TW466237B - Heterocyclic spiro-derivative - Google Patents

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466 23 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 ) 發 明 之 領 域 本 發 明 關 於 一 種 可作 為 藥 劑 動 物 用藥、魚類用藥或抗 菌 防 腐 劑 使 用 之 抗 菌化 合 物 (a n t i b a c ter ϊ a 1 compound)， K及含彼之抗菌劑或製劑 0 發 明 之 背 景 雖 然 含 1- 胺 基 * 5 -吖雙嫘[2 > 4]庚基之疃啉鹂衍生物已 發表於歐洲專利公告第550, 016A及550,025A號，但闞於本 發 明 之 在 第 7 " 位 次 上有 1- 胺 基 -5 -吖雙螺[2 · 4]庚基且第 1- 位 次 上 有 鹵 環 丙 基之 包 含 單 一 異構物的疃啉酮衍生物則 尚 無 所 悉 C 近 年 來 發 現 合 成 的疃 唞 酮 抗 菌 劑 不 僅具有抗菌力，且有 卓 越 的 生 物 分 佈 性 (bio 1〇 ε ϊ c a 1 di s t ribution)如 口腔吸 收 性 (0 r a 1 a b S 0 r b a b i 1 it y) 器 官 内 分佈（distribution into 0 r g an s ) % 尿液排玴比（u r i n a r y excretion ratio)等 等 且 g ΐ r. 刖 有 許 多 此類 化 合 物 被 應 用 於臨床上作為化學治 療 劑 (C he moth e r a p e u t i C a g e η t s )， 有效地旭抗各種感染 性 疾 病 ο 但 近 年 來 在臨 床 上 愈 來 愈 多 的菌種對這種蔡品的 敏 感 度 降 低 0 此 外 如同 金 黃 色 葡 萄 球 菌（MRSA)對泠-内豳 胺類抗生素之敏感度較差 9 即 使 在 對 合成疃啉酮抗菌劑外 之 藥 品 具 抗 藥 性 的 菌種 中 » 對 合 成 啉酮抗菌劑之敏感度 低 的 菌 種 亦 曰 漸 增 加0 因 此 9 在 臨 床 上迫切需要開發出具 更 高 效 益 的 藥 品 〇 發 明 之 概 述 本 發 明 人 認 為 第 7-及 第 1- 位 次 之 取 代基的結構在合成續 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ， -4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 6 23 7 A7 B7 五、發明説明（2 ) 啉萌抗菌劑的抗菌力、效益及安全性上扮演重要的角色。 因此，本發明人進行徹底的研究以獲致對多數细菌，包括 疃咐酮··抗藥菌種（quinolone-resistant strains)，具高 抗菌力的化合物；结果，發現在第7 -位次上有衍生自雜螺 環化合物，其雑原子為氮之取代基的疃咐嗣衍生物，對革 蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌（Gr*a.B-negative and Gram-positive bacteria) ， 尤 其對疃 啭酮-抗藥菌 種包括 MRSA ，顯現強效的抗菌力：而其中第1-位次為鹵環丙基，尤其 為氟環丙基取代之疃啉酮衍生物，不僅具有儍良的抗菌力 ，且可獲致卓越的效益及安全性。 在本發明之疃啭酮衍生物中，即使其他位次之取代基不 具立體異構，僅存在一對可歸因於第1-位次之鹵環丙烷環 的鏡影異構物。此乃來自吡啶酮甲酸部分與環丙烷環上之 鹵原子間的立體化學關係。當如此形成之異構物為外消旋 時，此衍生物為對映體（antipodes)之混合物，而可以之 作為藥品使用。 另一方面，當其他位次，尤其在第7-位次之取代基上， 亦存在立體異構時，則加上鹵環丙烷環之立體異構，疃啭 _衍生物含有雙立體異構物（diastereomers)，意即存在 四個以上之立體異構物。由於雙立體異構物之混合物為具 不同物性之化合物的混合物，因此很難Μ此混合物作為藥 品使用。 本發明人竭盡心力Μ獲得由單一立體異構物組成之疃啉 化合物，即令在被1-(1,2 -順-2 -鹵環丙基）取代之疃啉_ 本紙張尺度逍用中國國家擦準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

46623^ A7 B7 經濟部中央標準局〖貝工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 衍生物含有雙立體異構物的情況下。 結果，本發明人成功地得到順-2-氟環丙胺之各鏡影異 構物的純化合物◊本發明人亦成坊地由此純的順-氟環丙 胺獲得疃啉酮衍生物之各氟環丙烷環組態取向鏡憲異構物 的純異構物之化合物。本發明人同時成功地得到含不對稱 碳原子及雜氮原子之雜螺環化合物各異構物的純化合物。 此疃啭_衍生物及含氮原子為雜原子之雜螺環化合物一 兩者均為有用的中間體一的成功製得，使光活性 (optically active)^嚇_衍生物之單一雙立體異構物的 合成成為可能。 其後，本發明之成就在於發琨本發明之新穎的疃啉酮衍 生物，其在第7_位次上有衍生自雜螺環化合物的基及在 第卜位次上有鹵環丙基，為具高度安全性且對許多菌種包 括疃啉酮-抗藥菌種顯現卓越活性的化合物。 因此，本發明關於一種如化學式（I )所示之K鹵瓖丙 基）-取代之吡啶_甲酸衍生物：

其中X1代表鹵原子或氫原子； X2代表齒原子； R1代表氫原子、羥基、硫基、鹵甲基，含1至6個碳原子 的烷基、含1至6個碳原子的烷氧基、胺基（該胺基可含有 選自甲醯基、含1至6個碳原子的烷基及含2至5個碳原子的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁)

466237 A7 B7 五、發明説明（4 醯基之取代基；當取代基為烷基時，該胺基可為兩彼此相 同或相異的烷基取代）； R2代表含有衍生自雜螺環化合物結構的基，如化學式（E) 所示： (CH2)m

(請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) (II) 其中Rs及R4分別代表氫原子或含1至6個碳原子的烷基 ，而m為1或2的整數； A代表氮原子或如化學式（I)的部分结構： (III) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 其中X3代表氫原子、鹵原子、氰基、含1至6個碳原子 的烷基、鹵甲基、含1至6個碳原子的烷氧基、卤甲氧基 、胺基（該胺基可含有多於一個選自甲醱基、含1至6個 碳原子的烷基或含2至5個碳原子的醯基之取代基；當取 代基為烷基時，該胺基可為兩彼此栢同或相異的烷基取 代）；K及 R代表氫原子、笨基、乙醸氧甲基.、三甲基乙醢氧甲基、 乙氧羰基、膽鹼基、二甲基胺乙基、5-氫茚基、酞基、5-烷基-2-氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基-甲基、3-乙醯氧基 -2-氧基丁基、含1至6涸碳原子的烷基、含2至7個碳原子旳 烷氧甲基或由含1至6個碳原子的伸烷基及苯基組成的苯烷 <紙張尺度適用中國國家標準（€呢）六4規格（2)0><297公釐） A7 B7 4 66'23 7 五、發明説明（5 基； 或其鹽類。 (請先閱讀背面之注意事頃再填寫本莧〕 本發明亦關於前述化合物或其鹽類，其中式（I )中之鹵 環丙基為1 , 2-順-2-齒環丙基。 本發明亦關於前述化合物或其鹽類，其中式（I )中之R2 為立體化學上之純的取代基。 本發明亦關於前述化合物或其鹽類，其中式（I )中之鹵 環丙基為立體化學上之純的取代基。 本發明亦關於前述化合物或其g類，其中鹵環丙基為 (1R，2S) -2-鹵環丙基。 本發明亦關於前述化合物或其鹽類，其中X2為氟原子< 本發明亦關於一種抗菌劑，其包含前述式（I )之化合物 或其鹽k作為活性成份。 本發明之其他目的及優點隨後纜的說明當可更加明白。 發明之詳细說明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ下說明Μ化學式（I )表示之本發明化合物的取代基。 當X1 、X2及X3各別為鹵原子時· X1及X2 Κ氟原子 最佳而X3 Μ氟原子或氯原子較佳。 R1為氫原子、羥基、硫基、鹵甲基、含1至6個碳原子 的烷基、含1至6個碳原子的烷氧基、或胺基*該胺基可含 有多於一個選自甲醱基、含1至6個碳原子的烷基或含2至5 個碳原子的醯基之取代基，且當取代基為烷基時*此胺基 可為兩披此相同或相異的烷基取代。 闞於取代基R1 ，其烷基包括含1至6個碳原子的直鏈或 3氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 6 6 23 7 A7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 五、發明説明 :( 6 ) 1 分 支 雜 烧 基 9 Μ 甲 基 、 乙 基 正 丙 基 或 異 丙 基 較 佳 0 1 1 I 關 於 鹵 甲 基 中 的 鹵 原 子 9 尤 Μ 氟 原 子 較 佳 且 其 原 子 數 巨 I 可 為 1至3 。 鹵 甲 基 之 較 佳 實 施 例 包 括 氟 甲 基 及 二 氟 甲 基 0 請 1 1 閱 | 當 R 1 為胺基 、羥基或硫基時 此等基可Κ- -般的保護 5寶 背 | 面 1 基 保 護 之 0 之 注 1 I 意 1 I 此 種 保 護 基 之 實 施 例 包 括 烷 氧 羰 基 如 第 二 丁 氧 羰 基 事 項 1 再 1 2, 2, 2 - — 氯 乙 氧 羰 基 等 等 芳 燒 氧 羰 基 如 苄 氧 羰 基 對 甲 填 广' 1 〆 氧 寫 本 裟 氧 基 羰 基 對 硝 基 苄 氧 羰 基 等 等 醯 基 如 乙 醸 基 甲 頁 ·%__^ 1 I 氧 基 乙 醯 基 二 氟 乙 陋 基 氯 乙 釀 基 三 甲 基 乙 酿 基 甲 1 1 醯 基 苯 甲 豳 基 等 等 院 基 或 芳 燒 基 如 第 三 丁 基 、 苄 基 > I 1 對 硝 基 > 對 甲 氧 基 Λ 三 苯 甲 基 等 等 醚 類 如 甲 氧 基 甲 1 ‘訂 基 % 第 三 丁 氧 基 甲 基 Λ 四 氫 哌 喃 基 、 2, 2 , 2- 三 氯 乙 氧 基 甲 1 ! 基 等 等 * Μ 及 矽 烷 基 如 三 甲 基 矽 院 基 異 丙 基 二 甲 基 矽 烷 1 | 基 第 二 丁 基 二 甲 基 矽 燒 基 三 •Μ· ir 基 矽 烷 基 第 三 丁 基 二 1 1 苯 基 矽 烷 基 等 等 〇 此 等 保 護 基 中 9 醚 類 及 矽 烷 基 >Λ 使 用 作 為 羥 基 及 硫 基 之 1 1 保 護 基 較 佳 t 而 其 他 保 雄 m 基 則 可 使 用 於 胺 基 % 羥 基 及 硫 基 1 I 之 任 何 一 者 Ο 1 1 1 X3 為氫原子、 鹵原子、 氰基、 含1 至 6個碳原子的烷基 ! 1 鹵 甲 基 含 1至6個 碳 原 子 的 烷 氧 基 鹵 甲 氧 基 或 胺 基 1 1 * 該 胺 基 可 含 有 多 於 一 個 選 自 甲 icy* m 基 含 1至6個 碳 原 子 的 * | 烷 基 或 含 2至5 個 r*M m 原 子 的 醌 基 之 取 代 基 > 且 當 取 代 基 為 烷 1 基 時 > 此 胺 基 可 為 兩 彼 此 相 同 或 相 異 之 烷 基 取 代 Ο 1 1 I 關 於 取 代 基 X8 S 其烷基包括含1 至 6個碳原子之直鍵或 1 1 jjr~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Ϊ6 23 7 A7 B7 五、發明説明（7 分支鍵烷基* K甲基、乙基、正丙基或異丙基較佳。 關於鹵甲基中的鹵原子，尤Μ氟原子較佳且其原子數目 可為1至3。鹵甲基之較佳實腌例包括氟甲基及二氟甲基。 此烷氧基可含1至6個碳原子且Μ甲氧基較佳。 關於鹵甲氧基中的鹵原子，尤Κ氟原子較佳且其原子數 目可為1至3。 當Α為如化學式（I)所示之部分結構時， ；c-x3

III (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟k邓中央標準局員工消費合作社印裝 R1及X3的較佳組合為R1為胺基、氫原子、羥基或含1至 6個碳原子的烷基，而X3為含1至6個碳原子的烷基、含1 至6個碳原子的烷氧基、鹵原子、齒甲氧基或氫原子。 更佳之組合為R1為胺基、氫原子、羥基或甲基，而X3 為甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基或氫原子 最佳之組合為ϋ1為胺基、氫原子、羥基或甲基，而X3 為甲基或甲氧基。 對此等R1及X3 ，X1及X2以氟原子較佳。 R2為如Κ下之化學式（H)所示之基，

(CH2)m E

N-

II 其乃衍生自如M下之化學式（I。所示之雜螺環化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 10 466237 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E3

UNH (雖然此處所示為吡咯啶環之氮為氫取代的情況，但其亦 可為其他取代基如氮原子之保護基所取代）。此基在亞甲 基鏈的螺環上有胺基作為取代基。由於此部分類似於含脂 族環狀胺結構，本發明人認為此結構對本發明化合物之卓 越特性的表現有舉足輕重的影響。 此處使用之名詞”雜螺環化合物”意指構成脂族螺化合物 之環狀結構中的碳原子為雑原子如氮原子等等所取代而形 成之化合物。 K上之化學式中，R3及R4分別代表氫原子或含1至δ個 碳原子的烷基而m為1或2的整數。此烷基可為含1至6個碳 原子的直键或分支鐽烷基*而Μ甲基較佳。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R3及R4之較佳組合為R3及R4之一者為氫原子而另一 者為含1至6個碳原子的烷基。 更佳之組合為R3及R4之一者為氫原子而另一者為甲基 或乙基。 R2與疃啭酮核心第7~位次的連结Μ由環上之氮原子完 成連結最佳，但亦可由R2之環上碳原子完成。 當R2存在立體異構且使疃啭酮核心化合物與式（It ’）之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） -11 - A7 B7 466237 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 雜螺環化合物之立體異構物的混合物反應，此雜螺環化合 物為如式（H)所示之取代基的來源*所形成之疃啉_衍生 物由於在第1-位次之1,2-順-2-齒環丙基而成為雙立體異 構物之混合物。因此當R2存在立體異構時，則希望使化 合物U ')之異構物中的唯——者與疃喵網核心化合物進 行反應。 當R2被導入疃啭酮之第7-位次且化合物（E ')之R3及R4 中至少一者為氫原子ϊ其可在當化合物中之R3或R4不是氫 原子而是一般保護基下進行反應。 此種保護基之實施例包括烷氧羰基如第三丁氧羰基、 2,2,2-三氛乙氧羰基等等，芳烷氧羰基如苄氧羰基、對甲 氧基芏氧羰基、對硝基韦氧羰基等等，釀基如乙釀基、甲 .氣基乙醯基、三氟乙醢基、氯乙醢基、三甲基乙醢基、甲 醸基、革甲醯基等等，烷基或芳烷基如第三丁基、苄基、 對硝基苄基、對甲氧基苄基、三苯基甲基等等，烷基磺醸 基或鹵烷基磺醢基如甲磺醢基、三氟甲磺醢基等等，Μ及 芳磺醯基如苯磺醢基、甲笨磺醯基等等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 接著說明在-位次之鹵環丙基。 被取代之鹵原子的實施例包括氟原子及氮原子*其中尤 Μ氣原子較佳。 關於此部分之立體化學環境，尤其希望鹵原子及吡啶_ 甲酸分佔瓌丙烷環之順組態位置。 鏡影異構物僅藉此在第1-位次之順-2-鹵環丙基所形成 ，而與其他位次之取代基，尤其是第7-位次之R2 ，的立 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -12 ~ 4 5 6 23 7 A7 _B7_ 五、發明説明（l〇) 體異構無翮。已於各此等立體異構物中發現強抗菌力及高 安全性。 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 當本發明之化合物（I)的结構存在雙立體異構物，且施 用本發明之此一化合物於人體及動物時，則希望所施用之 化合物包含單一的雙立體異構物。此處的”包含單一的雙 立體異構物"不單意指其他的雙立體異構物完全不存在的 情況，尚包括在化學上可視為純的程度之情況。換句話說 *在不致對物性常數及生理活性產生影響的前提下，可含 有其他的雙立體異構物。 而且，此處的”立體化學上純的”意指當化合物由於其不 對稱碳原子而有多數個異構物種的，此化合物僅由此等物 種之一所組成。此情況下之名詞”純的"亦可視同如前述所 提之雙立體異構物的情況。· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之啪啶蜊ΐ酸衍生物可K其自由形體（free form) ，或以酸加成鹽或其羧基鹽使用之。酸加成鹽的實施例包 括無機酸鹽如氯化氫鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、溴化氫鹽、碘 化氫鹽、磷酸鹽等等K及有機酸鹽如醋酸鹽、甲磺酸鹽、 笨磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸Μ、順丁烯二酸鹽、反丁 烯二酸鹽、乳酸鹽等等。 羧基鹽可為無機鹽或有機鹽如鋰鹽、納鹽、鉀鹽等等鹼 金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等等鹼土金靥鹽，銨鹽、三乙胺鹽、 Η -甲基葡萄胺鹽、叁-(羥甲基）胺基甲烷鹽等等。 此外，吡聢酮甲酸衍生物的此等自由形體、酸加成鹽及 狻基鹽可Μ水合物的彤式出現。_ 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -13 - 4 6 6 2 3 A7 B7 五、發明説明（11 另一方面 有用的合成 、苄基酷類 極有用的合 作為前驅 形成自由羧 、乙氧羰酿 ，疃啭酮衍生物中之羧酸部分為酷類者，為極 中間體及前驅藥（prodrugs)。例如，烷基酯類 、烷氧基烷基酯類、苯烷基酯類及苯基酯類為 成中間體。 藥使用之酯類的實施例為極易在活體内水解而 酸者，如乙醯氧基甲酯、三甲基乙醢基氧甲酯 、膽鹼酿、二甲基胺乙酯、5-氫茚酯、酞酷以 及氧基烷酯類如5-烷基-2-氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基-甲酯、3-乙醸氧基-2-氧基丁酿等等。 如化學式 。一種較佳 R2 -H(其中 了 R3及/或 鹽與如化學 而製得： (I)所示之本發明的化合物可K各種方法製得 之實腌例為將式（I ’）之化合物，即化學式為 R3同前述之關於式（I)之式（I)所定義者*除 R4可形成氮原子的保護基Rx )，或其酸加成 式（IV)所示之化合物（疃啉酮核心化合物）反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(IV) 其中X為提供作遷離基（leaving group)之基，例如氟原子 、氯原子、溴原子、含1至3個碳原子的烷磺醢基或芳磺醯 基如苯磺醯基、甲苯磺醯基等等；R與式（I)中的定義之R 相同或為如化學式（V)所示之基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） -14 - 4 6 6 23 7 A7 B7 五、發明説明（12 ,11 (V) .12 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 11及R 12各為氟原子或較低的烷羰基氧基； 且X1 、X2 'R1及A為如式（I)中所定義者。 氮原子之保護基Rx為通常使用於此領域之任何基，且此 保護基的實施例包括烷氧羰基如第三丁氧羰基，2, 2, 2-三 氯乙氧羰基等等，芳垸氧羰基如韦氧羰基、對甲氧基苄氧 羰基、對硝基苄氧羰基等等，酿基如乙醯基、甲氧基乙醢 基、三氟乙醢基、氯乙醢基、三甲基乙醢基、甲醯基、苯 甲醢基等等，烷基或芳烷基如第三丁基、苄基、對硝基苄 基、對甲氧基芊基、三苯甲基等等*烷磺醢基或鹵烷磺醯 基如甲磺醢基、三氣甲磺醸基等等* Μ及芳磺醢基如苯磺 醢基、甲苯磺醯基等等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當R為含1至6個碳原子的烷基、含2至7個碳原子的烷氧 甲基或由含1至6個碳原子的伸烷基與苯基所組成的基時* 如式（I)所示之本件化合物可藉進行酸或鹸水解而製得· 其與酯類的水解同*且如必#的話，可於相關之適當條件 下移除保護基。 當式（IV)之化合物中的R為如前述式（V)所示之基時*其 與相關羧酸間的轉化可經Μ酸或鹼化合物處理產物與式（ Π f)之雜螺環化合物進行取代反應而得。 式（E ')之化合物與式（IV)之化合物的取代反應在有無 溶劑存在的情況下皆可進行。當使用溶劑時，其可為在反 衫氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） -15 - 經濟部中央標率局舅工消費合作社印製 4 6 6 237 Α7 ____ Β7 五、發明説明（13 ) 應條件下為惰性者。適當溶劑的實雎例包括二甲亞颯、吡 陡、丙稀腈、乙酵、氛仿、二甲基甲醢胺、二甲基乙醯胺 、N~甲基批咯啶酮、四氫呋哺、水、甲氧基丁酵及其混 合物。 反應通常可在室溫至200它的溫度下進行，而M25至 1 50 Ό較佳。反應時間约為3〇分鐘至48小時，而反應通常 在30分鐘至2小時内完成。 反應最好在嫌酸劑（acid acceptor)的存在下進行，其 包括無機鹼如鹼金靥或鹼土金靥的碳酸鹽或碳酸氫鹽及有 機鎗化合物如三乙胺、吡啶等等。 雜螺環化合物中之雜原子為氮者可由，例如，以下方法 製得。即將1-苄氧羰基-3-羥基呲略啥與草醢（二）氣及二甲 亞碾反應而得卜韦氧羰基- 3-«比咯啶酮。將此化合物與由 鲜、四氯化鈦及二溴甲烷製備得之溶液反應，如此可得 1-韦氧羰蓁-3-亞甲基吡咯啶。再將此化合物與重氮乙酸 乙酿在钱觸媒的作用下反應而得5-午氧羰基-3-乙氧羰基 -5 -吖螺[2· 4]庚烷。雉此化合為雙立體異構物的混合物 ’但此等異構物可經由矽膠柱式層析術（t〇luan chromatography)或高效液相層析術彼此分離。將各所得 之異構物以一般的方法與鹼反應進行酯水解，如此可得5_ 苄氧羰基-5-吖螺[2· 4]-庚烷-1-甲酸。當此化合物在第 三丁酵的存在下進行庫爾提斯反應（Curtius reaction) *其可立刻轉化成被保護的5-ΐ氧羰基-1-第三丁氧羰基 胺基-5-吖螺[2，4]庚烷。當使用二苯基磷醯基®氮時， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填窝本頁) -訂 -16 - A7 B7 4 6 6 23 五、發明説明（14 此反應掻易進行，但此蠱氮化物中間體的合成不受限於此 *而可使用任何一般的合成法。雖然各如此所得之化合物 為包含一對雙立體異'構物的外消旋化合物，但發現各化合 物之光學異櫞物可以高效液相層析術使用不對稱中心分離 管柱（chiral c〇iunn)分離之。當將苄氧羰基从一般方法經 觸媒氫化自所得之5-韦氧羰基-1-第三丁氣羰基胺基-5-吖 嫘[2· 4]庚烷的單一異構物中移除，則可得包含簞一光學 異構物的1-第三丁氧羰基胺基-5-吖螺[2· 4]-庚烷。 適用於式（I),之包含單一異構物之化合物合成的包含單一 異構物之順-2-氟環丙胺，可Μ例如發表於JP-A-2-231475 (此處使用之名詞"JP-A”意指"未審査已公告之曰本專利公 報”）中之方法合成之。式（IV)之包含單一異構物的化合物 可由所製得之光活性的順-2-氟環丙胺衍生物根據*例如 發表於JP-A-2-231475中之方法合成之。 由於本發明之化合物顯現強大的抗菌力，其可作為人體 、動物及魚類用藥或農業化學S及食品的防腐劑使用。 當本發明之化合物作為人體用藥使用時，其劑量範圍可 在每天毎個成人服用50mg至Is間*而W 至300mg較佳。 當使用於動物時，其劑量隨施用目的（治療或預防）、被 治療之動物的種類及大小、感染之病原菌種類及感染程度 而異，但通常在每天每1kg之動物體重服用1至200 mg之劑 量範圃内，而M5至lOOmg較佳。 每日劑量可於每日服用1次或分成每日2至4次服用。必 要的話，每日劑童可超過以上所述範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------策-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 466237 A7 B7 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (15) 1 I 由 於 本 發 明 之 化 合 物 對 許 多 會 導 致 各 種 感 染 性 疾 病 的 微 1 1 1 生 物 均 具 活 性 9 其 可治 療 預 防 或 減 輕 由 此 等 病 原 微 生 物 1 I 所 引 起 的 疾 病 0 請 1 1 閱 I 對 本 發 明 之 化 合 物 敏 感 的 细 菌 及 類 细 菌 微 生 物 之 實 施 例 讀 背 I © I 包 括 葡 萄 球 菌 屬 膿 趣 球 菌 溶 血 a* 總 球 菌 > 腸 球 菌 、 肺 炎 之 注 J I 意 1 I alrffc TOC? 笼 球 菌 脒 鏈 球 m 屬 淋 球 菌 大 腸 桿 菌 、 擰 檬 酸 m 桿 菌 事 1 1 1 屬 志 賀 桿 菌 屬 肺 炎 桿 菌 、 腸 菌 屬 Λ 鋸 桿 菌 回 、 變 形 桿 ύ 寫 / ' 菌 屬 綠 腊 桿 菌 流 行 性 感 冒 嗜 血 稈 菌 、 不 動 桿 菌 屬 彎 頁 S—- 1 | 曲 桿 菌 屬 砂 眼 衣 fl乡 菌 等 等 0 1 1 1 由 此 等 病 原 微 生 物 所 導 致 的 疾 病 之 實 施 例 包 括 瀘 胞 炎 \ 1 1 m 子 癰 丹 毒 蜂 窩 組 織 炎 淋 巴 管 炎 、 指 尖 膿 腫 、 皮 I -訂 下 膿 腫 % 汗 腺 炎 % 集 中 痤 瘡 傳 染 性 皮 脂 腺 囊 腫 Ή 直 腸 周 1 | 圍 膿 腫 乳 房 炎 表 面 二 级 感 染 如 受 傷 燒 傷 > 手 術 創 傷 1 I 等 等 、 咽 頭 炎 急 性 支 氣 管 炎 /πη 桃 腺 炎 慢 性 支 氣 管 炎 1 1 I 支 氣 管 擴 張 症 擴 敗 性 全 细 支 氣 管 炎 、 慢 性 呼 吸 器 官 疾 1 病 之 二 次 感 染 肺 炎 腎 盂 醫 炎 膀 胱 炎 -W- 刖 列 腺 炎 % 副 1 睪 九 炎 > 淋 球 菌 尿 道 炎 非 淋 球 菌 尿 道 炎 膽 囊 炎 飞 膽 管 1 炎 V 桿 菌 痢 疾 腸 炎 子 宮 附 件 炎 子 宮 内 感 染 刖 庭 大. 1 I 腺 炎 眼 瞼 發 炎 > 麥 粒 腫 淚 囊 炎 % 瞼 板 腺 炎 角 膜 潰 瘍 1 I Γ \ 中 耳 炎 、 寶 炎 *v 牙 周 組 織 發 炎 Λ 齒 冠 發 炎 頜 骨 發 炎 、 1 1 腹 膜 炎 V 1C、 内 膜 炎 、 敗 血 病 腦 膜 炎 皮 麻 感 染 等 等 0 .1 本 發 明 之 化 合 物 對 各 種 在 動 物 體 引 起 感 染 性 疾 病 之 微 生 1 物 亦 有 效 9 如 靥 於 大 tm 腸 桿 菌 屬 Λ 沙 門 桿 菌 屬 、 巴 斯 德 桿 菌 1 I 屬 > 嗜 血 桿 菌 靥 % 波 氏 菌 雇 (B or d e t e 11 a ) 匍 萄 球 菌 睹 屬 1 1 _ 本紙張尺度適用中國爾家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -18 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 6 6 23 7 Α7 __Β7 一，— ---- · ------- - 五、發明説明(16). 撇漿菌鼷者等等。此等疾病之舉例性實施例包括鳥類的大 腸菌病、雛雞Θ痢、雞的副傷寒熱、家禽霍亂、傳染性感 冒、葡萄球菌感染、黴漿菌感染、豬隻的大腸菌病、沙門 桿菌病、巴斯德稈菌病、嗜血桿菌感染、萎縮性鼻炎、表 皮炎性滲出、徽漿菌感染等等，牛隻的大腸菌病、沙門稈 菌病、出血性敗血病、擻漿菌慼染、牛胸膜肺炎、牛乳房 炎等等，狗隻的大腸菌性敗血病、沙門桿菌感染、出血性 敗血病、子宮蓄瞧、膀胱炎等等，从及貓隻的炎性滲出胸 膜炎、勝胱炎、慢性箅炎、暗血桿菌感染、貓腹瀉、嫌漿 菌感染等等。 包含本發明化合物之抗菌劑，可由相關於各施用法選定 適當的劑量形式，利用各種通常使用的藥學藥物製備法製 備而得。包含本發明化合物為活性成份之抗菌劑的劑量形 式之實施例包括口腋製劑如錠劑、粉劑、膠囊、液劑、糖 漿、龅劑、油狀或水樣懸浮劑等等。 當作為注射劑使用時，此製劑可包含安定劑、防腐劑及 溶解劑。視情況需要，包含此輔助物質之溶液可裝填於容 器内而Μ冷凍乾燥或類似方法製成固體製劑，於使用前再 次溶解。而且，容器内可裝填單次劑量或多次劑量。 本發明之抗菌劑亦可製成外用製劑如液劑、懸浮劑、乳 劑、軟裔、凝膠、乳赍、洗劑、噴耪劑等等。 包含藥學可接受的添加劑Μ及活性化合物之固體製劑可 由混合此等視需要選定之添加劑，例如，填料、增量劑、 黏合劑、崩解劑、溶解劑、濕潤劑、涠滑劑等等所製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------1..1., ‘-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 議 ια:_ 一 19 一 ββ 23 7 Α7 Β7 五、發明説明（ιΌ 液體製劑包括液劑、懸浮劑、乳劑等 劑、乳化劑及其類似物作為添加劑。 當本發明之化合物施闸於動物時，其@ 將化合物直接口眼或加入於食料中 溶液直接口服或加入於飲水或食料中腋 當將本發明之化合物施用於動物時， 使用的技術，視需要將其製成粉劑、细 、可溶解性粉劑、糖漿或注射劑。 醫藥製劑之配方的實施例如下所示〇 製劑實腌例1 (膠囊）·· 發明實施例2之化合物 玉米濺粉 羧基甲基嫌維素钙 羥基甲基潘維素 硬腊酸鎂 等》其可包含助懸 用方法，例如*可 ，或將化合物製成 用或注射使用。 可根據此領域通常 粒劑（subtila.es) 100.0®s 23.0ms 22.5mg 3.0ns 1.5es 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 總計 製劑實施例2 (液劑）·· 發明實施例2之化合物 醋酸或氫氧化納 對氧苯甲酸乙酯 純水 150.〇»g l-l〇g 0 . 5-2g 0 . le 88.9-98.4s 總計 製劑實施例3 (食料混合用之粉劑）

1 00S 發明實施例2之化合物 -l〇g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 4 6 6 23 7 A7 B7 五、發明説明（18 玉米澱粉 軟矽酸酐 98.5-89.5: 0.5g 總計 100g 以下之發明及參考實施例用以對本發明作進一步說明， 但不具限制性。本件之光活性化合物的抗菌力Μ日本化學 治療學會（Japan Society of Chemotherapy)指定之標準 方法進行测試。所得之MIC值（《g/Bil)如表1所示。

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OH .0 —-I J―·, A衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C02Et

、1T

C02H -NHSoc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 卜苄氧羰基- 3-¾咯啶酮 將16.58111殳（233.61111!〇1)之二甲亞楓的二氛甲烷（4〇111义） 溶液於- 78Ί〇下逐滴加人10.19 mA (116.8mmol)之草醸（二） 氯的二氯甲烷（200mA)溶液中*於相同溫度下將此混合物 攪拌10分鐘。在- 78¾下於此反應溶液中逐滴加入23.50g 之文獻上已知的卜韦氧羰基-3-羥基吡咯啶溶於200mil二 氯甲烷的溶液*接著於相同溫度下搜拌60分鐘。將此溶液 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 21 - 466237 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19) 與74.0211义（531.11111!1〇1)之三乙胺在-781下混合，並於相 同溫度下攪拌60分鐘後於室溫下再攪拌60分鐘。反應完成 後’將50〇ι〇Λ的水逐滴加入此反應溶液中，則有機層被分 離出。將水層以二氮甲烷進行洗滌（10 0mA Χ2)後，結合 有機層Μ飽和馥水洗滌（300mA XI)。將有機層於硫酸鈉 上乾燥後，使溶劑蒸發。所得殘餘物進行矽膠柱式廇析而 於正己烷：乙酸乙酯=1: 1之洗出寐中得到20.1g(863t)之 標題化合物的油狀產物。 1 H-NMR(400MHz · CDC13) δ ： 2,58-2·62(2Η， m) ， 3.82-3.87(4Η， m) ， 5.18(2H，S) 、7.30-7.37(5H ， b)。

實施例B 1-笮氧羰基-3-亞甲基吡咯啶 取8.4 4mAC77mnol)之四氯化钛在0¾下逐滴加人35〇||1又 之包含36.6g(600mmoU鋅的四氫呋喃溶液中，將此混合物 於相同溫度下攪拌60分鐘。於此冷卻於之反應溶液中 逐滴加入24.32mA (350m mol)之二溴甲烷溶解於100mA四 氫呋喃的溶液，接著在室溫下攪拌隔夜。於此反應溶液中 在室溫下逐滴加人15.358(70ββ»ο1)1-Ϊ氧羰基- 3-¾咯啶 嗣的四氫呋喃（lOOmjl)溶液，接著於相同溫度下攪拌分 鐘。反應完成後，將反應溶液與500roA的1N氯氛酸混合並 Μ乙酸乙酯萃取之（500nA X 2)，將有機層Μ飽和鹽水洗 滌（300mA XI)。將此有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將溶 劑蒸發。所得殘餘物進行矽膠柱式層析而於正己烷：乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-22 4 6 6 23 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20) 乙酯=2: 1之洗出液中得到12.4S(823()之標題化合物的油 狀產物。 1 H-HHR (400MHz * CDC 1 3) δ ： 2.57 (2Η > brs)、3 . 55 (2H * dd > J- 7.82* 16,12Hz)

、4.01 (2H * d * J = 5.86Hz)、4.97 (2H · 2s)、5.14( 2H，s)、7.29-7,38 (5H * m) 〇 實施例C 5-韦氧羰基-3-乙氧羰基-5-吖螺[2* 4]-庚烷（a)、（b) 將8.2g(37.7nB〇l)之1-苄氧羰基-3-亞甲基叫:咯啶溶解 於300ϋΐΑ之環己烷中並與100 ms之醋酸键二聚物混合。於 所製備得之混合物中在迴流加熱下於20小時内逐滴加入 0.5mM簠氮乙酸乙酯的二氣甲烷溶液。於逐滴添加完成後 ，將溶劑蒸發而所得殘餘物進行矽膠柱式層析於正己烷： 乙酸乙酯=2: 1之洗出液中得到4.12g(36W之檷題化合物 (a)及4.05g(35!S)之標題化合物（b)的油狀產物。同時，回 埤2.3s的起始物質。 異構物（a) 1 H-NMR (400MHz · CDC13) δ ： 1,10-1.18(1Η ， m)， 1·26(3Η， t， J= 7.33Hz)、 1.29-1.33 (1 H * m)、1 . 74-1 . 82 ( 1H * m)、2.00-2.08 ( 2H * m)、3.28-3.58 (4H * m) ' 4.14(2H * dd * J = 6.84 ，14.16Hz)、5.13(2H，2 s) - 7.31-7.37 i5H * m)° 異構物（b) 1 H-NHR (400MHz * CDC13) δ ： 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

23 A7 B7 466237 五、發明説明（21 ) 1·13-1·18(1Η， )， 1.25(3H， t* J=6‘84Hz)、 1.29-1,35(1H， m)、 1,72-1.79(2H， m)、 1.94-1.97( 1H， m)、 3.52-3.58(4H， m)、 4,10-4.16(2H， m)、 5 · 12 (2 H，2 s )、7 . 2 9 - 7.3 7 (5 Η，n)。

實施例D 5-竿氧羰基-5-吖螺[2 · 4]庚烷-1-甲酸（a) 取4.12g(13.6mnoU之5-苄氧羰基-3-乙氧羰基-5-吖螺 [2 * 4]庚烷（a)溶解於20 a A的乙醇中，置於冰浴中冷卻並 與20·4ιο义的1N氫氧化鈉水溶液混合。所得混合物在室溫 下搅拌3,5小時。反應完成後，於反應溶液中加入10JK檸檬 酸水溶液酸化之，將乙酵蒸發而所得水層以乙酸乙酯進行 萃取（5 0mA X 4)。結合有機層並K硫酸鈉乾燥之。將溶劑 蒸發後，即得2.86H76%)之標題化合物的油狀產物。 1 H-KMR (400MHz > CDC1 3) δ ： 1.19-1.27(1H， m)， 1.35-1.38(1H， m)、 1.77-1.85 (1Η，m)、2.02-2.l6(2H* in)、3.29-3·45(2Η，m)、 3.56-3.60(2H， m)、 5.13(2H， 2s)、 7‘30-7.35(5H，

111 ) 0 管施例E 5-芊氣羰基-5-吖螺[2· 4]庚烷-1-甲酸（b) 取4.05g(13.3mmol)之5-苄氧羰基-3-乙氧羰基-5-吖螺 [2. 4]庚烷（b)溶解於20rajl的乙醇中，置於冰浴中冷卻並 與20.Omil的氫氧化納水溶液混合。所得混合物在室溫 下攪拌3.5小時。反應完成後，於反應溶液中加入10JK檸檬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） —--------—— (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 VII: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 6 23 7 A 7 B7 五、發明説明（22 ) 醗水溶液酸化之，將乙酵蒸發而所得水層K乙酸Z*酿34行 萃取（50a A X 4)。結合有機廣並Μ硫酸钠乾燥之。將溶劑 蒸發後，即得3, 07^(84¾)之標題化合物的油狀產物° 1 H-HHR(400MHz * CDCla)δ ： 1.21-1.27(1H ， π)， 1.35-1.39(1H, b)、 1.79-1.80 (1H* ra)、1.97-2.04(2H，in)、3.52-3.61(4H* ·»)、 5.14(2H，2s)、7.30-?.36(5H，m)°

S施例F 5-芏氧羰基-1-第三丁氧羰基胺基-5-吖嫘[2.4]庚g-llj 及 HPLC分離物（1-a ; 2-a) 取2 . 86g (10. 39mmo 1 )之5-苄氧羰基-5-吖螺[2 ♦ 4]庚焼-卜甲酸（a)溶解於50mA之第三丁醇中。於此溶液中在室溫 下先逐滴加入4.29g(15.6raraol)之塵氮化二笨磷_再逐滴加 入290raA (20.8mmoI)之三乙胺，接著流加熱18小時°反 應完成後，將溶劑蒸發並將所得殘餘物進行矽膠柱式層# 而於正己烷：乙酸乙酯=2: 1之洗出液中得到2.〇g(55Si) 之標題化合狗的油狀產物。 將此產物Μ裝設有不對稱中心分離管柱之HPLC進行分離 得立體異構物（Ι-a)及（2-a)。 管柱 i C Η IR A L P A K A D，2 c m X 2 5 c m 移動相：正己烷：異丙醇= 75: 25 流速：7.0rajl/nin 溫度：室溫 _^測：UV (2 54nm) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X29^釐） ~ -25 - I--------ί,,.....^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 4 6 6 23 A7 B7 五、發明説明（23 )

光學異構物的滞留時間如下所示。 化合物（1-a) : 12分鐘 化合物（2-a) : 14分鐘 異構物（l-a)*860mg(24%)‘* 1 H-NMR(400MHz > CDC13) d ： 0.60(1H，br s)、0,95-1.03 ( 1 H，m)、1.43 (9H * s) ' 1.87 (2H » br s)、2 . 59 (1H * br s) ' 3 . 32 (2H > d > J = 11.7Hz)' 3.55-3,62(2H，ra)、4. 64(1H » br s)、 5 . 12 (2H - 2s) > 7.30-7.37 (5H · m) ° 異構物（2-a) * 1 , 0U (28S；); 1 H-NMR (400MHz > CDC13) δ ： 0.60 (1H > br 5) ' 0 . 95-1 .03 ( 1 H » m)、1 .43 (9H * s) 、1 . 87 (2H · br s )' 2 . 59 (1H > br s 卜 3 . 32 (2B * d · J = 12.7Hz)' 3.55-3 . 62 (2 H * m)、4.64(1H，br s)、 5 . 12 (2H * 2s)、7.31-7. 37 (5H · m) 〇 實施例G (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 、1Τ _ 經 奂 標 準 M] 員 工 消 費 合 作 社 印 製 5-芊氧羰基-1-第三丁氧羰基胺基-5-吖螺[2.4]-庚烷（b) 及 HPLC分離物（1-b ; 2-b) 取 3 . 05g (11 . 08mno 1 )之5-竿氧羰基-5-吖螺[2 · 4]庚 烷-1-甲酸（b)溶解於55nl之第三丁醇中。於此溶液中在 室溫下先逐滴加入4.57g(16.6mraol)之®氮化二苯磷酸再 逐滴加人3.09fflil (22.1ramol)之三乙胺，接著貍流加熱18 小時。反應完成後，將溶劑蒸發並將所得殘餘物進行矽膠 柱式層析而於正己烷：乙酸乙酯=2: 1之洗出液中得到 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2Ι0Χ297公釐） 26 4 6 6 2^^ a7 B7五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.7g (4«)之標題化合物的油狀產物。 將此產物Μ裝設有不對稱中心分離管柱之HPLC進行分雛 得立體異構物（1-b)及（2-b)。 管柱：CHIRALPAK AD， 2croX 25cm 移動相：正己烷：乙酵= 50: 50(v/v) '流速：5.0mjl/inin 溫度：室溫 檢測：UV ( 254nm) 光學異構物的滯留時間如下所示。 化合:物（Ι-b) : 19分鐘 化合物（2-b) : 28分鐘 異構物（1-b)，844mg (22S!); 1 H-NHR(400MHz » CDC 1 3) δ ： 0.63 (1H > br s)、0.98(lH 1.72 (1H，br s)、1 , 89 (1H )、3.27-3.39 (2H * m)、3.59 (2H » br s) - 4.93 (1H -br s)、5.13(2H，s)、7.3 0-7.38 (5H * m) 〇 異構物（2 - b )，？ 6 0 id g (2 0 ); 1 H-HHR (400HHz * CDC 1 3) δ ·· 0 . 63 (1 H * br s)、0.98(1 H，br· s)、1.40(9H，s)、 1.72(1H > br i；卜 1 . 90 (1H > br s)、2 . 51 (1H * br s )、3.28-3.40 (2H * m)、 3.59 (2H * br s )、 4.82 (1H -br 5) - 5. 13 (2H » s )' 7.29-7.36 (5H - ra)° 發明啻施例1__ br s)、1.40 (9H，s)、 br s)、2 . 5 1 (1 H * br s. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

P 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -27 - 27 466 23 7 A7 B7 五、發明説明（25 5-胺基-7-[1-胺基-5-吖螺[2· 4]庚烷-5-基]-6,8-二氟-1 -[(1R、2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基疃啉-3-甲酸[ 異構物I (Ι-a)]

取346 mg (1,00 nmol)之5-芏氧羰基-1-第三丁氧羰基胺基 -5-吖螺[2 * 4〕庚烷（1-a)溶解於30bA乙酵中，將此溶液 與35 0 mg之10¾ Pd-C混合並在大氣壓下進行4小時的氫化反 應。反應完成後，Μ過漉將l〇!KPd-C移除並將乙酵蒸發。 所得殘餘物懸浮於10m A丙烯腈中，將此懸浮液與210mg 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (0 . 6 7 m m ο 1 )之 5 -胺基 基]1 , 4-二氫-4-氧基 三乙胺混合並迴流加 物與氯仿混合並依次 洗滌，然後以無水硫 瞭基甲酸第三丁醋化 下授拌30分鐘，以氣 氯仿萃取之，此萃取 ，所得殘餘物K乙醇 熔點：195-198TC [a Ip 25 = + 6 . 86 (C = 1 H — HMI? UflOMHz » 0 . -6,7,8-三氟-1-[(11{、23)-2-氟環丙 疃啉-3-甲酸與 0. 93mA (6.67minol)之 熱2 4小時。將溶劑蒸發後，所得殘餘 以水、10¾檸樣酸水溶液及飽和鹽水 酸納乾燥•接著將溶劑蒸發。所得之 合物與3mJl之濃氫氯酸混合，在室溫 氧化納水溶液調整pH值至7.4然後K 液以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發後 再結晶得190mg(69SS)之標題化合物。 :0.495，0 · 1N氫氧化納水溶液） 1 η λ ：_ 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公I ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 6 2 3 "Τ 85 1 01 43 8 Α7 Β7

賴館委眞明7-:，本^修二後是否變更原實質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26) 0.48-0.5Π1Η» in)' 0.82-〇.85(1H* a)» 1.51-1.57 (2H * hi)、1.83-1.88(1H，m)、2.〇〇-2.〇7(1Η，m)、 2,32-2.35(lH> m)' 3.39(2H· s)' 3.74(3H- br s) 、8.21 (1H * s)。 CisHigN4〇3F3* l/4Hz〇之兀素分析： 理論值：C， 55,27; Η， 4.76; N， 13·57 實測值：C ， 55.46 ; Η * 4.77 ; N ， 13·43 發明實施例2 5-胺基-7-[卜胺基-5-吖螺[2· 4]庚烷-5-基]二氟 -1-[(1R、2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基嗤啦-3-甲 酸[異構物I (2-a)]

取34 6β^(1.00ιβιβο1)之5-苄氧羰基-1-第三丁氧簾基胺基 -5-吖螺[2. 4]庚烷（2-a)溶解於30βΑ之乙醇中’將此溶 液與350mg之10»P<i-C混合並在大氣壓下進行4小時的氫化 反懕。反應完成後，Μ過漶將lOXPd-C移除並將乙酵蒸發 。所得殘餘物懸浮於10mA丙烯腈中，將此懸浮液與210ιηε (0.6?1〇1!1〇1)之5-胺基-6,7,8-三氟-1-[(18、25)-2-氟環丙 基]1,4-二氫-4-氧基疃啭-3-甲酸與0.93mA (6.67ffimol)之 三乙胺混合並迴流加熱24小時。將溶劑蒸發後，所得殘餘 物與氛仿混合，並依次Μ水、1 〇 %檸檬酸水溶液及飽和鹽 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閲績背面之注意事項再填窝本頁) ，裝 訂---------線 - 29 -修正頁 466 23 7 A7 B7 五、發明說明（27) 修正 補充'

水洗滌*然後以無水硫酸鈉乾煉，接著將溶劑蒸發。所得 之胺基甲酸第三丁酯化合物與3mA之濃氮氯酸混合，在室 溫下授拌30分鐘，Μ氫氧化鈉水溶液調整pH值至7.4然後 Μ氛仿萃取之，此萃取液K無水硫酸納乾燥。將溶劑蒸發 後，所得殘餘物由乙酵再結晶得113mg (41¾)之標題化合物。 熔點：216-219 C

[ot ]D2B = + 52.38，（C=0,399* 0.1Ν 氫氧化鈉水溶液） 1 H-NHR(400MHz * 0.IN NaOD) δ ： 0.47-0.49(lH* m) - 0.79-0.82(1H- m)> 1.50-1.58 (2H，m)、1.79-1.86 (1 H，ra) ' 1·98-2·04(1H，m)、 2.30-2.33 ( 1H * m)、3.36 (2H > s)、3.72(3H，br s)' 8.21 (1H，s) 〇 C13H13N4〇3F3· 1/4HZ0之元素分析： 理論值：C， 55.27; Η， 4.76; Η， 13.57 實測值；C ， 55.39 ; Η ， 4,80 ; Ν ， 13.37 發明實施例3 5-胺基-7-[1_ 胺基- 5- ΒΥ 螺[2 · 4]庚燒-5_基]-6»8 -二氟 -：L-[(1R、2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基疃啉-3-甲 酸[異構物I (1-b)] 1 ---^-----! -ri '裝！----訂！-----線' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) —30 修正買 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 466237 A7 ______B7_ 五、發明説明（28) 取3 46mg(l.〇〇nmo丨）之5-苄氣羰基-1-第三丁氧羰基胺基 -5-吖螺[2· 4]庚烷（Ι-b)溶解於30»殳之乙酵中，將此溶 液與350ms之lojjpd-c混合並在大氣壓下進行4小時的氫化 反應。反應完成後，Μ遇漶將10SiPd-C移除並將乙醇蒸發 。所得殘餘物懸浮於1 〇 m A丙烯腈中，將此懸浮液與210 ms (0.67111111〇1)之5-胺基-6,7,8-三氟-1-[(111、23)-2-氟環丙 基]1,4-二氣-4-氧基疃喵-3-甲酸與0.93mA (6.67nmol)之 三乙胺混合*並迴流加熱18小時。將溶劑蒸發後，所得殘 餘物與氯仿混合，並依次从水、10¾擰樺酸水溶液及飽和 盥水洗滌，然後K無水硫酸納乾燥之，接著將溶劑蒸發。 所得之胺基甲酸第三丁酯化合物與5mA之穠氫氛酸混合， 在室溫下搅拌30分鐘，K氫氧化鈉水溶液調整pH值至7.4 然後以氯仿萃取之，此萃取液Μ無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 蒸發後，所得殘餘物由乙醇-乙醚再結晶得198 ng (78¾)之 標題化合物。 熔點 ί 129-131 ” [0(^^ = +51.76, (C=0.597，0.1N 氫氧化鈉水溶液） 1 H-HMR(400MHz » 0. 1H NaOD) d ： 0,47-0 . 49 (1H，nt)、0 . 86-0 . 89 ( 1 H * π) , 1 . 54-1 . 60 (2H，m) ' 1.74-1.85 (2H - m)、2.34-2.36 ( 1 H * m)、 3.57-3.83(5H，m)、8.23(lH，S)〇 Cl3HigM4〇3F3* 3/4 H2O 之兀素分析： 理論值：C，54.09;H，4.90;N，13.28 一 實測值：C， 53.84 ί Η， 4.84: Ν * 13.05 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥

If 31 4 6 6 23 7 A7 B7 五、發明說明（29 ) 發明實施例4

Hi 'L· 5-胺基-7-[l-胺基-5-吖螺[2 · 4]庚烷二；卜基]二氟 -1-[(U、2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基01 咐-3-甲 — —— ..... 酸[異構物I(2-b)] 閱 讀 背 £r 之 注

COOH 項 再 填 窝 本 頁 取3 461^(1.0〇|111〇〇1)之5-韦氧羰基-：1-第三丁氧親基胺基 -5-吖螺[2，4]庚烷（2-b)溶解於30ηΑ之乙醇中’將此溶 液與350mg之10%Pd-C混合並在大氣壓下進行4小時的氣化 反應。反應完成後，Μ過漶將10%Pd-C移除並將乙酵蒸發 。所得殘餘物懸浮於10mA丙烯腈中*將此懸浮液與210ms (0.67mmol)之 5-胺 基]1,4-二氫-4-氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三乙胺 餘物與 盥水洗 所得之 在室溫 然後Μ 蒸發後 標題化 熔點： 混合，並迴 氯仿混合， 滌，然後以 胺基甲酸第 下揋拌30分 氯仿萃取之 *所得殘餘 合物。 180-181¾ 基-6,7,8-三氟-1-[(1|{、23)-2-氟環丙 基疃啉-3-甲酸與0,93raA (6.67mnol>之 流加熱18小時。將溶劑蒸發後*所得殘 並依次Μ水、10¾擰樣酸水溶液及飽和 無水硫酸鈉乾燥之，接著將溶劑蒸發。 三丁酯化合物與5bA之濃氫氯酸混合* 鐘，以氫氧化納水溶液調整pH值至7.4 ，此萃取液以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 物由乙醇-乙醚再結晶得222 ms UU)之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32 - 修正 466 23 / A7 B7 五、發明説明（3〇 ) [〇(]p 25 = +8.24，（C=0.46，0.1N 氫氧化納水溶液） 1 H-NMR (400MHz * 0.IN NaOD) δ ： 0.45-0.47 ( 1 Η * m)、 0.84-0.88 (1H · m)， 1.51-1.59 (2H * m) ' 1.70-1,83 (2H · m) > 2,32-2.35 ( 1 H · m) > 3.53-3.79 (5H，m)、8,22 (1H，S ) ° C i 3 H i 3 iU 0 3 F 3 * 1 H z 0 之元素分析： 理論值：C， 53.52 ； Η， 4.96； Η， 13.14 實測值：C ， 53.32 ； Η ， 5.00; Ν ， 13.00 發明實施例5 5-胺基-7-[1-胺基-5-吖螺[2_ 4]庚烷-5-基]-6-氟-卜[( 1R，2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧基疃啉- 3-甲酸[異構物I (Ι-a)]

' I (請先閎讀背面之注意事項再填爲本頁) ! ΝΗ20

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取693ms(2.00mmol)之5-ΐ氧羰基-1-第三丁氧羰基胺基 -5-吖螺[2* 4]庚烷（Ι-a)溶解β於60mA之乙醇中，將此溶 液與600 mg之lOXPd-C混合並在大氣壓下進行2小時的氫化 反應。反應完成後，以過漶將10%Pd-C移除並將乙醇蒸發 。所得殘餘物懸浮於6mil之二甲亞颯中*將此懸浮液與 3121!^(1.0〇111111〇1)之5-胺基-6,7-二氟-1—[(11?，23)-2-氟 環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧基疃啉-3-甲酸與2. 0 0 rail (14.35mn!〇l)之三乙胺混合，並於氮氣流下在150至160¾ 本紙弦尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） -33 466237 A7 B7 五、發明説明（3t ) 加熱19小時◊將溶劑蒸發後*所得殘餘物與氯仿混合， 並依次Μ水、10¾檸樣酸水溶液及飽和鹽水洗滌，然後Μ 無水硫酸鈉乾燥之，接著將溶劑蒸發。所得之胺基甲酸第 三丁酯化合物與5mA之濃氫氯酸混合，在室溫下攪拌20分 鐘* Μ氯仿洗滌（50^1 X3)後，K氫氧化鈉水溶液調整pH 值至入4然後K氯仿萃取之，此萃取液Μ無水硫酸納乾燥。 將溶劑蒸發後•所得殘餘物以製備薄層層析術 (preparative TLC).純化（由氛仿：甲酵：水=_7: 3: 1之 下層液展開）並由乙醇-乙醚再結晶得142mg(35!ii)之標題化 合物。

熔點：118-120 "C (C=〇,486，0.1N 氬氧化鈉水溶液） 1 H-NHR ( 400MHz - 0. IN NaOD) δ ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.4 6 - 0.4 8 (1 Η，m )、0 . 7 6 - 0 . 7 9 (1 Η，m)，1 . 0 7 -1 . 1 8 (1Η hi)、 1 . 42-1 . 5 3 ( 1 H > ra)、 1 . 78-1 . 84 (1 H > m)、 2.04-2. 11 (1H - ra)、2 . 28 (3H - s)、2.33-2.36 ( 1 H -m) - 3.01 (1H - d，J = 9.28Hz) - 3.42(2H * d，J = 9.27 Hz)、 3.73*3.76 (1H > m)、 3 , 89-3.94 (1 H > m)、 7.81( 1H，s ) 〇

CztjHgaNijOaPz* 3/4 H2O之兀素分析： 理論值：C， 57.48 ； Η > 5.67； Μ - 13.41 實測值：C， 57.57; Η， 5.62; Ν， 13.29 發明實施例^_ -[1-胺基-5-吖螺[2 · 4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[ (1R，2S)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4规格（210Χ297公釐） -34 - 4 6 6 2 3 A7 B7 五、發明説明（32 ) 2-氟環丙基]4，4_二氫„8-甲基-4-氧基疃啉-3-甲酸[異構 物 ®(l~a)] 0

經濟部中央橾準局員Η消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 取1.22 s(3.52mffl〇l)之5-苄氧羰基-1-第三丁氧羰基胺 基-5-吖螺[2. 4]庚烷U_a)溶解於lOOinil之乙酵中1將此 溶液與l.OOg之l〇!KPd-C混合並在大氣壓下進行3小時的氫 化反應。反應完成後，K過溏將lOiKPd-C移除並將乙醇蒸 發。所得殘餘物懸浮於5aA五環硫氧烷中，將此懸浮液與 690ms(2minoi)之 6,7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基 ]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧基疃啪-3-甲酸的BF2螯合物與 0.86ra il之三乙胺混合，並於氮氣流下在35¾加熱12小時 。將三乙胺蒸發後，所得殘餘物與1“义水混合並於室溫 下攪拌30分鐘。所生成晶體以水洗滌’過漶收集之並溶解 於25mjl之甲酵：水二9; 1的混合溶劑中，而所得溶液與5 ml之三乙胺混合強迴流加熱1小時。將溶劑蒸發後，所得 殘餘物與5mil濃氫氯酸混合，在室溫下授拌分鐘後以氯 仿洗滌（5mA X 2) *此反應溶液以20¾氫氧化納水溶液調 整pH值至7.3並以氯仿萃取之（3〇mA X 3)。此萃取液Μ硫 酸鈉乾燥並將溶劑蒸發。所得賤餘物以製備薄層層析術分 離純化（由氛仿：甲醇：水=7: 3: 1之下層液釋開）並由 乙醇-乙醚再結晶得92ng (12¾)之槱題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0X297公釐） -35 - 46623 A7 B7 五、發明説明（33 ) 熔點：103~109υ —185.14* (C=0,350，0.1H 氫氧化鈉水溶液） 1 H-HMR(400MHz » 0. IN NaOD) δ ： 0.50(lH，s)、0.82(1Η > m) · 1 . 19-1 .28 (1H * m)、 1 . 58-1 . 6 (1H * in)、1 . 86-1 . 92 ( 1 H - n )、2.10-2.12 (1H · ai)、2. 38 (1H > S)、2 . 52 (3H > &)、3. 11 (1H > d，J=8,2Hz)、3.42(1H，d · J = 8.3Hz) > 3. 50 (1H > 5) * 3.75(1H > s)、4. 08(1H * &卜 7.68(1H，d，J = 13 . 68Hz) ' 8.46 (1H，s ) 〇 C 2 g H 2 : N 3 0 3 F z * 1 / 4 E10 H 之元素分析： 理論值：C， 61.42 ； Η， 5.66； Η， 10.48 實測值：C ， 61.69 ； Η * 5.71； Η > 10.19 發明實施例7 [« ]：P 25 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭. 訂 ii 7-[1-胺基-5-吖螺[2· 4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧基疃啭-3-甲酸[異構 物 ffi (2-b)] 經濟部中央標準局SH工消費合作社印製 Ο

取1.34 g(3.87mmol)之5-ΐ氧羰基-1-第三丁氧羰基胺 基-5-吖螺[2· 4]庚烷（2-b)溶解於50mA之甲醇中，將此 溶液與l,20g之5%Pd-C混合並在大氣壓下進行2小時的氫 化反應。反應完成後，K過濾將5%Pd-C移除並將甲醇蒸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ29·7公釐） -36 - A7 B7 五、發明説明（34) 發。所得殘餘物懸浮於五環硫氧烷中，將此懸浮液與 690mg(2.00mmol)之二氟{6,7-二氟-1-[(1R * 2S)-2-氟環 丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧基疃啉-3-甲酸酯-0,0’}硼 與0.31mil (2.20minoi)之三乙胺混合，並於氮氣流下在室 溫搜拌19天。將此反應溶液與10¾檸檬酸水溶液混合，所 得之沈澱固體經由過溏收集之。Μ水洗滌後，將其溶解於 100mA之10¾甲醇水溶液，與〇.5mA之三乙胺混合並迴流 加熱18小時。將溶劑蒸發後，所得殘餘物與10¾擰樣酸水 溶液混合並Μ氯仿萃取。有機層K無水硫酸鈉乾燥並將溶 劑蒸發。所得殘餘物進行矽膠柱式層析（氯仿：甲醇=9: 1)而得Boc化合物。將其與lOmJl之濃氫氯酸混合*在OC 下攪拌2小時，先以氫氧化鈉水溶液調整pH值至12然後K. 氫氯酸調整pH值至7.4。Μ氯仿進行萃取後，有機層Μ無 水硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸發。然後，所得殘餘物由乙醇再 結晶得319mg (41¾)之本件標題化合物。 1 H-NHR (400MHz * 0. IN NaOD) δ ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.47 (1Η > s)、7·70(1Η，d，J = 14.I6H2) > 5.12-4.83 (1H，m)、4. 13-4.07 (1H * m)、3.7 8-3 . 68 (1H - m)、 3‘64(1H， d， J=9.76Hz)、 3.48-3.38(lH， m)、 3.34 (1H，d * J=9.77Hz)、2.54(3H，s) > 2.38-2.32 ( 1H -m)、2 . 03-1 .93 ( 1 H > m) > 1.80-1.70 ( 1H * m) > 1.70-1 . 53 (1H * ra)、1 . 34-1 . 18 (1H » ib)、0 . 94-0. 88 ( 1 H m ) 、0.53-0.47 ( 1H > m) «

熔點：206-208 1C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .。7 Λ66231 A7 ___ _B7___ 五、發明説明（35 ) [a )VS5 ~ -213.27 - (C = 0.407 * 〇·1Ν NaOH) “Ιΐί12ιΡΖΝ303之元素分析： 理論值：C， 61,69; Η， 5.44; Η， 10.79 實测值：C， 61.53; Η， 5.49; Ν* 10.73 發明實施例8 5-胺基-7~[1-胺基-1-吖螺「2. 4]庚烷-5-基]-6-氟- l-『（ 1R，2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧基疃啉_3 一 甲酸氫氣酸鹽 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 取5-¾氧羰基-1-(第三丁氧羰基）-5_吖螺[2.4]庚烷（ 1.36g，4.0mmol)、5¾ Pd-C(1.2g)、及甲醇（5〇nJt)之混 合物在氫氣下攪拌2小時。K矽藻土（Celite)將觸媒過漶 移除，而濾液進行減壓濃縮。將殘餘物溶解於DMZ(30mJl) 中。於此溶液中加人5-胺基-6,7-二氟-1-[(1R* 2S)-2-氟 環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧基疃啉-3-甲酸（624Bg , 2.0m mol)及三乙胺（3mJl )。將此混合物於氮氣下在140¾ 加熱15小時後，進行減壓濃縮。於殘餘物中加入10¾擰攆 酸水溶液（50mA)並以CHCU萃取。此萃取液無水MgS04 乾燥後行減壓濃縮。於殘餘物中加入濃HCl(5aiJl)並授拌 1小時。於此溶液中加入H20(50mil)並MCHC13洗滌（2X 50nil)。水層加入1N之HaOH使pH值成為12，然後Κ1ΝΗΠ 中和至？11值為7.4。將此溶液以（；!1(：13萃取（5\30〇1111)，萃 取液經無水Mg S〇4乾煉後減壓濃縮之。此殘餘物溶解於1N HCI(2mjl)後，將此溶液減壓瀕縮至乾。將此殘餘物由 EtOH再結晶得29ms(3.2%)之標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29"7公釐） 38 A7 4 66 23 7 B7 五、發明説明（3β) 1 H-NMR (400MHz * D20) δ ： 8 . 29 (1 Η * s)、5.10-4.84 (1Η > m) ' 4.01-3.93 (1Η -a)、3.83-3.73 (1H * m)、3 . 67 (1H * d * J= 10.74Hz) 、3 . 5 2-3 . 42 ( 1H - in)、3 . 33 (1H - d，J - 9. 77Hz) ' 2.38 (3H * s)、2.38-2,30 ( 1 H - m)、2.01-1.91 (1H * hi) - 1 . 81-1 . 71 (1H - m)、1 . 5 8 - 1 . 4 5 ( 1 H，m ) > 1 . 25-1 . 12 (1H > m)、0.94-0.88 (lH > m)、0.53-0.47 ( 1 H -m ) ° CZ2HZ7FN404* HC1* 之元素分析 理論值：C， 52.87; Η， 5·43;Ν， 12.33 實測值：C， 52.96 ; Η * 5.36; Ν > 12.02 (請先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 4 66 23 7 a? B7 五、發明説明（37) (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表 1 细菌/化合物 (實施例 No.) 1 4 5 6 7 大腸桿菌* NIHJ $0.003 客0.003 S0.003 各0,003 SO. 003 桊莱走斯納民特苗，2A 5503 S0.003 各0.003 SO.003 客0.003 SO.003 普通變形菌08601 0.008 0.013 0.013 SO, 003 SO. 003 奇異變彤菌，IF0-3849 0.013 0.025 0.05 0.013 0,013 黏質賽氐桿菌，10100 0.025 0.025 0.05 0,025 0.025 綠膿桿菌，32104 0.025 0.05 0.05 0.05 0.05 綠膿桿菌，32121 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 嗜麥穿假單胞菌* IID-1275 0.025 0.025 0.05 0.05 0.025 金黃葡萄球菌，209P £0.003 S0.003 SO.003 SO. 003 ^0.003 金黃葡萄球菌，87037 0.05 0.05 0.10 0.10 0.25 表皮葡萄球菌，56500 ^0.003 芸0.003 0.013 0.013 0.006 膿鏈球菌，G-36 0.013 0.013 0.05 0.013 0.008 糞鏈球菌，ATCC-19433 0.025 0.025 0.05 0.05 0.025 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 4 6 6 2 3( a7 B7 五、發明説明（38) 雖然本發明已參照其特定具體例詳细敘逑•但很明顯地 ，對熟悉本技藝者在不雛開本發明之精神及範圍內，當可 對其作各種變化及修改。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央楯準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 41 -

Claims (1)

1. 466導 D8 90. 6. -5 修正本 、申請專利範圍

   OR Si 本 1 ·—種立體化學上純質之-(鹵環丙基）-取代.之吡啶酮 甲酸衍生物，如化學式（I )所示： (I) X2代表_原子； 代表胺基或氫原子； R2爲如化學式（Π )所示之基 -----------广裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E Ϊ3 Λ - (II) 訂V 其中R3及R4獨立代表氣原子且01爲_1的整數 Α代表氮原子或如化學式（Μ )之部分結構： 'j· // C-T III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X3代表甲基或齒原子；以及 K代表氫原子； 或其鹽類； 及排除R1爲氫原子及X3爲氫原子或鹵原子之情形。 2 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中該處| 環丙基爲（IR、2S)-2-氟環丙基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） Α8 Β8 C8 D8 4 6 6 23 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽類，其中χ3爲 甲基。 4 .如申請專利範園第1項之化合物或其鹽類，其中該化 合物爲一種立體化學上純質之5 -胺基-7 - [ 1 -胺基-5 -吖螺 [2-4]庚烷-5-基]-6,8-二氟-[(11?、23)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧基喳啉-3-甲酸。 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中該化 合物爲一種立體化學上純質之7-Π -胺基-5-吖螺[2. 4]庚 烷-5-基]-6-氟-[UR，2S)-2-氟環丙基]-1，4-二氟-8-甲基 -4 -氧基ϋ奎啉-3 ·甲酸。 -----------ί裝·I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,s t 里 ΪΡ ψ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 4 6 6 2 3 "Τ 85 1 01 43 8 Α7 Β7

   賴館委眞明7-:，本^修二後是否變更原實質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26) 0.48-0.5Π1Η» in)' 0.82-〇.85(1H* a)» 1.51-1.57 (2H * hi)、1.83-1.88(1H，m)、2.〇〇-2.〇7(1Η，m)、 2,32-2.35(lH> m)' 3.39(2H· s)' 3.74(3H- br s) 、8.21 (1H * s)。 CisHigN4〇3F3* l/4Hz〇之兀素分析： 理論值：C， 55,27; Η， 4.76; N， 13·57 實測值：C ， 55.46 ; Η * 4.77 ; N ， 13·43 發明實施例2 5-胺基-7-[卜胺基-5-吖螺[2· 4]庚烷-5-基]二氟 -1-[(1R、2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基嗤啦-3-甲 酸[異構物I (2-a)]

   取34 6β^(1.00ιβιβο1)之5-苄氧羰基-1-第三丁氧簾基胺基 -5-吖螺[2. 4]庚烷（2-a)溶解於30βΑ之乙醇中’將此溶 液與350mg之10»P<i-C混合並在大氣壓下進行4小時的氫化 反懕。反應完成後，Μ過漶將lOXPd-C移除並將乙酵蒸發 。所得殘餘物懸浮於10mA丙烯腈中，將此懸浮液與210ιηε (0.6?1〇1!1〇1)之5-胺基-6,7,8-三氟-1-[(18、25)-2-氟環丙 基]1,4-二氫-4-氧基疃啭-3-甲酸與0.93mA (6.67ffimol)之 三乙胺混合並迴流加熱24小時。將溶劑蒸發後，所得殘餘 物與氛仿混合，並依次Μ水、1 〇 %檸檬酸水溶液及飽和鹽 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閲績背面之注意事項再填窝本頁) ，裝 訂---------線 - 29 -修正頁 466 23 7 A7 B7 五、發明說明（27) 修正 補充' 水洗滌*然後以無水硫酸鈉乾煉，接著將溶劑蒸發。所得 之胺基甲酸第三丁酯化合物與3mA之濃氮氯酸混合，在室 溫下授拌30分鐘，Μ氫氧化鈉水溶液調整pH值至7.4然後 Μ氛仿萃取之，此萃取液K無水硫酸納乾燥。將溶劑蒸發 後，所得殘餘物由乙酵再結晶得113mg (41¾)之標題化合物。 熔點：216-219 C [ot ]D2B = + 52.38，（C=0,399* 0.1Ν 氫氧化鈉水溶液） 1 H-NHR(400MHz * 0.IN NaOD) δ ： 0.47-0.49(lH* m) - 0.79-0.82(1H- m)> 1.50-1.58 (2H，m)、1.79-1.86 (1 H，ra) ' 1·98-2·04(1H，m)、 2.30-2.33 ( 1H * m)、3.36 (2H > s)、3.72(3H，br s)' 8.21 (1H，s) 〇 C13H13N4〇3F3· 1/4HZ0之元素分析： 理論值：C， 55.27; Η， 4.76; Η， 13.57 實測值；C ， 55.39 ; Η ， 4,80 ; Ν ， 13.37 發明實施例3 5-胺基-7-[1_ 胺基- 5- ΒΥ 螺[2 · 4]庚燒-5_基]-6»8 -二氟 -：L-[(1R、2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基疃啉-3-甲 酸[異構物I (1-b)] 1 ---^-----! -ri '裝！----訂！-----線' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) —30 修正買 4 6 6 23 7 A7 B7 五、發明說明（29 ) 發明實施例4 Hi 'L· 5-胺基-7-[l-胺基-5-吖螺[2 · 4]庚烷二；卜基]二氟 -1-[(U、2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧基01 咐-3-甲 — —— ..... 酸[異構物I(2-b)] 閱 讀 背 £r 之 注

   COOH 項 再 填 窝 本 頁 取3 461^(1.0〇|111〇〇1)之5-韦氧羰基-：1-第三丁氧親基胺基 -5-吖螺[2，4]庚烷（2-b)溶解於30ηΑ之乙醇中’將此溶 液與350mg之10%Pd-C混合並在大氣壓下進行4小時的氣化 反應。反應完成後，Μ過漶將10%Pd-C移除並將乙酵蒸發 。所得殘餘物懸浮於10mA丙烯腈中*將此懸浮液與210ms (0.67mmol)之 5-胺 基]1,4-二氫-4-氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三乙胺 餘物與 盥水洗 所得之 在室溫 然後Μ 蒸發後 標題化 熔點： 混合，並迴 氯仿混合， 滌，然後以 胺基甲酸第 下揋拌30分 氯仿萃取之 *所得殘餘 合物。 180-181¾ 基-6,7,8-三氟-1-[(1|{、23)-2-氟環丙 基疃啉-3-甲酸與0,93raA (6.67mnol>之 流加熱18小時。將溶劑蒸發後*所得殘 並依次Μ水、10¾擰樣酸水溶液及飽和 無水硫酸鈉乾燥之，接著將溶劑蒸發。 三丁酯化合物與5bA之濃氫氯酸混合* 鐘，以氫氧化納水溶液調整pH值至7.4 ，此萃取液以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 物由乙醇-乙醚再結晶得222 ms UU)之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32 - 修正

   466導 D8 90. 6. -5 修正本 、申請專利範圍

   OR Si 本 1 ·—種立體化學上純質之-(鹵環丙基）-取代.之吡啶酮 甲酸衍生物，如化學式（I )所示： (I) X2代表_原子； 代表胺基或氫原子； R2爲如化學式（Π )所示之基 -----------广裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E Ϊ3 Λ - (II) 訂V 其中R3及R4獨立代表氣原子且01爲_1的整數 Α代表氮原子或如化學式（Μ )之部分結構： 'j· // C-T III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X3代表甲基或齒原子；以及 K代表氫原子； 或其鹽類； 及排除R1爲氫原子及X3爲氫原子或鹵原子之情形。 2 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中該處| 環丙基爲（IR、2S)-2-氟環丙基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐）