TW426513B - Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral pharmaceutical agents - Google Patents

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426513 Γ: 經濟部中央標準Λ貞工¾.费合作社印製 附件二(A):第85112614號專利申請案中文說明書修正頁民國87年11月呈_五、發明説明（1 ) tj \ [ 本發明是有關可充作新穎免疫抑制劑及抗病毒藥學製 劑之脂醇類β已知脂醇爲產製如磷酸膽鹼或脂核Μ酸之中 間物》此種中間產物描述於下列之專利案及文獻參考中： 〔J, Med. Chem_ 34， 1377 (1991) ， Tetra hedron Lett. 26,1167 (1985) · Gazz, Ch-im. Ital. 116, 2 5 ( 1 9 8 6 ) > Lipids 22 ， 947(1987) ，EP 90 11 6298，DE 36 38 126，EP 〇 0 5 0 327)。磷酸膽 鹼中，脂質鏈爲雜原子所中斷者述於DE 39 29 217. 7及W〇 91/05558，且文獻EP 〇 3 5 0 287，WO90/00555，PCT/EP 93/00294，PCT/EP 93/00295， EP 054 5966 及 PCT/EP 9 3 1 〇 2 1 0 1顯示相當的脂質部份在充作與核Μ單磷 酸之共價共軛物中之特異載體上之用法。 這些案例中無一者是有關脂醇充作所述製備中之中間 產物之藥學作用。 即使在這些化合物在Η I V已知之試驗系統中針對抗 病毒作用之例常檢査中（如ΜΤ2/ΜΤΤ試驗或Μ/Μ 相當之試驗等），仍未見直接的抗反轉錄病毒作用（高至 1 0 0微克/毫升）。 本發明是有關利用通式I及π脂醇之新穎的免疫抑制 及抗病毒藥學製劑 (計先閱請背.¾之注意事項再填5V?本页) 丁 ,-b 本纸浪尺度適用巾國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公焚） 426513 A7 B7 五、發明説明（2 ) r2-y-ch Ο R*-3 CH-OH I R2-Y-(CHi)u 01) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1代表具1 - 3 0個碳原子之直鍵或分支的，飽和或不 飽和烷鏈，其可視所需爲下列取代一或數次：_ , c ! - C β烷氧基，Ci — Ce烷基巯基，Ci-Ce 烷氧羰基，羧基，Ci_ C6烷基亞磺醯基或Ci — C 6烷基磺醯基， R2代表氫，具1 一 2 0個碳原子之直鏈或分支的，飽和 或不飽和烷鏈，其可視所需爲下列取代一或數次：鹵 ，Cl— Ce烷氧基，Cl— Ce烷锍基，Ci-Cs 烷氧羰基或Ci—Ce烷基磺醯基， X 代表原子價符號，氧羰基，羰氧基，醯胺基羰基•羰 基醯胺基，氧•硫亞磺醯基或磺醸基， Y 代表原子價符號，氧羰基，羰氧基，醯胺基羰基，羰 基醯胺基，氧，硫，亞磺醯基或磺醯基 η 代表由1至5包括二者之整數值，以及其互變異構物 緣._ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5 - 4 265 1 3 A7 ___B7_ 五、發明説明（3 ) 及含有這些化合物加上其他活性物質之組合。 由於通式I及Π化合物含有不對稱的碳原子，所有的 旋光性型式及其外消旋混合物也是本發明之主題。儘可能 也包括藥理上可接受之（酸加成）鹽類。 R1在通式I及Π中較好是具有7— 18個碳原子之 直鏈或分支的飽和烷鏈，其可視所需爲鹵，Ci—Ce烷 氧基，Ci-Ce烷巯基，或Ci—Ce烷基磺醯基取代一 或數次。具8 - 1 5個碳原子之未分支之飽和烷基殘基爲 R1特佳者。R1特別特別壬基，癸基，+—烷基，+二 烷基，十三烷基或十四烷基殘基。 甲氧基，乙氧基，丁氧基及己氧基爲R1 Ci— C6 烷氧基取代基中較佳之考慮β若爲〇1_(：8烷疏基 殘基所取代，其特別了解的有甲巯基，乙锍基，丙锍基， 丁毓基及己巯基殘基。 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再"丨本瓦) R2較好代表具有6 — 1 6個碳原子之直鏈或分支的 ’飽和烷基，此外可爲Ci — C6烷氧基或^^一 Ce烷巯 基或鹵所取代。 R2較好是直鏈的C8 — CiS烷基，其可額外爲C, 一 Ce烷氧基或Cl一 Ce烷酼基所取代。R2特別代表 辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基或十 四烷基β甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及己氧基可特 別考慮爲R2 烷氧基取代基。若R2爲（：1一 C β烷基锍基殘基所取代_^特佳者經了解有：甲疏基，乙 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） 426513 A7 _____B7_ . 五、發明説明（4 ) 疏基* 丁巯基及己巯基。 通式I化合物以其中R2代表氫原子且Y等於氧或原 子價符號者爲較佳》 在此例中，化合物以其中Y是原子價符號，R2代表 氫，X具上述定義且R1代表具1 2 — 2 5個碳原子之烷 基者爲特別佳。 ·

在這些組合中R1尤佳者爲未分支之飽和C12-C2S 烷基殘基，其經由等於硫之X結合至母化合物。 X較好是硫，亞磺醯基或磺醯基，且Y等於氧。 η較好是1至3，然而以1爲特佳。 在脂質部份之雜原子X及Υ，在特殊例子中僅可爲羧 酸酯所替代，此來自卵磷脂，因爲不然水解解離形成之相 當的溶血卵磷脂衍生物或甘油酯將會在血清或肝中發生（ 第一個通過效應），使藥理上具活性的物質有相對較快之

消除作用。本申請案中之硫醚及醚脂質（X，Υ = 0，S )在各種種類（包括人類）之血清中並不呈現此種解離。 惡性腫瘤及惡性贅瘤（癌，肉瘤，血液科赘瘤），發 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再續i本頁) 炎疾病或器官特異的及總括性自體免疫疾病，及以由（反 轉錄）病毒所引起的疾病，如AIDS，ARC ( A IDS相關之複合症），細胞肥大症*癌症或肝炎之治 療通常與極端之副作用加上所使用之治療活性物質之不適 當效力有關。此作用是因所使用之藥理活性物質低的活體 內選擇性及有限的治療範圍所致•個別化合物之有益的藥 理試管內特性通常無法轉爲活體內狀況。因此數年來即嚐 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7 - 426513 A7 _B7 五、發明説明（5 ) 試提出新的物質，即針對治療範圍有改進之特性變化藥理 活性物質之化學結構*此外新的投藥型式也針對此目的而 發展。在此過程中，本發明特別避免與健康細胞/組織有 非欲求之交互作用。 依據本發明之化合物，在高至受試之1 0 0微克/毫 升及1 0 0毫克/公斤之最高濃度及劑量時，不論在試管 管內及活體內均未示出毒性作用。 逋式I及Π化合物適於治療人類之（反轉錄）病毒感 染，如頑固的全身性淋巴腺病變（PGL) ’AIDS — 相關之複合症（ARC)之前進階段，及A I DS之完全 臨床狀況。 負責免疫缺失疾病一 A I DS之Η I病毒（Η I VI 及HIV2)，對其之抑制作用特別有治療興趣。3’ 叠氮基-3’ -去氧-胸笹（DE-A-3608606 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 (請先閱讀背面之注意事項再矽..本萸) )是目前許可用於治療A IDS之藥物。·然而3_ —疊氮 基_ 3 ’ -去氧胸替之毒性副作用，如在骨髓上之副作用 則限制此藥物之用途。通式I及Π化合物則無這些缺點。 其有抗病毒/抗反轉錄病毒作用，而在藥學相關劑量下無 (胞）毒性* 本發明化合物及其藥理製劑可與其他藥學製劑組合使 用以治療及預防上述感染。含有進一步藥學製劑之作用物 實例，其可用於治療及預防Η I V感染或伴隨此疾之病者 有3， _叠氮基一3， _去氧胸Μ，2，3’ 一二去氧核 替類如2， ·3， 一二去氧肌苷，無環核替（如acyclo- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - 426513 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印策 A7 B7五、發明説明（6 ) vir )或非—核笞之RT抑制劑、如Η E P T，Nevirap- in或L_697，66 1 (MSD)及相當的衍生物。 本發明化合物及其他藥學製劑可個別地或同時投予，且視 所需的在單一或三個分別的調和物中或在不同時間下投予 〇 此外也驚訝地發現，通式I及Π之脂醇也呈規免疫抑 制或抗-（反轉錄）病毒作用*特別是其適於治療及預防 由DNA病毒引起之感染，如HSV-l ，HSV— 2 ’ CMV，V2V，EBV，HVB 等，或 RNA 病毒引起 之感染，如 HTLV— I 及 HTLV - E ’HIV—1 及 Η I V - 2，綿羊髓鞘脫落病毒，及其他致癌病毒等。 通式I及Π化合物令人驚訝地顯出抗病毒/抗反轉錄 病之試管內活性，其雖然並非直接抑制DNA及RNA病 毒之複製，但可影響所形成之病毒粒子之感染力。爲所申 請專利化合物所影響之複製作用，係抑制病毒之組合如此 幾乎釋出的僅是非感染性之病毒粒子。 此作用也可在老鼠之Friend病毒白血病（F VL ) 模式中於活體內證明*如針對反轉錄病毒。 此外也可在FVL模式中示出其與反轉錄酶（RT) 及非一 RT抑制劑中之AZT之協同作用 > 脂醇之非活性 個別劑量與核旮或R T抑制劑，非-R T抑制劑等之同時 處理，可在F V L —感染老鼠之存活時間上顯示明顯的協 同作用β 式I及Π之脂醇均有大的治療範圍，其在體內有極長 -----------II,------------t (請先閱讀背面之注意事項再蟥5本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 265 1 3 A7 B7五、發明説明（7 ) 的滯留時間，生物利用率十分好且膜之穿透力（如細胞膜 ，血腦障壁等），已知此常是關鑑性因素’平均而言也十 分好。在藥理/治療相關之劑量範圍中*化合物僅有緩慢 的消除率且無任何骨髓或其限制器官之毒性。 特別地，所申請專利範圍之化合物適合組合其他藥學 製劑/活性物質，治療所陳述之疾病。 . 用於組合中之藥理活性物質可具有如抑胞’胞毒，抗 腫瘤，抗病毒，抗反轉錄病毒，免疫抑制或免疫刺激作用 〇 適合的藥理活性物質是一種化合物，其例如可延緩腫 瘤生長，一種物質可嵌合在DNA及/或RNA中•可抑 制位相異構酶I及Π，是一種微管蛋白抑制劑，一種烷化 劑，一種核糖體滅活化合物，一種酪胺酸磷酸激酶抑制劑 ，一種分化誘導劑，一種激素，激素激動劑或激素拮抗劑 ，爲一種物質可改變對制胞劑之多效抗性，爲攜鈣素抑制 劑，爲蛋白質激酶C抑制劑，爲P -糖蛋白抑制劑，爲與 粒腺體結合之已糖激酶調控制，爲7 —穀胺醯基半胱胺酸 合成酶或穀胱甘肽s_轉移酶之抑制劑，爲超氧物歧化酶 之抑制劑，Η I V— 1及Η I V - 2反轉錄酶之抑制劑。 此外，藥理活性物質也可具有抗發炎，抗風濕性，抗 炎性，鎮痛或退燒作用β此外，其可爲抗-心律不整藥* 鈣拮抗劑*抗組織胺劑|磷酸二酯酶之抑制劑或擬交感/ 交感神經阻滯劑•此外這些物質可與標的細胞之細胞核特 異地交互作用及干擾D ΝΑ或RNA層次之分子過程者是 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) Α4規格（2〗0Χ297公釐） -10 - 426513 經濟部中央標牟局員工消费合作社印裝 A7 __B7_^_五、發明説明（8 ) 適合的，如（反）意識股寡核苷酸，DNA片段及可用於 基因治療者。 用於組合中之藥理活性物質例如： AZT (叠氮基胸苷），FLT(氟胸苷），5-FU/ 5 —氣尿替），6 - MP R，Fludarabin，Cladribin， Pentostatin, ara-A, ara-G, ara-H, ara-H, A zV 1 c1o v-i r, Ganciclovir, Doxorubicin · 4 — epi-Doxorubic- in, 4 ’ 一 deory-Doxorubicin， Etoposide, Daunomycin ，Idarnbicin , Epirubicin， Mitoxantron, V i nc r i s t i n (長春新驗）·νίηΙ)ΐ38ΐ:ίπ(長春鹼），TaxoI，Colchi-cin (秋水仙驗）·Μ6ΐρ!ΐ3ΐ&η， 3’ —去氧基一 2—氟腺 M，FdA ，5 —乙炔基尿嘧啶-9 — yS-D —呋喃阿拉伯 糖苷，5-丙炔基尿嘧啶_9 一；3 — D —呋喃阿拉伯糖苷 ，d4T，ddU，ddI，ddA，d2T，2,—去 氧基一 2， ，2， 一二氟胞苜，5，一三氟甲基一2’ — 去氧基尿奋，5 —氯一 2’ ，3’ —二去氧基—3’ —氣 尿笞，3’ —去氧基—3’ —氟—中肌醇1 NeplanocinA ，R i b a c i r i η，中肌醇，f i a 1 u r i d i n e, 3 T C, L a m i v u d i η , Doxifluridin, Tegarfur, Hypericin, pseudo hypreic-i n , Useuir, Famciclovir, Penciclour, ca r ved i1 ο 1 ，放線菌素 A，Bleomycin 1 紅比霉素1 floxuridine, Mithramycin ,弱裂黴素〇，！||111;〇乂8111：}11'〇11，51^6?{〇2〇-t o c i η ,. V i n d e s i η ’ N e t i 1 m y c i η，A m i k a c i η，健大霉素， 鏈霉素，康霉素A，土霉素，新霉素B ，plicamycin，兩 -----------_装-----Γ—訂'------朿 (請先閣讀背面之注意事項再；i,,:,本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} -11 - 4 265 13 經濟部中央標率局員工消費合作社印装 A7 ___B7__五、發明説明（9 ) 性霉素 B，沉可霉素1 Foscarnet，idoxuridine, trif]___ uridin, Vidarabin以及嗎啡類，前列腺素，白三稀類卖 環胞靈。此外以下也可考慮在內：Terfenadin，地塞米松 ;t e r b u t a 1 i η ;強的松：f e η 〇 t e r ο 1 ; 〇 r c i p r e n a 1 i n e ; Salbutamol; Boprenaline;毒覃驗；bupranolol ; 〇Xy、 phenbutazone ;雌激素；水楊酸；propanolol;抗壞血 酸；Spongicdiol; Diclofenac; Bospongiadiol;氣滅酸 ;digoxin (異羥基洋地黃毒苷）；4 —甲胺基非那宗； 別嘿哈醇；茶鹼；epoprostenol; nifedipin;奎寧；蛇 木驗；胺甲碟時；苯丁酸氣芥；Spergualin;異丁苯丙酸 ;消炎痛；Sulfasalazine : penicillanamin ;氣奎寧 ;酞胺哌啶酮。 較佳的藥理活性物質也有如：肽類，蛋白質及寡核苷 酸|如促腎上腺皮質激素，抑鈣素 ，desmopressin,促性 腺激素，goserelin，胰島素，Zypressin，>9 _促黑激素 ，促黑激素，胞壁質二肽，催產素，後葉加壓素， F Κ — 5 0 6 ，環胞靈，〇 c t r e 〇 1: i d e 或 e n a 1 k i r e n e 。 上述之藥理活性物質及可由其中製備之組合代表新的 實例，且不欲限制本發明。 本發明化合物也適於治療及預防惡性腫瘤，贅瘤，癌 症，肉瘤或白血病。 化合物也具有免疫抑制作用且因此可用於治療器官-特異的或全身性之自體免疫疾病，如類風濕性關節炎，全 身性紅斑狼瘡，慢性移植物對宿主疾病，多發性硬化等， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨〇X297公釐） ------------:-士衣-- f靖先閏讀背面之注意事項再拍..，_本1} -訂. '^ * 12 - 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 A 2 〇 5 1 3 A7 ___B7五、發明説明（l〇) 或是可預防同種的或半同種的移植物排斥，如腎、肝、肺 、心臟等* 和已前已用於治療惡性腫瘤之化合物比較，本發明化 合物具顯著較低的毒性，且因此除了良好的效力外還有更 大的治療範圍》因此其有可以藥學調和物型式長期連續投 藥之優點，因此可避免目前腫瘤治療中制胞劑常有的製劑 之不連績或間歇投藥，或是由於不濕之副作用之無可避免 性。 依據本發明之化合物具有免疫抑制或抗腫瘤作用，在 藥理相關劑量下無非特異的（胞）毒性》 依據本發明化合物之優點也可在與其他抗病毒/抗反 轉錄病毒，免疫抑制或抗腫瘤藥學製劑/活性物質之組合 中找到。 由於式I或Π之脂醇與如核苷之協同作用，在較高劑 量下通常具毒性的這些化合物之成比例劑量可予以降低。 因此也可舒緩非欲求之副作用，或是在某些例子中可完全 的消除。 組合基本上是脂醇及活性物質（即欲與之組合者）之 交替或同時存在之劑量。脂醇也可呈劑藥型式存在，即其 先於活體內代謝性轉化以組合式I及α·此種式I之劑藥 以甘油之羥基形成磷酸酯或焦磷酸酯爲較佳。磷酸基或焦 磷酸基也可再次酯化。 在許多疾病中，如AIDS，腫瘤疾病等，式I及Π 脂醇與一種以上額外藥學製劑/活性物質之組合·於如抗 (請先閱讀背面之注意事項再矽i本頁} 本紙张尺度適用中國國家梯準（CNS } A4規格（210X297公釐） -13 - 426513 A7 B7 五、發明説明（11) 性展開時可有額外的優點。 在治療A IDS病人上，下列 (a )式I或Π之脂醇 (b)核苷及 (c )非核替之R T抑制劑，蛋白酶抑制劑或t a t抑制 劑之組合較個別之單一治療更具療效_。 ^ 適當的比較實驗已可顯出已知之二醯基甘油在活體內 之療效優於本案中之硫醚或醚脂醇。此乃因脂肪酸酯非特 異之水解所致。相反的，非可水解之硫醚及醚殘基在代謝 上是穩定的。 具其類卵磷脂結構之脂醇，其爲所申請專利之作用所 必要的，當鏈長最適當時顯示出良好的膜滲透力（可容易 地超越回吸障壁）及貯置效果。 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再_;本頁) 此外活體內之分佈可因式I及Π化合物與血漿及組織 蛋白有高的結合力而有所改進。由於正常的生物轉形，脂 醇主要自硫酯（x=s)氧化至亞硕（x = so)，然而 由於和硫酯比較下亞硕同等強力之作用所致，其無治療上 之缺點β自細胞內或膜空間內緩慢之釋出可確保在長時間 下物質緩慢但固定之水平，因此改善作用或避免毒性副作

fTI 用β 式I及π化合物可充作活性物質使用以產生藥學製劑 •或本發明化物之一之內在作用由於和其他藥學製劑之組 合，在治療及預防各種疾病上可進一步增加* _式1及Π化合物I及其充作中間產物之用法述於以下 ‘紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 426513 A7 ______B7_ 五、發明説明（12) 申請案中：W〇 92/03462，WO 9 3 X 16092’ W〇 93/16091 - WO 94/ 03465 ’PCT/EP 94/02123，DE 4402492，DE 4418690 以及如：w〇 91/14726 ；EP 0 3 5 0 2 8 7 ; U S 5, 223-263; US 5，194，654;lTS 4, 9 2 1 * 9 5 1 ; u S 4，622，392;US 4, 291，024;US 4，283，394» 式I及Π化合物也可類似Lipids 2 2 9 4 7 ( 1 9 2 7 )，及 j· Med. Chew. 3 4 ， 1 3 7 7 ( 1 9 9 1 )以及先前技藝所述之文獻般產生. 此外’以下始自甘油之合成法針對特殊實例示出，已 證明是成功的： 甘油+苄醛 (諳先閲讀背面之注意事項再域，：·本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製

以此方式獲得之硫醚（或以類似方法以變化之鏈長製 備之衍生物）接下來可氧化成相當的亞硯或硕，利用精藝 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ见格（2 Η) X 297公釐） -15 4 265 1 3 A7 B7 五、發明説明（13) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 者已知之方法。 含有式I及Π化合物用於治療病毒感染之藥學製劑’ 可呈液體或固體型式經腸或腸外方式投藥。在此關聯上， 所有一般之投藥型式均可予以考慮如：錠劑，膠囊錠，衣 錠，糖漿劑，溶液劑或懸液劑。含有添加物之水，如穩定 劑，助溶劑及一般用於注射溶液中之緩衝物質較好充作注 射介質。此種添加物如酒石酸鹽及檸檬酸鹽緩衝物質，乙 醇，複合劑如乙二胺四乙酸及其無毒性鹽，高分子聚合物 如液態聚氧乙烯以調控粘度。 用於注射溶液中之液體載劑必須是無菌的，且較好充 填至安瓿劑內。固態載劑物質如：澱粉，乳糖，甘露醇， 甲基纖維素，滑石，高度分散之矽酸，高分子量脂肪酸如 硬脂酸，明膠，瓊脂-瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動物及 植物性脂質，固體高分子量聚合物如聚乙二醇等。供口服 之適合製劑也可視所需含有芳香劑及甜味劑。 劑量可依各種因素而定，如投藥方式，種類，年齡， 及個別狀態。依據本發明之化合物通常投予的劑量爲每天 及每公斤體重1 — 1 0 0毫克，較好2 — 8 0毫克。較好 將每天劑量分佈1 一 3次投藥，在此例中每次投予1 - 2 錠，其中活性物質含量爲5 - 5 0 0毫克。錠劑也可遲緩 ’此意味投藥數減少至每天1 一 2次β遲緩錠之活性物質 含量可爲2 ~ 2 0 0 0毫克。活性物質也可利用連續輸注 方式投予’其中以每天5 — 3 0 〇 〇毫克之量爲適當的。 &本發明意義內，除了實例中所述之化合物及混合申 (請先聞讀背面之注$項再禎頁) 私紙張尺度適用中國阖家標芈（CNS ) Α4現格（210X297公釐> -16 - 4 265 1 3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7___五、發明説明（14) 請專利範圍中所述取代基所有定義而衍生之化合物之外， 以下式I化合物也可列入考慮： 2 _ 丁基锍基甲基一 1 —十八醇 2 —癸氧基一 1 —十四醇 2 —十二烷基氧基—1 一十四醇 2—十二烷基巯基一1一十四醇 . 2 -十二烷基巯基甲基一 1 _十三醇 2 -十二烷基锍基—2 —癸醯氣基_ 1 —丙醇 2，3 —雙-(十八烷醯基）一 1—丙醇 4 —十二烷基酼基—3 -癸氧基一1 一丁醇 4 —~f —院基蔬基—3 — 燒氧基—1 一丁醇 5 —十二烷基锍基_ 4 —癸氧基—1 一戊醇 1 ，3 -雙—（十二烷基锍基）一 2 -丙醇 3 —十二烷醯基胺基一 2 -十一烷基氧基一 1 一丙醇 1 一十二烷基锍基一3 —癸氧基—2 _丙醇 3 —十二烷醯基胺基一 2 —癸氧基一 1 一丙醇 (R) — 3 —十二烷基疏基—2 —癸氧基—1 一丙醇 (S ) — 3 _十二院基疏基—2 -癸氧基_ 1 —丙醇 實例1 5 —癸氩某—2 —苯某—1，3 -二牒烷 9 2克的甘油與1 0 6克（1 0 1毫升）笮醛加上1 毫升甲烷磺酸於3 3 0毫升甲苯之催化，在脫水器中於迴 流下加熱2. 5小時（分出18毫升的水）。 (請先閱讀背面之注意事項再續；本頁) 本紙張尺度適用申國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 2S»7公釐） -17 - 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝 4 265 1 3 A7 A7 B7 五、發明説明（15) 澄清溶液冷卻至室溫，與5 0 0毫升異己烷摻合再於 冰浴中攪拌2 - 3小時（厚且白之沈澱物，最後要更多的 異己烷）。 於加入1升濃縮的N a 0H及6 7 0毫升甲苯後，異 己烷蒸餾至9 0 °C之轉變溫度（約7 0 0毫升蒸餾液）^ 二相溶液再與3 3 2毫升溴癸烷及1’1.8克人1^11£^ 摻合，並於8 5_9 0°C內部溫度下再攪拌2小時。 冷卻後，水相分出且有機相以每次1升水共萃取4次 ，甲苯以蒸餾至1 5 0°C外側溫度及1毫巴而移出。 殘留物溶於2升異己烷中，以1 0克Bril on it碳化 ，抽吸再於- 2 0°C下結晶一夜》沈澱物在低溫下吸空過 濾，以1 0 0毫升冷的異己烷洗滌並於室溫下之真空中乾 燥。 產率：26 1克/理論值之8 1%。0(：: 9 5 . 2 1 面積 ％。 苯甲酸一（3 —溴—2 -癸氧基—丙某）酯 7 2, 6克5 -癸氧基_2_苯基~1 ，3 —二喝焼 溶於480毫升異己烷中，與1. 36克氧化鈣及39克 N —溴琥珀醯亞胺摻合再於4 0°C下攪拌4小時。 之後冷卻至2 0°C，與1 0克活性碳摻合且於再攪拌 10分鐘後以過濾移去活性炭。 濾液在C 3 0°C之真空下蒸發，且殘留物直接用於下 —反應勿需再進一步純化。 本紙法尺度適用尹國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------IIT.------t (請先閱讀背面之注意事項再頁) _ 18 - 426513 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（16) 粗產產率：89克，GC:92_ 6%， I步驟： 0.87%。 3 —1--焼基硫基一 2 —癸氣基—1 一丙醇 5 5毫升1 —十一烷基硫醇於6 4毫升甲醇，在5分 鐘內與4 3毫升3 0%甲基鈉於3 2 ’5毫升甲醇之溶液摻 合，並在約2 5 °C下攪拌3 0分鐘》再加8 9克粗製產物 至於1 4 0毫升甲醇之最後反應中，且溶液於2 0 - 2 5 °C下再攪拌1 5小時》 接下來加入5 2毫升2 N鹽酸，在3 5 - 4 0 °C下再 攪拌1小時，溶液再冷卻至2 0°C。其在加入2 8毫升 5 0%氫氧化鈉溶液後於4 0 — 4 5 t下攪捲2小時，甲 醇在1 0 0毫巴最多5 5 °C之真空下移去，並以4 8 0毫 升MTB在以4 8 0毫升水稀釋後萃取《有機相分出，以 飽和的氯化鈉溶液及水洗滌，且溶劑在真空下移去。殘留 物（9 0克粗製物）在矽膠6 0上層析純化，利用甲苯/ MTB 2 0/1爲溶離劑。可自含有產物之流份中於旋轉 蒸發瓶移去溶劑後分離出78. 8克的油。GC:96% 〇 實例2 於Friend -病毒一白血病模式中之效力及平衡 6 — 8 週大之雌 Balb/c 老鼠（IffaCredo) 在第0天腹膜內接種0. 2毫升（每隻動物）含有病毒之 ----------'—4-----. I 訂.------京 (請先閱讀背面之注意事項再璉，.4育) 本紙浪尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - ,¾ 中. 央. 標 準 局 消 合 作 社 印 製 426513 五、發明説明（17 ) 脾上清液（其毒力爲5xl04 PFU/鼠隻· PFU ( 斑點形成單元）=感染病毒顆粒）。動物腹膜內處理以欲 檢查之物質，劑量爲每公斤6. 25毫克，12. 5毫克 ，25毫克及50毫克，始自第0天（開始：病毒接種後 1小時）至第1 3天。 在處理開始前及第1 3天時，體重及血液計數等變數 (WBC，RBC，Hb，Hc t ，PI t)及在殺死動 物後之第1 4天之脾臟之個別重量，均爲病毒血症之變數 〇 實例3 在MT 2 —系統中，微滴定盤內使用至少4種濃度（ 標準偏差<5%) «在平行製劑中決定毒性（細胞+物質 )及抗病毒效力（細胞+物質+病毒）。 MT 2細胞以欲檢査之物質預先培育，並以η I V — 1 感染（HILV~JH — Β’ΜΟΙ 〇 03) β 移出 上清液*更換培養基（包括物質）並培育7天。 之後依據細胞致病作用（融合細胞），ΜΤΤ試驗（ 細胞之活力）來評估，且上清液轉移以重新感染。 實例4 類似實例1製備以下化合物： 1 ’ 3 —十一烷基锍基一 2 —癸氧基一 1_丙醇 2 ’ 3 —十二垸基硫基—2 —癸氧基一}_ —丙醇 3，3 I 院基硫基一 2.—Η —院基—1—两醇 4 3 —癸基疏基—2 —Η二焼基氧基一 1 一丙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^辂（210X29?公释} "先聞讀背而之"意布項再項{巧本页) 'τ 20 - 4 265 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明（18) 1 5 3 — 十 一烷基锍基- 2 -十二院基氧基 一 1 — 丙醇 1 I 6 3 一 十二烷基疏基- 2 -十二院基氧基 一 1 - 丙醇 1 I 7 3 — 十二烷基锍基一 2 -十一院基氧基 — 1 - 丙醇 請 1 1 8 3 — 十二烷基锍基一 2 -癸基疏基 一 1 — 丙醇 先 閱 讀 1 1 9 2 * 3 一雙一（+ 一 院基硫基）一 1 — 丙 醇 背 意 事 1 1 1 0 2 t 3 —雙一（十 一 院基氧基） — 1 — 丙醇 丨 1 1 3 — 十二烷基氧基 — 2 -癸氧基 — 1 — 丙醇 項 再 填 ί 1 2 3 — 十三烷基氧基 — 2 -癸氧基 一 1 — 丙醇 頁- 1 3 3 — 癸氧基—2 - 十二烷基氧基 一 X — 丙醇 1 1 1 4 3 — 十五烷基锍基 — 2 —癸氧基 1 一 丙醇 J 1 J 1 5 3 — 辛基锍基- 2 — 癸氧基一 1 — 丙醇 Γ 1 6 3 — 癸基毓基- 2 一 辛氧基-1 — 丙醇 訂 1 7 3 — 癸基锍基一 2 一 十二烷基锍基 — 1 -丙醇 1 1 1 8 3 — 十二烷基氧基 — 2 —癸基锍基 — 1 -丙醇 1 1 1 9 3 一 癸氧基一 2 _ 十二烷基疏基 一 1 一 丙醇 1 2 0 3 — 十二烷基锍基 — 2 —辛氧基 — 1 — 丙醇 1 1 2 1 3 — 癸基锍基- 2 — 癸氧基一 1 一 丙醇 1 1 1 2 2 3 — 十四烷基巯基 — 2 —癸氧基 一 1 一 丙醇 1 1 2 3 2 3 —雙一（辛基锍基）_1 一 丙醇 1 2 4 3 — 十六院基疏基 一 2 -癸氧基 — 1 — 丙醇 I 2 5 3 — 癸基锍基一 2 — 十六烷基氧基 一 1 一丙醇 1 I 2 6 3 — 十六烷基巯基 一 2 -十六烷基氧基 -1 一丙醇 1 1 2 7 2 > 3 —雙一（癸氧基）一 1 — 丙 醇 I 1 | 2 8 3 — 十六烷基疏基 一 2 -環己基氧基 — 1 - 丙醇 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -21 - 4 265 1 3 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、 發明説明 19) 1 I 2 9 3 一 ( 9 — 苯 基 一 壬 基 菰 基 ) 一 2 一 癸 氧 基 — 1 — 1 1 I 丙 醇 1 1 1 3 0 3 — 十 二 焼 基 锍 基 — 2 一 ( 9 —- 苯 基 —— 壬 氧 基 ) 1 I 請 | 1 — 丙 醇 先 閱 1 I 讀 1 [ 3 1 3 — ( 1 — 甲 基 一 十 — 院 基 ) 疏 基 一 2 — 癸 氧 基 背 面 1 | 之 1 1 一 丙 醇 • ♦ 意 1 事 I 3 2 3 —— ( 1 — 丁 基 一 辛 基 ) m 基 — 2 —— 癸 氧 基 — 1 一 項 再 1A 1 丙 醇 I Λ 頁 1 1 實 例 5 1 I 3 — 十 二 病 棊 亞 磺 酸 華 一 2 一 癸 氧 基 一 1 — 丙 醇 Γ 1 0 克 3 一 + 二 烷 基 锍 基 一 2 — 癸 氧 基 — 1 一 丙 醇 溶 訂 於 1 0 0 毫 升 冰 醋 酸 中 於 加 入 1 0 毫 升 3 0 % 過 氧 化 氫 I 1 後 在 室 溫 下 攪 拌 4 小 時 〇 再 於 旋轉 蒸 發 器 上 移 去 溶 劑 且 1 1 殘 留 物 在 矽 膠 6 0 上 層 析 純 化 利 用 乙 醚 / 異 己 烷 1 : 2 1 % 爲 溶 離 劑 〇 含 有 產 物 之流 份 蒸 發 ·> 生 成 7 4 克 呈 油 狀 之 1 I 欲 求 的 亞 m 〇 1 1 I 實 例 6 [ 1 類 似 實 例 5 製 備 以 下 化 合 物 1 1 3 一 十 一 院 基 亞 礎 醯 基 — 2 一 癸 氧 基 一 1 一 丙 醇 I 1 2 3 一 十 二 院 基 亞 礎 醯 基 一 2 一 癸 氧 基 — 1 — 丙 醇 1 1 3 3 — 十 一 院 基 亞 磺 醯 基 — 2 — 十 ‘· 院 基 氧 基 — 1 — 丙 1 I 醇 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -22 - 426513 A7 B7 經濟部中央榇準局員工消費合作社印装 五、發明説明（20) 4 3 —十一院基55擴酿基一 2 —十二院氧基—1 一两醇 5 3 —十一烷基亞磺醯基—2-十二烷氧基-1-丙醇 6 3 - +二焼基亞擴醯基—2 -十二院氧基—1 ~丙醇 7 3-十二烷基亞磺醯基一2-十一烷氧基一1一丙醇 實例7 * 3 一十二院基攝酿基—2 —癸氧基_ 1 —丙醇 1 0克的3 —十二院基疏基—2 —癸氧基—1 —丙醇 溶於1 0 0毫升冰醋酸中，於加入2 5毫升3 0%過氧化 氫後在5 0°C下攪拌6小時。接下來再加1 3毫升過氧化 氫，並再攪拌7小時》之後於旋轉蒸發器上移去溶劑，殘 留物在矽膠60上利用乙醚/異己烷1:1. 5爲溶離劑 層析純化含有產物之流份蒸發可生成8克呈油狀之欲求 的碉。 實例8 類似實例7製備以下化合物： 1 3 — Η 院基擴酿基—2 —癸氧基—1 —丙醇 2 3 -十三烷基磺醯基—2 —癸氧基—1—丙醇 3 3 —十一烷基磺醯基一 2 —十一烷基氧基一 1—丙醇 4 3 —癸基磺醯基一 2 -十二烷基氧基一 1 一丙醇 5 3 -十一烷基磺醯基一 2 —十二烷基氧基一 1 一丙醇 6 3 —十二烷基磺醯基—2 -十二烷基一 1—丙醇 7 3 —十二烷基磺醯基—2 —十一烷基一 1~丙醇 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ----------r Λ-----r1訂·------f (請先鬩讀背面之注意事項再填nac ) -23 - 經濟部中央梂牟局貝工消费合作社印製 426513 A7 ______B7_^__五、發明説明（21) 實例9 1 (一雙—（+二烷某锍某）一2 -丙醇 26. 6毫升的十二烷硫醇加至2. 6克鈉於100 毫升乙醇之乙基化溶液中，溶液於室溫下攪拌1小時。再 於30分鐘內逐滴加入8. 5毫升表溴醇，並攪拌一夜。 移去溶劑後，殘留物以乙醚吸收，以水洗二次再乾燥。欲 求的化合物於溶液蒸發中可結晶出來。產率28. 5克（ 6 2%)· 實例1 0 1 一 +二烷基疏某一 3 —癸氧基—2 -丙醇 9. 52毫升1一癸醇，4. 23毫升表溴醇及 3. 4克四丁基硫酸氫銨於15 0毫升二氯甲烷及15 0 毫升5 0%氫氧化鈉之混合物在室溫下攪拌3小時。分出 有機相，以水洗二次再蒸發。殘留物在矽膠上層析純化， 以乙醚/異己烷1 · 15爲溶離劑•產得5. 4克的油。 此油溶於30毫升乙醇後，再與由1. 94毫升1一 十二烷基硫醇與甲基鈉在2 0毫升乙醇中反應而製備之硫 醇鹽溶液摻和》於室溫下攪拌一夜，溶劑蒸餾除去，殘留 物以一氣甲院吸收，以水洗二次，有機相蒸發殘留物在 矽膠60上層析純化，利用乙醚/異己烷1:5爲溶離劑 可得3 . 9克。 實例1 1 ----------1-人-----訂·------京 (請先閱讀背面之注意事項再^^頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4现格（210X297公釐} -24 - 426513 經濟部中央榇準局男工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（22) P —萃氬某—1 — +四烷醇 1. 2克氫化鈉90%於21毫升DMF之懸浮液在 15分鐘內與8. 5毫升1一癸醇在30毫升DMF中摻 和，再攪拌1小時β之後逐滴將15克的2-溴-+四烷 酸甲酯加至4 8毫升甲苯，溶液於室溫下攪拌2 4小時。 以蒸發移去溶劑之後’殘留物以乙醚吸收’以水浼二次再 蒸發有機相。殘留18. 9克。 油溶於200毫升乙醚中，與1· 3克氫化鋰鋁摻和 並在迴流下加熱1小時。之後水解且蒸發醚相1殘留物（ 17. 4克）以矽膠60管柱層析純化’利用乙醚/異己 烷1:4爲溶離劑。產得4·26克。 實例1 2 2—十二烷氧基_1一十四烷醇類似實例11般由與 十二烷醇反應而得 實例1 3 所選定脂醇在C ΕΜ - S S細胞中之細胞胞毒性及抗 一 Η IV - 1—活性述於表1β I tn .1 - I n^i - -1-- —— 1^1 a^—. I I I I - <請先閱讀背面之注$項再頁) 本紙張尺度通用ΐ國國家標準（CNS ) A4规格{ 210X297公釐） -25 - 4 265 1 3 五、發明説明（23) A7 B7 化合物 胞毒性 Ic50 抗-HI V-l ) 差別 選擇性 3-十二烷基亞磺醯基-2-癸氧基-1-丙醇 36.76 0.18 204.22 3-十二烷基磺醯基-2-癸氧基-1-丙醇 32.68 0. 54 60. 52 3-十四烷基毓基-2-癸氧基 -1-丙醇 >100 >20.0 ND 3-十二烷基蔬基-2-十二烷氧基-1-丙醇 >100 >20.0 ND 3-十二烷基酼基-2-辛氧基 -1-丙醇 >90.6 7. 01 >12.92 3-(2-甲基-十一烷基）锍基-2-癸氧基-卜丙醇 >100 5 1.25 >1.95 3-~1 院基硫基- 2- ~ί--- 烷氧基-卜丙醇 >100 2, 95 >33. 90 ^---'-J------^—訂.------ (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 胞毒性之決定係在所述化合物各種濃度時*將T d R 一 3H吸收至總DNA內。抗—Η I V~ 1活性利用 C EM - S S細胞單層之標準噬菌斑分析來決定。差別選 擇性得自I C5。及抗_Η I V-1活性濃度之商^ ND 表示未決定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 26 -

Claims (1)

1. -八 %,iTi原實質内容經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 4265]3 〇 Α8 Β8 ^^Λβ-.1ΐη- - ^ -rnm^y-^r.- οι ---->____ DS_)β Μ a 六、申請專利範圍 附他 β〜（A):第85112614號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 7年1ί月修正 1 · 一種用於抑制細胞胞毒性和Η I V - 1活性之藥 學製齊1，其係包含式I之脂醇 R'-Χ-Οίϊ I R1-Υ-CH (Ο i (0¾).-OH 其中 R 和R2代表未經取代，直鏈或支鏈之飽和Ce_2Q烷基 » X 代袠硫，亞磺醯基或磺醯基； Y代峩氧；及， η 代袠1至3之整數； 及/或其互變異構物，以及藥學上可接受之佐劑或載體β ^ ·如申請專利範圍第1項之藥學製劑，其中R1係 未經取代，直鏈或支鏈之飽和C7_18烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之藥學製劑，其中R2係 未經取代，直鏈或支鏈之飽和Ce_le烷基。 木纸張尺度逋用中關家標準（CNS) M規格（2丨攸297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 426513 Γ: 經濟部中央標準Λ貞工¾.费合作社印製 附件二(A):第85112614號專利申請案中文說明書修正頁民國87年11月呈_五、發明説明（1 ) tj \ [ 本發明是有關可充作新穎免疫抑制劑及抗病毒藥學製 劑之脂醇類β已知脂醇爲產製如磷酸膽鹼或脂核Μ酸之中 間物》此種中間產物描述於下列之專利案及文獻參考中： 〔J, Med. Chem_ 34， 1377 (1991) ， Tetra hedron Lett. 26,1167 (1985) · Gazz, Ch-im. Ital. 116, 2 5 ( 1 9 8 6 ) > Lipids 22 ， 947(1987) ，EP 90 11 6298，DE 36 38 126，EP 〇 0 5 0 327)。磷酸膽 鹼中，脂質鏈爲雜原子所中斷者述於DE 39 29 217. 7及W〇 91/05558，且文獻EP 〇 3 5 0 287，WO90/00555，PCT/EP 93/00294，PCT/EP 93/00295， EP 054 5966 及 PCT/EP 9 3 1 〇 2 1 0 1顯示相當的脂質部份在充作與核Μ單磷 酸之共價共軛物中之特異載體上之用法。 這些案例中無一者是有關脂醇充作所述製備中之中間 產物之藥學作用。 即使在這些化合物在Η I V已知之試驗系統中針對抗 病毒作用之例常檢査中（如ΜΤ2/ΜΤΤ試驗或Μ/Μ 相當之試驗等），仍未見直接的抗反轉錄病毒作用（高至 1 0 0微克/毫升）。 本發明是有關利用通式I及π脂醇之新穎的免疫抑制 及抗病毒藥學製劑 (計先閱請背.¾之注意事項再填5V?本页) 丁 ,-b 本纸浪尺度適用巾國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公焚） -八 %,iTi原實質内容經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 4265]3 〇 Α8 Β8 ^^Λβ-.1ΐη- - ^ -rnm^y-^r.- οι ---->____ DS_)β Μ a 六、申請專利範圍 附他 β〜（A):第85112614號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 7年1ί月修正 1 · 一種用於抑制細胞胞毒性和Η I V - 1活性之藥 學製齊1，其係包含式I之脂醇 R'-Χ-Οίϊ I R1-Υ-CH (Ο i (0¾).-OH 其中 R 和R2代表未經取代，直鏈或支鏈之飽和Ce_2Q烷基 » X 代袠硫，亞磺醯基或磺醯基； Y代峩氧；及， η 代袠1至3之整數； 及/或其互變異構物，以及藥學上可接受之佐劑或載體β ^ ·如申請專利範圍第1項之藥學製劑，其中R1係 未經取代，直鏈或支鏈之飽和C7_18烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之藥學製劑，其中R2係 未經取代，直鏈或支鏈之飽和Ce_le烷基。 木纸張尺度逋用中關家標準（CNS) M規格（2丨攸297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}