TW420606B - Use of isovaleramide as a mild anxiolytic and mild sedative agent - Google Patents

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420606 A6 B6 五、發明説明（ 本發明係有關一種降低動物痼體（包括人類在内）之焦 慮而不生成非所欲之過度鎮靜的方法。更持別地，本發明 换有關於異戊醯胺作為一種溫和的抗焦慮劑及一種溫和的 鎮靜劑之用途。 其影锻到中植神經条統（CNS)之作用的受器、神經遞 質與電衝之間複雜的相互關慑，現今仍未能予以完全瞭解 。但是•現己有可能來區辨各種不同的藥劑及其他藥物對 其被表現成為各式行為的中揠神經糸統之作用為何。 待別是*要區辨一抗焦慮（:焦慮-降低）作用及一鎮靜 作用（亦卽典型的CNS抑鬱），是有可能的。標準行為試驗 ，諸如下述之試探行為試驗以及彿爵氏衝突模型（Vogel Conflict Paradigm)，可被用來偵測、決定以及定置化各 種不同的藥劑之抗焦慮作用。其他包括巴比妥鹽誘發的睡 眠時間之延長和睡眠之誘發在内的Μ驗，分别顯示出鎮靜 和催眠的作用。 雖然某些試劑對誘發抗焦慮和縝靜此二者言像為有效 的，其他試劑（通常為結構密切相關的）可能只被顯示出會 表現出其中一種活性。更甚者 > 有效的抗焦慮劑對表現出 主要為抗焦虛或者鎮靜活性之能力通常傜與劑量有關。參 照Wolff, M.E. (Ed.> BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY, Part I , 4th ed. (1981) Wiley-Interscience, pp.981-996; Foye, W‘0. (Ed.) PRINCIPLES OF MEDICINAL CHEMISTRY, 3rd ed. (1989) Lea and Febiger, pp.143-237。再者 > 存在有其他可證明的對中樞神經糸統之作用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)<F4規格(210x297公釐）-4 - 請 先 閱 讀 背 之 注· 意- 事 項- 再 填 页 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 42〇β〇β Α7 _Β7__五、發明説明（） 含有三種主要類別之化合物：（a )揮發性油，其主要傜由 異戊酸及揮發性單類萜烯以及倍半類萜烯衍生物，（1))非_ 揮發性單類轺烯環烯醚萜或纈草三酯，以及（c)單類萜烯 生物鹼。單類W烯生物鹼僅為少數之組份而不被認為其對 缁草屬植物的作用有明顯之貢獻；同樣地，該揮發性油部 分似乎僅傜有徹弱的活性。因此注意力遂被集中在其通常 由單類萜烯（環烯醚M)酯所構成的纈草三酯部分。這些酯 類偽不溶於水的，且無法整摘地貢獻出該植物之鎮靜作用 ，因為纈草屣植物的根之水性抽出物（推測可能不含纈草 三酯）仍舊會展現鎮靜活性。纈草三酯亦可能是有毒的（參 照下文）。 近來對線草三酯之研究顔示出這些化合物會不可逆地 烷基化DN A及蛋白質*並且少量經口投藥的纈草三酯事實 上會原封不動地抵達小白鼠之腦部及其他器官（H. Wagner and K. Jurcic, Planta Hed.. 38:366-376, 1980)。但 是，儘管有此潛在的危險毒性，該纈草三酯部分在歐洲己 被大童地上市以作為鎮靜劑之用。 纈草屬植物的根之水性及水性醇的抽出物在歐洲及美 國傳統地被用來作為鎮靜劑製品。但是，緇草屬植物的根 之含氨的酒精製劑在美國與英國亦被用來作為鎮靜劑 > 但 僅像是粗製的混合物。僅有從纈草屬植物的根之含氨的酒 精製劑中本案發明人才能夠鑑定及分離出異戊醯胺，推測 其可能是纈草三酯與氨之一反應産物。 已知當異戊酸、異戊醯胺以及相關的物質以一非常高 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS ) A4規格（ΉΟΧ297公嫠） _ ( _ δΓΓίΟ,ΟΟΟ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 420606 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（) 的劑量被投藥時，其會在實驗動物體内激發出麻醉和催眠 作用。參照Eeckhout, A.v.d.，Arch . ft x d 1.1 . Pathol . Pha「maL〇J^， 5i：338'57, 1907； P. Hay, THR THRMTSTRY QJE—S.YHXHET IC__DRUGS , 3rd. ed. (1921) Longmans, Green and Co., p. 24； Meyer, K.H. and H. Hemnti, B i o c h e m. L (1935) Z17 :39-71 ； Junkntann, K., Naunvn-Schmiftdfi-ber.K ' s._.Ar ch .__ex p 11 . Pathol . Pharmakol . (1937.) 1 86： 552-64 ； Samson et a 1 . , J. Clin. Tnvet.s. ( 195 6) 35 ： 1291 -98； Teychenne et a 1 . , Clin. Sc i . Mo I er：. H^rl. ( 1 976 ) 5立（δ) M63-72 ‘。復次，異戊酸之鹽類在廿世紀初 期被用來作為鎮靜劑，但一般相信其作用係為心理上的且 傜由於高揮發性自由酸的惡臭之故（Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY ¢1905) Lea Brothers and Co., pp. 94, 159-160, 1619-1620； Aliport N.L., THE CHEMISTRY AND PHARMACY OF VEGETABLE DRUGS ¢1944) Chemical Publishing Co., pp. 159-161； YEAR BOOK OF THE AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, 1912 (1914) 1：178-179； DE RE MEDICIHA (1938) Eli Lilly and Co,, P . 1 5 9 )。異戊醯胺其本身被顯示出*只有在以高劑量將 之投藥至實驗動物體内時，其會展現催眠活性，故其作為 一催眠劑，在臨床上被認為偽無用的。| Irapens , E . , Deut‘ med. Wochschr. (1912) 3_S_： 945 - 47 ； K . Junkmann , H r u η v n -Schmiedebers's Arch, e x & t, 1 . Pathol . Pharmakol . (1 937) l„M、：5 52 -64。但是，一条列的ct -溴化的和/或α - n n ^ I n I u 11 ^ (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.110,000 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印裝 420606 at B7五、發明説明（) 烷基化的異戊醯胺衍生物被認為在方面是很成功的。參照 Volwiler, E.H. and D.L. Tabern, J. A m. Π h p ib . Snr.. (1936) LS.：l 352 -54； Burger, A., MEDICINAL CHEMISTRY, Vo 1. 1_, Π 951) In ter science, pt>. 131-132; Burger, A. (Ed.) MEDICINAL CHEMISTRY, 2nd. ed. (I960) Interscience pp. 357-375； Burger, A. (Ed.) MEDICINAL CHEHISTRY, Part H , 3rd ed. (1970) Wi ley-Interscience, pp. 1365-1385； Wolff, H.E. (Ed.) BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY, Part ffi, 4th ed· (1981) Wi 1 ey-Interseience, PP. 787-828 〇 甲乙基戊醯胺•異戊醯胺之一高鈒同条物•是一痼這 樣的化合物（參照第1圖）。甲乙基戊醯胺像為一合成的、 巴比妥鹽-衍生的、ct-分支的、不溶於水的化合物，其被 認為會展現能使具攻擊性的實驗動物及焦慮不安之人類安 靜下來之鎮定及降低焦盧的性質（W. Stepansky , Cji..rr, ThPrao. Rfts. (1960) 2_：144-47； M. Goldberg, Pis, Nfirv. Svst.. (1961) Z2-: 346-48 ； A . P · Roszkowsk i and V . H . G o v i e r , ΐ n t.. .1. Hsurolpharmacoi . (19 62) L: 423-30) >且其以250 mg/kg之劑量被腹腔内（IP)投藥至大 白鼠體内會産生催眠作用。雖然甲乙基戊醯胺表面上看起 來與異戊醯胺之結構很像，這兩館化合物之間存在有相當 的物理化學上及藥理學上之差異p例如，甲乙基戊醯胺偽 非常不溶於水的，而異戊醯胺基本上偽為可溶於水的。更 甚者，甲乙基戊醯胺以極低的劑量（例如250 mg/kg Π.?5 ----------壯------訂------線 (請先閲讀背面之注項界填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS>A4規格（210Χ297公釐） -8 _ 83. 3, 10,000 420606 A7 B7 五、發明説明（) mM/kg] IP)即可在大白鼠髏内展現明顯的催眠性質，而異 戊醯胺即令其劑量高達1000 rag/kg [9.90 mM/kg IP或更 高之下，在小白鼠體内仍不是催眠性的，且只有在接近毒 性劑量位準（2000 mg/kg IP或更高 > 下才會展現催眠活性 。因此•甲乙基戊醯胺之藥理曲線圖，似乎較為類似其合 成的巴比妥鹽前驅物之藥理曲線圖，而不是異戊醯胺之藥 理曲線圖0 甲乙基戊醯胺會不同於異戊醯胺，亦係因為其含有兩 個（偏光性）立體中心（分支的α及>3碳）；異戊醯胺不具有 (偏光性）立體中心。職是，”甲乙基戊醯胺”事實上是一艇 混合的消旋性製品，該製品傜由四痼立髏異構物所構成且 該等立體異構物呈兩組對映結構物之非對映立體異構物之 型式。但本技蕕不知這四個立體異構物是否全部都是藥理 上的功能等效物。本案發明人已藉由碩-13核磁共振[13_C -NMR]質譜法而證實了，這兩組對映結構物之非對映立體 異構物係以不相等之量存在於”甲乙基戊醯胺”内。由於異 戊醯胺不具有光活性的（偏光性）立體異構物，其存在偽猶 如一單一的、可清楚界定的分子實體，不具有任擇的對映 結構物或非對映立體異構物型式。且其在實驗上被確證的 藥理上性質及曲線圖愾為那些為一單一的純質分子實體所 具者。 在小白鼠體内，低至只有30-100 fflg/kg IP的異戊醯 胺之劑量展現出可計星的CNS-鎮靜劑作用。由於異戊確胺 在小白鼠體内之LDS 〇值傜高於4000 mg/kg IP，該化合物 — n 枯 I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印簟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 9·- 83.3.10,000 經濟部中央裸準局員工消費合作社印製 420606 a? ____B7__五、發明説明（） 之治療指數似乎是在至少40之级數。關於甲乙基戊醯胺之 —相當的數值係在11*4之级數。A,P. Roszkoski and G o v i e r * Int. J. Heuro pharma cnK (1962) L: 423-30 0 甲乙基戊醯按因此異戊醯胺之一巴比妥鹽-衍生的高级同 条物，其共享有不為本案所欲之某些巴比妥鹽之若千性質 (諸如真催眠可能性）。 此外，某些ct-分支的異戊醯按衍生物，亦即其在結 構上與甲乙基戊醯胺非常密切相關的高级同糸物•已被顯 示會展現一有關於肝紫質症（一種亦為某些巴比妥鹽所共 享有之性質）之可能性。例如，R. Schisid and S. Schwartz, Proc. Soc, ExPt1, Biol. (1952) SX：685-89; Case et a 1, , i o e · c i t _ (1953)泣：566-68; A· Goldberg, BL.Lo.cheni, J. (1954) 57(1 ) Mi； Goldberg et al,, Proc, Roy. Soc· Ser· (Biol, Sci* (1955) 143:257-80; Talman e t a 1 , , J. Biol, Chp>m. (1955) 212： 863-75 ； Ta I nania e t a 1, f Arch. Bionhem. Biophys, (1957) 66:289-300; A, Goldberg and C. Rimington, DISEASE OF PORPHYRIN METABOLISM (1962) Charles C. Thomas, pp. 175-99； S * Gran i ck, An η > N, ¥ . Acad > Sc i . (1965) 123- 18 8^ 97 ； Marks e t a 1 , , B i ochem , Pharntsco I , (1 965 ) 1A(7 ) · 1077 圓84; de Barreiro, 0. C. Biochem. Pharmacol. (1965) 1Αϊ1694；-96； Hirsch et ai., ioc, cit. (1967) L6_(8)： 1 455-62； Schneck et loo, c i t. (1968) li(7) 1385-99； D,W. Schneck and G.S. Marks, 1o c· c i t· I mn^ In n n ^ u ^in— ^ (請先閲讀背面之注意事項展填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）—1〇 83.3.10,000 420606 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 £7__五、發明説明（） (1972) 2丄（18):2509-518。相對地，異戊醯胺不具有肝紫 質症-誘發性質，據推測偽因其缺乏一在α位置處之位阻 俥以供肝酵素來執行醯胺水解。參照H i rsch et a 1 ., B i ochem. Pharaac：o i . (1966) L5_(7) ： 1006-08 ； H i r sc h e t al., loc. cit. (1967) 16(8)： 1006-08； Hirsch et al., 1 o c. c i t. (1967) ϋ(8): 1455-62； Schneck et al., I oc . cit. (1968 ) L2_(7) ： 1385-99 ； D . ii. Schneck and G.S. Marks, loc. ^ i t.. (1972 ) 2JJ 1 8 ) : 2509 -1 8。 尼爾東（Heodoria)(異戊醯胺之一經溴化的高级同条物 *參照第1圖）亦被檫記為一種鎮靜-催眠劑。參照YEAR BOOK OF THE AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, 1929 (1931) 18：154)； loc. cit. 1931 AND 1932 (1934) 20,21:154。數份報導錯誤地將尼爾東（Neodorn)鑑定是為 «-乙基異戊醯胺；但是，現己知道第1圖中所示的《-溴 化的結構事實上是為其正確的结構。 其被希望能影饗中樞神經条統的經化學界定試劑之活 性顯示出一令人感興趣的樣態缺乏。例如，醯胺基團的氮 原子之衍生化（N-烷基化）會生成諸如N，N-二乙基異戊醯胺 之化合物4.1^61)「6(^1;,德國專利第；129,967號，於1902 年被公告核准者），據報導卩，Η-二乙基異戊醯胺具有鎮靜 活性且被標記是為一鎮靜劑。Budavari et al., (Ed.) THE MERCK INDEX, 11th ed. page 824, no. 5122 (Merck & Co., 1989)[參照第1圖中的纈胺醯（valy丨）]。但是化合 物事實上如下所示，展現CNS-刺擻性、焦慮生成性（亦即 社 1- 訂 I 線 (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 11 - 81 3,10,000 420 606 A7 B7 經濟部中央標準局工消費合作杜印製 五、發明説明（） 焦慮-誘生性）以及繁厥性性質。確實地，N -甲基化的醯胺 衍生物可顯示出CNS-剌激性或CNS-壓抑性性質*而乙基 以及較大的衍生物通常擁有CNS-剌激性質。E.H. Voiwi ler and D.L. Tabern, J. Am. Cheat. Soc. (193 6) 58:1352-54; Nelson et a Ϊ. , J, Am . Pha rm . Assoc. . Sc ί. Ed. (1941 ) 30 : 180-82。這類似於其他CNS試劑的甲基或亞甲 基基圃的加成或減去之作用，該等CHS試劑諸如有兒茶酚 胺般的以及5-羥色胺般的試劑UF.W. Schueler，（Ed.) MOLECULAR MODIFICATION IN DRUG DESIGN, ADVANCE IN CHEMISTRY SERIES No. 45 (1964) American Chemical Society, pp. 114-139]，巴比妥鹽[A. Burger (Ed.) MOLECULAR CHEMISTRY, Part I, 3rd ed. (1970) tfiley-Interscience, pp. 1365-85] *以及其他的化合物類別 (Slater et a 1 . , .1 . Pharmarcol . R x p 1.1 . Thft r a p . (1954) II丄：182-196)，而該等CMS試劑接而可展現出CHS-壓抑或CNS-剌激性質。 另外相關的化合物*丙戊酸與丙戊醯胺（異戊醯胺之 一高级同条物，參照第1圖），已被用來作為抗癲癇的（抗 驁厥的）藥物。Giiman et ai. (Eds.> GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8th ed. (1990) Pergatnon Press, pp. 436-62。相反地 ，異戊醯胺其本身不具有抗驚厥的性質。 職是，先前的研究證實下列事實：没有清楚可辨的結 構-功能顔偽可容許實驗性化合物對中榧神經条統的作用 —--------杜-- (諳先聞讀背面之注意事項展填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公煃）-12 - 83. 3.10,000 42060β at Β7 五、發明説明（） 之可預測性。特別是，不可能預潮出那種烷醯胺衍生物可 提供治療上有用的抗焦慮用及鎮靜用試劑。 本發明傑針對異戊醯胺作為一種藥學組成物之一活性 組份的用途，該組成物在低劑量位準下偽為溫和抗焦慮性 的而在多少較高的劑置位準下則為溫和鎮静性的。異戊醯 胺在較低的劑量下不産生非所欲之鎮靜作用，它也不成為 一催眠劑，且其基本上是無毒的。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 令人驚訝地，一在異戊醯胺同係物之間通行的活性樣 態已被本案發明人所發現。例如> 丁醯胺（異戊醢胺之 一低级同条物）在異戊醯胺誘發抗焦慮之劑量下不具有顯 著的抗焦盧活性 > 而甲乙基戊醯胺（異戊醯胺之一髙级同 系物）比異戊醇胺在作為一鎮靜-催眠劑時要強約10倍以上 (參照以下實施例2 > :因此，異戊醯胺之低级同条物具有 對臨床應用而言極為徹弱的鎮靜活性*而高级同糸物會誘 發鎮靜-催眠作用而使得該等化合物不適合供成_使用。 相反地，異戊醯胺擁有所欲藥理之一最佳平衡而使得該化 合物特別適供用於一供成藥投藥之用的溫和心理治療劑。 因此，依據本發明之一方面，本發明偽針對在一試劑 之製備中使用一數量的異戊醯胺，詼試劑偽供應用於一用 以在一需要該治療的値體體内生成抗焦慮作用之方法，其 中異戊醯胺之數量傺能有效地降低焦慮而不誘發過度的鎮 靜作用：’依據另一方面，本發明偽針對在一試劑之製備中 使用一數量的異戊醯胺，該試劑偽供應用於一用以在一需 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公嫠） 83.3.1〇,〇〇〇 420606 A7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 B7五、發明説明（) 要該治療的㈣體體内促進睡眠之方法。本發明亦係有關可 供應用於前述方法中的藥學組成物，特別是口服組成物。 圖丈之.概要說明 第1圖顯示異戊醯胺及結構上相關的已知化合物之化 學結構、一般性及商檫名稱； 第2圖顯示異戊醯胺及結構上相關的已知化合物之抗 焦慮活性，其係衍生自雄性大白鼠之佛爵氏（Vogel)分析 竑以抗焦慮指數予以表示之； 第3圖顯示異戊醯胺相對於甲乙基戊醯胺的一般性鎮 靜作用*其偽藉由在雄性大白鼠體内藥物-誘發的自發性 蓮動活力之降低而予以測定者； 第4圖顯示經異戊醯胺處理之小白鼠相對於對照組小 白鼠在戊基巴比妥-誘發的睡眠時間之平均相對百分比增 加率。 較佳奮施例之詳細説明 依據本發明，異戊醯胺被應用作為一溫和的抗焦慮劑 ，以及在較高的劑量下被用作為一溫和的鎮靜劑。職是* 依據本發明，異戊醯胺的這兩種作用可依據劑量位準而被 區分開並予以加強。 異戊醯胺施展這些作用且不帶有非所欲之副作用的能 力，是其用途之一主要特徽。因此*要能區分各種不同的 行為結果係很重要地，而該等行為結果可被實驗地測定偽 為其會影逛中植神經糸統的試劑之投藥所致的結果。若干 此等行為盛其評估試驗如下所述： I. I I n I —In n ^ I I n ^ (請先聞讀背面之注拿事項1填寫本頁) 本紙張尺度適用中阖國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-14 - 83. 3,10,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 • 42060b A7 B7五、發明説明（） 抗焦盧活件 可使用試探行為試驗（exploratory behavior test) 或佛爵氏衝突模型（VogelConf 1 ict ParadUn)來測量一抗 焦慮作用。 如 A.J. Christmas and D.R. Maxwell, Hfiurooharnia-co I qky (1 97 0 ) S_: 1 7 - 29以及 J . Sep i n wa 1 1 a n d L · Coo k , HANDBOOK OF PSYCHOPHARMACOLOGY (1978) 11:345-93所 述之試探行為試驗，傜藉由測量當一動物被置於一新穎的 活熟悉的環境中*其蓮動的活動性之增加或減少而予以進 行者。抗焦慮劑增加在一新穎的璟境内之試探行為（因其 會降低恐懼及焦慮），但其不曹影響在一熱悉環境内之行 為。 在該試驗之一型式中，使闬帶有一線網底板以及距底 板3cm遠之光電管的木製室i65cra X lOOcie X 20cm)。該等 光電管被安置在一欄柵内並經由光程内之一斷電來記錄動 物橫向移動（蓮動的活動性之一測量）。該光電管輸出被傳 送至一電腦内儲存及分析。該活動性之定量化涤藉由計數 橫向移動之總次數以及每單位時間内之横向移動次數而為 之者。 Sprague-Dawley雄性大白鼠被腹膜内（IP)注射以測試 或對照組物質 > 並接而被置入該等行為活動室内。觀察該 等大白鼠歷時1小時。這對其而言是一個新穎的環境。因 為抗焦慮劑所致的”抑制解除”，蓮動的活動性在最初的5 分鐘内被提高。 ----------ri------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注^-事項t填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（21〇><297公釐〉 83.3.10,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 420606 A7 B7 五、發明説明（） \ 在第一値試驗之終結，將動物移出並容許其在動物群 落内恢復平常歷時7天，接而在第8及9天將之置於相同的 活動室内。在此之時，一般認為該環境對測試動物而言是 熟悉的。在第10天時，澜試物質或對照組之注射實驗之重 複因而得到在一熟悉的環境内之結果。 在佛爵氏衝突模型中，30隻大白鼠在其霄試要喝水時 經由一將金.藤水分配器對之施與溫和的電擊。該電擊傺不 舒服的，但不足以造成顯明的哆痛。雷被投藥以抗焦慮劑 時*該等大白鼠較諸對照組要頻仍地舔舐該水分配器（再 次地，傜由於焦慮降低的”抑制解除”之故）。 如以下所^者*使用檫準彿爵氏衝突模型之一改良型 式，例如E.N. Perterson and J.B. Lassen, Psych〇t>har-macoiogy U981> 1^:236-39所述的。在24小畤内不給動 物（S p r a g u e - D a w 1 e y雄性大白鼠* 2 5 0 - 3 0 0 g重）水喝，並接 而將之置於一透明的塑膠玻璃盒（45cm x 25cai x 20cm)内 ，而該塑腠玻璃盒擺放在一由不锈銷棒所作成之禰柵上。 在該等槲檷棒以及分配器壺嘴之間建立一帶有銀電極之電 路，該銀電極位於一被置放在該室内之飲水瓶内。容許詼 等動物去舔舐該水分配器歴時5分鐘而不施加電擊；那些 沒去銶舐的動物從實驗研究中予以剔除之。 令該等動物回至本來群落，並再次地予以禁水歷時24 小時並將之改放至該室内並容許其舔舐1分鐘而不施加電 擊。隨後在該飲水壺嘴處雒持以1毫安培之電流歴時4分鐘 。僅有那些在舔舐行為中，舆第一階段相比，顯示出5« 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） -16 - 83.3. !〇,〇〇〇 I n I I—liI I n 線 (請先聞讀背面之注r事項#-填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 420606 A7 __B7____五、發明説明（） 抑制之動物被包含在下一試驗内。 在此階段中，測試物質被腹模内（IP)注射之，並於30 分鐘後將該等動物再放至該室内。再次地，容許該等動物 铩舐1分鐘而不施加電擊，並開始電擊歷時4分鐘。在此時 間内被痛擊的舔舐之次數被用來作為評估抗焦慮活性。 前述兩値分析偵測、證實以及容許抗焦慮活性之定童 化。在第一値分析中，鎮靜劑不顯示出活性，而在佛爵氏 衝突模型中銕靜劑亦顯示出陽性反應結果。 鋳靜活件 縝靜作用之測量可藉由巴比妥镅-誘發的睡眠之時間 延長而為之。在此分析中，動物被ip注射以測試化合物或 對照組物質，並在15或30分鐘後予以注射以SOug/kg的戊 基巴比妥鈉鹽。隨後將該等動物置於一位在一行為試驗房 間内的小型塑膠玻璃室内，並手工地記錄進入睡眠之潛伏 期以及睡眠之期間。睡眠之開始被定義成當發生動物被置 放在其一方而失去其直立的能力之時（S. Irwin, Psycho-Phartaacologia (1968) U_:222-257)。睡眠之期間被定義 成發生在直立反射的喪失與恢復之間的間期。 催眠活性之評佶可僅藉由测定_試物質其足以造成直 立反射（参照上述）之一喪失以及意識與應答力之一明顯喪 失的劑量而為之。這被認為係代表”睡眠之誘發”，而明顯 地有別於一鎮靜作用（其中實驗動物只被顔示出其在行為 上的遲鈍）。 —.11111111:5 ί i i 訂 I I I 線 (請先閲讀背面之注t事項#·填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 813.10,000 420606 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 罢戊醅粽.：> 恃m 在有關各種不問的CHS作用之分析中，異戊醯胺的作 用加上其缺乏毒性，使得成為一理想的溫和抗焦慮劑，以 及在較高的劑量下是一溫和的鎮靜劑。例如，異戊醯胺可 用於诒療其蒙受應力及溫和的焦慮之症狀（包括張力、睡 不箸、神經質、注意力不能集中、易怒、過度精力充沛以 及失眠）的個髏。其他可從異戊醯胺抗焦盧作用而獲益的 病況以及治療攝生法包括戒煙的症狀之治療、酒精中毒以 及其他物質濫用之治療、行經前的症狀、月經的不適以及 孩童的過度興奮。 第1圖顯示其在結構上與異戊醯按相關的己知化合物 之化學結構。異戊醯胺最初係由本案發明人從 L .(俗名為纈草）之地下部分的抽出物（亦即 含氨的酒精製劑）中製備出者。此植物與密切相關的物種 之抽出物在歴史上己被用來作為鎮靜劑及鎮痙劑。但是如 前所示者，之前對纈草覉植物的抽出物之瞭解以及對第1 圖中所示的化合物之瞭解，均無法推測出異戊醯胺本身卽 是一有效的試劑或是暗示該化合物具有可今其作為供製備 一藥學方劑之用的性質，該藥學方劑會産生一抗焦慮作用 而不誘發過度鎮靜，或是在較高的活性劑之劑量下會在需 要該治療之痼體體内促進睡眠。 就一成藥型式之方劑而言，一口服之投藥途徑較佳的 且可經由固體口服劑量型式（諸如有腸溶衣的錠劑、caplets 、se 1 CaPsS _囊）或經由液體劑童型式（諸如糖漿或藥液） ^^1 l^i ^^1 —^1 H ^ I (請先閲讀背面之注^#項再填寫本萸) •i-rlij 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 83.3. !0,〇〇〇 420606 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。異戊醯鞍作為一抗焦慮劑之指定劑量偽為每一成年摘體 為lOO-lOOOffig之级數*而較佳者為每60-70kg的成年個體 為100-50〇1^。這約等於1.5-2〇1^/1^，而較佳者約為1.5-lOmg/kg。箪位固體口服劑量型式通常含有約1 00 -250ms/ 錠劑或膠囊*其典型地一次可服用1至2粒而每天至多服用 4次。液體方劑亦可利用活性組份组成物而被使用之，俥 以提供每劑量為1-2茶匙之量。再者，亦可發展出相應的 減低劑量的小兒科α皭式及液體口服劑量形式。此化合物 亦可以滴劑之型式（從一濃縮製劑使用一滴管）被加至食品 及飲料内以供口服投藥。此外，異戊醯胺亦可被配方成口 皭膠。 異戊醯胺活性組份之投藥亦可藉由注射或其他糸統性 途徑（諸如經皮或經膜投藥*例如#内地，口腔地，或是 經由栓劑的直腸投藥）。但是，口服投藥戯較為方便的， 而因此係較為適宜的。 進一步瞭解到，異戊醯胺可合併其他藥學上有活性的 組份而被使用之。 當供作為一促進睡眠之用的溫和鎮靜劑時，其劑童位 準偽為每一典型的成年傾體為500-1000®g之鈒數，通常傷 在要促進睡眠之前15-30分鐘給藥之。口服劑童可被配方 成相對上較高的濃度，或是給予服用較多置的膠囊或錠劑 。就此而言*亦可簡單地在休息之前將異戊醯胺加至要消 耗的食品及飲料内。蒙受失眠症之罟的艏體將可從這些溫 和的鎮靜作用獲得益處。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 3 i % 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ说格（210X297公釐） 19 一 83.110,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 < 420606 a? ___B7 ______五、發明説明（） 異戊醯胺除了作為一供人類之用的溫和的抗焦慮劑或 一溫和的鎮靜劑之用途外*其亦可作為供家畜或經馴養的 勤物（其中興奮偽非所欲者）之甩的溫和的抗焦慮劑或一溫 和的鎮靜劑之用·該等動物例如有但不限於貓、狗、鳥、 馬、牛群、貂、家禽以及魚。就此等而言，異戊醯胺之投 藥可藉由注射或其他条統性途徑*諸如經皮或經膜（例如 經由栓劑的直腸投藥）·或是藉由加入食品或飲料内之口 服投藥。該等動物每公斤髏重的異戊醯胺指定劑童傜為約 0.15-20mg/kg*而較佳者約為0.25-lOaig/kg*而此有餚於 動物之種類以及投藥之途徑而定。作為動物之一溫和的鎮 靜劑之用時，每公斤體重的異戊醯胺指定劑量偽在約1 . 25-20®g/ks之範圍内，而此有賴於動物之種類以及投藥之途 徑而定。 本發明因此預期到各種不同的包含有異戊醯胺以作為 活性組份之藥學組成物，而該等組成物適合供口服、胃腸 道外、經皮的、赛内的、口腔的或直腸的投藥。雖然在某 些藥學方劑中，異戊鏗胺可如同一偶然的副産物存在，這 係在本發明之範躊以外；本案所諳組成物之持激係在於異 戊醯胺傜呈一標準數量之型式存在箸。亦卽*本案所請組 成物含有一預定量的異戊醯胺俾能夠決定一特定的組成物 要達致此處所述異戊醯胺劑量位準所需的數量。 以下之實施例傷為解說之用*但非引以為限制本發明 之用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-'° 線 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-20 - 83.3.10,000 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 420606 A7 _B7 _五、發明説明（） 審旃例1: 異戊醯胺以及纈箄三酯化合物的比較性活體外 細朐羞件_ 織草三醋化合物Va丨trate、Didrovaltrate以及Aceva-1 trate就其對不同的人類及小白鼠腫瘤細胞之作用，與異 戊醯胺作比較。對數期生長階段的細胞被處理以各種不同 濃度的測試組成物歷時48小時。隨後利用直接計數細胞數 目或蛋白質測定來決定生長速率。EC S D傺為測試化合构其 抑制細胞生長逹50¾時的有效濃度。 異戊醯胺與纈草三酯化合物之比較結果示於第1圖中 。如清楚所示者，異戊醯胺顯示出在比該等纈草三酯化合 物己為高毒性之濃度要高得多的濃度位準下仍為無毒性的 。因此*缫草三酯被清楚地證黃偽為細胞毒性化合物（其 依序為 Valtrate>Didrovaltrate>Aceva 丨 trate * 而異戊醯 胺則為無細胞毒性的。ί_1 EC s 〇 (ftg/m l) 化合物 BCA-1 COL-2 HT-1080 LUC-1 KB KB-V1 MEL-2 P388 1.1 块 I 訂 I 線 (請先聞讀背面之注^害項#-填寫本頁)

Valtrate 0.41 0.59 0.41 Didrovaltrate 0.70 1.49 0.?0 Acevaltrate 1.94 2.89 2.05 異戊醯胺 >20 >20 >20 2.00 0.51 0.72 0.39 0.06 2.91 2.03 1.29 0.42 0.19 4.30 2.70 2.26 0.75 0.88 >20 >20 >20 >20 >20 異戊醯胺對中擗神猙条統之[：h較性作_g 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 83.3.10,000 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 '4k!UbOb' A7 __ B7___五、發明説明（） 於佛爵氏衝突分析中測試異戊黷胺及5種其他化合物 的抗焦慮活性。第2圖顔示在不同的劑量位準下^這些測 試化合物的抗焦慮指數，該指數係衍生自使用雄性大白鼠 之彿爵氏衝突（抗焦慮）分析所得的數據：該”抗焦慮指數” 被定義成：在一為4分鐘之期間内，测試動物之受痛擊的 S泰舐之數目相對於對照組者之比值。一大於1的抗焦慮指 數顯示出抗焦慮（”鎮靜”）活性。在實施上，一般認為在抗 焦慮指數大於1. 5時會觀察到顯箸的”鎮靜”活性。一低於1 的抗焦慮指數顯示出焦慮形成（CN S -刺激）活性。焦慮形成 化合物對實驗動物展現其作用如同一提升的讐戒狀態，其 特獻張力、恐懼、驚嚇反射等等之一升高。 Sprague-Dawley雄性大白鼠（250-300g重.)在測試之前 予以禁水逹24小時。在接受如所示的劑量之測試物質之前 ，容許該等動物在實驗室内有一為5分鐘的喝水期。3 0分 鐘後，令該等動物回至室内並容許其喝水而無痛擊。對於 剩下的4分鐘，将一電擊傳送至飲水壺嘴處並計錄被痛擊 的舔舐之次數。在各組中有4或5隻動物接受測試：· 在500-1000 mg/kg下被IP注射至大白鼠||内的異戊IS 胺，較諸對照組，頴示出有一大約增加3倍的被痛擊的舔 舐之次數 > 證實其在這些劑量位準下傜為明顯地抗焦慮性 (”鎮靜”。在治療有效劑量内被注射的” V AL III Μ ”（苯甲安 定）提升一為10倍的舔舐數目之增加。在分析中作為對照 組之IL- 丁醯胺（異戊醯胺之一低级同条物*參照第1圖）以 及蔗糖，在相當劑量位準下顔示不出顯著的抗焦慮活性， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X2?7公釐）- 2 2 - 83.3. !0,〇〇〇 ----------*------ίτ------線、 (請先閱讀背面之注^事項#·填寫本頁) 420 6㈤ A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央操準爲員工消費合作社印製 而JL-戊醯胺（異戊醸胺之一結構異構物）以及甲乙基戊醯胺 (異戊酵胺之一高级同糸物）（此二化合物均示於第1圖内） 在較低的劑童位準（分別為250及5〇Bg/kg)下展現出顯箸的 ”鎮靜 ''活性。較諸於異戊醯胺，這些結果強調了 n_-戊醯胺 和甲乙基戊鼸胺其較強的催眠性質及傾向。Ν,Ν -二乙基異 戊醯胺（異戊醯胺之簡單的Η,Η-二乙基衍生物，參照第1圖） 雖然被認為具有鎮靜性質，事實上在50mg/kg下展現出CNS-刺激（興奮）活性，並在250n^/kg下於大白鼠體内為一有力 的驚厥劑（數據未示於第2圖内職是，異戊醯胺是這組 測試物質當中具有就一溫和的”鎮靜”（抗焦窻）試劑而言* 藥理上所欲之特徽之最佳平衡的一健化合物。 錬餺法桦 藉由一测試物質而被提升的鎮靜活性，可藉由，例如 在開放視野（open-fie Id)觀察實驗中實驗動物其自發性的 蓮動活力之一降低而被直接地觀察到。在該等實驗中，測 試動物被投藥以測試物質（通常為IP注射）*並且在一適當 的等待期間（通常為5-30分鐘）後，該等動物被置放至一由 一於其底部或底板塗有清楚可見的槲柵透明塑膠盒所構成 的開放視野測試室内。横過底板槲柵之逹足 (excursion) 的次數•接而在一特定的畤間期間（通常為1 -3小時）内予 以計數之，並隨後與經類似處理的生理鹽水對照組所得之 數目作比較。所計數的橱柵横過之次數形成各個有疑問的 測試動物之普通活力位準之一直接測量（如同自發性運動 活力予以測量之）。當自發性蓮動活力藉由每箪位時間内 請 先 閱 項 再. 填 寫 tl· 本 頁 . 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} - 23- 110,000 4ii06〇6 經濟部中失橾準局員工消費合作社印褽 A7 B7 _五、發明説明（） 稱柵橫過次數予以测量時，鎮靜活性可被表示成對照組位 準之百分率。 直接的觀察實驗顯示出純真的觀察者即可容易地僅依 據普通活力位準而沒有計數橢柵横過來鑑定及分辨異戊醯 按-處理的小白鼠（在250aig/kg IP之劑量下）和生理鹽水-處理的對照組。（非常機敏的觀察者在l〇〇mg/kg IP之劑量 下亦可分辨出测試動物和對照組）。在較高的劑量下，例 如500和lOOOmg/kg IP下，所觀察到的鎮靜作用更為深遠 ，當實驗動物（雄性大白鼠）被給予較高的劑量時會變成逐 漸地更為凝重沉靜。在l〇〇〇mg/kg IP下，異戊醯胺-處理 的動物很明顯地沉靜得多·其皮毛非常平順及有光澤。 如第3圖所示的，一般的鎮靜作用亦可藉由經處理的 實驗動物中|記錄藥锪-誘發的自發性蓮動活力之降低而 予以電子測量之。第3圖之數據清楚地顯示出甲乙基戊醯 胺（異戊醯胺之一高级同条物）在作為一強力鎮靜-催眠試 劑上，要比異戊醯胺有力10倍以上。甲乙基戊醯胺在250 mg/kg IP之劑量下•對雄性大白鼠而言是催眠劑，而在相 同的劑量位準下，異戊醯胺降低蓮動活力至一相當於甲乙 基戊鏗胺在25ms/kg IP下所誘發的位準。同樣地，由異戊 醯胺在500iog/kg IP下所誘發的蓮動活力之降低，相當於 甲乙基戊醯胺在5〇Big/kg IP下所誘發者。職是*異戊醛胺 展現出約僅為甲乙基戊醯胺在相當低的劑量下所展現出的 鎮靜-催眠性質之1/10強度，而因此其作為一溫和的”鎮靜 劑傜較佳的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中困國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 4 - 83.110,000 420606 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 一 _物物質之CNS-鎮靜活性之測定亦可藉由戊基巴比 妥-誘發的睡眠之睡眠時間延長。在這些分析中，其被投 藥以一催眠劑量的巴比妥鹽（就此而言，戊基巴比妥鈉鹽 ，50sis/kg IP)之實驗動物，若被共-投藥以一具鎮靜性質 之藥物，其睡眠時間較諸對照組（生理鹽水-處理的動物} 要長得多。在本案發明人之實驗中，異戊醯胺之一鎮靜作 用的偵測及定量化，可在雄性Swiss-iiebster小白鼠（30-45g重）接受5〇Bg/kg IP戊基巴比妥之前30分鐘，對之投藥 以30-500mg/kg IP之劑量位準的異戊醯胺卽可（參照第4圖） 。因此*如為一明顯的戊基巴比妥-誘發的睡眠之延長所 示者*對實驗動物的中樞神經条統之顔著的鎮靜作用可從 100_5 00mg/kg IP之劑量範圍内以異戊醯胺-處理的小白鼠 得證（.參照第4圖）。 槲韶的涯眠法袢及潜力 異戊醯胺之催眠活性與甲乙基戊醱胺（前述的異戊醯 胺之一髙级同条物）者作比較，其評估像藉由測定足以誘 發直立反射之一喪失以及意識與應答力Γ睡眠誘發” > 之一 明顯喪失的劑量（藉由IP投藥至齧齒類）而為之。雖然甲乙 基戊醯胺在250n!s/kg IP之劑量下於雄性大白鼠體内偽為 催眠性的（誘發睡眠），異戊醯胺即使在lOOOing/kg IP下於 雄性小白鼠髖内不是催眠性的。但是*異戊醯胺在近乎 2000fflg/kg IP之劑量位準下於雄性小白鼠體内展現催眠活 性。職是，甲乙基戊醯胺像為一比具微弱活性的異戊醯胺 要更為有力的催眠劑*異戊醯胺只有在接近毒性劑量位準 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210X297公釐）-25 - 83. 3.10,000 ^^Ub'06 A7 B7 五、發明説明（） (亦即高於ls/ks)下才産生催眠作用。 CNS-刺潲及截厥话袢以另其他急件羞袢作用之缺乏 關於CNS-剌激及驚厥活性之潛力，偽以1, H-二乙基異 戊醯胺（其在文獻中被認為是一鎮靜劑）以及異戊醯胺來作 評估，其偽藉由對齧齒類（雄性小白鼠及大白鼠）投藥以適 當劑量的測試物質而為之。雖然二乙基異戊醯胺被宣 稱具有鎮靜性質•其事實上在250ms/kg IP之劑量下於雄 性小白鼠及大白鼠髏内展現有力的CNS-剌激及驚厥性質， H_, 1-二乙基異戊醯胺在驚厥發作之後造成死亡。另一方面 *異戊醯胺其本身在l〇-4000mg/kg IP範圍内之任一測試 劑量下於雄性小白鼠體内絶對不顯示CHS -剌激或驚厥性質 。在最高的異戊醯胺測試劑量UOOOmg/ks IP)下，測試動 物（雄性小白鼠）當中有些於睡眠數天之後死亡，明顯地傜 因為呼吸抑鬱。但是此劑量位準仍低於異戊醯按的以5〇值 ，因為有一半以上的實驗動物在睡眠數天之後存活下來。 異戊醯胺在更高劑量位準下之進一步测試因其溶解度限制 而被拂除，因而需要使用極大的注射容積。 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1?τ -線 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.3.10,000

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8 420606' 六、申請專利範圍： r .· ·- j i · - · ., 第83105347號專利再審查.案申請專利範圍修正本 修正曰期：87年9月 1. 一種用以在一個體生成抗焦慮作用之藥學組成物，該 組成物包含有一能有效地降低焦慮而不誘發過度的鎮 靜作用之數量的異戊醯胺。 2·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該個體係為 一家畜或經馴養的動物，而該抗焦慮作用係可用在當 興奮係為非所欲之時。 3. —種用以在一個體降低焦慮之藥學組成物’該組成物 包含有一有效劑量之異戊醯胺以及一藥學上可接受之 載劑。 4·如申請專利範圍第1或3項之藥學組成物，其係適合供 口服投藥者。 5·如申請專利範圍第1或3項之藥學組成物，其係適合供 注射者。 ------- —^------1Τ----- ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消费合作社印裝 一張 -紙 本 I準 標 家 一國 -國 中 用 適 I釐 公