TW486475B

TW486475B - Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same

Info

Publication number: TW486475B
Application number: TW086119702A
Authority: TW
Inventors: Jun-Ichiro Kita; Hiroshi Fujiwara; Shinji Takamura; Ryuzo Yoshioka; Yasuhiko Ozaki
Original assignee: Ube Industries; Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1996-12-26
Filing date: 1997-12-24
Publication date: 2002-05-11
Also published as: CA2275987C; DK0949260T3; CN1446812A; KR100515227B1; HK1022477A1; EP0949260B1; CN1098262C; AU7890698A; PT949260E; ES2173499T3; EP0949260A4; US20040220226A1; CA2275987A1; WO1998029409A1; US6307052B1; KR20000062337A; US20020026054A1; MY118016A; US6780877B2; US7282589B2

Description

486475 A7 B7五、發明説明（1 ) 本發明像有關一種具備優異的抗組胺活性和抗過敏活性的（S)-4-[4-[(4 -氯苯基）（2 -啦啶基）甲氣基]六氫吡啶基]丁酸之苯磺酸塩或苯甲酸塩以及其製法，本發明亦有關其重要消旋中間物的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氣基] 六氫吡啶之光學離析方法。此酸加成塩殆無收濕性，並具備優異的物理化學穩定性，極適合醫藥劑用途。本發明亦有關含有此化合物為其有效成分的醫藥組成物。日本專利公開公報第25465/1990號記述以下式（II)所示六氫吡啶化合物或其塩類， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J# >項&填. 裝-

A

(ID

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上式中，A示低级烷基，羥基，低级烷氣基，胺基，低級烷胺基，苯基或低级烷基取代的苯基，其具有能降低一般抗組胺化合物所常見對於中樞神經的剌激或抑制等副作用到最低之特性，所以可期待其皮虜過敏症之治療處理藥劑用途，例如蓐麻疹，濕疹，皮炎等，過敏性葬炎，噴嚏，粘液，咳嗽等因受涼而呼吸管道發炎的症狀，以及支氣管性氣喘之治療用途。製造更適合醫藥用途的六氫吡啶化合物（II)光擧異構物時，霈使用光學離析産物做為其中間物。此六氫吡啶化 -1¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 943 5 486475 A7 B7五、發明説明（2 ) 合物（II)含有一値不對稱硪原子，然而目前為止，尚不知從其消旋混合物中離析其光學活性異構物之方法。一般已知光學異構物顯示不同藥理活性或安全性，同時其間也顯示不同代謝速率和蛋白質結合率（參考 Pharmacia, 25(4), 311〜336頁，1989年）。據此，在藥劑上必須提供高光學純度的藥學上較宜的光學異構物。同時，為確保該光學異構物做為藥物用途上之高品質，該異構物也希望具備有優異的物理化學上的穩定性。發明槪沭本發明者努力研究欲解決上述問題，結果發現以下式 (I)所示光學活性之（S)-4-[4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸的苯磺酸塩或苯甲酸塩具備優異的穩定性很適宜於藥劑用途而完成了本發明。本發明首先提供以下式（I)所示光學活性之六氫吡啶化合物之苯磺酸塩或苯甲酸塩： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

上式中，*示不對稱磺原子，該異構物具有（S)絶對組態。其次，本發明有關一種製備具有（S)絶對組態的式（I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）〇 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 所示之光學活性六氫吡啶化合物之苯磺酸塩或苯甲酸塩之方法，像使光學活性六氫吡啶化合物與苯磺酸或苯甲酸反應形成塩。第三，本發明乃有關一種含有（S)-4-[4-[(4-氯苯基） (2-吡啶基）甲氣基]六氫吡啶基]丁酸的苯磺酸塩或（S)-4-[4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氣基]六氫吡啶基]丁酸的苯甲酸塩做為有效成分的醫藥組成物。本發明又有關一種式（I)所示光學活性六氫吡啶化合物之苯磺酸塩或苯甲酸塩之製造方法，包括使下式（III) 所示（I)-4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶和下式（VII)所示光學活性丙酸化合物或和光學活性之H-醯基-胺基酸反應；再利用所形成二種非對映立體異構物塩的溶解度差異而分離並收集較不溶的非對映立體異構物塩；再分解所得塩類；使下式（V)所示酯類：〇w A (v) 上式中，R示低级烷基，W示離去基如鹵原子及活性酯基如甲磺醯氯基及對-甲苯磺醯氯基；與所得之（S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶反應而獲得以下列一般式（VI)所示（S)-4-[4-[(4-氯苯基（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39435

486475 A7 B7 五、發明説明（4 (VI)

OR 上式中，R和*所示意義如同前述，再水解所得化合物；並使所得水解産物和苯磺酸或苯甲酸反應而形成塩。齩佳县鵲例^說明依據下列流程（1)所示方法，可製造（S)-六氫吡啶化合物（I)之苯磺酸塩或苯甲酸塩。反應流程（1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(I)

OH

OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上式中，HX示苯磺酸或苯甲酸，上述反在下文中，簡稱為”塩形成反應’。該塩形成反應中，苯磺酸或苯甲酸的使用量，以（S)-六氫吡《化合物（1)1莫耳計，可採用0.8〜2. 5倍奠耳量，其中以使用0.9〜1.2倍莫耳量為較宜。塩形成反應中所使用溶劑並無特別限制，祗要不影響 39 4 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 486475 A7 B7 五、發明説明（5 ) 反應，任何溶劑均可採用，例如乙腈，丙腈等腈類；乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯類；甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇等醇類；丙酮，二甲基甲醯胺等。其中以乙醇，2 -丙醇，乙腈和乙酸乙酯較適用。本發明中上述溶劑可單獨使用，也可以二種以上適當混合後利用。上述塩形成反應中溶劑之使用量。以1莫耳之（S)-六氫吡啶化合物（I)計，通常採用0.5〜30升，其中以使用 0 . 8〜20升為較佳。上述塩形成反應之溫度，一般在5〜50¾範圍，其中以10〜35它為較佳，塩沈澱之溫度，例如在-30¾〜301C 範圍，其中以採用-101C〜151C範圍為較佳。酸類的添加方法並無特別限制，但例如可將苯磺酸或苯甲酸溶解在溶劑中，然後添加在（S) -六氫吡啶化合物（I)和溶劑之混合液中。所形成（S)-六氳吡啶化合物（I)之塩依據本技藝一般方法很容易分離而獲得，例如利用過濾，離心等分離後收集，再經洗淨，乾燥等步驟而得之。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造本發明之（S) -六氫吡啶化合物（I)之方法詳述如下·· 本發明之（S) -六氫吡啶化合物（I)可依據下列反應流程（2)而製成。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 39 435 486475 A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上式中，W示離去基例如氯原子，溴原子，碘原子等鹵原子；或反應性酯基如甲磺醯氧基，對-甲苯磺醯氧基等；而R示甲基，乙基等低級烷基。 A步驟為（S)-六氩吡啶中間物（IV)之N-烷化反應。該反應以1奠耳（S)-六氫吡啶中間物（IV)計，使用1〜3倍莫耳之酯類化合物（V)而進行反應，其中以採用1〜1.5倍莫耳董為較宜。上述反應可在惰性溶劑中進行，該溶劑種類例如水；甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等低级醇類；乙腈，丙購等腈類；苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類；1,4 -二垮烷 ,四氫呋喃等醚類；丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮等酮類；Ν,Ν -二甲基甲醯胺等醯胺類等均適用。上述溶劑可單獨使用，也可以二種以上適當混合後以混合液使用。上述反81較好在鹸之共存下進行，較適用之鹸的種類本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3 9 43 5 486475 B7 五、發明説明（7 ) ,例如氫氣化鈉等鹸金臈氳氣化物；氫氣化鈣等鹸土金颶氫氣化物；磺酸鉀等鹸金屬磺酸塩類；磺酸鈣等齡土金屬磺酸塩類；磺酸氫鈉等驗金屬磺酸氳塩類；氫化鈉等鹼金屬氫化物類；氫化鈣等鹼土金羼氫化物類；甲醇鈉等鹸金羼醇塩類；三乙胺等三烷基胺類；以及吡啶化合物類。其中以磺酸鈉，磺酸鉀，磺酸氫鈉或磺酸氫鉀為較宜。鹼之使用量以一奠耳之（S) -六氫吡啶中間物（IV)計，倘若為一價的鹼類，宜使用1〜3倍莫耳量，其中以採用1〜1.5倍莫耳量更佳。倘若鹸類為二價時，以使用0.5〜1倍莫耳量為宜，其中以採用0.6〜1倍莫耳量更佳。上述反應中可以添加少量的金羼碘化物做為反應促進劑，例如可採用碘化鈉，碘化鉀等。反應可在反應混合液迴流溫度下進行，例如在5〜1501C範圍，其中以在20〜 100¾範圍内進行為宜。反應時間為2〜24小時。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B步驟偽（S)-酯（VI)之水解反應。該反應可在甲醇水溶液或乙醇水溶液等醇類水溶液中進行並使用氩氧化鈉，氫氣化鉀等無機性鹸類而進行。該鹸類之使用量以一莫耳的（S)-酯（VI)計，使用1〜5倍奠耳量，其中以採用1〜3倍莫耳量為較宜。反應溫度為例如5〜90¾範圍，其中以15 〜70C範圍為較宜。反應時間通常為1〜10小時。反應結束後，使用無機酸類，例如塩酸，硫酸等，或有機酸類如乙酸，草酸等中和處理反應溶液而得（S)-六氫吡啶化合物 (1)〇一般製造光學異構物，已知有例如不對稱合成法，利本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 7 3 9 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明（8 ) 用脂酶等酵素或分步結晶等進行光學離析法，利用光學離析管柱區分法等方法。有效率製造光學活性（S) -六氫吡啶化合物（I)的方法，可如下列反應流程（3)所示般，使用式 (III)所示（土）-4-[(4_氯苯基）（2 -啦啶基）甲氧基]六氫吡啶經光學離析所製得式（IV)所示光學活性的（S)-4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶做為合成中間合物。反應流程（3 )

光學離析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上式中，*所示意義如同前述。上述光學離析法可按照下述步驟有效地進行：使式（I I I)所示消旋六氫吡啶化合物：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(III)；與式（VII)所示之光學活性丙酸衍生物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 3 9 435 486475 A7 B7

Z 五、發明説明（9 (VII) (上式中，Y示氫原子或鹵原子；Z示低级烷氣基；而*示不對稱磺原子）；或與光學活性之N -醯基胺基酸反應，再利用所産生二種非對映立體異構物塩之溶解度差異 ,而分離收集較低溶解性之非對映立體異構物塩；然後分解所得塩而獲得以式（IV)所示之光學活性六氫吡啶中間物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

(IV) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上式中，*所示意義如同前述。作為光學離析劑之一般式（VII)所示光學活性丙酸化合物，具體例舉如式（VII)中，Y示氫原子或氯原子，Z 示甲氧基之化合物。其中，以（2R, 3R)-2-羥基3-(4-甲氣基苯基）-3-(2-硝基-5-氯苯基硫基）丙酸和（2R,3R)-2-羥基- 3-(4-甲氣基苯基）-3-(2-硝基苯基硫基）丙酸以及（2R, 3R)-2 -經基- 3- (4-甲氧基苯基）-3-(2 -硝基-5-氯苯基硫基 )丙酸尤為適用。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 9 3 9 4 3 5 486475 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 同樣地，使用作為光學離析劑之光學活性N-醛基胺基酸的醯基，可述及乙醯基，丙醯基等脂肪族醯基；甲苯磯醒基等芳香族醯基；及苯甲氣基羰基等芳烷氧基羰基等。該光學活性N -醯基胺基酸可藉將蛋白質構成成分的各種中性、酸性和鹸性L-胺基酸或非天然D-胺基酸加以醯化之已知方法製成。上述胺基酸之適宜例舉有L -苯丙胺酸，L -白胺酸，L -麩胺酸，L -蛋胺酸，L -纈胺酸，L -蘇胺酸和D -苯基甘胺酸等。光學活性H -醯基胺基酸之較佳具體例列舉有 N-乙醯基-L-苯丙胺酸，N-乙醯基-L-白胺酸，N-苯甲氣基羰基-L-苯丙胺酸，N-苯甲氧基羰基-L-纈胺酸，N-苯甲氧基羰基-L-蘇胺酸和N -苯甲氣基羰基-L-絲胺酸等。其中以乙醯基苯丙胺酸為最佳。做為光學離析劑之式（VII)所示光學活性丙酸化合物或光學活性N -醯基胺基酸之使用量並無特別限制，但是一般以一奠耳式（I I I)消旋六氫吡啶中間物計，採用0 . 5〜 1.5倍莫耳量。其中以0,6〜1.1倍莫耳量，為較佳。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 做為本發明起始物之式（III)消旋六氫吡啶中間物，可使用（S卜異構物和（R)-異構物的等莫耳混合物，但是其混合比率未必相等，也可採用其中一異構物含量較多之混合物。式（III)之消旋六氫吡啶中間物也可以使用例如塩酸塩等酸加成塩類。該時，反應条統中添加適當的鹸性物質 (例如氫氣化鈉等）時，可産生式（III)之游離六氫吡啶化合物。式（VII)光學活性丙酸化合物的光學異構物或光學本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 10 3 9 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明（11 )活性N -醯基胺基酸可與_形成塩類使用。該時，反應条統性活學光鐵游之。髮酸 I 基 (V胺式基生醯産N-別性分活 , 學時光類離酸游等或酸物塩合加化添酸中丙溶用使所析 0 學光之物間中啶吡氫六旋消之 νϊ/ I—I I I /|\ 式酮類等腈酮等基腈乙丙基，甲腈 , 乙酮 ·* 丙類旨 ;S 類酸醇羧等等醇酯丙乙 , 酸醇乙乙，，酯醇甲甲酸如乙例；劑類水適 ·*. 為類最胺水醯或等類胺醇醯以甲而基，甲水二或 ; 類類醇醚，等類喃腈咲，氩類四酯 , 為烷好 D JSW 二〇 ·, 等比溶當〇適宜按適劑為溶最上劑以溶種合兩混以的可水也和，類用醇使以獨中單其可，劑用溶使述後上合。混用率 2 用一採制可限丨別特無並 S)-· I 用 I I 之 { 劑物計份量 f 1 ΡΠ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 般間以中中啶其吡，氩劑六溶旋的消份以量如重例50

、1T 5 用使宜較為份量 3 度從理解易處溶容晶的很結物物的構構餘異異多體體何立立任映映需對對不非非中種袢二一攪得的或。所解置離 , 溶靜分中難藉而法較中澱析使液沈離夠溶，學足合下光，混之異應作差反操經濟部中央標準局員工消費合作社印製式和酸物基間胺中基啶醯 BtbH- 氳性六活旋學消光之或 I)物 I I 合 /IV 化酸丙性活學光的式解溶中劑溶於於關理在處可澱，沈中的劑物溶構於異物體合立化 tc βρΒ 联種對兩非該之解溶溶不但較〇纊制後限及別以特 , 無件並條件之條鏤 8Β 立映〇對行非進的下溶熱不加較稍使或後下繼却 , 冷行如進例下在熱可加法在方或之熱澱加沈稍物如構例異出澱沈中物合混應反從物構異體立映對非的溶不較使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 11 39 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明（12 ) 來，一般而言，不必用晶種。然而為使更易沈澱，可添加所欲非對映立體異構物的結晶做為晶種。將較不溶的非對映立體異構物分離之後，母液經濃縮，可分離並收集得較易溶解的另一非對映立體異構物，然後使此塩分解。另外，也可以利用適當有機溶劑萃取上述母液而回收殘存之六氫吡啶中間物。所分離收集而得非對映立體異構物之塩類，必要時可經再結晶處理提高其純度。所收集之非對映立體異構物之塩類，可經已知塩分解方法而得式（IV)之光學活性六氫吡啶中間物。例如，將該塩溶在適當溶劑（例如水和二甲基甲醯胺的混合溶液）中，再用適當的鹸（例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等）處理，然後用 I—. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂溶當等適苯劑取萃

甲性 , 活院學甲光氱之 • V), 二 V I—I 9 /(V 仿式氯得丨而酯劑乙溶酸取乙萃 , 該醚餾乙蒸二後如最例 /IN 後取萃於 \—/ 等酸硫酸塩如例 /IV 酸機無當。適 .物加間添中，啶後吡然氫六經濟部中央標準局員工消費合作社印製當適等用苯再甲中烷層甲水氣的二劑溶取萃仿式氯之 , 劑酯析乙離酸學乙光 , 收醚回乙可二，如層例水 ί該酸基胺基醯 Η 之性活學光或物合化酸丙之性活學光用使基硝氯待的程 2 I ί 過 3 析 ) 阖基學苯光基的氣劑甲析 4 離 1 學 7光基為羥做 2-酸 )-丙 ηκ \17 3,基 R 2 0 ί基苯下如述敘舉例殊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 3 943 5 486475 A7 B7 五、發明説明（13 ) 反應流程（4)

+ 消旋異構物

〇CH3

〇ch3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 塩分解較不溶的非對映立體異構物塩（沈澱）

、1T 2 /f\ 藉基羥- 基苯基氧甲基硝 4- 土 f\ 和劑析離學光 /V 酸丙基硫基苯氯經濟部中央標準局員工消費合作社印製應反啶 D 氫六 I-1 基氣甲基啶 ¾ 基苯氯基氣甲基啶吡維 ί 分比後 Β 氫然芦六基 } 表 S t3t( 氯集 4 收羥基讎 \1/ 基苯基氧甲 I 4 所酸丙 VVJ/ 基硫基苯氣 I 5- 基硝塩該將再物澱沈的塩物構異鐙 Μβ 立映對 "3 非的溶不較之成構到得可解分

基苯氛麵 4 /|\ I_I 氩六 I-1 基氣甲 V)/ 基啶 «ft 啶 Bfcb 溶在指意塩物構異體立映對功3 非的溶不較中書明説本本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 13 39435 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486475 A7 B7 五、發明説明（14 ) 劑中成對的非對映立體異構物中具有較低溶解度的非對映立體異構物。作為起始物之式（11 I)消旋六氩吡啶中間物，記載於日本專利公開公報第2 5465 / 1 900號。3外，做為光學離析劑之式（VII)光學活性丙酸化合物，可依據例如日本專利公報第13994/1988號所記載方法製造。藥理試驗使用下述光學活性六氫吡啶酯類化合物的（S)-酯和（ R)-酯，研究其光學異構物的藥物差異。 (S)-酯：（S)-4-[4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氣基] 六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩（參考例3中製備者） (R)-酯：（R)-4-[4-[(4-氛苯基）（2-吡啶基）甲氣基] 六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩（參考例4中製備者）對紐嫌胺所諉致死产：> 保謙妫果使用Hartley条天竺鼠公鼠（體重：2 50〜55 0g),依照郎杜氏等人所報告方法（參照A, M. Lands, J.O.Happe, 0 . Η · Siegmund,和 F· F . Luduena, J . Pharmacol . Exp, Ther., 95, 45, 1 949年）試驗對於組織胺所誘致死亡之保護效果。試驗動物禁食一夜（大約14小時），然後以口服投與試驗物質5ml/kg量。試驗物質投與2小時後，以靜脈注射方式將1.25mg/kg量的塩酸組織胺注射誘致組織胺休克。藥物誘致後觀察試驗動物擞狀並記錄發生組織胺休克的時間，以及觀察呼吸終止或恢復之情形。試驗結果示於表 1中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 14 39435 486475 A7 B7 五、發明説明（15 ) 表1 對於組織胺誘致死亡之保護效果經濟部中央標準局員工消費合作社印製試驗物質投與量 (mg/kg, ρ * 〇 ·) η 生存率 (^ ) 0.01 8 0 0 · 02 7 42 . 9 (S)-酯 0 · 03 8 62.5 0 · 06 8 100 0 * 1 8 100 0 . 3 8 0 0 . 6 8 0 (R)-酯 1 . 0 8 50 . 0 3 . 0 8 62 . 5 10.0 8 100 η示所使用試驗動物數。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 15 39435 486475 A 7 B7 五、發明説明（16 ) 對7日固皙PCA砭鏖之抑制效粜使用Hartley条天竺鼠公鼠（體重為250〜550g),依照黎邦等人所報告方法（參照B. B. Levine, H.Chang, Jr., 和 Μ· Vaz, J· Immunal·, 106, 29, 1971年）進行對於 PCA反應之抑制效果試驗。以生理食塩水稀釋3 2倍的天竺鼠抗-BPO-BGG-IgE血清0.05ml藉皮下注射方式以三明治式注射在前一天剃毛過的鼠背中心左右二處。7日過後，以 lml的含有500hg的苯甲基青徽素醯基牛血清白蛋白（簡稱為ΒΡ0· BSA)的1%伊凡斯藍生理食塩液經靜脈内投與以誘發PC A反應。30分鐘後，進行驅血處理，然後剝皮，再依據Η山氏等人所報告方法（參照S, Katayama, H. S h i η 〇 y a iP S * 0 h t a k e , Microbiol , Immunol·, 2 2, 8 9, 1978年）测定所滲出色素量。試驗動物經禁食一夜（大約 16小時），然後以口服方式在供應抗原2小時前經口投與試驗物質。試驗結果示於表2中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） j 6 39 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明（17 ) 表2 對7日同質PCA反窿的抑制效果經濟部中央標準局員工消費合作社印製試驗物質投與董 (mg/kg, p ♦ 〇 .) η 抑制率 {% ) (S)-酯 0*01 10 37 · 3 0 · 02 8 46 * 3 0 · 03 9 56 . 9 0 . 06 8 63 . 4 0 · 1 8 58*8 (R卜酯 0 . 3 8 -3.1 1 . 0 8 13.6 3 · 0 8 45 · 8 10.0 8 59 · 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· η示試驗動物數本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 17 3 9 43 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486475 A7 B7 五、發明説明（18 ) 由表1中所示試驗結果，可知（S) -酯和（R) -酯顯示劑量相關性之抑制活性，從劑量反應曲線所得之（S)-酯和（ R) -酯之DE5〇值分別為0.023mg/kg和l.Omg/kg,此意指（S) -酯較（R)-酯顯示高達43倍的效果。同樣，就表2中所示對於PCA反應的抑制效果言之，（S)-酯和（R)-酯均顯示劑量相關性抑制活性。從該試驗估計其最大抑制率約在70 % 左右，當以抑制50 %最高值（也就是35 % )時的劑量比較其活性時，（S) -酯較（R) -酯具有100倍或以上的效果。這些結果顯示光學異構物之間有不同的藥理學效果，而（S)-酯確實較（R)-酯具有優異藥效。但上述（S)-酯在下述穩定性試驗結果（參考表4)顯示吸濕性。雖然，式（I)所示（S)-六氫吡啶化合物（僳（S)-酯的代謝産物）實質上顯示如同（S)-酯的藥理學效果，但該（ S) -六氫吡啶化合物（I)本身很不易結晶化，通常以琥珀色糖漿狀獲得。因此，（S)-酯和（S)-六氫吡啶化合物（I)二者做為藥物用途而言，很難保證能維持高品質。因而，關於式（I)之（S)-六氫吡啶化合物的各種酸加成塩，依據下述方法研究其結晶作用。試驗例1 將式（I)之（S) -六氫吡啶化合物溶解在有機溶劑中，待添加表3中所示酸並使之成為均勻溶液後靜置。去除溶劑後不見沈澱發生，殘渣中加入低極性溶劑，混合液再度靜置。除了所産生酸加成塩呈油狀或漿狀以外，所得固形物均藉過濾收集並在減壓下乾燥。所得酸加成塩之特性，由表3中所示可知大部分像屬油狀物或吸濕性結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、*ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 3 9 43 5 486475

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（19 ) 表3 (S)-六氫吡啶化合物（I)之各種酸加成塩的特性酸莫耳比溶劑酸加成塩特性塩酸 1 二乙醚白色結晶（吸濕性）塩酸 2 二乙醚白色結晶（吸濕性）溴氫酸 1 氛仿白色結晶（吸濕性）溴氫酸 2 氣仿白色結晶（吸濕性）硫酸 1/2 乙腈白色結晶（吸濕性）硫酸 1 丙酮淡黃色結晶（吸濕性）甲磺酸 1 丙酮淡黃色油狀物甲磺酸 2 二氯甲烷淡黃色油狀物反丁烯二酸 1/2 乙醇琥珀色糖漿狀物反丁烯二酸 1 乙酸乙酯含大量反丁烯二酸之結晶反丁烯二酸 2 乙醇（&) 含大量反丁烯二酸之結晶順丁烯二酸 1/2 乙醇琥珀色糖漿狀物順丁烯二酸 1 乙酸乙酯琥珀色糖漿狀物 DL-扁桃酸 1 乙醇（b> 琥珀色糖漿狀物琥珀酸 1 乙醇Cb) 油狀物 L( + )-酒石酸 1 乙醇（b) 泡狀物（吸濕性） 2-(4-羥基苯甲醯基）苯甲酸 1 丙酮琥珀色糖漿狀物鄰-[(6-羥基-3-聯苯基）羰基] 1 乙醇Cb) 琥珀色糖漿狀物 L-乳酸 1 乙腈油狀物 DL-蘋果酸 1 乙醇（b) 琥珀色糖漿狀物 4-乙醯胺基苯甲酸 1 乙醇琥珀色糖漿狀物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U)去除乙醇後加入乙腈，混合液經靜置。 (b)去除乙醇後加入乙酸乙酯，混合液經靜置。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39435 486475 ΑΊ Β7 五、發明説明（20 ) 然而，式（I)之（S)-六氫吡啶化合物的苯磺酸塩和苯甲酸塩為非吸濕性結晶。穩亩袢試驗苯磺酸塩：（S)-4-[4-[(4 -氛苯基）（2 -吡啶基）甲氣基 ]六氫吡啶基]丁酸單苯磺酸塩（實施例2中製備者）。苯甲酸塩：（S)-4-[4-[(4 -氛苯基）（2 -吡啶基）甲氣基 ]六氫吡啶基]丁酸單苯甲酸塩（實施例3中製備者）。將上述各化合物分別磨粉後，經500 // m篩眼篩過而得測試樣品。各樣品經分配並放置玻璃皿中，然後保存在相對濕度75 %和40 t：條件下。一個月後，取出樣品，測定所含類似化合物重量和因為消旋作用（R) -異構物含量，然後和試驗開始時做比較。 U)類似物質含量之變化樣品溶於移動相並調整溶液為每ffl 1含約0 . 1 %樣品，就25 w 1的樣品溶液，利用自動積分法藉液相層析法測定各峰面積之百分比。操作條件：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 檢測儀：紫外光吸收光度計（ 22 5 nia) 管柱：Cosmosil 5 ph 4.6mmXl50fflm(商品名： Nakarai Tesc公司製品）管柱溫度：室溫移動相： (S )-酯：0 . 0 1 Μ磷酸二氫鉀緩衝劑溶液（以0 . 1 N氫氣化鈉水溶液調至Ρ Η 5 , 8 )和乙腈的混合溶液（6 5 : 3 5 )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 20 39 43 5 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7五、發明説明（21 ) 苯磺酸塩，苯甲酸塩：0.01 Μ磷酸二氫鉀緩衝劑溶液（以0.1N氫氧化鈉水溶液調至pH 5.8)和乙腈的混合溶液（72 :28) 〇流速：0.9al/min 峰测定範圍：樣品注入後50分鐘内之範圍 (b) (R)-異構物含量約5 mg的樣品溶於移動相中，然後將溶液調整為每m 1 中含約0.1 %的樣品。就1.5//1的樣品溶液，以自動積分法藉液相層析儀测定各峰面積百分比，然後依據下式計算 (R)-異構物含量（％ )。 QR (R)-異構物量=-X 100 Qs+ QR QS: (S)-異構物之峰面積百分比 QK: (R)-異構物之峰面積百分比操作條件：檢定儀：紫外光吸收光度計（2 20 nm) 管柱：IHtron ES-OVM 4.6iBBiXl50mffl(商品名，信和化工公司製品）管柱溫度：室溫移動相： (S)-酯：0.02M磷酸二氫鉀缓衝劑溶液（以0.1N氩氣化鈉水溶液調整為pH 4.6)和乙醇的混合溶液（100:13)。苯磺酸塩，苯甲酸塩：0.02M磷酸二氫鉀緩衝劑溶液（以0.1N氫氣化鈉水溶液調整為pH 5.5)和乙腈的混合溶液（ 100 ： 16) 〇__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) 21 39435 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486475 A7 B7 五、發明説明（22 ) 流速：0.9ml/fflin 峰測定範圍：（S)-異構物的滯留時間的約兩倍時間之測定範圍。保持時間： (R) -異構物約在7〜10分鐘。 (S) -異構物約在13〜15分鐘。表4 參考例3之苯磺酸塩苯甲酸塩 (S)-異構物初期一個初期一個初期一個月後月後月後 % % % % % % 類似物含量 1*72 2,65 0·15 0.16 1.20 1.20 (R)-異構物含量 0.87 115 0.37 0·39 0.37 0.40 外觀白色稍為白色未變化白色未變化粉末著色粉末粉末吸濕度 0.45 0.18 0.05 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 943 5 486475 A7 B7 五、發明説明（23 ) 從表4中的試驗結果顯示隨著（R) -異構物含量之增加度純學光。低量降含此據物結似法類無加且增，而定解穩分不地上顯質明性會學也化酯理卜物 (S在時酯同)- 地量對含相物〇構質異品)" 高(R 之現途發用未物 , 藥塩為酸做甲持苯維和和塩證酸保磺能苯尚在期定長確出可論，可定 , 穩此學據化 m: , 理小物徹之度異濕優吸有其具且物加合增化著態顯性之活量學含光物為合做化類似塩類該和知性苯和塩酸磺苯之學光異優之性活敏 I ·ί ί 過物抗合和化性啶活吡胺氫織六組 )--抗 (S度知高可有述具上為由塩酸甲時物同藥〇於色合角適之有分備成，性此活因效，有性其定演穩扮學可化上理體之物異生優在備 , 具物類構塩異該性特之途用亶例不圍範明發本但 ο 明說細詳。例述施赘實待和不例限考局參之藉舉明例發例本施實受例者參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基苯氛甲 \1/ 基 ο I ο ) 在(± \—/ T— 1 的中酯甲酸乙基苯氛解甲溶 } ΤΪ基% ^ % _ 方 * 基.5基氣18氧啶 Itt 氫六 6 啶 3 比 ♦ D 61氫 g(六水單酸石澱沈所 ft M3 收酒 T法 -L滴基過醯以甲〇苯拌二攪 )-以 ( 加的並 1)中 mo液 m 2 合 .4混 18述 g(上 93人 6·加將物 , 合晶結晶結色白來出澱晶沈結所色集白收來法出濾過用再減 1,於 om再 10液至濾縮，濃2) 壓晶減結經{ 液濾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 3 9 43 5 486475 A 7 B7 五、發明説明（24 ) 濃縮。所得結晶和濾液濃縮物分析各組成物中（（S) -異構物：（R) -異構物）的各光學異構物比率，上述分析藉對掌性管柱進以高效率液相層析（Η P L C )進行。結晶 1: 18.37g((S)-異構物：（R)-異構物= 29.51: 70·49) 〇結晶 2: 0.57g((S)_ 異構物：（R)-異構物=33.42:66.58 )〇濾液濃縮物：7.7(^(($)-異構物：（!〇-異構物=79,94·· 2 0 . 0 6 ) 〇 (2) 280ml乙醇中，在加熱下溶解7.70g(25.43fflmol)的上述（1)所得濾液濃縮物，並加入3.82g(25*45iamol)的L-(

+ )-酒石酸，混合液再加熱調製成均質溶液，慢慢冷却後，混合液中加入少量的晶種並使混合液靜置。以過濾法收集沈澱之結晶，並在減壓中，40勺下乾燥。收率·· 8.68g((S )-異構物：（R)_ 異構物= 87.44:12.56)。 (3) 上述（2)中所得8.68g白色結晶，藉乙醇重複再結經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 晶處理，直到所含（S) -異構物的純度超過99,5%為止（光學純度：99.0 % d.e·)。 . 收量：3.878(($)-異構物：（1〇-異構物=99.72:0,28) Ο (4) 上述（3)中所得2.13g(4.70mrool)白色結晶加入15ffll IN氫氣化鈉水溶液中，然後用約50ml氯仿萃取該混合溶液 ,萃取液經水洗，用無水硫酸鈉脱水乾燥，濃縮而得淡黃色油狀物的（S)-(-)-4-[(4 -氣苯基）（2-Btb啶基）甲氣基]六本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 24 39435 486475 kl B7 五、發明説明（25 ) 氫吡啶。收量：1.40g(收率：98·6%)。 [cx ] d 2 4 - 1 0 · 0 ° ( C = 1，甲醇）。參者例2 (R)-( + )- 4- [(4 -氱苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶 (1) 參考例1(1)中所得結晶1中加入200ιβ1 0·5Ν氫氧化鈉水溶液，然後用100ml的甲苯萃取該混合溶液二次。所得萃取液用飽和食塩液洗滌，以無水硫酸鈉脱水乾燥，而得10.29g的淡黃色油狀物。 (2) 上述（1)所得10.29g的淡黃色油狀物在加熱下溶解於500ml乙酸甲酯中，然後加入l,96g(5.21inBiol)( + )-二苯甲醯基-D-酒石酸單水合物，混合溶液經攪拌，所沈澱之白色結晶經過濾收集，濾液在減壓下濃縮。所得結晶和濾液濃縮物分別藉對掌性管柱以高效率液相層析法（HP LC)分析光學異構物的組成比率（（S)-異構物：（R卜異構物）。白色結晶：4.318((5)-異構物：（1〇-異構物=65.52: 34 · 38) 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾液濃縮物：7.93g((S)-異構物：（R)-異構物=16.61: 83 · 39)〇 (3) 400ml乙醇中在加熱下溶解上述（2)中所得7.90g( 26.09mmol)的濾液濃縮物，以及 3.90g(25.98mmol)的 D-( -)-酒石酸，混合溶液在室溫下靜置一夜。所沈澱結晶經過濾收集並在減壓下在401乾燥。收量：8.56g((S)-異構物：（R)_ 異構物= 9.05:90.95)。 (4) 上述（3)中所得8.55g的白色結晶，使用乙醇重複本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 3 9 43 5 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（26 ) 再結晶處理直到其U)-異構物的純度超過99.5 % (光學純度：99·0% d . e · ) 〇收量：4.15g((S) -異構物：（R) -異構物=0.24:99.76) Ο (5)上述（4)所得4.00g(8.83ffliool)的白色結晶中加入 15ml 1N氫氣化水溶液，再用50ml氯仿萃取混合溶液，萃取液經水洗，以無水硫酸銷脫水乾燥，濃縮而得淡黃色油狀物的（R)-( + )- 4- [(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶。收量：2 · 66g (收率：99 · 6 % )。 [a ] D23 · 5 + 12 · 2° (02 ,甲醇）。參者例3 (S)-4-[4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩之合成 (l)15al丙酮中溶解l*33g(4.39mffl〇l,光學純度： 99.4% e.e)的（S)-(-)-4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氧基 ]六氫吡啶，添加l,03g(5.28mmol)的4-溴丁酸乙酯以及 0.73g(5.28mffl〇l)的磺酸鉀，然後在攪拌下迴流7小時，濾除不溶物質，濾液在減壓下濃縮。所得稍帶黃色油狀物經矽膠管柱層析法藉氯仿和甲醇混合溶液（容積比率為30:1) 洗提而純化。含有經分離目的化合物之餾分在減壓下濃縮而得1.71g(S)-4-[4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶]丁酸乙酯油狀物（收率：93,4%,光學純度：99.4% 0 ♦ 0 · ) 〇 [ot ]D25-6』° (C = l,甲醇）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 26 3 9435 486475 A7 五、發明説明（27 ) (2)40iol乙醇中溶解l,70g(4.08niiaol)的上述（1)所得乙酯和〇.48g(4，14mmol)的反丁烯二酸，成為均勻溶液，減壓下濃縮上述混合溶液。殘渣中加入18ml乙酸乙酯再形成均勻溶液，溶液中加入微量的晶種並放置一夜。過濾收集所沈澱結晶而得到1.97g (收率：90.1% ,光學純度： 99.0% e.e.)的目的化合物的（S)-4-[4-[(4 -氯苯基）（2- 吡啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩。熔點：123〜124¾。元素分析值)(C22H29ClN2〇3· C4H40): 理論值：C,60,84; Η,6,24; N,5.26 實测值：C , 6 0 · 7 3 ; Η , 6 · 3 2 ; Ν , 5 · 2 1 參者例4 (R)-4-[4-[(4 -氣苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩之合成 (1) 使用參考例2所製得（R)-( + )-4-[(4-氛苯基）（2-吡啶基）甲氣基]六氫吡啶（光學純度：99·5 % e.e.)，按照經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考例3(1)之相同方法製得（R)-4-[4-[(4 -氱苯基）（2-啦啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸乙酯。U]d25 + 6.6° (C = l ，甲醇）。 (2) 使用上述（1)中所得乙酯，按照參考例3(2)之方法製得（R)-4-[4-[(4 -氣苯基）（2-批啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩（光學純度：99.3% e.e·)。熔點·· 117 〜119^。元素分析值（％ )(C22H29ClN2〇3· C4H4〇4): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 27 3 9 43 5 486475 A7 五、發明説明（28 ) 理論值：C,60.84; Η,6·24; H,5.26 實測值：C , 6 Ο . 6 5 ; Η , 6 · 11 ; N , 5 . Ο 6 奮旆例1 (S)-4_[4-[(4-氯苯基）（2-啦淀基）甲氣基]六氫帐症基]丁酸之合成 760ml的乙醇中溶解參考例3(1)所得之126.0g(0.302 mol)的（S)-4_[4-[(4 -氣苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸乙酯，然後加入120.8ml的5N氫氣化鈉水溶液於混合液中，在室溫下靜置一夜，待確認起始物消失後，加入121.lml的5N塩酸中和該混合溶液。過濾除去所沈澱結晶後，減壓下濃縮反應混合物。殘渣中加入600 ml乙酸甲酯，溶液再減壓濃縮。殘渣溶於600ml二氣甲烷中，再以無水硫酸鎂脱水乾燥。過濾去除不溶物質，濾液濃縮而得目的化合物之橙色糖漿狀物（125.3g)。減壓下再乾燥上述糖漿狀物，變成泡沫狀物（120.2g)。 [ex ] d25 + 3 · 4° (C = 5 ,甲醇）。奮施例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-4-[4-[(4 -氛苯基啶基）甲氣基]六氫吡啶基]丁酸單苯磺酸塩之合成 25ml乙酸乙酯中，溶解實施例1所製得0.5g(1.29mmol )的（S)-4-[4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶基 ]丁酸，然後加入0.20g(1.14niHiol)的苯磺酸單水合物，在減壓下濃縮上述混合溶液。殘渣中再加入25ml乙酸乙酯，混合溶液靜置約一星期，部分糖漿狀物變成結晶。用刮匙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 39435

發明説明（29 ) $&_物質後再靜置時，所有糖漿狀物成為結晶。再用乙腈再結晶，而得〇.42g(收率：67.3%,光學純度： 9 9 ‘ 2 % e . e .)淡灰色稜晶的目的化合物。 [〇c ] d 2 0 + 6 · 0。（ C = 5 ,甲醇）。熔點：1 6 1〜1 6 3勺。元素分析值（％ ) C2lH26ClN2〇3· C6H703S: 埋論值·· C,59.28; Η,5·71; Ν,5·12 寶測值：C , 5 9 · 2 7 ; Η , 5 · 7 4 ; Ν , 5 · 1 Ο

(S)-4-[4-[(4-氛苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶酸單苯甲酸塩之合成 30ml丙酮中溶解實施例1所製得〇.91g(2.34iainol)的（ S)i~[4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸。然後加入0.29g(2.37mmol)的苯甲酸於上述溶液中，混合液經均勻處理後，在減壓下濃縮。殘渣中加入50ml異丙_，Μ合液放置2日，部分糖榮狀物變成結晶，用刮起搜摔此物質後再靜置時，所有結晶析出。結晶用36ml乙酸乙酯再結晶而得0.87g(收率：72·8%，光學純度：99.4% e*e·)白色粉狀結晶的目的化合物。 [a ]d23-4· 6° (C = l ,乙醇）。熔點·· 136〜UOC。下列實施例中，以高效率液相層析法（HPLC)使用下列條件，分析（R) -和（S) -六氫吡啶中間物之定量比（對映異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 39435 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 構物過量比率：％ e . e .)。管柱：Ultoron-ES-〇VM(4.60x 150mm)(信和化工公司製品）。移動相：20mM 〇2P〇4水溶液（pH 4,6) /乙醇（實施例 4 〜7; 100:10,實施例 8 〜20; 100:6)。流速：l.Oml/min。檢測波長：U V - 2 2 0 n m。奮袖j例4 (1) 30ml乙醇和7ml水之混合溶液中，加熱下溶解1.00 g(土）-4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶以及 1.27g(2R，3R)-2-經基- 3-(4-甲氣基苯基）-3-(2-硝基 _5_ 氯苯基硫基）丙酸，待逐漸冷却後，混合液在2510下攪拌 2小時。過濾收集所沈澱結晶，再用乙醇洗淨，然後在減壓下以50¾乾燥，而得0.97g(S)-4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶和（2R,3R)-2-羥基- 3-(4-甲氧基苯基 )-3-(2-硝基-5-氯苯基硫基）丙酸的塩的粗結晶。 [a]D25-11.7° (C = l,二甲基甲醯胺）。 9 4.1¾ d.e . (2) 上述粗結晶（0.80g)用20ml乙醇和4ml水的混合溶液再結晶，而得0 . 7 1 g結晶。 [cc]d25-10.9° (C = l,二甲基甲醯胺）。 100 % d * e· (3) 此再結晶産物（0,35g)溶解在3ml水和0.5ml二甲基甲醯胺的混合溶液中，然後加入0.76ml的1M氫氧化鈉水溶 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 30 3 9 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明（31 ) 液加以分解，再用二乙醚萃取三次。醚層用飽和食塩水溶液洗淨，再用無水硫酸鈉脱水乾燥，濃縮而得0.14g的目的化合物（S)-4-[(4-氛苯基）（2-吡啶基）甲氣基]六氫吡啶之油狀物。 [oc ] d 2 5 - 2 1 · 6 ° ( C = 0 · 9 9 ,乙醇）。 10 0¾ e . e · 奮施例5 按照實施例4(1) , (2)和（3)之相同方法處理（± )-4-[ (4 -氛苯基）（2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶和（2R,3R)-2 -羥基- 3M4-甲氣基苯基）-3-(2-硝基苯基硫基）丙酸，而得（ S)-4-[(4 -氯苯基M2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶。奮掄例ft (1) 2 5 in 1乙醇和5 m 1水的混合溶液中，加熱下溶解2 . 0 g (土）-4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶和l,52g (2R,3R)-2-經基- 3-(4-甲氣基苯基）-3-(2-硝基-5-氯苯基硫基）丙酸，在50TC下加入微量的晶種後，在251C下攪拌該混合液2小時。過濾收集所沈澱結晶，再用乙醇洗淨，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 減壓下以50¾乾燥而得1.95g(S)-4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶和（2R,3R)-2 -羥基- 3- (4 -甲氧基苯基 )-3-(2 -硝基-5-氯苯基硫基）丙酸的塩的粗結晶。 [oc]d26-11.6° (C = l,二甲基甲醛胺） 9 4.0% d . e . (2) 上述粗結晶（1.70g)用42ml乙醇和8·5πι1水的混合溶液再結晶，而得到1 . 5 3 g的結晶。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31 3 9435 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（32 ) [a]D25-11.0° (C = l,二甲基甲醯胺） 100 % d.e. (3)上述再結晶産物依實施例4(3)之相同方法處理而得到（S)-4-[(4 -氯苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶。奮施例7 (1) 10ml乙醇和2ml水的混合溶液中，在加熱下溶解 l.OOg的（±卜4-[(4_氯苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶和l,15g的（2S,3S)-2 -羥基- 3- (4 -甲氧基苯基）-3-(2 -硝基苯基硫基）丙酸，待逐漸冷却後在25C下攪拌混合溶液2小時。過濾收集所沈澱結晶，用乙醇洗淨，減壓下以501C乾燥，得到0.84g(R)-4-[(4-氛苯基啶基）甲氧基]六氫吡啶和（2S,3S)-2 -羥基- 3- (4 -甲氧基苯基）-3-(2 -硝基苯基硫基）丙酸的塩的粗結晶。 [oc]d25-40.6° (C = l,二甲基甲醯胺）8 9.8¾ d . e · (2) 上述粗結晶（0.70g)以8.4ml乙醇和0.9ml水的混合液再結晶而得到〇 . 6 1 g結晶。 [oc]d25 - 38.9 ° (C = l,二甲基甲醯胺） 10 0% d · e . (3) 上述再結晶産物（0.50g)按照實施例4(3)之相同方法處理而得〇.21g(R)-4-[(4-氱苯基）（2-吡啶基）甲氣基] 六氫吡啶。 [a ]d25 + 21 ·3° (C = l ,乙醇） 10 0% e * e . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 32 39435 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) 奮渝例8 (1) 400ml乙酸乙酯中，溶解 10g(33mmol) (土）-4-[(4_ 氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶和4.1g(19.8mmol)N-乙醯基-苯基丙胺酸，並加熱至50〜6010。待冷却至約 40°C,加入微量（S)-4-[(4 -氯苯基M2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶· N -乙醯基-L -苯基丙胺酸的晶種於上述混合溶液中。待逐漸冷却，混合溶液在約30它下攪拌1小時。繼之在25 °C下攪拌3小時。過濾收集所沈澱結晶，用40ml乙酸乙酯洗淨，在50〜601下乾燥而得到7.14g(收率為42. 4 % )的（S)-4-[(4 -氱苯基）（2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶♦ N-乙醯基-L-苯基丙胺酸的塩的粗結晶。 [cx ] d 2 3 + 3 0 · 2 ° ( C = 1 ,甲醇） 9 5 * 2 ^ d . e . (2) 上述粗結晶（7.0g)在加熱迴流下溶解在350ιπ1乙酸乙酯中，待逐漸冷却後，在大約3 0 °C下攪拌1小時，繼之在2010下攪拌3小時。過濾收集所沈澱結晶，用40 ml乙酸乙酯洗淨，在50〜601C下乾燥而得到6.44g結晶（再結晶收率：92·0 % ) 〇 [a ]d2 3 + 29 · 6° (C = l ,甲醇） 9 8 . 9 % d · e · (3) 上述再結晶産物（6.Og)溶解在30ml水中，然後加入12.9ml的2M塩酸，混合溶液用20ml乙酸乙酯萃取3次以回收H-乙醯基-L-苯基丙胺酸。水層中加入10.3ml的5M氫氧化鈉水溶液，混合溶液用20inl乙酸乙酯萃取3次。萃取 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 3 9 43 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486475 A7 B7 五、發明説明（34 ) 液用飽和食塩水溶液洗淨，再用無水硫酸鎂脱水乾燥，去除溶劑而得到3.45g (收率：96.9%)所需的（5)-4-[(4-氣苯基）（2 -吡啶基）甲氣基]六氫吡啶的油狀物質。 [a ] d 2 5 - 2 1 · 4 1C ( C = 1 ,乙醇） 9 9 * 0 ^ e * e . 上述回收的N -乙醯基-L -苯基丙胺酸量為2.15g(收率·· 88·2%), [oc]d25 為 +40·3° (C = l,甲醇）。 (4)上述（1)中所得母液經濃縮，殘渣中加入20.9ml的 2M塩酸，混合溶液用20inl乙酸乙酯萃取3次，回收N-乙醯基_卜苯基丙胺酸。水層中加入16.7inl的5M氫氣化鈉水溶液，混合溶液再用2 0 in 1乙酸乙酯萃取3次。萃取液用飽和食塩溶液洗淨，經無水硫酸鎂脱水乾燥，去除溶劑而得到 6g 4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶，其中具 63.9% e.e.上光學純度之（R) -異構物。過量同將收回得 1.02g 乙醯基苯基丙胺酸，及[a]D25為40·3° (C = 1 ,甲醇）。奮施例9〜20 按照實施例8-(1)之方法，使用表5中所示光學離析劑和溶劑光學離析（土）-4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氣基] 六氫吡啶。所得各個非對映立體異構物塩，以上述高效率液相層析法條件分析後，其結果一併示於表5中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 34 3 9 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明（⑵）表5 —-—, 實施例编號光學離析劑^ (光學活性N-醯基胺基酸）溶劑非對映異構物塩1 2 3 4 5 6 對掌性 HPLC。〉收率（％) (R):(S) 9 N-乙醯基苯基丙胺酸乙腈 29.7 4:96 10 N-乙醯基-L-苯基丙胺酸乙酸乙酯 41,8 6:94 11 N-乙醯基白胺酸乙酸乙酯 58.1 37:63 12 卜乙醯基白胺酸乙酸乙酯 /2-丙醇& 18.1 3:97 13 H-乙醯基-L-白胺酸乙腈 44.6 29:71 14 甲苯磺醯基-L-谷胺酸甲醇/水^ 47.4 80:20 15 N-苯甲氣基羰基-L-苯基丙胺酸 2-丙醇 57.0 35:65 16 N-苯甲氣基羰基-L-蛋胺酸乙腈 36.2 88:12 17 N-苯甲氧基羰基-D-苯基甘胺酸 2-丙醇 13.0 61:39 18 N-苯甲氧基羰基-L-纈胺酸乙腈 30.1 21:79 19 N-苯甲氧基羰基-L-蘇胺酸乙酸乙酯 /2-丙醇 17·7 21:79 20 N-苯甲氧基羰基-L-絲胺酸 2-丙醇 57.0 35:65 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 35 39435 1 以（士）-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氣基]六氫吡f計，使用1莫耳比率^ 2 收率以（土）-4-[(4-氛苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶•光學活性N-乙醛基-胺基酸計算。 3 (R)-和（S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氣基]六氫吡啶之定量比率。 4 乙酸乙酯：2-丙醇=14:1(容量比率） 5 甲醇：水=2:1(容量比率） 6 乙酸乙酯：2_丙醇=3:1(容量比率）。 486475 A7 B7 五、發明説明（36 ) 奮施例21 使用上述實施例4-20中所得各個光學活性的六氫吡旋中間物（I V ),按照參考例3和實施例1所示方法製得各個丁酸化合物。然後按照實施例2和實施例3所示相同方法處理該各個丁酸化合物而得到對應的丁酸•苯磺酸塩或丁酸-苯甲酸塩。所得丁酸-苯磺酸塩或丁酸-苯甲酸塩皆具備實施例2或實施例3中所得塩類相同之特性。本說明書實施例中，”d.e. ”指塩中所含有4-[(4-氣苯基）（2 -吡啶基）甲氧基]六氫吡啶的” e · e · ”。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 36 3 9 43 5 486475 附件四經濟部中央標準局員工福利委員會印製 89, MI修正“ 1編 Η3 % 86119702 號專利申請案補充實驗例光學異構物之抗過敏反應抑制作用之差異 (89年10月16曰） (S)-4-[4-[(4-氣苯基)(2-吡啶基）甲氧基】六氫吡啶基]丁酸苯磺酸鹽(以下稱[S]態)與相同化合物之光學異構物(RM-[4-[(4_氣苯基)(2_吡啶基）甲氧基]六氳吡啶基]丁酸苯磺酸鹽（以下稱[R]態)之抗過敏反應抑制作用，以「48小時同質PCA反應」及「對組織胺誘發皮膚反應之作用」進行比較。 1.對48小時同質PCA反應及組織胺誘發皮膚反應之作用（試驗方法）使用40隻老鼠。使用豬鮰蟲^嘉體(Ascaris suum，As)萃取物預先製作抗As血清。自老鼠背部剃毛之皮内投與老鼠抗As血清之5倍稀釋液0.05亳升，48小時後，於尾靜脈投與含〇.5毫克As、5毫克伊凡斯藍(Evans blue)之生理食鹽水1毫升。又，隨後，在與As金清投與部位不同部位之背部皮内投與組織胺10微克，30分鐘後，老鼠以醚麻醉致死，剝離背部皮膚，打穿血清投與部位及組織胺投與部位之色素斑，測量漏出色素量。老鼠在As投與前24小時禁食，被檢藥物係在投與As前1小時經口投藥。色素之萃取係依據Katayama等人之方法進行。亦即將打穿之皮膚片取入有塞子之試驗管中，添加1NKOH1毫升於37°C放置隔夜溶解。添加丙酮與0.6N磷酸之混合液(13 : 5)9毫升搖晃後，離心除去不溶物，測定波長620nm之吸光度（日立，U-2〇〇〇a)。 2·對48小時同質PCA反應及組織胺誘發皮膚反應之作用（討論） S態與R態化合物之作用均示於表丨。由表1之結果可明顯看出， S態之對PCA反應抑制作用及對組織胺之色素漏出顯示良好的抑制作用。本紙張巾顏&準（CNin；— ( 210 X 297公發)--：— 39435 486475 _ H3_ 另一方面，R態化合物在試驗之用量範圍内並未顯示抑制作用。表1 S態及R態化合物對PCA反應及組織胺誘發皮膚色素漏出之作用（老鼠）藥物用量 mg/kg，ρ· 〇. 漏出色^ t 量（Vg) PCA反應組織胺對照組 S態 1 39.2± 5.5 23·3± 2.7* 29.9± 2.3 11·2± 0·5** 對照組 R態 1 10 31.2± 3.5 37.4土 4.7 34.5± 4.5 31.2± 5.0 31.7± 3.1 32·9± 4.8 對照組為投與同量之0.05%溶液。結果以5例之平均值與標準誤差表示。*ρ<0·05，**ρ<0·01對於對照組。經濟部中央標準局員工福利委員會印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210 X 297公楚) 2 39435 補充試驗例1: 藥效試殮(土撥鼠對組織胺所誘致休克的保護作用） (方法）將前一天禁食的土撥鼠(Hartley系、公鼠' 4星期大、1組6隻）’ 經口服投與(0.16mg/5ml/Kg)溶有試驗物質（S組態的苯磺酸鹽)及消旋苯磺酸鹽（比較對象化合物）的離子交換水。試驗物質投與1小時之後，靜脈投與(1.25mg/ml/Kg)溶有二鹽酸組織胺的生理食鹽水誘致全身性休克。統計二鹽酸組織胺投與1小時後的生存數，並算出生存率。 (結果）在苯續酸财面，S組態的苯俩·额苯俩鹽有更，率。結果如下表所卜S組態的苯俩鹽的生存率⑽=旋芝 ~酸鹽的生存率(33%)的3倍。月灰本

39435 486475 補充試驗例2 : 安全性試驗(老鼠靜脈内單次投與）以下表所示的投與量，於老鼠(Crj:CD(SD)系、公鼠、6星期大、！組6隻）的尾靜脈投與溶有試驗物質（s組態的苯磺酸鹽(本發明化合物)) 及消旋苯磺酸鹽（比較對象化合物）l〇ml/Kg容量的生理食鹽水。觀察試驗物質投與後的症狀，統計投與1小時後的生存數，並計算出死亡率。 (結果）本發明之S組態的苯磺酸鹽比消旋苯磺酸鹽有更低的死亡率。結果如下表所示。表安全性試驗試驗物質投與量試驗動物數死亡動物數死亡率(％) s組態的苯續酸鹽(本發明化合物） 120mg/Kg 6 0 ，w W 丨 M J 0 消旋苯磺酸鹽（比較對象化合物） 120mg/Kg 6 6 100 2 39435

Claims

486475 i J 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

H3 第861 19702號專利申請案申請專利範圍修正本 :(9〇年12月10曰）： . 種式（I)之光學活性六氫吡啶化合#之苯礅德^奄…：

OH (i) 式中*示不對稱碳原子；其具備（S)的絕對組態。 2. —種具抗組織胺活性及抗過敏活性之醫藥組成物，包括 (S)-4-[4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六氫吡啶基]丁酸的苯磺酸塩爲其有效成分。 3. —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)所示光學活性六氫吡啶化合物的苯磺酸塩的方法，包括使式（III)所示消旋六氫吡啶化合物：

(III) 與式〈VII)所示光學活性丙酸化合物反應：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公潑） 39435 486475 H3

_ (VII) OHno2 cooh 式中，Y示氫原子或鹵原子；z示Ci_4烷氧基；而* 示不對稱碳原子，利用所形成二種非對映立體異構物的塩類之溶解性差異，分離並收集較不溶性之非對映立體異構物塩，然後分解該塩而得式（IV)所示光學活性的六氫吡啶中間物=

(IV) 式中，*所示意義如同前述使式（V)所示酯化合物：經濟部中央標準局員工福利委員會印製 W OR (V) 式中，R示Ci_4烷基，W示鹵素原子和活性酯基之離去基，與式（IV)所示之所得六氫吡陡中間物反應而得到式（VI)所示（S)-4-[4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]六本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公爱) 2 39435 486475 H3 氫吡啶基]丁酸酯

OR (VI) 式中，R和*所示意義如同前述，然後，水解所得化合物；再將水解化合物與苯磺酸反應而形成塩。一種製備式（IV)所示光學活性六氫吡啶中間物之方法

C1 式中，*示不對稱之碳原子； (IV) 包括使式（III)所示消旋六氫哦啶化合物經濟部中央標準局員工福利委員會印製

(III) Cl 與式（VII)所示光學活性丙酸化合物反應本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公笼） 39435 486475 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

式中，Y示氫原子或鹵原子；Z示Ci_4烷氧基；而* 示不對稱之碳原子，或與光學活性的N-醯基-胺基酸反應；然後利用所產生二種非對映立體異構物塩類之溶解性差異，分離收集較不溶解之非對映立體異構物塩類，再分解所得塩。本紙張尺度適用中國國家標準（CN S ) A4規格（210 X 297公楚) 4 39435