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TW436474B - Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine - Google Patents

Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine Download PDF

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TW436474B
TW436474B TW087120435A TW87120435A TW436474B TW 436474 B TW436474 B TW 436474B TW 087120435 A TW087120435 A TW 087120435A TW 87120435 A TW87120435 A TW 87120435A TW 436474 B TW436474 B TW 436474B
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TW
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item
ethyl
amine
Prior art date
Application number
TW087120435A
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Inventor
Ulf Larsson
Original Assignee
Astra Ab
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Description

4 3 647 4 五、發明說明（1) 發明範圍 本發明係關於一種合成異丙基-曱基-[2-(3 -正-丙氧基 苯氧基）乙基]胺之新穎方法。再者，本發明亦係關於一種 新穎中間物，及該方法中視需要選用之純化步驟。此外， 本發明亦係關於含異丙基-曱基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基） 乙基]胺之醫藥調配物之製法，及異丙基-曱基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺在醫學上之應用。 發明背景與先前技藝 異丙基-甲基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺是一種 具有麻醉性質之化合物。其可作為治療疼痛（包括局部性 疼痛，且尤其發生在無傷的皮膚上之疼痛）之局部用局部 麻醉藥。 W0 9715548揭示一製備異丙基-曱基-[2-(3 -正-丙氧基 苯氧基）乙基]胺之方法。該方法包括數個步驟：先使3 -正 -丙氧基紛與1,2 -二>臭乙烧反應5產生1-(2 - >臭乙氧基）-3-正-丙氧基苯。接著，在墨熱器内，使1-(2 -ΐ臭乙氧基）-3-正-丙氧基苯與N-曱基異丙胺反應。接著經由真空蒸餾進 一步使該產物，異丙基-曱基-[_2-(3_正-丙氧基苯氧基）乙 基]胺純化。 發明摘述 本發明之目的係提供一種適於大規模製造之製備異丙基 -甲基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺之新方法。 以下流程圖係說明在製備異丙基-甲基-[2 - ( 3 -正-丙氧 基苯氧基）乙基]胺時，以3-丙氧基酚開始反應之主要反應
d 3 6 4 7 4 ’ 五、發明說明（2) 步驟D所使用之起始物質以及各反應物很容易由本技藝已 知之方法獲得。
Scheme 1 Step 1
XT
Ethylene carbonate, solid-liquid phase-transfer catalysis XT (1)
、OH
Step 2
、〇H halogenating or sulphonating reagent
XT ⑴ (2) :鹵素或績酸酯
Step 3 χτ。〜χ (2} x=鹵素或績酸醋
Isopropyiamine
〇、
NH
Hi 第6頁 d3647 4 五、發明說明（3)
Step 4
Formaldehyde, H2 metal catalyst (3)
(4) 本發明之改良方法之優點在下文各段中有揭示。
本發明另一項目的為'提供一種使用具環境親和性之試劑 與溶劑之方法。醫藥工業内及外之環境團體對於該工業應 該發展並使用具環境親和性之方法具有普遍興趣。本發明 之方法並未使用任何在根據先前技藝之方法中所使用之致 突變烷化劑，例如1，2 -二溴乙烷。因此，本發明其中一項 目的係提供一種製備異丙基-甲基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧 基）乙基]胺之方法，其中可不必使用1，2 -二溴乙烷。1，2 -二溴乙烷是一種已知致突變化合物，因此，可能的話，其 使用應該受到限制。在大規模製造時，尤其儘可能避免使 用。 本發明另一項目的係提供一種使粗異丙基-甲基-[2-（ 3-正-丙氧基苯氧基）乙基]胺純化之新穎且視需要選用之方 法。令人驚訝的是，我們頃發現異丙基-甲基-[2 - ( 3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺之單磷酸鹽是一種結晶狀化合物。 該選用純化步驟在流程圖2中有表示。
第7頁 436474 五、發明說明（4) Scheme 2 h3po4
(4) 〇、
XT
Base (5) 在v驟1巾使用固體〜液體相轉移 基酿與碳酸乙二醇反應 匕條件，估 該反應。該反應較佳ϋ J佳於60 —1 20 °CT，長^孰 劑或二甲苯）中進二此劑（例如，非質子1生有1進行 (但不限於）DMF，及卜甲 貝子性有機溶質之實 '溶 =為較佳非質子性有機溶劑 甲基〜： 觸媒座生該固體-液體相〜轉移催侔_株嶮與相轉 觸媒之用量並不嚴格要求，因此可=件。该驗與相〜轉牙 而不同。該鹼與相-轉移觸媒可以3以根據本技藝已知程· 生固體-液體相-轉移催化條件之、南 疋力任何本技藝已知可， 合之驗管·你丨句.括（但不rr m~驗'與相-轉敕fee &
”溶劑以進行該反應。碳酸乙二醇用佐何領外 當莖，較佳為2-3當量。使用固 二用夏為K 產生該固體-液體相〜轉移催化侔件岭與相轉, 士成喜* 丁辟功上、因此π條件。该鹼與相〜轉考 適合之鹼實例 相-轉移催化條件>λ1何本技藝已知可
1千之適合鹼血栩-絲 J ^ Λ J包括（但不限於）碳酸 二相&轉移觸媒 及碳酸氫鉀。碳酸鉀為‘較佳鹼^人’故酸氫納’碳§丨 〇之相_轉移觸媒實
43 64 7 4 五、發明說明¢5) 包括（但不限於）四丁銨化碘，四丁基硫酸氫銨，及四丁銨 化溴。四丁銨化溴為較佳相-轉移觸媒。 步驟1中所使用之相-轉移觸媒可以被於步驟1所使用之 條件下，具有可作為相-轉移觸媒之固有性質之化合物取 代。此種化合物之實例包括（但不限於）聚乙二醇（PEG)， 例如，PEG 60 00。 完全反應後，使反應混合物冷卻，經水稀釋，然後經適 合之有機溶劑（例如，二曱苯或曱基第三-丁醚）萃取。濃 縮該有機相，且經由蒸德使該粗2 - ( 3 -丙氧基-苯氧基）-乙 醇純化。 在步驟2中，進一步使上述步驟1中所形成之2-(3-丙氧 基-苯氧基）-乙醇與適合之試劑反應以產生式2化合物，
(2) 其中X是溴，氯，碘或磺酸酯基圑'。磺酸酯之實例包括（但 不限於）烷烴-與芳基磺酸酯，例如，甲基磺酸酯，乙基磺 酸醋，對-甲苯績酸i旨，對-漠苯基橫酸S旨。較佳之式2化 令物為磺酸酯。能夠產生較佳之式2化合物之試劑實例包 括（但不限於）曱基磺醯氯，乙基磺醯氯，對-曱苯磺醯氣 及對~溴磺醯氯。 在步驟3中，進一步在水存在下，使式2化合物之有機溶 劑（例如，曱基第三-丁醚或曱苯）與異丙胺反應。較佳於
43647 4 五、發明說明（6) 高溫（較佳60-1 10°C)下，長時間並在高壓（較佳卜10大氣 壓）下進行該反應。應該以過量（例如，2至6當量，較佳 3當量）添加異丙胺。視需要可添加額外且非—親核性驗 (例如’碳酸鉀或碳酸鈉）至該反應混合物中。 該反應混.合物中含有之水量並未嚴格規定，且可以視需 要忽略。接著’使反應混合物冷卻，然後以激烈授拌添加 水性酸’直到該水性相之pH達到3 — 5 (較佳3_3 . 5 )恆值^止 。分離該水性相，經曱基第三_ 丁醚或甲苯洗滌，其後， 不需任何進一步純化’即可在後續步驟中使用。 在步驟4中，於鈀在木炭上之存在下，使上述步驟3中所 製成之異丙基_甲基-[2-(3-正-丙氧基苯氧基）乙基]胺與 甲醛反應。於（或高於）大氣壓力（例如，1 _ 6巴）下使該反 ，混合物氫化數小時。雖然甲醛之用量並未嚴格規定，但 疋可^以在1 - 1 〇當量之間。鈀在木炭之上使用量為〇 . 〇 1至 .5莫耳畲量，較佳為〇, 〇5_〇. 2。其後，該反應混合物經 水性，（例如，氫氧化鈉）處理至PH〜12，然後經甲基第三_ 1醚萃取。分離該有機相，並經蒸餾產生純異丙基—甲基 正-丙氧基苯氧基）乙基]胺。 V人驚冴的是，我們已經能夠自步驟4之反應混合物使 =丙基-甲基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺結晶化以 ，^成對應單磷酸鹽。該異丙基—甲基—[2_(3_正_丙氧基 苯氧基）乙基]胺之單磷酸鹽是一種異丙基—曱基-[2_(3_正 -丙氧基苯氧基）乙基]胺之結晶狀且具安定性之鹽，因此 ’、有有；〖生。較佳在製備異丙基__甲基一 正—丙氧
第10頁 436474 五、發明說明（7) 基苯氧基）乙基]胺之方法中導入結晶狀中間物。其 < 以在 反應流程中導入簡單且方便的視需要選用之額外純化步驟 ，其中全部中間物為糖漿。因此，根據先前技藝之方法所 使用之耗時間與耗能源蒸餾步驟可以省略。異丙基-曱基 -[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺之單碟酸鹽經純化可產 生高純度中間物’其可進一步經由簡單驗化步骤轉化成鮮 應異丙基-甲基-[2-(3~正-丙氧基苯氧基）乙基]胺。 在該選用純化步驟中，先驗定粗異丙基-甲基一 [2-(3〜正 -丙氧基苯氧基）乙基]胺之醋酸乙酯溶液含量，然後調整 成每克上述步驟4中所製成之粗異丙基-曱基-[2-(3 -正-丙 氧基苯氧基）乙基]胺之6-10毫升醋酸乙酯。該異丙基-曱 基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺之醋酸乙酯溶液含量 較佳為每克異丙基-甲基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基] 胺之7-9毫升醋酸乙酯。添加甲醇，與磷酸之曱醇溶液至 該異丙基-甲基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺之已驗 定溶液中。碟酸之用量應該約0. 9至1. 〇莫耳當量，較佳 0. 9 5當量。該已驗定溶液之曱醇總添加量應該調整至與磷 酸使用量相等。所形成異丙基-甲基-[2-(3 -正-丙氧基苯 氧基）乙基]胺之甲醇與醋酸乙酯混合物溶液中之磷酸濃度 應該約5-1 5體積％，較佳9-1 1體積％。經由’例如，過濾法 或離心法收集已沈殿之鹽，然後經醋酸乙酯洗滌。 然後，使上述步驟製成之異丙基-甲基-[2-(3-正-丙氧 基笨氧基）乙基]胺之單磷酸鹽與水混合’接著添加氫氧化 鈉水溶液調整pH至〜11.5。添加曱基第三-丁醚，或其它適
43 64 7 4 五、發明說明（8) 合溶劑’然後分離雙相。該有機相經水洗滌，並經濃縮’ 產生純異丙基-曱基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺。 經由上述步驟4製成之粗異丙基-甲基-[2-(3~正-丙氧基 苯氧基）乙基]胺之最終蒸步驟可以由選用純化步驟取代’ 亦即異丙基-曱基-[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺之製 備。在此等情況下，較佳以醋酸乙酯取代甲基第三-丁醚 ’萃取該含有粗異丙基-甲基-[2-(3-正-丙氧基苯氧基）乙 基]胺之驗性水性相。其後，經由鹼化步驟使製成之異丙 基-甲基-[2-(3~正-丙氧基苯氧基）乙基]胺之單磷酸鹽轉 化成對應異丙基〜曱基_ [2_(3-正-丙氧基苯氧基）乙基]胺 。該程序模式可輕易地由技師完成。 在以下非限制性實例中’更詳述本發明。可參考流程圖 1與2之羅馬數字。 實例 實例1 (2-(3-丙氧基-苯氧基乙醇（1) 添加礙酸乙二醇（20. 7千克，234. 8莫耳），K2C03(17. 9千 克，126.7莫耳），四丁銨化溴（3·8千克，1〗.5莫耳）及 卜曱基-2-¾咯啶酮（565升）至3_丙氧基酚（179千克， 11 7 · 4莫耳）中。使該混合物加熱至約9 0。〇約〗〇小時，然後 冷卻至45 °C ’接著先後添加水（1 32升）與甲基第三—丁喊 (8 2升）°分離各相，接著，先後以0· 5 M HC1 (水溶液）與 〇· 5 M NaHCO〆水溶液）洗滌有機相。利用減壓濃縮有機 相’然後經由蒸餾（1 5 0 °C / 0 · 9 5兆巴）純化該粗產物i，產
第12頁 436474 五、發明說明（9) 生層析純度超過97%如油狀物之〖（I? 9千克）。 MS (EI) : 196 (34) ’ 153 (13)，152 (7)，135 (4)， 111 (67) ’110 (100)NMR (20 0 MHz) : 5 7.15 (t， 1H) ’6.5 Cm，3H)，4.〇 (m，2H)，3.9 (m, 4H)，2.5 (s，1 Η)，1. 7 9 (m，2 Η)，1. (t，3 Η )。 13C NMR (50 MHz) : 5 160.4，159.8 ’129.9，107.2， 106.7 ’101，6 ’69.5，69.2，61.4，22.6，10.5。 曱基石黃酸3-丙氧基-苯氧基乙輯（2) 使1(17.9千克’91.0莫耳）已溶解在甲基第三-丁醚（83 升）與三己胺（15.2升’1〇 8.1莫耳）中之溶液與Msci (7.7 升，99. 1 2莫耳）反應。於環境溫度下使所形成漿體靜置約 2小時’添加水，分離各相，然後在後續步驟中使用該有 機相。 MS (El) :274 (55) ’232 (7) ，195 ⑴，153 (6)， 135 (16) ，123 (100) ，11〇 (66) ，79 (64)。 異丙基_[2-(3-丙乳基-苯氧基）-乙基]-胺（3) 添加K2C03 (14.0千克’98.1莫耳），異丙胺（36. 2升’ 4 5 5 · 9莫耳）及水（31升）至名之溶液中。將反應器密封，使 該混合物加熱至9 0 °C 1 6小時，產生約2巴壓力。使該反應 渴》合物冷卻至壤境溫度’將水性相棄置，且有機相經水洗 滌。添加0 5 M HgSO4 (水溶液）至該有機相内以使pH達 ~ 3. 5 ’然後分離各相。以曱基第三-丁趟洗條該水性相， 並在後續步驟中使用該水性相。 MS (El) :237 (7) ，222 (34) ，194 ⑴，135 ⑺，
第13頁 436474 五、發明說明（10) 85 (80) ’72 ( 1 0 0 )NMR ( 2 0 0 MHz) : <5 7.1 (rn， 1H)，6.5 (m，3H) ’4.1 (t，2H)，3.9 (t，2H)， 3.0 (t, 2H) ’2.9 (m，2H)，1.9 (m, 2H)，1.6 (m， 1H) ’1.0 (d+t，9H) 〇13C NMR (50 MHz) : (5 160.4， 160. 1，129, 8，107_ 0，l〇6‘ 6，101. 5，69. 5，67. 6， 48.5 j46.5 >23,0 >22.6 >10.5 ° 異丙基-甲基-[2-(3-丙氧基-苯氧基）—乙基]_胺（4) 添加濕10%鈀在木炭上（5. 2千克，41.1% Pd/C)與37%曱 路（20. 3升’270. 2莫耳）至3之酸性水溶液中。於3巴壓力 下使該混合物氫化約4小時。以濃N aOH處理該反應混合物 ’使pH達〜12，濾出固體，然後所形成雙相系統經EAc萃 取。分離各相’然後有機相經水洗滌，其後經濃縮。於 128-130 °C/0.3兆巴下使殘留物蒸餾，產生純異丙基-甲基 -[2-(3 -正-丙氧基苯氧基）乙基]胺（18,1千克，72.1莫耳） 〇 粗異丙基甲基-[2-(3-丙氧基-苯氧基）-乙基]胺之選用純 化反應 於環境溫度下’以3小時先後添加MeOH(9. 6升），與 1^〇4(4.85升，72.5莫耳）已溶解在^〇紅19.2升）中之溶液 至粗產物4(1 9. 0千克’ 75· 7莫耳）之醋酸乙酯溶?夜（每克粗 產物4之8毫升醋酸乙酯）中。然後經由過濾離柄所开彡成之 異丙基-曱基-[2-（3_正-丙氧基苯氧基）乙基]胺之^填$ 鹽漿體，然後該固體物質經EtOAc洗滌。在後續步驟^使 用該層析純度超過9 9%之濕產物（41. 8千克，67. /莫耳，
第14頁 43 64 74
五、發明說明（11) 89%產率）。
熔點：131-134 °C Η3Ρ04之含量為27. 8% (w/w)，其相當於$與&P0 〇 w/w理論值）之莫耳比1:1。 〆 使該產物（41. 8千克’ 67· 6莫耳）與純水（66升）混人 、 後添加漢N a Ο Η ’以使p Η達〜11 5，接著以曱基第= 取所形成之雙相混合物。分離各相，有機相"經純水萃 然後利用減壓濃縮。最後使用薄膜蒸發器除去殘留溶；^， 產生層析純度超過99%如油狀物之昱丙其_甲其: 肉氧基苯氧基）乙基]胺〇4. 28千克、，^ 6 土 _正一 MS (EI) ：251 (10) -236 ( 9 ) , 80 〇〇 / iH NMR ( 40 0 MHz) ： (J 7.1 … 4.0 (t，2H)，3.9 (t，2H)'1；、1，）3H)， (d+t, 9H)。 ，160. 1，129. 7，106. 9 54, 0，51. 7，38, 2，22. ，2.3 (S，3H) ,U (m，2H)1 U，1H) ’2.8 (ΐ，2H) 13C NMR (50 MHz) ： <5 160. 3 106. 5，101· 4，69. 4，66. 8 17_ 9，10. 5。 ’ N， 5· 7 ; 0， 12. 5- 57 ； 〇, 12.73 計算值
實測值％:(：，71.5;11，10· % ： C, 71. 67 ； H, 10. 02 ； N

Claims (1)

  1. 4 3 64 -
    第1頁 2000.01.20.016 年月曰 修正 申請專利範圍 步驟3 異丙胺 〜Χχ。、 (2) χ=鹵素或磺酸酯 其中上述式（2)化合物與2-6莫耳當量之異丙胺於甲基 級-丁醚或甲苯，及於水存在下，60-110 °C及卜10大氣 壓，延長時間下反應； 步騾4
    (3) 甲醛，H2 'Γ 金屬觸媒 (4) 其中由上述步驟（3)製得之異丙基-[2-(3-丙氧基-笨氧 基）-乙基]-胺與卜10當量（重量）曱醛於酸化之水，〇.〇1至 0.5莫耳當量之炭上鈀存在下，室溫及1-6巴壓力下反應數 小時。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於在步驟 中使用固體不溶性鹼與相-轉移觸媒。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於該鹼是 碳酸納，碳酸钟，碳酸氫納，或碳酸氫卸。
    O:\55\55670.ptc 第2頁 2000.01.20.017 4-3647 4 _案號 87120435_年月日__ 々、申請專利範圍 4 .根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於該相-轉 移觸媒為P E G 6 0 0 0，四丁銨化溴，四丁銨硫酸氫，或四丁 敍化埃。 5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟1 係在非質子性有機溶劑中進行。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於該非質 子性有機溶劑為卜甲基-2 - D比p各。定酮。 7. 根據申請專利範圍第1之方法，其特徵在於該X是溴， 氣，碘，曱基磺酸酯，對-曱苯磺酸酯或對-溴苯基磺酸酯 基圑。 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟3 係於大氣壓力以上之壓力下進行。 9. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟3 係於卜1 0巴間之壓力下進行。 1 0.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟 3係於高溫下進行。 1 1.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟 3係於6 0-11 0 °C下進行。 1 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟 3係使用該反應混合物中含有之額外鹼進行。 1 3.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟 3係使用水作為溶劑進行。 1 4.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟 4中之金屬觸媒為鈀。 1 5.根據申請專利範圍第1 0項之方法，其特徵在於該鈀
    O:\55\55670.ptc 第3頁 2000.01.20.018 436474 _tW, 87120435_年月日__ 六，中請專利苑l?J 係承載於木炭上。 1 G.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該步驟 4中之f醛係以甲醛水溶液之型式添加。 1 7· —種異丙基-[2 - ( 3 -丙氧基-苯氧基）-乙基]-胺。
    Οι'ο^'οίόΤΟ.ρι: 第4頁 2000.01.20. 019 4 3 64 -
    第1頁 2000.01.20.016
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