271〇111〇]1，2步驟共78.3%)標題化合物。 參考例B-9 : 卜第三丁氧羰基-3-苄氧羰基-3-吖雙環[3.2』]庚烷（部 份2) 於3_苄氧羰基吖雙環[3·2β0]庚烷-1-羧酸（2.60inm〇il) 於第三丁醇（15roil)之溶液內加人0.474mil (3.4min〇il)三乙胺 及0 . 7 3 3 in A ( 3 . 4 in moil )二苯基磷醯疊氮，接著於7 0 °C攪拌9小 時。冷卻至室溫後，反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉内及Μ乙 酸乙酯萃取。有機層Μ水及飽和鹽水洗滌及Κ無水硫酸鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^衣· 、1Τ 48 487701 A7 B7 五、發明説明UB) 脫水。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層 析純化（正己烷：乙酸乙酯=4: 1)獲得642,2mg(1.78minoil ，2步驟共68 + 4¾)標題化合物。
H-I (400 imzr CDC13) δ: 1.43 (9HA s), 2·18 (3Η, br), 2·85 (1Η, br), 3·45 - 3·65 (3Η, m) f 3.87 (1ΗΛ br), 4.80 (1Η, br) , 5.16 (2H, s), 7·31 - 7·37 (5H, m)· 1 參考例B-10 : 1 -第三丁氧羰基-3-吖雙環[3 ,2,0]庚烷（部份1) 於368iag (1.02ιηιη〇Α )1-第三丁氧羰基-3-苄氧羰基-3-吖 雙環[3,2β0]庚烷於甲醇（20mil)之溶液内加人400^20¾氫 氧化鈀-碳，接著於氫氣氣氛下激烈攪拌。通過西來特 (c e 1 i te)過濾去除不溶性物料後，所得濾液經濃縮獲得 274.6ing標題化合物圼粗產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參考例B - 1 1 : 1 -第三丁氧羰基-3-吖雙環[3,2,0]庚烷（部份2) 於360mg (l,02niffl〇il )1 -第三丁氧羰基-3-韦氧鑛基-3 - DY 雙環[3.2,0]庚烷於甲醇（20111]1)之溶液内加入400呢20%氫 氧化鈀-碳，接著於氫氣氣氛下激烈攪拌。通過西來特過 滤去除不溶性物料後，所得濾液經濃縮獲得243* 8 mg標題 化合物呈粗產物。 ^-NMR (400 MHz, CD3〇D) δ: 1·54 (9Η, s), 1.76 - 1·83 (1Η, m), 2·31 - 2·45 (3Η，m), 3·07 — 3·22 (1Η, m), 3·40 — 3·48 (1ΗΛ m), 3·51 — 3·67 (2Η, m), 3·68 - 3.71 (1Η, m)· Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 49 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 487701 A7 B7 五、發明説明（47) 本發明實例1 5-胺基-7-(1-胺基-3-吖雙環[3, 1,0]己-3-基）-6,8-二 氟-1-[(2S)-氟- (1R)-環丙基]-1,4-二氫-4-氧基疃啭-3 -羧酸（部份1) νη2 ο
於 5-胺基-6,7,8-三氟-1-[(2$)-氟-(11〇-環丙基]-1,4_ 二氫-4 -氧基嗜咐-3 -羧酸（316rag，lrorooA)於乙腈（15ιηΑ)之 溶液內加入1-第三丁氧羰基胺基-3-吖雙環[3· U0]己烷（ 部份l)(396mg，2ιηιη〇Α)及三乙胺（5mJl)，接著回流加熱2小 時。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物與氯仿（2 〇 in A )混合’ Μ 10¾檸檬酸（1〇ιηΑΧ2)洗滌然後Κ硫酸鈉脫水，隨後蒸發去 除溶劑。所得殘餘物與濃鹽酸（5 πι A )混合及於室溫攪拌5分 鐘。反應溶液於氯仿（5mA X 2)洗滌，K 20¾氫氧化鈉水溶 液調整至PH7.3然後K氯仿萃取（30πιΑ X 3)。K硫酸鈉脫水 後，蒸發去除溶劑獲得190^(48¾)標題化合物呈粗產物。 隨後，經由從氯仿-甲醇-乙醇再结晶粗產物獲得111呢標 題化合物。 ^H-NMR (0.1 N-NaOD) δ: 0·61 - 0·64 (1Η, πι), 0·80 - 0·83 (1Η, m), 1·21 - 1·83 (3Ηλ m) f 3.23 ~ 3.79 (5Η, m) , 4.87 - 4.98^0.5Η, m), 8·21 (1Η, s)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 5 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 487701 A7 B7 五、發明説明（4S) 元素分析 C18H18F3N4〇3· 0.25H20: 計算值：C， 54.07; Η, 4.66； Ν, 14.01 實測值：C, 53·98; Η, 4*54; Ν, 13.82 熔點（°C ): 1 9 1 -203 (分解） [a]D +72.37° (T = 22.4°C, c = 0.665, O.lN-NaOH) 本發明實例2 7 -（1-胺基-3_DY 雙環[3·1·0]己 _3 -基）-6 -氟-1-[(2S) -氟-（1R)-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧基疃啉-3-羧酸（ 第1部份） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 〇
COOH
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於6,7-二氟-1-[(2$)-氟-(110-環丙基]-8-甲基-1，4-二 氫-4-氧基疃啉-3-羧酸BF2螯合物（345mg，Immoil)於四亞 甲颯（4mA)之溶液內加入卜第三丁氧羰基胺基-3-吖雙環 [3·1·0]己烷（第 1部份）（298mg，1·5ιηιη〇Α)及三乙胺（0.2mA) 接著於室溫攪拌2 0 0小時。蒸發去除三乙胺後，所得殘餘 物Μ水（1 0 m A )混合及於室溫攪拌3 0分鐘。如此沈澱的結晶 Μ水洗滌，以過濾收集及溶解於乙醇：水=4 : 1混合溶劑 (5 0 m A )，及所得溶液與三乙胺（5 ία A )混合及回流加熱3小時 。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物與氯仿（5 0 m A )混合，K 1 0 %檸檬酸洗滌（2 0 in A X 2 )然後K硫酸鎂脫水，隨後蒸發去 除溶劑。所得殘餘物與濃鹽酸（5 in义）混合及於室溫攪拌5分 一 51 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487701 A7 B7 五、發明說明（49)
m yuj 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鐘。反應溶液以氯仿洗滌（5m〖x 2 )，以20%氫氧化鈉水溶 液調整至PH7.3然後以氯仿萃取（30π^χ 3)。以硫酸鈉脫水 後，蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉製備性TLC進行分離純 化（藉氯仿：甲醇：水=7 : 3 : 1下層展開）獲得3 5 mg標題 化合物呈粗產物。隨後，經由從氯仿-乙醇再結晶粗產物獲 得1 8 mg標題化合物。 ^I-NMR (0.1 N-NaOD) δ: 0.7 8 - 0.83 ( 211, m) f 1.12 - 1.21 (1H, m), 1.38 - 1.39 (III, rn), 1.51 - 1.62 (1Π, m)，2.36 (3H, s), 3.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.31 (HI, d, J = 9.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.72 - 3.74 ( 1H, m) r 3.99 - 4.04 (1H, m), 5.00 - 5.08 (0.5H, ni), 7.60 (III, d, J = 13.67 Hz), 8·4Ί (1H, d, J = 2.4 Hz). 元素分析 C19H19F2N3〇3· 0.75H2〇： 計算値：c，5 8 · 6 8 ; H，5 · 3 1 ; N，1 0 . 8 1 實測値：C，5 9 · 0 1 ; H，5 · 1 5 ; N，1 0 · 6 5 熔點（°C ) : 189-2 10(分解） [a ]D24·9 - 1 14 · 86 ( C = 0 · 471，0 · 1 N 氫氧化鈉水溶液） 本發明實例3 7-(1-胺某-3-吖雙環「3.1.01 己-3-基）-6 -氟-1-丨（2S)-氟- (im-環丙基1-8 -甲某-1,4 -二氫-4-氧基喹啉-3-羧酸 (第2部份） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 修正舅 A7 厂 B7 〆·- ，- -—- 〜—, ； ! Λ ， .工.1 初年GW . 1 487701 五、發明說明（50 ) 標題化合物亦使用第2部份如本發明實例2所述方式合 成。1 Η - mjR (0.1 N-NaOD) δ: 〇·75 — 〇·83 (2JI, m), 1.13 — 1.17 (iH, m), 1.39 — 1.41 (1H, m) f 1.55 - 1.61 (lHr m) r 2.39 (3Hr s), 3.26 (lHf dr J = 9.3 ITz ) , 3.35 (1U e d r j = 9.3 Hz ) , 3.47 - 3.49 (1H, m)，3.55 - 3·6〇 (III，in), 3.98 一 4.04 (ih, 5 〇i -5.08 (0.5H, m), 7.62 (1H, d, J = 13.67 Hz), 8·45 (1H, _ ^ r J = 1.9 K7.). 元素分析 C19H19F2N3〇3 · O.25H2O : 計算値：C, 60.07; H，5.17; N，11.06 實測値：C，59.87 ; H，5.33 ; N，10.46 熔點（°C ) : 200 - 2 1 7 (分解） [a ]D2“2 26.1 4 (C = 0.5 05，0·1 N 氫氧化鈉水溶液） 本發明實例4 I_- ( 1 -胺基-3 -吖雙環 f 3 · 1_· 0 1 己-3 ·基6 -氬-1 - U 2 S )-氟- (1R) -環丙某1-8 -甲氯-1,4 -二氤-4-氧某晻啉-3-羧酸 ί第 1咅ΙΗ分） η
於 6,7 -二氟-1-[(2S) -氟- (1R) -環丙基]-8 -甲氧-1，4-二氫-4-氧基喹啉-3-羧酸BF2螯合物（217mg，0.6_〇彳）於 二甲亞砸（2. 5m〖）之溶液內加入1 -第三丁氧羰基胺基- 3-吖雙環[3 . 1 ·0]己烷（第1部份）（170 mg，〇 · 86_〇〇及三乙 胺（0.2n^)接著於室溫攪拌150小時。蒸發去除三乙胺後， 所得殘餘物以水（10m〇混合及於室溫攪拌30分鐘。如此沈 澱的結晶以水洗滌，藉過濾收集及溶解於乙醇：水=4 : 1混 ------------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53 修正買 487701 A7 B7 五、發明説明（IK) ) 標題化合物亦使用第2部份如本發明簧例2所述方式合成。 ^-NMR (0.1 N-NaOD) δ: 〇·75 - 0·83 (2Η, m), 1.13 - 1·17 (1Η, ra), 1·39 - 1·41 (1Η, m), 1.55 - 1.61 (1H, m)r 2·39 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 9·3 Hz), 3·35 (1H, d, J = 9·3 Hz), 3.47 - 3.49 (1HA m), 3.55 - 3.60 (1H, m), 3.98 - 4·04 (1H, m), 5.01 - 5·〇8 (0.5H, m), 7·62 (1H, d, J = 13.67 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1·9 Hz)· 兀素分析CigHi3F2N3〇3· 〇·25Η2〇: 計算值：C, 60·07; Η, 5·17; N, 11.06 實測值：C, 59·87 ; Η, 5·33 ; Ν, 10.46 熔點（1C )·· 200-2 1 7 (分解） 本發明實例4 7-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己-3-基）-6-氟-1-[(2S)-氟-（1R)-環丙基]-8-甲氧-1,4-二氫-4-氧基疃啉-3-羧酸（ 第1部份） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 0
L*. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於 6,7- 二氟-1 - [(2S)- 氟- (1R)-環丙基]-8 -甲 | -1,4- 二 氪-4-氧基疃啉-3-羧酸BF2螯合物（217mg，0.6ro®oil )於二 甲亞碾（2.5mil )之溶液內加入卜第三丁氧羰基胺基-3-吖雙 環[3·1·0]己烷（第1部份）（170呢，〇.86minoft )及三乙胺 (〇.2mil )接著於室溫搅拌150小時。蒸發去除三乙胺後，所 得殘餘物Μ水（10ml!)混合及於室溫攪拌30分鐘◊如此沈澱 的結晶K水洗滌，藉過濾收集及溶解於乙醇：水=4 : 1混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（si) 合溶劑（20ι«ιίΙ )，及所得溶液與三乙胺（3ι«ιίΙ )混合及回流加 熱2小時。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物與氛仿（30ro 11 )混 合，以10»檸檬酸洗滌（lOmil X2)然後Μ硫酸鎂脫水，隨後 蒸發去除溶劑。所得殘餘物與濃鹽酸（5roil )混合及於室溫 攪拌5分鐘。反應溶液以氯仿洗滌X2)，Μ20»氫氧化 納水溶液調整至PH7.3然後K氯仿萃取（30mil Χ3)。^硫酸 鈉脫水後，蒸發去除溶劑獲得175呢（7 4«)標題化合物圼粗 產物。随後，粗產物由氯仿-乙酵-醚再結晶獲得80呢標題 化合物。 ^-NMR (0.1 N~NaOD) 6: 0.67 - 0.69 (1H, m), 0.82 - 0.85 (1H, m), 1·40 - 1·66 (3Η, m), 3·42 - 3·61 (4Η, m), 3.54 (3Η, s), 3·98 - 4·〇3 (1Η, ιπ), 4·98 - 5·05 (0·5Η, m), 7·64 (1Η, d, J ：= 13.67
Hz), 8.47 (1Η, s). 元素分析 C13H13F2N3〇4*〇.25H20: 計算值：C, 57·65; Η, 4·96; Ν， 10·61 實測值：C， 57·53; Η, 5·03; Ν, 10.57 熔點（C ):188-185(分解） 0]D +138.73。 （c = 0.395, 0.1N-Na〇H) 本發明實例5 7-（1-胺基-3-吖雙環[3·1·0]-己-3-基）-6-氟-1-[(2S) -氟-（1R)-環丙基]- 8-甲氧-1,4-二氫-4-氧基疃啭-3-羧酸（ 第2部份） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 54 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣- 487701 A7 B7 五、發明説明（52 ) 〇
COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係使用第2部份Μ本發明實例4所述相同方式 合成。 ^-NMR (0.1 N-NaOD) δ: 0.72 - 0.74 (1Η, m), 0.86 - 0.89 (1H, m), 1.44 - 1.67 (3H, nr), 3·39 - 3·44 (2H, m), 3·58 (3H, s), 3·72 (lHr d, J = 7·8 Hz)r 3·83 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.01 - 4.06 (1H, m), 5.03 ~ 5.06 (0.5H, m) f 7.66 (1H, d, J = 14.16 Hz ), 8.48 (1H, s). 元素分析{：131113?21^3〇4· 〇.25H20: 計算值：C,57.65 ; H,4.96; N,10.61 實測值：C，57.61; Η，4·93; N，10.72 熔點（°C ) : 1 89-1 88 (分解） [a ]b+45.520 (c=0,303,0.1N-NaOH) 本發明實例6 7 -（卜胺基-3-吖雙環[3·2·0]庚-3-基）-6-氟- l-[2-(S) -氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧-1,4-二氫-4-氧基疃啭-3-羧酸 (第1部份） Ο 〇
OH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 閲 讀 背 ί 事 項 再 f - 55 _ 修正頁 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53) 於1-第三丁氧羰基 -3-吖雙環[3,2,0]庚烷（1.02miaoil ) 於二甲亞颯)之溶液内加入 180mg (0.5ιηπι〇Α )1-[2-(S) -氟-1_(R)-環丙基]-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氫-4_氧基 疃啉-3-羧酸之二氟硼酸酯及0.5mA三乙胺，接著於室溫攪 拌1 1 0小時。蒸發去除三乙胺後，所得殘餘物與水混合， 過濾收集如此沈澱的結晶。如此收集的結晶內加入1 5 ra A 90¾甲醇及3mil三乙胺，隨後回流4小時。冷卻至室溫然後 濃縮。所得殘餘物與10¾檸檬酸混合及Μ氯仿萃取。有機 層Μ水及飽和鹽水洗滌及Μ無水硫酸鈉脫水，隨後蒸發去 除溶劑。如此所得殘餘物溶解於二氯甲烷（5 in il )及於冰浴 中冷卻其中加入三氟乙酸（5m A )，接著於室溫攪拌1小時。 濃縮後，所得殘餘物與濃鹽酸混合及K氯仿洗滌。所得溶 液以濃氫氧化鈉水溶液調整為PH7.5然後K氯仿萃取。萃 取物K無水硫酸鈉脫水，隨後蒸發去除溶劑。所得殘餘物 由乙醇再結晶獲得75 . 9 rag標題化合物。 4-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 8: 1.48 - 1·7 0 (3H, m), 2·03 - 2·24 (3H, m), 2·6〇 (1H, dd, J = 5.5, 13.0 Ηζ)λ 3.22 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.5 3 (1H, dd, J = 5.5, 9.5 Hz)r 3.65 - 3.71 (2H, in), 3.72 (3H, s), 4·07 - 4·12 (1H, n〇, 4.90 - 5·10 (1H, m), 7·74 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.50 (1H, s). 元素分析 C2〇H2 ifUiKFz · 1/4H20 : 計算值:C, 58.604 ； H, 5.286； N, 10.251 實測值：C , 5 8 . 5 1 ; H，5 . 3 8 ; H , 9 . 94 ---.--.--τ--4^14-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
1-f 二 ^1— · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 56 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487701 如· 4· ίο · Α7 -------B7_—_ 五、發明說明（54 ) 溶點（°C ) : 23 3 - 236 (分解） [α ]d23.8=95.〇9 (C = 0.265，1 N 氫氧化鈉水溶液） 明實例7 1^11_^^基-3-吖雙環「3.2,01庚-3-基）-6-氤-1-「2-(8)-環丙某1-S -甲氣-1,4 -二氫-4-氣基喹啉-3-羧酸 ίϋΧΙΒ 份） , Ο 〇
於1 -第三丁氧羰基-3-吖雙環[3 · 2 · 0]庚烷（0· 7 78mm〇G 於一甲亞碾（1 · 5 m 〇之溶液內加入1 8 0 mg (〇.5111111〇〇1-[2-(3)-氟-1-(1〇-環丙基]-6,7-二氟-8-甲氧 -1，4-二氫-4-氧基喹啉-3-羧酸之二氟硼酸酯（BF2螯合物） 及〇.5m〖三乙胺，接著於室溫攪拌115小時。蒸發去除三 乙胺後，所得殘餘物與水混合，過濾收集沈澱出之結晶。 如此收集的結晶內加入15m€ 90%甲醇及3W三乙胺，隨後 回流4小時。冷卻至室溫然後濃縮。所得殘餘物以1 〇%檸 檬酸混合及以氯仿萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，及 以無水硫酸鈉脫水，隨後蒸發去除溶劑。如此所得殘餘物 溶解於二氯甲烷（5m〇且於冰浴中冷卻內加入三氟乙酸 (5m〇，接著於室溫攪拌1小時。濃縮後，所得殘餘物與濃 鹽酸混合及以氯仿洗滌。所得溶液以濃氫氧化鈉水溶液調 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 修正贾 487701 ili A7 B7 五、發明說明（55) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 整爲pH7 · 5然後以氯仿萃取。萃取物以無水硫酸鈉脫水， 隨後蒸發去除溶劑。所得殘餘物由乙醇再結晶，獲得1 〇丨.6 mg標題化合物。 ^i-NMR ( 400 MHz, 0.1 N Na〇D) δ: 1.34 - 1·54 (3H, τη), 1·89 - 2.02 (2H, m)r 2.04 - 2·14 (2Η, ηι)Γ 2.44 — 2·4 7 (1Ι‘Ι,爪),2.92 (1Η, d, J = 10.5 )
Hz), 3.35 (1Η, d, J = 10.5 Hz), 3.51 - 3.56 (4H, m) f 3.74 (1H, d, J = 10.5 IIz), 3.90 - 3.95 (lHr n\) f 4.70 - 4·91 (1H, πι), 7·57 (1H, d, J = 13.5 Hz)' 8.34 (1H, s). 兀素分析 C2〇H2lN3〇4F2: 計算値：C, 59.236; H，5.224; N，10.369 實測値：C，59.28 ; H，5.32 ; N，10.17 熔點（°C ) : 238 - 240 [a h19 = 66 .75 (C = 0· 3 85，1 N 氫氧化鈉水溶液） 參考例1 5 -胺基-7 -『（3 R，Γ S ) - 3 - ( 1 -胺某乙某1 -吡咯啶基1 - 1 -環丙基-6·氟-1,4 -二氣-8-甲基-4-氧某喹啉-3-羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一份 626 mg(2.9 2mmo〇(3R，l’S)-3·(卜第三丁氧羰基胺 基乙基）吡咯啶懸浮於10m彳二甲亞硕，隨後其中加入437 mg ( 1 · 46_o〇5-胺基卜環丙基-6,7-二氟-8-甲基-1，4-二 氫-4-氧基喹啉-3-羧酸及2.80m〖三乙胺，接著於150-160 °C於氮流下加熱2 1小時。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物與 氯仿混合，以水、1 0%檸檬酸水溶液及飽和鹽水以該順序洗 滌，然後以無水硫酸鈉脫水，蒸發去除溶劑後，如此所得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 58 修正頁 487701 A7 B7 五、發明說明（56) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第三丁基胺甲酸酯化合物與4n^濃鹽酸混合，混合物於室 温攪拌20分鐘，以氯仿（50ι^χ 3)洗滌，以氫氧化鈉水溶 '液調整至pH7 . 4然後以氯仿萃取。萃取物以無水硫酸鈉脫 水及蒸發去除溶劑。所得殘餘物由乙醇-醚再結晶，獲得 269 mg (65%)標題化合物。
熔點：1 0 6 - 1 0 7 °C
[a ]d25=- 1 5.48 (C = 0.394，0.1 N 氫氧化鈉水溶液） ^-NMR (4 00 KHz, 0.1 N NaOD) δ: 0·63 (1H, br s), 0.7 5 (1H, br s), 1.02 - 1.18 (5ΗΛ 爪）， 1.54 - 1.58 (1ΗΓ m) f 1.99 - 2.10 (2Hr m) r 2.29 (3H, s) f 2.79 (lHr br s), 3.31 - 3.44 (3H, m) f 3.58 - 3.60 (1H, m), 3.91 (1H, br s), 8·37 (III, s). 元素分析 C2〇H25N4〇3F· l/2H2〇: 計算値：C，60.44 ; H，6.59 ; N，14. 10 實測値：C，60 . 3 5 ; H，6 · 5 5 ; N，1 4 . 3 0 參考例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -胺某-7 - U 3R , 1 ’ S ) - 3 (1 -胺基乙基）-1 -吡咯啶基卜6-氟- l-『（lR.2S)-2-m環丙基1-1,4 -二氫-8-甲基-4-氬某晻 琳· 3 ·錢酸 一份 394 mg ( 1 · 84mmo〇 (3R，1 'S)-3-(l-第三丁氧羰基胺 基乙基）吡咯啶懸浮於1 0π^二甲亞碾，隨後妗其、中加入3 1 7 mg ( 1 · 00mmo/)5-胺基- 6,7-二氟- l- [(lR，2S)-2-氟環丙 基]-8 -甲基-1，4-二氫-4-氧基喹啉-3-羧酸及2.〇〇m彳三乙 胺，接著於1 50 - 1 60°C於氮流下加熱18小時。蒸發去除溶 59 修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487701 so. 4. ία a? Β7 五、發明說明（57) 劑後，所得殘餘物與氯仿混合，以水、1 0%檸檬酸水溶液及 飽和鹽水以該順序洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水，蒸發去 除溶劑後，如此所得第三丁基胺甲酸酯化合物與3π^濃鹽 酸混合，及混合物於室溫攪拌10分鐘，以氯仿洗滌（50W X 3)，以氫氧化鈉水溶液調整至PH7.4然後以氯仿萃取。 萃取物以無水硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉 製備性TLC純化（氯仿：甲醇：水=7 : 3 : 1)，及所得粗產 物由乙醇再結晶，獲得1 18 rag (29%)標題化合物。
熔點：225 -226°C
[a ]D25=- 305.7 (Ο0·276，0·1 N 氫氧化鈉水溶液） ^-ΝΗΚ (400 MHzf 0.1 N NaOD) 6: 1.11 - 1-19 (4Hf m)A 1.48 ~ 1.59 (2H, m)f 2.09 - 2.13 (2Hf m)f 2.29 (3Hfs), 2.84 (1H, br s), 3.30 (1H, br S), 3·41 (1H, br s), 3·52 (1H, br s), 3·78 (lHr br 3.94 (1ΗΓ br s (lHf 2 s). 1 -元素分析（：2〇Η24Ν4〇ί3^/4Η2〇 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 計算値：c，53.74;ϋ^·43;Ν，12.53 實測値：C，53.80; ηΓ6·〇2; Ν，12.48 參考例C 參考例C - 1 : (3R )-乙基1 -苄氧锶某吡咯啶-3 -乙酸酯一 一份12g(45.9mmo〇參考文獻中已知之（W卜乙基 1-[(R)-1-苯乙基]吡咯啶-3-乙酸酯溶解於100m〖二氯甲烷， 其中隨後於室溫逐滴加入7 . 87π^( 55 · lmmoO氯甲酸苄酯。逐 滴添加完成後，混合物於同溫攪拌1 6小時，反應完成後，反 6αν^ 修正頁 (請先閱讀背面之注意事項再樹寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（5S) 應混合物濃縮。隨後，所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層 析，由正己烷：乙酸乙酯=5: 1之溶離分獲得10,lg(76%) 標題化合物呈油狀物質。 丄11 -NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.26 (3Η, t, J = 7.32 Hz), 1.53 - 1.64 (1H, m), 2.07 - 2·15 (1H, m), 2.36 - 2·42 (2H, m), 2.55 - 2·6 7 (1HA m), 3.01 - 3·07 (1H, m), 3.36 - 3·42 (1H, m), 3.49 - 3·62 (1H, m)r 3.67 - 3.73 ( 1H, m) , 4.14 (2H, q, J = 7.32 Hz), 5·13 (2H, s), 7·29 - 7·38 (5H, m)· 參考例C-2 : 二乙基1-苄氧羰基-3-(R)-^咯啶丙二酸酯 一份146nig (0.5mffl〇il)(3R)-乙基1-苄氧羰基吡咯啶-3-乙 酸酯溶解於3roil四氫呋喃（THF)，隨後其中於-78°C加人liail (lmmoil)鈉（式三甲基矽烷基）醯胺之四氫呋喃溶液。於同 溫攪拌30分鐘後，2mA 0.12mA (lmrooil)氯甲酸乙酯之四氫 呋喃溶液於-78 °C逐滴加至反應溶液及於同溫攪拌2小時。 反應完成後，5mA IN鹽酸逐滴加至反應溶液其隨後溫熱至 室溫。反應溶液與40mJl乙酸乙酯混合，Μ飽和碳酸氫納水 溶液（5 0 m A X 1 )及飽和鹽水（5 0 m A X 1) Μ該順序洗滌，然後 以硫酸鎂脫水。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物施於氧化矽 凝膠，由正己烷：乙酸乙酯=4: 1之溶離分獲得150mg (8 3 )標題化合物呈油狀物質。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 61 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（yj) ^-NMR (400 MHz' CDC13) δ: 1·24 - 1·29 (6H, m), 1.60 - 1·75 (1H, m), 2.03 - 2·19 (1Η, m)r 2.79 - 2.91 (1H, m) f 3.09 - 3.17 (1H, m) f 3.28 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.32 - 3.41 (1H, m)f 3.55 - 3.65 (1H, m)f 3.72 - 3.77 ( 1H, m) r 4.17 ~ 4.24 (4H, m) , 5.13 (2H, s), 7·28 - 7·59 (5H, in) · 參考例C-3 : 乙基氫1-苄氧羰基-3-(R)_吡咯啶基丙二酸酯 一份 177rag (0.49ιηπι〇Α )二乙基 1-苄氧羰基-3-(R)-°H:咯啶 丙二酸酯溶解於lOmjl乙醇。溶液内於K冰冷卻下逐滴加人 32mg (0.49mffl〇il )氫氧化鉀（85¾)於10mA乙醇之溶液。逐滴 添加完成後，反應溶液於室溫攪拌1 8小時。反應完成後， 20mA水加至反應溶液然後蒸發去除乙醇。剩餘水層K二氯 甲烷洗滌（5 0 m A X 2 )。所得水層Μ濃鹽酸酸化然後K乙醚 萃取（50mJl Χ3)。合併有機層及Κ硫酸鎂脫水，然後蒸發 去除溶劑獲得1 6 0 mg ( 9 7 % )標題化合物圼油狀物質。 h-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1·23 - 1·30 (3Η, ιη), 1·63 - 1·71 (1Η, m), 2·09 - 2·20 (1Η, m), 2.79 - 2.90 (1Η, m) , 3.10 - 3.20 (1H, m) , 3.28 ~ 3.43 (2H, m), 3.51 - 3.65 (1H, m) , 3.71 - 3.84 (1H, m), 4·19 - 4.25 (2H, m), 5.13 (2H, S), 7·28 - 7·55 (5H, m). 參考例C - 4 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ————f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（60) 乙基2_(1-ΐ氧羰基-3-(R)-^咯啶基）丙烯酸酯 l,94g(5.78min〇A )乙基氫1-苄氧羰基-3-(R)_^咯啶基丙 二酸酯及2.18g(11.56min〇A )艾思克摩斯氏鹽溶解於200mil 乙腈，及溶液與觸媒有效量之乙酸鉀混合及回流加熱12小 時。反應完成後，蒸發去除乙腈，所得殘餘物與200ml乙 酸乙酯混合，M108；檸檬酸（50milxi)，10¾亞硫酸納水溶 液（50fflil X 1)及飽和鹽水（50ϊβ1 X 1)K該順序洗滌。有機層 Μ硫酸鈉脫水後，蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物施於 氧化矽凝膠柱式層析，由正己烷：乙酸乙酯=5 : 1之溶離 分獲得1 . 12g (64¾)標題化合物圼油狀物質。 4-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31(3H,t,J=7.33Hz),1.53-1.62(lH，m),1.79~ 1·89 (lHf τη), 2·11 - 2·21 (1H, κι), 3.18 - 3·31 (2H, m), 3.38 - 3.48 (1H, m) r 3.51 - 3.63 (1H, m) r 4.22 (2Hf qr J = 7.33 Hz), 5.14 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.26 (1H, dr J - 1.96 Hz), 7.29 - 7.38 (5H, m). 參考例C-5 : 乙基1 -（1-苄氧羰基-3-(m-吡咯啶基）環丙烷羧酸酯 於852 mg (2.8mm oil )乙基2-(1-苄氧羰基-3-(R)-^咯啶基
)丙烯酸酯及5mg (0.02ιηιη〇Α )乙酸鈀之混合物內加入lOOinA 乙醚，接著於以冰冷卻下逐滴加入過量（10當量）重氮甲烷 於乙醚之溶液。逐滴添加完成後，反應混合物於室溫攪拌 30分鐘。反應完成後，蒸發去除溶劑及所得殘餘物施於氧 化矽凝膠柱式層析，由正己烷：乙酸乙酯=3 :1之溶離 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 63 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（6i) 分獲得8 90呢（定量）標題化合物呈油狀物質。 4-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : ◦•71 - 0·82 (2Η, m), 1·19 - 1.28 (5Η， m)， 1.43 - 1·59 (1ΗΛ hi), 1.84 - 1·95 (1Η, 】η), 2·73 - 2·85 (1Η, m), 2·93 (1H, dd, J = 1〇·25 Hz, 18·55 Hz), 3·28 - 3·39 (1H, m), 3·55 - 3·75 (2H, in), 4·09 - 4.15 (2H，m)，5·13 (2H, s)r 7.28 - 7.36 (5Η, m). 參考例C-6 : 1-(1-苄氧羰基-3-(R)-^咯啶基）環丙烷狻酸 一份 5.26g(16 + 6mm〇A)乙基 1-(1-苄氧羰基-3-(10-¾ 咯 啶基）環丙烷羧酸酯溶解於3 0 0 m A乙醇，及溶液於冰浴冷卻 ，與16.6ml 10N氫氧化鈉水溶液混合然後於室溫攪拌5日 。反應完成後，蒸發去除乙醇，然後剩餘水層Μ鹽酸酸化 及Μ乙醚萃取（50mA Χ4)。合併有機層以硫酸納脫水然後 蒸發去除溶劑獲得4. 95g標題化合物（定量）呈油狀物質。 iH-NMR (4 00 MHz, CDC13) δ: 〇·75 - 0.85 (2Η, m), 1·22 - 1·33 (2Η, τη), 1，·45 - 1.61 (1Η, in), 1.82 - 1.98 ( 1H, m) , 2.69 - 2.78 ( 1H, m) f 2.93 -3·01 (1H, m), 3,25 - 3·36 (1H, m), 3.55 - 3·75 (2H, m)， 5·12 (2H, s), 7·28 - 7·35 (5H, m), 11·〇9 (1H, br s) · _參者例C-7 :_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64 一 ^----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-ϋ ......... i- 訂 驛 ri . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 _ B7 五、發明説明（62) (3R)-1-苄氧羰基-3-(1-第三丁氧羰基胺基環丙基）¾咯 啶 一份 289rag (1ιβιπ〇Α)1-(1-苄氧羰基-3-(R)-DJt 咯啶基）環 丙烷羧酸溶解於ΙΟιηΑ第三丁醇。溶液內於室溫Μ下述順序 逐滴加人〇,28mil (l，3inmoil)二苯基磷酸疊氮及0·24πι]1 (1·6 mmoA)三乙胺，接著於同溫攪拌2小時。證實生成酸疊氮後 ，反應溫度升高而回流加熱1 8小時。反應完成後，蒸發去 除溶劑及所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析，由正己烷 :乙酸乙酯=4: 1之溶離分獲得263mg (73¾)標題化合物呈 油狀物質。 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.65 - 0.85 (4Η, m) r 1.41 (9H, s)； 1.59 - 1.75 (1H, m), 1 1.95 ~ 2.00 (1H, m)f 2.20 - 2.35 (1H, m), 3.07 - 3.15 (1H, m), 3.27 - 3·35 (1H, m), 3·51 - 3·65 (2H, m), 4.87 (1H, dA J = 10·3 Hz), 5·13 (2H, s), 7·29 - 7·37 (5H, m). 25 〇]D = 6.83, (c = 0.731, CHC13) 當使用光學活性柱藉HPLC分析檢查時發現產砂為4 : 1對映 異構物混合物（6 0 % e e )。 分析條件顯示如下。 柱：DAICEL CHIRALCEL 0D, 25cm x 0.46cm 動相：正己烷：異丙醇=95:5 流速： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨j---.--^--衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .Γ·— IL. 65 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（6:]) 溫度：室溫 檢測：ϋ V ( 2 5 4 n m ) 光學異構物之滯留時間顯示如下。 (3R)形：13.06roin (3 S )形：1 5 . 6 5 in i η 一份4g 4 : 1混合物由乙腈再結晶獲得2.65g(3R)形。 [α ] p2 5 = 1 0.00 (C = 0. 660, CHCL3) 參考例D 參考例D-l : 乙基1-乙醯基環丙烷羧酸酯 一份204mA (1.6rool)乙基乙醯乙酸酯及138mA (1.6mol) 1,2-二溴乙烷溶解於3升Ν,Ν-二甲基甲醯胺，及溶劑與 46 0g (3. 3 mol)碳酸鉀於室溫混合及於同溫攪拌2日。反應 完成後，過濾去除不溶性物料然後於50m H g減壓下蒸發去 除Ν,Ν -二f基甲醯胺。所得殘餘物與1.5升乙醚混合，以 水洗滌（500 mil X 3)然後Μ ϋ水硫酸納脫水。蒸發去除乙醚 後，獲得113. 43 g (45¾)標題化合物呈油狀物質。 S-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1·29 (3Η, t, J = 6·84 Hz), 1·47 (4Η, s), 2·47 (3Η， s)， 4.21 (2Η, q, J = 6.84 Hz). 參考例D - 2 : 乙基1-乙氧羰基-/3 -羥甲基-環丙烷丙酸酯 一份61.7g(0.39mol)乙基1 -乙醯基環丙烷羧酸酯溶解於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 一 6 6 一 487701 A7 B7 五、發明説明（ 500m 1苯，隨後於其中加入13g鋅粉及觸媒有效量之碘。於 回流加熱下，將56.2mil (0.51mol)溴乙酸乙酯與lOOroil苯之 溶液逐滴加至前述化合物。反應開始進展時，停止逐滴添 加，分成小份加入3 9 g鋅粉然後逐滴加入剩餘溴乙酸乙酯 苯溶液。反應完成後，反應溶液又回流加熱2小時。反應 溶液自動冷卻，與5 0 0 m A 1 N鹽酸混合然後通過西來特 (celite)過濾。分離有機層，K飽和鹽水洗滌（500mil X2) 然後以無水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後，獲得90. 31g (95¾)標題化合物圼油狀物質。 hi-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1·08 - 1.18 (4Η, πι)Λ 1·23 (3HA t, J = 6.84 Ηζ)Α 1·27 (3ΗΛ t, J = 7·33 Hz), 1.43 (3Η, s), 2.91 (1ΗΛ d, J = 15·14 Hz), 2.98 (1Η, d, J = 15.14 Hz), 4·09 (2Η, q, J -6.84 Hz), 4.19 (2H, dq, J = 1.95 Hz, J = 6.84 Hz). 參考例D - 3 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (E)-乙基3-(1-乙氧羰基環丙基）-2-丁烯酸酯 一份90.31g(0.37mol)乙基1-乙氧羰基-羥-/5 -甲基 環丙烷丙酸酯溶解於182mA吡啶，隨後於其中於-10 °C至-5 °C逐滴加入亞磺醯氯。逐滴添加完成後，於同溫攪拌3小 時。反應完成後，反應溶液倒入1升冰水中及Μ二氯甲烷 萃取（300mA Χ3)。合併有機層，Κ1Ν鹽酸（1升X 1)及飽和 鹽水（1升X 1) Μ該順序洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水。所 得二氯甲烷溶液内於〇°C逐滴加入58niil 1，8-二吖雙環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487701 A7 B7 五、發明説明（65) [5, 4.0]-7-十一烯，接著於室溫攪拌18小時。反應完成後 ，反應溶液Μ 1 N鹽酸（1升X 1 )及飽和鹽水（1升X 1) Μ該順 序洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後，所得 殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析，由正己烷：乙酸乙酯= 9: 1之溶離分獲得56.57g(68%)標題化合物呈油狀物質。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1·01 (2Η, dd, J = 3·91 Hz, J = 6·84 Hz), 1·24 (3Η, t, J = 7·32 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7·32 Hz), 1·40 (2HA dd, J = 3·91 Hz, J = 6·84 Hz), 2·29 (3H, d, J = 1.46 Hz), 4·13 (2H, q, J = 7.32 Hz), 4.16 (2ΗΛ q, J = 7·32 Hz), 5.78 (1H, d, J = 0.98 Hz). 參考例D-4 : 4-(1-乙氧羰基環丙基）-1-[(S)-1-苯乙基]_3_吡咯咐 - 2-酮 一份25.37g(0,llniol)(E) -乙基3-(1-乙氧羰基環丙基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —-—-—^衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2-丁烯酸酯溶解於300mA四氯化碳，隨後於其中加入 23.9g(0.13mol)N-溴丁二醯亞胺及觸媒有效量之偶氮式異 丁腈，接著於陽光下回流5小時。反應完成後，反應溶液 經過濾及所得濾液經濃縮。如此所得殘餘物溶解於2 50m A 乙醇及與18.83g(0,22rool)碳酸氫鈉混合。於其中於室溫 逐滴加入15, 84 mil (0,1 2 mol) (S)-苯乙胺。逐滴添加完成後 ，於室溫攪拌30分鐘然後回流加熱4小時。反應完成後， 蒸發去除溶劑，所得殘餘物與500m儿乙酸乙酯混合，Μ水 (500mA X 1)，1Ν 鹽酸（500ιηΑ X 2)及飽和鹽水 UOOrail X 2)以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68 - 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（66) 該順序洗滌，然後Μ無水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後， 所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析，由正己烷：乙酸乙 酯=：1: 1之溶離分獲得13J g(39S!)標題化合物呈油狀物 質。 S-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 - 1·15 (2Η, m), 1·18 (3Η, t, J = 6·83 Hz), 1·60 (3Ηλ d, J = 7.32 Hz), 1·61 - 1·64 (2H, m), 3·80 (1H, d, J = 19.53 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.83 Hz), 4·13 (1H, d, J = 19·53 Hz), 5.56 (1HA q, J = 7.32 Hz), 5·85 (1H, t, J = 1.47 Hz), 7·25 - 7·37 (5H, in)· 參考例D - 5 ·· 4 -（1-乙氧羰基環丙基）-1_[(S)-1-笨乙基]-1-¾咯啶酮 一份13,18(43,811^1)4-(卜乙氧羰基環丙基）-1-[(3)-1_ 苯乙基]-3-¾咯啭-2-酮溶解於300mA甲醇，與400mg氧化 鉛混合然後於氫氣氛下攪拌1 δ小時。反應完成後，反應溶 液經過濾濃縮獲得13. 0g (99¾)標題化合物呈油狀物質。 藉NMR分析檢查時此種產物為（4S): (410=3,5: 1之混 合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0·63 - 0.65 and 0·71 - 0·73 (2Η, m), 1·11 - 1.28 (5Η, m) , 1.51 - 1.60 (3Η, m), 2·14 - 2·31 (1Η, m), 2·43 - ---_--.--1---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^im HBl· · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 69 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（67) 2.52 [(S)-2H and (R)-1H, m], 2.64 ~ 2.76 [(S)-2H, m]r 3.14 [(R) - 2H, d, J = 7.81 Hz], 3.48 [(S) - 1H, t, J = 8.79 Hz]a 3.97 - 4.15 (2H, m), 5.49 and 5.52 (1H, each q, J = 5.86 Hz and 6.84 Hz), 7.14 - 7.36 (5Hr m). 參考例D-6 : (4S)-4-(l-乙氧羰基環丙基）-卜[(S)-l-苯乙基]-2-¾ 咯啶硫酮 一份 13.04g(43.3 mmol )4-(1-乙氧羰基環丙基）-：l-[(S) -1-笨乙基]-2-吡咯啶嗣溶解於500mA苯，與19.26g(47,6rom〇l) 勞森氏劑混合，然後回流加熱1小時。反應完成後，蒸發 去除溶劑及所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析，由正己 烷：乙酸乙酯=3: 1之溶離分獲得非對映異構物混合物。 經由使用正己烷：異丙醚=：1 : 1進行分段再結晶，獲得 6. 8 lg (呈62¾ (4S)含量）標題化合物圼針晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0·63 (2Η, d, J = 2·44 Hz), 1·11 - 1·23 (2Η, m)A 1·14 (3ΗΓ t, J = 7·32 Hz), 1·59 (3Η, d, J = 6·83 Hz), 2·68 (1H, ddA J = 8·79 Hz, J = 17.48 Hz), 2·79 (1H, dq, J -8.30 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 7.32 Hz, J = 11.23 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 8.7 9 Hz, J = 17.48 Hz) , 3·7 6 (1H, dd r J = 8.30 Hz, J = 11.23 Hz), 4·01 (2H, q, J = 7.32 Hz), 6·39 (1ϋΛ q, J = 6·83 Hz), 7·30 — 7·36 (5PI, in)· 參考例D-7: (3R)-1-苄氧羰基-（1-乙氧羰基環丙基）¾咯啶 一份 6,81g(21mffl〇A )US)-4-1-(乙氧羰基環丙基）-1-[(S) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ -70 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T .-r—1 l 487701 A7 B7 五、發明説明（6¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1-苯乙基]-2-¾咯啶硫嗣溶解於40 m A乙醇，與21mA阮尼 鎳混合然後回流加熱6小時。反應完成後，反應溶液經過 濾然後蒸發去除乙醇。所得殘餘物溶解於400mA氯仿，以 10¾氨水液（5〇〇niil X2)、0,5N鹽酸（500mil X 2)及飽和鹽水 (5 0 0 m ϋ X 2 ) K該順序洗滌，然後K無水硫酸鈉脫水。蒸發 去除溶液後，所得殘餘物溶解於2 0 0 in Α二氯甲烷，隨後於 其中加入4.57mA (32mm〇il)氯甲酸苄酯。逐滴添加完成後， 反應溶液回流加熱20小時。反應完成後，蒸發去除溶劑及 所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析由正己烷：乙酸乙酯 r4: 1之溶離分獲得3.62g(54%)標題化合物圼油性物質。 ^-NMR (4 00 MHz, CDC13) δ: 〇·71 - 0·82 (2Η, ιη), 1·19 - 1·28 (2Η, m), 1·43 - 1·59 (1Η, ιτι), 1.84 ~ 1.95 (1ΗΓ ιη), 2.73 - 2.85 (1Η, m) , 2.93 (1Η， dd, J = 10.25 Hz, J = 18.55 Ηζ), 3.28 - 3.39 (1Η, m) ^ 3.55 - 3.75 ί Pm m\ a (^Η, m) r 4.09 ^ 4.15 S)， 7·28 - 7·36 (5Η,斗 參考例Ε 參考例Ε - 1 : (3R)-1-苄氧羰基- 3-[1-(Ν-第三丁氧羰基-Η-甲基）胺基 環丙基]切：咯啶 (2Η, m), 5·13 (2Η, 一份 l,27g(3.52mm〇il )(3R)-1-苄氧羰基-3-(1-第三丁氧 羰基胺基環丙基）¾咯啶溶解於22πιΑ甲基碘及2mAN,N-二甲 基甲醯胺組成之溶劑混合物，且與8 . 2g (35 . 2mmoil )氧化銀 混合然後於80 °C於密封管內加熱7小時，反應完成後，反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 71 - ——,—^—41^衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 0 all·— «Γϋ Sul· 487701 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（G3) 應溶液經過濾，所得濾液經濃縮。所得殘餘物施於氧化矽 凝膠柱式層析而由正己烷：乙酸乙酯=3: 1之溶離分獲得 1 . 2 2 g ( 9 3 % )標題化合物呈油性物質。 ^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0·55 — 1·00 (4Η, m), 1·42, 1·44 /¾ 1·47 (“，私固 s), 1.50 - 1·69 (1Η, m), 1.80 - 1·95 (1Η, m), 2·25 - 2,55 (1H, m), 2.81 Jl 2.84 (3H, s) r 2.98 - 3.12 (1H, m), 3.24 - 3.34 (1H, m), 3.51 - 3·65 (2Ηλ m), 5.12 (2H, s), 7.30 - 7.36 (5H, m). 參考例E - 2 ·· (3R)-1-苄氧羰基- 3_[1-(N-第三丁氧羰基-N-乙基）胺碁 環丙基1吡咯啶 一份 l,04g(2.89mmoil )(3R)-卜芊氧羰基- 3-(1-第三丁氧 羰基胺基環丙基）¾咯啶溶解於11.61〇义乙基碘及11111«，卜二 甲基甲醯胺組成之溶劑混合物，且與t JgUS.QmiaoJI )氧化 銀混合然後於80 °C於密封管內加熱4小時，反應完成後， 反應溶液經過濾，所得濾液經濃縮。所得殘餘物施於氧化 矽凝膠柱式層析而由正己烷：乙酸乙酯=4: 1之溶離分獲 得83 ling (74¾)標題化合物圼油性物質。 2H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.5 ~ 0.98 (4Η, m), 1.05 ~ 1.18 (3Hf br s)f 1.43 ik 1·46 (9H, s), 1.47 - 1·61 (1H, m), 1·78 - 1.93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 72 487701 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（70) (1HA m), 2·34 - 2.53 ( 1H, m), 2·83 - 3.43 (4ll, m), 3.48 - 3·62 (2Η, m), 5·12 (2Η, s), 7·32 - 7·36 (5Η, m). 參考例Ε-3 : (3R)-3-[1-(ΐ氧乙醯基）胺基環丙基]-l-ΐ氧羰基咁咯 啶 於1.8g(5.0ffiffl〇il)於冰浴中冷卻之（3R)-1_^氧羰基-3 -（ 1-第三丁氧羰基胺基環丙基）吡咯啶內逐滴加入10ml三氟 乙酸，隨後混合物於室溫攪拌1小時。蒸發去除三氟乙酸 後，所得殘餘物與80inil四氫嗱喃及3*48mil (25ιηιη〇Α)三乙胺 混合。於其中於以冰冷卻下逐滴加人〇 . 8 6 m A ( 5 . 5 m m 〇 il )苄 氧乙醯氯溶解於20ιηΑ四氫咬喃。於同溫攪拌1小時後，反 應溶液以水（ΙΟΟπιΑ X 1)，10¾檸檬酸（l〇〇mA X Γ)，飽和碳 酸氫鈉水溶液（ΙΟΟπιΑ X 1)及飽和鹽水（lOOmil X 1)M該順序 洗滌。有機層以硫酸鎂脫水然後蒸發去除溶劑。如此所得 粗醯胺產物即刻用於次一反應。 參考例E-4 : (3R)-1-韦氧羰基- 氧乙基-N-第三丁氧羰 基）胺基環丙基]吡咯啶 一份5mm〇il (3R)-3-[l-(苄氧乙醯基）胺基環丙基]-1-苄 氧羰基吡咯啶溶解於10mA四氫β喃。其中於Μ冰冷卻下逐 滴加人30ιηΑ (30ιηπι〇Α)1ιηο1硼烷-四氫呤喃錯合物之四氫< 喃溶液。逐滴添加完成後，飽和碳酸氫納水溶液逐滴加入 反應溶液而水解過量硼烷-四氫 <喃錯合物。發泡停止時 ，1 0 0 m Α飽和碳酸氫鈉水溶液及5 0 in Α水加入其中，及混合 —_—,—,—衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 73 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7________ 五、發明説明（7i) 物攪拌4日。分離反應溶液之四氫呋喃層，水層以乙醚萃 取（ΙΟΟπιίΙ X3)。合併有機層及Μ硫酸鎂脫水，蒸發去除溶 劑。所得殘餘物溶解於50mil乙腈，與1.6g(7,5nnnofl )碳酸 二第三丁酯混合然後於室溫攪拌18小時。反應完成後，蒸 發去除溶劑。所得殘餘物施於氧化矽凝膠柱式層析而由正 己烷：乙酸乙酯二5: 1之溶雛分獲得1.31g(53S!)標題化合 物呈油狀物質。 -NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 - 1·11 (4Η, m), 1.21 - 1.35 (1Η, in), 1.39 及 1·47 (9Hr 备烟 s), 1·79 - 1·89 (1Η, m)，2·24 - 2.69 (1Η, m), 2·83 - 3.69 (8Η, πι), 4·4 7 (2Η, s), 5,12 (2Η, s), 7·29 - 7.36 (5Η, m)· 參考例Ε_5 : (3R)-1-[1-(N-第三丁氧羰基4-(2-羥乙基）胺基）環丙 基]吡咯啶 一份 772呢（1.561»1[|〇11)(31〇-1_韦氧羰基-3-[1-(1^-2-平 氧乙基第三丁氧羰基）胺基環丙基]吡咯啶溶解於2〇ffla 甲醇，與200呢5S；鈀-碳混合然後藉紅外燈溫熱下進行於 10kg /cm 2之氫化反應36小時。反應完成後，過濾去除5S! 鈀-碳然後蒸發去除甲醇獲得413呢（98»!)標題化合物，此 產物即刻用於取代反應。 參考例F 參考例F-1 : 乙基1-第三丁氧羰基胺基環丁烷羧酸酯 一份I72g(10.0mmoil )乙基氫1,1-環丁烷二羧酸酯溶解 於20mft第三丁醇，與3,30g(1.2mm〇il )二苯基磷酸II氮及 1·67ιηίΙ (1·2ιβιπο11 )三乙胺混合，然後回流加熱隔夜。蒸發 去除溶劑後，所得殘餘物藉矽膠柱式層析純化（Si02 12〇Hifi ，己烷：乙酸乙酯=20 : 4 : 1)獲得2.1 lg (87¾)標題化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 74 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 487701 Α7 Β7 五、發明説明（72) 合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1·28 (3Η, t), 1·43 (9Η, s), 2·00 - 2·04 (2Η, m), 2·31 (2Η, brs), 4.22 (2H, dd)· 參考例F - 2 ·· 1-第三丁氧羰基胺基環丁烷羧酸 一份64.28g(26 4nMB〇il )乙基1-第三丁氧羰基胺基環丁烷 狻酸酯溶解於40 0mil甲醇，與400mll 1N氫氧化納水溶液混 合然後於室溫攪拌隔夜。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物與 20»!檸檬酸水溶液-氯仿混合。所得有機層Μ無水硫酸納脫 水及蒸發去除溶劑獲得55.29g(97!«)標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1·45 (9Η, s), 2·02 - 2·08 (2Η, m), 2·26 (2Η, brs), 2·67 (2Ηλ brs), 5.20 (1Η, brs). 參考例F-3 : 乙基1-第三丁氧羰基胺基氧基環丁烷丙酸酷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於一份乙醇內以下述順序加入5*0g(0.21fflmoft ) 鎂及1 5 · Οπι β四氯化碳’接著於室溫攪拌1小時。其中逐滴 加入乙基氫丙二酸酯。於室溫攪拌1小時後’蒸發去除溶 劑獲得丙二酸鎂呈無色泡沬物質。另外* 55.29g(0.26 miiioft )1-第三丁氧羰基胺基環丁焼後酸溶解於450.0ml! THF ，且與45,81g(〇,28mroofl 羰基二咪唑混合然後於室 》显攪拌1.5小時。其中以30分鐘時間逐滴加入450·0βι11前逑 鎂鹽之ΤΗΡ溶液’接著於室溫携拌2日。蒸發去除溶麵後· 75 —.—；—^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 487701 Α7 Β7 五、發明説明（73) 所得殘餘物分配於10¾擰樣酸水溶液與乙酸乙酯間。所得 有機層Μ飽和碳酸氫納水溶液及飽和鹽水洗滌，然後> 乂無 水硫酸納脫水。蒸發去除溶劑後，定量獲得標題化合物。 -NMR (CDC13) δ: 1·26 - 1·30 (2Η, m), 1·43 (9Η, s), 1.87 - 2·08 (4Η, m), 2.66 - 2.70 (2Η, m), 3.54 (2H, s), 4.20 (2H, q)r 5.22 (1H, brs)· 參考例F-4 : 乙基1-第三丁氧羰基胺基- 羥環丁烷丙酸酯 一份70.21g(257minoll )乙基1-第三丁氧羰基胺基- 氧 基環丁烷丙酸酯溶解於500.0mil乙酵。其中於Μ冰冷卻下 分成小份加入硼氫化納。於同溫攪拌2小時後，加水及蒸 發去除溶劑。所得殘餘物以氯仿萃取，Μ飽和鹽水洗滌然 後以無水硫酸納脫水。蒸發去除溶劑後，獲得65.25g(93%) 標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.28 (3Η, t), 1.44 (9H, s), 1.84 - 2.57 (8H, m)r 4.17 (2H, q)· , 參考例F-5 : 乙基1-第三丁氧羰基胺基環丁烷丙烯酸酯 一份65.25g(238fflffl〇ft )乙基1-第三丁氧羰基胺基羥 環丁烷丙酸酯溶解於ΙΟΟΟιαίΙ二氯甲烷且與66.3〇gU7 6mmoH ) 三乙胺混合。其中於Μ冰水-鹽水泠卻下逐滴加入23·93®ίΙ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 7 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（74 ) (7.0 4 mmo A )甲烷磺醯氯，接著於同溫攪拌1小時。溶液中 逐滴加人 78.25mA (5 2 3.6ffiin〇il )1,8 -二吖雙環[5,4·0]十一 碳-7-烯，然後逐漸升高溫度，隨後於室溫攪拌5小時。Μ 10¾檸檬酸水溶液及飽和鹽水洗滌，及Μ無水硫酸鈉脫水 。蒸發去除溶劑後，獲得40.95g(64i〇標題化合物呈淡黃 色油狀物質。 S-NMR (CDC13) S: 1·28 (3H, t)r 1·43 (9H, s), 1·91 - 2.05 (2H, m)， 2·27 (4H, brs), 4·20 (2H, q), 5.88 (1H, d, J = 15·6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 15.6 Hz). 參考例F - 6 : 乙基3-(1-第三丁氧羰基胺基環丁基）-4-硝基丁酸酯 一份40,95g(152min〇il )乙基1-第三丁氧羰基胺基環丁烷 丙烯酸酯溶解於210,0mA硝基甲烷，且與57.2mJl (456mA)二 苯基磷酸疊氮及1.67mJl(1.2mni〇il)四甲基胍混合，然後於 室溫攪拌2日。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉矽膠柱式 層析純化（氧化矽凝膠1，500 ml ，己烷：乙酸乙酯=20 : 1 .43: 1)獲得26.60g(41%)標題化合物。 冶-NMR (CDC13) δ: 1·26 (3Η, t), 1·43 (9ΗΛ s), 1.75 - 2·22 (6Η, m), 2.42 (1ΗΛ dd, J = 15.6, 7·8 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 15.6, 4·8 Ηζ)Γ 4·12 (2H, q), 4·21 (1H, dd: J = 14.1, 7·3 Hz)' 4·45 (1H, dd, J = 13·1, 8.3 Ηζ)Γ 4·70 (1H，brs)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •"Ink· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（75) 參考例F-7 : 4-（1_第三丁氧羰基胺基環丁基）-2-¾咯啶酮 一份20.6g(62.5roffl〇A)乙基3-(1-第三丁氧羰基胺基環丁 基）-4_硝基丁酸酯溶解於500 . 0 mA乙醇，與40 . 0mA阮尼鎳 (R - 1 0 0，K水及乙醇洗滌後）混合，然後通入氫氣，於室 溫攪拌隔夜。過濾去除觸媒後，蒸發去除溶劑。所得殘餘 物溶解於200.0mA甲苯及回流加熱隔夜。自動冷卻後，蒸 發去除溶劑獲得15. 13g (95¾)標題化合物。 ^I-NMR (CDC 丄3) δ: 1.43 (9Η, s), 1.7 - 2.6 (8H, m) r 3.1 - 3.5 (3H, m), 4·84 (1H, brs), 6·20 (1H， brs)· 參考例F - 8 : 1-苄基-4-(1-第三丁氧羰基胺基環丁基）-2-¾咯啶酮 一份15.13g(59.5ffim〇il )4-(1_第三丁氧羰基胺基環丁基） -2 -吡咯啶酮溶解於3 0 . 0 m殳 N , N -二甲基甲醯胺，於冰浴中 冷卻，與2 ♦ 6 2 g ( 6 5 · 4 4 m m 〇 A )氫化鈉（6 0 %油懸浮液）混合然 後於室溫攪拌3 0分鐘。此與7 . 7 8 ( 6 5 , 4 4 m m 〇殳）苄基溴混合 及於室溫攪拌隔夜。因起始物料部份殘留，故又加入1 . 1 9 g (29,74fflm〇A)氫化納及3,54mil (29.74mnioil)苄基溴及又於室 溫攪拌5小時。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物與水混合， K乙酸乙酯萃取及Μ飽和鹽水洗滌。經無水硫酸鈉脫水後 ，蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層 析純化（氧化矽凝膠8 0 0 ία殳，乙酸乙酯：己烷=1 0 : 1 4 1 : 1 -> 2 : 1 )獲得5 , 6 5 g ( 2 8 % )標題化合物。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-78 - 487701 A7 B7 五、發明説明（7(0 ^-NMR (CDCI3) δ:
1·41 (9Η, s), 1.69 - 1·71 (1Ηλ m), 1.95 - 2·19 (5Η, m), 2.36 (1H, dd, J = 17.0, 7.8 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 17·0, 9.2 Hz), 2·95 - 3·29 (3H, m), 4·43 (2H, AB-q, J =14.6 Hz), 4·77 (1H, brs), 7·22 - 7.34 (5Ηλ m)· 參考例F - 9 : 4 一（ 1 一胺基環丁基）一 1 一节基一 2 —D比咯陡8同三氟2¾¾鹽 於5,65g(16,40mm〇A )1-苄基-4-(1-第三丁氧羰基胺基環 丁基）-2-¾咯啶酮於冰浴中冷卻內逐滴加入50 ,ΟπιΛ三氟乙 酸，接著於，綠d«拌1小時。蒸發去除過量反應劑，所得殘 餘物與甲苯混合並接受共沸蒸餾加熱，定量獲得標題化合 物圼淡黃色油狀物質。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1·73 - 2·35 (6Hr m), 2·55 (1Η, dd, J = 17·5, 7·3 Ηζ)λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.72 (1H, dd, J = 17.5, 9.7 Hz), 2.83 - 2.92 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 10.7, 6.3 Hz), 3.44 ~ 3.49 (1HA m)r 4·43 (2H, AB-q, J = 14.6 Hz), 7·14 - 7·35 (5H, m)· 參考例F - 1 0 : 1-苄基-4-[l- [tT-對甲苯磺醯基-2 -（R)-吡咯啶羰基]- 胺基環丁基]-2-吡咯啶酮（第1部份）（第2部份） 一份 5.87g (16.40inin〇il )4-(l-胺基環丁基）-1-苄基-2-¾ 咯啶酮三氟乙酸鹽溶解於30.0ml二氯甲烷（不含安定劑）且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 79 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（77) 與1 3 . 2 6 m A吡啶混合。其中於Μ冰冷卻下逐滴加入7 ♦ 0 7 g (24.6inol)D-(R)-N-對甲苯磺醯基焦磷酸氯於30.0mil二氯 甲烷之溶液。於室溫攪拌隔夜後，蒸發去除溶劑及過量吡 啶，所得殘餘物與1 N鹽酸混合及Μ氯仿萃取。萃取物以飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，然後Κ無水硫酸鈉脫 水。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層析 純化（氧化矽凝膠lkg，乙酸乙酯—乙酸乙酯：異丙醚==50 :1)獲得 3 · 1 6 g ( 3 9 % )(第 1 部份）及 3 ♦ 3 3 g ( 4 1 % )(第 2 部份）。 低極性物質（第1部份） 4-NMR (CDC13) δ: 1.55 - 2.37 (12Η, m)f 2.45 (3H, s), 2.57 (1HA dd, J = 17.0, 9.2 Hz), 2.90 - 2.98 (1H, m)r 3.10 - 3.17 (1H, m) f 3.25 (1Ha J = 9.7 Hz), 3.36 (1H, ddf J = 9.7, 5.8 Hz), 3·51 - 3·56 (1H, m), 3·85 (1H, dd, J = 8.3, 2·9 Hz)a 4·41 (2H, AB-q, J = 14·6 Hz), 7·22 - 7·36 (7Ηλ m), 7·72 (2H, d, J = 8·3 Hz)· 高極性物質（第2部份） ^i-NMR (CDC13) δ: 1·50 - 2·44 (12Η, m), 2·45 (3Η, s), 2·52 (1Η, dd, J = 17·0, 9·2 Hz), 3.03 - 3·18 (3H, m), 3·36 (1H, dd, J = 9.7, 8.3 Hz), 3.51 ~ 3.56 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 8.7, 2·9 Hz), 4·4 8 (2H, AB-q, J ·: 14.6 Hz), 7·22 - 7.36 (7Ηλ m), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（7S) 參考例F - 11 : 1-苄基-4M1-胺基環丁基）-2-¾咯啶酮（第1部份） 一份2.408(4.84班1!1〇11)1-苄基-4-[1-[»’-對甲苯磺釀基 -2-(10-¾咯啶羰基]胺基環丁基]-2-吡咯啶酮（第1部份） 與15ιπβ水及15mft濃鹽酸混合，然後回流加熱2日。冷卻後 ，反應溶液與100ml!水混合，Μ氯仿洗滌然後Μ氫氧化鈉 水溶液調整為鹼性。Μ氯仿萃取（150mll X4)，Κ飽和鹽水 洗滌及Μ無水硫酸納脫水。蒸發去除溶劑，獲得l.Olg (85¾)標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 8: 1·44 (2Η, brs), 1·58 - 1·99 (6Η, m), 2·30 - 2·38 (1Η, m), 2·49 - 2.56 (2H, m), 3.03 - 3.07 (1H, m) Λ 3.28 -3·32 (1H, m), 4.45 (2H, AB-q, J = 14·6 Hz), 7·22 - 7·35 (5H, m)· 參考例F-12 : 1-苄基-4-(1-胺基環丁基）-2-¾咯啶嗣（第2部份） 一份2.848(5.731#111〇11)1-苄基-和1>[1^-對甲苯磺醯基-2-(R)-吡咯啶羰基]胺基環丁基]-2-¾咯啶酮（第2部份）與20 mft水及20mil濃鹽酸混合，然後回流加熱2日。冷卻後* 反應溶液與lOOmll水混合，Μ氯仿洗滌然後Μ氫氧化納水 溶液調整為鹼性。Μ氯仿萃取（15〇ffl& X4),M飽和鹽水洗 滌及K無水硫酸納脫水。蒸發去除溶劑，獲得定量標題化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 487701 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（79) 合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.25 (2Η, brs), 1.59 - 1.99 (6H, m) r 2.30 ~ 2.37 (1H, m), 2·48 -2·58(2Η,ιη),3·03 — 3·07(1Η,ιη),3·26 — 3·32 (1ΗΛ m), 4.45 (2H, AJB-q, J = 14.6 Hz)r 7·22 - 7·35 (5Η, m, Ar-Η). 參考例F - 1 3 : 1-苄基第三丁氧羰基胺基環丁基）¾咯啶（第1部 分） 一份 1.01g(4.13ffiin〇il )1 - ΐ 基-4-(1-胺基環丁基）_2-吡 咯啶酮（第1部份）溶解於1 5 0 + 0 in义四氫味喃。隨後於其中於 Κ冰冷卻下分成小部份加入6 2 7 mg (1 6 . 5 2 m hi 〇 JI )鋁氫化鋰。 回流加熱攪拌1 2小時後，反應溶液於冰浴中冷卻且與分成 小份之6 2 7 W 1水，6 2 7 y 1 1 5 %氫氧化鈉水溶液及6 2 7 /i 1水 Μ該順序混合。於室溫攪拌30分鐘後，過濾去除不溶性物 質及蒸發去除溶劑。如此所得糖漿狀物內於室溫加入50 . 0 mA乙腈然後加入(4.96min〇A)二-第三丁書碳酸酯， 接著攪拌隔夜。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉 矽 膠柱式層析純化（230-400篩目氧化矽凝膠100 ιαΑ，5¾甲醇- 氯仿）獲得2 1 2 mg (1 6 % )標題化合物。 iH-NMR (CDCI3) δ: 1·45 - 1·98 (15Hr in)r 2·06 - 2·20 (2Hr m)，2·47 - 2,52 (1Η, τη), 2.75 - 3·01 (4ΗΛ m), 3.57 (2Η, s)r 5·15 (1Η, brs)r 7.22 - 7.37 (5H, m). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -8 2 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（80 ) 參考例F - 1 4 : 1-苄基-3-(l-第三丁氧羰基胺基環丁基）¾咯啶（第2部 分） 一份 1.50g(6.14fflm〇il )1_ 苄基-4-(1-胺基環丁基）-2-吡 咯啶酮（第2部份）溶解於2 0 0 · 0 m A四氫咳喃。隨後於其中於 K冰冷卻下分成小部份加人9 3 2 rag ( 2 4 . 5 6 m m 〇 A )鋁氫化鋰。 回流加熱攪拌1 2小時後，反應溶液於冰浴中冷卻且與分成 小份之9 3 2 y 1水，9 3 2 /i 1 1 5 S：氫氧化鈉水溶液及9 3 2 /i 1水 K該順序混合。於室溫攪拌30分鐘後，過濾去除不溶性物 質及蒸發去除溶劑。如此所得糖漿狀物内於室溫加入70 . 0 mA乙腈然後加入1·69ιηΑ (7.37minojl)二-第三丁$碳酸酯， 接著攪拌隔夜。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉 矽 膠柱式層析純化（ 2 30-400篩目氧化矽凝膠150m A，5¾甲醇- 氯仿）獲得52 5 rag (26¾)標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1·45 - 1.96 (15Η, m), 2.06 - 2.20 (2Η, m), 2·47 - 2.52 (1ΗΛ m), 2·75 ~ 3·01 (4Η, m), 3·57 (2Η, s), 4·21 (1Η, brs), 7·25 - 7.37 (5Η, m)· 參考例F-15 : 3 -（1-第三丁氧羰基胺基環丁基）¾咯啶（第1部分） 一份212rag (0.65ffiin〇il)l-苄基- 3-(l-第三丁氧羰基胺基 環丁基）吡咯啶（第1部分）溶解於2 0 . 0 m义乙醇，與2 0 0 mg 10 %鈀-碳混合及於4a tin氫壓下藉紅外燈溫熱攪拌3小時。 過濾去除觸媒後，蒸發去除溶劑獲得1 3 6 mg ( 8 8 % )標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 8 3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（81) 物0 參考例F _ 1 6 : 3-(1-第三丁氧羰基胺基環丁基）¾咯啶（第2部分） 一份525mg (1.59ιηιποΑ )1_韦基_3-(1-第三丁氧羰基胺基 環丁基）¾咯啶（第2部分）溶解於50 + 0mil乙醇，與500mg 10 %鈀-碳混合及於4a tin氫壓下藉紅外燈溫熱攪拌3小時。 過濾去除觸媒後，蒸發去除溶劑獲得定量標題化合物。 參考例G 參考例G - 1 1-二苯甲基-3-(對甲苯磺醯氧）吖丁啶 於2.39g(l〇fflm〇A )1-二苯甲基-3-羥吖丁啶溶解於20mA吡 口定內加人1.46g(12mm〇il)二甲胺基咐卩定。其中於-40°C加入 12.10g(llmia〇il )對甲苯磺醯氯，接著緩慢升高溫度，隨後 於室溫攪拌1日。此與1 5 0 m A水混合，Μ氯仿萃取（1 〇 〇 ro殳X 3)然後Μ無水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物 藉矽 膠柱式層析純化（2 5 0 m A，乙酸乙酯··己烷=1 : 2 ) 獲得2.88g(73D標題化合物。 S-NMR (CDC13) δ: 2·42 (3Η, s), 3.02 - 3·06 (2Hr m)r 3·43 - 3·47 (2Η, m), 4·32 (1Η, s), 4·86 - 4.89 (1Η, m), 7·15 - 7.76 (14Η, m). 參考例G - 2 : 二乙基（1-二苯甲基-3 -吖丁啶基）丙二酸酯 於17.90g(lll*80mffl〇il )丙二酸二乙酯溶解於250mil四氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
84 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（82) 歧喃內於室溫加入4 . 0 7 g (1 0 1 . 7 5 m m ο 1 ) 6 0 %氫化鈉，接著攪 拌2小時。隨後，其中加人20g(50.82mm〇il)l -二苯甲基-3 -(對甲苯磺醯氧）吖丁啶其已經溶解於9 0 m A四氫咬喃，接著 回流加熱1周。反應溶液與1 0 %檸檬酸水溶液混合然後蒸發 四氫$喃。所得殘餘物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，Μ氯 仿萃取（2 0 0 m殳X 3 )及Κ無水硫酸納脫水。蒸發去除溶劑後 ，所得殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層析純化（ 230-400篩目氧 化矽凝膠4 5 0 m A ，乙酸乙酯：己烷=1 : 3 )獲得定量標題化 合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 1·21 (6Η, t, J = 7·3 Hz), 2·89 - 2·92 (2Η, m), 2.97 -3·05 (1Η, πι), 3·35 - 3·39 (2Η, m), 3.64 (1Η, d, J = 10.2 Hz), 4.14 (4H, dd), 4.32 (1H; s) r 7.14 - 7.38 (10H, m)· 參考例G - 3 : 二乙基（1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）丙二酸酯 於3,408(8.91111111〇1)二乙基（1-二苯甲基-3-吖丁啶基）丙 二酸酯溶解於30mil二氯甲烷內加入1·91ιηΑ (13.36mm〇A)氯 甲酸苄酯，接著於室溫攪拌隔夜。蒸發去除溶劑後，所得 殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層析純化（250mA，3-5¾甲醇-二 氯甲烷）獲得2.6 4g( 8 4¾)標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 。「 -8 5 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A 7 B7 五、發明説明（8:i) ^-NMR (CDC13) δ:
1·25 (6Η, t), 3·16 - 3.19 (1Η, ιη)Λ 3·62 (1Η, d, J 1 11.7 Hz), 3.79 - 3.83 ( 2H, m) r 4.16 - 4.22 (4H, m) 5.08 (2H, s), 7.31 _ 7·35 (5H, m). 參考例G - 4 : 乙基|(1-苄氧羰基-3_吖丁啶基）丙二酸酯 於13,43g(38.33roro〇A)二乙基（1-苄氧羰基-3-吖丁啶基） 丙二酸酯溶解於130mA乙醇內加入38.44mA 1N氫氧化鉀乙 醇溶液，接著於室溫攪拌隔夜。蒸發去除溶劑後，所得殘 餘物與1 0 %檸檬酸水溶液混合，以氯仿萃取（2 0 0 m A X 3 )然 後Μ無水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後，獲得定量標題化 合物。 iH-NMR (CDCI3) δ: 1.27 (3Η, t), 3·17 - 3·22 (1Η, m)r 3·66 (1Η, d' J = 10·7 Hz), 3·83 (2H, dd, J = 5·8, 8.7 Hz), 4·17 — 4·24 (4H, m), 5·09 (2H, s), 7·33 _ 7·34 (5H, m)· 參考例G-5 : 乙基2-(1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）丙烯酸酯 於732 nig (2.28mffl〇A )乙基氫（1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）丙 二酸酯溶解於70mil乙睛內加入l,05g(5.67min〇Jl)艾思克摩 斯氏鹽及觸媒有效量之乙酸鉀，接著回流加熱4 , 5小時。 蒸發去除溶劑後，所得殘餘物與1 0 0 m义乙酸乙酯混合，Μ 1 0 %檸檬酸水溶液，1 0 %亞硫酸鈉水溶液及飽和鹽水Μ該順 序洗滌，然後Μ無水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑，獲得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -8 6 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ρ衣· 訂 487701 A7 B7 五、發明説明（81) 5 6 9 rag ( 8 6 % )標題化合物。 冶-NMR (CDC13) δ : 1.29 (3Η, t), 3.60 - 3.64 ( 1ΗΛ m) , 3.91 - 3.95 (2ΗΛ m) r 4·18 - 4.25 (4H, m), 5·〇9 (2H, s), 5·66 (1H, d, J = 1·9 Hz), 6·36 (1H, d, J = 1·4 Hz), 7·29 - 7·36 (5H, in)· 參考例G - 6 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ΙΊ 1— - » · 乙基1-(1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）環丙烷羧酸酯 於1.27g(5,76mm〇A )碘化三甲金暖溶解於lOmil二甲亞碉內 加入1 9 2 rag ( 4 . 8 0 ία πι ο A ) 6 0 %氫化納，接著於室溫攪拌1 5分鐘 ，然後於其中加入1,39邑（4.8〇1〇111〇1)乙基2，（1-苄氧羰基-3 -吖丁啶基）丙烯酸酯其已經溶解於10mA二甲亞颯。所得混 合物於室溫攪拌4小時然後於1 00 °C攪拌1小時。反應溶液 與200mA飽和鹽水混合及K乙酸乙酯萃取（lOOroil X 3)，有 機層以飽和鹽水洗滌（lOOmjl X2)及Μ無水硫酸鈉脫水。蒸 發去除溶劑後，所得殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層析純化（ lOOmil，乙酸乙酯：己烷二1: 2)獲得536mg(37!i；)標題化合 物〇 ^i-NMR (CDC13) δ: 〇·84 (2Η，s)，1.20 一 1.25 (5Η, m), 3.26 - 3·28 (1Η, m), 3.54 (2Ηλ brs), 4.05 - 4.13 (4HA m) r 5.08 (2H, s), 7.32 -7·35 (5H, m)· 參考例G-7 : 1-(1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）環丙烷狻酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -87 - 487701 A7 B7 五、發明説明（85) 於2.688(8.83!11111〇1)乙基1-(1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）環 丙烷狻酸酯溶解於2 7 m A乙醇內加入2 7 πι A 1 N氫氧化鈉水溶 液，接著於室溫攪拌隔I。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物 與1 0 %檸檬酸水溶液混合，Μ氯仿萃取（5 0 m艾X 3 )然後以無 水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後，獲得2 . 3 5 g ( 9 7 Si)標題化 合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 0.93 (2Η, s), 1.31 (2HA d, J = 2.4 Hz), 3.24 - 3.28 (1H, τη), 3·54 (2H, brs), 4.06 (2H, brs), 5·08 (2H, s), 7.30 _ 7·37 (5H, m)· 參考例G - 8 : 1-苄氧羰基-3- (1-第三丁氧羰基胺基環丙基）吖丁啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一份2*3 5g(8,54mffi〇A )1-(1-苄氧羰基-3-吖丁啶基）環丙 烷羧酸溶解於40mA第三丁醇且與3.52g(12.7mm〇A )二苯基 磷酸疊氮及2.38mA (17. 07 m mo A )三乙胺混合，然後混合物 回流加熱隔夜。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物藉氧化矽凝 膠柱式層析純化（氧化矽凝膠6 0 0 m A，己烷：乙酸乙酯=2 :3)獲得1 , 84g (6 2¾)標題化合物。 ^H-NMR (CDCI3) δ: 0·75 (2Η, s), 0·83 (2Hr s), 1·41 (9Η, s), 2·82 - 2·89 (1Η, m), 3·71 (2Η, brs), 4·22 (2Η, t, J = 8·7 Hz), 5·06 (1H, brs), 5·08 (2H, s), 7.28 - 7·34 (5H, m)· 參考例G-9 : 3 -（1-第三丁氧羰基胺基環丙基）吖丁啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（86) 於l,84g(5.31mm〇A )1-苄氧羰基- 第三丁氧羰基胺 基環丙基）吖丁啶溶解於100mA乙醇内加入1.5g 10¾鈀-碳 ，接著於室溫於常壓下觸媒氫化隔夜。過濾去除觸媒後， 蒸發去除溶劑獲得定量標題化合物。 -NMR (CDC13) δ: 0·79 (2Η, brs), 0.87 (2Η, s), 1·44 (9Η, s)f 1·78 (1Η, brs), 3·00 (1H, brs), 4·01 (4H, d, J = 7·8 Hz), 5·29 (1H, brs). 參考例H 參考例H - 1 : 二甲基3,4,5,6 -四氟酞酸酯 於3 0 0 g (1 . 2 6 in ο 1 ) 3 , 4 , 5 , 6 -四氟酞酸溶解於甲醇且於冰 浴中冷卻內加入3 0 0 m A硫酸，接著回流3日。冷卻至室溫後 ，過濾收集沈澱结晶。由濾液中蒸發去除甲醇後，所得殘 餘物與2升冰水混合收集沈澱結晶。合併結ifaM水洗滌然 後脫水，獲得294. 86 g標題化合物呈部份純化產物。 4-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0·95 (6Η, s)· 參考例Η - 2 : 二甲基4 -二乙氧羰基甲基-3,5,6 -三氟酞酸酯 於286.48(1.077111〇1)二甲基3,4,5,6-四氟酞酸酯溶解於 750mA二甲基甲醯胺內加人164mil (1.08mol)丙二酸二乙酯 及4丨4.6 3g (3 mol)碳酸鉀，接著於室溫攪拌26小時。反應 混合物經過濾，滤液倒入1，2 0 0 in A 4 N鹽酸及K醚萃取（1升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨.丨„—-----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 --JI 1— —4 · -89 - 487701 A7 B7 五、發明説明（8V) X 2 )。所得有機層Μ水（1升X 2)及飽和鹽水（1升）洗滌然 後以無水硫酸納脫水。蒸發去除溶劑後，獲得43 3 . 6 1 g ( 1 , 0 6 8 m ο 1，9 9 . 2 % )標題化合物呈部份純化產物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.29 (6Η, t, J - 7.5 Hz), 3.92 (3H, s)r 3.96 (3H, s), 4·28 (4H, q, J = 7·5 Hz), 4.98 (1H, s)· 參考例H - 3 : 4-羧甲基-3, 5, 6-三氟酞酸 2升60¾硫酸加至433.6g(1.068mol)二甲基4-二乙氧羰基 甲基-3,5,6-三氟酞酸酯，接著於110 °C攪拌40小時。冷卻 至室溫後，倒入1升水中及Μ乙酸乙酯萃取（1升X 3)。有 機層Ml升水及1升飽和鹽水洗滌，然後Μ硫酸鈉脫水。蒸 發去除溶劑，獲得3 0 4 . 3 5 g標題化合物呈部份純化產物。 ^-NMR (400 MHz, D20) δ:
I
3.77 (2Η, s). I 參考例H-4 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2,4,5-三氟-3-甲基苯甲酸 於304.35g4-羧甲基-3,5, 6-三氟酞酸溶解於1.5升二甲 亞碱內加入0,5升三乙胺，接著於140 °C攪拌6 4小時。冷卻 至室溫後，蒸發去除二甲亞碉。所得殘餘物1升1N鹽酸混 合及K醚萃取（1升X 3)。有機層K 1升水及1升飽和鹽水洗 滌，然後Μ硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後，獲得177.94g (0,6 4mol，60¾)標題化合物呈部份純化產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 份 6 · 1 3 g ( 0 ♦ 2 5 487701 A7 B7 五、發明説明（8b) iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: · 2.29 (3H, t, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 6.5, 9.5 Hz). 參考例H-5 : 2,4,5-三氟-3-甲基-6 -硝基苯甲酸 一份43.4g(0.21mol)2,4,5-三氟-3-甲基苯甲酸於Μ冰 冷卻下加至120mil濃硫酸。其中Κ反應溫度不超過30°C之 方式逐滴加入煙燻硝酸（d 1.52)。逐滴添加完成後，於室 溫攪拌1小時。反應完成後，反應溶液倒入1 . 5升冰水中藉 過濾收集生成的結晶。如此所得結晶以水洗滌（100mA X 3) 及溶解於5 0 0 in殳乙酸乙酯，溶液Μ無水硫酸鈉脫水。如上 所得濾液以氯仿萃取（300mA X 4)及Μ無水硫酸鈉脫水。隨 後，合併有機層及濃縮.f50.3g (定量）標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.36 (3Η, t' j = 2.44 Hz)· 參考例H-6 : 乙基2,4,5-三氟-3-甲基-6 -硝基苯甲醯基乙酸酯 2,4,5_三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸懸浮於49〇1111苯，隨 後於其中於室溫逐滴加入30.4 mA (0.4 2 mol)亞磺醯氯。逐 滴添加完成後，反應溶液回流加熱2 2小時。蒸發去除苯後 ，所得殘餘物使用200 πιΑ苯進行共沸蒸餾處理兩次獲得粗 2,4,5-三氟-3-甲基-6-硝基笨甲醯氯
mol)鎂與20 0 roil乙醇混合。於其中於室溫逐滴加入ΙΟιη A四 氯化碳，接著於同溫攪拌6小時。鎂溶解後，逐滴加入44in A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 91 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（8:i) (0.29πιο1)丙二酸二乙酯溶解於150mil四氫咲喃，放置1小 時。逐滴添加完成後，混合物於室溫攪拌2小時。反應完 成後，蒸發去除溶劑及所得殘餘物於減壓下脫水。如此所 得固體物質與300mA四氫β喃混合，隨後於其中Μ 1.5小時 時間逐滴加入1 5 0 m il如上所得酸氯之四氫咜喃溶液。逐滴 添加完成後，反應溶液於室溫攪拌2小時。反應完成後， 反應溶液與400m Α乙酸乙酯混合及Met檸檬酸（ 500 mil X 1) 、水（5 0 0 m A X )及飽和鹽水（5 0 0 m A X 1) Μ該順序洗滌。有 機層Μ無水硫酸納脫水及蒸發去除溶劑。所得殘餘物與 1 . 5升水及1 . 5 g對甲苯磺酸混合，及回流加熱1 . 5小時。反 應完成後，反應溶液自行冷卻及Μ苯萃取（500ml X5)。合 併有機層，K 5 0 0 in义飽和鹽水洗滌及以無水硫酸納脫水。 蒸發去除溶劑後，所得殘餘物接受氧化矽凝膠柱式層析而 由B烷：乙酸乙酯= 95: 5之溶離分獲得37.65g(4U)標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.26 A 1.34 (3Η, ^ t, J - 7.33 Hz), 2.33 ^ 2.35 (3H^ t, J = 2.44 Hz), 3.90 (1.35H, s), 4.20 4.28 (2Ha q, J = 7.33 Hz), 5.48 (0.325H, s)r 12.34 (0.325H, s). 參考例H - 7 : 乙基 6,7-二氟-1-[(1R,2S)_2-氟環丙基]-1,4-二氫-8- 甲基-5-硝基-4-氧基疃啉-3-狻酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（9U) 於16.4§(53,81^〇义）乙基2,4,5-三氟-3-甲基-6-硝基苯 甲醯基乙酸ZSg内加入17.9mil (107,6mm〇il)原甲酸乙酯及29mA 乙酐，接著於100 1C攪拌2小時。蒸發去除溶劑，所得殘餘 物溶解於200ιπΑ甲苯及與16g(64.7i〇ffl〇il)(lR,2S)-2-氟環丙 胺之對甲苯磺酸鹽混合。伴Μ於冰浴中冷卻，於其中逐滴 加入10.87mil (78miB〇il)三乙胺溶解於30mil甲苯。逐滴添加 完成後，於同溫攪拌2小時。反應溶液與200mA乙酸乙酯混 合及Μ水（500mA X 1)及飽和鹽水（500mil X 2)以該順序洗滌 。有機層以無水硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。所得殘餘物 溶解於150mA 1 , 4-二噚烷。其中隨後於Μ冰冷卻下分成小 份加人3 . 2 3 g ( 8 0 . 7 m in 〇义）氫化鈉。於室溫攪拌1小時後，反 應溶液倒入0 . 5 N鹽酸内，其於冰浴冷卻。過滹收集如此生 成的结晶，Μ水洗滌（1 0 0 m A X 3 )然後由氯仿-乙醇再結晶 獲得13,9g(7(U)標題化合物。
熔點：230-23 1 °C ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1·38 (3H，t, J = 7·33 Hz), 1·35 -1·45(1Η,ιη),1·58- 1.70 (1Η, m), 2.75 (3H, d, J = 3.42 Hz), 3.85 - 3.93 (1H, m), 4·37 (2H, q, J = 7.33 Hz), 4,80 — 4.83 and 4.95 - 4·99 (1H, m), 8·57 (1H, d, J = 2.93 Hz)· 參考例H-8 : 乙基-5-胺基-6,7-二氟-[(11?,25)-2-氟環丙基]-1，4- 二氫-8-甲基-4-氧基疃啭-3-羧酸酯____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 93 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（9i) 一份3.91g(37.6minoJl )乙基 6,7-二氟-1-[(1反，28)-2-氟環 丙基]-1,4-二氫-8-甲基-5-硝基-4-氧基疃啭-3-羧酸酯懸 浮於1升甲醇及1,4-二噚烷之1: 1混合物。此與200mA阮尼 鎳混合及於室溫攪拌1 0分鐘。反應完成後，反應溶液經過 濾及所得濾液經濃縮。所得殘餘物溶解於3 0 0 in A氯仿及經 西來特過濾。濾液濃縮後，獲得12. 5g (9 8¾)標題化合物。 -NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.25 - 1.38 (1Η, m), 1.39 (3H, t, J = 7*33 Hz), 1.45 ~ 1.59 (1H, in), 2.46 (3Hf d, J = 2.44 Hz), 3.73 - 3.79 (1H, m) r 4.38 (2H, q, J = 7.33 Hz), 4.73 - 4.75 and 4·88 - 4·92 (1Ηλ 6.99 (2H, br S), 8.40 (1H, d, J = 3.42 Hz). 元素分析 Cx eh 3F3N 2 0 5 · 1/4H20 : 計算值：C 5128 H 3.63 N7.47 實測值：C 5 1 . 51 H 3.58 N 7 . 4 3 參考例H-9 : 5-胺基-6,7-二氟-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8 -甲基-4-氧基疃啉-3-羧酸酯 一份 10.43g(30,6rom〇il )乙基-5-胺基-6,7-二氟-[(112$) -2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧基疃啉-3-狻酸酯與 150 mil乙酸及150 mA濃鹽酸混合然後回流加熱1小時。反應 完成後，反應溶液自行冷卻及於700mA水混合。過漶收集 如此生成的結晶，K水（100milx2)、乙醇（300milxi)及醚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 94 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明（82) (3 0 0 m A X 1) Μ該順序洗滌然後脫水獲得7 . 5 2 g ( 7 9 ίϋ)標題化 合物。 熔點：293-297 °C (分解） ^-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 1·31 - 1·42 (1H, m), 1.53 - 1·68 (1H, m), 2·52 (3H, s)r 4.03 - 4.10 (1H, m), 4·85 - 4·93 and 5·05 - 5·10 (1H, m), 8·32 (1Η, s)· 參考例I 參考例I _ 1 : 乙基2,3,4,5,6 -五氟苯甲醯基乙酸酯 由 100g(0.47mol)5L 氟笨甲酸，ΥΟΟπιΑ 笨及 350mA (4.80mol) 亞磺醯氯組成之混合物回流加熱40小時。反應完成後，反 應溶液於減壓下濃縮。與苯重覆蒸發（900 mil X 2)後，所得 殘餘物溶解於500fflAS生。由11.5g(0.47m〇l)鎂，450ιπΑ乙醇 及20mA四氯化碳組成之混合物於室溫攪拌1小時，於其中 逐滴加人71.6mil (0.47mol)丙二酸二乙酯溶解於900fflA醚。 於同溫攪拌1 7小時後，反應溶液於減壓下蒸發至乾，殘餘 物溶解於1,500mA醚。於其中於室溫逐滴加入前述酸氯， 接著於同溫攪拌63小時。反應完成後，反應溶液M 10¾檸 檬酸及水Μ該順序洗滌，然後Μ無水硫酸鈉脫水，接著蒸 發去除溶劑。殘餘物與300mil水及l,00g(5.81min〇il)對甲苯 磺酸混合，回流加熱6小時，與2 , 5 0 0 m殳苯混合然後以水洗 滌。有機層K無水硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。所得殘餘 物藉減壓蒸餾缺仏（10酬Hg，118- 120°C )獲得89· 7g (67¾)標 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一 95 - 487701 A7 B7 五、發明說明（93) 題化合物。 參考例I - 2 : 乙基5,6,7,8-四氟-1-[(11^,25)-2-氟環丙基]-1，4-二氫 -4-氧基疃啉-3-狻酸酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一份14.48(51.0«〇]1)乙基2,3,4,5,6-五氟苯甲醯基乙 酸酯溶解於150mA苯，與28·8ιπΑ (204πιιη〇1)Ν,Ν-二甲基甲酿 胺二甲基縮醛混合然後回流加熱3小時。反應完成後，蒸 發去除溶劑。所得殘餘物與120πιΑ甲苯及12.6g(51.0mffi〇A) (1R, 2S )-2-氟丙胺對甲苯磺酸鹽混合及於冰浴中冷卻，隨 後於其中逐滴加入8.54mil (61,2ιηπι〇Α)三乙胺之甲苯溶液 (3 9 m A )。逐滴添加完成後，於室溫攪拌1小時。反應完成 後，反應溶液藉抽取過濾，濾液K水洗滌（5 0 m 1 X 3)然後 水層K乙酸乙酯萃取（100mA X3)。合併有機層，K飽和鹽 水洗滌然後K無水硫酸鈉脫水，接著蒸發去除溶劑。殘餘 物與100 mil 1，4-二噚烷混合，於冰浴中冷卻且與2.04 g (5 1 . Ominoil ) 60¾氫化鈉混合，接著於室溫攪拌2小時。反應 完成後，反應溶液倒人1 0 %檸檬酸內且K二氯甲烷萃取 ( 2 0 0mA X 2)。有機層以飽和鹽水洗滌及Μ無水硫酸納脫水 ，接著蒸發去除溶劑。所得殘餘物由二氯甲烷-異丙醚結 晶，過濾收集如此所得結晶，Μ醚徹底洗滌然後於減壓下 脫水，獲得1 2 . 6 g ( 7 1 % )標題化合物。 冶-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8·46 (1Η, s), 5.02 - 4.80 (1Η, m)，4.37 (2Η, q' J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ ^ 一 9 6 一 487701 A7 __________ B7 五、發明説明（9 ί ) 7.32 Hz), 3.83 - 3.75 (1H, m) r 1.75 - 1.55 (2H, m), 1·40 (3H, t, J 二 7.32 Hz)· 參考例1-3 : 乙基5-韦氧-6,7,8-三氟-1-[(11?,25)-2-氟環丙基]-1,4 -二氫-4-氧基疃啉-3-羧酸酯 一份 2,35g(6.77rnm〇A )乙基 5,6,7,8-四氟-1-[(11?,2$)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基疃啭-3-羧酸酯溶解於20iuA甲 苯且與0.70mA (6.77mmoJl)苄醇混合。冷卻至〇t!後，又與 280rag(6*99fflm〇il)60!K氫化鈉混合，其已經懸浮於10mA甲苯 ，混合物於同溫攪拌2小時然後於室溫攪拌2小時。反應完 成後，反應溶液與10%檸檬酸混合及Μ氯仿萃取（lOOinil X 2) 。有機層Μ無水硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。所得殘餘物 藉氧化矽凝膠柱式層析純化（S烷：乙酸乙酯=1 : 1)獲得 1.6 8g(57%)標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8·41 (1Η, s), 7·62 - 7·28 (5Η, m), 5.25 及 5.19 (2Η, ΑΒ d, J = 10.25 Hz), 5.00 - 4.77 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.33 Hz), 3.82 - 3.72 (1H, m) , 1.70 - 1.53 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.33 Hz)· 參考例1-4 : 6,7,8_三氟 _1-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-1，4 -二氫-5- 經 -4-氧基疃啉-3-羧酸酯 一份 1 ♦ 68g(3)%_W)乙基 5-苄氧-6,7,8-三氟-1-[(11^，28) i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ 487701 A7 B7_ 五、發明說明（95) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -2 -氟環丙基]-1，4 -二氫· 4 -氧基喹啉-3 ·羧酸酯與1 5乙 酸-水-硫酸混合物（8 : 6 ·· 1 )混合及於1 00°C加熱1小時。 反應溶液冷卻至室溫及與20m〖水混合，過濾收集生成的結 晶，以水徹底洗滌然後於減壓下脫水獲得1.04g( 8 5%)標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 13·11 (1Η, s), 13.10 - 12.7 5 (1Η, br), 8.82 (1Η, s), 5.09 - 4·83 (1H, m), 3·99 - 3.88 (1H, m), 1·86 - ι·69 (2H, m). 參考例3 5 -胺基-7 - [ ( 3R ) - 3 - (1 -胺基環丙基）-1 -吡咯啶基1 · 6 I 二氟-1-[(11^23)-2-氟環丙基1-1.4-二氫-4-氧基卩奎啉-3 - NH〇 Ο 〇
OH HC1 羧酸鹽酸鹽
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一份 278.8 mg (1.25111111〇〇1-卡氧鑛基- 3- (1-第三丁氧幾 基胺基環丙基）吡咯啶懸浮於1 0m彳乙腈，隨後於其中加入 194.8 mg (0.62mmo〇5 -胺基- 6,7,8 -三氟-[(lR，2S)-2 -氟 環丙基]-1，4 -二氫-4 -氧基喹啉-3 -羧酸及 0· 60m€(4 · 30mmo〇三乙胺，接著回流加熱1 1小時。蒸發去 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 98 修正頁 487701 Α7 ^ 1〇 Β7 五、發明說明（96) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除溶劑後，所得殘餘物與氯仿混合，以水、1 0%檸檬酸水溶 液及飽和鹽水以該順序洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水，接 者蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉氧化矽凝膠薄層層析展開 (下層氯仿：甲醇：水=7 : 3 : 1 )獲得黃色油與固體之混合 物。如此所得第三丁基胺甲酸酯化合物於氯化鈉-冰浴冷 卻，及逐滴加入0 . 8m〖三氟乙酸。於同溫攪拌20分鐘後， 蒸發去除三氟乙酸，所得殘餘物於加入醚後藉傾析洗滌三 次。如此所得淡黃褐色粉末溶解於1 N氫氧化鈉水溶液，溶 液以鹽酸調整至PH7.4，以氯仿-甲醇（10 : 1)萃取然後以 無水硫酸鈉脫水，接著蒸發去除溶劑。所得殘餘物與醚混 合，如此生成的粉末溶解於乙醇，與鹽酸-乙醚混合然後於 室溫攪拌。蒸發去除溶劑後，所得殘餘物於加入醚後藉傾 析洗滌三次，所得黃色固體由乙醇再結晶獲得55.7 mg (26· 2%)標題化合物呈黃色粉末。
熔點：240.0 - 260 · 0°C 1h-nmr (D20) δ: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.75 - 0.95 (4Η, m), 1.22 - 1.60 (311, m) r 1.06 - 2.02 (1H, m), 2.40 - 2.62 ( 1H, vi\) r 3.18 - 3.40 (1H, ιη), 3.40 -3.8 2 (4Ha iti) , 4.65 - 4.9 8 ( 1HA m) , 0.2 0 (1H, s). 參考例4 7- U3R) -3-(1-胺基環丙某卜卜吡咯啶基Uv氟 -氟環丙基二氫-8 -甲氧-4 -氧基D奎啉 -3 -羧酸 99 修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487701 A7 B7 五、發明説明（97) 〇 〇
obf2 〇 〇
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一份 433mg (1.2mmoil )(3R)-1-芊氧羰基—3-d-第三丁氧 羰基胺基環丙基）n比咯啶溶解於1 〇 m il甲醇，接著於其中加 入1 0 0呢5 %鈀-碳而藉紅外燈溫熱於常壓下氫化2小時。反 應完成後，過濾去除5¾鈀_碳及蒸發去除甲醇。所得殘餘 物溶解於ΙΟιηΑ二甲亞颯（DMS0)，接著於其中加入〇.174m^ (1.25mrooil )及 217mg (〇.6mmoil )6,7- 二氟- [(1R,2S) - 2 -氟環 丙基]- 1,4-二氫-8 -甲氧-4-氧基嗜啭-3-羧酸BF2螯合物， 接著於室溫攪拌25小時。反應完成後，蒸發去除DMS0，所 得殘餘物與水混合，過濾收集如此生成的結晶及K水洗滌 (1 0 m A X 4 )。如此所得結晶溶解於2 0 m A甲醇及5 ro A水，溶液 與0 ♦ 3 ία A三乙胺混合及回流加熱4 · 5小時。反應完成後，反 應溶液與5 0 m A水混合>蒸發去除甲醇然後所得殘餘物Μ氯仿 萃取（50mil Χ2)。合併有機層，Μ硫酸鈉脫水，及蒸發去 除溶劑。一份1 0 m il濃鹽酸逐滴加入於冰浴中冷卻的所得殘 餘物内，接著於同溫攪拌10分鐘。反應完成後，反應溶液 K氫氧化鈉水溶液調整至Ρ Η 1 2，然後K鹽酸調整至P Η 7 . 4 ，接著Μ氯仿萃取（100mA Χ5)。合併有機層及Μ無水硫酸 鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物由甲醇-2 -丙醇再結晶獲得181mg (72¾)標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 0 一 487701 A7 B7 i〇 五、發明說明（98) 溶點：1 9 5 - 1 9 7 °C [a]D2 5=- 1 2 3.1 0，（C = 0.515，1 N 氫氧化鈉水溶液） H-NMR (4〇〇 mHz, 0.1 N NaOD) δ: 0.60 (4Η, s), 1.34 - 1.60 ( 2H, m) f 1.71 - 1.82 (1H, r 1.99 - 2.07 (1H, m), 2.20 - 2.29 (III, m) f 3.46 - 3.65 (2H,3.60 (3H, s), 3.69 - 3.78 ( 1H, m) , 3.98 - 4.07； (1H, m), 4·93 - 4.96 及 5 · 12 '5.15 (III, m) , 7 · 60 (].H,, —d, J = 13.67 Hz), 8·43 (1H, d, J = 2.93 Hz)· 元素分析021421^04 計算値：C 60 · 14 Η 5 . 53 N 10.02 實測値·· C 60 . 02 Η 5 . 45 N 9 . 92 參考例5 I^LLIR ) - 3 - Π -胺基環丙基）-1 -吡咯啶基卜6 -氟 2±zll 11^28)-2-氬環丙基卜1,4-二氣-8-甲基-4-氯基喹啉__ 羧酸 Ο 〇 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
obf2 〇 〇
OH 一份 322 呢（0.89111111〇〇(31〇-1-苄氧_基-3-(1-第三丁 氧羰基胺基環丙基）吡咯啶溶解於l〇m〖甲醇，隨後於其中 加入1 00 mg 5%鈀-碳而於紅外燈溫熱下於常壓下氫化2小時· 反應完成後，過濾去除5%鈀-碳及蒸發去除甲醇。所得殘餘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 101 修正頁 --------訂---------· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明敢明（99) 物溶解於3mA四亞甲碉，接著於其中加入0.124mA (0.89 mmoil)三乙胺及 172mg (0·5ιηπι〇Α)6,7-二氟 _[(1R,2S)_2-氟 環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧基疃啉-3-羧酸BF2螯合物 ，接著於室溫攪拌6日。反應完成後，反應溶液與100mA乙 酸乙酯：乙醚zl: 1溶液混合，^10¾檸檬酸洗滌（ΙΟΟιπΑ X 2)然後K硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後，如此所得殘餘 物溶解於由50ιπΑ甲醇與ΙΟιπΑ水組疾I混合溶劑，溶液與1 m A 三乙胺混合及回流加熱4小時。反應完成後，蒸發去除甲 醇，所得殘餘物與ΙΟΟιη A乙醚混合及以10¾檸檬酸洗滌 (100mA X 3)。有機層Μ硫酸鎂脫水，及蒸發去除溶劑。所 得殘餘物接受氧化矽凝膠薄層層析（甲醇：氯仿=1 : 9)， 收集所得氧化矽凝膠及Κ甲醇：氯仿：：1 : 9之溶劑系統萃 取。一份1 0 m il濃鹽酸逐滴加至如此所得之於冰浴中冷卻之 化合物，接著於同溫攪拌3 0分鐘。反應完成後，反應溶液 Μ氫氧化鈉水溶液調整至Ρ Η 1 2，然後Μ鹽酸調整至p Η 7 . 4 ，接著Κ氯仿萃取（100 in A X 4)。合併有機層及以無水硫酸 鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物由2-丙醇 再結晶獲得81 ing (40¾)標題化合物。
熔點：1 9 5 - 1 9 7 °C
[a]D25 = 一 320.00, (c = 0.270, 0·1 N 氫氧化納水溶液） ^-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0.58 (4H, s), 1.21 - 1.38 (1H, m) , 1.60 - 1.82 (2H, m), 2.01 - 2.07 (1H, m), 2.22 - 2·32 (1H, m)，2·53 (3H, s), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 102 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 〇
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487701 'V. * A7 ….，· fp __B7______ 五、發明説明（100) 3.38 - 3.43 ( 2H, m) f 3.52 - 3.59 ( 1H, in), 3.75 ~ 3.83 (1H/ 爪），4·10 - 4.14 (1H, m), 4.93 - 4·96 及.5.09~ :5·14 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 14.16 Hz), 8.45 (1H, d, j = 2.44 Hz). 元素分析C21H23F2N3O3 計算値：C 62.52 Η 5.75 N 10.42 實測値：C 62.48 Η 5 . 78 N 10.25 參考例6 7-[ (3R)-3-(l -胺基環丙基）-1-口比略Π定基1-6 -氣 -1 - r ( 1R，2S )-2-氬環丙基1-1,4-二氣-4-氯基喹敗U酸 〇 〇
OH 一份 322 11^(0.89_〇〇(3。-1-卡氧鑛基- 3- (1-第三丁 氧羰基胺基環丙基）吡咯啶溶解於10W甲醇，隨後於其中 加入1 00 mg 5%鈀-碳而於紅外燈溫熱下於常壓下氫化2小 時。反應完成後，過濾去除5%鈀-碳及蒸發去除甲醇。所 得殘餘物溶解於5m〖乙腈接著於其中加入0. 5m彳三乙胺及 113 11^(0.4111111〇<〇6,7-二氟-[(11^，23)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4 _氧基喹啉-3 -羧酸，接著回流加熱1 8小時。反應完 成後，反應溶液自行冷卻而藉過濾收集如此生成的結晶。 伴以於冰浴中冷卻，於如此所得結晶內逐滴加入5m〖濃鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 103 修正買 -----------看i· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂--------- 487701 A7 B7 五、發明說明（ιοί) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸，接著於同溫攪拌30分鐘。反應完成後，反應溶液以氫 氧化鈉水溶液調整至pH 1 2，然後以鹽酸調整至pH7 . 4，接 著以氯仿萃取（50n^x 3)。合倂有機層及以硫酸鈉脫水，然 後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物由液態氨-乙醇再結晶 獲得120 mg (77%)標題化合物。 熔點：2 4 0 - 2 4 2 t [a ]d25=- 3 2.3 0，（00.260，0·1 N 氫氧化鈉水溶液） ^-NMR (4 00 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0.57 (4H, s), 1.68 - 1.83 (3H, m) f 2.01 - 2.10 (1H, m), 2.19 - 2·25 (1H, m), 3.29 — 3·35 (1H, m), 3·48 一 3.65 (4Η—, m), 5.12 - 5·17 及5.28 - 5.33 ( 111,叫），6.80(1>1, d, J = 7.32 Hz), 7·76 (1H, d, J = 15·13 Hz), 8·39 (1H, s) · 兀素分析C2〇H2lF2N3〇3 計算値：C 61 . 69 H 5 · 44 N 10.79 實測値：C 60.64 H 5.27 N 10.59 參考例7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 -『（3R ) - 3 - ( 1 -胺基環丙某）·：[-吡咯啶基1 - 6 -氟 -1-丨（lR.2S)-2-氟環丙某1-K4-二氤-4-氧基-1,8-萘啶 -3 -羧酸 〇 〇 〇 〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明¢02) 一份 180rag (0,5mm〇il )(3R)-1-苄氧羰基- 3-(1-第三丁氧 羰基胺基環丙基）吡咯啶溶解於1 0 m il甲醇，隨後於其中加 入lOOing 5¾鈀-碳而於紅外燈溫熱T於常壓下氫化2小時。反 應完成後，過濾去除5¾鈀-碳及蒸發去除甲醇。所得殘餘 物溶解於5mA乙腈，接著於其中加入〇,5roil三乙胺及144mg (0.48mm〇il )7-氯-6-氟-[(lR，2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫 -4-氧基-1，8-萘啶-3-羧酸，接著回流加熱1小時並於室溫 攪拌1 8小時。反應完成後，反應溶液自行冷卻，過濾收集 如此生成的結晶。一份5 in义濃鹽酸於认冰冷卻下逐滴加至如 此所得結晶，接著於同溫攪拌3 0分鐘。反應完成後，反應 溶液Μ氫氧化納水溶液調整至PH12，然後以鹽酸調整至 ΡΗ7.4，接著Κ氯仿萃取（50mil X 3)。合併有機層及Κ硫酸 鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物由液態氨 -乙醇再结晶獲得79mg (4 2¾)標題化合物。
熔點：232 - 234 °C
[a]D25 = 58.33, (c = 0.120, 0·1 N 氫氧化納水溶液） ^-NMR (4 00 MHz, 0.1 N NaOD) δ : 0·58 (4ΗΛ s), 1.60 - 1·87 (3H, m)A 2.05 - 2.15 (1H, m), 2·20 - 2·31 (1H, m), 3·48 - 3.79 (3ΗΛ m), 3·95 - 4·07 (2Η, m), 5·02 - 5·09 及 5·19 - 5·23 (1Η, m), 7.85 (1Η, d, J = 13.19 Hz), 8.37 (1H, s). 元素分析C i 3 H 2 〇 F 2 N 4 0 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
-105 - 487701 A7 B7 五、發明說明（1〇3) 計算値：C 58 · 46 Η 5 . 16 Ν 14.35 實測値：C 59.39 Η 4.97 Ν 14.27 參考例8 7 -「3 · Μ -胺基環丙某）-1 -吡咯啶基1 - 6 -氟 -1-『（1!^.23)-2-氟環丙基1-1,4-二氛4-粍+氧基曈^-3-殘麗 〇 (第2部份） 〇
.COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 COOH .< -^ Η2Ν 於 446 mg (1.3〇1^〇/)6,7-二氟-[(1：^23)-2-氟環丙 基]-1，4 -二氫-8 -甲基-4 -氧基喹啉-3 -羧酸BF2螯合物溶 解於6m/四亞甲硕內加入5 30 mg ( 2 . 20m〇3 -(卜第三丁氧擬 基胺基環丁基）吡咯啶（第2部份）及0· 54m〖三乙胺’接著 於室溫攪拌12日。蒸發去除三乙胺後，所得殘餘物與10^ 水混合及於室溫攪拌30分鐘。如此生成的結晶以水洗滌’ 藉過濾收集然後溶解於20W甲醇：水=9 : 1之混合溶劑’ 溶液與4m〖三乙胺混合及回流加熱3小時。蒸發去除溶劑 後，所得殘餘物與50m〖氯仿混合，以10%檸檬酸洗滌（20m€ X 2)及以硫酸鎂脫水，然後蒸發去除溶劑。一份5m〖濃鹽 酸加至所得殘餘物及於室溫攪拌2小時，然後反應溶液以 氯仿洗滌（5Wx 2)。反應溶液以20%氫氧化鈉水溶液調整 至PH7.3，及以氯仿萃取（3 0n^x 3)。合倂有機層及以硫酸 鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。所得殘餘物經由分離及藉製
Ν- 丫、N- Me人F A/f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 106 修正頁 487701 A7 ____B7____ 五、發明說明（104) 備性TLC純化（藉氯仿：甲醇：水=7 ·· 3 : 1之下層展開）及 由乙醇再結晶獲得2 2 0 mg ( 4 1 % )標題化合物。
熔點：1 4 0 - 1 4 3 °C Η-NMR (400 MHz, U N NaOD) s·· 1，21 (1H, m)/ 1<55 ~ 1*71 (3H, m), 1.01 ^ 1#85 (3H,·· ^ 丄·91·一 2·08 (3H，爪），2.33 _ 2.48 3·17 一 3··24 (况3·44 — 3·48 (1H/ ηι), 3·67 一 3 6s ㈣， 4.02 - 4.05 (1Η, m)/ 7.64 (1H/ d, J = 14.16 „2), 8·4^ (1H, s). ’ [a ]D23=- 3 1 8.47，（C = 0.184,甲醇 / 氯仿=2/1) 元素分析 C22H25F2N3O3· H2〇 計算値：c 60.68 Η 6.25 Ν 9.65 實測値：C 60.41 Η 6.20 Ν 9.58 參考例9 5_胺基- 6.8-二氟-l-[(lR.2S)-2-氟環丙基卜1.4-二氫 • 7 -「（ 3R) - ( 1 -甲胺基環丙基1 •吡咯啶某卜4 -氧基喹啉 -3 -羧酸 -------------------訂---------線0^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一份 31〇11^(0.83111111〇〇(31〇-1-苄氧羰基-3-[1-(1第三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 107 修正買 487701 A7 B7 五、發明說明（105) 丁氧羰基-N-甲基）胺基環丙基]吡咯啶溶解於10m^甲醇， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 隨後於其中加入1 〇〇 rag 5%鈀-碳而於紅外燈溫熱下於常壓 下氫化2小時。反應完成後，過濾去除5%鈀·碳及蒸發去 除甲醇。所得殘餘物溶解於10m〖乙腈，隨後於其中加入 1.24W 1，8-二吖雙環[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU)及 190mg (〇 · 6mm〇e)5 -胺基-6，7，8-二氣(-[(1^23)-2-菊/运丙 基卜1，4 _二氫-4 -氧基喹啉-3 ·羧酸，接著回流加熱1 8小 時。反應完成後，蒸發去除乙腈，所得殘餘物與200ni^氯 仿混合及以10%檸檬酸洗滌（100m〖x 1 )。有機層以硫酸鈉 月兌水，及蒸發去除溶劑。.所得殘餘物接受氧化矽凝膠薄層 層析兩次（甲醇：氯仿=5 : 95 )，所得氧化矽凝膠經收集及 以甲醇··氯仿=1 ·· 9之溶劑系統萃取。一份5m〖濃鹽酸於以 冰冷卻下逐滴加至如此所得化合物，接著攪拌1 0分鐘。反 應完成後，反應溶液以氫氧化鈉水溶液調整至pH 1 2，然後 以鹽酸調整至pH7 . 4，接著以氯仿萃取（50m〖x 3 )。合倂有 機層及以硫酸鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘 餘物由液態氨-2-丙醇再結晶獲得96 mg (37%)標題化合物。
熔點：180- 181°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a ]d25=- 242 · 26， （C = 0 · 26 5， 1 N 氫氧化鈉水溶液） ^-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0·54 - 0·65 (4H, m), 1.37 - 1.64 (3H, m), 1.88 - 1.98 (1H, m), 2·33 (3H, s), 2.75 - 2·87 (1H, m), 3.29 - 3·48 (1Η, m) f 3.51 - 3.64 (2H, m) , 3.71 - 3.83 (2H, m), 4.80 -4·91 及 5·03 - 5.07 (1H; m), Π·18 (1H, s). 元素分析 C21H23F3N4〇3· 〇.5H2〇 108 修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487701 A7如4·切 ____Β7_______ 五、發明說明（106) 計算値：c 56.62 Η 5.43 Ν 12.58 實測値·· C 56.57 Η 5 . 31 Ν 12.44 參考例10 6-氟-1-「（11?.25)-2-氟環丙基卜1,4-二氤-8-甲氧 -7 - f ( 3R ) - 3 - Π -甲胺基環丙基）DB：胳啶基卜4 -氧基喹啉 -3 -羧酸’ 〇 〇 〇 〇
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一份 449 11^(1.21^〇〇(31〇-1-苄氧羰基-3-[1-(^第三 丁氧羰基-N-甲基）胺基環丙基]吡咯啶溶解於l〇m〖甲醇， 隨後於其中加入1 00 mg 5%鈀-碳而於紅外燈溫熱下於常壓 下氫化1小時。反應完成後，過濾去除5%鈀-碳及蒸發去 除甲醇。所得殘餘物溶解於l〇m^二甲亞硕接著於其中加入 0· 174m€(l .25襲〇<〇三乙胺及 217 mg (0.6mmo〇-6,7 -二氟 -[(lR,2S)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧-4-氧基喹啉 -3 -羧酸BF2螯合物，接著於室溫攪拌5小時。反應完成後， 蒸發去除二甲亞砸，所得殘餘物與水混合，過濾收集如此 生成的結晶及以水洗( 1 0 m彳X 3 )。如此所得結晶溶解於由 20m〖甲醇與5m〖水組成的混合溶劑，及溶液與0.3m〖三乙胺 混合及回流加熱1 5 . 5小時。反應完成後，蒸發去除甲醇， 反應溶液與50m〖水混合及以氯仿萃取（20n^x 2)。合倂有 109 修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487701 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l〇7) 機層，以10%檸檬酸洗滌（10 OWx 2)及以硫酸鈉脫水，蒸 發去除溶劑。一份5m〖濃鹽酸於以冰冷卻下逐滴加至所得 殘餘物，接著於同溫攪拌1 0分鐘。反應完成後，反應溶液 以氫氧化鈉水溶液調整至pHl 2，然後以鹽酸調整至 PH7.4，接著以氯仿萃取（50n^x 5)。合倂有機層及以硫酸 鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物由甲醇-乙醇再結晶獲得2 1 5 mg ( 83% )標題化合物。
熔點：208 - 209°C
[a ]D25=- 1 2 3.42，（C = 0.525，0·1 N 氫氧化鈉水溶液） ^-NMR (4 00 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0.53 ~ 0.69 (4H, m)f 1.32 - 1.59 (3H, m)f 1.91 - 2.02 (lHf m) , 2.34 (3H, s), 2.85 - 2.95 ( 1H, m), 3.29 - 3.38 (1H, m), 3.51 - 3·62 (2H, m), 3.5 7 (3H, s), 3.70 - 3.7 9 (1H, m), 3.98 - 4·07 (1H, m), 4.95 - 4.98 及.5.09-5·13 (1H, m), 7·66 (1H, d, J = 14·23 Hz), 8·39 (1H, d, J = 2.93). 兀素分析C22H25F2N3O4 計算値：C 60.96 Η 5.81 N 9 . 69 實測値：C 60 . 79 Η 5 . 73 N 9 . 55 l考例1 1 1氟-1-丨（11?.28)-2-氟環丙某1-1,4-二氤-8-甲基 二？ - U 3R) - W 1 -甲胺基環丙基）-1 -吡咯啶某卜4 -氯基喹啉 二1广羧酸一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 110 修正買 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487701 A7 B7 五、發明説明i〇8)
〇〇 〇 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一份 749mg (2·0ιπιβ〇Α )(3R)-1-苄氧羰基-3-[l-(N-第三 丁氧羰基-N-甲基）胺基環丙基]吡咯唯溶解於lOmil甲醇， 隨後於其中加入200 mg 5¾鈀-碳而於紅外燈溫熱下於常壓 下氫化1小時。反應完成後，過濾去除5¾鈀-碳及蒸發去除 甲醇。所得殘餘物溶解於5mA四亞甲颯，接著於其中加入 0·279ιη]1 (2,0min〇il )三乙胺及 345ing (l.OmmoA ) 6,7-二氟-[ (1R，2S)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧基疃啉-3 -羧酸B F 2螯合物，接著於室溫攪拌1 8日。反應完成後，反 應溶液與50ιηΑ水混合，過濾收集如此生成的結晶及Μ水洗 滌（10milx2)。如此所得結晶溶解於32mA甲醇及8mil水，溶 液與0 , 5 m JI三乙胺混合及回流加熱1 8小時。反應完成後， 蒸發去除甲醇及所得殘餘物與200mA氯仿混合及K 10¾檸檬 酸洗滌UOOmJlxl)。有機層Μ硫酸鈉脫水，及蒸發去除溶 劑。所得殘餘物進行氧化矽凝膠薄層層析（甲醇：氯仿：：1 :9)所得氧化矽凝膠經收集及以甲醇：氯仿：：1 : 9之混合 溶劑系統萃取。一份5 m义濃鹽酸於Κ冰冷卻下逐滴加至如 此所得化合物，接著於同溫攪拌30分鐘。反應完成後，反 應溶液Μ氫氧化鈉水溶液調整至Ρ Η 1 2然後以鹽酸調整至 ΡΗ7, 4，接著Μ氯仿萃取（100mA X 3)。合併有機層及Μ硫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 111 487701 A7 _B7_ 五、發明說明（109) 酸鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物由甲醇-乙醇再結晶獲得124 mg (30%)標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
熔點：2 1 1 · 2 1 2 °C
[a ]d2 5=- 3 3 0· 18，（C = 0.275，甲醇） (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0·51 — 0.6 7 (4H, m), 1.20 - 1·35 (1H, in), 1.43 - 1·68 (2H, ’m), 1·94 - 2·02 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.89 - 2·98 (1H, m), 3.30 - 3·42 (3H, m), 3.75 - 3·83 (1H, m), 4·05 - 4·13 (1H, in), 4.90 - 4·93 及 5.03 -5·10 (1H, π〇, 7·66 (1H, d, J = 14.65 Hz), 8·41 (lli, d, J = 3.42 Hz). 兀素分析C22H25F2N3〇3 計算値：C 63.30 H 6.04 N 10.07 實測値：C 6 2 . 9 7 H 6.25 N 9.91 參考例1 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·胺基-7 -『（3R ) - 3 - ( 1 -乙胺基環丙基）-1 -吡咯啶 基卜 6,8-二氟- l-「（lR,2S)-2-氟環丙基 1-1,4-二氫-4-氧 基喹啉-3 -羧酸
112 修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明iiu) 一份 414mg (1.07minoil )(3Ι?)-1-ΐ 氧羰基-3-[1-(Ν-第三 丁氧羰基-N_乙基）胺基環丙基]啪咯唯溶解於15mA甲醇， 隨後於其中加入200i«g 5¾鈀-碳而於紅外燈溫熱下於常壓 下氫化1 . 5小時。反應完成後，過濾去除5 鈀-碳及蒸發去 除甲醇。所得殘餘物溶解於lOml乙腈，接著於其中加入 1mA 三乙胺及 225mg (0.71mm〇A )5-胺基-6,7,8-三’氟-[(11?, 2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基疃啭-3-羧酸，接著回 流加熱1 8小時。反應完成後，蒸發去除乙腈，所得殘餘物 與ΙΟΟιπΑ氯仿混合及以10¾檸檬酸洗滌（lOOinil X 1)。有機層 Μ硫酸納脫水，及蒸發去除溶劑。一份5 m A濃鹽酸於Μ冰 冷卻下逐滴加至 所得殘餘物，接著攪拌1小時。反應 完成後，反應溶液與1 0 m Α水混合及Κ二氯 甲烷洗滌 (15ml X I)。水層K氫氧化鈉水溶液調整至pH12然後以鹽 酸調整至PH7.4，接著以氯仿萃取（50mA X 3)。合併有機層 及Μ硫酸鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物 由液態氨-2 -丙醇再結晶獲得2 4 3 mg ( 7 6 ϋί)標題化合物。
熔點：1 5 1 - 1 5 2 °C
[a]D25 = -116.82 , (c = 0·315, 0·1 N 氫氧化納水溶液） ^I-NMR (4 00 MHz, 0·1 N Na〇D) 8: 0.51 ~ 0.69 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.37 1·62 (3H, m), 1·92 一 1.99 (1H, m), 2.71 (2H， q' J = 7·32 Ηζ)Λ 2·78 - 2·88 (1H, m), 3.30 - 3·39 (1H, n〇, 3.53 - 3.64 (2Hf m), 3.72 - 3.85 (2H, m) , 4.85 - 4.92 及 5·03 — 5.07 (1H, in), 8·19 (1H, s) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
113
487701 A7 B7__— 一一 五、發明說明（m) 元素分析 C22H25F3N4〇3· 1/4H2〇 計算値：C 58.08 Η 5 . 65 N 12.31 實測値：C 58 . 23 Η 5 . 89 N 1 1 . 98 胺基- 6·8 -二氟-氟環丙某 1-1 iZz±L3R) - 3 - Π - ( 2 -羥乙基）胺基環丙某1 -卜吡咯 氧基暗琳-3 -錢酸
一份 332 11^(0.6 7_〇〇(31〇-：1-苄氧羰基-3、〔卜〖1\1-(2-苄氧 乙基）-N-第三丁氧羰基]胺基環丙基]吡咯啶溶解於20m， 甲醇’接著於其中加入100 mg 5%鈀-碳而藉紅外燈溫熱下 於7 kg / cm2壓力下氫化24小時。反應完成後，過濾去除 5%鈀-碳及蒸發去除甲醇。所得殘餘物溶解於i〇W乙腈接 著於其中加入lm/三乙胺及177mg(0.56mmo€)5-胺基 -6,7,8-三氟-[(11?，23)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧基口奎 啉-3 -羧酸，接著回流加熱23小時。反應完成後，蒸發去 除乙腈及所得殘餘物與l〇〇m〖氯仿混合及以10%檸檬酸洗 滌（100m〖x 1)。有機層以硫酸鈉脫水，及蒸發去除溶劑。 所得殘餘物進行氧化矽凝膠薄層層析（甲醇：氯仿=丨：9 )， 所得氧化矽凝膠經收集及以甲醇：氯仿=丨：9之混合溶劑 -----------— I—訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 頁 114 487701 A7 B7 五、發明說明（112) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 系統萃取。一份1 〇m〖濃鹽酸於以冰冷卻下逐滴加至如此所 得化合物，接著於同溫攪拌30分鐘。反應完成後，反應溶 液以二氯甲烷洗滌（1 Omh 2 )。水層以氫氧化鈉水溶液調整 至pH12,然後以鹽酸調整至pH7.4,接著以氯仿萃取（ΙΟΟπιβ X 3 )。合倂有機層及以硫酸鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。 隨後，所得殘餘物由液態氨-乙醇再結晶獲得9 7 mg ( 3 6%) 標題化合物。
熔點：198-200°C
[a ]D22‘5=-141.49，（C = 0.3 3 5，0·1 N 氫氧化鈉水溶液） “Η-丽R (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0.58 ~ 0.66 (41i, m) , 1.45 - 1.60 ( 3H, m) f 1.92 - 1.97 2.82 - 2.08 ( 3H, m) f 3.31 - 3.30 (111, m) f 3.55 一 3·69 (4H, m), 3.75 - 3.83 (2H, m), 4.85 - 4.92 及 5·03 - 5:08 (1H, m), 8·19 (1H, s)· 元素分析 C22H25F3N4〇4· l/4H2〇 計算値：C 56 · 1 1 H 5 . 46 N 11.90 實測値：C 5 6 · 3 8 H 5.37 N 11.75 參考例1 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6·氟- l-『（lR.2S)-2-氟環丙基 1-1,4-二氣f -7 -_丨（3R ) - 3 - [ 1 - ( 2 -羥乙基）胺基環丙某1- 1 -吡咯啶某卜8 - 甲氧-4 -氧基喹啉-3 -羧酸
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 115 修正頁 487701 A7 B7 五、發明説明11.3) 一份 210rag (0·78πιιη〇Α )(3R)-3-[l-(2-羥乙基）胺基環丙 基]吡咯啶溶解於10m A二甲δ颯，接著於其中加入0, K/嶒（0.7 8 顶1〇〇]1)三乙胺及231颴（0.64扭瓜〇]1)6,7-二氟-[(11{，23)-2-氟環丙基]_1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基疃啭-3-羧酸BF2螯合 物，接著於室溫攪拌2 0小時。反應完成後，蒸發去除二甲 亞颯，所得殘餘物與水混合，過濾收集生成的結晶及以水 洗滌（10mA X 2)。如此所得結晶溶解於16m il甲醇及4mil水， 溶液與1 m A三乙胺混合及回流加熱3小時。反應完成後，蒸 發去除甲醇及所得殘餘物與ΙΟΟιη A氯仿混合及以10¾檸檬酸 洗滌（100mA X 2)。有機層Μ硫酸納脫水，及蒸發去除溶劑 。所得殘餘物進行氧化矽凝膠薄層層析（甲醇：氯仿=1 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 )，所得氧化矽凝膠經收集及Μ甲醇：氯仿r 1 : 9之混合 溶劑糸統萃取。一份5 m A濃鹽酸於以冰冷卻下逐滴加至如 此所得化合物，接著於同溫攪拌3 0分鐘。反應完成後，反 應溶液以二氯甲烷洗滌（20mA X 1)。水層Μ氫氧化鈉水溶 液調整至ΡΗ12然後Μ鹽酸調整至ΡΗ7.4，接著Μ氯仿萃取 (50mJl Χ3)。合併有機層及Μ硫酸鈉脫水，然後蒸發去除 溶劑。隨後，所得殘餘物由液態氨-2-丙醇再結晶獲得 120mg (40¾)標題化合物。
熔點：1 5 3 _ 1 5 5 °C
[a]/5·" = —106.66, (c = 0.270, 0·1 N 氫氧化納水溶液） 4-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 6: 0.55 - 0.67 (4Ha m)f 1.33 - 1.43 (1HA m), 1.48 - 1.62 (2Ha m), 1.94 ~ 2.04 (1H, m) , 2.82 - 2.94 (3H, m) , 3.29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 116 - 487701 ‘〜A7 B7 五、發明説明（114) 一 3.36 (1H, m), 3.51 - 3.61 (2H, m), 3.57 (3H, S), 3.66 I (2H, t, J = 5.86 Hz), 3.66 ~ 3.78 (1H, m) , 3.98 - 4.05 ' (1H,爪），4.91 - 4·95 及 5.0 7 - 5.11 (1H, m), 7.65 (1H,; = 14.16 Hz), 8.39 (1H, d, J 二 2·93 Hz)· 元;素分析C23H27F2N3〇5 計算値：C 59 · 60 Η 5 . 87 N 9 . 07 實測値：C 59.34 Η 6.03 N 8 . 84 色考例15 -1-「（11^,23)-2-氟環丙基1-1,4-二氤 _ 7 -『f3R)-3-「l-(2-經乙基）胺基環丙基1-1-DB:隐D定基_ 8 - 甲甚-4 -氧基D奎啉-3 -錢酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 看
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一份 20 3 呢（0.74〇1111〇〇(31〇-3-[1-(2-羥乙基）胺基環丙 基]吡咯啶溶解於2n^四亞甲碾，接著於其中加入 0.082n^(0.6mmo〇三乙胺及 206 mg (0.6mmoi)-6,7 -二氟 -[(lR，2S)-2 -氟環丙基]-8 -甲基-1，4 -二氫-4-氧基卩奎啉-3-羧 酸BF2螯合物，接著於室溫攪拌7日。反應完成後，反應混合 物與lOOW氯仿混合及以10%檸檬酸洗滌（l〇〇m£x 1)。有機層 以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。所得殘餘物溶解於1 6m/甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~" 攸 117 修止頁 487701 A7 B7 五、發明説明 醇及4 in A水，溶液與1 m 1三乙胺混合及回流加熱3小時。反 應完成後，蒸發去除甲醇及所得殘餘物與1 0 0 m义氯仿混合 及Μ 1 0 %檸檬酸洗滌（1 0 0 m A X 1 )，有機層Μ硫酸鈉脫水， 及蒸發去除溶劑。所得殘餘物進行氧化矽凝膠薄層層析（ 甲醇：氯仿=1 : 9 )，所得氧化矽凝膠經收集及以甲醇： 氯仿=1 : 9之混合溶劑条統萃取。一份2 m又濃鹽酸於以冰 冷卻下逐滴加至如此所得化合物，接著於同溫攪拌30分鐘 。反應完成後，反應溶液Μ二氯甲烷洗滌（2 0 m又X 1)。水 層Μ氫氧化納水溶液調整至Ρ Η 1 2然後K鹽酸調整至p Η 7 . 4 ，接著Μ氯仿萃取（5 0 m A X 3 )。合併有機層及以硫酸鈉脫 水，然後蒸發去除溶劑。隨後，所得殘餘物由液態氨-乙 醇再結晶獲得63 mg (2 3¾)標題化合物。
熔點：1 6 8 - 1 7 0 °C
[a]D25·2 = -236·47Λ (c = 0·17 0, 0·1 N 氫氧化納水溶液） 4-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) S: 0.55 - 0.67 (4H, m) , 1.18 - 1.25 (1H, τα), 1.42 - 1.69 (2H, m), 1.92 - 1·99 (1H, m), 2·43 (3H, s), 2·82 - 2·94 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3H, m), 3·22 - 3·34 (3H, m), 3·65 (2H, t, J = 5·86 Hz), 3·69 - 3·79 (1H, m), 4·03 - 4·09 (1H, m), 4·90 -4·95 及 5·07 - 5·11 (1Η, in), 7·65 (1Η, d, J = 14.16
Hz)r 8.43 (1H, d, J = 2.93 Hz).
元素分析C23H27F2N3(K 計算值：C 61.74 H 6*08 N 9.39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 118 487701 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇〇. 4. 10 A7 B7 五、發明說明（116) 實測値：C 61 . 6 8 Η 6.19 Ν 9.31 參考例 1 6 5 -胺基-7 -「3 - ( 1 -胺基環丁某n ·吡咯啶基1 - 6 , 8 -二氬 -l-〖（lR，2S)-2 -氟環丙基1-1.4 -二氫-4-氧基卩奎啉-3-羧酸 (第1部份）
一份136 mg (0.5 7mmo〇3-(l-第三丁氧羰基胺基環丙基） 吡咯啶（第1部份）懸浮於1 0 · 〇m〖乙腈，接著於其中加入1 2〇 mg ( 0 · 38mmo〇 5-胺基- 6,7,8 -三氟-[(lR，2S)-2-氟環丙 基]·1，4 - 一氫-4-氧基卩奎啉-3-竣酸及0.79m€(3.79mnio〇 三乙胺，接著回流加熱隔夜。蒸發去除溶劑後，所得殘餘 物與氯仿混合，以水，1 0%檸檬酸水溶液及飽和鹽水以該順 序洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水，接著蒸發去除溶劑。於 其中加入2me濃鹽酸，接著於室溫攪拌2小時。反應溶液 與1 0m〖水混合，以氯仿洗滌然後以氫氧化鈉水溶中和。以 氯仿萃取及以硫酸鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。接著所得 殘餘物由· 2 -丙醇再結晶獲得29 rag ( 1 5%)標題化合物呈黃 色固體。 熔點：1 8 1 - 1 8 3 °C (分解） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 119 修正頁 ---------丨^---丨丨！丨訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487701 B7_ 五、發明說明（117) I ^i-NHR (0.1 N-NaOD) δ: 1.53 - 1.72 (4Η, m), 1.81 - 1.91 (3H, m) f 1.98 - 2.13 (3H, τη) , 2.25 - 2.33 (Ιίϊ, m), 3.42 - 3.60 ( 3Ι·Ι, m) , 3.68 -3.80 (2Η, m) , 4.01 - 5.03 (lHr m)f 8.25 (Hi, s). 兀素分析 C21H23F3N4O3· IMH2O 計算値：C 57.20 Η 5.37 N 12.71 實測値：C 5 7 · 09 Η 5 . 34 N 12.38 參考例17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
5 -胺基-7 -「3 - (1 -胺某環丁基）-1 -吡咯啶基卜6 , 8 -二氟 •1-「（11^23)-2-氟環丙某1-1,4-二氣-4-氧基喹啉-3-羧酸 (第2部份）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一份24 2 mg (l.OOmmoO 3-(1-第三丁氧羰基胺基環丙基） 吡咯啶（第2部份）懸浮於1 0 . 0m〖乙腈，接著於其中加入2 1 2 mg (0.67mmo〇5-胺基- 6,7,8-三氟-[(lR，2S)-2-氟環丙 基]-1，4-二氫-4-氧基喹啉· 3-羧酸及1 . 40m〖（6 . 70mnio〇 三乙胺，接著回流加熱隔夜。蒸發去除溶劑後，所得殘餘 物與氯仿混合，以水，1 0%檸檬酸水溶液及飽和鹽水以該順 序洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水，接著蒸發去除溶劑。於 其中加入2以濃鹽酸，接著於室溫攪拌2小時。反應溶液 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487701 B7____ 五、發明說明（118) 與1 0以水混合，以氯仿洗滌然後以氫氧化鈉水溶液中和。 以氯仿萃取及以硫酸鈉脫水，然後蒸發去除溶劑。接著’ 所得殘餘物由乙醇-異丙醚再結晶獲得292 mg (37%)標題化 合物呈黃色固體。
熔點：1 3 3 - 1 3 9 °C | 1.46 - 1.68 (4H, m), 1.81 - 1.86 (3H, m), 1.94 - 1.99 I . i (1H, m), 2·05 - 2.10 (2H, m), 2.27 - 2·31 (III, m), 3·4 7 -3.54 (3H, m)f 3.67 - 3.71 (2H, m), 3.86 - 5.02 (1H, m丨），.8.19 (1H, s)· _________ 元素分析 C21H23F3N4〇3 · H2〇 計算値：C 5 5.50 H 5.54 N 12.33 實測値：C 5 5.76 H 5.33 N 11.85 參考例18 7 -『3 · (1 -胺某環丁基1 -吡咯啶基1 - 6，8 -二氣_ -l-『（lR，2S)-2-氟環丙基1-1 .4 -二氫-8-甲氣-4 -氧基喹嚇 -3 -羧酸（第2部份） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -•丨丨丨丨丨丨丨訂·1丨！—線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NHBoc
F F
co2h 份215 mg(0.89mmo〇3-(l-第三丁氧羰基胺基環丙基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 121 修正買 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明 吡咯啶（第2部份）懸泠於2.0mA二甲亞颯，接著於其中加入 215mg (0,60inm〇il )6,7,8-三氟-[(1R,2S)~2-氟環丙基]-1，4_二氫-4-氧基疃啭-3-羧酸及249w l(l,80mm〇il)三乙胺 ，接著於室溫攪拌隔夜。蒸發去除三乙胺後，所得殘餘物 與水混合，過濾收集如此生成的沈澱。溶解於lOfliA 90¾甲 醇水溶液，溶液與2 m JI三乙胺混合及回流加熱2小時。蒸發 去除溶劑後，所得殘餘物與氯仿混合41 〇 %檸檬酸水溶液 及飽和鹽水Μ該順序洗滌，然後Μ無水硫酸鈉脫水，接著 蒸發去除溶劑。於其中加入2ml濃鹽酸，接著於室溫攪拌2 小時。反應溶液與1 0 m殳水混合，以氯仿洗滌然後以氫氧化 納水溶歲中和。此Μ氯仿萃取及Μ硫酸鈉脫水，然後蒸發去 除溶劑。隨後，所得殘餘物由乙醇-二異丙醚再結晶獲得 71 nig (2 7¾)標題化合物呈黃色固體。
熔點：1 2 3 - 1 3 9 1C ^-NMR (0·1 N-Na〇D) δ: 1.33 - 1.40 (1Ha m), 1.50 ~ 1.60 (1Η, m), 1.68 ~ 1.79 (2H, m) f 1.86 - 1.88 (3H, m), 2.03 - 2.07 ( 1H, m), 2.14 (2H, brs), 2.40 - 2·49 (1H, m), 3.50 - 3·52 (3H, m), 3*56 (3H, s), 3.67 - 3.71 (1H, m)A 3·98 - 4·03 (1H, m), 7·66 (1H, d, J = 14.6 Hz), 8·42 (1H, 2s)· 元 素 分析 c2 2 Η 2 5 F 2 Ν 3〇 4 · 3/4Η2( 〕 計 算 值： C 50.12 Η 5.98 Ν 9,40 實 測 值： C 58.94 Η 5 . 70 Ν 9.13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
122 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487701 Α7 _____ Β7____ 五、發明說明（120) 參考例1 9 5 -胺基· 7 -『3 - ( 1J安基環丙基）-1 - 口丫丁啶基卜6 , 8 -二氤
一份212 mg (1.0 0 mm ο彳）3-(1-第三丁氧鑛基胺基環丙基） 吖丁啶懸浮於1 0 . 0m〖乙腈，接著於其中加入2 1 0 mg (0.66111111〇〇5-胺基-6,7,8-三氟-[(1123)-2-氟環丙 基]-1，4 -二氫-4-氧基喹啉-3-羧酸及 0.9 2m/(6. 6 0mmo€) 三乙胺，接著回流加熱22小時。蒸發去除溶劑後，所得殘 餘物與氯仿混合，以水，1 0%檸檬酸水溶液洗滌然後以無水 硫酸鈉脫水，接著蒸發去除溶劑。於其中加入2m〖濃鹽酸， 接著於室溫攪拌2小時。反應溶液以氫氧化鈉水溶液中和 及以氯仿萃取。萃取物以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。隨 後，所得殘餘物藉製備性TLC純化（藉氯仿：甲醇：水=7 : 3 : 1下層展開），由濃液態氨-乙醇再結晶，然後以水及乙 醚以該順序洗滌，獲得108 mg (40%)標題化合物呈黃色固 體。 熔點：188- 191°C (分解） [a ]D25 = 3 6.44， (C = 0.225 ^ 1 N 氫氧化鈉水溶液） ^I-NHR (0.1 N-NaOD) δ : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 123 修正頁 -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 487701 A7 B7 五、發明說明（121) |〇·58 (4H, 2s), 1.54 一 1.61 (2H, m), 2.84 一 2·87 (]H, 1^), 3.78 (1H, ιη), 3.99 (2Η, m) f 4.32 (2H, m) f 8.1 (1H； \^l：: - 元素分析 C19H19F3N4〇3 · 1/2H2〇 計算値：C 54.68 H 4.83 N 13.42 實測値：C 54.39 H 4.74 N 13.22 毚身例20 基-7 - f ( 3R ) - 3 - ( 1 -胺基環丙基卜卜吡咯啶基卜6 -氟 1^11^11^,23)-2-氟環丙基1-1,4-二氫-8-甲基-4-氣某哮啉 二3 ·雜酔
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NH2〇——〇 響 γΑ/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一份 649 mg ( 1 . 8mmo〇 ( 3R)-1-苄氧羰基- 3·(1-第三丁氧 羰基胺基環丙基）吡咯啶溶解於20m〖甲醇，接著於其中加 入200 mg 5%(V/V)鈀·碳而藉紅外燈溫熱於常壓下氫化2 小時。反應完成後，過濾去除5%(V/V)鈀-碳及蒸發去除甲 醇。所得殘餘物溶解於20m〖二甲亞硕，接著於其中加入2me 三乙胺及 312 mg ( lmmo〇5-胺基-6，7·二氟· [ ( 1R，2S) -2-氟 環丙基]_1，4 -二氫-8-甲基-4-氧基喹啉-3-羧酸，接著於 1 5 0°C攪拌1 8小時。反應完成後，蒸發去除二甲亞硕，所 得殘餘物與100W氯仿混合及以10%檸檬酸（lOOn^x 1)及 飽和鹽水（1 00m〖)< 1 )以該順序洗滌。有機層以無水硫酸鈉 脫水，及蒸發去除溶劑。一份1 〇n^濃鹽酸於以冰冷卻下逐 124 修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487701 ， .」 A7 _____B7__ 五、發明說明（122) 滴加至所得殘餘物，接著於室溫攪拌1小時。反應完成後， 反應溶液以一氯甲院洗滌（2 0 m彳X 1 )。水層以氫氧化鈉水溶 液調整至PH12然後以鹽酸調整至pH7.4,接著以氯仿萃取 (100m〖x 4)。合倂有機層及以無水硫酸鈉脫水，然後蒸發 去除溶劑。所得殘餘物接受氧化矽凝膠薄層層析，藉氯仿： 甲醇：水=7 : 3 : 1之混合溶劑系統下層展開後收集氧化矽 凝膠且以相同溶劑萃取。隨後，如此所得粗產物由氯仿-異丙酸再結晶獲得1 0 1 . 5 mg ( 2 4 % )標題化合物。
熔點：2 1 5 - 2 1 6 °C
[α ]&- 406.96，（C = 0.115，0·1 N 氫氧化鈉水溶液） ' ." 一 一……-… ... — ^H-NMR (400 Mllz, 0.1 N-NaOD) 6: 0·55 (4H, s), 1·〇9 - 1·18 (1H, m), 1.45 - 1.57 (III, nv), 1.61 - 1.74 (1H, m)f 1.95 - 2.05 (1H, m), 2.16 - 2.25 (1H, m), 2.27 (3li, s), 3.24 - 3·37 (2II, m), 3.45 — 3·5 7 (1H, m), 3.60 - 3.80 ( 1H, m) f 3.89 - 3.98 (lllr m) f 4.85 一 4.91.及 5.02 - 5.07 (III, m), 8.26 (1】.I, d, J = 2·93 Hz). 一 兀素分析 C21H24F2N4O3· l/2H2〇 計算値：C 59.01 Η 5.89 Ν 13.39 實測値：C 5 9 · 3 5 Η 5.85 Ν 12.83 參考例2 1 • 7 -『（3R ) - 3 - Π -胺基環丁某1 -吡咯啶基卜6 , 8 ·二氟_ -1-『（11?.25)-2-氟環丙某1-1，4-二氫-5-羥-4-_氧^_口奎啉_ -3-羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125 修正頁 ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T ,______ 487701 A7 B7 五、發明説明（12:1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羰基胺基環丙基）吡咯啶溶解於丨0 πι殳甲醇，接著於其中加 入125fflg 5%(V/V)鈀-¾¾氫流下於室溫攪拌3 , 5小時。通過 西來特過濾後，蒸發去除甲醇。所得殘餘物與lmil三乙胺 及 159mg ((K50niro〇A )6,7,8-三氟-[UR,2S)-2-氟環丙基] -1,4-二氫-5-羥-4-氧基疃啭-3-狻酸（其已經溶解於lOmil 乙腈）混合，如此製備之混合物回流加熱1小時。反應完成 後，反應溶液與1 0 %樗罐酸混合及以氯仿萃取（5 0 m A X 3 )。 有機層以無水硫酸納脫水，及蒸發去除溶劑。一份5 m A濃 鹽酸逐滴加至所得殘餘物，接著於室溫攪拌1 . 5小時。反 應完成後，反應溶液K氫氧化鈉水溶液調整至Ρ Η 1 2然後以 鹽酸調整至Ρ Η 7 . 4，如此沈澱的結晶藉過濾收集。所得濾 液Μ氯仿萃取（100 mil X 3)。有機層以無氺硫酸鈉脫水及蒸發 去除溶劑。隨後，所得殘餘物與收集的結晶合併，及由乙 醇-液態氨再結晶獲得227mg (82¾)標題化合物。
熔點：199-201 °C -NMR (400 MHz, 0·1 N NaOD) δ: 0,55 (4H, s), 1.76 - 0.64 (3H, m), 2.05 - 1.94 (1H, m), 2.27 - 2·14 (1H, m), 3.58 - 3·38 (3ΗΛ m), 3·76 - 3·65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -126 - 487701 so. 4· _ Β7 _ 五、發明說明（124) UH, ιη), 3.87 - 3.7 6 (1H, hi), 5.07 — 4.81 (III, m), 0.12 (s) · [a ]d21 = - 1 5 9.3 3 (C = 0.625，0.1 N 氫氧化鈉水溶液） 元素分析 C2()H2〇F3N3〇4· l/3C2H5〇H· 3/4H2〇 計算値·· C 54 . 89 Η 5 . 24 N 9.29 實測値：C 54 . 94 Η 5.35 N 9.32 參考例2 2 基·6-氟- l-「2-(S) -氟環丙基卜8 -甲基 二Ι·ι11γ ( R ) - ( 1 -甲胺某環丙基）-1 -吡咯啶某卜1 , 4 -二氫· 4 - I基喹啉-3 -羧酸鹽酸鹽 於1-苄氧羰基- 3- (R)-[l-(N -第三丁氧羰基-N-甲基）胺 基-環丙基]吡咯啶（1 · 01 5g，2 · 710mmo〇於乙醇（40m〇之溶 液內加入5%鈀/活性碳觸媒（水含量55 .6%，1 · 0g)。混合物 於室溫於粗氫壓4 · 5 mg / cm 2下攪拌3小時，然後經西來特 過濾使用乙醇去除觸媒。濾液經真空濃縮。所得無水殘餘 物與二甲亞硕（7 · 5m〇之溶液內加入三乙胺（3 · 8m^)及5-胺基·6.8·二氟- l- [2-(S) -氟-1-(R) -環丙基]-1,4 -二氫 -4·氧基喹啉-3-羧酸（351 · 1 mg，1 · 124mm〇〇。混合物於氮 氣氛下於1 50°C攪拌1 5小時。冷卻後，所得混合物經真空 濃縮去除二甲亞硕，然後溶解於氯仿（lOOrn^O。溶液以10% 檸檬酸水液（100m〇及飽和氯化鈉水液（100m〇洗滌，以無 水硫酸鎂脫水，隨後經真空濃縮。所得殘餘物內於0°C逐 滴加入35%鹽酸（10m〖）。混合物於室溫攪拌1小時，然後 以二氯甲烷洗滌（50m〖x 2)。水層以1N氫氧化鈉溶液調整至 ------------— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 127 修正買 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487701 A7 B7 五、發明説明i25) PH7.4，然後Μ氯仿萃取（100mA X4)。合併有機層Μ無水 硫酸鎂脫水，隨後真空濃縮。殘餘物以2-丙醇-二異丙醚 再結晶純化。所得沈澱於乙醇之溶液（2 0 in A )內於0 °C加入， 1N鹽酸（2.0 mil )。混合物於0°C攪拌5分鐘，然後真空濃縮 至乾。乙醚加至殘餘物後，以2-丙醇-乙醇再結晶純化所 得沈澱，然後於80 °C真空乾燥37小時獲得所需產物（28 8.3 nig，5 4 . 7 % )呈沒黃色粉末。 熔點：196·3-198.6¾ (分解） [^]D22*8 = -620.95° (c = 0.422, H20) ^-NMR (400 MHz, D20) 6: 8.51 (1H, d, J = 3.51 Hz), 5.02 and 4.91 (1H, m), 4.03 - 3·83 (1H, m), 3.60 - 3·41 (2H, m), 3·39 - 3.21 (1H, m), 2·93 - 2·83 (1H, m), 2·81 (3H, s), 2·21 (3ΗΛ s), 2·17 - 2·11 (1H, m), 1.83 - 1·61 (3H, m), 1.59 - 1.39 (1H, m), 1.19 - 1·09 (1H, m), 0·64 - 0·59 (4H, m)· 元素分析 C22H26F2N4〇3 · HC1 計算值：C 53.27 Η 6.08 Ν 11.30 實測值53.19 Η 6.11 Ν 11.21 參考例J 參考例J-1 : 二甲基4-(1, 1-lX乙氧羰基乙基）-3,5, 6-三氟酞酸酯 酞酸二甲酯（35.84g，0.20mol)於Μ冰冷卻下逐滴加至 80%NaH(8,0g，0.20mol)於 DHF(300roil)之懸浮液。四氟酞酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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一 128 - 487701 A7 B7 五、發明説明成26) 二甲酯（ 5 3.2 3g，0.20 mol)加至混合物內及混合物於室溫 攪拌24小時。反應混合物Μ乙酸乙酯（iwc mil )稀釋。溶液 以水洗滌（3 X 500mA )，Μ硫酸鎂脫水，及蒸發獲得83. 7g 標題化合物呈淡黃色油。 ^-NMR (400 MHzr D20) δ: 1·27 (6Η, t, J = 7 Hz), 1·85 (3Η, s), 3·91 (3Η, s), 3·97 (3H, s), 4·26 (211, q' J = 7 Hz)r 4·27 (211, qA J = 7 Hz). 參考例J-2 : 4 -（1-羧乙基）-3,5,6-三氟酞酸 二甲基4-(1, 1-貳乙氧羰基乙基）-3,5,6-三氟酞酸酯 12.9g，30.7mm〇il)、鹽酸（120mA)，及乙酸（120mA)之混合 物回流24小時。反應混合物濃縮至乾獲得9. 0g標題化合物 呈無色結晶。 hi-NMR (4 00 Mhz, D2〇）δ: 1·45 (3Η, d, J = 7·4 Hz), 4·25 - 4·32 (2Η, m)· 參考例J - 3 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3- 乙基-2,4,5 氟苯甲酸 4-(1-狻乙基）-3,5,6-三氟酞酸（14,98，47.9_〇]1)，二 甲亞颯（1 0 0 m A )，及三乙胺（3 0 m A )之混合物於1 4 0 °C加熱4 日，反應混合物濃縮至乾。殘餘物內加入1 N H C 1 (1 0 0 m 1 ) ，溶液K醚萃取。萃取物Μ鹽水洗表，K硫酸鎂脫水，然 後蒸發獲得9.27 g標題化合物呈淡黃色結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 129 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（121 1h-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1·24 (3Η, 7, J = 7 Ηζ)' 2·78 (2Η, q, J = 7 Hz), 7·6, 7.73 (1H, m), 8.5-9·3 (1H,寬）· 參考例K 參考例Κ - 1 : 乙基1-[(11?,25)-2-氟環丙基）-1,4-二轰-8-甲氧-5-硝 基-4-氧基疃啉-3-羧酸酯 於乙基l-[(lR,2S)-2-氟環丙基）-1,4-二氨-8-甲氧-4-氧 基疃啭-3-羧酸酯（1.7058，5111111〇1)之溶液內於室溫以30分 鐘時間加入K N 0 3 ( 7 5 8 rag，7 ♦ 5 m m 〇 A )，混合物攪拌1 6小時。 反應混合物倒入冰-水（lOOinA )內，過濾收集沈澱。收集的 物料溶解於氯仿，溶液Μ無水硫酸鎂脫水及濃縮獲得 1 . 7 3 g ( 9 0 % )標題化合物。 λΕ ~ NMR( 400 MHz, CDCI3 ) δ : 1.36 (3Η, t, J = 6 .84 Hz), 1·4 7 — 1·61 (1H, m) , 1.62 —1·74 (1H, m), 3.88 — 4·01 (111, rn), 4·19(3Η, d, J = 2.93 Hz) , 4,34 ( 2U f q, J = 6.84 Hz), 4.79 — 4.82 (0,5H, m), 4·94 - 4·98(0·5Η, m), 8.56 (1H, s)· 參考例K-2 : 乙基5 -胺基-1-[(1R,2S)-卜氟環丙基）-1,4-二氫_8-甲
....... I ......^ 画11·11" _ Μ 1 m ..... 1 1 ，l，w，，·· "' ' 'F 氧-4-氧基疃啭-3-羧酸酯 乙基l-[(lR,2S)-2-氟環丙基)-1,4-二氫-8-甲氧_5-硝基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
-130 - 487701 90. 4, 10 A7 B7 五、發明說明U28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4-氧基卩奎啉-3-羧酸酯（1 · 72g，4 . 45mmo/)溶解於 THF(40m〇及Et0H(40m〇。阮尼鎳（lm〇加至溶液，及混合 物於室溫於氫氣氛下攪拌1 . 5小時。過濾去除阮尼鎳及濾 液經減壓濃縮。殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層析純化使用 CHCl3-MeOH(97 · 3)獲得 1.33g(84%)標題化合物。 1H - NMR(400 ΜΠΖ, CDC13) δ : 1·39 (3H, t, J = 6·84 Hz), 1·40 - 1·60 (2H, m), 3.76 - 3·82 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4·38 (2H, q, JJ = 6.84 Hz), 4.72 - 4.7 6 ( 0.5H, ni), 4.88 — 4·92 (0.5H, m) , 8·40 (1H, s) · 參考例K - 3 : 5-胺基-1-『（1R,2S)_2-氟環丙基）-l，4-二氫-8-甲氧- 4- 氬某喹啉-3 -羧酸酯 乙基5-胺基- l- [(lR，2S)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-8·甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧-4-氧基喹啉-3·羧酸酯溶解於EtOH( 10m〇及 MeOH( 5m〇。溶液內加入IN NaOH( 8m〇及混合物於室溫攪 拌2 . 5小時。反應混合物於減壓下濃縮，及濃鹽酸加至殘 餘物。過濾收集沈澱物料及以水及乙醇洗滌獲得l.〇g( 82%) 標題化合物。 參考例23 5 -胺基-7 - Π -胺基-3 -吖雙環『3 . 1 · 0 1己-3 -基）-6 -氟 •l-[(lR,2S)-2·氟環丙基）·Κ4-二氫-8-甲氣-4-氧基曈琳— -3 -羧酸 1 ·第三丁氧羰基胺基-3 -吖雙環[3，1，0 ]己烷（第1部份 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格CIO X 297公釐） 131 修正頁 487701 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（129) )(350呢，1*77111111〇1)及三乙胺（21111)加至5-胺基-6,7-二 氟-l-[(lR,2S)-2-氟環丙基）_1,4-二氫-8-甲氧-4 -氧基疃 啭-3-狻酸（350mg，l*02inrooA)於 DMSOUroA)之溶液。混 合物於140 °C加熱24小時。蒸發去除溶劑。殘餘物內加入 CHCl3(20ml)及過濾去除不溶性物料。濾液以10¾檸檬酸 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，然後減壓濃縮。殘餘物 内加入濃鹽酸)，及混合物於室溫攪拌5分鐘。反應 混合物Μ氯仿洗滌（1 0 m A X 2 )。水層以2 0 % N a 0 Η中和至p Η 7.3及以氯仿萃取（3〇1111\3)。萃取物以無水硫酸鎂脫水 及於減壓下濃縮獲得2 40 mg ( 5 8 % )粗產物。粗產物由乙醇-2 8 %氨水溶液再結晶獲得1 2 0 rag標題化合物。 — NMR(40 0 MHz λ 0·1Ν — Na〇D) ά : 0·62 - 0·65 (1Η, m), 0.78 - 0-82 (1Η，m)r 1·21 — 1·52(3Η, m), 3.37 (3H, s), 3·42 (1H, d, J = .9.28 Hz), 3·52 (2H, brs), 3.63 — 3 · 69 (1H, m) , 3，83 —3·90 (1H, m), 4·75 - 4·81 (0·5Η，m)，4·90 - 4·95 (0 · 5H, ιτ〇 , 8 · 26 (1H , s ) · 熔點：2 1 9 - 2 3 0 °C (分解） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
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132 487701 A7 B7 五、發明説明（13 ϋ) 细菌/化合物（實例編號） 大腸桿菌，NIHJ S♦ f 1 exner i，2Α 5503 普通變形菌，08601 奇異變形菌，IF0-3849 黏質沙雷氐菌，10100 綠膿桿菌，32104 綠膿桿菌，32121 嗜麥芽假單孢稈菌，IID-1275 金黃色葡萄球菌，209P 表皮葡萄球菌，56500 產膿鏈球菌，G-36 糞鐽球菌，ATCC-19433 金黃色葡萄球菌，87037 表1 1 2 3 8 S 0·003 S 0.003 ^ 0.003 S 0.003 S 0,003 S 0.003 S 0.003 S 0.003 0.013 S 0,003 S 0.003 0.025 0.025 0,013 0.013 0,05 0.05 0.025 0.025 0.10 0.05 0.05 0.10 0.10 0.025 0.10 0.025 0.05 0.025 0.05 0.05 0,10 S 0,003 ^ 0.003 0.006 S 0,003 0.013 0.013 0.025 0*006 0.05 0.013 0.05 S 0,003 0.05 0.05 0.10 0.025 0.10 0.10 0.20 (Κ05 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -133 - 487701 A7 B7 五、發明説明（L3 I) 表ι(續） 細菌/化合物（實例編號） __9_J0__ 23 大腸桿菌，NIHJ 0,006 S 0,003 ^0.003 ί 0.003 S. flexneri, 2A 5503 0.006 ί 0.003 ^0.003 ^ 0.003 普通變形菌，08601 0.013 0,006 ^0*003 0,013 奇異變形菌，IF0-3849 0.10 0.006 0.013 0.025 黏質沙雷氏菌，10100 0,10 Q.0U· 0.05 0.05 綠膿桿菌，32104 0.10 0.05 0.05 0.10 綠膿稈菌，32121 0.05 0.025 0,05 0.025 嗜麥芽假單孢桿菌，IID-1275 0.20 0.006 0·05 0·10 金黃色葡萄球菌，209P ^0.003 ^ 0.003 S 0.003 ^ 0.003 表皮葡萄球菌，56500 ^ 0.003 S 0,003 $0,003 S 0.003 產膿鏈球菌，G-36 S 0.003 S 0.003 ^ 0.003 ^0.003 糞鏈球菌，ATCC-19433 0.025 0.013 0.025 0.013 金黃色葡萄球菌，87037 0,025 0.006 0.025 0,006 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 134 487701 A7 B7 五、發明説明（13¾ 表1 (續） 细菌/化合物（實例編號） 28 Of 1 oxac 大腸桿菌，NIHJ ^ 0.003 0.025 S. flexneri, 2A 5503 S 0.003 0.05 普通變形菌，08601 0*006 0.025 奇異變形菌，IF0-3849 0-013 0.10 黏質沙雷氏菌，10100 0.025 0.10 綠膿桿菌，32104 0.10 0.39 綠膿桿菌，32121 0.025 0.20 嗜麥芽假單孢桿菌，IID-1275 0.006 0,39 金黃色葡萄球菌，209P S 0,003 ΟΛΟ 表皮葡萄球菌，56500 ^ 0,003 0.78 產膿鏈球菌，G-36 S 0.003 1,56 糞鏈球菌，ATCC-19433 0.013 1.56 金黃色葡萄球菌，87037 0.006 > 6 ♦ 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 135 487701 A7 B7 五、發明説明（13¾ 業種 但多 , 出 明作 發可 本圍 說及 例髓 體精 具之 定明 特發 其本 照離 參背 並須 節無 细知 就易。 經然改 已顯修 然士及 雖人化 界變 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 136

Claims (1)

  1. 487701
    A8 B8 C8 D8 六、申請專利痛Γ圍· · -J 1 . 一種由下式化學結構所示之化合物： R1 Ο
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (結構式中，R1表示氫原子、胺基， R3及R4分別表示氫原子， X1及X2分別獨立表示氟原子’ X3表示碳數1至6之烷基或碳數1至6之烷氧基，η爲 整數1或2 )及其鹽暨彼等之水合物。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽暨彼等之水合 物，其中，含有X2之環丙基爲（1R，2S)-氟環丙基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽暨彼等之水合 物，其中，該η爲1。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物及其鹽暨彼等之水合 物，其中，含有X2之環丙基爲（1R，2S)-氟環丙基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽暨彼等之水合 物，其中，該X3爲甲基，或甲氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 .如申請專利範圍第5項之化合物及其鹽暨彼等之水合 物，其中，含有X2之環丙基爲（1R，2S)-氟環丙基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽暨彼等之水合 物，其中，該X3爲甲基，或甲氧基，11爲1。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽暨彼等之水合 物，其中，該X3爲甲基或甲氧基；η爲1;且含有X2之環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487701 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 丙基爲（1R，2S)-氟環丙基。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽暨彼等之水合 物，其中，該X3爲甲基或甲氧基；η爲1 ;且含有X2之環 丙基爲（1R，2S)-氟環丙基；以及R1爲氫原子。 1 0 · —種抗菌之醫藥組合物，其係含有如申請專利範圍第 1至9項中任一項之化合物或其鹽暨彼等之水合物作爲活 性成分與醫藥可接受性載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    2
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