TW445264B - Piperazino derivatives as neurokinin antagonists - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局I*貝工消費合作社印製 ^ 445264 五、發明説明) t明背景 本發明係關於用作神經激肽受體拮抗劑的一類化合物。 特定地説，此等化合物可以是神經激肽-1受體（NK!)拮抗 劑。有一些可以是神經激肽-1受體（NK!)拮抗劑及神經激 肽-2受體（NK2)拮抗劑，也就是NKVNK2二重受體拮抗劑。 有一些也可是神經激肽-2受體（NK2)拮抗劑。有一些也可 是神經激肚-3受體（NK3)括抗劑。 神經激肽受體見於哺乳動物神經系統及循環系統及週邊 級織，所以涉及各種生物功能。因之神經激肽受體拮抗劑 可期望用於哺乳動物各種疾病的治療和預防，例如肺疾病 如氣喘，咳嗷，氣管痙攣，慢性阻塞性肺疾病，及呼吸道 過敏；皮膚疾病及癢，例如特應性皮炎，皮膚風團（wheal ) 及潮紅（flare );神經發炎發炎性疾病如關節炎，偏頭痛， 傷害感受；中樞神經系統疾病如焦慮，嘔吐，巴金森氏 病，運動疾病及精神病；痙攣疾病，腎疾病，尿失禁，眼 炎，發炎性痛，及飲食障礙如食物攝取抑制；過敏性鼻 火，神經變性疾病，牛皮癬，韓亭頓氏病，抑鬱，及各種 胃腸道疾病如克朗氏病。 特定地説，曾有報告謂ΝΚι受體涉及於微血管破裂及黏 液分泌，NK2受體與平滑肌收縮有關，這使Νκ!與NR〗受體 拮抗劑對氣喘的治療與預防特別有用a 此外，NK：3爻體拮抗劑在氣喘，發炎疾病如眼炎，過敏 性鼻火，皮膚風图及潮紅，牛皮癬，特應性皮炎，CNs疾 病如焦慮及巴金森氏病的治療與預防上特別有用。 本紙狀度“巾關鐵柏（2—） --- I i ( , 訂-ϋ n I--泉 * V ί請先閱讀背面之注意事項再P .本頁) 44b 2 6 4 第15979號專利申請專利 中文說明書修正頁(89年3月） A7 B7
,ik' 1a 五、發明説明（ 某些與本發明相近但可區分之化合物係揭示於先前技藝 中，如 WO 92/20661、W0 94/ 13646 及 E0 655,442。公開 於1992年11月26日之WO 92/20661係揭示N，N -二醯基六 氫吡啼，其作為具有CNS活性之血管緊張素IΪ拮抗劑。公 開於1994年6月23日之WO 94/ 13646係揭示具CNS活性之速 激肽拮抗劑。公開於1995年5月3 1日之EO 655，442係揭示 作為神經激肽结抗劑之六氫p比井衍生物。 1 i 1 J1 n^i ϋ := ^^^1 ^^^1 \eJ- I -I K^i ^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局負工消费合作社印製 -4a - 本紙張尺度逍用中國囤家橾準（CNS ) A4规格（21〇Χ297公釐） f' 4 4 5 2 6 4 A7 B7五、發明説明（2 ) 本發明概述 本發明係關於下式的化合物 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
其中 各X係獨立選自包括=0，（H，H)，=NRd及=S ; η是0至2 ; u是0至2 ; 1是0至2 ; m是1，及y是1至3 ;或m是2，及y是0 ; 各Rc#獨立選自包括Η，q-Ce烷基及-(CH2)nI-R4，其中 η是1至6，先決條件是在 ^基中不爲Η之Rc不多於一 個； Rd係獨立選自包括Η，CVCe烷基，-CN，-0Ra，苯基， 經取代的苯基，芊基，經取代的苄基，或烯丙基； R4 是-0Ra, SRa, -c:
:NH (請先閲讀背面之注意事項再本頁) NH2
Ra
H -N； -Ra 〇 I! 'Rh -C- -N-Rb
0JL 〇Ra ia a ?,—N—C-Rb ’ ·〇Ν， —N-Rb ’
〇 *^b O II I " R3 0—C_Ra 或一N-C-〇Ra -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 445 2 6 4 A7 B7 五、發明説明（3 ) 是H，C]-C6烷基或（CH2)nORa，先決條件是不爲H之 Rc’不多於一個； 各Ra&Rb，獨立選自包括Η，Ci-Ce烷基，苯基，經取代 的苯基，节基，經取代的宇基，及稀丙基；先決條件是在
Rb 6 R4是 一Lc!-0Ra時，r8不是H ;或當Ra及Rb聯於同一氮上 時’則Ra&Rb共同與其相聯的氮可形成4至7員的環； 各Ri及R2係獨立選自包括Η，cvc6烷基，-CF3，-C2；F5，
Cl，Br，I，F，-N〇2，-〇Ra，-CN， 抑衣-- ' ί (請先閱讀背面之注意事項再〆"本頁) _NRaRbl 0 I il
0 II C一 Ra O (I O II -0 一C 一 Ra 〇
ίϊ T 0、、， -s-Nma;先決條件是在 Rb o ~~N-Cf-〇Ra 中，Ra不是H : 一0 — C—N—Rb , 一N-0-〇Ra， 0 If V //° Rb，_S — Ra， -s —Ra ,-SRa,反 o ov H _ 夂 //° 一 s — Ra，一S — Ra ·或
,tT 或當l及R2位於環相鄰的碳上，則形成 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 \ ^ 〇' Λι· 0 其中II'是1或2 ; 各R3係獨立選自包括Η，CVC6烷基，-CF3，-C2F5，C1， ο II B r，I，F，-〇Ra，-〇CF3，苯基，-C-Ra | one I 3 R - OHC 1 o
xwc 3 - RiN I 或 Rb a I R丨N el X Me I b R
RalN-
Rb 本紙張尺度適用肀囡國家梯準（CNS ) Λ4说格（210X 297公t ) 445264 A7 B7 五、發明説明（4 ) X6是=S 或=NRS ; Rb，是 1^13或~〇尺13 ; !URm，-〇Rm，-〇(CH2)nl0-Rk或-0(CH2)nll-Rn ; 1^是1^或雜芳基； Ra Rk是 ，-OIU，-S03H，·Ρ03Η 或—A-Rb 及 n10是 2-4 ； 〇Ra N R 11 / a Rn是 CN 或 、Rb ，及 η"是 1-4 ; X7是=〇，=S，=NRa或=N-ORa ; 八]^是雜芳基或經取代的雜芳基，
扣衣------"------Λ -, _ (請先閲讀背面之注意事項再〆6本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q 是=N-或=CH-; 八1*2是雜芳基，取代的雜芳基；
R rr3 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） 皆 145264 kl B7 五、發明説明（5
1113是 1，2 或 3 ; 116是0至2 ; —N_ ---------裝------訂------來 (請先閱讀背面之注意事項再％ 本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 X4及 乂4；1是-0-，-S-或 wn5 ;X5a，X5b ’ X5c&X5d是=0 ’ =S ’ =N0-R2 ’（H，-Ra)，（-0Ra， -Ra)，=CH-Ra或=CH-R4 ; G是
r6
R6 . —«或 -8-
Rn 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 445 2 6 4 A7 B7 五、發明说明（6 ) n3是〇至4 ; ：X8；|：-OIlm，_SRm，鹵素，-〇-(CH2)nl0-Rk，-〇-(CH2)nii-Rn， -S-(CH2)ni〇-Rk或-S-(CH2)nii-Rn ;
Rg是Η，Ci-C6烷氧基，C「C6烷基，C3-C8環貌基’經取 代的C3-C8環烷基，經取代的雜環烷基’雜環燒基’芳 基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基’ _NRaRb， -〇-(CRa，Rb)n7-芳基，_〇-(CRa，Rb)n7-經取代的芳基，-0-(CIURb)a7-雜芳基，-經取代的雜芳基，-NRa· (CRa,K_b)n7-雜芳基，-NRa-(CHa,Rb)n7-經取代的雜芳基 ’，〇_ (CRa，Rb)n7-雜環烷基，-〇-(CRa，lU)n7-經取代的雜環烷基， -NRa-(CRa，Rb)n7-芳基，-NRa-(CRa，Rb)n7-經取代的芳基， -NRa-(CRaiRb)n7-雜環烷基或-NRa-(CRa，Rb)n7-經取代的雜環 規《基； 1^是11，CVCe烷基，-C(0)Ra，-C(0)NRaRb，-C(0)0R3， -C(0)CH(N(Ra)(Rt))-R7，-SOsRm，-(CH2)n1(rRk，-(CH2)nll- NRa Ra N〇Ra Ra
Rn，一；；一 或-c一，先決條件是在1^是-(：(0)0113 時，Ra不是Η ; 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製
Ri是-CN或劣a ; 117是0至4 ; 各Re&Ilf係獨立選自包括Η，Ci-C6烷基，苯基，經取代 的苯基，事基，經取代的爷基，及烯丙基； n5是1至2 ; _ -9- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Λ4说格（210X297公釐） 4 經濟部中央標準扃員工消費合作社印取 4 >2 6 Λ Α7 Β7 五、發明説明（7 ίί 各Rs係獨立選自包括Η，-OH， -C— Ra ，cvc6烷基 及-(CH2)nl-R4，其中〜是！至6，先決條件是在ni是1時， 厌4不是-OH或-NRaRb ;另一先決條件是在Π5是2時’尺5是 Cj-C：6烷基，及二個Rs可聯於氮上形成第四鹽； Re是Η ’ Ci-Ce烷基，C3-C8環烷基，經取代的C3-C8環烷 基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環烷基，經取代的雜環 烷基， r2 R3
r3 * R: ，=0)n.
或0 = n9 ^
Xj Rr Η Ν 、其中在η3是1時，Χ3不是（Η，Η)
χ3 Ra
R,
NH O
A 是（H，H)，=〇，=NRd，或=s ; ns是〇 ’ 1或2 ; n9是1或2 ; R7是
R6
-N 一 n3 eQQ心或
OH n3 先決條件是在X4是«5時，X5a是（H H)及m，m2之和 10 本紙張尺度適用中咖家縣（CNS ) Λ4規格（2丨οχ297公舞 ---------裝------訂------泉 % * {請先閲讀背面之注Φ?事項再β /本頁〕 445 2 6 4 A7 B7 五、發明説明（8 ) 0 是1或2，G不是 、或
R6
Xsb是（H，H)時’ mi是〇或^及叱是〇時，〇不是 ;先決條件是在
Re 或
n3 6 在 R3是 Η ’ Ci-Cs貌基，_Cp3，_c2f5，
Cl，Br， 一 C—N-Rb 0 0 F，-〇Ra，-0CF3，苯基，—t-Ra，-〇—Ϊ-Ra 或 及先決條件是
Re 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在χ“是 W5、時，G不是 ％或 或其對映異構物或非鏡像立體異構物， 或其醫藥上可接受的鹽。 所有上式中的可變數，如z，Ri，&，及&，在此整個 説明中，除非另有時，都有相同的意義。 也佳的本發明化合物是式I化合物，其中每一 X是=〇或 (H，H)，及至少_個X是=〇。 也佳的是式I化合物，其中每一 乂是=〇。 也佳的是式I化合物，其中1是〇，m是i，11是1，11是0 及y是1-3。 也佳的是式I化合物，其中Aq是 11 - ----1--1----參------iT------β V * (請先閲讀背面之注意事項再/為本頁)
本紙張尺度適用 CNS ) A4^m ( 210'^TiiT 445264 A7 B7 五、發明说明（9
R3
x2
R2
其中Q是=N-或=CH·; 每一 X!獨立是-Ο-，-S-或-NRa·; 每一 X2獨立是=CH-或-N=;及 n4是0或1 ;及 Ar2是 ---^ ；----裝------訂------1 (請先閱讀背面之注意事項再〆.\本莧) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製
Ri
(i)
R, r2
X η4 R3或
s 也佳的是式I化合物，其中z是 12- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公尨） 445264 kl B7 五、發明説明（1〇 )
也佳的是式I化合物，其中z是
也佳的是式I化合物，其中Z是 (請先閲讀背兩之注意事項再〆.¾本頁) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製
-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS I Λ4規格（2l〇X 297公t ) 445264 A7 B7 五、發明説明⑺ 也佳的是式I化合物，其中z是 X4a
Ra N-G 也佳的是式I化合物，其中z是
Ra N 也佳的是式I化合物，其中每一 X是=〇 ; 1是〇 ; m是 y 是 1-3 ; η 是 1，u 是 0 ; Ar!是
(請先閱讀背面之注意事項再〆>*本頁) -'Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ar2是
14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚) 五、發明説明（12 )
R2 R3 R,
A7 B7
心或1 如式I所述；Re&Rf是Η ，其中114是0或1 : Ζ之定義 〇1-(：6烷基或烯丙基；反6是
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ΗΝΝγ0_ mVRg是0_Ra，其中Ra不是Η ; Μ 0
nS 0
Ν^〇
0或
NH 0 ---------裝------訂------泉 •- ' (請先閱讀背面之注意事項再妒本頁) n9
r3
Ri -o
15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2lOX297公犮） 445 264 A7 B7 五、發明説明（13
也佳的是式11化合物
II (請先間讀背面之注意事項再栌_本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 其中1^是11 ; niiSO或1 ; m2是0或 1 ; y是 1-3 ; X4是-0-， —N —-S-或(R5)n5 ; X5b*=0，=S，=NO-Ra ’（H，Ra)或（-0Ra， -Ra) ; n5是1至2，R5是H或CVC6烷基：G之定義如式I所 述；Arj* r3 r2
或 R2
16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lO_X 297公釐} 445 2 6 4 Α7 Β7 五 '發明説明（ 及 Ar2 是 或 0 立體異構物。 本發明也佳的是式III化合物··
包括所有對映體與非鏡像
III 其中G之疋義如式1所述，Ar!，Ar2，Rc，y，r5，n5， mi m2，及Xw之定義如式π所述。 本發明也佳的是式ΠΙ化合物，其中Xsd是（H,H)及1與Rf 各是Η。 本發明也佳的是式ΙΙΙΑ化合物： Rc
ΙΙΙΑ ---------裝------訂------泉 -, - (锖先閱讀背面之注意事項再〆，本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 其中G之定義如式j所述’ Ari，Ar2，R。，y，叫，m2，及 Xsd之定義如式Π所述。 本發明也佳的是式ΙΙΙΑ化合物，其中X5d是（HH)及Re& Rf各是Η。 本發明也佳的是式IV化合物：
0 -17- 本泜悵尺度適用中國國家橾準（CN'S ) Α4规格（210Χ297公兹）
IV V 445264 A7 B7 五、發明説明（15 ) 其中An，Ar2，Rc，y，R5，115，mi，及叫之定義如式II所 述，又。是=0，= S，=NO-Ra，（H，Ra)或（-〇Ra»、：Ra);及〇 是
Ra
Rm义 其中《〇是 本發明也佳的是式IV化合物，其中乂53是（H，H)及1與Rf 各是Η。 本發明也佳的是式IVA化合物： 先閱讀背面之注意事項再本頁)
5b 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
其中Ari，Ar2，Rc，y，m|，及m2之定義如式II所述，X 是=0，=S，=NO-Ra，（H, Ra)或（_〇Ra，-Ra);及G之定義如 式I所述。 本發明也佳的是式IVA化合物，其中义5()是（h，H)及1與R 各是Η。 本發明也佳的是式V化合物： -18 - 本紙张尺賴财(2mx__29i 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 f 445 2 6 4 A7 B7
其中An，Ar2，rc，y ’ mi，及m2之定羲如式n所述，心 是=Ο ’ = S，=N0_Ra ’（H，Ra)或（_0Ra，〇 ;及^ 之定義: 式IV所述。 本發明也佳的是式V化合物，其中乂巧是饵，^及心與化各 是Η。 本發明也佳的是式VI化合物
其中G之定義如式I所述；Ar!，Ar2，Rc，n5，R5，y， m!，及m2之定義如式II所述，Xse是=〇，= S ’ =NO-Ra， (H，Ra)或（-ORa，-Ra)。 也佳的是式VI化合物，其中X5c是（H，H)及Re與Rf各是 Η。 本發明也佳的是式VII化合物 ---------料衣------ΪΤ------Λ ,_ 通 (請先閱讀背面之注意事項再.人本頁j
Pc
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】〇X297公釐） 445264 A7 B7 五、發明説明（Ί7 其中ΑΓι ’ Ar2 ’ Rc ’ n5，R5&y之定義如式π所述，G之定 義如式IV所述。也佳的是式VII化合物，其中〜是2 ’即部分是式 。也佳的是式νπ化合物’其中心及心各是η。本發明也佳的是式νιπ化合物
N-C-Af! 其中ΑΓι，Ar2, Rc’ η5,尺5’ 7及0之定義如式π所述 也佳的是式vm化合物，其中反6及Rf各是η。本發明代表性的化合物是以下各式化合物：
G， kN
V^“.9jCH3 Η
Cl C!
、CH3 〆 N
N
,ch3 ch3 ----------裝------訂------泉 '- (請先閱讀背面之注意事項再〆"本頁)
Cl C) 鯉濟都中央棹準局貝工消於合作社印裝 G* G·
N 〇 /—\ 9
H Λ-Ν
CH3g. Λ'Ν
Cl ct
G ‘
-20- '紙诙尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4規格（210X297公芨） 445 26 4 A7 B7 五、發明説明（18 ) G'
0 0 」CH3 Ν Ν-Λ0 G’‘ N CH3 及
Ci Cl其中G'由以下各式代表： 〇Γ 卜 n C^'产，
o nh2
Ο V ΗΝ ά-，Ά I ΐ/νλ/ΧΛ ί0 ,Λ ι5 ΗΝ . Ν/
Τ' X ' 〇 〇 ΝΗ2 ν ο nhch3 O^NHCH, Ο Λ
0^ΝΗ2
經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製
ΝΗ / rο Ο^ΝΗρ
Ο νη2 , 〇^ΝΗ2 ,° NHCH3 , O^NHCH3 ( nhch3 r Α 入
ο 0 N(CH3)2 ο久 n(ch3)2， N(CH3)2
’ JTH s- t In ---- -- n -- n - - In - ---- n T ____ IF _I---.炎‘ ,va>. .-· {讀先閱讀背面之注意事項再〆，-;:本頁) -21 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) Λ4現格（2丨0X297公釐） 445264 A7 B7 五、發明説明（19
C^NH
AO!
H S
Ο Η Η Ν H2N^rJ^rf 〇 · W〇 H3CHN H3CHN-·0 s_ Η2Ν· ：〇 HzNf h2n s_ s-
〇
nh2 (請先閱讀背面之注意事項再〆、本頁) Φ.
H3CHN
0
NHCH3 H3CHN 〇
NH V I~fj^)
0 H r Ο H 1 q h2n
v/W* Ϊ fN^ / N-^N ^ 0-N , H 1
N
νΑΛΛ V 0 v/xXr 1 經濟部中央標隼局員工消费合作社印掣 NH NH又，…， ^又!
HN ’、NHCH3 , 〇^NHCH3 , H2N
,C=NOH HN V° n9
〇、/N
〇 〇
N
〇r 0" 'h : n8 ' \ ' ng -22- 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210乂297公垃） 445264 A7 B7 五、發明説明（20 以下各式化合物
GM-N
Cl C!
CH 3
G”-N
Η
,ch3 ch3
G__-N
Cl Cl
°
,ch3 > , ch3
Cl Cl (請先閱讀背面之注意事項再碎：本頁)
G"-N
Cl Cl ζ 〇Η3
CH3
G'M-N
ν-λΧ.ν^ν·
G,M-N
ci ci CH3 , 0 ch3 ch3
Gm -N
.R G,M-N,
Cl ci CI C!
CH3 ch3 ,ch3 ch3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 G'
Cl Cl H
$ C! Cl Cl CI N ? 2^<CH3 G"’-f ^CH3 g，,-n
1& Cl Cl
-23- 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4現格（210X297公垃） N 9 /—、Q 'CH3 N Ν' ch3 0
4 經濟部中央標準局負工消费合作社印製4 ；26 4 A7 B7 五、發明説明（21
GH-N
0
0 ch3 CH3 C! Cl 及 其中G”及G”'以如下各式代表：
G"-N
Ο
Re' r6_~y^ r\ Re
Be'
HN HN HN HN ,^〇C(CH3)3 , 〇>-〇ch3 , 〇>-n-ch3> hn^n-ch3> 〇' r\ Re'
HN Ό Re' 's^ 〇〆/、ch3 R6.~y^.〜Ά 卜 〇-^C = N , HN^CSN , 〇^ct, NOH R6HN. ct 1 nh2 , NH2 (請先閱讀背面之注意事項再〆、本頁) NOH .mh2
Re'
OH 9 S r6 或 o^NHCHa 0 其中R〆是Η3〇-〇-Ν-^ξ- h3chn-(5-<^^-或亡 或Gu及G”'以如下各式代表：
-24- 本纸張尺度適用中S國家樣準（CNS ) A4规格（2】0；〇97公趋） 544 26 4 A7 B7 五、發明説明（22 其中RJ是由如下各式代表：
9η3〇 η
02Ν ο ο ⑺，， 〇
ο Η ο Η1 Ή及其中GIH也是： Ο ο或 ΗΝ、
j\r^r 0 ΝΗ ΝΗ X X Χ=ΝΟΗ ΗΝ ΗΝ^" NHCH3 , NHCH3 , Η2Ν
〇 Π9 〇^/Νν^Ο
^A/V*1
_ϊ i - t^f I l 訂 ϊ · 泉，* .- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或下式化合物 r6'*^m
Cl CI
ο •Αγ· R6.、>l
〇 〇 Ν Ν 义 Αγ*
Cl CI ο
Cl CI
Re'v^f
Cl CI -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0Χ297公浼） 2 6 4 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Cl ci ---------裝------訂------立' . .. (請先閱讀背面之注意事項再C本頁) -26- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公嫠） 445 26 4 Λ7 B7 五、發明説明（24 )
\P-^ Λτ^ r6' °
Ν
ο Ct Cl ,,h3c-n^ Ci Cl FV Ο Αγ_
-Ν
ci ci •Αγ' 其中R6，之定義如上述及其中ΑΓ_是 9f3 ν ?Γ ν〇2 -冰.·μάΝ〇2. ·μάα，々及，的， ^ ^ ^ ^¢0.0^. 0?α &p'
，ΒΓ CH3 h3c'N、ch3 C,
---------辦衣------‘11------A- _ ί (請先閱讀背面之注意事項再/*.Η本頁) 經濟部中央標率局員工消资合作社印製 或其任何立體異構物，包括對映體，非鏡像立體異構物， 其内 '外、r或s形，或其醫藥上可接受的鹽。 本發明也關於醫藥組合物，其含有治療有效量的式I化 合物及醫藥上可接受的載劑。 本發明也關於引發神經激肽拮抗作用的方法，此法包括 -27 本紙張尺度適用申國园家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公f ) A7 B7 五、發明説明（25 給予需要的哺乳動物神經激肽拮抗有效量的式=化合物。 本發明也關於治療慢性呼吸道疾病如氣喘及過敏；發炎 疾病如發炎性腸病，牛皮癬，纖維組織炎，骨性關節炎， 及類風濕關節炎；偏頭痛；中樞神經疾病如嘔吐，抑鬱， 精神病，癡呆’愛滋海默氏病；道恩氏病徵；神經病；多 發性硬化；眼睛疾病；結膜炎；自體免疫疾病；移植排 斥；系統性紅斑狼瘡；胃腸道疾病，如克朗氏病及潰瘍性 結細炎’膀耽功能疾病；循環疾病如心絞痛；雷諾氏病. 咳漱及疼痛的方法。特別是，本發明也關於治療氣喘的方 法’此法包括给予需要治療的哺乳動物抗氣喘有效量的式 I化合物以達此目的》 本發明詳述 此處所謂娱·基包括直鏈或支鏈的1至6個碳原子的飽和 的烴屬鏈。碳原子的數目可標示出。例如，，· q-Ce烷基" 代表直鏈或支鏈的有1至6個碳原子的飽和的烴屬鏈。 q-C6環烷基一詞意爲有3至6個碳原子的環烷基，即環 丙基，環丁基，環戊基及環己基。 經濟部中央標準局—工消f合作社印掣 晞基一詞意爲直鏈或支鏈的有2至6個碳原子的不飽和 的烯基。碳原子的數目可標示出。例如，"CyC：6烯基"代 表直鏈或支鏈的有2至6個碳原子的烯基。 炔基一詞意爲直鏈或支鏈的有2至6個碳原子炔基。緩 原子的數目可標示出。例如，"C2-C6炔基"代表直鏈或支 鏈的有2至6個碳原子的块基。 此處所用重黑線（一^ )表示突出此頁平面之上的化學 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 45 2 6 4 第86!15979竑車:Η申請專利 中文説明書修正頁(87年12月；)五、發明説明（„_ ) Λ7 B7
键。虛線（ι(,«·Μ )表示突出此頁平面之下的化學鍵
H-Z Ri 意爲 ，R- 此處所用，例如， 於上述茶基中之任—環。 本發明式I化合物中有不對稱中心。因之，式丨化合物包 括JL體異構物，即對映體，非鏡像立體異構物，内及外 式。 ' ，及R3可 經濟部中央樣革局負工消f合作社印製 所有此等異構物形式及其混合物都屬於本發明範圍。除 非另有説明，此處所揭示的-製備方法製成的產物包括所有 可能的異構物’但應了解到，其生理反應可因立體化學構 造而異。此等異構物可用習用方法分離，如分餾結晶，於 二氧化硬’氧化銘，或反相支撑或HpLc (高效液體色層分 析）作製備用板或柱色層分析分離。 適宜時’可用光學上純的試劑作衍生或生成鹽，然後再 以前述方法分離出對映體。或者也可於對掌性支撑上分離 出對映體。 式ί化合物、可以非溶劑合物或溶劑合物形式存在，包括 水合物的形式，例如半水合物。一般而言，與醫藥上可接 觉的溶劑如水、乙醇等所成的溶劑合物形式，在本發明的 目的上是與非溶劑合物相等的。 具有鹼基團如-CH2NH2的式I化合物生成醫藥上可接受的 鹽。較佳的醫藥上可接受的鹽是藉加化學計算量的礦物 酸，如HC1，HBr，H2S〇4或H3P〇4或有機酸如醋酸，丙 -29 本纸張尺度適用中國國家樣聿（CNS ) -lf 而之：;'ϊ.ν5χ?'1;·.:η#;;^':;:Γ 本页〕 -訂 445 2 6 4 A7 B7 五、發明説明（27 ) 酸，戊酸，油酸，棕櫊酸，硬脂酸’月桂酸，苯甲酸，乳 酸’對甲苯續酸，甲燒續酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸， 丁二酸，羥基丙烷磺酸等於適宜的本發明化合物中所成的 無毒的酸加成鹽。 r~般製備方法 本發明化合物可用下述一般製備方法之一製備。此處所 用RT代表室溫。除非另有説明，以下構造式中的變數的 定義如前所述。此等方法及實例所用起始物質是已知的或 可以已知方法製備的。
R2 R3 其中Ri 此處所用"經取代的苯基”意爲 ，及尺3之意義如此處所述。 "經取代的"意爲經此處所述的R!，R2，及/或r3取代 的。 "芳基"意爲苯基’菩基’茚基，四氫莕基，茚滿基，或 苐基。 "鹵素基（halogeno )"指氟，氣，溴或碘原子。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印^ "雜環烷基"指含1至3個獨立選自包括_〇_，_s_及_n(r6)_ 雜原子的4-至6-員的環，其餘環員爲碳。雜環烷基環的例 是四氫氟喃基’吡咯啶基’六氫吡啶基，嗎福啉基，硫代 碼福4基，及六氫p井基。 ”雜芳基"指5-至10-員的.單一或苯幷網合的芳香環，含j 至3個獨五選自包括-0- ’ -S-及-N=的雜原子。單環雜芳 基的例是吡啶基’異，号唑基，呤二唑基，咬喃基，吡咯 -30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公趋） 445 2 6 4 A 7 B7 五、發明説明（28 (锖先閱讀背面之注意事項再〆'·本頁) 基’嘧吩基，咪唑基，吡崚基，四唑基，嘍唑基，噻二唑 基，t井基，响症基，遠,井基及三吐基。苯弁稍合的雜芳 基的例是喹啉基，嘍茬次甲基（即苯幷噻吩基）及苯幷呋咕 基。也包括含氮的雜芳基的N_氧化物。包括所有的位置異 構物，例如1-吡啶基，2_吡啶基，3_吡啶基，及4_吡啶 基。 在R2及R3取代基形成一環且有另外的雜原子時，此環不 包括鄰近的氧及/或硫原子或三個鄰近的雜原子。這樣形 成的典型的環是嗎福啉基，六氫吡畊基，及六氫吡啶基。 此處所謂”BOC" —詞意爲第三丁氧基羰基。 此處所謂W —詞意爲苯基。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 此處所謂”平行合成_，一詞意爲以2 〇，3 〇或甚至1〇〇種相 同的反應於每一反應器内用不同的試劑與單一基質作爲一 批量反應’製備個別的化合物。於此情形下，任何一套平 行反應中此類試劑都是同一類的，或是羧酸或是有機胺。 每一反應所用條件與實例中所述者相同，只是使用簡化收 取，一般是簡單地以酸或鹼洗，如果適宜再用水洗。產物 含量以薄層色層分析（TLC)用已知產物作爲代表性標準測 定。一般再作HPLC/MS測定以定性。在供生物鑑定前不需 作進一步純化。 如此處所述，每一尺<；及Rc，係獨立選自包括Η，Ci-Cfi貌 基，C2-C6稀基’ C2-C6-炔基’未取代的或經取代的苯基， 及未取代的或經取代的苄基。 下述方法中的起始物質是已知的或可以已知方法製得 -31 - 用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐) 445264 A7 B7 五、發明説明（29 ) 的。特別是下述化合物是已知的或可以已知方法製得的·· 二胺 A ,式 A，VI，VIII，X，XI , χιν , XVIII，XIX , XXa，Α·，XXV，及Z-H，以及式XI，及式
C00-燒基之酯9 方法1 ·如果Ar2基團是沒有I或Β Γ取代基的芳香基團，下 迷方法可用以製備有用的中間體（IV): Ph Ph ,Ν 'Ν
(請先閱讀背面之注意事項再xi?本頁) •装· 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 以過渡金屬與2-氣吡畊以芳香族葛雷納試劑（Grignard reagent)於無水醚溶劑，如THF内作催化偶合，製得式ΙΓ 之芳基取代的吡畊。所示催化劑，氯化[1，2-雙（二苯基膦 基）乙烷]鎳’爲此變化的較佳試劑。在Αγ2無画素取代基 時’將式ΙΓ化合物用’例如，醋酸鈀，在醋酸溶劑内作催 化氫化還原，使吡畊環還原，留有芳香族環未還原，即生 成式Π化合物。同樣，也可使用10% Pd/C作催化劑於醇溶 劑，較佳是曱醇’内加或不加少量醋酸（1至5當量）進行 反應。反應時間·一般約1至2 4小時即足以冗成反應，此反 應較佳是於室溫或稍高（約達50°C )進行，並用1至約6大 氣氫壓。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格{ 2ι〇Χ297公麓） 4 4520 4 Α7 Β7 經濟部中央標準肩負工消费合作社印裝 五、發明説明（3〇 )
式11中間體也可用式ΙΓ化合物，即使Ar2基图含有鹵素 原子’以強氫化物離子供應者，較佳是氫化鋰鋁（LAH)或 氫化二異丁基铭（DIB AL-H)於醚溶劑，如醚，THF，或二 甲氧基乙烷（DME)内還原。 式II化合物之選擇性烷基化可於低溫條件下完成。這 樣，用式II化合物與經取代的式m之芳基-烷基鹵素化 物，其中1是〇至2，反應即生成式iv之4-經取代的衍生 物。適宜條件包括使用鹵素化的溶劑，如CH2CI2，於低溫 進行。適宜的溫度開始時是-78°C，如果反應在幾小時後 尚未完全，可任反應混合物升至室溫。反應是以加等量的 有機鹼，如三乙基胺及二異丙基乙基胺（韓尼格氏鹼）行催 化。
方法2.如果Αγ2基團於芳香環上含一或多個鹵素原子，其 他基團如方法1内所述，則較佳是用另一途徑製成式IV化 合物。此外，此法也可用以製備1是〇至2的化合物。較佳 _ -33- 本紙择關家料（CNS ) Λ峨格（2丨GX297讀) ' " ---------裝------訂------A 一 ' - (請先閱讀背面之注意事項再，，V?本頁) 445 2 6 4 A7 B7 (V) 五、發明説明（31 ) 是用BOC酐或其他劑將式（A)之二胺保護，在醇溶劑，如 甲醇，内於約-l〇eC引入第三丁氧基羰基保護基，生成式 V化合物β ,nh2 (b〇c)2〇 a e
NHBOC 用此等化合物以式VIi醛行還原胺化反應’生成式VII 之胺。（於此處之構造（A)，（v) , (νπ)及（Ιχ)中，心可 聯於一氮原子間的任何位置。於如下之（IVA)環形構造 中，Rc可聯於由碳占據的任何環形位上，即位於二個氮 間）。 此型反應的適宜條件包括用醇溶劑，較佳是甲醇，或 2,2,2-二氟乙醇，以有機酸（如醋酸）使稍呈酸性，及使用 有利於還原性胺化反應的還原劑，較佳是氰基硼氫化鈉， NaBH3CN。 ---------装-- :· 請先閲讀背面之注意事項再r,^本頁) 訂 • NH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R〇- (V)
'NHBOC
Rc> x I + OHC-(CH)i-Ari (Vi) fj^C1(〒Η)丨-Ar1 CH?
.NH (VII)
NHBOC 以式vn化合物與式VIII汉-画酮，其中Ars較佳是代表由 素化的芳香環’反應，但也可用中請專利範圍内所稱的其 -34- 本紙張尺度適用中賴家縣（eN.s) A觇格（21QXM7公您〉 445264 Α7 Β7 五、發明説明（32 他芳香環反應，反應是在有有機鹼如二-異丙基乙基胺， 也稱作韓尼格氏鹼’之存在下於醚溶劑如THF内進行，生 成式IX之中間體。 *?c' (卜丨-Απ Cl; Br, CH2
NH
(VII) (V lb
NHBOC (Vtll) (ΟΗ)ι-Αη
用適J：的酸性催化劑，如三氟醋酸，除去B〇c保護基，再 於如上述製備式VII化合物的條件下行分子内還原胺化， 生成式IVA化合物。 - h 2 C,H Η Dvc Jc. /l\
cn N 0"
(NH-BOC j-Αγ2 f u (»X)
装------IT------.,¾ -- {請先聞讀背面之注意事項再v ,·本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 万法3，另一製備其1疋〇至2的本發明化合物的途徑。將式 X的N-經保護的胺基酸，其中Aj*2之定義如上述，與胺基
Rc 酸醋H2N C00R_ ( R’是CVC4烷基，較佳是式XI的乙基 酯，此處式中之Et意爲乙基）偶合，製成式χΐϊ之二肽。適 宜的保護基是BOC，雖則也可用其他保護基。也可用其他 -35 本紙浪尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（2]0>< 297公瘦） 445 2 64 A7 B7 五、發明説明（33 ) 的胺基酸酯。可用標準的偶合技術，例子之一是用N-羥基 笨并三唑（HOBT)及溶於水的碳化二亞胺，如1-(3-二甲基 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺（DEC)，於非羥基溶劑，如 CH2C12，DMF或此二者的混合物，内偶合。反應較佳是低 於室溫進行1至40小時完成，視所用基質而異。 u
HfT 'C02H B0C (X) 在標準條件下除去保護基，然後用驗處理產物，即環化 成式XIII之二酮六氫吡畊》適宜的除去所例舉的BOC保護 基的條件是此技藝所週知的，包括以三氟醋酸（TFA)催 化°供環化的適宜的鹼是以醇作溶劑的醇内的鹼金屬，例 如可用乙醇内的乙氧化鈉溶液。反應溫度較佳是室溫，但 也可略高或略低，其範圍是（TC至40X。反應一般在數小 時内完成。適宜的反應時間是1至2 4小時。 參------1T------A. (诗先閱讀背面之注意事項再〆"本頁)
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經濟部中央標準局員 消 t 合 h 社 印 製
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(XIIΑΓ2 式XIII之二_ 7T風p比p井還原成式11化合物較佳是以強氫 化物還原劑如LAH或氫化雙（2_甲氧基乙氧基）鋁鈉於甲苯 36- 1紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公爺） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 4 26 4 A7 ______ B7 五、發明说明（34 ) 内之溶液（也稱作Red-Al®)或BH3.S(CH3)2複合物完成。此 反應的適宜溶劑是DME及其他高沸點的醚，因爲反應是 在高溫’約5 0 C至約11 〇 C，較佳是9 0 °C進行。
或者，式II化合物也可用下述方案製備（j. Med. Chem. 9, 181 (1966))。此處所謂L意爲任何可取得的酯殘基，如C!-C7烷基，更佳是甲基或乙基。
式II化合物可用上述方法1或下述方法6轉化成式IV化 合物。 方法4.以前述方法製得的式IV或IVA中間體可進一步加 工。式IVA化合物可用於多方案。以式IVA與活化的醯基 鹵素，一般是式XIV醯基自素，其中Hal代表C1，B r或 I，反應生成式XV衍生物，即m爲1的式I化合物。用有機 鹼吸收反應中生成的自素化氫，適宜的是鹼是三乙基胺 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公茇） ---------裝------訂------泉 二 ，- (請先閱讀背面之注意事項再妒',·本頁) 5 4 4
/η N 一 wu (tpH)y—Hal (XV) Rc 26 4 A7 ______ B7 五、發明説明（35 ) (TEA)及韓尼格氏鹼。適宜的反應介質包括鹵素化的溶 劑，如二氣甲烷及氣仿。此反應較佳是於低溫進行，至少 開始時是這樣。適宜的溫度是_50。(：至-80Ό。後來反應可 能任由混合物升至室溫以確保反應完成。
式X V之鹵素化的醯胺與式Z_H之胺反應結果生成式XVI 產物’此爲本發明化合物，其中X是〇，m是1。式χνι化 合物經修改後顯示此等產物可用式IVA及I V化合物製備。 此反應適宜的溶劑是自素化的烴屬，如二氯甲烷，並須有 有機鹼之存在以吸收生成之H-Hal。適宜的鹼包括韓尼格 氏鹼。此反應係與約室溫進行，一般適宜的溫度是〇,c至 40°C。反應於1至48小時内完成。 ---------裝------訂------婊 : (请先閱讀背面之、注意事項存\"本頁) Μ濟部中央榡準扃兵工消费合作社印製 〒c_ (XV) CH2(CH)丨—Α「ι Rc
38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） 445264 A7 B7 五、發明説明（36 ) 方法5 ·式XVI化合物’其中y；^〇，可在控制條件下還原成 本發明式XVII化合物。 (xvf)
Rc CH2(0H)「Ari
z 適於作此反應的還原劑包括硼烷·二甲基硫複合物及其 他較少選擇性的試劑，如LAH (設定沒有其他與LAH反應 的基團），Red-Al®，及醚内的二硼烷。適於以硼燒-二甲 基硫複合物還原式XVI化合物的溫度是由室溫至試劑於 THF内的溶液的回流溫度（約80°C )。 方法6.式XVIII中間體可藉與式XIX之酸偶合作選擇性醯 化。可用標準偶合技術，例如以HOBT，水溶性的碳化二 亞胺，如DEC，及有機鹼，如Et3N，於非羥基溶劑，如 CH2C12，開始時於约-20°C反應。此混合物可任其升至室 溫使完全反應。反應產物是式XX之醯胺。 I I —II ------ t—I ·1- 士h I. _ I 1 I τ I I ——1 n I . I "^、v°S (請先閲讀背面之注意事項再〆本頁) 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 ,Rc Η
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Rc， I ~Ar1
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(XX) A「2 本纸張尺度適用中國國家標华（CNS ).‘以規格（2】0X 297公釐） 445264 A7 B7 五、發明説明（37 ) 式XX化合物可用式XIV之醯基鹵素進一步醯化。此反應 較佳是於約-78°C於卤素化的溶劑，如二氣甲燒或其他類 似溶劑内進行1至1 2小時。用有機第三胺吸收反應中生成 的H-Hal。適宜的胺包括三乙基胺及韓尼格氏鹼。此處所 用Hal意爲C1，B r，或I。 RC 〇、/Rc (CH), -Ar)
Ai2 Hal-(9H)yCO-Hal Rc (XIV) 0 Rc > Rc' (ίΗ)
Rc (請先聞讀背面之注意事項再> VT本頁) (XXI) 此式XXI化合物，即於式I中m是1，y=l-3，l = 〇_2，可 不必分離即用於下一反應。此混合物内於_78°c或近此溫 度再加有機驗’例如韓尼格適驗，然後再加Z-H 〇任混合 物升至室溫過夜完成反應，經收取並以標準方法純化後即 製得式XXII化合物。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 如果Z中的X4基團是-ο-，z -H與XXI的反應較佳是藉加 NaH，或類似的鹼於約室溫在氮氣下Z-H (其中乂4是-〇-) 於醚溶劑（例如THF )分離出XXI後進行。約攪拌2 4小時 後，加溶劑如THF内的XXI，並將混合物於室溫授拌2至 2 4小時，然後收取並作色層分析純化即製得式XXH產 物，其中X4是13 -40- 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) Α4規格（2iOX 297公菝） 445264 A7 B7 五、發明説明（38 )
Rc (XX 丨） 式XXII化合物，其中y=l-3 XXIII產物》
He Re CH^〇H)| —^Γι
-----------襄------,訂------^ -▼- (請先閲讀背面之注意事項再為本頁) 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 行此反應所用的適宜還原劑包括硼烷-二甲基硫複合物 及其他較少選擇性的試劑，如LAH，Red-Al®，及醚或其 他非活性溶劑，如THF内的二硼烷。使用THF内的硼烷-甲基硫複合物，於溶液的回流溫度，即約80°C，此反應於 約2至4 8小時完成，此視確實的基質而定。 有些烷基化反應所用的基質是由二胺基化合物（A)合 成，開始時先轉化成第三-BOC保護的衍生物（B) ’然後 41 - 本紙張尺度適用争國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!〇'·<297公麓） i 445264 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（的） 藉於適當的催化劑，如Pd(〇H)2上作加氫分解，生成第三-BOC保護的衍生物（c )。再行烷基化或還原烷基化，視此 反應所用試劑而定，完成（C )的加工。 中間體（C)與醛或酮（D)在還原胺化的條件，如於甲醇 内並在有NaBHsCN及有充足的AcOH (醋酸）存在下使反應 以適宜速度進行生成胺（E)，再用4-當量HC1於二崎烷内 去掉第三-BOC基，然後再鹼化，例如用NaOH水溶液鹼 化，製成式（F)化合物。 同一產物，（Ea)，可由（C)以鹵素化合物衍生物（g)， 其中"Hal"是C 1，B r，或I，行说基化製備。此試劑也可 用其他活化的離去基，如甲磺醯基或甲苯磺醯基。此試劑 較佳是初級的，但此反應也可用二級的衍生物成功地完 成。 院基化產物，（Ea )，可以上述方法處理生成代表較佳的 Z形式的試劑（Fa)，此試劑可用以將式XXI化合物轉化成 式ΧΧΠ化合物。 中間體（C)(見下述）也可以縫化修改，例如用式（η )之 醯基鹵素醯化生成式（Η)，以製備中間體（I)，其中 η#0。以前述方法除去BOC保護基即生成胺（J)，此代表 Ζ的較佳形式。此可用以將式（XXI)化合物轉化成本發明 化合物，如前所述。 此外，如前述的其他Ζ構造變化也可以相同反應方法完 成。於下述反應方案中，Ζ之一般定義中，（Α)中的事基 代表G，此又可以前述方法再加工’ A是-NHR5。是以， -42- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ' 裝------訂------^ <請先閏讀背面之注意事項再>-'.〜本頁) 445264 A7 五、發明説明（4〇 B? 構、(Α)可看作是所揭示的數種ζ基的代表。
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經濟部中央栋举局員工消費合作社印裝
BOC
方法6a·供製造Z組一些特定的變數中有用的中間體 合物（K)。此可由（XXI )及經保護的胺（L )製備。此a 的起始物質是N-BOC保護的胺（M)，此可藉擦準技術: -43- 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) AUI格（2〗0χ297公蝥） {請先閱讀背面之注意事項再-,'、本頁'- .裝 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 445264 A7 B7 五、發明説明（41 ) 成（L)，包括用鹽酸羥基胺在吡啶内製成肟，然後再用氳 於雷尼鎳上於乙醇溶液内還原。在前述條件下由（K)上除 去保護基即製成胺（N)。 〇
用此中間體在醯化條件下並在控制條件下，於環氮原子 上反應即生成產物如（〇)。可用醯基阖素，例如醯基氣 (P)，也可甩羧酸行偶合反應，在前述條件下用溶於水的 碳化二亞胺試劑。 有時’起始物質(N)也可以是自’如⑽鹽。此時需加 有機三級鹼，如韓尼格氏鹼製成游離態的胺^ ---—--------_44 - 本紙狀度财 t®CNS ) A4*J?J3· ( 2IOXW7-iv^~j—-- ---------裝------訂------泉 -- 『* (讀先閲讀背而之注意事項再妒.本頁) ϊ 445264 A7 ___________ B7 五、發明説明（42 )
(N)之烷基化可’例如，用適宜的含鹵素的試劑完成製 成（Q )。此轉化可用如（G)之試劑。
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(CH)y iCHW
---- - -- -- -- - - n - - n u n T___I— I I. 一 _ A ,-5¾ ί I - - - I * -. (請先閱讀背面之注意事項存i·.;?本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印^ 在有些情沉下’ -C(Re)(Rf)_*囷可以是羰基，只是羰基 内的碳不能直接聯於氮原子上，因爲等產物是前述的撼 胺0 在特疋情形下，龄：％丨0 $ t
W別疋至少碳原子的心及Rf之一要以H 直接聯到環氮上，可仁.+，u 了仃上迷的還原烷基化反應，製成本發 明化合物（R)。进·絲仆& m κ 此轉化所用試劑爲（D)，一種醛（如果 本减尺度悄财 445264 A7 _____----^ 五、發明说明（43 )
Re=H)或酮。
其中113 = 1-4 此外，可以相同反應順序製造其他構造的z。於上述反 應方案中，在z的屬性定義中，或内的B〇c代表 G ’此再以前述反應順序加工，X4*_NHR5。是以構造（A) 可看作是揭示的數種Z基的代表。 方法7.方法6由式XX所得的醯化衍生物可還原成式IVA的 飽和的燒基鍵衍生物。 R。·
CHidii -Ari •N i Wu、Ar2 _) 此轉化方法與方法6中由式XXII化合物轉化成式XXIII化 合物所用方法相同。較佳的試劑是硼烷-甲基硫複合物。 式IVA化合物可以前述方法轉化成式XVI目標化合物。 -46 - 本紙狀度適财 ---------种农------、1T------ : \ <請先聞讀背面之注4^項再，，，¾本頁)
RC
經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 k 445264 A7 *_- B7 五、發明説明（44 ) 另一製造構造（XXII)化合物的途徑也是以化合物（XVIII) 起始。開始先與胺保護基試劑反應，可能是BOC酐，較佳 是於約-20°C至0°C進行，生成式χχνπι N_第三-丁基氧基 幾基衍生物。
(XXVIII) 如前述相同，反應出現於離Ar2基團較遠的氮原子上。 以此中間體如前述與構造（XIV )試劑反應，生成鹵素衍生 物（XXIX)。再以前法用（XXIX )與Z-H反應，生成中間體 (XXX)’此可行去保護生成（XXXI)。適宜的試劑包括三 氟醋酸及HC1。 (XXVIII) +(XIV) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印掣 (XXIX) +(Z-H)
本纸張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（2ΙΟΧ2?7公犮） 264 264 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 4 4 A7 B7 五、發明説明（45 )
0OOQ +CF3C02H
(XXX])
在前述偶合條件下以（χχχ1)與羧酸（χιχ)反應，生成式 (XXII)產物 D 万法7a.本發明化合物，其中懸垂的芳香基Αγ2，或懸垂的 芳香基A。及其側鏈，係位於式χχπ化合物的另一環位置 (即下示式c化合物）’之合成可用方法7以式作起 始物質合成。以式XXνίπ化合物與任何酸Ar1~(CH)|C〇2H 在b準條件下偶合，例如使用HOBT，Et3N及DEC於 CHKl2内偶合，製成中間體（A)。在標準條件下除去卜 BOC或其他保護基，釋出游離態胺（B) ^使（B)醯化，再 以方法ό所述將（XX)經由（XXI)轉化成（χχπ)的方法與z_ Η反應即製成本發明化合物（c)。 -48 本紙張尺度適闲中国國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公犛） ---------批冬------ΐτ------^ - (請先閱讀背面之注意事項再/\本頁) δ 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 _ . — ———— _ 五、發明説明（46 )
方法8.將Rc基困？丨入本發明化合物的侧鏈係以前面製得 的式（XX)化合物開始。此可與適宜保護的式（χχχΠ)胺 基酸衍生物，其中t_B〇C基團用作代表性的保護基，偶 合。較佳是用較活性的偶合劑，如式（χχχπι)之BOP-C1，此反應係在精於此技藝者所知的標準偶合條件下進 行。適宜的條件包括使用CH2C12及/或DMF作溶劑，用彡 乙基胺或韓尼格氏鹼，開始時反應溫度爲〇。匸，之後爲室 溫。以一般收取即製得經保護的式（χχχι V )中間體。 如係（XXXIV)，其中Ν-保護基是t-BOC，可使用通常的 去保護條件釋出胺官能。各種濃度的CF3C02H於CH2Ch内 的溶液都可。有些基質可用相當稀的溶液（例如2當量）， 但在另一些情形下則須使用較濃的溶液，甚至是純TFA。 __ - 49 - 本紙張尺度適财醜家料（（：叫續格（21(^97公势) ~ 〆 ---------^------1T------Λ -- ' (請先閲讀背面之注意事項再〆S本頁) 2 S 4 第86丨15979號專利申請專利 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 五、發明説明（ 令 47 此外，也可使用其他N-保護基，並以此技藝週知方法除 去。其一例是用N-Cbz，此保護基可在酸性條件或氫分解 條件下除去。去保護的結果生成式（XXXV )中間體。
Rc ο > RcV(^>rAri
N- lH
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然後用還原嶁基化方法將式（XXXV)令間體轉化成本發明 化合物。 z基團，其中在終產物中x4是_NHR5，之引入分子是使用 醛或酮’其中前述的基團係位於要聯於式（XXXV )之胺基 的碳原子上。此類中間體的例是式（XXXVI)化合物。
XXXVI ^屹閱讀背而之;±意事項再填{:(!)本頁) -訂 A —, 445264 經濟部中央標华局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) “，'.ν.Λ，! '1 产… f . -i ί，_ 精於此技藝者會承認其他的Z基團可用以代替XXXVI。 經此反應後’此基團變成本發明化合物的Z基團，即下 式的式（XXXVII)化合物内的"Y NH"基團
相當於本發明概述中所示的"z"基團。此還原胺化反應的 條件是此技藝所週知的，舉例如使用NaBH3CN於MeOH内 的溶液再加幾當量的醋酸。_般而言，此反應係於室溫進 行’並任其反應過夜。 產物係以標準方法分離，如用H2〇分解過多的試劑及將 產物萃取入有機溶劑如CH2Cl2或Et2〇及ch2C12的混合物 内。 用類似上述方法，或用精於此技藝者所知的方法，也可 製成所有本發明式I化合物。例如，人們可製得R。基位於 穴氫'^比p井環不同碳上的本發明I化合物。 本發明式I化合物的活體外及活體内活性可以下述方法 測定。 測定NK,活性的活贈 汗估試驗化合物於分離出的天竺鼠輸精管抑制NKl拮抗 ________ -51 - 本紙中國國家標準（CNSy^見格（^似加^ -- ---------裝------订-------j -r , · (請先閱讀背面之注意事項再〆V:本頁) ^ 445264 A7 B7 五、發明説明（49 ) 劑物質P ( Substance P )活性的能力。由雄性Hartley天竺鼠 (230-350克）切除新鮮輸精管，並懸浮於含加熱至37°C的 Kreb's Henseleit溶液的25毫升的組織浴内，溶液内持續通 入95% 02及5% C02。將组織調整至0.5克，並任其平衡30 分鐘。將輸精管每60秒曝露於電場刺激（Grass S48 Stimulator )下一次，電場強度會使組織收縮至其最大限度 的80%。所有反應都用Grass力取代轉換器（FT03)及 Harvard電子錄器作等積記錄。物質P增強天竺鼠輸精管由 電場刺激引起的收縮。於不成對的研究中，所有的組織 (對照的或藥物處理過的）都曝露於物質P積蓄濃度（ Μ - 7xlCT7 Μ)下。各組織都給予單一對數濃度的試驗化合 物，在產生物質Ρ濃度反應曲線前任其平衡30分鐘。作每 一藥物鑑定時，對照及個別藥物濃度至少使用5個組織。 濃度反應曲線的右移顯示物質Ρ的抑制。以此右移測定 ρΑ2値，ρΑ2値界定爲抑制劑莫耳濃度的副對數，此抑制劑 需用二倍拮抗劑才能引發選擇的反應。 分離的大鼠ί Hamster )氣管ΝΚ?_鑑定 經濟部中央標準局貝工消费合作社印聚 {請先閲讀背面之注意事項再i"本頁) 大鼠氣管在給予ΝΚ2單受體時對神經激肽拮抗劑的反應 4監定方法見 C.A. Maggi, et al,，Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435及 J.L. Ellis, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95。 用聯於裝於 Graphtec Linearcorder Model WR 3310 内的 Buxco Electronics前置放大器的Grass FT-03力取代轉換器 監視連續等積張力。用力擊雄性Charles River LAK:LVG (SYR)大鼠，進食後體重100-200克，頭部使昏迷，確定已 -52- ~ - . —_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） 445264 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印震 五、發明説明（50 ) 失瞳孔反射’然後作胸廓切開術割下心臟。將頸部氣管段 移至室溫的Krebs緩衝液内，緩衝液pH 7 4，通以95% 02 及5% C〇2氣’洗去黏連組織。將此段切成3-4公分的環性 段。將氣管環懸於轉換器上，用不銹鋼鉤及6-0號絲線固 定於以15,0毫升水包圍的器官浴内。浴内裝入Krebs緩衝 液’ pH 7.4，維持於37°C，不斷通以95°/。02及5% C02氣。 將氣管環開始時置於1.0克張力下，以四份IjuM NKA激發 使平衡9〇分鐘。洗，每隔20分鐘使恢復一次，以載劑處 理3〇分鐘，再逐漸增加NKA劑量（3 nM - ljuM最終濃度， 每隔5分鐘加一次）。最後對NKA反應後洗1 5分鐘使恢 復。以試驗化合物或載劑處理30分鐘，再逐漸增加NKA 劑量（3-10 " Μ最終濃度，如有必要，每隔5分鐘加一 次）。最後對ΝΚΑ反應後以ImM卡巴膽鹼激發，取得每一 組織的最大張力反應。 組織對NKA的反應以基線以上之筆取代記錄，與標準重 量比較轉算成克張力。以最大組織張力的％表示正常反 應。由對照組及與以NKA劑量處理過的反應作比較計算 出NKA的ED50。試驗化合物於1 # Μ (即pA2 ^=6.0)監視濃 度時與拮抗劑之劑量比之2時，認作有活性。就其活性取 得更多的劑量反應數據，計算出口八2値。如果數據足夠， 可以 Furchgott 所述方法（pA2=-Log K;，R.F. Furchgott， Pharm. Rev. 7 [1995] 183)或 Shild 畫線分析（0. Arunlakshana & H，0. Shild，Br，J. Pharmacol. 14[1959] 48)評估 Ki以計算 出 pA2。 -53- 本纸乐尺度ΐϊ用t國國家標準（CNS ) A4現格（2I0X297公焚) '~~~~~~ ---------$------1T------ •- . {請先閲讀背面之注意事項再>..Ϊ5本頁) '1445 2 6 4 $恥115979號專利申請專利 中文説明書修正Fi(87年丨2月） Λ7 Η 7 五、發明説明（
It 51 1/ yj~ 竺鼠NK!拮抗劑對物質p引發的呼吸道管漏出的 影響 以雄性Hartley天竺鼠，體重400-650克，做听究。任動 物自由飲食。腹腔内注射dialurethane (含〇_1克/毫升二稀 丙基巴比士酸，0.4克/毫升乙基脲及〇·4克/毫升胺基甲酸 乙酯）使動物麻醉。於喉頭下在氣管上作插管，用Harvard 嚿齒動物呼吸器给動物通氣（VT= 4毫升，f= 4 5呼吸/分 鐘）。頸靜脈上也作插管以備注射藥物。 訂 經濟，部中央愫象局CET-t.消f合作.杜印製 使用 Evans 藍色染料技術（Danko, G. et al.，Pharmacol. Cornmun., 1，203-209，1992 )測量呼吸道微血管漏出 (AML )。靜脈注射Evans藍色染料（30毫克/公斤），一分鐘 後靜脈注射物質P ( 1 〇微克/公斤）^五分鐘後打開胸腔， 將純1 3號探針插入主動脈。於右心房作一切口，經主動脈 導管注入1 00毫升生理鹽水使血液排出。取出整個肺和氣 管’然後用過渡紙吸乾氣管和支氣管’並稱其重量。於3 7 在蓋有蓋子的管内之2毫升甲醯胺内培養組織1 8小時， 以萃取Evans藍色染料。於620毫微米測量甲酿胺萃取物的 吸光度。以内推法由Evans藍標準曲線測出甲醯胺内的染 料量爲0 · 5 -1 0微克。染料濃度以毫微克/毫克濕組織重量表 示°將試驗化合物懸浮於環糊精載體内在給予物質P前5 分鐘作靜脈給予。 活體内NK,活性之測定 將自由飲食的雄性Hartley天竺鼠（400-5〇0克）用 dia丨urethane (含0.1克/毫升二締丙基巴比士酸，〇.4克/¾ -54- -- ----—___________ ___— — ---—~_丨丨一 -------------- 紙汝尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4叱仿（21〇χ2<^.:·>^ ; 445264 A7 B7 經濟部中央標準局負工消t合作社印製 五、發明説明（52 升乙基脈及0.4克/毫升胺基甲酸乙酯）以ο 9毫升/公斤作 腹腔内注射使麻醉。在麻醉至手術程度後置入氣管、食道 及頸靜脈插管以便機械呼吸，測量食道壓及给予藥物。 將天竺鼠整個身體置於體積描繪器内，各導管聯於體積 指I會器璧上。使用差壓轉換器（Validyne，Northridge CA, model MP45-1 ’範圍±2公分水柱）測量氣流，此儀器測量 橫越過蓋住禮積描繪器璧1吋大小的孔的線網篩的壓力。 氣流信號以電力整合至信號的大小與容積成正比。使用差 壓轉換器（Validyne，Northridge CA，model MP45-1，範圍土 2 0公分水柱）由氣管與食道間的壓力差測量出橫越肺壓 (transpulmonary pressure)。用肺分析電腦（Buxco Electronics，Sharon, CT，model 6)掃描容積、氣流及橫越肺 壓信號’並用於導出肺阻（Rl)及動力肺順應性（cDyn)。 因NKA所致之氣營收输 以半對數增加的NKA靜脈劑量（〇.〇 1-3微克/公斤）給予， 每一劑量間隔時間容許恢復至基線肺功能。每一劑量的拮 抗劑給予後3 0秒内出現峰氣管收縮。在cDyn由基線減少至 80-90%時劑量反應停止。每一動物都作一次對NKA的劑 量-反應。將試驗化合物懸浮於環糊精載體内，在開始 NK A劑量反應前5分鐘作靜脈給予。 給每一動物以Rl的增加百分比或括抗劑對數劑量所致之 CDyn降低描繪出NKA的劑量反應曲線。使RL增加100% 100)或使CDyn由基線値減少40% (CDyn 40)的NKA劑量由劑 量反應曲線的對數線性内推求得。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ............. . I— - n - u» I _ τ _ I _ ^___ .BrtN -- - (讀先閱讀背面之注意事項再.i. 本頁) 5 4 經濟部中央橾準局負工消費合作杜印製 Z 6 4 A7 ______ 87 五、發明説明（53 ) 神經激肽受體結会鑑定 將以人神經激肽1 (NK〇或人神經激肽2 (NK2)受體编碼 區轉變感染的中國鼠的卵（CHO)細胞於37°C及濕化的含 5% C〇2大氣下種於Dulbecco氏最少必需培養基，此培養基 加有10%胎牛血清，〇. 1 mM非必需胺基酸，2 mM穀胺酸， 100單位/毫升青黴素及鏈黴素，及0.8毫克G418/毫升。 用含5 mM EDTA於磷酸鹽緩衝的滅菌生理鹽水溶液從T-175燒瓶分離出細胞。離心並於RPMI介質内於40°C洗5分 鐘收穫細胞。將小丸再懸浮於含1 // M phosphoramidon及4 微克/毫升chymostatin的Tris-HCI (pH 7.4)内，使細胞密度 爲30 X 106細胞/毫升《然後將此懸浮液於Brinkman Polytron内（定於5 )均質化30-45秒。再將均質物於4\：以 800 X g離心5分鐘收取未破的細胞及細胞核。將上清液於 5〇1^1110：5(：内於4^：以 19,000 轉/分鐘（44.00 \8)離心3 0 分鐘。再將小丸懸浮，取整數量作蛋白質測定（BCA)，再 洗。將所得小烷儲存於-80eC。 鑑定受體結合時，將50微升[3H]-物質P (9-Sar，U-Met [02)(比活性 4 1 居里 / 毫莫耳）（Dupont-NEN)(0.8 nM 供 NK-1 鑑定）或[3H]-神經激肽A (比活性114居里/毫莫耳）（Zenca) (1.0 nM供NK-2鑑定）加於含缓衝液（50 Tris-HCI (pH 7.4)及1 mM MnCl2及0.2%牛血清白蛋白）及DMSO或試驗 化合物的管内。加含人NK-1或NK-2受體的1〇〇微升膜（1〇_ 20微克）使終容積爲200微升以激發結合。於室溫過4〇分 鐘後’以Whatman CF/C過濾器快速過濾使反應停止，此 56- 匕紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮） (請先閲讀背面之注意事項再ii.本頁) 裝
*1T 445 264 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（54 過濾器事先浸泡於0.3%的聚乙烯亞胺内。用3毫升50 mM 的Tris-HCl (pH 7.4)將過濾器洗二次。將濾過物加於6毫升 Ready-Safe液體閃爍雞尾酒内，於LKB 1219 RackBeta計數 器内作液體閃爍譜分析定量。加1 juM CP-99994 (NKG或1 SR-48968 (NK2)(二者都是 Schering-Plough Research Institute 化學部合成的）測定非特異結合β以競爭結合曲線測定 IC50，並以ΝΚ2受體0,8 ηΜ實驗測出値及ΝΚ2受體2.4 ηΜ實 驗測出値測定Ki値。 本發明所有化合物的NK!結合於1 " Μ濃度時爲約〇-1 〇〇% 抑制。本發明所有化合物的ΝΚ2結合於1 # Μ濃度時爲約Οι 00% 抑制 。應 了解到 ，雖則 本發明 某些化 合物於 i A Μ 濃 度時Ν Κ結合低至0% ’但在較高濃度時會有ν Κ結合抑制 活性。 化合物的&是化合物引起或ΝΚ2 50%抑制的濃度。 本發明化合物之ΝΚ#ρ制高於50%者都作了 ΝΙ的&測定。 此類化合物的Ki値爲约0.1 nM至约1 # Μ。 本發明化合物之ΝΚ2抑制高於5〇%者都作了 的Ki測 定。此類化合物的&値爲約〇, 1 ηΜ至約1 ju Μ。 式I化合物展現不同程度的拮抗劑活性，即有 些化合物有較強的NI拮抗劑活性，但有較弱的Nk2拮抗 劑活性。另一些化合物有較強的NK2拮抗劑活性，但有較 弱的ΝΚι拮抗劑活性。有些化合物有強ΝΚ|及NK2拮抗劑活 性。還有些化合物也是nk3拮抗劑。 許多式I化合物有不對稱中心，所以是成對對陕體。於 _____ _____ -57- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^------1T -, ·' (請先閱讀背面之注意事項再一;,i?本頁) 4 2 6
Λ7 Β7
_ 15979號專利申請專利 中文説明書修正頁(87年12月） 五、發明説明（ 此情形下，一種對映體的生物活性可不同於另一對映體。 例如，一種對映體可有強NK!活性及弱NK2活性，而另一 對映體可有弱NK丨活性及強NK2活性。 現已發現一些特定的式I化合物是NK i及NK2受體拮抗 劑，所以可用以治療由NK〗及NK2受體作用所引起的或加 重的疾病。 本發明也關於含有式I化合物及醫藥上可接受的載劑的 醫藥组合物。本發明化合物可以習用的經口劑形給予，如 膠囊，鍵，爲形膠囊，懸浮液或溶液，或以注射劑形給 予，如溶液，懸浮液或粉也注射前臨時重構。此等醫藥組 合物可用習用的賦形劑及添加物以習用的調配技術製備。 醫藥上可接受的賦形劑及添加物包括無毒性的及化學上相 容的填充劑，結合劑’崩潰劑，緩衝劑，防腐劑，抗氧化 劑’滑潤劑，矯味劑，增稠劑，增色劑，乳化劑等。 經消部中夾桴皐局負工消费合作社印" 治療氣喘’唉嗷’氣管痙攣，發炎疾病，偏頭痛，傷 菩’及胃腸疾病的每曰劑量是约0.1毫克至約2 〇毫克/公斤 體重/天，較佳疋約0 ‘ 5至約1 5毫克/公斤，更佳是〇 · 5至約 5毫克/公斤f以平均7〇公斤體重言，劑量是約1至約15〇〇 龛克柴物/天’較佳是約5 〇至約i 〇〇毫克，以單一劑量給予 或分2-4個劑量給予。但確實劑量是由主治醫生決定，並 以給予的化合物的藥效 '病人年齡、體重、疾病情況及反 應而定。 今以下述實例舉例説明本發明揭示，此等實例不應認作 是對本揭示範園的限制。精於此技藝者會清楚了解本發明 -58- 本紙乐尺度適用中國國家標单 ( cns-—------ ^1452 6 4 A7 B7 五、發明説明（56 還包括其他的機械途徑及類似構造。 實例1 2-(3,4-二氣本基）六氫p比〇井 A.外消旋化合物之合成 根據 J. Med. Chem. £，181, 1966 公佈之方法合成 2-(3,4-苯基）六氫吡畊。 A. 2 -芳基-六氣p比井之一般合成方法 二氣 RV>〇
1) NBS 2) H2N， 'nh2
R 經濟部中央標準局負工消资合作社印製
Ri =C1，H 或其他取代基，即 0CH3，CF3，Br , I，F，等。 R2 =C1，H 或其他取代基，即 〇CH3，CF3，Br，I，F，等。 B. 2-(3,4-二氣苯基）六氫吡畊之解析 步驟1 :將2-(3,4-二氯苯基）六氫P比《•井（36·05克，0· 156莫耳） 於CEbOH (200.毫升）内之溶液用含二當量Ν-乙醯基-L-亮胺 酸（54.02克，0.312莫耳）處理，並加熱至此物質溶解。於 此溶液中加EtOAc (2.2公升），於室溫靜置過夜。由沉殿 的鹽傾出溶劑相’眞空濃縮。用37.88克2-(3,4-二氣苯基） 59- 本紙乐尺度適用中圉國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^----裝------訂------..^ (請先閲讀背面之注意事項再.：^為本頁) ^64 ^64 經濟部中央標卒局貝工消費合作社印鉍 A7 _____B7___ 五、發明説明（57 ) 六氫吡11井（0.164莫耳）及56,68克N-乙醯基-L-亮胺酸（0.327 莫耳）重複此一工序。 步驟—2 :合併步驟1二溶劑相濃縮出的鹽，於曱醇（550毫 升）内加熱至溶解。於此溶解中加Et〇Ac (2.75公升），於 室溫靜置過夜。由沉澱的鹽傾出溶劑相，眞空濃縮，製得 約9 5克六氫吡喑鹽（對映體a允許誤差72% )。 .步驟3 :將由步驟2溶劑相所得的鹽溶於H20 ( 800毫升）及 氨水（400毫升）之溶液内，用ch2C12 ( 4 X 400毫升）萃取。 合併之有機層用MgS04乾燥，濃縮，得3 7克六氫吡畊游離 態鹼。此游離態鹼用己烷（890，600及450毫升）重結晶三 次，得1 6克六氫吡畊（對映體a允許誤差> 99.9% )。
24 7°C
[d\D =-45° (MeOH) 步驟4_ :合併步驟1沉澱出的鹽，於甲醇（220毫升）加熱至 溶解。此溶液中加EtOAc (2,2公升），於週邊溫度靜置過 夜。由沉澱的鹽傾出溶劑相，眞空乾燥，得約4 3克六氫 吡畊鹽（對映體B允許誤差93% )。 將12.3克（對映體B允許誤差75%)以類似步驟4方 法製得的鹽溶於0·5 M NaOH (400毫升）内，用CH2C12 (4 X 155毫升）萃取。合併之有機層用MgS04乾燥，濃縮，得 3.72克六氫吡畊游離態鹼。此游離態鹼用己烷（9 〇及7 〇毫 升）重結晶二次’得2.1克六氫吡畊（對映體b允許誤差 98%) 0 C.測定六氫吡畊純度的分析方法 以一-第三-丁氧基頻_基六氫p比11井衍生物作對掌性Hplc -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） ---------装------訂--------^ -- -. (請先閱讀背面之注意事項#丨.¾本頁) 4 4 b 2 6 4 A7 B7 M濟部中央標準局負工消f合作社印裝 彡、發明説明（58 ) 分析測定六氫吡畊對映體純度。此二-第三-丁氧基羰基六 氫p比呼衍生物係以加少量六氫吡畊樣品（游離態鹼或鹽） (約0.2克）至碳酸氫二-第三丁酯（約1毫克）及甲醇（〇 5毫 升）内’加熱至80°C 1小時。如果六氫吡畊樣品是鹽，也加 三乙基胺（20#L)。此衍生物以chiralPak AD柱作HPLC分 析’用95:5己規-異丙基醇洗離。 實例2 (+，-)-[3,5-二甲基苯甲醯基卜3_(3,4_二氯苯基）六氫吡畊 Η j Ν 於-20°C冷卻的含2-(3,4-二氣苯基）六氫吡哜（6.934克， 30毫莫耳），3,5-二甲基苯甲酸（4.55克，30毫莫·耳），及 單水合N-羥基苯幷三唑（4.05克，3 0毫莫耳）之CH2C12 (600毫升）溶液中在氮氣下加Et3N (4.2毫升，30毫莫耳） 及N，N-二甲基胺基丙基乙基碳化二亞胺（dec )(5.86克， 30毫莫耳）。將反應物維持於-2(TC —小時，然後逐漸升至 室溫過夜。擾拌2 2小時後’反應已完全，加CH2C12 (200 毫升）。此有機溶液用鹽水（15〇毫升，3x)洗，於MgS04上 乾燥，過濾並眞空濃縮，得8.2克粗製產物。此產物再用 CHaCh/己烷結晶，得淺黃色固體（6/3克，17.34毫莫耳， 57.8%)。熔點 139-141°C ; FAB MS [Μ+1Γ 35C1 363.1。 61 - 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4現格（2;0χ297公赴） ---------裝------訂------A. -. ·- (請先閲讀背面之注意事項再〆巧本頁) kCl
Cl 445264 A7 B7 五、發明説明（59 ) 實例3 (+,-)-溴乙醯基-2-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基） 六氫p比命
〇 βΛ
Br
經濟部中央標準局男工消費合作社印掣 於0 C冷卻的（+，-)-[3,5_二甲基苯甲酿基]-3-(3,4-二氣本基） 六氫吡0井（11_5克，31.65毫莫耳）於CH2C12 (200毫升）内之 溶液中加韓尼格氏鹼（4.5克，3 5毫莫4)及溴乙醯溴（6.4 克，31.65毫莫耳）。此溶液於〇°C在氮氣下攪拌過夜。完 了後反應物用CH2C12 (400毫升）稀釋，用鹽水（300毫升， 2x)洗’於硫酸鎂上乾燥’過濾，濃縮。粗製物質用閃級 二氧化矽膠色層分析，用2% [NH4OH/MeOH (1:9)]/98%洗 離，得標題化合物’爲淺黃色固體（7丨克，47.3% )，熔點 77-79 C，FAB MS [M+l]+ 35C1，79Br 482.9，484.9。 實例4 (+，-)-[3,5-二甲基苯甲醯基]_3(11)_(3,4_二氣苯基）六氫吡„井 (對映體B ) Η .Ν
HO CH,,6 CH, ch3
I - - m It I—, - n I I n - I T 1 I_____ I •. 二 (請先聞讀背面之注意事項再v〜本頁) -62- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4^格（2[〇χ 297公瘦） ^45264 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 標題化合物係以實例2所述方法用（-)2(R)-(3,4-二氣苯基） 六氫吡畊代替（+，-)-2_(3,4-二氣苯基）六氫吡畊製備，熔點 225° 〇 97-100〇C ； FAB MS [M+l]+ 35C1 363.1 ； [a]D =+87.2° (MeOH)。 實例5 (-)·溴乙醯基-2(R)-(3,4_二氯苯基）·4·(3,5-二甲基苯甲醯基） 六氫毗畊（對映體B ) CHi
CH, • N、 CH,
CH, ,Ν、
Br Λ Λ Βγ C1 C1 經 濟 部 中 央 標 率 消 費 合 社 印 製 標題化合物係以實例3所述方法用（+)-[3,5-二甲基苯甲酿 基卜3(汉)-(3,4-二氣苯基）六氫吡呼（對映體Β )(實例4 )代替 (+，-)-[3，;5-二甲基苯甲醯基]-3-(3,4-二氣苯基）六氫吡畊製 備’熔點 68-7l°C ; FAB MS [M+l]+ 35C1 79Βγ 482.9，484 8 ; 21.9-C [α]β =-45,6。（MeOH” 實例6 1，1-二甲基乙基5-胺基-2-氮雙環[2.2_1]庚说-2-叛酸酯（f) -63 - 本纸張尺度適用中酉围家標辛（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------1¾衣------ΪΤ------Λ. -. -- (請先閱讀背面之注意事項再/h本頁) 445 2 6 4 A7 B7 五、發明説明（61 )
斯文 氧化
{讀先閱讀背面之注意事項再垆>.本頁} 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製
NH2OH · HCI 吡崚 阮尼鎳
NH2〇H · HCI 吡啶 阮尼鎳
E F
竟驟 1.於（+,-)-2-氮雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（3.9 克，35.7 毫莫耳）於DME ( 100毫升）内之溶液中於0°C在氮氣下緩慢 加1M的LAH/THF溶液（180毫升，180毫莫耳）。加完後將 混合物回流2小時，然後冷至室溫。用飽和Na2S04溶液 (50毫升）除去超量的LAH，同時將反應器在氮氣下維持 於-78Ό乾冰丙酮浴内。攪拌過夜後，濾除白色固體，濾 過物用1M HC1於醚内酸化，然後濃縮，製得化合物2，爲 棕色固體（3.5克，26_6毫莫耳，75%)，爲HC1鹽，FAB MS 64- 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2丨OX 297公趋） 45 264 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 Α7 Β7 五、發明説明（62 ) [M+l]+ 96。 步驟2.於化合物2 (3.93克，29.8毫莫耳）（由二批量製得） 於CH2C12(40毫升）内之懸浮液中加韓尼格鹼（5.6克，29.8 毫莫耳）。於此化合物2溶液中在氮氣下於室溫緩慢加卜 BOC奸（6.5克，29,8當莫耳）於CH2CI2 ( 30毫升）内之溶 液。於室溫攪拌過夜後，反應物用水（100毫升，2x)洗， 於Na2S04上乾燥，過濾。將濾過物眞空蒸發至乾，得化合
物3 (5.5克，28.17毫莫耳，94.5%)，爲棕色液體。FAB MS [M+l]+ 196_4。 步驟3*.於冷1^(〇八02(9克，28.2毫莫耳）於112〇(3〇毫升） 及THF (23毫升）内之黃色懸浮液中於0°C滴加化合物3 (5.5克，28.17毫莫耳）。此混合物於室溫攪拌16小時，然 後加3當量NaOH内之0.5 Μ的NaBH4於3當量NaOH内之溶 液（3 0毫升）。此溶液變成黑色，任Hg沉澱。傾出上清 液，用醚（70毫升，2x)萃取，乾燥（Na2S04)，過濾，濃 縮，得淺棕色油體（5.5克）。此粗製物質於二氧化矽膠上 作閃色層分析分離，用30% EtOAc/己烷洗離，製得化合 物（A)，爲油體（2克，9.37毫莫耳，33%)，FAB MS [M+l]+ 214.4及化合物（B)爲油體（1.5克，7毫莫耳， 25%)，FAB MS [M+l]+ 214.4。 * H. Firouzubadi, Bull. Chem, Soc. Jpn.. 56. 1983)，914頁。 步骤4.於草醯氣（2.1克，16.2毫莫耳）於無水CH2C12 (90 毫升）内之溶液中於-78°C加DMSO (1.9克，24.3毫莫耳）。 攪拌1小時後，以管加化合物（Β)(1·73克，8.1毫莫耳）及 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) ---------裝------訂------Α. -- · · (請先閱讀背面之注意事項再> h本頁) 445264 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63 )
Et3N (8.2克’ 81毫莫耳）於無水ch2C12 ( 50毫升）内之溶 液。此混合物於-78°C攪拌2小時，然後任其升至室溫。反 應芫了後’加EtO Ac (3 00毫升），生成之溶液用飽和 NaHC03 ( 2 X 200毫升）洗，用鹽水（2〇〇毫升）洗，乾燥 (MgSOO ’過濾，蒸發，製得化合物（D)，爲棕色油體， FAB MS [M+l]+ 212.3 〇 ±ΜΛ·將化合物（D)(1.7克，8毫莫耳）及羥基胺鹽酸鹽 (0.56克，8毫莫耳）於吡啶（6毫升）内之混合物於1〇〇。(：（油 浴溫度）加熱8小時。反應完了後，除去超量吡啶，將殘 餘物溶於CH2C12 (100毫升）内，用鹽水（50毫升，3x) 洗，乾燥（MgSCU)，過濾，蒸發，製得化合物（D)的肟衍 生物，爲棕色膠體（1.6克，7毫莫耳），FAB MS [M+l]+ 227.3。 步驟6.於阮尼鎳（5克，用純EtOH洗過三次）於純EtOH (40毫升）内之懸浮液中加化合物（d)的肘衍生物（1.56 克’ 6.89毫莫耳）。此混合物在4 9磅/吋2氫壓下於Parr shaker内氫化2 4小時。完了後濾除阮尼鎳（注意：有失火 危險），將濾過物濃縮，得油體，將此油體再溶於CH2C12 (50毫升）内，用飽和NaHC03 ( 5 0毫升，2 X )洗，乾燥 (NasSCU)，過濾，濃縮，製得標題化合物（F)，爲油體 (1_〇 克，0‘47 毫莫耳），FABMS[M+1]+213.2。 實例7 1，卜二甲基乙基5-[[2(1〇-[2-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯 甲醯基）-1-六氫吡畊基]-2-氧乙基]胺基]-2-氮雙環[2.2.1]庚 -66- 本紙張尺度適用中1國家標準（(：1^),\4規格（210/297公藶） ---In ----1 - - II 士^―— - - j— _ i. 丁 _ m ^^1 n 瞧 _ J3 、τV. -' . (請先閏讀背面之注意事項再1¾本頁) 4 45 2筷4丨丨5979號專利中請專利 中文說明書修正ri(S7年12fi) 五、發明説明（
烷-2-二羧酸酯，非鏡像立體異構物
Γ\
ί.··':;/ί·部巾戎^.^-x;m 消ΐ合竹卬 y 於溴乙醯胺中間體（實例5)(0.8克，1.65毫莫耳）於無水 CH2C12 ( 10毫升）内之溶液中加化合物（F)(實例6) (0.9克， 4.24毫莫耳）於無水CH2CI2 (10毫升）内之溶液及韓尼格氏 驗（0.21克’ 1.65毫莫耳）。於室溫撥拌過夜後，反應物用 CH2CI2 (100毫升）稀釋，用鹽水（50毫升x3)洗，乾燥 (MgS04)，過濾，濃縮，製得棕色固體（1克）》此粗製物 質於二氧化矽膠上作閃色層分析純化，用4% [(1:9) NH4OH/MeOH]/ 96% CH2C12洗離，製得標題化合物（G)， 為棕色固體（0.73克，1.18毫莫耳，72%)，FAB MS [Μ+1Γ 35C1 615.1。 實例8 2(R)-(3,4-二氯苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）氮雙環 [2.2.1]庚燒-5-基]胺基]乙酿基]六氫υ比啡，非鏡像立體異 構物 -67- 本紙張尺度遥州中闽國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297^^7 (誚1閲讀背而之注意事項再蟥艿本頁) Ή κ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 4
O' A O A7 B7 --- — ------ --- 五、發明説明（65 )
於化合物（G)(實例7)(0.54克，0.88毫莫耳）於無水 CH2C12 ( 2毫升）内之溶液中加4M HC1 /二哼烷（2.2毫莫耳） 溶液。此混合物於室溫揽拌2小時，蒸發去超量之jjci及 溶劑，製得標題化合物（H)，爲其2 HC1鹽（0.51克，〇 88 毫莫耳），FAB MS [M+1]+35CI 515.4。 實例9 2(尺)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）_1_[[[2_(苯基 甲基）-氮雙環[2‘2‘1]庚烷-5-基]胺基]乙醯基]六氫吡喷， 非鏡像立體異構物
將化合物（Η)(實例8)(0.2克，0.34毫莫耳;），韓尼格氏 檢（0_ 15克，1.2毫莫耳）及罕基漠（5 8毫克，〇,34毫莫耳） 於CHsCh (3毫升）内之混合物於室溫攪拌2天。反應完了 後’加CH2CI2 (30毫升），此混合物用水（3〇毫升，2χ) 洗’乾燥（MgSCU) ’過濾，濃縮’得棕色膠樣固體（〇 2 -68 - .張尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4規格（210X297公釐 ---------裝------訂------^ • r ' . (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) Α7 Β7 經濟部中央標筚局員工消费合作社印製 五、發明説明（66 ) 克）。此粗製物質於二氧化矽膠（5〇克）上作閃色層分析純 化’用 5% [(l:9)(NH4OH/CH3OH)]/95% CH2C12洗離，製得 標題化合物’爲白色固體，熔點69-71X：，FAB MS tM+lf 35C1 605,0 ; HR MS [M+H]+ ’ 計算 C34H39N402C12 605.2450 ; 實測 605.2449。 實例1 0 2⑻-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-[[[2-(苯基 甲基）_氮雙知*[2.2.1]庚娱4-5-基]胺基]乙酿基]六氮？比1>井， 非鏡像立體異構物A及B 將實例9所製化合物於YMC苯基柱上分離，用CH3OH: H2〇:TFA (60:4〇:0·1%)洗離，流速〇·8毫升/分鐘。解析成 二種化合物’滯留時間爲7.78分鐘（非鏡像立體異構物a) 及9.35分鐘（非鏡像立體異構物Β) ^經蒸發去溶劑後，二 種非鏡像立體異構物都是白色固體。 實例1 1 2(R)-(3,4-二氣苯基）-4_(3,5-二甲基苯曱醯基）·ι_[[[2_(苯基 甲基）-氮雙環[2.2.1]庚烷-5-基]胺基]乙醯基]六氫吡》井， 對映體1及2 將實例1 0所製非鏡像立體異構物於ChiralPak AD CDaied；) 柱上分離，用己烷：CH3OH:EtOH:Et2N (20:40:40:0.1)洗 離，流速0.6毫升/分鐘。解析成二種對映體，滯留時間爲 10.97分鐘（對映體1)及12.49分鐘（對映體2)。經蒸發去溶 劑後，二種對映體都是固體。 (請先閱讀背面之注意事項再VYr本頁) .裝 Τ 、-1· 求 本紙張尺度適用中囷國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X 297公兑） 45264 A7 B7 五、發明説明（67 ) 實例1 2 2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1_[[[2-(苯基 甲基）-氮雙環[2.2.1]庚烷-5-基]胺基]乙醯基]六氫吡畊， 對映體3及4 將實例1 0所製非鏡像立體異構物於ChiralPak AD (Daicel) 柱上分離，用己烷：CH3OH:EtOH:Et2N (20:40:40:0.1)洗 離’流速0.6毫升/分鐘。解析成二種對映體，滞留時間爲 14.91分鐘（對映體3)及17.98分鐘（對映體4)。經蒸發去溶 劑後，二種對映體都是白色固體。 實例1 3 2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-[[[2-(4_ 乙 醯基胺基苯基甲基）-氮雙環[2.2.1]庚烷-5-基]胺基]乙醯基] 六氫吡畊，非鏡像立體異構物 jCT( Η'
•N N
Cl Cl 由實例8 韓尼格氏鹼 HCl CH2C12
---------^------t------··" 1 - (請先閲讀背面之注意事項再〆"本S ) 經濟部中央樣牟局負工消費合作社印^ 以實例9所述方法，用實例8製得的化合物，並用4-乙醯 胺基苄基氣代替苄基溴，製得標題化合物，經二氧化矽膠 色層分析純化後爲白色固體，熔點110-112°C ;高解析質 譜計算[M+H]+C36H42N503C12 662.2665，實測 662.2674。 70- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) &、 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 4
A7 B7 五、發明説明（68 ) 實例1 4 N-[4-[[5-[[2-[2(R)_(3,4_:氣苯基）—4_(3,5_ 二曱基苯甲醯基）_ 1-六氫吡嗜基]-2-氧乙基]胺基]_2_氮雙環[2 2庚烷_2基] 甲基-2-嘍唑基]乙醯胺（非鏡像立體異構物）
Cl 以類似實例9所述方法，用實例8製得的化合物，並用2_ 乙醯胺基-4-氣甲基-噻唑代替苄基溴，製得標題化合物， 經二氧化碎膠色層分析純化後爲白色固體，熔點135_137 。〇 ;高解析質譜計算[M+H]+ C33H39N603SC12 669.2181，實 測 669.2186。 實例1 5 (-)-U-二甲基乙基2-[3-[2-(R)-(3,4-二氯苯基）-4-(二甲基苯 甲醯基）-1-六氫吡〇井基]_3_氧丙基]_1(幻，4(；幻_2,5_偶氮雙環 [2.2,1]庚烷-5-羧酸酯 71 - 裝 訂 ------ (讀先閱讀背面之注意事項再芩.¾本頁) A7 B7
五、發明説明（69
部分1.於（+)-[3,5-二基苯甲醯基]-3(R)_(3,4-二氣苯基）-六氫吡畊（對映體B )(實例4 )(20.7克，5 7毫莫耳）於無水 CH2C12 (320毫升）内溶液中於_78Ό加3-溴丙醯氣（9.8克， 57毫莫耳）及Et3N (5.76克，5 7毫莫耳）。於-78。0攪拌4小 時後’再加3-溴丙醯氣（0.5毫升，4.96毫莫耳）及Et3N(0.5 毫升’ 4毫莫耳）。將此物質的一部分（4〇毫升）用ch2C12 (100毫升）稀釋，用水洗，以與實例4所述方法相似方法 收取’製得溴丙醯基中間體A，如上所示。FAB MS [M+l]+ 35C1，79Br 498.9，500.9。 部分2.將剩餘的上面的反應產物不用水洗即蒸發，得棕 色固體（25克，50.5毫莫耳），再將其溶於純EtOH (200毫 升）内，冷至〇eC。於此冷溶液中加（is，4S)-N-t-BOC-2,5-偶 氮環[2.2.1]庚烷（9.0克，45.5毫莫耳）及五131^(4.1克，40.4 毫莫耳）。此溶液於室溫攪拌過夜。反應完了後，蒸發去 EtOH ’殘餘物再溶於CH2C12 ( 500毫升）内，用鹽水（300毫 升）洗’乾燥（MgS04)，過濾，濃縮，得棕色粗製產物（30 克）。此粗製產物於閃級二氧化矽膠（400克）上作閃色層分 72- 本纸悵尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝-- : -- (請先閱讀背面之注意事項再3/竓本頁)
、1T 經濟部中央標準扃員工消贫合作社印製 445264 A7 Β7 五、發明説明（7〇 ) 析純化’用 3% [(1:9) (NH4OH:CH3OH)]/97% CH2C12洗離， 製得標題化合物，爲灰白色固體（15.5克，25.1毫莫耳， 55%) ’ 溶點 78-82X： ; FAB Mass [M+l]+ 35C1 625.1 ; (MeOH)=-51.1° 〇 實例1 6 (+)-卜[3-[(lS)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基）-1-氧丙 基]-2(R)-(3,4-二氣苯基）_4_(3,5_二甲基苯甲醯基）六氫吡哜 鹽酸鹽
C
-2HCt 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於實例15所得化合物（14.5克，23.55毫莫耳）於ch2C12 (25¾升）内乙溶液中於室溫加4M HC1/二哼烷（48 8毫升， 235.2毫莫耳）溶液。此混合物於室溫攪拌2小時，蒸發去 過多的酸與溶劑，製得標題化合物，爲淺黃色固體，155 克，熔點 60-64°C ; FAB MS [M+l]+ 35CI 515‘2 : (Me0H) =-34.40 。 實例1 7 U-二甲基乙基[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-二氣苯基）_4·(3 5_二甲基 •73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ297公潑） ^I ^------,1Τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
)P A ^ u ^ A7 B7 __ _ 五、發明説明（71 ) 苯甲醯基）-1-六氫吡畊基]-3-氧丙基_l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環 [2.2，1]庚烷-2_基]-2-氧-l(R)_苯基乙基]胺甲酸酯（對應體B)
於實例1 6所得化合物（0.3克，0.51毫莫耳）於CH2C12 (5 毫升）内之溶液中加韓尼格氏鹼（0.23克，1.8毫莫耳），N-t-BOC-D-苯基甘胺酸（0.13克，0.51毫莫耳），HOBT ( 6 9毫 克，0.51毫莫耳）及DEC (98毫克，0.51毫莫耳）。於室溫 攪拌過夜後，反應物用CH2C12 (50毫升）稀釋，用水（3〇毫 升）洗，乾燥（MgS04)，過濾，濃縮，得粗製產物（〇 4 克）。此粗製產物於二氧化矽膠（40克）作閃色層分析純 化，用 3% [(NH4OH-CH3OH) (1:9)]/97% CH2C12洗離，製得 標題化合物，爲白色固體（0.25克，0.33毫莫耳，65%)， 熔點 120-122°C ; FABMS[M+1]+35C1748.3。 實例1 8 2-[(R)-胺基（苯基）乙醯基]-5-[3-[2(R)-(3,4-二氣笨基）·4_ (3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氫吡畊基]-3-氧丙基_i(s)，4(；S)_ 2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷，二鹽酸鹽（對映體b) -74- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公垃) ~~ ' C請先閱讀背面之ii意事項再本頁} 裝
、一1T 445 2 6 4
A7 B7 五、發明説明（72 ) νά 4M HCI/二崎炫
於實例I7所得化合物（〇·2〇克，0.267毫莫耳）於ch2C12 (1毫升）内之溶液中加4M HC卜二哼烷（3毫升，12毫莫耳） 溶液。此混合物於室溫攪拌1小時，蒸發去過多的HC1 , 製得標題化合物，爲白色固體（0.19克，0.267毫莫耳）， 熔點 >21(TC ; FABMS[M+1]+35C1721.56» 實例1 9 由實例1 6產物以實例1 7所述方法，用N-t-BOC-D-胺基 酸或N-t-BOC-L-胺基酸代替N-t-BOC-D-苯基甘胺酸可製成 數種N-t-BOC-D-或L-胺基酸。 裝-- .*- (請先閱讀背面之注意事項再j/朽本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N-t-BOC-L，胺基酸 或 N-t-BOC-D-胺基酸 2 HCI
(S)由左旋胺基酸 (R)由右旋胺基酸 -75 本紙張尺度適用中國國家標準（（；1^5)六4規格（21〇/297公釐） 445264 A7 B7 五、發明説明（73 胺基狻 R 墙點ec FABMS[M+1]+ 35 Q N+BOC-L·笨基丙胺酸-^-CH2Ph 105-110 762.2 N-t-BOC-L-愁胺酸 _ξ_〇Η2-^〇Η 134-136 778.4 Ν-t-BOC-L·笨基甘胺酸 -g-Ph 109-112 748.4 N-t-BOC-D-表基丙胺故—^*CH2Ph 103-105 762.4 N-i-BOC-D-各基甘胺酸 -&_Ph 120-122 748.3 塞吩基-D-丙胺酸 146-150 768,3 N-t-BOC-P-2-噹吩基-L-丙胺酸 s 106-108 768.3 N-t-BOC-D-駱胺酸 >〇Η N-t-BOC-P-(3-吡啶基>D-丙胺酸 165*169 132-135 778.2 763.1
以實例1 8所述方法用實例1 9所列N-t-BOC-D-或L-胺基 酸衍生物可製成對應的D-或L-胺基酸衍生物。 ----------择------.1T------^ k 一 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央樣隼局員工消f合作社印製
CJ CI N 4M HCl·二哼烷 CH2C!2 R>>0 (S)由左旋肢基酸 (R)由右旋胺基酸
2 HCI (S)由左旋胺基酸 (R)由右旋胺基酸 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2)0x297公釐） 2
A A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74 ) 胺基酸 R 落點。c FAB MS [M+1]+ M-t-BOC-L-苯基丙胺酸 -^-CH2Ph 205-207 662.2 N-t-BOC-L·酪胺酸 _ •^-CH2-hQ-〇H >210 678.3 N-t-BOCi-苯基甘胺酸 Ph 215-220 648.3 N-t-BOC-D-苯基丙胺酸 -|*CH2Ph 195-203 662.4 N小BOC-D-苯基甘胺酸 Ph >210 648.1 N-t· BOC· β·2-ρ塞吩基-D-丙胺酸 200-205 668.0 ' JJ Ν+Β00-β·2·嚙吩基-L-丙胺酸S 197-198 668.1 N-t-BOC-D-酪胺酸 _ - 210-220 678.2 N-t-BOC-p-p』比啶基丙胺酸 215^220 663 1 Ν-1-ΒΟΟβ-(2·^^ 基)-D-丙胺酸 195-198 663.1 實例2 1 N-[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-二氣笨基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氮吡畊基]-3-氧丙基-1(3)，4(3)_2,5，偶氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氧-1-苯基乙基]乙醯胺（對映體B)之製備 以實例1 7所述方法，但用N-乙醯基-D,L-苯基甘胺酸代 替N-t-BOC-D-笨基甘胺酸製備標題化合物，爲白色泡沫， 熔點 115-119eC ; FABMS[M+1]+35C1 690,3。 實例2 2 (+，-ρΐ，1-二甲基乙基-4-[[2-[2-(3,4-二氣苯基）—1-(3,5-二曱 基苯曱酿„基）-卜六氫祉p井基]氧乙基]胺基]_卜六兔p比峻獲 -77- 本紙張尺度適财_家標準（CNS ) Α4規格（训Χ 297公^ ) --------1¾衣------，1T------A t . -- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 445264 Α7 Β7 五、發明説明（75 nh2 酸酯 〇 nh2 1. NH2OH-HCI/f>比咬 0 0 〇+
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Cl ci
0 N N
裝-- (請先閱讀背面之注意Ϋ項再*''.爲本頁) 於N-第三-丁氧基羰基-4-六氫峨咬酮1 (15克，75.3毫莫 耳）於吡啶（50毫升）内之溶液中加羥胺基·Η(：1 (5.23克， 75.3毫莫耳）^此混合物於油浴内在65°C加熱1小時。冷卻 後減壓除去吡啶，殘餘物於高眞空下乾燥過夜，製得固 體。於此固體中加水（100毫升），此混合物作超音波振 動。過濾沉澱物，用水洗，然後於高眞空下乾燥，製得化 合物 1 之肟衍生物（10.5 克，65%) ; FAB MS [Μ+1Γ 215.3。 將此肋（1 0克，46_67毫莫耳）溶於純EtOH ( 100毫升）内， 然後加阮尼鎳（2 9克，以純乙醇洗過的）。此混合物於Parr 搖動器内於50磅/吋氫壓下氫化過夜。反應完了後，濾除 阮尼鎳（注意：起火危險），將濾過物濃縮，製得化合物2 (9.2克，46毫莫耳，98%產出率），爲油體，此油體在高 眞空下乾燥固化。FAB MS [M+l]+ 201J。 於溴乙醯胺衍生物3 (3·0克，6.2毫莫耳）（實例3製備）於 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） ,ιτ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 η Α7 Β7 經濟部中决標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（76 ) CH2a2 (6 2毫升）内之溶液中於-10°C加韓尼格氏鹼（1.2毫 升，6.82毫莫耳）及化合物2 (2.48克，12.39毫莫耳）。任 此溶液逐漸升至室溫過夜。反應完了後加CH2C12 (3 00毫 升），此混合物用鹽水（100毫升，3x)洗，於MgS04上乾 燥，過濾。將濾過物蒸發至乾，得淺黃色固體，於二氧化 矽膠（200克）作閃色層分析純化，用5% [NH4OH/MeOH (1:9)]/97% CH2C12洗離’製得標題化合物4，爲白色固體 (2.66克，4.4毫莫耳），產出率71%，熔點78-81°C ; FAB MS [M+l]+ 35C1 603.1 ;計算 C3iH40N4O4C12, C，61.69; H，6.68; N，9,28; Cl 11.74。實測：C, 61.33; H，6.94; N，9.17; Cl， 11.27。 實例2 3 (-)-1，1-二甲基乙基-4-[[2-[2-(3,4-二氣苯基）-1-(3,5-二甲基 苯甲酿基）-1-六氫吡哺基]_2-氧乙基]胺基]六氫吡啶羧酸 酯（對映體B ) 用實例2 2所述類似方法，使用對掌性乙醯胺化合物（實 例5製備）製得標題化合物，爲白色固體，熔點72-75。(：； FAB MS [M+1]”5ci 6〇3 2 ; MfC= 32 犷（Me〇H)。 實例2 4 (+，_)_2_(3,4-二氣苯基）-4-[3,5-二甲基苯甲醯基]-l-[(4-六氫 P比淀基胺基）乙酷基]六氫P比P井，二鹽酸鹽
t-BOC.N 广一A
Cl ct ----------裝------訂------J. «- (讀先閱讀背面之注意事項再垓艿本頁)
4MHCI 二哼烷 •2HCI Q Cl Cl 〇
-79- 本紙張尺度賴中關家彳碑（CNS ) Λι1規格（2mx297公楚 5 經濟部中央標华局貝工消费合作社印製 .4 * D 4 A7 ______________B7 五、發明说明（77 ) 於（+，-)-1，1-二甲基乙基-4-[[2-[2-(3,4-二氣苯基）-1-(3,5-二 甲基苯甲醯基）-1-六氫吡喷基]-2-氧乙基]-1-六氫吡啶羧酸 酯（實例22)(2.5克’ 4.14毫莫耳）於CH2C12 (20毫升）内之 溶液中於〇°C加4M HC1-二哼烷（10.35毫升，41.4毫莫 耳）。此混合物於〇°C攪拌1小時，然後逐漸加溫至室溫3 小時。反應完了後，蒸發去過多的HC1及溶劑，得黃色固 體，此黃色固體直接使用不必純化。FAB MS [M+l]+ 35C1 503.1。 實例2 5 (-)-2(R)-(3,4-二氣苯基）_4_[3,5-二甲基苯甲醯基]-I-[(4-六氫 毗啶基胺基）乙醯基]六氫吡畊，二鹽酸鹽（對映體B ) 用實例2 4所述類似方法，使用實例2 3製得的對掌性物 質，製得標題化合物’爲灰黃色固體，FAB MS [M+l]+ 35C1 1e Z' 503.2 ; =-38。（MeOH)。 實例2 6 根據實例1 7所述方法，使用實例2 5化合物及N-t-BOC-D-胺基酸或N-t-BOC-L-胺基酸代替N-t-BOC-D-苯基甘胺 酸，可製成數種實例25產物的N-t-BOC-D”或L-胺基酸衍 生物。 -80 · 本紙張尺度適用中囡國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) (請先閏讀背面之;i意事項再妒寫本頁) 订 264 544 A7 B7 五、發明説明（78
N-t-BOC-L-胺基酸 + 或 N-t-B〇C-D-胺基酸 Όη 2HCf HOBT/DEC Et3N/CH2Cf2
(S)由左旋胺基駿 (R)由右旋胺基酸 胺基酸
R 溶點BC FAB MS[M+1]+ 35 Cl
FsM-BOOL·苯基丙胺酸 j.CH2Ph 94-98 N-t-BOC-L-路胺酸-^_CH2_Q_〇h 15〇.153 N-t-BOC-L-苯基甘胺酸 jph 110-113 Ν-ί-BOC-L-组織胺 126-129 N-t-B〇C-L-色胺酸
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 N⑻-t-BOC-L-天冬越胺 _g,CH2C〇NH2 N-t-BOC-L-絲胺酸 CH2〇H N-t-B〇C-D-苯基丙胺酸一含CHsPh N-t-BOC-D-苯基甘胺酸 jph 153-156 85-90 105-108 98-101 92-99 750.1 766.0 736.3 740.1 789.0 717.1 690.1 750.4 736.2 實例2 7 根據實例1 8所述方法將實例2 6所列N-t-BOC-D-或L-胺 -81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -----;----— 裝------'訂------乂： '* (請先閱讀背面之注意事項再ΐίτΗ本頁) 445264 A7 B7 五、發明説明（79 ) 基酸衍生物轉化成對應的D-或L-衍生物
(R)由右旋胺基酸 胺基酸 4M HCI·二哼烷 CH2Ci2
(S)由左旋胺基酸_ (Ri由右旋胺基酸
R
FABMS [M+l]+ 35 Cl 熔點°C 或 HRMS [M+H]+ 35CI ----I--m - - - ---- _ T _ - _ ______ A ^、-& \ *r- (請先閲讀背面之注意事項再vs本頁) 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 左旋笨基丙胺酸 左旋酪胺酸 左旋苯基甘胺酸 左旋组織胺 左旋色胺酸 左旋天冬δίί胺 左旋絲胺酸 右旋苯基丙胺狻 右旋苯基甘胺酸 -^CH2Ph -^-CH2—ζ^-〇Η -^Ph
,-CH2Ph <Ph 200-210 215-218 200-210 222-226 218-222 190-200 200-210 210-220 > 210 計算 650.2665 實測 650.2672 計算 665.四36 實測 665 2537 636.3 计算 640.2570 實測 640.2578 計算 689.2774 實測6的.2766 計算 617.2410 實測 617.2405 計算 59CL2301 實測 590.2205 650.3 636.1 82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公发） ^45264 A7 B7 五 發明説明（80 ----- 經濟部中央標準局員工消费合作社印f 實例2 8 2(R)-(3,4-二氣苯基）_4_[3,5_二甲基苯甲醯基]·i U•氧 _3—[5_ 苯基磺醯基）·2,5-偶氮雙環[2 2 庚烷_2基]丙基]六氫吡畊 s〇2〇 於實例1 6製得的化合物（2〇6毫克，〇 35毫莫耳）於 fH2Cl2 (4¾升）内之溶液中加韓尼格氏鹼（〇18克，14毫 莫耳）及苯基磺醯氯（70毫克，〇39毫莫耳）。此溶液於室 溫在氮氣下攪拌。反應完了後，反應物用CH2Cl2 (4 〇毫升） 稀釋，用水（30毫升’ 3x)洗，乾燥（Na2s〇4)，過濾，濃 縮’得白色固體。此粗製物質於二氧化矽膝（4〇克）上作 岡色層分析純化’用 4% [NH4OH:CH3OH (1:9)]/96% CH2C12 洗離，製得標題化合物，爲白色固體。熔點93-95sC ; FAB MS [M+l]+ 35C1 655.2。 實例2 9 5-[l-(氰基亞胺基）-1-甲基硫基]-2-[3-[2(R)-(3 二氣苯基）-4-[3,5-二甲基苯甲醯基]-1-六氫吡畊基]-3-氧丙基-2,5-偶氮 雙環P.2.1]庚烷 83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X29?公犮） 裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再νίϊ本頁) 韓尼格氏鹼 ch2ci2
經濟部中央榡準局員工消費合作社印掣 4 ^ R ,4 s.J *·丄 A7 B7 五、發明説明（81
I CN 步驟1·於實例1 6製得的化合物（1,0克’ 1.7毫莫耳）於 CH2CI2 ( 100毫升）内之溶液中加韓尼格氏鹼（0.621毫升， 3.57毫莫耳）。於室溫攪拌15分鐘後，反應物用CH2Cl2 (100毫升）稀釋，用鹽水（30毫升，3x)洗，乾燥（MgS04)， 過濾，濃縮，得化合物A (0.7克，11.9毫莫耳），爲白色 固體。 步驟2.將純EtOH (5毫升）内之化合物A (0.5克，0.85毫 莫耳）及二甲基-N-氰基二硫基亞胺（150毫克，0.93毫莫耳） 之混合物在氮氣下於油浴内於80eC加熱過夜。完了後，反 應溶液内通入Nr減壓蒸發去EtOH，得油體，再於二氧 化矽勝（100克）上作閃色層分析純化，用5% [NH40H: CH3OH (1:9)]/95% CH2CI2洗離，製得標題化合物，爲白色 固體，熔點 91-93°C ; FAB MS [M+lf 35C1 613.2。 實例3 0 5-[1-(氰基亞胺基）-1-苯基胺基甲基]-2-[3-[2(11)-(3,4-二氯苯 基）-4-[3,5-一曱基豕甲睡基]-1-六氮吼13井]-3-氧丙基-2,5-偶 84- 本紙張尺度璉用中g國家標準（CNS ) Λ4^格（2;0Χ 297公龙 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝- 445264 A7 B7 五、發明説明（82 氮雙環[2.2.1]庚烷
Or
NH
N 2
EtOH 加熱
C n^nh iN ό 將DMF之K2CO3内之化合物Β (實例29)(〇2克，〇326黑 莫耳）及苯胺（0.06亳升，0,652亳莫耳）之混合物在氮氣& 於80°C油浴内加熱。將產物純化。 I下 實例3 1 5-[1-(氰基亞胺基）-1-苯基甲基胺基甲基]_2_[3_[2(R)<3 ^ 氯苯基）-4-[3,5-二甲基苯甲酿基]-1-六氫吨n井基]3 2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷 孔丙基-
I » 、1τ : 二 (請先閱讀背面之注意事項再填ί本頁} ^45264 第X6115979號專利申請卓利 中文説明書修正頁(87年12戶
}/V 五、發明説明 83 --
將DMF内之K2C03内之化合物Β (實例2 9 ) ( 0.2克，0.326 毫莫耳）及笮基胺（0.07 1毫升，0.652毫莫耳）之混合物在氮 氣下於8 0°C油浴内攪拌。將產物純化。 實例3 2 2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-[3,5-二甲基苯甲醯基]-1-[[6-(苯基甲 基）·2·氮雙環[2·2.2]辛烷-6-基]甲基胺基]乙醯基]六氫吡啡 l)H202,Na2W0J "Η 2)加熱 —Ο
——Ο
—Ο
1)2η /HoAc S〇C'N
OH
PDC 2) (B0C)20 CH2C12 Ή 3
'1T 1)羥基胺·Η01 吡咬_^ 2)阮尼Ni 8γ^2-Ν Ν6 d" C! Ci甴實例5 韓尼格氏鹼 > CH2C12
B〇C-
N cCz 5 ch2nh2
H 0 _ Q o
經^-部中央標苹局員工消资合作社印^
Cl Cl μκιΊ 4MHC1-二17号虎 丄 CH2C12 Ο •2HCI ci Cl 8 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規樁（210 x 2V·? > 445 2 6 4
Cl Cl 標題化合物係根據上述方案，用分子内1，3 -二極環加成 作用將亞硝氮羰基聯於晞鏈上（Chem. Comm.，874 (1 984))，製成多環isovazolidines 1及2。將化合物1氫化並 用t-BOC酐保護氮，即可將化合物1轉化成化合物3。用實 例6，7，8及9所述類似方法將化合物3轉化成標題化合物 實例3 3 2(尺）-(3,4-二氯苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1_[[6-(笨基甲 基）_6_氮雙環[3.2.2]壬烷-3-基]胺基]乙醯基]六氫毗'井 :先閱讀背而之注意事項再填贫？本頁 訂 經满部中央標萆局負工消费合作社印^
Η 0 Cl Cl CH.CU
N N
-87 本纸張尺度適用中國國家標苹（CNS ) Λ4悅格（2IOX2W.公兑） 5 4 4 2 6 4 ΑΊ Β7
-w Cl Cl Ph^N
Cl
N N
五、發明説明（85 ) 4M HC1-二 <* 咢烷 CH2Cl2 〇^Br 韓尼格氏鹼 ch2ci2 標題化合物係根據上述方案，用分子内1，3-二極環加成 作用將亞硝氮羰基聯於烯鏈上（Chem. Comm.，874 (1984))， 製成多環isovazolidines 1及2。將化合物2氫化並用t-BOC 酐保護氮，即可將化合物2轉化成化合物3。用實例6， 7 ’ 8及9所述類似方法將化合物3轉化成標題化合物9。 實例3 4 [l(R)-[[5-[3-[2(R)-(3，>-二氣苯基）_4·(3,5-二甲基苯甲酿基）-1-六氫吡岍基]-3-氧丙基]-l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚 烷-2-基]羰基-2-苯基]胺甲酸甲酯（對映體b) 於實例20製付的化合物（1)(74毫克’ 〇,1毫莫耳）於 CH^Cl2 (2名升）内之溶液中加韓尼格氏驗（56微升，032 毫莫耳）及乳甲故甲醋（8微升，0,103毫莫耳）。此混合物 於室溫攪拌過夜。反應完了後’加CHsCh ( 5毫升），用鹽 水（2毫升，3x) ’乾燥（MgS04)，過濾，蒸發至乾。粗製 物質於二氧化矽膠上作閃色層分析純化，用5% 〇:9) [NH4〇H:CH3〇H]/95% 洗離。所得標題化合物爲白色 固體。使用適宜的氯甲酸酯以上述方法製得所有其他類似 -88 - 私紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2I0X297公弈） ---------裝------訂------/ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 !«"V 五、發明説明（
化合物。此等仆 匕0物的物理數據列於下表。
2HCI 0
Y
0-CI 韓尼格氏鹼 CH2Cf2
装-- fi (請先閲讀背面之注意事項真，>.八本頁) Υ 熔點°c HRWSiM+1]+ 35CJ 計算實測 i-CH3 102-105 720.2720 720.2710 1-ch2ch3 95-98 734.2876 734.2870 Ή 94,97 748.3033 748.3049 94-96 746.2876 746.2888 95-97 762,3189 762.3175 實例3 5 n-[i(r)-[[5-[3-[2(r)-(3,4_二氯苯基）_4_(3,5二甲基苯甲醯 基Η-π氫峨呼基J_3_氧两基]]⑻，4(s)_2,5_偶氮雙環[2 2 ^ 庚烷-2-基]羰基_2-苯基乙基]_N，_甲基脲（對映體B) 以類似實例3 4所述方法，用甲基異氰酸酯代替甲基氣 甲酸酯，所製得標題化合物爲白色固體。使用適宜的氰酸 醋試劑以實例3 4所述方法製得所有其他類似化合物。此 等化合物的物理數據列於下表。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN‘S ) Λ<*規格（2I0X297公楚） 訂 ----I - ί 水一1 . 經濟部中央標翠局員工消費合作社印1ί A7 445264 __B7 五、發明説明（87 )
R 熔點°c HRMS[M+11+ 35CI 實測 -¾- CH3 156*160 719.2879 719.2872 _^_ch2ch3 112-115 733.3036 736.3028 145-148 747.3192 747.3198 "Η 160*165 747.3192 747.3182 150-154 761.3349 761,3346 -Η1 125-128 761.3349 761.3339 112*114 833,3560 833.3547 -公 140-143 847.3717 847.3716 — 125-128 805.3247 805.3248 0、 -ξΰ 125-127 787.3505 767.3505 裝 訂------A ί (請先閱讀背面之注意事項再"耗本頁) 經濟部中央標羋局員工消費合作社印製 實例3 6 5-[3-[2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氫 吡啡基]-3-氧丙基]-2[2(R)-[[(甲基胺基）羰基]胺基]-1-氧-3-(2-嘧吩基）丙基]-l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2‘2.1]庚烷（對映 體B) -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格297公釐） 445 2 6 4 A7 B7
2HC1
Et3N/CH2CI2
o 五 '發明説明Us ) Ο,
CH3N=C=0 用實例1 7，1 8，1 9及3 5所述類似方法用N-t-BOC-D-»塞 吩基丙胺酸代替實例1 7所用N-t-BOC-D-苯基甘胺酸，經 閃二氧化矽膠色層分析後製得標題化合物爲白色固體，熔 點 120-130°C ; HR MS [M+l]+ 35C1 計算：725.2444，實測 725.2452 。 實例3 7 2-[3-[2-(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）·ΐ_六氫 吡喷基]-3-氧丙基]-5-[2-[[亞胺基（甲基胺基）甲基]胺基卜卜 氧-3-苯基丙基]-i(S)，4(S)-2,5·偶氮雙環[2.2.1]庚烷 ^-- • · 1. (讀先閲讀背面之注意事項再J/i'·3本頁 "s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
h3cs^ NHCH3 Et3N / EtOH DMAP 迴流 2HCI
NH
HX
91 - 木紙張尺度額巾關家料（⑽）从規格（2lQ x291公势 445264 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
2HCI 五、發明説明（89 ) 於化合物1 (實例20製得）（200毫克，〇3〇毫莫耳）於純 乙醇（EtOH)(2毫升）内之溶液中加l2_二甲基_2_硫基甲脲 鹽酸鹽（77毫克，0.33毫莫耳），Et3N (126微升，〇 9毫莫 耳）及N，N-二甲基吡哫（5毫克）。將此混合物回流7天。反 應完了後，蒸發EtOH ’殘餘物用CH2Cl2稀釋，用鹽水（3 〇 毫升，3x)洗，乾燥（MgSOJ，過濾並蒸發至乾。粗製物 男於一氧化碎膠上作閃色層分析純化，用9% :9)[nh4OH: CH3〇H]/91% CHAh洗離》所得標題化合物爲淺黃色固 體，熔點 74-78°C ; FAB MS 35C1 [M+l]+ 690.2。 實例3 8 5-[3_[2-(R)-(3,4-二氣苯基）-4_(3,5·二甲基苯甲醯基）_丨_六氫 峨畊基]-3-氧丙基]-2-(2(R)·羥基-1-氧-3-苯基丙基）· l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環p.2.1]庚烷（對映體B) +
Ph 以類似實例1 7所述方法，用D-(+)-3-苯基乳酸代替N-t-B0C-D-苯基丙胺酸，製得標題化合物，爲白色固體，熔 點 90-95°C ; FAB MS 35C1 [M+l]+ 663。 實例3 9 M3-[2-(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氫 92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).Λ4現格（2丨0X 297公釐） (請先閲讀背而之注意事項再矽w本頁) 裝· n ab 26 4 Α7Β7 五、發明説明（90 ) 吡畊基]-3-氧丙基]_2-(2(S)-羥基-1-氧-3-苯基丙基）-l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷（對映體B )
Η
CICI 以類似實例1 7所述方法，用L-(-)-3-苯基乳酸代替N+ BOC-D-苯基丙胺酸，製得標題化合物，爲白色固體，懷 點 100-105。(： ； FAB MS 35C1 [M+l]+663。 實例4 0 2-[2(8)-(來基甲氧基）-1-氧-3-笨基丙基]-5-[3-丨2(5^>^3[4_ 乳本基）_4_(3,5-二曱基笨甲縫基）-1-六氫p比p井基]j·氧兩 基]-l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷（對映體b ) (請先閱請背面之注意事項再碌為本頁) 装. 訂 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂
NaH/DMF Cl BrCH?CN
CH2CN 93- 本纸張尺度侧中§财縣（CNS ) M规格（2ωχ297公楚 4 5264 經濟部中央糅準局貝工消費合作社印策
A7 B7 五、發明説明（91 ) 於實例3 9產物（129毫克，0.195毫莫耳）於無水DMF( 1.0 毫升）内之溶液中於0°C加60% NaH (8.6毫克，0.211毫莫 耳）。於〇°C攪拌2〇分鐘後，加溴乙腈（15毫升，〇 211毫 莫耳）。於室溫攪拌2小時後，以水（2毫升）停止反應。此 混合物用EtOAc (2〇0毫升）稀釋，以鹽水（5〇毫升，3?[)萃 取’乾燥（MgS〇4)，過濾’蒸發，製得黃色固體。此粗製 產物於二氧化矽膠上作閃色層分析純化，用6% (1:9) [NHUOH-CHsOH]/94% CH^CI2洗離，製得標題化合物爲白 色固體，懷點 70-73*C ; FAB MS [M+l]+ 35C1 702。 實例4 1 2-[2(R)-(氰基甲氧基）-1-氧-3-苯基丙基]-5-[3-[2(R)-(；3,4-二 氯苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲酿基）-1>_六氫竹|：111井基]_3-氧丙 基]-1(8)，4(8)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚燒（對映體3)
以類似實例4 0所述方法，用實例3 8製得的化合物代替 實例3 9製得的化合物，所得標題化合物爲淺黃色固體， 溶點 50-53°C ; FAB MS 35C1 [M+l]+ 663。 -94- ( CNS ) ( 2t〇X297^t ) ~ ---— ---------裝------訂------ -- I (請先閲讀背面之注意事項再^.,為本頁) 44526 4 經濟部中央標率局負工消費合作社印製
NH2OH * HCI KOH/ MeOH 60 °C A7 B7 五、發明说明（92 ) 實例4 2 2-[2(R)-(胺基羥基亞胺基）乙醯基]-1_氧_3·苯基丙基]-%[3-[2(RH3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氫吡啡 基]-3-氧丙基]-l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷
於實例4 1產物（98.0毫克’ 0.Π3毫莫耳）於純EtOH (3.5 毫升）内之溶液中加1當量KOH-CH3 OH (0.566毫升，0.569 毫莫耳），再加H2NOH，HCl (39.2毫克’ 0.569毫莫耳）。此 混合物在N2下加熱4小時。冷卻後’蒸發去溶劑，將殘餘 物再溶於CH2C12 (100毫升）内’用飽和NaHC03 (3 0毫升， 2x)洗，乾燥（MgS04)，過濾，蒸發至乾。粗製產物於二 氧化矽膠上作閃色層分析純化，用5% (l:9)[NH4OH-CH3OH]/95% CH2C12洗離，製得標題化合物（4 0毫克， 0.054毫莫耳，48%產出率），爲白色固體，熔點ι〇〇_105 °C ； FAB MS [M+l]+ 35C1 735 實例4 3 [l(R)-[[5-[3-[2(RH3,4_二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）_ -95- 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公t ) t--- -------- - H - I I .^1 T ___I _____ A t (請先閱讀背面之注意事項再1>爲本頁) 445204 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（93 ) 1-六氫吡嗜基]·3_氧丙基]-1(8)，4@)-2,5_偶氮雙環[2 2丨]庚 規> -2-基]疑基]-2-苯基乙基]甲基胺甲酸醋（對映體b)
於實例3 8產物（100毫克，0.15毫莫耳）於ch2CI2 (2毫升） 内之ί谷液中加甲基異來酸醋（12.5微升，0.21毫莫耳）及 Ν，Ν-二甲基胺基ρ比咬（4.5毫克，0.037毫莫耳）。此混合物 於室溫攪掉數天。反應完了後’蒸發去溶劑，殘餘物於二 氧化妙勝上作閃色層分析純化，用5% (ι:9)[ΝΗ4ΟΗ-CH3〇H]/95% CH^Cl2洗離，製得標題化合物（85毫克， 0.118毫莫耳，79%) ’爲白色固體，熔點60-62°C ; FAB MS [M+l]+ 35C1 720。 實例4 4 [1(5)-[[5-[3-[2(仗)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯曱醯基）-1-六氫吡畊基]-3-氧丙基]-l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚 烷-2-基]羰基]-2-苯基乙基]甲基胺甲酸酯（對映體B) -96- 本紙乐尺度適用中囷國家標车（CNS ) Λ4規格（2IOX297^f ) ---------裝------------J (請先閎讀背面之注意事項再箏巧本頁) 4^5264 Α7 Β7 五、發明説明（94 )
以類似實例4 3所述方法’用實例3 9化合物代替實例3 8 化合物，製得標題化合物，爲白色固體’於二氧化矽膠上 作閃色層分析純化後，產出率42% ’熔點87-90°C ; HRMS [M+l]+ 35C1，計算 C38H44N505C12 720.2720 ;實測， 720,2716。 實例4 5 2-[2(S)-甲氧基-1-氧-3-苯基丙基]-5-p-[2(R)-(3,4-二氣苯 基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氫吡畊基卜3-氧丙基]_ 1 (S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2,2，1]庚烷（對映體b ) ---------裝------訂------Λ (請先閲讀背面之注意事項再/耗本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印聚
97- 本紙張尺度刺帽_縣（⑽）(训心7讀 445264 A7 B7 五、發明説明（95 ) 於實例產物扣（100毫克，0.15毫莫耳）於DMF (1毫升） 内之溶液中於0ec加癌物油内之60% NaH (7.2毫克，0.18 毫莫耳）。於0°C授拌20分鐘後，加CH3I (1 1微升，〇, 18毫 莫耳），繼續於0°C授拌3〇分鐘。反應物用EtOAc (100毫 升）稀釋，用鹽水（30毫升’ 2x)洗，乾燥（MgS04)，過 濾，蒸發，得固體。此產物於二氧化矽膠上作閃色層分析 純化，用6% (l:9)[NH4OH:CH3OH]/95。/。CH2C12洗離，熔點 102-104 ; HRMS [M+l]+ 35C1 ，計算 C37H43N404C12 677.2661 ;實測 <577.2662。 實例4 6 (1心411)-1,1-二甲基乙基5-羥基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧 酸酯（5)及（13,43)-1,1-二甲基乙基5-羥基_2-氮雙環[2.2.1] 庚烷-2。羧酸酯（7) f— U - I —----1 I ϋ 1- n I I u T -_ ΐ (請先閱讀背面之注意事項再垓1"本頁)
Ο HN
1) LiAIH4 2) HCI » (+) (1S.4R) •HC丨 ^ % 2 一 3 Hg(OAc)2 NaBH4 h2〇/thf 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣
OH
Yi ㈠（1R.4S)
-98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公赴) 445264 A7 B7 五、發明説明（ 96 化合物（5)及（7)之製備見實例6所述方法（步驟1，2及 3)，唯用對掌性（1S，4R)或（lR，4S)-2-氮雙環[2,2l]庚-5-烯-3-酮（la)或（lb)作起始物質。 實例4 7 (外）-1,1-二甲基乙基 5-[2-[2 (R)-(3,4-二氣苯基）_4_(3，5-二甲 基苯甲醯基）-1-六氫吡哜基]-2-氧乙氧基]-l_(R)s4(R)-2-氮 雙環[2·2_ 1]庚烷-2-羧酸酯（對映體b )
---------裝------訂 * - Tt (請先閲讀背面之注意事項再填ί.本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於實例46化合物（5)(1.1克，5.2毫莫耳）於THF ( 2 0毫 升）内之溶液中加確物油内之60% NaH (0.23克，5.7毫莫 耳）。此混合物於室溫授拌2小時’在氮氣下滴加於thF (5毫升）溴中間體（實例5製得），於室溫攪拌過夜後，加 NH4C1 ( 100毫升）使反應停止，用CH2C12 ( 7 0毫升，3 X )萃 取，乾燥（NajSCU)，過濾’眞空濃縮，得淺棕色油體（3 8 克）。此粗製產物於二氧化矽膠（150克）上作閃色層分析分 離’用 2.5%(l:9)[NH4OH:CH3OH]/97_5%CH2Cl2洗離，製得 標題產物（2.6克），爲淺黃色固體，熔點91-93X： ; FAB MS [M+l]+ 35C1 616，HRMS 計算 C32H40N3O5Cl2 [M+l]+ 35C1 616.2345 ;實測，616.2340。 -99 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公楚） 445264 A7 B7 五、發明説明（97 ) 實例4 8 2(尺)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲酿基）小[[[外-l(R)，4(R)-2-氮雙環[2‘2.1]庚烷-5-基]氧基]乙醯基]六氫吡 呼（對映體B )鹽酸鹽
4MHCI
^ ^ CH2Cf2 〇Γ ^ 〇v (1R.4R) Η
.HCI 於實例47化合物（2·5毫克’ 4·〇5毫莫耳）於CH2C12 (3毫 升）内之溶液中加4M HC1 /二哼烷（1 〇毫升）。於室溫攪拌i 小時後，將反應混合物蒸發，製得標題化合物（HC1鹽）， 爲淺黃色固體（2.2克，4.05毫莫耳），FAB MS [M+l]+ 3SC1 516 ° 實例4 9 (請先閱讀背面之注意事項再^;·1-本頁) ▼裝·
i1T
經濟部中央標準局男工消費合作社印製 卞基邊素 韓尼格氏鹼 (1Rt4R) H *HCI CH2Cl2
Cl Cl
〇^0k:0¾。立N 〇-(1R.4R)
H Ύ 以類似實例9所述方法，用實例4 8製得的化合物及苄基 溴或取代的芊基氯，製得下列化合物，爲固體。 100- 本紙法尺度適用申國國家標準（CNS ) Λ4規格{ 210XW7公犮） ^45264 A7 B7 五 、發明説明（98 0 67-69 606.2290 606.2298 1 0 。彳NH ch3 11Φ116 653.2505 6632502 〇 Μ 107-109 663.2505 663.2496 實例5 0 2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）_ι·[[[外-2-(3-遠吩基曱基）-l(S)，4(S)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙 酿基]六氫p比呼（對·映趙B ) c^o
CF3CH2OH ^尼格氏鹼_ NaBH3CN
Cl Cl
N, ---------装------^------^ ·- TV (请先閲讀背面之注意事項再":,本瓦；)
HCI (1S.4S) (1S.4S) .s 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 對掌性（1S，4S)類似物[2(R)-(3,4-二氣苯基）_4·(3,5_二甲基 苯甲醯基）-1-[[[夕卜-l(S)，4(S)-2-氮雙環[m]庚烷基]氧 基]乙醯基]六氫p比ρ井（對映體Β )鹽酸鹽係以類似實例4 7及 4 8所述方法用實例4 6化合物（7)製備《於此〇s，4S)化合 物（0.17克，0.3毫莫耳）於CF3CH2〇H(3毫升）内之溶液中 本紙張尺度適用中國國家插準（CNS)以現格（210x297公t) 4 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 4 5264 A7 B7 五、發明説明（"） 加韓尼格氏鹼（3 5毫克）及3-遠吩羧甲醛（50毫克，0.45毫 莫耳）。於室溫攪拌2小時後，加NaBH3CN ( 3 7毫克，0.6 毫莫耳）》此反應物繼續於室溫攪拌2小時，然後用飽和 NaHC03 ( 3 0毫升）停止反應，用CH2C12 ( 3 0毫升，2 X)萃 取。將合併之CH2C12萃取物乾燥（Na2S〇4)，過濾並蒸發， 得粗製膠樣固體（0.17克）。於二氧化矽膠（30克）上作閃色 層分析純化，用 3% (l:9)[NH4OH/CH3OH]/970/〇 CH2C12 洗 離，製得標題化合物，爲灰白色固體，熔點72-74 °C ; HRMS 35C1 [M+l]+計算 C32H36N303Cl2S 612.1854 ;實測， 612.2502 。 實例5 1
笮基鹵素 韓尼格氏鹼 ch2ci2 或 cf3ch2oh 韓尼格氏鹼 NaBH3CN
Y 以類似實例9，4 9或5 0所述方法，但用對掌性（1S，4S) HCI鹽代替實例4 8製得的（1R，4R) HC1鹽，製得下列化合 物，爲固體。所有此等化合物都是於二氧化矽膠上作閃色 層分析純化。 -102 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（.210X 297公釐） ------^----裳------訂 ' , -I (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ^ 445264 A7 _______B7 五、發明説明（100 ) Y 熔點°C計算MS 高解析MS [M+1] Cl35 0 70-72 606-2290 606.22S8 T 〇々ΝΗ 116*118 663.2505 663.2502 1 ch3 71-73 625.2348 625.2357 产0 72-74 S12.1854 612.18S2 幕-- : C (請先閱讀背面之注意事項再>^本頁) 實例5 2 -•9 1，1-二甲基乙基3-外-羥基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8_羧酸酯 (3)及1，1_二曱基乙基3-内·羥基各氮雙環[3.2.1]辛烷，叛 酸酯（4 ) $ + H2/Pd_2 00
EtOAc O δ
2 NaBH4 MeOH 經濟部中央標莘局員工消費合作社印製 Η
OH
N
OH 於N-爷基-3-氧-8-氮雙環[3.2.1]辛燒（20克，93毫莫耳） 於EtOAc (220毫升）内之溶液中加t_B〇C酐（24.2克，112毫 103- 本紙浓足度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（210x297公鸯
♦';A7 _IB? 445 2 6 4 第86115979號專利申請專利 中文說明書修正頁(四年3月） 五、發明説明（1〇1 ) 莫耳）及20% Pd(0H)2/C (4克）。此混合物於38.5磅/叶2恩 下氩解。反應完了後’過濾催化劑，將濾過物蒸發得固體 粗製產物（2 1克）。在將此粗製物質（1 9克，8 4毫莫耳）落 於CH30H ( 100毫升）内，於0°c分批加NaBH4 (4.8克，127 毫莫耳）。此反應物於〇°C攪拌並逐漸升至室溫。3小時後 用醋酸（8毫升）使反應停止，蒸發CHbOH »將殘餘物再溶 於CH2C12 ( 300毫升）内，用飽和NaHC03溶液洗，乾燥 (Na^SO4)，過濾，蒸發成固體。此粗製物質於二氧化發膠 (400克）上作閃色層分析純化，用25% EtOAc /己烷洗離， 得外化合物3 (9.8克，43.1毫莫耳，51,4%)及内化合物4 (5克，22毫莫耳，26,2%)，為白色固體。 實例5 3 (外）-1，1-二甲基乙基3-[2-[2(R)-(3,4-二氯苯基）·4-(3,5·二甲 基苯甲醯基）-1-六氫吡w井基]-2-氧乙氧基]-8-氮雙環[3.2.1] 辛烷-8-羧酸酯（對映體B) --------=1:^------訂 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
Cl Cl
Br 52
X 經濟部中央樣牟局負工消費合作社印製 以類似實例4 7所述方法，但用實例5 2製得的化合物（3 ) 代替實例4 6製得的化合物（5 )，經於二氧化矽膠上作閃色 層分析後製得標題化合物，為白色泡沫，熔點85-871 ; FAB MS 35CI [M+l]+ 630。 -104- 本紙乐尺度適用中國围家搮率（CNS ) M规格（210X297公釐） 2 8 d 第86115979號專利申請專利 中文說明書修正頁(89年3月） 五、發明説明（102) 翁 實例5 4 2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-[[[外·8•氮 雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]乙醯基]六氫吡啡（對映體Β)鹽 酸鹽 C! C1 Ο^Χ Λ 外
以類似實例4 8所述方法，但用實例5 3製得的化合物代 替實例4 7製得的化合物，製得標題化合物，為白色泡沫鹽 酸鹽 ’ FAB MS 35C1 [M+l]+ 530 ° 實例5 5 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局貝Η消费合作社印製
芊基鹵素 μΐ韓尼格氏验 N CHZCI； 外
Cl 或 cf3ch2oh ΗΓΙ韓尼格氏始· Cl-^^o^0
NaSH3CN 外 以類似實例9，4 9或5 0所述方法，但用實例5 4製得的化 合物代替實例4 8製得的產物，製得下列化合物。下列所有 化合物都以二氧化矽膠問色層分析純化。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） #3 #3 -K7 B7 44526 4 第86115979號專利申+^j 中文說明書修正頁(89^3#)·- 五、發明説明（1〇3)
γ 計算高解析MS l MS [M+1ICI35 δ 7士81 620.2447 6202439 〇, ΝΗ ch3 115-117 6772661 677*2648 75-77 626.2011 626.2008
78-80 639.2505 639.2500 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |^P 115-117 677,2661 677^676 0 NHCHn 實例5 6 (内）-1,1-二甲基乙基3-[2-[2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲 基苯甲醯基）-1-六氩吡呼基]-2-氧乙氧基]-8-氮雙環[3_2.1] 辛烷-8-羧酸酯（對映體B)
CI CI
'由實例5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
以類似實例4 7及5 3所述方法，用内化合物（4 )(實例5 2 ) 代替外化合物（3 )(實例5 2 )，以二氧化矽膠閃色層分析純 化製得標題化合物，為固體’熔點85-87 °C ; FAB MS -106 - 本紙張尺度逋用中國困家橾準 ( CNS ) A4^ U10X297公釐） ^526 4 A7 B7 五、發明説明（1〇4 ) [M+1]+35C1 63〇 β 實例5 7 2(R)-(3,4-二氣苯基）·4_(3,5-二甲基苯甲酿基）_1-[[[内-8-氮） [3.2.1]辛烷-3-基]氧基]乙醯基]六氫吡畊（對映體Β)鹽酸鹽
以類似實例4 8所述方法，用實例5 6製得的化合物代替 外化合物（實例4 7 )，製得標題化合物’爲固體，FAB MS [M+l]+ 35ci 530。 - .-II 抑衣I I , 訂 *J C諳先閲讀背面之>i意事項再域攻本頁} 實例5 8
γ 經濟部中央榡準局員工消费合作社印聚 以類似實例9，4 9或5 Ο所述方法，但用實例5 7製得的 内化合物代替外化合物（實例54)，製得下列化合物。下 列所有化合物都以二氧化矽膠閃色層分析純化。 -107 本纸張尺度適财關家縣（⑽） (210X297公左） 4 45 2 β 4 Α7 ________Β7 五、發明説明（1〇5 ) Υ 熔點°C 計算 MS 高解析MS fM+11 Cl35 J ό 79^81 6202447 620.2439 09 Oc^NH ch3 115-117 6772661 6772648 si 75-77 626^011 626.2008 1 78-00 K39.2505 6392500 115-117 6772661 6772676 oiiHCH 3 實例5 9 N-l(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯 基）-1-六氫吡11井基]-3-氧丙基]-l(S)，4(S)-2，5 -偶氮雙環 [2.2，1]庚院-2-基]凝基]-2-私基乙基]甲基績酷胺（對映:體3)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 装------ΐτ ic - (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁) 於實例16產物（130毫克’ 0.176毫莫耳）於CH2C12(3.5毫 升）内之溶液中加韓尼格氏鹼（0.1毫升，0.58毫莫耳），再 加CH3S02C1 (15微升，0.194毫莫耳）。此反應物於室溫攪 拌1.4小時，用CH2C12 ( 200毫升）稀釋，用鹽水（5 0毫升， 3 X)洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，製得固體。產物於 -108 - 本紙浪尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2l0X 297公蝥） 4452S4 A7 ____B? ______ 五、發明説明（1〇6 )
二氧化矽膠上作閃色層分析純化，用5% (1:9)[ΝΗ4〇Η/ CH3OH]/95% CH2C12洗離，製得標題化合物，爲白色固 體，熔點 110_115°C，HRMS 35C1 [M+l]+計算C37H44N5〇5Cl2S 740.2440 ;實測，740.2443。 實例6 0 2-[2(R)-(氰基甲基胺基）_1_氧 _3_苯基丙基]_5-[3_[2-(R)-(3,4-一氣本基）-4-(3,5_二曱基苯甲酿基）-1-六氫u比啡基]-3-氧丙 基]-l(S),4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷 (請先閱讀背面之注意事項再填轉本頁) 裝_
,1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於實例16產物（ 300毫克，0.408毫莫耳）於THF (6毫升） 内之溶液中加Et3N (0.199毫升，1-43毫莫耳），再加 81：(：112〇^(3 0微升，〇‘428毫莫耳）及4八分予篩。此反應物 於60°C加熱4天。冷卻後，濾除分子篩，將濾過物蒸發。 殘餘物以CH2C12 ( 200毫升）稀釋，用鹽水（50毫升，3x) 洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，製得固體。產物於二氧 化石夕膠上作閃色層分析純化，用5% (ι:9)ι；Νίί4ΟΗ/(：ϊί3〇Η；|/ 95% Ct^Cl2洗離’製得標題化合物，爲淺黃色固體，溶點 87-90°C，FAB MS 35C1 [M+l]+ 701。 ____-109- i纸張X·度it射家辟（CNS ) Λ4規格（21GX 297公楚) - I 4 45 26 4 經濟部中央標準局員工消f合作社印掣
CI Gt A7 B7 五、發明説明（107 ) 實例6 1 2-[2(R)-[[2-(胺基羥基亞胺基）乙基]胺基]-1-氧-3-苯基丙 基]-5-[3-[2-(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氫吡畊基]-3-氧丙基]-l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷
Ί H NOH 以類似實例4 2所述方法，用實例6 0所製化合物代替實 例4 1產物，經閃色層分析後製得白色固體，熔點75-78 °C，HRMS 35C1 [M+l]+計算 CwH46N7〇4C12 734.2988 ;實 測，34,2989 0 實例6 2 (+，_)_2(1〇-(3,4-二氯苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲酿基）_1-[[[内-2-[(3,5-二曱基-4-異哼唑基）甲基]-2-氮雙環[221；|庚烷“5-基]胺基]乙驢基]氛？比喷（由對映體B) -110- 本紙張尺度適用中國國家標準ί CNS ) Λ4^格（2】〇X 297公犮） ^ n n ί - HI 1^1 I^^I - n ί TN 1^1 n n n A •- (锖先閱讀背面之注意事項再功-¾本頁) 2 5 4 4 4 A7 B7 五、發明説明（1〇8 ) 步驟1 %。
NH 2
NaBH3CN ^f3ch2oh
A
將實例6所製化合物（D)(3.01克，14毫莫耳），字基胺 (1.56毫升，14毫莫耳）’及NaBH3CN (1.76克，24毫莫 耳）’於ChCi^OH (16毫升）内之混合物於室溫在n2下授 拌過夜。反應冗了後，蒸發去溶劑，將殘餘物溶於Et〇Ac (150毫升）内，用飽和NaHC03溶液（150毫升，2x)洗，乾 燥（Na2S04)，過濾並濃縮，製得產物，爲棕色油體。此產 物作閃二氧化矽膠色層分析純化，用2% CH2C12内的ΝΗ3· CH3〇H洗離，製得内FABMS 35C1 [Μ+1] 303·3夕卜產物 FABMS 35C1 [Μ+1] 303.3 » 步騍2 : ---------^------ΪΤ f. (請先閲讀背面之ίΐ意事項再埗氣本頁) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印裝 ο
20%Pd(OH)2/C MeOH/HC) ^
HC1 NH2 將步骤1内化合物（1.73克，5.4毫莫再）於€113〇11(40毫 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） 445264 A7 B7
五、發明説明（1〇9 ) 升）内之溶液與〇·8Μ HC1 (2毫升，I』毫莫耳）及2〇0/〇 Pd(OH)2/C (0.6克）混合，於5〇磅/吋2氫解4天。反應完了 後’遽.除催化劑’將濾過物蒸發’製得產物，爲淺綠色油 體（1.2克）’直接用於下一步驟，不必純化。faBMS 35C1 [M+1] 212.8。 步驟3 : η
Cl
Cl
Br 於實例5製得的溴醯基衍生物（i. 94克，4毫莫耳）於 CHfl2 (5毫升）内之溶液中加步驟2製得的内化合物（114 克’ 5¾莫耳）。此ί昆合物於室溫撥摔過夜。反應完了 後，此混合物用CHKl2 (100毫升）稀釋，用鹽水（5〇毫 升，2x)洗，乾燥（NajO4) ’過濾並蒸發，製得產物，爲 棕色油體。此產物作閃二氧化矽膠色層分析純化，用3.5% [(l:9)NH4〇H-CH3OH]/96.5%CH2Cl2洗離，製得產物，爲 黃色固體（1.4 克），熔點 96-98 X，FABMS 35C1 [M+1] 615.3。 112- 表紙張尺度適用f _家料（CNS ) Λ4規格（2SGx297公趁 ----------^------IX------- (請先閱讀背面之注意事項再穿1.本頁) 經濟部中央標隼局ως工消費合作社印製 4452^4 五、發明説明（11Q) 步驟4 : A7 B7
f請先閱讀背面之ii意事碩再填ί:'本頁；> 裝. .丁 *-° 於步驟3產物（1.25克，2.03毫莫耳）於<：112(：12(2毫升）内 之溶液中加4M HC1-二今規溶液（6毫升，24毫莫耳）。此 混合物於室溫攪拌2小時，然後蒸發過量的HC1，得黃色 固體（1.2 克），FABMS 35C1 [M+1] 515.1。 步驟5 :
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 將CH2C12 (4毫升）内之步騍4產物（0.15克，0.255毫莫 耳），韓尼格氏鹼（0.12克，〇·9毫莫耳）及4-氣甲基·3,5-二 曱基異”号唑（37毫克，0.255毫莫耳）之混合物在氮氣下於 -113- 本紙掁尺度中國國家標準（CMS ) Α4規格（2l〇X^7公尨） " 44弓264 A7 B7 五、發明説明（111 ) 室溫攪拌3天。完了後，此混合物用CH2CI2 (4〇毫升）稀 釋，用鹽水（30毫升’ 3x)洗，乾燥（Na2S04)，過遽並蒸 發，製得產物，爲標色油體。此產物作閃二氧化碎膠色層 分析純化，用 5% [(1:9) NH4OH-CH3OH]/95% CH2C12洗離， 得黃色固體（1.4 克），熔點 78-80°C，FABMS 35C1 [M+1] 624.2 ; HRMS 35C1 [M+l]+ ;計算C33H40N5O3Cl3 : 624.2508 ; 實測，624,2506 ° 實例6 3
M-二甲基乙基[l(R)-[[内-5-[[2-2(RH3,4-二氯苯基）_4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-：1 -六氫吡畊基]-2-氧乙基]胺基]_2_氮雙環 [2.2.1]-庚烷-2-基]羰基]-2-苯基乙基]胺甲酸酯（由對映體B 形成之外消旋混合物）
Ph 以類似實例1 7所述方法，用N-t-BOC-D-苯基丙胺酸代替 N-t-BOC-D-苯基甘胺酸及用實例62產物代替實例16步驟4 之產物，經於二氧化矽作閃色層分析後製得標題化合物， 爲白色固體，熔點112-114°C ; HRMS 35C1 [M+l]+ ;計算 _______ -114- 本紙?長尺度適用中國國家標準（（：!^),\4規‘_(2!〇/297公处) * I n ij m . ——— — — - n I- - - It _ T ___- I— I I _ {请先閱讀背面之注意事項再本頁)
經濟部中央標準局負工消背合作社印則衣 445264 A7 B7 五 發明说明（112 ) C4iH50N5〇5Cl2 : 762.3189 ;實測，762.3188。 實例6 4 内 _2_(2(R)-胺基-1-氧-3-苯基丙基）-5-[[2-[2(R)-(3,4·二氣苯 基）_4-(3,5-二曱基苯甲酷基）-1-ττ 基]-2-氧乙基]胺 基]-2-氮雙環[2.2.1]-庚烷，二鹽酸鹽（對映體Β)
以類似實例1 8所述方法，用實例6 3所製化合物代替實 例1 7化合物，製得的標題化合物爲黃色固體，熔點>200 。<：;HRMS 35C1 [M+l]+ ;計算 C36H42N503C12 : 662.2665 ;實 測，662.2645 ° 實例6 5 1，1-二甲基乙基3-[(苯基甲基）胺基]-8-氮雙環[3.2」]辛烷- i H '1 I^衣 I HI I in In - ί靖先閱讀背面之注意事項再填4本頁』 經濟部中央標準局員工消賢合作社印裝 Ο
本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X29?公釐） b 4 A7 B7 五、發明説明（113 ) 於實例52製得的化合物2 (10克’ 44 4毫莫耳）於CF3ch2〇H (50毫升）内之溶液中加芊基胺（4.8克，44.4毫莫耳）及 NaBH/N ( 5,7克’ 62.84毫莫耳）。此混合物於室溫挽拌 20小時。反應完了後，除去溶劑，殘餘物再溶於m〇Ac (200毫升）内，用飽和NaHC03溶液（150毫升，2x)洗，乾 燥（Na2S〇4) ’過濾並濃縮’製得產物，爲油體。此粗製物 質於二氧化矽膠（300克）上作閃色層分析純化，用2% [(NH4OH:CH3OH)(l:9)]/98%CH2Cl2洗離，製提内產物（3 6 克’ 11.73毫莫耳’ 25.6%)爲白色固體，fab MS [M+l] + 314.4及外產物（3.6克’ 11.73毫莫耳，25.6%),爲澄清油 體，FABMS [M+l]+ 313.3。 實例6 6 1，1-一甲基乙基3-内-胺基-8-氣雙環[3,2，1]辛拔_8_複酸酉旨
(請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 將實例65製得的内化合物（3.6克，11,3毫莫耳）溶於 CH3OH (100毫升）内，加Pd(OH)2-C (0.76克）。此混合物 於室溫在45镑/叫 2壓下氫解2天。再加Pd(OH)2-C ( 0_76克） 並於4 5磅/吋2壓下氫解1天。反應完了後，濾除催化劑， 將遽過物濃縮，製得產物，爲油體，再作閃級二氧化矽膝 (150 克）純化，用 5% [(NH4OH:CH3OH)(l:9)]/95% CH2C12洗-116- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公犮） 4牝264 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（114 ) 離’製得標題化合物，爲固體（1·9克，8.39毫莫耳），FAB MS [M+l]+ 227.1。 實例6 7 1，1甲基乙基3 _[[2-[2-(R)-(3,4-二氣苯基）-2-氧乙基]内_ 胺基]-8-氮雙環[3 ·2·1]辛坑-8-幾酸酯
對映體β t- 内 將韓尼格氏磁(0‘13克’ 2.75毫莫耳）加入由實例5製得 的溴乙酿基衍生物（1.33克’ 2.75毫莫耳）於ch2C12 (2毫升） 内及實例6 6製得的内化合物（〇 75克，3.3毫莫耳）所組成 之洛液。此混合物於室溫攪拌過夜。反應物用CH2Cl2 (100毫升）稀釋’用水（50毫升，3x)洗，乾燥（Na2S〇4)， 過濾並濃縮，製得產物，爲黃色固體（19克）。此粗製物 質於二氧化矽膠（100克）上作閃色層分析純化，用3 5% [(1.9)(NH4〇H:CH3〇H)/96.5% CH3OH 洗離，製得標題化合 物，爲灰白色固體（1.5克，2.38毫莫耳，87%),熔點98· 100°C ; FAB MS [M+l]+ 35C1 629.3。 本紙ί艮尺度適用中國國家標辛{ CNS ) Λ4規格（210乂297公釐） 裝-------訂 (請先閱請背面之：泛意事項再填焉本頁) 44^264 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印"
五、發明説明（115 ) 實例6 8 2-(R)-(3,4-—氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲酿基）-l-[[[8-氮雙 環[3.2.1]辛烷-3-基]内-胺基]乙醯基]六氫吡畊鹽酸鹽
内之溶液中加4M HC1 /二11号燒（10毫升，40毫莫耳）。此 混合物於室溫檀拌1小時。蒸發去過多的溶劑及Hci，得 標通化合物’爲白色固體’定量產出率。FAB MS [M+l]+ 35C1 529.4。 實例6 9 1，卜一甲基乙基3-外-胺基-8-氮雙環[3.2.1]辛垸_8_幾酸酯
__ -118- 本紙張尺度適用中国國家榡準（CNS ) A4規格（2IOX 297公漤） 11 I 「「-坤参 I 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填κ·'3本頁) 445264 A7 B7 五、發明説明（116) 根據實例6 6所述方法製備標題化合物的HC1鹽，佴用實 例6 5所製外產物代替實例6 5所製内產物，同時在氫解過 程中加 HC1 ( 0.5 當量），FAB MS [M+l]+ 227.0。 實例7 0 1,1-二甲基乙基3-[[2-[2-(R)-(3,4-二氣苯基氧乙基]外-胺基>8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 〇 Μ NH2 外 iW 〔:〕，？ ^外
Br 對映體B ---------參------1T (请先閱讀背面之注意事項再填?r.·本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 標題化合物係以類似實例6 7所述方法但使用實例6 9製 得化合物代替實例66内之内產物，FAB MS [M+l]+ 35C1 629.2。 實例7 1 2-(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5·二甲基苯曱醯基）-1-[[[8·氮雙 環[3.2.1]辛烷-3-基]外-胺基]乙醯基]六氫吡畊鹽酸鹽
HN α 4ΜΗα-二哼烷 Cl Μ'。 >
Cl Cl 外 y"0· 2HC1 119- 本紙伕尺度適用中国國家標準（C'NS )六4規格（210X297公犮） <64 A7 B7 五、發明説明（ 117 標題化合物係以類似實例6 8所述方法但使用實例7 0製 得化合物代替實例6 7内之内產物，FAB MS [M+l]+ 35C1 529.3。 實例7 2 1，1-二甲基乙基[l(S)-[[外-3-[[2-(2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氫吡啩基]-2-氧乙基]胺基]-8-氮 [3.2· 1]辛烷-8-基]羰基]-2-苯基乙基]胺甲酸酯（對映體JB)
HN oh
Ci (請先閲讀背面之：江意事項再填巧本頁〕 裝 '11 Μ濟部中央標準局負工消贽合作社印^ 以類似實例1 7所述方法，用實例7 1產物與N-t_BOC-L·苯 基丙胺酸反應’經於二氧化矽膠上作閃色層分析，製得標 題化合物，爲白色固體，熔點112-114。(：，HUMS 35ei [M+l]+ ;計算 C42H52N505C12 776.3346 ;實測，776 3360。 實例7 3 外-8-(2(S)-胺基-1-氧-3-苯基丙基）-3-[[2-[2(R)-(3 4-二氣苯 基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-卜六氫吡喷基]氧乙基]胺 基]-8-氮[3.2.1]辛娱（’二鹽酸鹽（對映體b) 120- 本纸张尺度適用中國®家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) 5 4 2 6 4 A7 B7
CI 五、發明説明（118
以類似實例1 8所.述方法，用實例7 2產物代替實例1 7產 物，製得標題化合物，爲淺黃色固體，熔點> 2〇〇。(：； HRMS 35C1 [M+l]+ ;計算 C37H44N5〇3CI2 676,2821，實測： 676.2825 ° 實例7 4 1，1-二甲基乙基[1(3)-[[内-3-[[2-2(玟)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1_六氫吡畊基卜2-氧乙基]胺基]_8_氮 [3.2.1]辛烷-8-基]羰基]-2-苯基乙基]胺甲酸酯（對映體b)
,0 以類似實例17所述方法，用實例67產物與N-t-BOC-L-苯 基丙胺酸反應，經於二氧化矽膠上作閃色層分析，製得標 題化合物’爲白色固體，熔點U2_114〇c，HRMS 35α -121 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4.*見格（210X297公及〉 扣衣 . 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填务本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消费合作社印聚 A7 B7 . -—— _ _ 五、發明説明（119 ) [M+l]+ ;計算c42H52N5〇5Cl2 776.3346 ;實測，776 3352。 實例7 5 内-8-(2(S)-胺基-1-氧-3-苯基丙基）-3-[[2-[2(R)_(3,4_ 二氯苯 基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-六氫吡喑基]_2_氧乙基]胺 基]-8-氮[3.2.1]辛烷，二鹽酸鹽（對映體b)
以類似實例1 8所述方法，用實例7 4產物代替實例1 7產 物’製得標題化合物，爲淺黃色固體，熔點>200°C ; HRMS 35C1 [M+l]+ ;計算 C37H44N503C12 676.2821，實測： 676.2816 。 實例7 6 1，1_二甲基乙基[1(R)-[[外-3-[[2-(2(R)-(3,4-二氣苯基）-4· (3,5-二甲基苯甲醯基）六氫吡畊基]_2-氧乙基]胺基]-8-氮 [3,2.1]辛烷基]羰基]_2_苯基乙基]胺甲酸酯（對映體B) I Hi n n n u - I--- n .^1 T n n I— I Λ U9--'5' (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
-122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2iOx 297公釐） 445264 A7 B7 五、發明説明（12〇 ) 以類似實例1 7所述方法，用實例7 1產物與N-t-BOC-L-苯 基丙胺酸反應，經於二氧化矽膠上作閃色層分析，製得標 題化合物，爲白色固體，熔點112-114°C，HUMS 35C1 [M+l]+ ;計算 C42H52N505C12 776.3346，實測：776.3357。 實例7 7 夕卜8-(2(R)·胺基-1-氧-3-苯基丙基）-3-[[2-[2(R)-(3,4-二氣苯 基）-4-(3,5-二曱基苯甲醯基六氫吡啩基]_2_氧乙基]胺 基]-8-氮[3‘2.1]辛烷，二鹽酸鹽（對映體B)
外 〇
° Ph
裝— (請先閱讀背面之注意事項再-^¾本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消合作社印製 以類似實例1 8所述方法’用實例7 6產物代替實例1 7產 物’製得標題化合物，爲淺黃色固體，溶點>2〇〇； HRMS 35C1 [M+l]+ ;計算 C37H44N503C12 676.2821，實測： 676.2818 。 實例7 8 (+，_)_N-[4-[[内-5-[I>[2(RH3,4-二氣苯基）_4-(3,5-二甲基苯 甲酿基）-1-穴虱p比井基]-2-氧乙基]胺基]-2-氮雙環[2,2.1]庚 規-2-基]甲基]苯基]乙酿胺（由對映體b) -123- 本纸張尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（210X297公资 4^52β4 五、發明説明（121 Α7 Β7 0
XI ΗΝ V ο Μ
(請先閱讀背面之注意事項再"寫本頁) 以類似實例6 2所述方法，用4-乙醯-胺基苄基氣代替4-氣甲基-3,5-二甲基異呤唑，經二氧化矽膠色層分析製得標 題化合物，爲白色固體，熔點112-114°C ; HRMS 35C1 [M+l]+ ;計算 C36H42N503C12 662.2665，實測：662.2652。 實例7 9 (+，_)_：^-[3-[[内-5-[[2-[2(11)-(3,4-二氯苯基）-4-(3,5-二甲基苯 曱醯基）-1-六氫吡畊基]-2-氧乙基]胺基]-2-氮雙環[2.2.1]庚 烷-2-基]甲基]苯基]乙醯胺（由對映體B) 經濟部中央標準局負工消贽合作社印製 C 〇
Η 2HC1 -124- 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公赴）
“5264 A7 __ B7 五、發明説明（"122 )
以類似實例6 2所述方法，用3_乙醯-胺基芊基氣代替3_ 氣甲基-3,5-二甲基異喝嗖，經二氧化矽膠色層分析製得標 題化合物，爲白色固體，熔點ni_U3 〇C ; HrMS
[M+l] ’ e十具 662.2665，實測：662.2658 a 實例8 0 (+,-)-1,1-二甲基乙基反式 _2-[[5-[3-[2(R)-(3,4-二氣苯基）_4_ (3,5-二甲基苯甲醯基）-i_六氫吡畊基】_3_氧丙基 2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基]羰基]-3-苯基-1·氮雜環丁烷 羧酸酯（對映體B )
HOBT/DEC 'N Et3N/CH2CI2 以類似實例17所述方法，用反式·n+b〇C2•苯基氮雜 環丁烷羧酸代替N-t-BOC-D-苯基甘胺酸，經二氧化矽膠色 層分析後所得標題化合物爲白色固體，熔點143-145。〇； FABMS 35C1 [M+l]+ 774。 實例8 (+，-)-5-[3-[2(R)-(3,4-二氯苯基）_4_(3,5_二甲基苯甲醯基 ' 125 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29^^" ---------裳------訂-------Λ •Γ f請先閲讀背面之注意事項再本f} 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 26 4 Α7 ____ Β7 五、發明説明（123) 六氫ρ比呼基]_3-氧丙基]_2-[(反式-3-苯基-2-氮雜環丁燒）羧 基]-l(S)，4(S)-2,5-偶氮雙環[2.2.1]庚院’二鹽酸鹽（對映體3)
以類似實例1 8所述方法，製得標題化合物爲淺黃色固 體，熔點 175-180X ; FABMS 35C1 [M+l]+ 674。 實例8 2 下列化合物係以類似實例6，4 7 ’ 4 8，4 9，5 0所述方 法用實例6製得的化合物（Α)代替實例4 6所製化合物（5 ) 製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 Ν,
Q
H.hc cf卿H
笮基鹵素 韓尼格氏验· CH2CI2 或雜環— CI
Η Υ -126- 本紙诙尺度適用中國國家榡準（CNS)A4規格（2丨ΟΧ297公發） 4452β4 Α7 五、發明説明（ 124 HRMS 35CI HRMS 35CI γ 熔點χ: 計算叫+1丨+ 實測fM+i]+
〇33^39 〇33Η3θΝ4〇4^ΐ2 150-154 6252348 625.2352 C36H41N4O4CI2 C35H4lN4〇4〇l2 173^176 663.25C6 6632509 Ύ t vwww·· ό 108-112 ^34^33Ν3〇3〇Ι2 C34H38N3O3CI2 6062290 606.2295 C請先間讀背面之注意事項再填Η本頁) 117-122 C32H36N3O3SCI2 C32H36N3O3SCI2 61^1854 61Z1849 實例8 3 根據實例9或實例5 0所述方法用適宜的劑代替芊基溴 (實例9)或3-嘧吩羧甲醛（實例50)製得一系列（-)-1-[2-[(1(3),4(8)-2,5-偶氮雙環[2.2,1]-庚烷-2-基）-1-氧丙基]-2-(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-六氫吡，井鹽酸 鹽（由實例1 6 ) ° 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ29Τ公釐） 44^264 Α? Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（125 ) Υ 熔點°c FAB MS [Μ+1]ψ35( 87-89 674.3 79-81 646.3 • ^ 78-0ΰ 676 116-118 663.3 % 71-76 653.2 實例8 4 根據下述方案可製得一系列實例1 6的苄基脲產物，其 光譜數據如下表所示。 〇
Λ
2HCI C!
-128 本紙張尺度適用中国國家椋準（CNS ) Λ4規格（2!ΟΧ297公1 } (請先閱讀背面之注意事項再填ί本頁 -裝』 -π 445264 a? B7 五、發明説明（126 )
Y 熔點°c
FAB MS [M+1]+ 3SCI
H 115-118 677 u H ,Η NW 0 693
H 135-140 691 ^-- (請先閏讀背面之注意事項再填巧本頁) Η KV u H Η N_N/ 0 120-123 108-111 705 719
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -129- 本紙張尺度適用中國國家標华（（：>；$)/\4規格（210/ 297公釐）
Claims (1)
- 445264 第86115979號專利申請專利 中文申請專利範圍修正本(89年11月） B8 申請專利範圍 1. 一種下式化合物 •W7G J其中 y為1至3 ; 各個Ra，Rb&Rm係獨立選自由Η、C「C6烷基組成之群；或當Ra及Rb係 附接在相同氮上時，則1及Rb係一起與彼等附接之氮 形成4至7員環： 各個R丨及112係獨立選自由Η、Ci-Q烷基、-CF3、 -C2F5、Cl、Br、I、F、-N〇2、-0Ra、-CN ' -NRaRb、 Rb 〇 0 0 -C—Ra、-0—C — Ra 、 〇 Ra II I .. 〇—C—N—Rt>、一N—C-ORa Ra 0 I U —N-C-Rb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 II —C-〇Ra ίί Ψ 及一C——N-Rb Rbf 經濟部中央標準局員工消費合作社印震 所組成之群；其限制條件為RaS —N-C-〇Ra 中非為Η ; ' 各個113係獨立選自由Η、CrC6烷基、-CF3、 Cl、Br、I、F、-0Ra、-OCF3、苯基 0 II -C-Ra 0 0 Ra c十 -c2f5 、 ,-c—N-Rb 或一ri-c—rl—Rb，所组成之群； 本紙乐又度適用中國國家標準（CNS ) A4况格（2! Ο X 297公釐） “5264 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Rb.為 Rb或-0Rb ; Ν' 〇 II ΛRngCN 或 A r 1為 Rb ’且 η η 為 1 - 4 * \^X^C,.6 alkylο1： 'C 1.6 alkyl A r 2為 Z為 l·-halogen "halogenN-G經濟部中央標率局工消費合作社印製 1111及1112皆為〇，或1111及1112之一為0且另一者為1 m 3為 3 ; n 6為0至2 ;X4 及 X4a$ -0-或 G為Rfi ' ---------¾------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) —N—-2- 本紙伕尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2!ΟΧ29·7公釐） 445264 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〜或一<、 N-R： • R= η 3為0至4 ; X8S-0R„^-0-(CH2)nll-Rn ; Rg為Η、CVCV^氧基、CrC6烷基 或 HN^)^〇 Rh 為 Η、Ci-Ce 烷基、-C(0)R 〇'4 C(0)NRaRb -C(0)0Ra ' -S02Rm ' _(CH2)nll·!^ Γ3 ? —C-N—Rb ，其限制條件為當Rh為-C ( 0 ) 0 R a時，Ra非為H ; Ri為-CN 或-Ra ; 各個Re&Rf係獨立選自由H、（^-(：6烷基 xn^/Ri 及 ' 所組成之群； 各個R5獨立為H或CrC6烷基； 汉6為Η、Ct-Ce烷基、p塞吩基、吡啶基、咪唑基、W ρ朵基、11号吐基或Ri r2 R3 D丄 I - - —rn. - -- -i - I f J^I _ I - i^n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈\% 其限制條件為當X 4為 時，G非為 且m 1加m 2之總和為1 -3- 本纸法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4itt格（2[0X297公釐） 4申請專利範圍 Λ’其限制條件為當Z為 G非為-CF3、-C2F5、C 1、B r、τ '心.> 、F RktR3為 H、C「C6烷基、 、、-OCF3、苯基、 0 -C—Ra '為當X4^ TiV時或其任㈣映異構物或非鏡像立體異構物，或其醫藥上可接受的鹽a2·根據申請專利範圍第1項乏小人^ 式代表的化合物所組成之群^物，其係選自包括以下^^lp- ^^^^1 =_1 —J.—4 IT. : ^^^^1 - ^^1 -41 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁〕 其中Ga是選自包括 經濟部中央標準局員工消費合作社印製H2N.O^^V' HN HN V〇C{CH3)3 · o^0C(CH3)3 〇 u » H3CHN-Co一.HN“C h〇U3 4 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )以说格（210X297公釐） 445 26 4 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 〇 〇：· 〇三 HN HO ~ HN · ~ HN HN 〇^-OC(CH3)3 . 〇^-N-CH3r 〇>-n-CH3i 。夂 OC(CH3}3’ σγ·^o-^-c： 〇 NOH mz o- •C NOH NH 2 \S> ? 以下式代表之化合物N. 或Cl Gb Cl H OXQi〇ύ> ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Gb是選自包括 經濟部中央標準局負工消費合作社印製cX Ο•Gf 本紙浃尺度逋用中國國家標準（CNS )八4说格（2:0X29?公釐） 445264 A3 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中是選自包括 以下式代表之化合物 ΑΛ G/ ’卜 tTC! α其中Gc之定義如前述：及 以下式代表之化合物 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 GCI 其中Gct定義如前述。 3. —種用於治療氣喘、氣管抽搐、過敏、焦慮、沮喪、 咳漱或疼痛醫藥组合物，其含有拮抗神經激肽有效量 6 - 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210X297公釐） -------------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 445264 ABCD 六、申請專利範圍 的根據申請專利範圍第1或2項之化合物及醫藥上可接 受的載劑物料。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造 引發拮抗神經激肽作用的藥物。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造 藥物供治療氣喘 '氣管抽搐、過敏、焦慮、沮喪、咳 漱或疼痛。 ---------t衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸乐尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44b 2 6 4 第15979號專利申請專利 中文說明書修正頁(89年3月） A7 B7,ik' 1a 五、發明説明（ 某些與本發明相近但可區分之化合物係揭示於先前技藝 中，如 WO 92/20661、W0 94/ 13646 及 E0 655,442。公開 於1992年11月26日之WO 92/20661係揭示N，N -二醯基六 氫吡啼，其作為具有CNS活性之血管緊張素IΪ拮抗劑。公 開於1994年6月23日之WO 94/ 13646係揭示具CNS活性之速 激肽拮抗劑。公開於1995年5月3 1日之EO 655，442係揭示 作為神經激肽结抗劑之六氫p比井衍生物。 1 i 1 J1 n^i ϋ := ^^^1 ^^^1 \eJ- I -I K^i ^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局負工消费合作社印製 -4a - 本紙張尺度逍用中國囤家橾準（CNS ) A4规格（21〇Χ297公釐） 45 2 6 4 第86!15979竑車:Η申請專利 中文説明書修正頁(87年12月；)五、發明説明（„_ ) Λ7 B7键。虛線（ι(,«·Μ )表示突出此頁平面之下的化學鍵H-Z Ri 意爲 ，R- 此處所用，例如， 於上述茶基中之任—環。 本發明式I化合物中有不對稱中心。因之，式丨化合物包 括JL體異構物，即對映體，非鏡像立體異構物，内及外 式。 ' ，及R3可 經濟部中央樣革局負工消f合作社印製 所有此等異構物形式及其混合物都屬於本發明範圍。除 非另有説明，此處所揭示的-製備方法製成的產物包括所有 可能的異構物’但應了解到，其生理反應可因立體化學構 造而異。此等異構物可用習用方法分離，如分餾結晶，於 二氧化硬’氧化銘，或反相支撑或HpLc (高效液體色層分 析）作製備用板或柱色層分析分離。 適宜時’可用光學上純的試劑作衍生或生成鹽，然後再 以前述方法分離出對映體。或者也可於對掌性支撑上分離 出對映體。 式ί化合物、可以非溶劑合物或溶劑合物形式存在，包括 水合物的形式，例如半水合物。一般而言，與醫藥上可接 觉的溶劑如水、乙醇等所成的溶劑合物形式，在本發明的 目的上是與非溶劑合物相等的。 具有鹼基團如-CH2NH2的式I化合物生成醫藥上可接受的 鹽。較佳的醫藥上可接受的鹽是藉加化學計算量的礦物 酸，如HC1，HBr，H2S〇4或H3P〇4或有機酸如醋酸，丙 -29 本纸張尺度適用中國國家樣聿（CNS ) -lf 而之：;'ϊ.ν5χ?'1;·.:η#;;^':;:Γ 本页〕 -訂 2 S 4 第86丨15979號專利申請專利 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 五、發明説明（ 令 47 此外，也可使用其他N-保護基，並以此技藝週知方法除 去。其一例是用N-Cbz，此保護基可在酸性條件或氫分解 條件下除去。去保護的結果生成式（XXXV )中間體。 Rc ο > RcV(^>rAri N- lH(XX) 'At2然後用還原嶁基化方法將式（XXXV)令間體轉化成本發明 化合物。 z基團，其中在終產物中x4是_NHR5，之引入分子是使用 醛或酮’其中前述的基團係位於要聯於式（XXXV )之胺基 的碳原子上。此類中間體的例是式（XXXVI)化合物。XXXVI ^屹閱讀背而之;±意事項再填{:(!)本頁) -訂 A —, '1445 2 6 4 $恥115979號專利申請專利 中文説明書修正Fi(87年丨2月） Λ7 Η 7 五、發明説明（ It 51 1/ yj~ 竺鼠NK!拮抗劑對物質p引發的呼吸道管漏出的 影響 以雄性Hartley天竺鼠，體重400-650克，做听究。任動 物自由飲食。腹腔内注射dialurethane (含〇_1克/毫升二稀 丙基巴比士酸，0.4克/毫升乙基脲及〇·4克/毫升胺基甲酸 乙酯）使動物麻醉。於喉頭下在氣管上作插管，用Harvard 嚿齒動物呼吸器给動物通氣（VT= 4毫升，f= 4 5呼吸/分 鐘）。頸靜脈上也作插管以備注射藥物。 訂 經濟，部中央愫象局CET-t.消f合作.杜印製 使用 Evans 藍色染料技術（Danko, G. et al.，Pharmacol. Cornmun., 1，203-209，1992 )測量呼吸道微血管漏出 (AML )。靜脈注射Evans藍色染料（30毫克/公斤），一分鐘 後靜脈注射物質P ( 1 〇微克/公斤）^五分鐘後打開胸腔， 將純1 3號探針插入主動脈。於右心房作一切口，經主動脈 導管注入1 00毫升生理鹽水使血液排出。取出整個肺和氣 管’然後用過渡紙吸乾氣管和支氣管’並稱其重量。於3 7 在蓋有蓋子的管内之2毫升甲醯胺内培養組織1 8小時， 以萃取Evans藍色染料。於620毫微米測量甲酿胺萃取物的 吸光度。以内推法由Evans藍標準曲線測出甲醯胺内的染 料量爲0 · 5 -1 0微克。染料濃度以毫微克/毫克濕組織重量表 示°將試驗化合物懸浮於環糊精載體内在給予物質P前5 分鐘作靜脈給予。 活體内NK,活性之測定 將自由飲食的雄性Hartley天竺鼠（400-5〇0克）用 dia丨urethane (含0.1克/毫升二締丙基巴比士酸，〇.4克/¾ -54- -- ----—___________ ___— — ---—~_丨丨一 -------------- 紙汝尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4叱仿（21〇χ2<^.:·>^ ; 4 2 6Λ7 Β7_ 15979號專利申請專利 中文説明書修正頁(87年12月） 五、發明説明（ 此情形下，一種對映體的生物活性可不同於另一對映體。 例如，一種對映體可有強NK!活性及弱NK2活性，而另一 對映體可有弱NK丨活性及強NK2活性。 現已發現一些特定的式I化合物是NK i及NK2受體拮抗 劑，所以可用以治療由NK〗及NK2受體作用所引起的或加 重的疾病。 本發明也關於含有式I化合物及醫藥上可接受的載劑的 醫藥组合物。本發明化合物可以習用的經口劑形給予，如 膠囊，鍵，爲形膠囊，懸浮液或溶液，或以注射劑形給 予，如溶液，懸浮液或粉也注射前臨時重構。此等醫藥組 合物可用習用的賦形劑及添加物以習用的調配技術製備。 醫藥上可接受的賦形劑及添加物包括無毒性的及化學上相 容的填充劑，結合劑’崩潰劑，緩衝劑，防腐劑，抗氧化 劑’滑潤劑，矯味劑，增稠劑，增色劑，乳化劑等。 經消部中夾桴皐局負工消费合作社印" 治療氣喘’唉嗷’氣管痙攣，發炎疾病，偏頭痛，傷 菩’及胃腸疾病的每曰劑量是约0.1毫克至約2 〇毫克/公斤 體重/天，較佳疋約0 ‘ 5至約1 5毫克/公斤，更佳是〇 · 5至約 5毫克/公斤f以平均7〇公斤體重言，劑量是約1至約15〇〇 龛克柴物/天’較佳是約5 〇至約i 〇〇毫克，以單一劑量給予 或分2-4個劑量給予。但確實劑量是由主治醫生決定，並 以給予的化合物的藥效 '病人年齡、體重、疾病情況及反 應而定。 今以下述實例舉例説明本發明揭示，此等實例不應認作 是對本揭示範園的限制。精於此技藝者會清楚了解本發明 -58- 本紙乐尺度適用中國國家標单 ( cns-—------ 4 45 2筷4丨丨5979號專利中請專利 中文說明書修正ri(S7年12fi) 五、發明説明（烷-2-二羧酸酯，非鏡像立體異構物Γ\ί.··':;/ί·部巾戎^.^-x;m 消ΐ合竹卬 y 於溴乙醯胺中間體（實例5)(0.8克，1.65毫莫耳）於無水 CH2C12 ( 10毫升）内之溶液中加化合物（F)(實例6) (0.9克， 4.24毫莫耳）於無水CH2CI2 (10毫升）内之溶液及韓尼格氏 驗（0.21克’ 1.65毫莫耳）。於室溫撥拌過夜後，反應物用 CH2CI2 (100毫升）稀釋，用鹽水（50毫升x3)洗，乾燥 (MgS04)，過濾，濃縮，製得棕色固體（1克）》此粗製物 質於二氧化矽膠上作閃色層分析純化，用4% [(1:9) NH4OH/MeOH]/ 96% CH2C12洗離，製得標題化合物（G)， 為棕色固體（0.73克，1.18毫莫耳，72%)，FAB MS [Μ+1Γ 35C1 615.1。 實例8 2(R)-(3,4-二氯苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）氮雙環 [2.2.1]庚燒-5-基]胺基]乙酿基]六氫υ比啡，非鏡像立體異 構物 -67- 本紙張尺度遥州中闽國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297^^7 (誚1閲讀背而之注意事項再蟥艿本頁) Ή ^45264 第X6115979號專利申請卓利 中文説明書修正頁(87年12戶 }/V 五、發明説明 83 --將DMF内之K2C03内之化合物Β (實例2 9 ) ( 0.2克，0.326 毫莫耳）及笮基胺（0.07 1毫升，0.652毫莫耳）之混合物在氮 氣下於8 0°C油浴内攪拌。將產物純化。 實例3 2 2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-[3,5-二甲基苯甲醯基]-1-[[6-(苯基甲 基）·2·氮雙環[2·2.2]辛烷-6-基]甲基胺基]乙醯基]六氫吡啡 l)H202,Na2W0J "Η 2)加熱 —Ο——Ο—Ο1)2η /HoAc S〇C'N OH PDC 2) (B0C)20 CH2C12 Ή 3 '1T 1)羥基胺·Η01 吡咬_^ 2)阮尼Ni 8γ^2-Ν Ν6 d" C! Ci甴實例5 韓尼格氏鹼 > CH2C12B〇C- N cCz 5 ch2nh2H 0 _ Q o經^-部中央標苹局員工消资合作社印^ Cl Cl μκιΊ 4MHC1-二17号虎 丄 CH2C12 Ο •2HCI ci Cl 8 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規樁（210 x 2V·? > 445 2 6 4Cl Cl 標題化合物係根據上述方案，用分子内1，3 -二極環加成 作用將亞硝氮羰基聯於晞鏈上（Chem. Comm.，874 (1 984))，製成多環isovazolidines 1及2。將化合物1氫化並 用t-BOC酐保護氮，即可將化合物1轉化成化合物3。用實 例6，7，8及9所述類似方法將化合物3轉化成標題化合物 實例3 3 2(尺）-(3,4-二氯苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1_[[6-(笨基甲 基）_6_氮雙環[3.2.2]壬烷-3-基]胺基]乙醯基]六氫毗'井 :先閱讀背而之注意事項再填贫？本頁 訂 經满部中央標萆局負工消费合作社印^Η 0 Cl Cl CH.CU N N-87 本纸張尺度適用中國國家標苹（CNS ) Λ4悅格（2IOX2W.公兑）♦';A7 _IB? 445 2 6 4 第86115979號專利申請專利 中文說明書修正頁(四年3月） 五、發明説明（1〇1 ) 莫耳）及20% Pd(0H)2/C (4克）。此混合物於38.5磅/叶2恩 下氩解。反應完了後’過濾催化劑，將濾過物蒸發得固體 粗製產物（2 1克）。在將此粗製物質（1 9克，8 4毫莫耳）落 於CH30H ( 100毫升）内，於0°c分批加NaBH4 (4.8克，127 毫莫耳）。此反應物於〇°C攪拌並逐漸升至室溫。3小時後 用醋酸（8毫升）使反應停止，蒸發CHbOH »將殘餘物再溶 於CH2C12 ( 300毫升）内，用飽和NaHC03溶液洗，乾燥 (Na^SO4)，過濾，蒸發成固體。此粗製物質於二氧化發膠 (400克）上作閃色層分析純化，用25% EtOAc /己烷洗離， 得外化合物3 (9.8克，43.1毫莫耳，51,4%)及内化合物4 (5克，22毫莫耳，26,2%)，為白色固體。 實例5 3 (外）-1，1-二甲基乙基3-[2-[2(R)-(3,4-二氯苯基）·4-(3,5·二甲 基苯甲醯基）-1-六氫吡w井基]-2-氧乙氧基]-8-氮雙環[3.2.1] 辛烷-8-羧酸酯（對映體B) --------=1:^------訂 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Cl Cl Br 52X 經濟部中央樣牟局負工消費合作社印製 以類似實例4 7所述方法，但用實例5 2製得的化合物（3 ) 代替實例4 6製得的化合物（5 )，經於二氧化矽膠上作閃色 層分析後製得標題化合物，為白色泡沫，熔點85-871 ; FAB MS 35CI [M+l]+ 630。 -104- 本紙乐尺度適用中國围家搮率（CNS ) M规格（210X297公釐） 2 8 d 第86115979號專利申請專利 中文說明書修正頁(89年3月） 五、發明説明（102) 翁 實例5 4 2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲基苯甲醯基）-1-[[[外·8•氮 雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]乙醯基]六氫吡啡（對映體Β)鹽 酸鹽 C! C1 Ο^Χ Λ 外以類似實例4 8所述方法，但用實例5 3製得的化合物代 替實例4 7製得的化合物，製得標題化合物，為白色泡沫鹽 酸鹽 ’ FAB MS 35C1 [M+l]+ 530 ° 實例5 5 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局貝Η消费合作社印製芊基鹵素 μΐ韓尼格氏验 N CHZCI； 外 Cl 或 cf3ch2oh ΗΓΙ韓尼格氏始· Cl-^^o^0 NaSH3CN 外 以類似實例9，4 9或5 0所述方法，但用實例5 4製得的化 合物代替實例4 8製得的產物，製得下列化合物。下列所有 化合物都以二氧化矽膠問色層分析純化。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） #3 #3 -K7 B7 44526 4 第86115979號專利申+^j 中文說明書修正頁(89^3#)·- 五、發明説明（1〇3) γ 計算高解析MS l MS [M+1ICI35 δ 7士81 620.2447 6202439 〇, ΝΗ ch3 115-117 6772661 677*2648 75-77 626.2011 626.200878-80 639.2505 639.2500 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |^P 115-117 677,2661 677^676 0 NHCHn 實例5 6 (内）-1,1-二甲基乙基3-[2-[2(R)-(3,4-二氣苯基）-4-(3,5-二甲 基苯甲醯基）-1-六氩吡呼基]-2-氧乙氧基]-8-氮雙環[3_2.1] 辛烷-8-羧酸酯（對映體B)CI CI'由實例5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 以類似實例4 7及5 3所述方法，用内化合物（4 )(實例5 2 ) 代替外化合物（3 )(實例5 2 )，以二氧化矽膠閃色層分析純 化製得標題化合物，為固體’熔點85-87 °C ; FAB MS -106 - 本紙張尺度逋用中國困家橾準 ( CNS ) A4^ U10X297公釐） 445264 第86115979號專利申請專利 中文申請專利範圍修正本(89年11月） B8 申請專利範圍 1. 一種下式化合物 •W7G J其中 y為1至3 ; 各個Ra，Rb&Rm係獨立選自由Η、C「C6烷基組成之群；或當Ra及Rb係 附接在相同氮上時，則1及Rb係一起與彼等附接之氮 形成4至7員環： 各個R丨及112係獨立選自由Η、Ci-Q烷基、-CF3、 -C2F5、Cl、Br、I、F、-N〇2、-0Ra、-CN ' -NRaRb、 Rb 〇 0 0 -C—Ra、-0—C — Ra 、 〇 Ra II I .. 〇—C—N—Rt>、一N—C-ORa Ra 0 I U —N-C-Rb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 II —C-〇Ra ίί Ψ 及一C——N-Rb Rbf 經濟部中央標準局員工消費合作社印震 所組成之群；其限制條件為RaS —N-C-〇Ra 中非為Η ; ' 各個113係獨立選自由Η、CrC6烷基、-CF3、 Cl、Br、I、F、-0Ra、-OCF3、苯基 0 II -C-Ra 0 0 Ra c十 -c2f5 、 ,-c—N-Rb 或一ri-c—rl—Rb，所组成之群； 本紙乐又度適用中國國家標準（CNS ) A4况格（2! Ο X 297公釐）
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