TW474935B - Cephalosporin antibiotics - Google Patents

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474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（！） · 發明背景 1. 相關申請案 本中請案爲暫時專利申請案系列6〇/〇〇5,389，於1 995年8 月12日建檔，之部分再發明。 2. 發明領域 本發明關於新穎頭孢菌素抗生素及其製造方法與用途。 此等化合物預期呈現廣譜對抗有機物（包括對習知卢-内醯 胺抗生素具抗性之有機物）之抗生素活性。 3 .背景技藝之 以下本發明背景技藝之回顧僅提供以助於瞭解本發明， 且其或其中所引述之參考文獻，未經認可爲本發明之先前 技藝。 過去二十年間，有大量抗生素已上市作爲臨床使用。其 中一類已見明顥成長之抗生素爲頭孢菌素抗生素，自從 I 965年以來，其有超過7〇%已進入用來治療哺乳動物細菌 性感染症之臨床用途。頭抱菌素藉由抑制細菌之肽聚糖生 物合成，而呈現其抗菌活性，且在治療許多不同細菌性感 染症上，已相當有效。所稱具有抗菌活性之頭孢菌素，敘 述於美國專利3,992,377號及美國專利4,256,739號中。 不幸地’此等抗生素之普遍與無限制使用，已導致許多 對此等化合物具抗性之菌株迅速增加。最重要地，此抗性 已出現於臨床上重要之微生物，而危及限制目賓可用頭孢 菌素抗生素之用途。尤其，已出現沙門氏菌，肺炎球菌， 腸桿菌及假單胞菌之抗性株，其阻礙爲減低因細菌性感染 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 -〆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（2 ) 症之死亡率及罹病率所做努力。 細菌對頭孢菌素之抗性依循三種主要途徑：（a)發展能夠 使頭孢菌素之点-内醯胺環不活化之冷-内醯胺酶：(b)由於 改變細菌胞壁組成，而減低頭孢菌素進入細菌之穿透性； 及（c)對青黴素-結合蛋白質（PBPs)之結合性變差。以後者 爲特別重要，因冷-内醯胺與PBPs之結合，爲抑制細菌細 胞壁所必須。某些格蘭-陽性菌，命名爲對新青黴素I具抗 性之金黃色葡萄球菌（”MRSA")及腸球菌（enterococci)對-内醯胺抗生素具高抗性。存在MRSA中之抗性，係由於存在 高濃度對々-内醯胺不敏感（或結合性差）之不平常PBP， PBP2a所引起。冷-内酿胺抗生素對抗含PBP2 a有機物之活 性，已顯示可以抗生素與PBP2a之結合親和性做良妤的校正 。目前，酷肽類萬古黴素及1€丨00口1&11丨11主要用於以尺8八細菌 血症。卩奎嗔酮抗菌劑與某些earbapenem(如imipenem)業經報 導對抗少數MRS A菌株，然而其使用因出現具抗性MRS A菌 株而受限制。 可能具有作爲抗- MRSA或抗-腸球菌殺菌劑之實驗化合 物，包括甘胺醯環素（參見，例如，P.-E. Sum等人，L Med. Chem.. 37，（1994))，FK-037 (參見，例如，H. Ohki^ J.抗生素，46:359-361 (1993))，RP-59,500(參見，例 如 S.K.史潘樂（Spangler)等人，Antimicro. Agents Chemother.. 36:856-9 (1992))，扁枝衣黴素複今物（參見， 例如，W.E.桑德 士等人，Antimicro. Agents Chemother.. 6:232-8 (1974))，2-(雙芳基)carbapenems(參見’例如，美國 ----------批衣------1T------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 專利5,〇25,0〇6)’3-(本幷u塞嗤硫基）cephem(參見，例如，歐 洲專利申請案527686) ’ 3-(卩塞峻硫基）earbaeephems(參見， ’ R J.特那斯基等人，LMed. Cheni. 36:1971 (1993)與 美國專利 5,077,287)以及 arbekacin(S·康多(Kondo)等人， 抗生素，46:531 (1993)) 〇 最觅在用以治療哺乳動物因具々-内醯胺抗生素抗性細菌 引起之感染症的化合物，組合物及方法方面之證據，揭示 於普遍授予之國際專利申請案系列PCT/US95/03976與美國 專利申請案系列08/222,262，建檔於1994年4月1日 ;08/369,798，建檔於 1 995 年 1 月 6 日；08/413,713， 08/413,714 ’ 08/415,065，08/413,712，08/415,064，及 08/415,069，皆建檔於 1 99 5 年 3 月 29 日；08/455,969，建檔 於1 995年5月31日；08/457,673，建檔於1995年6月1日，以 上皆以其全文（包括任何圖式）併入本文作爲參考文獻。 發明概述 本發明包括有效治療哺乳動物，因具々·内醯胺抗生素抗 性細菌引起之感染症的化合物，組合物及方法。較佳化合 物將具有之最小抑制濃度，少於50%(更佳地少於〗〇%，且 最佳地少於1 %)Cefotaxime或imipenem對具# •内醯胺抗性 有機物（較佳係對新青黴素I具抗性之葡萄球菌或對青黴素 具抗性之腸球菌有機物）的ΜIC。其他較佳化合物將能夠， 預防或減低受具A -内釀胺抗性有機物感染老鼠之死亡率至 大於由Cefotaxime或imipenem所產生之程度。 本發明一方面特徵爲具結構π_VI之化合物 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） ----------批衣------、訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 A7 B7 五、發明説明（4 )

II

IV ---------1¾衣------1T------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474935 A7 B7

五、發明説明（

VI 及/或其醫藥上可接受鹽類與/或前藥，其中 係選自- nhc(o)zr3，_nr4r5，及 -νη_ ζ係選自-CH2(X)m-，-qNOR6)-，-CH(〇R7).，/(chc^rb). 及-ch(nr9r1g)- ·， ， x係選自氧及硫； m係選自〇及1 ; R係選自氰基’坑基’芳基，雜環基（其中該雜環視需要 經取代，且較佳經ΝΗ2與鹵素，較佳爲氣二取代），雜芳 烷基及（CH2)nT， 11爲1至ό， Τ係選自胺基’酿胺基（C -或Ν-键聯），狐基，及硫脈 基，視需要經烷基，芳基，羥基或胺基取代； R4〃各係選自氫，烷基，芳基及醯基； R8係選自氫，烷基及芳基； R9與R1G各係選自氫，烷基，醯基及雜環羰基； R2係選自氫，燒基，烯基，芳基，雜環基，芳燒基，雜芳 烷基，及三烷矽基；或R2不存在且其所連接之ς〇2基團產 生負電荷。 ' A，Β，D及Ε係選自碳，氮及硫，且基團A，Β，D及Ε之並列 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ----------壯衣------、訂------京 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474935

A7 ___B7___ _ 五、發明説明（6 ) 位置限於化學技藝中已知之雜環基實例； G，Η，J，L及Μ爲碳，氮或+ NR11(四級銨雜環）且基團G， Η，J，L及Μ之並列位置限於化學技藝中已知之雜環基實例 R11係選自Η，画素，烷基，羥基，胺基，氰基，羥烷基， 羧醯_胺烷基，視需要經取代之胺烷基或四級銨烷基，及四 級雜芳基銨烷基； 这11<:1及&11^爲烷基且各別並視需要地經選自烷基，羥基， 視需要經取代之胺基，烷氧基，^烷基及視需要經取代之 羧醯胺的取代基取代； ρ爲0，1，或2 ; R99係選自硫，SO，S02，ΝΗ，Ν-烷基，氧，C二C(順式 或反式）及C sC ; q爲0或1 ; r爲0，1，2或3 ; R12爲NR13R14， •φ

^ NR13f^U R13-R16各別係選自Η，護基，胺基，醯胺基，嫁基’環 烷基，醯基，胺基醯基及磷醯基，且共同邛形成一 5-或 6-員環；且 R17爲Η或烷基； ， 其中alh與R12共同可形成—視需要經取代之5〆或6 一員非 冬 ^紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（210X297公釐) '^ ' —•Inn 批衣 訂 束 (請先閲讀背面之注意事項再填、寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474935 Α7 Β7 五、發明説明（7 芳族雜環。 化學技藝中已知之雜環基特别實例包括下列者（各顯示如 上述鍵聯至一硫原子）： (V會

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結構IV，V及VI顯示一將cephem核键聯至芳硫基或雜芳硫 基之乙晞基。據了解，乙晞基之碳原子可視需要另經低碳 數烷基，如甲基或乙基取代。 較佳之化合物包括該等其中R11爲Η或鹵素，R12爲 NR13R14， •10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474935 A7 B7

五、發明説明（8 + nr13r14II 513 NR15R16 R13 17 c nr15r16 nr13r14 p爲0或1 ’ q爲0或1 ’ r爲1，2或3，r1、r16爲h或低碳數燒基，且R17爲Η或低碳數燒基。特別較佳之化合物包括該 等其中 R11 爲氫，R12 爲 NR1、"， + NR13R14 或 NR14 •Y^nr15R16, 或P爲 1，q爲 1，r 爲 i，2 或3，R13_R16 爲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氩，且R17爲氫或低碳數燒基、較隹地有一或二個 [(CH2)p(S)q(CH2)rR12]基團存在。較隹地有三或四個R "基 存在。 較佳之化合物包括該等其中： (1) R1 爲-NHC(0)ZR3 Z 爲 CH2(X)m X係硫 m係1 R3 爲（CH2)nT (2) 111 爲-NHC(0)ZR3 Z 爲-C(NOR6)- R6係選自氫，甲基，2-氟乙基，環丙基甲基，燁丙基，二 氣烯丙基與環戊基，且R3係選自苯基，2-嚓吩基，2-呋喃 基’ 2 -胺基ρ塞峻-4-基’ 2 -胺基峰二峻4基； (3) R"爲氳或鹵素 I. I I II —批衣 訂 I京 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） 474935 Α7 Β7 五、發明説明（ (4)R12 爲 NR13R144t， (15η16

♦ NR13RH R13 R15r16 β13 d17 •Υϊ + NR13R14 ； (5) P爲0或1 q爲o或l ; r爲1，2或3 ;且/或 (6) R13-RU爲η或低碳數烷基。 較佳之化合物包括該等其中，处2触12共同形成一視需 要經取代5或6員含有單-氮之碳環、於特別較佳具體實施 例中’叫與!^共同形成-選自下狀取代基（於硫原子上 呈現如下）

I

ΝΜβ2

其他較佳實施例經由硫原予键聯至4 -吡啶取代基者，笔 現如下： -----------¾衣-------II^-----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

νη2

-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 3 49 47 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 未受限於任何關於本發明操作之特定理論，經指示有數 種本發明之新穎結構性質，其據信可提供實質上增進之功 能特性。尤其，存在雜環R3基團上之氣取代基，顯示能給

予較具有未經氣化雜環R3基團之化合物增加2-4倍之MIC 値。 較隹之醫藥上可接受鹽類包括(1 )無機鹽類如氣化物，溴 化物，碘化物，硝酸鹽，磷酸鹽或硫酸鹽；（2)羧酸鹽類如 醋酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，順丁烯二酸鹽，或反丁缔二酸 鹽’（3)燒績酸鹽如甲績酸鹽，乙績酸鹽，羧乙磺酸鹽， 正丙磺酸鹽或異丙磺酸鹽；及（4)羥基羧酸鹽類如乳酸鹽， 羥基丁二酸鹽與檸檬酸鹽。 於另一具體實施例中，本發明提供有效治療哺乳動物因 具点-内醯胺抗生素抗性細菌引起之感染症的量之具結構工j ，III，IV，V或VI化合物。 於另一具體實施例中，本發明包括治療哺乳動物因具点-内醯胺抗生素抗性細菌引起之感染症的方法，其包含將治 療上有效量之具結構π，III，IV，V或VI化合物投藥予罹患 此類感染症之哺乳動物。當然，本發明化合物亦可利用於 ，治療受對冷-内醯胺抗生素敏感細菌感染的哺乳動物之組 合物及方法中。 本發明之其他特性與益處，將由以下對其較佳具體實施 例之描述，以及由申請專利範園顯現出。 圖式之簡要説明 圖1列示三種本發明特別較佳化合物之結構。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1.11 n 111 I n ^ 11111 n (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) 474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 圖2-6列示製造本發明化合物之較佳合成流程。 圖2列示cephem之製備。 圖3列示C(7)-取代基之製備。 圖4列示3-取代基之製備。 圖5列示最終之組合。 圖6列示去保護作用及鹽類形成。 故鱼具體實施例之姑 1 1.定義 於本文中，所稱”烷基”意指分歧或非分歧之烴鏈，較佳 地含有一至六（更隹地一至四）個碳原子，例如甲基，乙基 ，正丙基，異丙基，正丁基，第二.丁基，異丁基，第三_ 丁基，與2 -甲基戊基。此等基團可視需要經一或多個習知 連接至此類鏈之官能基(如，羥基，溴，氟，氣，碘，巯基 或硫，氰基，烷硫基，雜環基，芳基，雜芳基，羧基，烷 氧羧基，基’烯基’硝基，胺基，燒氧基，醯胺基，與 視需要經取代之異硫脲基’甲咪基，胍基及類似物）取代， 而形成諸如三氟甲基’ 3 -護基己基，2 -羧基丙基，2 -氟乙 基，幾甲基，4 -氰基丁基，2 -胍基乙基，3-N，N，-二甲基 異硫脲丙基，及類似物之烷基。 所稱"烯基”意指如上定義而具有至少一個雙键之坑基， 例如，缔丙基，3 -痤基-2 丁晞-1-基，甲基_2-丙婦-1-基 及類似物。 所稱”芳基"意指形成至少一個較佳具有約6 -1 4碳原子之 芳香環的含碳原子鏈，例如，苯基，寨基，茚基及類似物 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------辦衣------、訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（丨2 ) ’且其可視需要經一或多個習知連接至此類鏈之官能基(如 ’幾基，溴，氟，氣，碘，巯基或硫，氰基，烷硫基，雜 環基，芳基，雜芳基，羧基，烷氧羰基，烷基，烯基，硝 基，胺基’奴乳基’釀胺基’及類似物）取代，而形成諸如 聯苯基，碘聯苯基，干氧聯苯基，蒽基，溴苯基，碘苯基 ，氣苯基，羥苯基，甲氡苯基，甲醯苯基，乙醯苯基，三 氟甲硫基苯基，三氟甲氧基苯基，烷硫基苯基，三烷銨苯 基’醯胺基苯基，嘍竣基苯基，嘮唑基苯基，咪唑基苯基 ，咪唑甲基苯基，氰基苯基，吡啶基苯基，吡咯基苯基， 咕座基苯基，三唑基苯基，四唑基苯基及類似物之芳基。 所稱”雜環基”意指含碳與至少一個非碳原子，而共同形 成一或多個較隹具有約6-14原子之芳香或非芳香環，例如 ’吱喃基，V塞吩基，咪唑基，啕哚基，吡啶基，p塞二唑基 ，喳唑基，六氫吡喷基，二苯幷呋喃基，二苯幷嘧吩基。 此等環可視需要經一或多個習知連接至此類鏈之官能基（如 ，羥基，溴，氟，氣，碘，巯基或硫，氰基，烷硫基，雜 環基，芳基，雜芳基，羧基，烷氧羰基，烷基，烯基，硝 基，胺基，烷氧基，醢胺基，及類似物）取代，而形成諸如 2 -胺基〃塞峻-4-基’ 2，3 -二氧六氫井基，4 -規基六氫被 喷基，2-碘-3-二苯并呋喃基，3_羥基二苯幷嘧吩基及 類似物之環。 所稱"雜芳族之"或"雜芳基"（H et Ar)意指如上贫述之芳族 雜環。 所稱"雜三環基"意指含三個芳香環之上述芳族雜環取代 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 • __B7___ 五、發明説明（13 ) 基。 所稱，，雜環羰基，，意指基團-C(〇)Het，而Het爲如上所述之 雜環。 所稱，，烷氧基，，意指基團-〇R，而R爲如上所述之烷基，例 如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基’正丁氧基’ 第二-丁氧基，異丁氧基，第三-丁氧基，三氟甲氧基，3-羥基己氧基，2 -羧基丙氧基，2 -氟乙氧基，羧甲氧基與氰 基丁氧基，及類似物。 所稱"烷硫基”意指基圏-SR，而R爲如上所述之烷基，例 如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基， 第二-丁硫基，異丁硫基，第三·丁硫基，三氟甲硫基，3 _ 經基己硫基’ 2 -幾基丙硫基’ 2 -氣乙硫基’竣甲硫基與氛 基丁硫基，及類似物。 所稱·，醯基•，意指基團-C(0)R，而R爲如上所述之烷基， 例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基或丁醯基。 所稱”芳氧基"意指基團-〇Ar，而Ar爲如上所述之芳基。 所稱”芳烷基"意指基圏-RAr，而R爲烷基且Ar爲芳基， 皆如上所定義。 所稱"三烷基矽烷基”意指基團RR’R”Si_，而R，R，^RM 爲如上所述之坑基。 所稱，，三烷基銨”意指基圏[RRfN-；T，而R，R’及R”爲如 上所述之烷基。 / 所稱”胺基”意指基團NRR1，而R及R’可各別爲如上所述 之烷基，芳基或醯基，或爲氫。 -16- I---------批衣-------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 A7 B7 五、發明説明（14) 所稱”醯胺基”意指基圏-C(0)NRR，，而R及R，可各別爲如 上所述之烷基，芳基或醯基，或爲氩。 所稱”氰醯胺基"意指基團-NH-CeN。 所稱”具A -内醯胺抗性之細菌”意指對抗具有最小抑制濃 度（MIC)大於32毫克/毫升之/9-内醯胺抗生素的細菌。 所稱”具新青黴素I抗性之細菌”意指對新青黴素Ϊ具抗性 之細菌。此類細菌之實例列示於表1中，且經確認爲M ethR 。所稱”具新音黴素I敏感性之細菌”意指對新青黴素I具敏感 性之細菌。此類細菌之實例列示於表1中，且經確認爲 M eths 0 所稱”前藥"意指於活體内經轉化爲母藥之試劑。在某些 情況下，前藥可能較母藥容易投藥。例如，前藥可藉口服 投藥而爲生物可利用，但母藥則否，或者前藥可增加溶解 度，以可用於靜脈内投藥。 II.本發明之化合物 本發明提供有效治療細菌性感染症，且特別係，因具有 已發展對習知Θ ·内醯胺抗生素抗性之細菌引起之感染症的 方法及組合物。更重要地，本發明提供有效治療，因具有 已發展對習知頭拖菌素抗生素抗性之細菌引起之感染症的 化合粉，方法及組合物。 A.具結構II化合物之合成 本發明化合物可立即根據下列流程製備得。夢而，應瞭 解可利用其他形成本發明化合物之合成途徑，且以下僅用 以作爲實施例，而非限制。應進一步認知，可使用技藝中 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------辦衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474935 A7 B7 五、發明説明（15 ) 標準之保護與去保護策略（參見，例如，格林與伍特司 (Green and Wuts))。習於該項扠藝人士應明瞭，任何特定保 護基（如，羧基保護基）之選擇，將視關於後續反應條件之 經保護部分的安定性而定。 一般’本發明頭抱菌素之合成，可使用熟知方法與立即 可用_之物料達成(參見，例如，馬契（March);拉洛克 (Larock)，廣泛之有機轉換作用（VCH出版社，1 9 8 9 );及 G.I·喬治，卢·内醯胺之有機化學（VCH 1992)，各併入本文 作爲參考文獻）。如下於流程1所示，將頭孢素核三氟酸鹽 (cephem tdflate)l以所希望硫羥羧鹽親核劑2，使用如於法 利那（Farina)等人 ’ 1· 〇rg. Chem，5 4 : 4962 (1989)與頒 予巴克（Baker)等人之美國專利4,870，168號（皆併入本文作 爲參考文獻）所述之標準方法處理，而得3-硫衍生物3。經 基之活化作用，接著以具通式HS(CH2)rR12之親核劑置換， 而得衍生物4。後續使用習於該項技藝人士已知方法之去保 護作用，得到生物學上具活性之4-羧基頭孢素核5。 lR11)〇-3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 .經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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CC^R2 R,srf〇〆一N、

CQjH lR1Va 1) 輕基活化作用2) 置_作用 R1Va

——p s tRlVa 1-2 CQ2R2 l(al 1*2 -18- 尽、、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) 化合轮1係立即從市售可得之起始物形成，例如將（7R)_ 7-[(苯乙醯基）胺基卜3-羥基-3-頭孢素羧酸（〇tsuka化學 股份有限公司，Otsuka，日本）與三氟酸酐（AldHch， Milwaukee，西印度群岛），使用已知方法（參見，色法 利那（Farina);及頒予巴克（Baker)等人之美國16只 號）尾應而得。其他3 -羥基-3-頭孢素核可由3 -外向亞甲基 頭孢素核使用已知方法之臭氧分解作用形成（堯立，例如， 法利那）。同樣地，硫羥酸鹽親核劑2可使用已知方法及市 售可得之起始物形成。 取代基R1可爲任何上述之基圏，且其係市售可得者（例如 ，得自Aldrich，Milwaukee，西印度群島）或可使用以之技 術與起始物形成（參見，例如，馬契·，拉洛克）。此等基團 可藉各種已知技術（參見，例如，巴瑞特（Barrett)，J.C.S. Perkin I，1629 (1979)或喬維特（chauvette)，J. Org. Chem. 36:1259 (1971)，皆併入本文作爲參考文獻）取代已出現於 該起始物之基團，例如藉由現存取代基之轉胺基作用，將 所希望取代基置換入，或將現存取代基水解去除，接著與 所希望取代基之遴宜反應形式，如氯化醯基反應而得。又 ’該等適當試劑與技術，對習於該項技藝人士而言係顯而 易知的。 叛基R可爲该等能接受還原性裂解之保護基，例如事基 ’對-或郝-确基卞基’ 2 ’2 ’2三氣乙基，缔丙暴，桂皮基 ，二苯甲基，2氣烯丙基及類似物。另外，R2可爲能接受 酸性裂解之保護基，如第三-丁基，第三-戊基，三苯甲基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） ----------批衣------1T------京 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) ，4甲氧基三苯甲基，4, 4二甲氧基三苯甲基，三f基矽烷 基，第三丁基二甲基矽烷基，苄醯甲基，三甲基矽烷 基）乙基，芊基，4-(或2-)甲氧基芊基，2，4-二甲氧基芊 基，3, 4-二甲氧基芊基，2, 4, 6-三甲氧基芊基，甲氧基 甲基，二苯甲基，或3，3-二甲基締丙基。較佳之保護基爲對 -甲氧基爷基’對-硝基爷基，缔丙基及二苯甲基。此等基 圈可使用已知試劑與技術（如於格林與伍特司中所述），連 接至頭孢菌素起始物之未經保護羧基上。 Β,具結構III化合物之合成 通式III化合物係類似於通式Π化合物而製備得。於大多 數案例中，主要步驟爲經羥烷基取代·雜芳基硫羥酸鹽與頭 孢素核三氟酸鹽1之偶合作用。由此得到主要中間物，其於 該#基轉化爲逋當脱離基時，使能藉與適當親核劑之反應 而轉化成所希望之Ri2基。對於一種最佳化合物之較佳合成 途後，列示於圖26中，尤其，圖3所示且描述於實施例18 中將6轉化爲7之步驟，特別可用於提供具有實質上經改良 ，對抗具新青黴素Ϊ抗性及具新青黴素！敏感性細菌之活性 的化合物。其中該環含有G，H，j，[且訄爲‘吡啶基之結構 111化合物，亦可如圖5所例舉製備得。 化合物之合成 ，具一般結構IV，V及VI化合物，係藉將芳族或雜芳族硫 踁酸鹽與甲苯磺醯乙缔基頭孢素核亞颯6偶合而製備得。化 合物6係立即從市售可得之起始物，使用已知方法（參見， 1，法吉（Farge)曼Α，美國專利4,3〇7，116)。所必要之芳 ----------批衣------1T------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474935 Α7 Β7 五、發明説明（18 ) 族或雜芳族硫醇類’係藉各種文獻中已知之方法（如實施例 所述）製備得。如下述流程2中所示，使用如於法吉（f arge) ，美國專利4,307,116(併入本文作爲參考文獻）所述之 方法，將頭孢素核中間物6以所希望硫羥酸鹽親核劑（如2 ) 處理，得到3-硫乙晞基衍生物7。羥基之活化作用，接著亞 颯還_原作用及以具通式HS(CH2)rR12之親核劑置換，得到衍 生物8。後續使用習於該項技藝人士已知方法之去保護作用 ，得到生物學上具活性之4-羧基頭孢素核9。

----------装------、玎------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1) 無基活Λ作用 2) 亞颯還原作用 ^ 3)置換作用~

-21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474935 A7 B7 五、發明説明（19) ~'— 於另依具體實施例中，本發明提供製備中間物VII(其可 用於製備具有特別有效對抗，具新青徽素I抗性金黃色葡萄 球菌及具青黴素抗性腸球菌之活性的化合物）之化合物與方 法。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D.具結構VII化合物之合成 製備此等中間物之較佳合成途徑，係列示於圖2 · 6中。尤 其，圖3所示且描述於實施例18中將6轉化爲7之步驟，特 別可用於提供具有實質上經改良，對抗具新青黴素I抗性及 具新青黴素I敏感性細菌之活性的化合物。 ΙΠ.醫藥上之應用輿製劊 根據本發明，係將臨床治療上或醫藥上有效量之頭孢菌 素，且特別係具結構Π，ΠΙ，IV，V或VI化合物，投藥予罹 患具新青黴素I抗性細菌感染症（或其他具々·内醯胺抗生素 抗性細菌性感染症，如具萬古黴素抗性或具青黴素抗性感 染性）之哺乳動物，尤其以有效至少部分舒緩感染症之量， 對抗金黃色葡萄球菌（S · aureus)。特別重要之感染症爲由具 有輿諸如 S· aureus Col (MethR) (lac )，S. aureus,76 (MethR) (lac+)，E- f*eium ATCC 35667，或 E. F*calis ATCC 29212 之菌株相似活性的菌株引起之感染症。又，此類化合物亦 -22- 、\呑 丁 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（2〇 ) 有效對抗對新青黴素I，萬古黴素及/或青黴素敏感之細菌 ，而因此具有用於此類組合物與方法上之用途。 含有本發明化合物之組合物，可以預防性或治療性處理 方式投藥。於治療應用上，組合物係以足以治癒或至少舒 緩該感染症狀之量，投藥予已罹患如上所述感染症之病患 。適_於達成此目的之量經定義爲”治療上有效之量或劑量，， 。有效爲此使用之量，將視感染症之嚴重度與過程，先前 之治療’病患之健康狀況與對藥劑之反應，以及治療醫師 之判斷而定。於預防應用上，含有本發明化合物之組合物 ，係投藥予易受或不然遭受特殊感染症危險之病患。此用 量經定義爲”預防上有效之量或劑量”。於此用途上，其確 切量又視病患之健康狀態，體重，與類似情況而定。 一旦該病患之狀泥發生改善時，若需要施予維持劑量。 接著可減低投藥之劑量或頻數（或二者），作爲症狀之功能 ，至保持經改善狀況的程度。當症狀已減緩至所希望程度 時，可終止治療。然而，病患基於任何疾病症狀之再發生 ，可能需要長期之間歇治療。 一般，本發明化合物之適宜有效劑量範圍，爲每接受者 每天0.1至1000毫克（mg)，較佳地每天1至100毫克。所 希望之劑量較佳係以於每曰適當間隔期投藥之一，二，三 ，四或更多個次劑量表現。此等次劑量可呈（例如）含有每 單位劑量形式5至1000毫克，較佳係10至100毫克活性成 分之單位劑量形式投藥。較佳地，本發明化合物係以約2.0 毫克/公斤至2 5 0毫克/公斤病患體重之量，每曰約一至四次 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ----------批衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 五、發明説明（21) 投藥。 雖然本發明之活性成分可單獨投藥，但其較佳呈醫藥調 和物之部分形式。本發明調和物包含，至少一種治療上或 醫藥上有效劑量之本發明化合物或抑制劑，以及一或多種 醫藥上或治療上可接受載體。固態載體包括，例如，殿粉 ’乳、糖，磷酸二鈣，微晶纖維素，蔗糖，與高嶺石，以及 视需要其他醫藥成分。液態載體包括，例如，滅菌水，聚 乙二醇，非離子性界面活性劑，與食用油如玉米，花生及 芝麻油。此外，可包括諸如習用於該技藝中之各種佐劑。 例如：調味劑，著色劑，防腐劑，及抗氧化劑，如，維生素 E，維生素C，BHT與BHA。各種其他考量係描述於例如 ，吉爾曼等人（編著）（1990)古得曼與吉爾曼之：治療法之藥 理學基礎，第8版，Pergamon出版；及前述雷明頓所著。投 藥方法於其中有討論，例如，關於口服，靜脈内，腹膜内 或肌肉内之投藥，輿其他。醫藥上可接受載體將包括水， 食鹽水，緩衝劑，及其他敘述於莫克索引（Merck Index)， Merck & Co·，雷威（Rahway)，紐澤西洲。一般，以靜脈内 及腹膜内爲較佳之投藥途徑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此等藥學試劑可以各種形式存在。其包括，例如，固態 ’半固態及液態劑型，如片劑，丸劑，粉末，液態溶液或 懸浮液，微脂粒，可注射與可注入溶液。較佳形式係決定 於，所欲之投藥模式及治療應用形式。通常，使用化合物 之醫藥上可接受鹽類，以簡化組合物之製備。較佳之鹽類 包括，鈉鹽，钟鹽，精胺酸鹽，甘胺酸鹽，丙胺酸鹽，蘇 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（22 ) 胺酸鹽。此等’較佳地係於水中，適度地與界面活性劑， 如羥丙基纖維素混合而製得。 視受治療之特殊病況而定，此等試劑可經調配而用於系 統性或局部性投藥。用於調配與投藥之技術，可見於雷明 頓氏醫藥科學’第18版，馬克（Mack)出版公司，伊士頓 (Easton)，賓洲（1"〇)。適宜之途徑可包括，口服，直腸， 經皮，陰遒，經黏膜或腸部投藥·，非經腸道遞送，包括肌 肉内之皮下，骨髓内注射，以及膜内，直接心室内，靜脈 内，腹膜内，鼻内，或眼内注射，僅例舉些實例。 用於注射，本發明試劑可調配於水溶液，較佳地於生理 上可相容緩衝劑，如漢克氏（Hanks，）溶液，林格式（Ringer，s) 溶液，或生理食鹽水緩衝液。對於黏膜内投藥，於調和物 中使用適於通過欲穿透障礙之浸透劑。此類浸透劑爲該技 藝中普遍已知者。 於軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適宜液體，如 脂肪油類，液態石蠟，或液態聚乙二醇中。此外，可添加 安定劑。 IV.生物活i 活體外抗菌評估 藉由測定各化合物對各菌株之最小抑制濃度(ΜI c，微克 /毫升）’評估本發明化合物對抗數種具点-内醯胺抗性（例 如具新青黴素I抗性，具萬古黴素抗性，及/或果青黴素抗 性）細菌菌株之活性。該ΜIC (抗生素抑制測試有機物生長 之最低濃度）係出瓊脂稀釋方法測定得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（23 ) 爲測定對細菌分離物之ΜIC，將存於一系列二倍稀釋中 之測試化合物，併入液化之Mueller-Hinton瓊脂中。於固化 時，將許多不同之細菌菌株，以複製裝置安點接種於該瓊 脂表面上。待過夜培育後，測定MIC折點爲完全抑制生長 之最低藥劑濃度，而不論爲單一菌落或模糊一片。用於此 等研…究之方法，已由國家臨床實驗室標準之委員會 (NCCLS)，其爲NCCLS發表中標題η稀釋抗微生物可易罹 患度測試方法”（199 1)者標準化，其併入本文作爲參考文 獻。 完整抗微生物劑係製備於，ρ Η爲7 · 2之經嶙酸鹽缓衝的 食鹽水中。若需要，使用吐溫（Tween) 20或DMSO作爲溶解 化媒液。使用渦動，超音波震盪及溫和加熱之標準方法， 以助試劑溶解。代表性地，儲備溶液之濃度爲受測試最高 藥劑濃度之十倍。使用128毫克/亳升儲備溶液，則後來之 瑕尚作用濃度爲128微克/毫升。全程於s〇.25微克/毫升 下，進行系列二倍稀釋。各藥劑濃度皆經重複測試。二倍 藥劑稀釋係於滅菌之5 〇毫升試管中，以最終藥劑體積爲5 毫升下進行。於添加4 5毫升已熔化瓊脂同時，得到1 〇倍之 稀釋。然後將兩個2 5毫升平板，倒入含格子之1 5 X 1 5 0毫 米方形培養盤中，並令其硬化。 使用含參考藥劑（cefotaxime，萬古黴素或imipenem)之對 照平板，作爲正生長對照組。製備參考抗生素夫儲備濃縮 液’並冷凍於-8 0 Ό下。於製備時，將對照組平板密封，益 於使用前儲存在冰箱中製多—星期；但是，imipenem對照 -26- 本f張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇χ297公慶） - 批衣 訂 n康 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24) 組平板必需於使用前才製備。所有測試平板於製備之24小 時内使用。 其中含約10菌洛形成單位（efu) 土 〇 5對數値（1 〇g)之接種 物’得到令人滿意之結果。由測試分離株於瓊脂平板上之 純培養物開始，將一些分離菌落轉移至含營養培養液之試 官中」並令其生長於3 5-3 6 °C下4-6小時，已達到對數成長 期。逐滴將該液體培養物加至PBS，已符合0.5馬克法藍 (McFarland)濁度標準値，相當ct、u/亳升。將此進一步 於PBS中稀釋十倍，而達作用接種物濃度爲1〇7 cfu/毫升 。當將1微升作用接種物塗於瓊脂表面時，得到每菌斑含約 1〇4 cfu之濃度。 使用1微升接種環接種測試平板，每一分離物接種於一個 瓊脂平板上所設計之格子中。另一包含使用複印板模（一種 具有48之鋼針之装置）的接種方法，可同時接種多數分離物 。待菌斑乾燥後，將平板培育於35-36°C下16-20小時。評 估終點爲抗微生物劑之最小抑制濃度（MIC)。 本發明之新穎試劑’以其增進之抗S· aureus Col及腸球菌 (E. faeeium與E. iaecalis)活性而受注意。s. aureus Col 菌株 爲鬲度PBP2a生產者，而S· aureus Col 8 A(其同純化菌株）則 缺乏PBP2a。 某些化合物呈現廣泛對抗S. aureus Col與S. aureus Col 8A ，以及腸球菌之活性。S· aureus Col 8A菌株對所有測試試 劑（包括Cefotaxime對照組）具高度反應。因此，本發明化合 物有效對抗PBP2a-生產細菌。某些化合物呈現有效對抗腸 -27- -----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 旅· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---~____ B7_ 五、發明説明（"一"' 球菌之活性。某些本發明其他化合物，除格蘭_陽性菌之外 亦有效對抗大腸桿菌（E. coli)。 將與參考抗生素比較時，具有較佳活體外活性之化合物 ，進一步於鼠類模式中評估致死菌血性腹膜炎。 將母組 5 隻雌性 Swiss-Webster老鼠（Simonsen，Gilroy，加 川）各經腹膜内（IP)途徑以十倍增量之細菌接種物挑戰。由 此計算平均致死劑量（LU與LDicc。對於新抗生素之預 備評估，將老鼠經IP以LDi㈣效價之細菌挑戰。於細菌挑 戰同時以及於稍後2小時，以二相等劑量投藥，每組} 〇隻 老鼠各經皮下’以二倍增量之測試藥劑與已知有效用於老 鼠及人類之抗生素（即，正對照組）處理。觀察老鼠72小時 。於7 2小時時仍存活者，被認爲長期存活者。以毫克/公斤 爲單位，保護各組中50%老鼠不死之總劑量，即稱作平均 保護劑量（PDw)。PDw同樣用於數種病源菌之測定。然後 比較新穎藥劑與參考抗生素所得之定量終點。 將六種懸浮於(K 5毫升經滅菌7%豬胃黏蛋白（Sigma)之種 物的十倍稀釋液，以IP注射每組5隻老鼠。一對照組5隻老 鼠僅接受黏蛋白。觀察老鼠72小時。於72小時時仍存活者 ，被認爲長期存活者◊以幾元測試法測定平均致死劑量 (LD50)與 100% 致死劑量（LD10())。 對於抗生素之效能研究，老鼠經IP以可使别試菌株達 LD1G0之細菌效價挑戰。於細菌挑戰同時以及於稍後2小時 ，以二相等劑量投藥，每組1 〇隻老鼠各經皮下途徑（s c )， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' ' ----------抽衣------^------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 26 五、發明説明（ 以二倍增量之測試抗生素處理；另一組同樣地以已知有效 用於老鼠及人類之抗生素處理。劑量範固可介於〇 〇ι至 5 12亳克/公斤。若藥劑之溶解度差，則使用吐溫（丁听如)2〇 或DMSO以溶解化藥劑。觀察動物72小時。以毫克/公斤爲 單位，使用幾元方法計算50%保護劑量（PD5g)。該pDw與 50%有效劑量（EDs〇)i5〇%治癒劑量（CD^)相同。從死 動物及從半數存活老鼠之心臟取得的血液樣品，培養於 腦-心浸出液瓊脂上。接受測試藥劑保護劑量之動物，於72 小時時仍存活，雖然其在觀察期間可能表現出中度至嚴重 病狀。受感染，以安慰劑治療之對照組老鼠，及接受非-有 效（即，較低）劑量測試藥劑者，證實具有高死亡率。此等 老鼠大部分會於6至48小時内死亡。於72小時時仍存活者 ，被認爲長期存活者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、\各 旅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474935 A7 B7 五、發明説明（27 ) il.7-(釀胺基）斗（芳硫基）頭孢素之抗微生物特g 有機物 Iniipcnein 1 1 - i i 5 S. aureus ATCC 29213 ^0.25 0.13 <0.06 0.5 0.25 0.13 S. aureus Col8A(Meths)(lac*) ^0.25 ^0.06 ^0.06 0.5 0.25 ^0.06 S. aureus PCI (Meths)(lac+) ^0.25 1 0.5 0.5 0.25 0.25 S. aureus ATCC 13709 (Meths) <0.25 - ·· 0.5 0.25 ^0.06 S. aureus Col (MethR)(lac) 32 4 1 8 8 忍 S. aureus 76 (MethR)(lac+) 32 8 4 8 8 16 S. aureus ATCC 33593(MethR) 32 8 4 8 4 16 S. aureus Spain //356 (MethR) 32 8 4 8 8 16 S. haemolyiicus 05 (MethR) 64 16 4 8 8 16 £ /麵ATCC 29212 ^0.25 1 0.5 0.5 0.5 2 £/aec/wm ATCC 35667 4 2 1 2 2 4 E. faecium VaiiA (VanR) 4 8 4 8 4 32 E. faecal is VanB (VanR) 0.5 4 0.5 l 4 4 E. faecium A49I (AmpR) >128 >32 >32 >32 >32 >32 E. coli ATCC25992 <0.25 >32 16 2 4 >32 Λ ATCC 27853 1 >32 >32 >32 >32 >32 135 0 10.:0. 6 5 10. 2 2 2 8 3 3 3 > > > 表I· 7-(醯胺基）(芳硫基）頭孢素之抗微生物特性 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有機物 S· aureuiA[CC 29213 S. aureus Col8A(Meths)(lac ) S. aureus PCI (Meths)(lac+) S. aureus MCC 13709 (Meths) S. aureus Col (MethR)(lac ) S. aureus 76 (MethR)(lac+) •S.仙ATCC 33593(MethR) S. aureus Spain #356 (MethR) S. haemolyiicus 05 (MethR) E./aecalisATCC292\2 £ faecium ATCC 35667 E. faecium VanA (VanR) E. faecal is VanB (VanR) E. faecium A491 (AmpR) £ coli ATCC25992 P. aeruginosa Al CC 27853

Imipenem 7 s ^0.25 0.5 1 s:0.25 0.5 l ^0.25 2 1 ^0.25 0.5 1 32 8 2 32 8 4 32 / 8 4 32 8 4 64 32 4 ^0.25 4 1 4 0.5 2 4 16 8 0.5 2 0.5 >128 >32 32 <0.25 4 2 1 >32 >32 20.250.13— 一 丨 4 4 416! 4 2>32>32>32 2120.520.5222240.524丨>324>3 lio.--0.484840.2240.>38>3 120.520.50.25222220.25丨 40.5>328>3 表1.7-(麵安基）_3-(芳硫基）頭孢素之抗微生物特性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _機物 Imipenem ii 14 15 M 12 ^ IS S. aureus ATCC 29213 ^0.25 2 0.5 l 0.25 0.25 1 S. aureus Col8A(Meths)(lac ) <0.25 2 0.5 1 0.25 0.5 1 S. aureus PCI (Meths)(lacf) i0.25 2 0.5 1 0.25 0.25 1 51. aureus ATCC 13709 (Meths) ^0.25 2 .0.25 0.5 0.13 0.25 l S. aureus Col (MethR)(lac ) 32 4 4 4 0.5 2 44 S. aureus 76 (MethR)(lac+) 32 8 4 4 1， 4 8 S. aureus ATCC 33593(MethR) 32 8 2 4 l / 2 4 S. aureus Spain #356 (MethR) 32 8 A 4 1 4 8 S. haemolyiicus 05 (MethR) 64 8 4 8 2 8 8 E.faecalis ATCC 29212 ^0.25 1 0.25 2 ^0.06 0.13 0.25 E. faecium ATCC 35667 4 4 1 2 0.5 1 2 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474935 A7 B7 五、發明説明（28 ) E. faecium VanA (VanR) 4 8 2 4 0.25 0.25 2 E. faecalis VanB (VanR) 0.5 2 0.25 0.5 0.13 0.5 0.5 E. faecium Λ491 (AmpR) >128 >32、 >32 >32 8 >32 >32 E. coli ATCC25992 <0.25 8 4 8 8 2 8 P. aeruginosa Λ I CC 27853 ! >32 >32 >32 >32 >32 >32 I n I 11 批衣 訂 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1. 7-(醯胺基）-3-(芳硫基）頭孢素之抗ϋ物特性 有機物 Inupenem 12 S. aureus AtCC 29213 iO.25 0.5 S. aureus CoI8A(Meths)(Iac*) ^0.25 0.5 S. aureus PCI (Meths)(lac+) ^0.25 0.5 S. aureus ATCC 13709 (Meths) <:0.25 0.5 S. aureus Cof (MethR)(lac ) 32 8 S. aureus 76 (MethR)(lac+) 32 8 S. aureus ATCC 33593(MethR) 32 8 S. aureus Spain U356 (MethR) 32 8 S. haemolyiicus 05 (MethR) * 64 16 E. faecalis ATCC 29212 iO.25 I E. faecium ATCC 35667 . 4 1 K faecium VanA (VanR) 4 2 £ faecalis VanB (VanR) 0.5 0.5 E. faecium A491 (AmpR) >128 >32 £ coli ATCC25992 iO.25 8 P. aeruginosa ATCC 27853 1 >32 202220.52 4 2 4 4 丨丨 20.5>324>32 210.250.252----.120.130.510.13 22).221 丨 2 2 23丨20.52 0.11 2 2168>3: 4444°-241>32>3 24—/---8844000.25240.5>328>32 表I. 7-(醯肢基）-3-(芳硫基）頭孢素之抗辦生物特性 有機物 Imipgiism S. aureus ATCC 292 Π iO.25 S. awrewj Gol8A(Meths)(lac ) ^0.25 S. aureus ?C\ (Meths)(lac+) ^0.25 S. aureus ATCC 13709 (Meths) iO.25 S. aureus Col (MethR)(lac*) 32 S. aureus 76 (MethR)(lac+) 32 aureus ATCC 33593(MethR) 32 S. aureus Spain H256 (MethR) 32 S. haemolyiicus 05 (MethR) 64 K/aecaiis ATCC 29212 ^0.25 E.faecium ATCC 35667 4 E. faecium VanA (VanR) 4 £ faecalis VanB (VanR) 0.5 E. faecium A491 (AmpR) >128 E. co/ι ATCC25992 ^0.25 P. aeruginosa ATCC 27853 1 丨 22—；丨 20.1324>3 ί 3 3 3 % 506^553 2 处0.|0.10.1瓜0.----2汍0.20.0.18>3>3 5 3 5 3 5065506 270.20.10.20.10.5---2U4 Μ丨0.2520.13224240.13丨 40.216232 2 ^0.06 0.25 0.5 ^0.06 4 8 >32 Μ 0.25 0.13 ^0.25 ^0.25 0.5 2 1 1 1 ^0.06 0.5 1 ^0.06 8 8 >32 .:表D (醯胺基）冬（芳硫基）頭孢素之抗微生物特性 有機物 Imipenem 21 S. aureus ATCC 29213' <0.25 0.25 S, aureus Col8A(Meths)(lac*) ^0.25 0.25 S. aureus PCI (Meths)(lac+) ^0.25 0.25 S. aureus ATCC 13709 (Meths) ^0.25 0.25 S. aureus Col (MethR)(Iac*) 32 2 S. aureus 76 (MelhR)(lacf) 32 2 21 24 25 36 0.25 0.25 ^0.06 0.25 0.5 0.25 0.25 ^0.06 0.25 0.25 0.5 0.25 0.13 0.5 0.25 0.13 0.13 ^0.06 0.25 0.25 1 1 1 2 1 2 1 1 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31- 474935 A7 B7 五、發明説明（29 ) 5·. aureus ATCC 33593(MethR) 32 2 2 2 1 2 1 S. aureus Spain #356 (MelhR) 32 2 2 1 1 2 1 S. haemolyticus 05 (MethR) 64 4 4 2 2 4 2 E. faecalis ATCC 29212 ^0.25 0.5 ^0.06 0.13 6 ^0.06 0.25 E. faecium ATCC 35667 4 0.5 0.5 0.5 0.25 0.25 0.5 E. faecium VanA (VanR) 4 1 1 2 0.5 0.5 1 K faecalis VanB (VanR) 0.5 0.25 0.13 0.13 6 0.25 0.13 E. faecium A491 (AnipR) >128 8 8 8 4 4 8 £ co// ATCC25992 ^0.25 8 8 1 4 8 >32 16 P. aeruginosa ATCC 27853 1 >32 >32 32 >32 >32 表_I. 7-(醯胺基）·3: (芳硫基）頭孢素乏抗微生物 :有機物 Imipenem 22 S. aureus ATCC 29213 ^0.25 0.5 S. aureus Col8A(Meths)(lac ) <0.25 ^0.06 S. aureus PCI (Meths)(lac+) <0.25 1 S. aureus ATCC 13709 (Meths) i0.25 ^0.06 S. aureus Col (MethR)(lac ) 32 0.5 S. aureus 76 (MelhR)(lac+)' 32 4 S. aureus ATCC 33593(MethR) 32 16 S. aureus Spain #356 (MethR) 32 8 S. haemolyticus 05 (MethR) 64 8 K faecalis ATCC 29212 ^0.25 0.25 E. faecium ATCC 35667 4 0.5 E. faecium VanA (VanR) 4 2 E. faecalis VaiiB (VanR) 0.5 0.5 E. faecium A491 (AmpR) >128 >32 £ co//ATCC25992 ^0.25 >32 P. aeruginosa ATCC 27853 1 >32 is 3 3 5 3 3 1 1 2rl 11112 11 0.0.0.0.0. 0.1>32>3 220.20.50.50.224 44000.2丨 20.2532οο>32 10.20.50.130.2222241.13丨 21.251600^32 ο ο _-3553 u 1 2 2 I I i α°·ο·°· 41 0.13 0.25 0.13 ϋ.13 0.5 1 1 1 i ^0.06 0.25 1 ^0.06 8 4 32 1 2 ^0.06 0.25 0.5 ^0.06 4 2 32 ----------批衣------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 表I. 7-(釀胺基）-3·(芳硫基）頭抱素之抗微.生物特性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 有機物 Imipenem 5. flMreWjATCC 29213 $0.25 S. aureus Col8A(Meths)(lac') uO.25 S. aureus PCI (Meths)(iac+) i0.25 S. aureus ATCC 13709 (Meths) <0.25 S. aureus Col (MethR)(lac*) 32 S. aureus 76 (MethR)(lac^) 32 S. aureus ATCC 33593(MethR) 32 S. aureus Spain #356(MethR) 32 S. haemolyticus 05 (MethR) 64 K/aecalis ATCC 29212 <0.25 E.faecium ATCC 35667 4 E.faecium VanA (VanR) 4 E. faecalis VanB (VanR) 0.5 E. faecium A491 (AmpR) >128 E. coli ATCC25992 * ^0.25 P. aeruginosa ATCC 27853 1 4820.520.254 8 4 8160.251 42324>32 471—0.522222240.122 ”160〇>32 ^-1^2224248^22 12112244448J24 J 1616? d ο > 440.50.5224444000.1342 J16oo>32 ^-^^1^22224^--o.2580e>32 表1.7-(酶胺基）-3-(芳硫基)頭孢素之抗微生物特性、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 旅 -32- 474935 A7 B7 五、發明説明（30 ) li有機物 Imipenem 49 5〇 51 52 S. aureus ATCC 29213 <0.25 0.25 0.13 0.25 0.5 S. aureus Col8A(Meths)(lac*) ^0.25 0,5 0.25 0.5 0.25 S. aureus PCI (Meths)(lac+) ^0.25 0.5 0.25 0.5 0.5 S. aureus ATCC 13709 (Meths) <0.25 0.25 0.13 0.5 0.5 S. aureus Col (MethR)(Iac ) 32 2 2 2 2 S. aureus 76 (MethR)(Iac+) 32 2 2 4 2 S. aureus ATCC 33593(MethR) 32 2 2 2 2 S. aureus Spain //356 (MethR) 32 2 2 2 2 ’ S. haemolyticus 05 (MethR) 64 4 4 2 2 E. faecalis ATCC 29212 ^0.25 0.13 0.13 0.13 5:0.06 £. faecium ATCC 35667 4 1 I 0.13 ^0.06 E. faecium VanA (VanR) 4 2 2 1 1 E. faecalis VanB (VanR) 0.5 0.13 0.5 0.25 0.13 E. faecium Λ491 (AmpR) >128 16 16 8 4 E. coli ATCC25992 <0.25 8 4 8 2 P. aeruginosa ATCC 27853 1 >32 >32 >32 >32 表Ι· 7-(醯胺基）-3-(芳硫基）頭孢素之抗微生物特性 裝I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買 54.25.25.25.2522122.13[).512580032 ίοοοο 000.> * 5322丨0.2442,40.13丨20.25164>32 有機物 S. aureus ATCC 29213 S. aureus Col8A(Meths)(lac ) S. aureus PCI (Meths)(lac+) S. aureus ATCC 13709 (Meths) S. aureus Col (MethR)(lac ) S. aureus 76 (MethR)(lacf) aureus ATCC 33593(MethR) S, aureus Spain #356 (MethR) S. haemolyticus 05 (MethR) K faecalis ATCC 29212 E. faecium ATCC 35667 E. faecium VanA (VanR) E. faecalis VaiiB (VanR) E. faecium A491 (AmpR) E. coli A ICC25992 P. aeruginosa ATCC 27853

Imipenem 55 Μ ^0.25 0.5 0.5 ^0.25 0.5 0.5 $0.25 l 0.5 i0.25 0.25 0.25 32 4 2 32 4 2 32 2 2 32 4 2 64 4 4 ^0.25 0.25 0.13 4 ' 0.5 1 4 2 1 0.5 0:5 2 >128 16 8 ^:0.25 8 8 1 >32 >32 ) Μ ^^21224^1^^8^ 520.50.2520.132 2 24 40.5丨20.5168>32 Μ0.50.5124424 40.5—20.5|68>32 51--1^44448^124^4^ 、表I· 7-(豳胺基)·3-(芳硫基）頭孢素之抗微牛物特件 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 有機物 S. aureus ATCC292H aureus Col8A(Meths)(lac ) 5·. aureus PCI (Meths)(lac+) 5. aureus ATCC 13709 (Meths) S. aureus Col (MethR)(lac ) S. aureus 76 (MethR)(Iac+) S. aureus ATCC 33593(MethR) S. aureus Spain #356 (MethR) S. haemolyticus 05 (MethR) E. faecalis ATCC 29212 E. J'aecium ATCC 35667 E. faecium VanA (VanR) E. faecalis VanB (Van11) E. faecium A491 (AmpR) E. coli ATCC25992 P. aeruginosa ATCC 27853

Imipencm ^0.25 <0.25 <:0.25 ίθ.25 32 32 32 32 64 ^0.25 4 4 0.5 >128 ^0.25 51丨丨丨丨 444400.25丨 2.25161602 ί ο ο > 62 0.5 0.5 0.5 0.5 4 4 4 0:13 1 2 0.25 16 8 >32 63 0.25 0.13 0.25 0.25 2 2 2 4 2 0.13 0.5 1 0.25 16 16 >32 5 5 5 S 2 .224244.212ΟΪ1600>3 μ 0.5 0.5 1 0.5 2 4 4 4 4 0.25 0.5 16 16 >32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33- 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________- 五、發明説明（31) 化合物1 ( 7 R) - 7 -[(苯乙醯基）胺基]-3 - ( 3 -異硫脲基f成 啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物2 (7R)-7_ [(苯乙醯基）胺基]-3-(4-異硫脲基甲基· 1，2，3 -p塞二峻-5·基硫）-3 -頭抱素-4-竣酸醋’ 三氟乙酸鹽 化合物3 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基]-3-(3-異硫脲基甲吡啶·4-基硫）-3-頭 孢素·4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物4 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙釀胺基]-3-(4-異硫脲基甲基-1，2，3·噻二唑-5-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物5 (7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3-(4-異硫脲基甲嘧 峻·5-基硫）-3 -頭抱素-4 -叛酸酯’二氟乙酸鹽 化合物6 (7R)-7-[(苯乙醯基）胺基】-3-【4-(3-吡咯啶硫甲 基）-1，2，塞二唑-5-基硫3 _3 -頭孢素-4-羧酸 酯，三氟乙酸鹽 化合物7 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基壚嗤-4-基）-2-(羥亞胺基） 6醯胺基]-3-(4-異硫脲基甲基嘍唑-5-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物8 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧嗤-4-基）-2-(環戊氧基 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-異硫脲基甲吡啶-4-基 硫）-3 -頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽/ 化合物9 (7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3-(3-胺乙硫基甲吡 症·4_基硫）-3 -頭孢素_4·幾酸酯’三氟乙酸鹽 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^ " ----------裝------訂------旅 C请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（32 ) 化合物1 0 ( 7 R ) - 7 -丨(Z) 2 -(胺基遠峻-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基]-3-(3-胺乙硫基甲吡啶-4-基硫）-3·•頭 孢素-4 -羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物1 1 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘍唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基]-3-[(甲胺基乙胺基乙硫基甲基）-1，2 — ，3-p塞二嗤_5_基硫]-3 -頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙 酸鹽 化合物12 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基:1-3-[(胍基乙胺基乙硫基甲基）-1，2, 3-嘧二唑-5-基硫卜3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙 酸鹽 化合物13 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(環戊氧基 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-胺乙硫基甲吡啶-4-基 硫）-3 -頭孢素-4-羧酸黯，三氟乙酸鹽 化合物14 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基噏唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基]-3·(3-胍基乙硫基甲基吡啶-4-基硫）- 3- 頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物15 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基】-3-(3 -甲胺基乙硫基甲基吡啶·4'基硫 )-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物16 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基-5 -氯-p塞唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-胺基乙硫基^甲基吡啶- 4- 基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物17 (7尺）-7-[(冗）-2-(胺基喹唑-4-基）-2-(羥亞胺基）-35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) 乙醯胺基]·3· [3-(3-吡咯啶硫基甲基）吡啶-4-基 硫]-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物18 (7 R)-7-[(Ζ )-2-(胺基嘧唑-4-基）_ 2羥亞胺基） 乙醯胺基]-3-[3(N -甲甘胺醯基）胺基乙硫基甲基 吡啶-4-基硫】-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物19 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基噻唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基卜3-[3-(2-胺基-1，1-二甲基乙硫基甲 基）吡啶-4-基硫卜3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙 酸鹽 化合物20 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基噻唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基]-3-(3-胺基乙硫基甲基吡啶-4-基硫）- 3- 頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物21 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-溴嚓唑-4-基）·2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-胺基乙硫基甲基吡啶· 4- 基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物22 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣噢唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基卜3 _[(甲胺基乙胺基乙硫基甲基 )-1，2，3_噻二唑_5·基硫]_3·頭孢素-4-羧酸酯 ，三氟乙酸鹽 化合物23 (7 R)-7-[(Z )-2-(胺基4唑-4-基）-2-(2-氟乙氧 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-胺基乙硫基甲基吡啶-仁基硫）-3-頭孢素羧酸酯，三氟乙截鹽 化合物24 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基】-3-[3-(甘胺醯基）胺基乙硫基甲基吡 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)"" 裝 訂 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____五、發明説明（34) 啶基硫1-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物25 (7R)-7_[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(羥亞胺基） 乙醯胺基卜3-(3-(N -甲醯胺基）胺基乙硫基甲基 吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物26(7R)-7-[(Z)-2-苯基-2-(羥亞胺基）乙醯胺基]-. 3-(3-胺基乙硫基甲基吡啶-4-基硫）-3-頭孢素_ 4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物27 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣嚓唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基】-3-[3-(3-胺基丙）硫基甲基吡 啶基硫]-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物 28 (7R)-7-[(Z)_2-(2-胺基-5-氯嘧唑-4·基）-2-(2-氟乙氧亞胺基）乙醯胺基]-3-[(甲胺基乙胺基乙硫 基子基）-1，2 ’ 3-p塞二嗤-5-基硫]-3 -頭抱素- 4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物 29 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣嘧唑·4-基）·2-(2-氟乙氧亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-(甘胺醯基〉胺基 乙硫基甲基吡啶-4-基硫]-3-頭孢素-4-羧酸酯， 三氟乙酸鹽 化合物 30(71〇-7-[(2)-2-(2-胺基_5-氣嘍唑-4-基）-2,_(羥 亞胺基）乙醯胺基卜3_(3-胺基乙硫基甲基吡啶-4-基硫）_3_頭孢素-4_羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物31 (7R)-7-[(Z)-2-(2·胺基-5-氣噻唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(N-甲醯胺基）胺基乙硫 基甲基吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟 -37- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' I 批衣 n 訂 I 康 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（35 ) 乙酸鹽 化合物32 (7ί〇-7·[(Ζ)·2-(2-胺基巧-氣喳唑-4-基）„2-(獲 亞胺基）乙醯胺基]-3-【3-(3-胺基-2-羥丙_ι-基 硫基甲基）?比淀-4-基硫]-頭抱素·4·羧酸gg， 三氟乙酸鹽 化合物 33 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣喳唑-4-基）-2-(2- 氟乙氧亞胺基）乙醯胺基卜3-(3-胺基乙硫基甲基 吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物3 4 (7R)-7-[(Z)-2-(2 •胺基-5 -氯嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基：1-3-( 3-(N -甲醯胺基胺基丙硫 基甲基）吡啶基硫）_3·頭孢素羧酸酯，三 氟乙酸鹽 化合物 3 5 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣嘧唑 _4_ 基）-2-(2-氟乙氧亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-(甘胺醯基）胺基 丙硫基甲基吡啶-4-基硫]-3-頭孢素-4-羧酸酿’ 三氟乙酸鹽 化合物36(7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5 -氯嘧唑-4-基）-2-(樂 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(2-胺基丙-1-基硫基^ 基）吡啶·4_基硫）-3_頭孢素羧酸酯’二，氟乙 酸鹽 化合物37 (7R)-7-[(苯乙醯基）胺基】-3-(4-(2-胺基乙硫基 甲基）-1，2，3-嘧二唑小基硫）小鳟孢素羧 酸酯，三氟乙酸鹽 化合物3 8(7尺）-7-[(2)-2-(2-胺基-5_氯嘧唑-心基）-2-(樂 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂- 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36) 亞胺基）乙醯胺基]-3·(4-(2-胺基乙硫基甲基）-1 ，2，3_嘧二唑-5-基硫）-3 -頭孢素-4-羧酸酯，三 氟乙酸鹽 化合物39(7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-羧醯胺基甲硫基甲基吡 _ 啶基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物40(71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-5_氯噏唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(2-胺基乙氧基甲基）吡 啶-4·基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物4 1(7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5 -氣嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基】-3-(3-(2-N -甲胺基乙硫基甲 基）吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙 酸鹽 化合物42(7R)-7-[(Z)-2-(2·胺基-5 -氣嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基卜3-(3-(吡咯啶-3-基硫基甲基） 吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物43 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5_氣嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基卜3-[3-(N -甲甘胺醯基）胺基乙 硫基甲基吡啶-4-基硫]-3-頭孢素-4-羧酸酯，，三 氟乙酸鹽 化合物44 (7 R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氯嶁唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(5-胺基戊氧,基甲基）吡 啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物45(7R)-7-[(Z>-2-(2-胺基-5 -氣嘧唑-4-基）-2-(羥 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I 11 I n 批衣 I I ^ 111111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37 ) 亞胺基）乙醯胺基】-3-(3-胺基乙磺醯基甲基吡啶· 4 -基硫）-3 -頭孢素-4 -羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物4 6 ( 7 R ) - 7 - [ ( Z ) - 2 - ( 2 -胺基-5 -氯嘧唑-4 -基）-2 ·(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3- (4-胺基丁氧基甲基）吡 啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物47(7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5 -氯嘧唑-4·基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(3-胺基丙氧基甲基）吡 啶-4-基硫）-3-頭抱素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物48 (7R)-7-[(Z)_2-(2·胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(4-胺基-2 - 丁炔-1-基） 吡啶-4-基硫）-3_頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物49(7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5 -氣嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙酿胺基]-3 -(3-(2 -胺基丙氧基甲基）这比 啶基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物50 (7R)-7-[(Z)_ 2-(2 _胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3·(4-胺基-2-Z -丁烯-1-基）吡啶-4-基硫）-3-頭孢素羧酸酯，三氟乙 酸鹽 化合物5 1(71〇-7-[(2)_2-(2-胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2:(羥 亞胺基）乙醯胺基】-3-(3-( 3-胺基丙硫基）吡啶-4-基硫）-3·頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物 5 2 ( 7 R ) - 7 - [ ( Z ) - 2 - ( 2 -胺基-5 ·氯嘧唑-4基）-2 •(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(六氫吡啶-4-基硫甲基） 吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 -40- 0¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38 ) 化合物5 3 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基〇-氣嘧唑-4·基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基:1-3-(3-胺基乙亞磺醯基甲基吡 啶-4-基硫）-3_頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物5 4 (7R)· 7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣魂唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(N-乙醯胺基）胺基乙硫 一 基甲基17比淀-4 -基硫）-3 -頭孢素-4-羧酸酷，三氟 乙酸鹽 化合物5 5 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氯嘍唑-仁基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基卜3-(3-(5S-5-N，N-二甲基羧 醯胺基被哈淀-3 -基硫基甲基）被旋> 4 -基硫）-3 -頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物56(7R)-7-[(Z)-2-(2·胺基-5·氯毽唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-(2RS-2-胺基-3-羥丙· 1 -基硫基甲基）吡啶-4 -基硫卜3 -頭孢素-4 -羧酸 酯，三氟乙酸鹽 化合物5 7 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5_氣嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(N -甲胺基乙胺基乙硫 基甲基）#比淀-4-基硫）-3_頭抱素-4-致酸S旨，三 氟乙酸鹽 化合物5 8 (7R)-7-[(Z)-2-(2·胺基-5 -氣嘧唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙酿胺基]**3-(3-(2R-2-N，N-二甲基幾 醯胺基-2 -胺基乙硫基甲基）吡啶-4 -麥硫）-3 -頭 孢素羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物5 9 (7R)-7-[(Z)-2-(2_胺基-5-氣毺唑_4-基）-2-(羥 -41 - I- I I n n n ϋ I I I I I n I I T n I I I I n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（39 ) 亞胺基）乙醯胺基】-3-(3-(2R-2-羧醯胺基-2-胺 基乙硫基甲基）吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸 酯，三氟乙酸鹽 化合物60 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5·氣喳唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3·(3·異硫脲基甲吡啶_4-基 _ 硫）-3·頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物6 1 (7尺）-7_[(2)-2_(2-胺基-5-氣,塞唑-4-基）-2-(羥 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(Ν，Ν -二甲基瘦醯胺 基甲胺基乙胺基乙硫基甲基比淀-4-基硫）-3 -頭 孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 化合物62 (7R)-7-[(Z)-2-(2_胺基-5-氣嘍唑基經 益胺基）乙醯胺基]-3-(3-(2-胺基_2•甲基丙硫基 甲基）吡啶-4-基硫）-3_頭抱素·4·羧酸醋，三氣 乙酸鹽 化合物 6 3 (7R)-7-[(Z)-2_(2-胺基-5-氣噏唑基）·2_(# 亞胺基）乙醯胺基；Ι-3-(3-(Ν -甲醯胺基乙硫基甲 基）被症_4 -基硫）-3_頭孢素羧酸酯，三氣乙 酸鹽 化合物64 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣嘍唑-4·基）(羧 亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(N-甲醯胺基乙硫基）吡 淀基硫）-3_頭孢素-4-羧酸黯，三氟乙酸鹽 化合物65 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣噻唑基卜2_(禮 亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-(2R-2·胺基_3_羥丙 基硫基甲基）响淀-4-基硫μ3-頭孢素_4_羧酸酯-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---- 裝 訂 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 A7 B7 五、發明説明（40 )，三氟乙酸鹽(化合物之編號與其於M 1C表中所列相符；所報告之數據， 係以對新青黴素I敏感之金黃色葡萄球菌株ATCC 1 3709 化合物劑量： ，萬古擻素 Imipenem 1 2 Μ, 10毫克/公斤 10/10 5毫克/公斤 ,10/10 2 · 5毫：®/公斤 4/10 10/10 9/10 工·25毫克/公斤 0.625毫克/公斤 0 · 3125毫脅公厅 0.156毫克/公斤 0.078毫藤斤 0.039 2/10 2/10 10/10 10/10 10/10 6/10 3/10 ο ο ο ο 1 X X 1 / / / / 8 6 5 2 ο ο ο ο 1X11 / / / / 7 8 5 0 10/10 8/10 2/10 2/10 2/10 1.29 EDS0 (聽公斤） 1.94 0.06 0.39 0·42· I n 批衣 一-訂 ~旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 A7 B7 五、發明説明（41 化合物劑量： 4 0毫克/公斤 20毫克，公斤 10,聽公斤 S靜公斤--2 ·5毫克/公斤 1 ·25奪克/公斤 0-625毫克/公斤 0.3125毫带公斤 0.156笔兒/公片 11 11

存活數rIT 11 ο ο ο ο ο 1 1 111 / / / / / 6 5 3 1 1 10/10 5/10 6/10 9/10 5/10 8/10 3/10 3/10 2/10 5/9 5/10 3/10 0/10 3/10 2/10 1/10 2/10 9 1/10 2/10 2/10 EDs。（毫克/公斤） 0.96 1.13 4.63 1.00 3.59 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 數 活 存 化合物劑量 5毫克/公斤 2 · 5毫克/公斤 1.25毫克/公用 0.625毫克/分斤 0.3125毫克/公厅 ia 6/10 2/10 2/10 2/10 3/10 6 2 / / / 5 5 1 ο ο ο ο ο 11111 ο ο ο ο ο i X 1 1 X X i///// 7 6 2 0 0 8 2 ο ο ο ο ο 11111 / / / / / 7 3 4 1 1 ο ο ο ο ο |cn| 11111 12./ / / / / 7 9 9 5 2 ED5q (毫克/公斤)_| 4.44 1.06 2.64 3.01 1.26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 备活數.- 化合物劑量·· 1SL 2lZ ϋ H 5毫克，公斤 10/10 8/10 8/10 10/10 8/10 , 2 · 5,毫克/公斤 10/10 5/10 9/10 6/10 8/10 1.25毫衷/公斤 4/10 ,5/10 5/10 6/10 3/10 0.625毫克/公斤 2/10 1/10 4/10 3/10 3/10 0.3125毫克/公斤 0/10 0/10 0/10 1/10 2/10 EDS。（毫克/公斤、 1.14 2.00 1.19 1.15 ~ 1.23 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474935 Α7 Β7 42 五、發明説明（ 化合物劑量： 52 53. 5毫脈斤 ,9/10 5/10 10/10 2 · 5毫克/公斤 5/10 5/10 4/10 1.25毫克/公斤 4/10 2/10 4/10 〇.625毫克/公斤 4/10 1/10 6/10 0.3125毫势公斤 4/10 1/10 4/10 ED:。—瞧/公斤) 1.08 4.10 0.81 Μ 8/10· 4/10 4/10 1/10 1/10 Τ·27 5^ 1111 * .1 ^ 1 £ //////· 8 3 1 2 1 Τ ο ο ο ο ο

-----------拍衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 本發明將結合下列特別實施例，做更完整之描述，然其 訂 並非用以限制本發明之範園。 | 實施例1 !

(7R)-7-[(苯乙醯基）胺基】_3_(4_羥基甲基-}，2，塞二嗤 I -5-基硫)-3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基苄基酯 泉 於〇6C下，將三乙胺（15·〇毫升，108毫莫耳）逐滴加至經 [ 攪拌含1，3_二氣丙酮（6·85克，54毫莫耳）及3應基丙酸乙醋 | (13.9亳升，1〇8毫莫耳）溶於無水四氮吱喃（150毫升）之溶 丨 液，並於室溫下攪拌24小時。將溶劑蒸發，且殘餘物置於 | 水與乙酸乙酯之間進行分配。將乙酸乙酯相以5〇/〇鹽酸然後 1

/ I 鹽水萃洗，通過硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾，得17·4克粗製 | 之1，3-雙（2-乙氧羰基乙硫基）丙酮。 |

I -45- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐^ ' — - 5 3 49 47 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 --------------— ^ ---------------— 五、發明説明（43 ) 將1，3 -雙[(2 -乙氧羧基乙基）硫基】丙酮(6 · 2 2克，1 9.3 亳莫耳），羧甲酸乙酯（2·40克，23·1亳莫耳）及催化量對-甲苯磺酸溶於無水乙腈（50毫升），含有分子篩之溶液於室 溫下攪拌2天。將反應以水/乙酸乙酯驟止並過濾。將濾液 以乙酸乙醋萃取。將有機萃取物以碳酸氫納水溶液萃洗， 通過硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物以己烷倍散，得7.2克1 ，3-雙[(2 -乙氧羰基乙基）硫基]丙酮乙氧羰基。1Η NMR (CDC13) ό' 2·2-2·4 (m，9Η)，2.6-2.8(m，8Η)，3.42 (s，2Η)， 3·54 (s，2H)，4·1-4·3 (m，6H)，8.82(br s，1H)。 於(TC下，將硫醯氯（3 ·9毫升，53毫莫耳）加至該（7.2克 ，17.6毫莫耳）溶於1，2-二氯乙烷（20毫升）之溶液，並於 室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮至體積爲10毫升，以二氣 甲燒稀釋，以碳酸氫納水溶液萃洗，通過硫酸納乾燥，然 後並濃縮至乾，得6_47克5-[(2-乙氧羰基乙基）硫基]-4-[(2 -乙氧羰基乙基）硫甲基]-1，2，3_嘧二唑。1H NMR (CDC13) β 1.2-1.3 (m，6H)，2·60 (t，2H，J二7)，2.68 (t， 22H，J=7)，2.77 (t，2H，J=7)，3.24 (t，2H，J二7)，4.07 (s ，2H)，4.1-4.2 (m，4H) 0 於〇°C下，將間-氣過氧苯甲酸分數次加至5-[(2-乙氧羰 基乙基）硫基]-4_[(2 -乙氧羰基乙基）硫甲基]-1，2, 3-嘧二 唑（1.0克，3.0毫莫耳）溶於二氯甲烷（40毫升）之溶液，直 到該起始物消失。然後將混合物依次以飽和硫參硫酸鈉水 "液’冰1 %氣氧化納水溶液與鹽水萃洗’並濃縮主乾°將 經氧化之產物以三氟乙酸酐（2毫升）於室溫下處理分鐘。 -46- 本紙張尺度適國家標準（( 21〇χ297公釐) 撕 " I---------參------1Τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 待將三氟乙酸酐於減壓下去除後，該混合物於乙酸乙酿 /1 %氳氧化鈉（3 0毫升/ 3 〇毫升）中攪拌3 0分鐘。將乙酸乙 黯層濃縮至體積爲5亳升，並將甲醇（1 0毫升）加入，於〇 t 下伴隨攪拌分次將過量硼氫化鈉（200毫克）加入。待3〇分 鐘後，將反應以鹽酸驟止。將混合物以乙酸乙酯萃取並濃 縮。殘餘物以矽石凝膠層析術（丨(¼甲醇/二氯甲烷）純化， 得22 5毫克5-[(2-乙氧羰基乙基）硫基]-4-羥甲基-1，2 , 3_ 噻二唑。1H NMR (CDC13) β 1·27 (t，3H，J=8)，2·71 (t， 2H，J:7)，3.27 (t，2H，J=7)，4.16 (q，2H，J:8)，5.03 (s ，2H)。 將0.5M存於甲醇之甲醇鈉（u毫升）加至含5-[(2 -乙氧 羰基乙基）硫基卜4 -羥甲基-1，2，3-巉二唑（2 2 5亳克， 〇 · 9 1毫莫耳）溶於無水乙醇（2 〇毫升）之溶液。待經1 0分鐘 後，將混合物濃縮，並以二氯曱烷倍散而得硫醇鈉。將硫 醇鈉與（7R)-7·[(苯乙醯基）胺基]-3-三氟甲磺醯氧基-3-頭 孢素-4-幾醆酸，4-甲氧基午基赔（500毫克，0.85毫莫耳）溶於 四氫呋喃（10毫升）之溶液於Ot：下攪拌30分鐘，並將水（5 0 毫升）加入◊將反應混合物以乙酸乙酯萃取並濃縮。殘餘物 以矽石凝膠層析術（2%甲醇/二氯甲烷）純化，得407毫束標 題化合物。1H NMR (CDC13) d' 3.22 (d，1H，J=18)，3.46 (d，1H，J=18)，3.61 (d，1H，J=16)，3.67 (d，1H，J=16)， 3.81 (s，3H)，4.95 (d，1H，J=5)，5.02 (s，2H)，5.23 (d， 1H，J二 12)，5·28 (d，1H，J=12)，5.83 (dd，1H，J二5，8)， 6.14 (d，1H，J二8)，6.86 (d，2H，J=9)，7.2-7.4 (m，7H)。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.--------抽衣------、玎------旅 「%先閑讀背面之注意事項再填寫本頁j 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 實施例2 (7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二 唑-5-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基芊基酯 將硫醯氯（85毫升，1.71毫莫耳）加至DMF(5亳升）中， 並於室溫下攪拌30分鐘。將溶於DMF(1毫升）之（7R)-7-[( 苯乙酶基）胺基;1-3-(4-羥基甲基·1，2, 3·嗆二唑-5-基硫 3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基芊基酯（400毫克，0.684毫 莫耳）加入，並攪拌再3 0分鐘。將反應以水驟止，且該混合 物以乙酸乙i旨萃取。將有機萃取物以水萃洗，並濃縮。殘 餘物以矽石凝膠層析術（0.5%甲醇/二氯甲烷）純化，得3 22 亳克標題化合物。1H NMR (CDC13) S 3.20 (d，1H，J=18) ，3_47 (d，1H，J=18)，3.60 (d，1H，J=16)，3.66 (d，1H， J=16)，3·79 (s，3H)，4.95 (m，3H)，5·22 (d，1H，J=12)， 5.25 (d ’ 1H，J:12) ’ 5.85 (dd ’ 1H，J二5，8)，6.53 (d，1H ，J=8)，6.84 (d，2H，J=9)，7·2_7.4 (m，7H) 〇 實施例3 (7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3-(4 -異硫脲基甲基u，2，3_ 噻二唑-5-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基爷基醋 將（7尺）-7_[(苯乙醯基）胺基]-3-(4-氣甲基_1，2,3-癌二 唑-5-基硫）-3-頭孢素-4·羧酸酯，4-甲氧基芊基酯（7〇毫克， 0.12毫莫耳）’硫脲（7.6毫克，0.1毫莫耳）及磷化鈉（15毫克 ，〇.1毫莫耳）溶於無水乙腈（3毫升）之溶液於室瀑下攪拌過 夜。將混合物濃縮，並以二氯甲烷倍散以去除未反應之起 始物質。殘餘物再溶於丙酮（2毫升）中並過滤。將滤液濃縮 ----------裝------訂------森 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •48- 5 3 49 47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 --------—_-— ------—----- 五、發明説明（46 ) 至乾，得到6〇毫克呈爲黃色固體之[(苯乙醯基）胺 基卜3-(4-異硫脲基甲基-1，2，3-嘧二嗤-5-基硫）-3-頭孢 素-4·羧酸酯，4-甲氧基芊基酯，碘化物鹽。1H NMR(丙酮· d6)d 3.56 (d，1H，J:18)，3.66 (d，1H，J=16)，3·72 (d， 1H，J=16)，3.80 (s，3H)，3.86 (d，1H，J=18)，5.06 (d， 1H，J二i5)，5·1〇 (d，1H，J:15)，5.28 (m，3H)，5·88 (dd， 1H，J=5，8)，6·91 (d，2H，J=9)，7.2-7.4 (m，7H)，8.32 (d ，1H，J二 8” 將含（7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3·(4-異硫脲基甲基-1， 2，3-噻二唑_5_基硫）-3-頭孢素羧酸酯，4·甲氧基芊基 酯，碘化物鹽（60毫克），茴香醚（0·1毫升）及三氟乙酸（〇·1 毫升）之混合物於〇 °C下攪拌3 0分鐘，然後濃縮至乾。將殘 餘物依序以二氯甲烷（40毫升）及水（0.5毫升）而得38毫克 標題產物。1 H NMR (DMSO-d6) 3 3.41 (d，1H，J=18)， 3.48 (d，1H，J=14)，3.55 (d，1H，J=14)，3.69 (d，1H， J二 18)，4.86 (d，1H，J二 14)，4.94 (d，1H，J=15)，5·14 (d， 1H，J=5)，5.72 (dd，1H，J=5，8)，7.1-7.3 (m，7H)，9.18 (d，1H，J=8) 〇 實施例4 , (7R)-7-胺基-3-(4-氣甲基-1，2, 3-嘍二唑-5-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基苄基酯 將存於二氣甲烷（10.7毫升）之五氯化磷（2〇8孝克，2 _68 亳莫耳）溶液，逐滴加至含（7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3-(4_氯甲基·1，2，3_嘧二嗖-5_基硫）·3·頭孢素-4-羧酸酯， -49- 本張尺度適用中關家縣（CNS) Μ規格（21Gx297公董 I---------装------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 __—* —---—---------———-----———_ 五、發明説明（47 ) 4-甲氧基芊基酯（604毫克，1.68毫莫耳），及吡啶（〇.2 71 毫升，3 · 3 6毫莫耳）溶於二氣甲烷（2 0毫升）之溶液，並於· 1(TC下攪拌2小時。待冷卻至_4(TC後，將異丁醇(1.55毫 升）加入，並將所成之混合物於-l〇°C下攪拌2小時。將反應 以水驟止，且該混合物以二氣甲烷萃取。將有機萃取物以 飽和碳酸氫鈉水溶液萃洗，並濃縮。殘餘物以矽石凝膠層 析術（10%甲醇/二氣甲烷）純化，得599毫克標題化合物。 1H NMR (CD3OD) β 3.45 (d，1H，J=18)，3.65 (d，1H， J二 18)，3.76 (s，3H)，4·75 (1H，與水重疊），4·98 (s，2H)， 5,05 (d，1H，J=5)，5·23 (s，2H)，6.82 (d，2H，J二9)，7.26 (d，2H，J=9) 〇 實施例5 4-氣-3裎基甲吡啶 於GC下’將甲醇（1亳升，53毫莫耳）加至4 -氣-3-p比ρ定 基羧基醛（140亳克，1.〇毫莫耳）溶於1，2-二氣乙烷（20毫 升）之溶液，接著逐份將硼氫化鈉（75毫克，2.0毫莫耳）加 入。待1小時後，將醋酸（〇.15毫升）加入，並將反應物以旋 轉蒸發器於室溫下蒸發至乾。固體殘餘物於矽石凝膠上進 行層析術（1 %甲醇/二氯甲烷），得60毫克（42%)標題化合 物。1 H NMR (CDC13)汐 4.3 (br s，1H)，4,8 (s，2H)，7,30 (d，1H，J=5)，8.34 (d，1H，J二5)，8.62 (s，1H)。 實施例6 (7R)-7·[(苯乙醯基）胺基]-3-(3-羧基甲吡故基硫）·3· 頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基苄基酯 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ι〇Χ297公釐） ----------裝------訂------.旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 3 49 47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（48 ) 於室溫，於氮氣下，將硫乙酸鉀（7 1毫克，〇 · 6 3毫莫耳） 加至4-氯-3羥基甲曲唉(60毫克，0.42毫莫耳）溶於DMF(1毫 升）之溶液。待攪拌過夜後，將溶劑以旋轉蒸發器去除。殘 餘物以二乙醚沖洗，並吸收於1 〇〇/0 MeOH/二氯甲烷f。 將不可溶之物質濾除，且濾液以旋轉蒸發器濃縮。將殘餘 物質溶於MeOH(3毫升)中，並將氫氧化鈉水溶液（0·5毫升 ，3 Μ )加入。於室溫下反應過夜後，將反應以1 μ鹽酸酸化 ’以旋轉蒸發器蒸發至乾，並置於飽和碳酸氳鈉溶液與乙 酸乙酯之間進行分配。將有機相以硫酸鈉乾燥，並將溶劑 以旋轉蒸發器去除。將殘餘物質溶於MeOH中，並將（7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3-三氟甲績醯氧基-3-頭孢素-4 -幾酸 酯，4-甲氧基芊基酯（2 40毫克，0.42毫莫耳）加入，接著 將二氣甲烷加入。於室溫下反應過夜後，將反應置於5 %碳 酸氳鈉溶液與乙酸乙黯之間進行分配。於碎石凝膠上 (Chromatotron，2%甲醇/二氣甲烷）純化，得標題化合物 (60毫克，25%)。1H NMR (CDC13) d3.15 (d，1H，J=18) ，3.63 (d，1H，J=18)，3.68 (d，1Η，J二 16)，3·78 (s，3H)， 4.61 (d，1H，J:13)，4.66 (d，1H，J:13)，5_〇5 (d，ih， J=5)，5.08 (d，1H，J=13)，5_25 (d，1H，J=13)，5.89 ⑽， 1H，J=9.5)，6.76 (d，2H，J=8)，7.05 (m，2H)，7.i6 (d， 2H，J二8)，7.32 (m，5H)，8.40 (d，1H，J二5)，8.48 (s，1H) 〇 實施例7 (7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3-(3-氯甲吡啶-4-基硫）_3•頭 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐) ----- 裝 訂 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（49 ) 孢素-4-羧酸酯，扣甲氧基芊基酯 於〇°C下，將二異丙基乙胺（0.101毫升，0.581毫莫耳）及甲 磺醯氣(0.045毫升，0·581毫莫耳）加至（7R)-7-[(苯乙醯基）胺基 ]_3-(3輕基甲吡啶-4-基硫）_3·頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基芊 基酯（112亳克，0.194毫莫耳）及氣化鋰（14毫克，0.581 毫莫耳）溶於D M F ( 1毫升）之溶液。待4 5分鐘後，將反應混 合物置於水與乙酸乙酯/己烷（v/v，3 /1 )之間進行分配。於 矽石凝膠上(Chromatotron，2%甲醇/二氣甲烷）純化，得標 題化合物（52 毫克，45%)。1 H NMR (CDC13) d 3.17 (d， 1H，J:18)，3·59 (d，1H，J=18)，3,63 (d，1H，J=18)，3·68 (d，1H，J:18)，3·77 (s，3HH)，4·54 (d，1H，J二 13)，4.66 (d，1H，J=13)，5.06 (d，1H，J二5)，5.08 (d，1H，J=13)， 5·22 (d，1H，J=13)，5.90 (dd，1H，J:9，5)，6·76 (d，2H ，J=8)，6.95 (d，1H，J=9)，7·07 (d，1H，J:5)，7.15 (d， 2H，J二8)，7.30 (m，5H)，8.41 (d，1H，J=5)，8·45 (s，1H) 0 實施例8 (7R)-7-[(苯乙醯基）胺基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶基 硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基芊基酯，氫氯酸鹽 於室溫下，將硫脲（7亳克，0.095毫莫耳）加至（7R)-7-[( 苯乙醯基）胺基]-3-(3 -氯甲峨淀-4-基硫）-3 -頭孢素-4-叛 酸酯，4_甲氧基苄基酯（52亳克，〇.〇 87毫莫耳〕溶於乙醇 (0·4毫升）及二氯甲烷（〇·1毫升）之溶液。待反應過夜後， 將溶劑以旋轉蒸發器去除，且殘餘物以二乙醚倍散，然後 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、11_ 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ' 1 … —-…" ------------------ 五、發明説明（50 ) 將固體沉澱於眞空中乾燥，得標題化合物（56毫克，96%) 〇 1H NMR (CDCl3/CD3OD) (ί3·14 (d，1H，J:10)，3.53 (d ，1H，J二l〇)，3.58 (s，2H)，3·73 (s，3H)，4·40 (s，2H)， 5.03 (d，1H，J=5)，5.12 (d，1H，J=9)，5.15 (d，1H，J=9) ，5.75 (d，1H，J=5)，6.74 (d，2H，J=10)，7.14 (d，2H， J二 10)，7.25 (m，5H)，8,30 (d，1H，J二5)，8.45 (s，1H)。 實施例9 (7R)-7-[(苯乙醯基)胺基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基硫 頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 將茴香醚（0.1毫升）加至（7R)-7-[(苯乙醯基）胺基卜3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基硫）-3-頭孢素_4_羧酸酯，4-甲氧 基芊基酯，氫氯酸鹽（56毫克，0.083毫莫耳）溶於二氣甲燒 (1毫升）之溶液，接著將三氟乙酸（1毫升）加入。待30分鐘 後，將反應混合物以旋轉蒸發器濃縮，且殘餘物以二乙醚 倍散。將沉派重複倒入及倒出新鮮乙醚清洗，並於眞空中 乾燥，得標題化合物（49毫克，79%)。1H NMR (CD3OD) ί 3.20 (d，1H，J=18)，3.58 (d，1H，J=13)，3.62 (d，1H， J=13)，3·83 (d，1H，J=18)，4·56 (d，1H，J=l〇)，4.60 (d， 1H，J=10)，5·25 (d，1H，J=5)，5.78 (d，1H，J:5)，7·28 (m，5H)，7.43 (d，1H，卜5)，8·45 (d，1H，J喝，8·55 (s， 1H)。 實施例1 0 (7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯基甲胺基嘧唑-4-基卜2-(三苯基 甲氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(4-氯甲基-1，2, 3-嘧二唑-5- -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 我衣 訂 旅 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----— _ B7五、發明説明（51 ) 基硫頭孢素-4·羧酸酯，4 -甲氧基芊基酯 於-60 C下，將甲磺醯氣（〇·285毫升）加至（Z)-2-(N-三苯 基甲胺基嗓峻-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基）乙酸鈉鹽 (2.11克’ 3·〇5毫莫耳）溶於DMF(4毫升）之溶液，並於相 同溫度下攪拌1 · 5小時。然後於-i t下，將該溶液加至 (7R)-7-胺基-3-(4-氣甲基-1，2，3·^塞二唑基)硫頭孢 素-4 -羧酸酯，4 -甲氧基芊基酯（9 2 0毫克，1 8 8毫莫耳）及 二異丙基乙胺（0.4亳升）溶於DMF(2亳升）之溶液，並攪拌 1小時。將反應混合物倒入冰-水中，並將所形成之沉澱過 濾收集。將濾餅以矽石凝膠管柱層析術（0 5 〇/❶甲醇/二氯甲 fe) ’得60毫克（42%)標題化合物。iH NMR (CDC13)汐 3·07 (d，1H，J=18)，3.44 (d，1H，JN18)，3.81 (2H)，4·96 (2H)，5·06 (1H)，6·07 (1H)，6·43 (s，1H)，6.80 (br s，1H) ，6·88 (1H)，7.25-7.45 (40H)。 實施例1 1 (7R)-7-[(Z)_2-(胺基P塞峻基(羥亞胺基）乙醯胺基 ]-3-( 4_異硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫）-3-頭孢素- 4 -羧酸酯，三氟乙酸鹽 將（7R)-7-[(Z)-2 -(N·三苯基甲胺基毯嗤-4-基苯 基甲氧基亞胺基）乙醯胺基卜3-(4-氣甲基-1,2, 3-嘍二唑-5-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基芊基酯（221毫克 ，0·19毫莫耳），碘化鈉（34毫克，0·23毫莫耳)及硫脲（14 亳克，0.1 8毫莫耳）溶於乙腈（10亳升）之溶液於4 5。(：下攪 拌3小時。將形成之混合物置於水與乙酸乙酯之間進行分配 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' 一 I---------批衣------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^/4935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) 。將乙酸乙酯層以水萃洗，並濃縮。將殘餘物倍散，得到 異硫級鹽，使其進行實質上與實施例9，所用於去保護作用 相同之條件，得2 7毫克標題化合物。iH NMR (〇2〇) & 3 48 (d ’ 1H，>18)，3.84 (d，1H，J=18)，5.39 (s，lH)，5 9〇 (s ，1H)，7]6 (s，1H)。 - 實施例12 4 -乙氧羰基_5-[2-(苯績醯基）乙硫基]〃塞峻 於-406C下，將異氰基乙酸乙酯（0.48毫升，4·4毫莫耳） 溶於5毫升T H F之溶液加至第三丁氧化鉀（4 9 6毫克，4 · 4毫 莫耳）溶於4亳升DM F之溶液，並將反應混合物持續攪拌1〇 分鐘。待將該反應冷卻至-40°C後，將溶於5毫升tHF之二 硫化碳溶液加入。令所形成之混合物溫熱至〇 t，並將2 _破 乙基本基颯（4 · 4毫莫耳）加入。然後將混合物於迴流狀態下 攙拌5小時。待將其冷卻至室溫後，將水與乙酸乙醋加入。 水層以稀鹽酸，調整至酸性並以乙酸乙酯萃取。將組合得 之有機層以典水硫酸納乾燥’且將溶劑於減壓下去除。將 粗殘餘物以層析術純化，得到標題化合物（8 9 〇毫克， 56%)。1H NMR(CDC13) d 1·40 (d，3H，J=7)，3.3-3.5 (m， 4H)，4.40 (q，2H，J=7)，7·6 (t，2H，，7 7〇 (t，ijj， J=8)，7.93 (d，2H，J=8)，及8.64 (s，iH) 0 實施例13 4-羥甲基-5-[2-(苯磺醯基）乙硫基]嚓嗱 於_3〇Ό下，將硼氫化鋰（2M，1毫升）及甲醇（〇 10毫升 ，4毫莫耳）加至4-乙氧羰基·5-[2-(苯續醯基）乙硫基塞唑 批衣 I —訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -55- 474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53 ) (702毫克，2毫莫耳）溶於2〇毫升DMF之溶液。令該反應混 合物緩慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。將溶劑於減壓下去除 ，並將粗殘餘物以使用二氣甲烷輿甲醇作爲溶析劑進行層 析術，而得到標題化合物（4 0 0毫克，6 5 %)。1 H NMR (CDC13) β 2.55 (s，1Η)，3.00 (t，2Η，J=6)，3·40 (t，2Η， J二6)，4.71 (s，2H)，7.6 (t，2H，J=7)，7.68 (t，1H，J=7)， 7.82 (d，2H，J=7)，及8_80 (s，1H)。 實施例1 4 (7幻-7-[(2)-2-(1三苯基甲胺基嘧唑-4-基）-2-(三苯基 甲氧基亞胺基）乙醯胺基卜3-(4·羥甲基噻唑-5-基硫）-3-頭 孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基芊基酯 將第三丁氧化鉀（14毫克）加至4 -羥甲基·5-[2-(苯磺醯基 )乙硫基]嘧唑（3 9毫克）溶於1毫升DMF之溶液，並將所成 之混合物持續攪拌2小時。待將該反應冷卻至-4 0°C後，將 溶於1.5毫升DMF之（7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯基甲胺基嘧唑-4-基卜2-(三苯基甲氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-三氟甲磺醯 氧基-3 -頭孢素-4·羧酸酯，4 -甲氧基苄基酯（1 04毫克）溶 液加入。令該混合物缓慢溫熱至〇°C，以稀氣化銨水溶液驟 止，並以乙酸乙酯與己烷萃取。將溶劑於減壓下去除，且 粗殘餘物以層析術純化，得到標題化合物（6 1毫克）。1 Η NMR (CDC13)汐 3·28 (q，2Η，J=8)，3.82 (s，3Η)，4·72 (q ，2H，J=8 Hz)，4·98 (d，1H，J=4)，5.25 (q，，J=8)， 5.96 (q，1H，J=4)，6.42 (s，1H)，6·85 (s，1H)，6.93 (d， 2H，J=7)，7·20-7·42 (m，33H)，及8.8 (s，1H)。 -56- 批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再與寫本頁)

、1T 樣- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7____B7 五、發明説明（54 ) 實施例1 5 (7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯基甲胺基嘧唑„4-基）-2-(三苯基 甲氧基亞胺基）乙醯胺基卜3 - ( 4 -氣甲基嘧唑-5 -基硫）-3 -頭 孢素-4-羧酸酯，4 -甲氧基芊基酯 於0°C下將硫醯氣（(Κ〇ΐ6毫升）加至DMF(1毫升）中，並將 所成之混合物於相同溫度下欖拌3 〇分鐘。將所成溶液以導 管加至（7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯基甲胺基嘧唑-4-基）-2-(三 苯基甲氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(4-羥甲基嶁唑-5-基硫卜 3-頭孢素-4-羧酸酯，4-曱氧基苄基酯（61毫克）溶於1亳升 DMF之溶液，並於相同溫度下攪拌1小時。將反應溶液以乙 酸乙酯與己燒烯釋，並以水萃洗。將溶劑於減壓下去除， 且粗殘餘物以層析術純化，得到標題化合物（4 3毫克）。1Η NMR (CDC13) (ί 3·22 (q，2Η，J:12)，3.80 (s，3Η)，4.78 (q ，2H，J:8)，5·04 (d，1H，J=4)，5·30 (q，2H，J=5)，6.00 (q，1H，J=4)，6.42 (s，1H)，6.72 (s，1H)，6.92 (d，2H， J二7)，7.08 (d，1H，J=4)，7.20-7.45 (m，32H)，及8·95 (s， 1H) 〇 實施例1 6 (7化)-7-[(2)-2-(心三苯基甲胺基嘍唑-4-基）-2-(三笔基 甲氧基亞胺基）乙酿胺基]-3 -(4 -異硫腺基甲基p塞峻_5-基硫 )-3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基苄基酯 將(7R)-7-[(Z)-2-(N-三笨基甲胺基嘍唑-4-基）-2-(三苯 基甲氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(4-氯甲基嘧唑-5-基硫）·3_ 頭孢素羧酸酯，4-甲氧基芊基酯（43毫克）溶於2毫升乙 -57 -^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0^297公釐) ' ' " I 批衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------------^B7 五、發明説明（55 ) 腈中，並將硫脲（4.5亳克）及碘化鈉（13毫克）加入。將所成 之混合物於室溫下攪拌過夜。將溶劑於減壓下去除，且粗 殘餘物以急驟層析術純化，得到標題化合物㈠〇毫克）。m NMR (CDCI3/CD3OD) (ί 3·2 (q，2H，J:12)，3·80 (s，3H)， 4·4 (q，2H ’ J=12)，5.02 (d，1H，J=4)，5·25 (q，2H，J二5) ，5.8；) (d，1H ’ JN4)，6·45 (s，1H)，6·90 (d，2H，J二7)， 7.2-7.4 (m，32H)，及9.00 (s，ih)。 實施例1 7 (7化)-7-[(2)-2-(胺基嚓唑-4_基）-2-(羥亞胺基）乙醯胺基 ]-3-(4-異硫脲基甲基噻唑基硫）_3_頭孢素_4_羧酸酯， 三氟乙酸鹽 將（7R)-7-[(Z)-2-(N_三苯基甲胺基嘧唑-4-基）-2·(三苯 基甲氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(4•異硫脲基甲基嘧唑-5-基 硫）-3_頭孢素_4_羧酸酯，4 -甲氧基芊基酯（40毫克）溶於 G-1毫升茴香醚及0·9毫升二氯乙酸中。將所成之混合物於 室溫下攪拌3小時，然後將其藉添加二乙醚（i 〇 〇毫升）而沉 澱。將沉澱過濾，並經HP-20逆相層析術，得到標題化合 物（40 毫克）。1H NMR (D20) ό' 3·60 (q，2H，J=6)，4.60 (q ，2H ’ J=10)，5·20 (d，1H，J=4)，5.80 (d，1H，J=4)，6·90 (s，1H)，及9.13 (s，1H)。IR (KBr) 997，1042，1180，1349 ，1386，1533，1615，1655，及 1768 cm·1。 實施例18 (Z)-2-(2 -胺基-5-氣p塞峻-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺 基）乙酸 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΖΊ . 訂¾ (請先閱讀背面之注意事項再漆寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7___五、發明説明（56 ) 於室溫下，N-氣琥珀醯亞胺（1·80克，13·47亳莫耳）加 至（Ζ)-2-(2-胺基嘧唑-4-基（三苯基甲氧基亞胺基）乙 酸（1.80克，13·47毫莫耳）溶於DMF (10毫升）之溶液。待 過夜反應後，將反應混合物倒入水（約5 00毫升）中，並將所 成之沉澱過濾，以水及然後以乙酸乙酯清洗，再於眞空中 乾燥_，得4·43克標題化合物（71%)。13CNMR(CDCl3)(y 108.5，125·6，126·2，126·6，12·3，134.7，141·8，146.5， 162.1，163.3。 實施例1 9 (7R)-7_[(Z)-2-(2-胺基-5_氯噻唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基 亞胺基）乙酿胺基】-3-氣-3-頭抱素-4-竣酸醋’二苯甲基黯 於室溫下，將吡啶（0,63克，10.0毫莫耳）加至7-胺基-3-氣頭孢素羧酸，二苯甲基酯甲苯磺酸鹽（5.0克，8.72毫 莫耳）溶於乾燥THF(100毫升）之溶液，接著將（Z)-2-(2-胺基-5 -氣嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基）乙酸（5· 81 克，13.47毫莫耳）加入。將所成之泥漿物冷卻至-15°C， 並將另外之吡啶（〇,63克，10.0毫莫耳）加入，接著將氧氯 化磷（1.64克，17.5毫莫耳）逐滴加入，同時將反應溫度維 持於-10°C以下。待30分鐘反應後，將乙酸乙酯（200牵升） 加入，接著水（150毫升）加入。將水層徹底以乙酸乙酯萃取 ，將組合得之有機萃取物通過硫酸鈉乾燥，並於眞空中濃 縮而得粗產物，將其以於碎石凝膠上之急駿管；^層析術（乙 酸乙酯/己烷-3/1)純化，得到標題化合物（5.37克，65%) 。1H NMR (CDCl3/CD3OD)汐 3.35 (d，1H，J=18)，3·68 (d -59- I--------批衣------、訂------β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（57 )，1H，J=18)，5.07 (d，1H，>5)，5.80 (br s，2H)，6·04 (dd，lH,J=9,5)，7.03(s，lH)，7.06(d，lH，J=9)，7 22- 7.50 (m，25Η)。 實施例20 (7R)-7-[(Z)-2-(2.胺基氣嘧唑-4-基(三苯基甲氧 基亞胺基）乙醯胺基]-3-苄基-3-頭孢素-4-幾酸酯，二苯甲 基酯 將成粉末之氫硫化鈉（1 1克，1 9 · 6毫莫耳）以一份加至 (7R)-7-[(Z) - 2 - (2 -胺基-5-氣ρ塞峻-4-基）-2-(三苯基甲氧基 亞胺基）乙酿胺基]-3 -氣-3-頭孢素-4-幾酸g旨，二苯甲基醋 (4.0克，4.72毫莫耳）溶於DMF(30亳升）冷卻至-2(rc之 溶液。待1 5分鐘後，將反應混合物倒入〇 · 5 Μ嶙酸單鈉（約 1 00毫升），以乙酸乙酯萃取，並將有機層徹底以水萃洗。 於眞空中濃縮後，得到3.8克（95%)呈黃色泡沫之粗標題產 物 0 1Η NMR (CDCl3/CD3OD)汐 3.38 (d，1Η，J=15)，4.43 (d，1H，>15)，5·03 (d，1Η，>5)，5.80 (d，1H，J二5)， 5.99 (br s，1H)，6,80 (s，1H)，7.05-7.50 (m，25H)。 實施例21 3 -氣甲基-4-氯吡啶氫氣酸鹽 於室溫下將硫醯氯（〇·714毫升，9.78亳莫耳）加至乾燥 DMF(7毫升）中。待30分鐘後，將上述溶液以導管加至3_ 羥甲基-4 -氣说淀（700毫克，4.89毫莫耳）溶於d M F( 3毫 升）之溶液中。待15分鐘後，將產物藉添加二乙醚（1()()毫 升）而沉澱，以乙醚沖洗，並於眞空中乾燥，得到8 i 3毫克 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（21〇^297公釐) ' ' -- 裝 訂 旅 · .... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（58 ) (84%)標題化合物。1 η NMR (CD3OD) ό' 5.00 (s，2H)， 8.99 (d，1H，J二5)，9.18 (s，1H) 〇 實施例2 2 3-(N-第三-丁氧羰基胺基乙硫基甲基）_仁氣吡啶 於室溫下將碘化鈉86毫克，2.59毫莫耳），二異丙基 乙胺(J· 12毫升，6.47毫莫耳）及2-(N-第三-丁氧羰基胺基 )乙硫醇（45 8毫克，2· 59毫莫耳）加至3-氣甲基_4-氣吡啶 氫氣酸鹽（513毫克，2·59毫莫耳）溶於DMF(6毫升）之溶 液中。待2小時後，將反應混合物置於稀η c 1與乙酸乙酯之 間進行分配。將有機層以水萃洗，通過硫酸鈉乾燥，並濃 縮而得7 5 0毫克之油狀產物（9 6 % )，其未經進一步純化即 用於下一步驟。1Η NMR (CDC13) ί 1.43 (s，9Η)，2.61 (m ’ 2H)，3.35 (m，2H)，3.81 (s，2H)，4.90 (br s，1H)，7·35 (d ’ 1H，J=4)，8.40 (d，1H，J=4)，8.57 0，1H)。 實施例23 (711)-7-[(2)-2-(2-胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲氧 基亞胺基）乙醯胺基]-3 - ( 3 - N -第三-丁氧羰基胺基乙硫基甲 基吡啶-4 -基硫）-3 -頭孢素羧酸酯，二苯甲基酯 於室溫下將3-(N-第三-丁氧羰基胺基乙硫基甲基）_斧氣 说淀（2 42毫克，0.80亳莫耳）加至(7以)-7-[(2)-2-(2-胺基· 5-氯嘧峻-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基）乙醯胺基]芊 基頭孢素幾酸酯，二苯甲基酯（650毫克，0.777亳 莫耳）溶於DMF(3毫升）之溶液。待過夜反應後，將反應混 合物置於水與乙酸乙酯之間進行分配。將有機層以水徹底 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（训；7公董） ----------批衣------、玎------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（59 ) 萃洗，通過硫酸鈉乾燥，並濃縮而得粗產物，將其以於秒 石凝膠上之輻射層析術（二氣甲烷/甲醇；v/v，50/1)純化， 得到220毫克標題化合物（26%)。1H NMR (CDCl3/CD3OD) 1·23 (s，9H)，2·32 (t，2H，J=6)，2.98 (d，1H，J二 18)， 3·06 (m，2H)，3.40 (d，1H，J=18)，3.46 (s，2H)，5·〇3 (d ，1H，J=5)，5.52 (br s，1H)，5.94 (d，1H，JN5)，6,80 (s， 1H)，6.90 (d，1H，J=6)，7.00-7.22 (m，25H)，8.01 (d，1H ，J=6)，8.08 (s，1H)。 實施例2 4 (7R)-7-[(Z) - 2 - ( 2 -胺基-5 -氯p塞唑-4 -基）-2 -(禮基亞胺基） 乙醯胺基】-3 - ( 3 v胺基乙硫基甲基吡啶-4 -基硫）-3 -頭孢素- 4·羧酸酯，甲磺酸鹽 於〇〇下將三氟乙酸（13毫升）加至（7以)-7-[〇2-(2-胺基 -5—氣，塞峡-4-基）《2-(三苯基甲氧基亞胺基）乙醯胺基] (3第三-丁氧羰基胺基乙硫基甲基吡啶基硫頭孢 素-4 -羧酸酯，二苯甲基酯（1 · 〇亳克，〇 9 〇 7毫莫耳）溶於 一氟甲規（10¾升）及菌香黢（〇b1毫升）之溶液。待15小時 後，將反應混合物於室溫下，於眞空中濃縮，並將油狀殘 餘物溶於9 8 %甲酸（2 0毫升）中。待於室溫下4小時後，將 甲酸於眞空中去除，且殘餘物溶於水（25毫升）中。將不溶 4物質以離心去除，且上清液於Η P 2 〇管柱藉由以水，接 著以0·1Μ醋酸銨，水溶析而最後將產物以乙腈/水（1/4)溶 析純化。將溶析物濃縮至原始體積之約m 〇，並將所形成 之沉澱過濾，以水清洗並於眞空中乾燥，得到兩性離子產 -62- ----------批衣丨·-----1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（6〇 ) 物（260毫克）。甲磺酸鹽係藉將上述物質懸浮於水（15毫升 )中’接著將甲磺酸（〇1 Μ存於水中，〇·98當量）及乙腈（5 毫升）加入而製備得。待將所成溶液蒸發至乾後，殘餘物溶 於水（30亳升）中，離心以去除不溶之物質，並將上清液凍 乾而產生標題化合物（274毫克，44〇句。1H NMR (020)汐 3·11 _(s，3Η)，3.19 (m，2Η)，3·52 (m，2Η)，3.67 (d，1Η， J=17)，4.22 (d，1H，J=17)，4.33 (s，2H)，5.76 (d，1H， J=4)，6.29 (d，1H，J二4)，7·93 (d，1H，J二4)，8.78 (d，1H ，J二4)，8.87 (s，1H)。 實施例2 5 3-(N-第三-丁氧羰基胺基乙硫基）-4-氯吡啶 於-7(TC下，將新鮮製得之LDA(2.5當量）加至4-氯吡啶 氫氣酸鹽（2克）存於40毫升乾燥THF之懸浮液，並將所成 之混合物，持續於相同溫度下攪拌4小時。N，N，-二（第三_ 丁氧羰基）胱胺（2.5克，0.5當量）溶於10毫升THF之溶液 以導管加至上述溶液中。令該反應混合物溫熱至〇 6C，以水 驟止然後以乙酸乙酯萃取。將溶劑於減壓下去除，且粗殘 餘物以急驟層析術純化，得到呈白色固體之標題化合物 (0.95 克，50%)。1H NMR (CDCl3)d 1.42 (s，9H)，3%15 (t ，2H，J=7)，3.38 (t，2H，J=7)，4.95 (s，1H)，7,32 (d，1H ，J-6)，8·35 (d，1H，J:6)，及8·60 (s，1H>。 實施例26 , (71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基 亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-(N-第三·丁氧羰基胺基乙硫基）批 -63- _______________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 __ 五、發明説明（61 ) 啶基硫]頭孢素-4-羧酸酯，二苯甲基酯 於-2 (TC下將3 - ( N -第三-丁氧羰基胺基乙硫基）_ 4 -氯吡啶 (2.3克，7.8毫莫耳）加至攪拌中(7R)-7小z)-2-(2-胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基）乙醯胺基卜3_黢基_ 3-頭孢素-4-羧酸酯，二笨甲基酯（6/7克，7· 8毫莫耳）溶於 2 0毫_升DMF之溶液。令該反應混合物缓慢溫熱至室溫，並 攪拌過夜。將反應混合物以乙酸乙酯與己烷稀釋，並以水 萃洗。將溶劑於減壓下去除，且粗殘餘物以層析術純化， 得到呈黃色固體之標題化合物（6克，68%)。1H NMR (CDC13) (”.40 (s，9H)，2.75 (t，2H，卜7)，3.10 (t，2H， J二7)，3·15 (d，1H，J=14)，3.60 (d，1H，J=14)，4.95 (s， 1H)，5.20 (d，1H，J二4)，5.90 (s，2H)，6.25 (q，1H，J=4) ，6.85 (d，1H，J:4)，6.9G (s，1H)，7·15-7·4 (m，26H)， 8·1 (s，1H)，8·21 (d，1H，J=7) 〇 實施例27 (7R)-7_[(Z) - 2- (2 -胺基-5-氯隹峻-4-基）-2-(¾基亞胺基） 乙醯胺基]-3-(3-胺基乙硫基吡啶-4-基硫）-3·頭孢素-4-羧 酸黯，三氟乙酸鹽 於0°C下將10毫升三氟乙酸加至（7R)-7-[(Z)-2-(2_辟基-5 -氣喹唑-4 -基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基）乙醯胺基卜3· [3-(N-第三-丁氧羰基胺基乙硫基）吡啶-4-基硫]-3-頭孢素 -4-羧酸酯，二苯甲基酯（6克）溶於10亳升二氯甲烷及1毫 升茴香醚之溶液，並將所形成溶液於室溫下攪拌1小時。待 溶劑去除後，殘餘物溶於20毫升甲酸中，並於室溫下挽摔 -64- 本^尺度適用中國國家標準（〇^)八4規格（210'乂297公釐） " *-- 11 n 11 批衣 I n n 訂 111 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7五、發明説明（62 ) 過夜。將溶劑於減壓下去除。將殘餘物經過高眞空乾燥， 然後以乙酸乙酯倍散。將所得固體於Amberehr〇m管柱 (0 · 1 %三氟乙酸水溶液/乙腈）進行逆相層析術，得到標題 化合物（1·5 克，48%)。1H NMR (D20) ί 3·5-3·7 (m，4H) ，3,8 (d，1H，J=14)，4,4 (d，1Η，J:14)，5.84 (d，1Η， J二4)，6.4 (d，1H，J二4)，7·65 (d，1H，J喝，8.82 (d，1H，，及9.02 (s，1H)。IR (KBr) 778，1042，1173，1541， 1610，1780，3187 cm]。 實施例28 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基噻唑基）_2_(三苯基甲氧基亞胺基 )乙醯胺基卜3-(4-(2 -第三-丁氧羰基胺基乙硫基甲基)4，2 ’ 3-p塞二峻-5-基硫）-3-頭抱素幾酸酯，二苯甲基酯 將存於甲醇之甲醇鈉（0·55Μ，1亳升）加至4-[(2 -第三_ 丁氧羰基胺基乙基）硫甲基]-5-(2-乙氧羰基乙基）硫-1，2， 3 — 1 ’ 2 ’ 3-達二峻（181毫克，0.44毫莫耳）溶於乙醇（5毫升） 之溶液，並濃縮。將殘餘物以己烷-乙酸乙酯（9 : 1 )倍散， 與（7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基 )乙醯基】胺基]·3 -氣-3_頭孢素-4-羧酸酯，二苯甲基酯， (200亳克，〇·25毫莫耳）混合，並溶於含乙醇與二氣甲燒 之混合溶劑中。將溶液於室溫下攪拌1 6小時，並濃縮。粗 殘餘物以秒石凝膠管柱層析術（3 %甲醇/二氯甲貌）純化， 得到100毫克呈黃色固體之標題化合物。1Η Ni^R (CDC13) 汐 1·46 (9H)，2·68 (2H)，3.19 (d，1H，J=18)，3·33 (2H+1H=14)，4·03 (2H)，4.88 (br s，1H)，5.09 (1H)，5.93 -65- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------¾衣------1T------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1 五、發明説明（63 ) (br s，2H)，6.44 (s，1H)，7.03 (m)，7·20-7·45 (25H)。 實施例29 (7R)-7-[(Z)-2-(胺基嘧唑-4-基）-2-(羥基亞胺基）乙醯胺 基]-3-(4-(2-基胺基乙硫基甲基）-1，2，3-P塞二唑-5_基硫 )-3-頭孢素-4-羧酸酯，二氯乙酸鹽 將C7R)-7-[(Z)_2-(胺基p塞唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺 基）乙醯胺基]-3-(4-(2-第三-丁氧羰基胺基乙硫基甲基）-；[ ，2，3-嘧二唑-5-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，二苯甲基酯 (200毫克，0.25毫莫耳）溶於含5%茴香醚之〇·8毫升二氯 乙酸中，並於室溫下攪拌過夜。將過量之二乙醚加入，且 所成之沉澱以過濾收集。將濾餅以HP-20逆相管柱層析術 純化，得1 6毫克標題化合物。1H NMR (DMSO-d6) β 2.64 (2Η)，2·90 (2Η)，3.4 (1Η，與水重疊），3·82 (d，1Η，J=17) ，4.04 (d，1H，J=15)，4.14 (d，1H，J=15)，5.17 (d，1H， J=5)，5·74 (dd，1H，J二5，8)，6.64 (s，1H)，7.08 (s，1H) ，9.50 (d，1H，J:8)。 實施例30 3-(2-N·第三-丁氧羰基胺基乙氧甲基）-4-氣吡啶 將含4-氣-3·氯甲基吡啶氫氣酸鹽（3 96毫克，2毫莫耳） ，N -第三-丁氧羰基胺基乙醇（132毫克，2亳莫耳）及溴化 三乙基銨（544毫克，2毫莫耳）存於甲苯（20毫升）及50 %氫 氧化鈉水溶液之二相混合物於室溫下劇烈撥拌2 4小時。將 有機層取出並濃縮，得到490毫克標題化合物。1H NMR (CDC13)汐 1·46 (s，9H)，3·39 (2H)，3·65 (2H)，3·65 (2H)， -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------^------IT------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 A7 B7 64 五、發明説明（ 4.64 (s，2H)，4·90 (br s，1H)，7·33 (d，1H，J二5)，8.46 (d ，1H，J=5)，8·64 (s，1H)。 實施例3 1 (7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2·(三苯基甲氧 基亞胺基）乙醯胺基】-3-(3-(2-第三-丁氧羰基胺基乙氧甲 基）吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，二苯甲基酯 於實質上與實施例2 6所使用相同之條件下，將（7R)-7-[(Ζ)·2-(2-胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基） 乙醯胺基]-3-巯基-3-頭孢素-4-羧酸酯，二苯甲基酯與3-(2-N-第三-丁氧羰基胺基乙氧甲基）-4-氯吡啶反應，得到 標題化合物。1H NMR (CDCl3)d 1·42 (9H)，3.11 (d，1H， J=18)，3.24 (2H)，3.40 (2H)，3.46 (d，1H，J=18)，4·30 (2H)，4·83 (bi: s，1H)，5·17 (1H)，5.72 (br s，2H)，6·20 (1H)，6.99 (S，1H)，7.25-7.45 (25H)，8.28 (1H)，8·33 (1H) o 實施例32 (7R)-7·[(Z) - 2 - ( 2 -胺基-5 -氣嘧唑-4 -基）-2 -(經基亞胺基） 乙醯胺基卜3-(3-(2-胺基乙氧甲基）吡啶基硫）-3-頭孢 素-4 -幾酸酿，二苯甲基醋 〆 將（7R)-7-[(Z) - 2 - (2 -胺基·5_氣p塞峻-4-基）-2-(三苯基甲 氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-(2 -第三-丁氧羰基胺基乙氧 甲基）吡啶-4 -基硫）-3 -頭孢素-4 -羧酸酯，二苯罗基醋於實 質上與實施例27所使用相同之條件下，進行去保護作用， 得到標題化合物。1H NMR (D20)r)'3.35 (2H)，3·45 (d，ιΗ ----------批衣------IT------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -67- 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（65 ) '^ ，>18)，3·91 (2H)，4·〇〇 (d，iH，J=i8)，5.52 (d，1H， J二5)，6·04 (d，1H，>5)，7·73 (d，1H，J二6)，8·57 (d，1H，J=6)，8·65 (s，1H)。 實施例33 3 - ( N -第二-丁氧羰基胺基乙磺醯基甲基卜4 -氯吡啶 將-甲磺酸（144毫克，1.5毫莫耳）加至3(N_第三_ 丁氧羰 基胺基乙基）硫甲基）-4-氯吡啶（3〇2毫克，i毫莫耳）溶於 含乙酸乙酯（1 0毫升）與甲醇(5亳升）之混合溶劑之溶液。將 3 -氣過氧苯甲酸（7 0 0毫升）加入，於室溫下攪拌5小時。將 反應以飽和硫代硫酸鈉水溶液驟止。將溶液以1〇%氫氧化 鈉中和，並以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取物通過硫酸 鈉乾燥，並濃縮而得到490毫克標題化合物。1H nmr (CDCl3)(i 1·44 (9H)，3·22 (2H)，3·66 (2H)，4·50 (s，2H)， 5.21 (br s，1Η)，7.42 (d，1Η，J=5)，8.54 (d，1Η，J=5)，8·72 (1H)。 實施例3 4 (7R)-7_[(Z)-2-(2 -胺基· 5 -氯嘧唑基）-2 -(三苯基甲氧 基亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-N-第三-丁氧羰基胺基乙磺醯基 甲基吡啶-4 -基硫）-3 -頭孢素-4 -羧酸酯，二苯甲基喫 於實質上與實施例26所使用相同之條件下，將（7R)-7-[(Z) - 2- (2 -胺基-5-氯p塞唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基） 乙醯胺基卜3 -巯基-3 -頭孢素-4 -羧酸酯，二苯甲基酯與3 -(2-N -第三-丁氧藏基胺基乙橫醯基甲基）-4 ·氣吵b症反應， 得到標題化合物。1H NMR (CDC13)4 1·44 (9H)，3·20 (3H) -68- 1.11 1111! 批衣 I 11 ^ I— I n n 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474935 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（66) ，3·66 (3H)，4.48 (s，2H)，5.19 (1H)，7.25-7.45 (25H)， 8.50 (s，1Η，卜5)，8·70 (1Η) 〇 實施例3 5 (7R)-7_[(Z) - 胺基-5-氣ρ塞竣-4-基）-2-(護基亞胺基） 乙_胺基]· 3 - ( 3 -胺基乙碌醯基曱基峨淀-4 ·基硫）· 3 -頭孢 - 素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 將（7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氯嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲 氧基亞胺基）乙醯胺基卜3-(3-N-第三·丁氧羰基胺基乙瘦座^ 基_甲基吡啶-4-基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，二苯甲基酯於 實質上與實施例27所使用相同之條件下，進行去保護作用 ，得到標題化合物。1H NMR (D20) 3.47 (d，1H，J二18) ，3.70 (2H)，3·85 (2H)，4·02 (d，1H，J:18)，5.07 (s，2H) ，5·52 (d，1H，J=5)，6-03 (d，1H，J=5)，7.79 (d，1H， J=6)，8·64 (d，1H，J=6)，8.76 (s，1H)。 實施例36 3-(4_N -第二-丁乳魏基胺基丁決-1-基）-4 -氯p比度 將4 -氯-3 -氯甲基吡啶氫氣酸鹽於實施例3 0中所述之相轉 移條件下，與3-t-BOC-胺基-1-丙炔反應，得到標題化合 物。1H NMR (CDC13) d 1.4-1 ·6 (9H，rotomeric 混合物,）， 4·0·4·2 (2H)，7.32 (d，1H，J=5)，8.43 (d，1H，J二5)， 8-53 (s，1H)。 實施例37 / (7R)-7-[(Z)_2-(2-胺基-5-氯毽唑-4-基）-2-(三苯基甲氧 基亞胺基）乙酿胺基]-3-(3-(4 -第三-丁乳談基胺基丁決- l- -69- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 旅_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) 基）p比淀-4-基硫）_3 -頭孢素-4-羧酸g旨，二苯甲基酯 於實質上與實施例2 6所使用相同之條件下，將彳了幻冬 [(Z) - 2 - ( 2 -胺基-5 -氣碟唑-4 -基）-2 -(三苯基甲氧基亞胺基） 乙醯胺基]·3-巯基-3-頭孢素-4-羧酸酯，二苯甲基酯與3_ (4 - Ν -第三-丁氧羰基胺基丁決-1 -基）_ 4 _氣吡淀反應，得到 標題化合物。1Η NMR (CDCl3)dl.4-1.8 (9Η)，3.10 (d，1Η ’ J=18) ’ 3·47 (d ’ 1H，J=18)，3·85 (2H)，5·16 (1H)，5_62 (br s ’ 2H) ’ 6·13 (1H) ’ 7.00 (1H)，7·2_7·5 (25H)，8.35 (2H)。 實施例38 乙醯胺基]-3·(3-(4 -胺基-2· 丁決-1-基）?比<_4_基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 將（7R)-7-[(Z) - 2- (2 -胺基-5-氣毯唾《4 -基）-2-*(三苯基甲 乳基益胺基）乙釀胺基】- 3- (3 -(4-N -第三·丁氧談基胺基丁 決-1-基）说症-4-基硫）-3 -頭孢素-4-羧酸酿，二苯甲基醋 於實質上與實施例2 7所使用相同之條件下，進行去保護作 用’知到標題化合物。1H NMR (D20) 3.46 (d，1H，J=1 ，4.02 (d，1H，J=18)，4.16 (2H)，4·70 (2H)，5·52 (d，1H ，J=5)，6.03 (d，1H ’ J=5)，7·76 (d，ih，J二6)，8·66 (d， 1H，J二6)，8·78 (s，1H)。 實施例39 (7R)-7_[(Z)-2-(2-胺基-5-氯邊峻_4_基）(羥基亞胺基） 乙醯胺基]-3-(3-(4-胺基-2-(Z)-丁缔_1β基）吡啶基硫 辦衣 訂 咸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -70- 474935 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ______ B7 五、發明説明（68 ) 頭孢素-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽 將（7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-5-氣嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲 氧基亟胺基）乙醯胺基卜3-(3-(4_第三-丁氧羰基胺基- 2-(Z)-丁缔-1-基）吡啶-4_基硫）頭孢素_4_羧酸酯，二苯 甲基酯於實質上與實施例2 7所使用相同之條件下，進行去 保護作用，得到標題化合物，呈一種具1 - 丁炔基異構物之 混合物。1H NMR (D2〇)d 3.46 (d，1H，J=18)，3·91 (2H)， 4.02 (d，1Η，J=18)，4·56 (2Η)，5.52 (d，1Η，J=5)，5·63 (2H)，6·03 (d，1H，J=5)，7·76 (d，1H，J二6)，8.65 (d，1H，J=6)，8,76 (s，1H)。 實施例40 3-(N-第三·丁氧羰基胺基乙亞磺醯基甲基氯吡啶 於〇°C下將3-氯過氧苯甲酸（467亳升，2.72毫莫耳）加至 3_(N-第三-丁氧羰基胺基乙基）硫甲基 氯吡啶（687毫 克，2.26毫莫耳）溶於二氣甲烷（10毫升）之溶液。待於室 溫下反應過夜後，將反應置於二氯甲烷與烯碳酸氫鈉溶液 之間進行分配。將有機層通過硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗 產物自乙酸乙酯/己烷結晶，而得到標題化合物。1H NMR (CDC13)4 1.40 (s，9Η)，2.90 (m，1Η)，3.01 (m，1Η)，,3.59 (m ’ 2H)，4.00 (d，1H，J=13)，4.22 (d，1H，J=13)，5·30 (br s，1H)，7.40 (d，1H，J:4)，8.45 (d，1H，J二4)，8.57 (s ，1H) 〇 實施例41 (71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-5-氣邊峻冰基）小（經基亞胺基） -71- 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210><297公釐） 474935 A7

五、發明説明（69 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醯胺基卜3-(3-胺基乙亞磺醯基甲基吡啶_4-基硫）_3_頭 孢素羧酸酯，三氟乙酸鹽 於實質上與實施例3 4所使用相同之條件下，將（7r)_7_ [(Z)-2-(2-胺基-5-氣嘧唑-4-基）-2-(三苯基甲氧基亞胺基） 乙醯胺基卜3 -巯基-3 -頭孢素-4 -羧酸酯，二苯甲基酯與3 · (N-第三-丁氧羰基胺基乙至^鱼羞^甲基）_4_氣吡啶反應， 传到（7R)-7-[(Z) - 2- (2 -胺基-5-氣隹嗤-4-基）·2·(三苯基甲 氧基亞胺基）乙醯胺基]_ 3- (3-Ν·第三-丁氧羰基胺基乙益續 瘦羞_甲基峨啶· 4 -基硫）-3 -頭孢素-4 -羧酸酯，二苯甲基酯 ，然後將其於實質上與實施例3 5所使用相同之條件下，進 行去保護作用，得到標題化合物。m NMR (D2O)d2.90 (s ，3H)，3.20-3.35 (m，1H)，3.50-3.70 (m，4H)，4·00 (dd， 1H ’ J=18 ’ 3) ’ 4.55 (dd，1H，J:13，3)，4·65 (dd，1H， J=13 ’ 3) ’ 5.51 (m，1H)，6.02 (m，1H)，7.75 (m，1H)， 8·60 (m，2H)。 實施例42 (7R)_74[2_[N，N，-雙-(第三-丁氧羰基）胍基]乙硫基]乙醯 基]胺基卜3_(4-氯甲基·1，2, 3 —1，2，3-p塞二唑-5-基硫）-3-頭孢素·4-羧酸酯，4-甲氧基芊基酯 將氧氣化磷（0.103毫升，1.11毫莫耳）與二異丙基乙胺 (0.55亳升，3. 18毫莫耳）加至含（7R)-7-胺基-3-(4-氣甲 基-1，2，3 — 1，2，3-噻二唑-5-基硫）-3-頭孢素-4,-羧酸酯， 4 -甲氧基芊基酯（485毫克，0.794毫莫耳）及{[2-[Nw， N -雙-(第三-丁氧羰基）胍基]乙基]硫乙酸（329毫克， -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 床 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) 0 · 8 7 3毫莫耳）之溶液’並於-1 0 C f7搜摔1 6小時。將水加 入，且該混合物以乙酸乙酯萃取。將有機萃取物以碳酸氫 鈉水溶液萃洗，然後濃縮。殘餘物以矽石凝膠層析術(1 % 甲醇/二氣甲烷）純化，得4 4 0毫克標題化合物。1H NMR (CD3OD)d 1,44 (s，9)，1,47 (s，9)，2.79 (m，2)，3.30 (2， 與溶劑重疊），3.35 (d，1H，>18)，3.57 (m，2)，3.64 (d， 1H，J=18)，3.77 (s，3)，4·96 (s，2)，5.15 (d，1，J=5)， 5·20 (d，1，J=12)，5.23 (d，1，J=12)，5.77 (d，1，J=5)， 6.81 (d，2，J=9)，7.25 (d，1，J二8)。 實施例43 (7R)-7_{[2-[N，N，-雙-(第三-丁氧羰基）胍基]乙硫基]乙醯基] 胺基}-3-(4 -異硫膽乙硫基甲基-1，2，3-·1，2，3-p塞二峡-5 -基硫）-3 -頭孢素-4·叛酸酯，4 -甲氧基苄基酯，破化物鹽 將（7R)-7-{[2-【N，N，-雙-(第三-丁氧羰基）胍基]乙硫基]乙 醯基]胺基}-3_(4-氯甲基-1，2，3 —1，2，3-碟二嗤-5-基硫 )-3 -頭孢素-4-羧酸酯，4 -甲氧基苄基酯（200亳克，0.24 毫莫耳），硫脲（18毫克，0.24毫莫耳）及碘化鈉（35毫克， 0·24毫莫耳）溶於乙腈（3毫升）之溶液於室溫下攪拌過夜。 將混合物濃縮，並以二氣甲烷倍散。殘餘物再溶於丙Ρ ( 2 亳升）中並過濾。將濾液濃縮至乾，得到2 0 0毫克標題化合 物。1Η NMR (CDC13H 1.45 (s，18)，2.81 (m，2)，3.15 (d ，1，J=18)，3.36 (d，1，J=15)，3.55 (d，1，J=15)，3.62 (m，2)，3.80 (s，3)，3·83 (d，1，J=18)，4.80 (d，1，J二 15) ’ 4.86 (d，1，J=15)，5.08 (d，1，J=5)，5·23 (d，1，J=12) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------裝------訂------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474935 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _____ 五、發明説明（71 ) ，5·27 (d，1，J二 12)，5.58 (dd，1，J:5，8)，6.85 (d，2， J=9)，7.37 (d，2，J=9)，8·24 (d，1，J二8)。 實施例44 (7R)-7-{[(2-胍基乙硫基）乙醯基]胺基卜3-(4-異硫脲乙硫 基甲基-1，2，3 — 1，2，3 ^塞二峻-5 -基硫）-3 -頭孢素-4-羧 _ 酸，2 ,2-二氯乙酸鹽 將（7R)-7-{[2-[N，N，·雙-(第三-丁氧羰基）胍基]乙硫基]乙 醯基]胺基卜3-(4-異硫脲乙硫基甲基·1，2，3 — 1，2，3-4 二唑-5·基硫）-3-頭孢素-4-羧酸酯，4-甲氧基苄基酯，碘 化物鹽（200毫克）及茴香醚（0.1毫升）溶於二氣乙酸（2毫升 )之溶液於室溫下攪拌1 6小時。將混合物以二乙醚/己烷沉 澱，過濾，並眞空乾燥，得到70毫克標題化合物。 因此，將暸解本發明之化合物，方法及組合物係有效對 抗，各種對社會表現具增加健康危機之々-内醯胺抗性菌株 〇 雖然已使用特定具體實施例與實施例來描逑本發明，然 在不脱離本發明之範圍或精神下，對所示具體實施例與實 施例可能進行之改變，對習於該項技藝人士而言，是顯而 易知的。 先前未併入本文引述之參考文獻，包括專利與非專利參 考文獻，爲此明白地併入本文作爲參考文獻。 其他具體實施例涵蓋於下列申請專利範園中。， -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----------1------IT------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 474935 8 8 8 8 A B c D 第85112602號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年12月) 六、申請專利範圍 1. 一種具下式之化合物 X [Rn]〇-3

   CC^R2 s， 、E 及/或其醫藥上可接受鹽類及/或前藥，其中 R1 為-NHC(0)ZR3 ; Z為-C(NOR6)-; R3係選自經齒素或胺基取代之苯基，噻唑基 二峻基及被啶基所組成之群； R6為氫； R2為氫； 為噻唑基或噻二唑基； R11係選自氫，齒素，Cm烷基，羥基，胺基及心^烷 氧基所組成之群； alki及alk2分別為Ci.4烷基； p為1 ; R99為硫； q為1 ; r 為 1 ; ，

   —K 、nh2 R12為丽2或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8

   D8 、申清專利範圍 2·.根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中“係_ NHC(0)ZR3 〇 3·根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R3為嘧 唾基’喧二峻基或Ρ比咬基。 4·根據申請專利範圍第丨項之化合物或鹽類，其中Z係 'C(N〇R6)-，且!^為氫。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物或鹽類，其中r6為氫。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該化合 物以較cefotaxime或imipenem低之最小抑制濃度證明時 有效對抗具新青黴素I抗性具萬古黴素抗性或具青黴 素抗性之細菌。 7· 一種用於治療具新青黴素丨抗性、具萬克黴素抗性或具 青黴素抗性之細菌性感染症之醫藥組合物，其包含一 種作為活性成份之治療上有效量根據申請專利範圍第 1 - 5項中任一項之化合物或鹽類及醫藥上可接受載劑。 8·根據申凊專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該細菌係 對新青黴素I具抗性之葡萄球菌，或對青黴素具抗性之 腸球菌有機物。 9· 一種具下式之化合物

   及/或其醫藥上可接受鹽類與/或前藥，其中 本紙張尺度適财@ g家標準(CNS) A4規格(2 474935 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1 為-NHC(〇)ZR3 ; Z為-C(NOR6> ; r3係選自經_素或胺基取代之苯基，嘍唑基，噻 二唑基及吡啶基所組成之群； R6為氫； —R為氯； /H\ 1 Ο ί係選自吡啶基，吡畊基及嘧啶基所組成之群； 乂 R係選自氫，自素，Cm烷基，經基，胺基及Ci-4燒 氧基所組成之群； 分別為q.4 ; p為1 ; R99係選自硫，so , so2，c = c(順式或反式）及(：三(： 所組成之群； q為1 ; r為1 ; R12 為 NH24

   10·根據申請專利範圍第9項之化合物或鹽類，其中！爲 NHC(0)ZR3 〇 11·根據申請專利範圍第9項之化合物或鹽類，其中R3為違 唑基，噻二唑基或吡啶基。 ， 12·根據申請專利範圍第9項之化合物或鹽類，其中z係 C(NOR6)-，且R6為氫。 … -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 474935

   13·根據申請專利範圍第12項之化合物或鹽類，其中R6為 氫。 、、、’ 14.根據申請專利範圍第9項之化合物或鹽類，其中該化合 物以較cefotaxime或imipenem低之最小抑制濃度證明時 ，有效對抗具新青黴素I抗性具萬古黴素抗性或具青黴 素-抗性之細菌。 · 二，用於治療具新青黴素〗抗性、具萬古黴素抗性或具 音黴素抗性之細菌性感染症之醫藥組合物，其包含一 15. 種作為活性成份之治療上有效量根據申請專利範圍第 9-13項中任一項之化合物或鹽類及醫藥上可接受載劑。 16·根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中該"細菌 係對新青黴素ί具抗性之葡萄球菌，或對青黴素減： 之知球囷有機物。 17.根據申請專利範圍第9項之化合物或鹽類，其中 R1 係-NHC(0)ZR3 ; Z 係-C(NOR6); R6係氫； R3為噻唑基，噻二唑基或吡啶基； R2為氫； /H\ 0 |為吡啶基； / alk 1 為 CH〗， ρ為1 ; R99為硫； -4-

   474935 A B c D 申請專利範圍 q為1 ; alk2 為 CH2 ; R12 為 NH2 ;且 有零個 R11 基團及一個[(alki)p(R99)q(aik2)Rri2]基團。 18.根據申請專利範圍第15項之組合物，其中該化合物或 鹽為根據申請專利範圍第17項之化合物或鹽類。 19 ·根據申請專利範圍第9項之具下式化合物： nofP

   ^11]〇-3 CtfR2 及/或其醫藥上可接受鹽類與/或前藥，其中 /H\ alk2 » r R2，R6，工 〇 /，R11，alk〗，p，R99，q ，及Rl2係如上述申請專利範圍第11項所定義。 20·根據申請專利範圍第i項之具下式化合物： NOf^ (R1V3

   co2^ 及/或其醫藥上可接受鹽類與/或前藥，其中 -5- 474935 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 R2，R6 R11，alki，p，R99，q，alk2，r 及R12係如上述申請專利範圍第1項所定義 21.—種具下式之化合物 Pg^H

   C〇2H 其中Pgi為氫或三苯甲基，及其中Pg2為三苯甲基。 22.—種製造根據申請專利範圍第2 1項之化合物的方法 其包含將氯化劑加至下式化合物溶液之步驟 Pg,NH

   COjH /〇Ρ92 其中該氯化劑係N-氯琥珀醯亞胺，且溶液係存於選自 DMF，乙腈及THF所組成之群之有機溶劑。 ， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)