TW413676B

TW413676B - Process and intermediates for the preparation of 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)-amide

Info

Publication number: TW413676B
Application number: TW087105745A
Authority: TW
Inventors: John A Ragan
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1998-04-15
Publication date: 2000-12-01
Also published as: US6147214A; CN1252792A; WO1998047875A1; CA2286108A1; AR012452A1; EP0975598A1; KR20010006479A; JP2000510483A; ZA983244B; TR199902579T2; HUP0001910A2; BR9809577A; IL131850A0; ID23387A; PL336481A1; AU6415998A

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印戴 413676 A7 -卜霞1::.-纪- 五、發明) 發明頜域本發明係關於一種製備4 ‘-三氟甲基-聯苯一 2 -殘酸（1 ’ 2，3，4 —四氫一異d奎啉一6 —基）醯胺 (I )的改良方法及中間產物。化合物I係可用於製備下式的4·_四氟甲基一聯苯—2_羧酸〔2 — ( 1 Η — 〔1’2*4—三唑-3—基甲基）〕-(1，2，3， 4 一四氫一異喹啉—6 —基）醯胺（I I )

，該化合物II可用來作爲微粒甘油三酸酯轉移蛋白質及 /或脫輔基脂蛋白質Β(Αρο Β)分泌的抑制劑且因此可用於避免及治療脂肪沈滯性動脈硬化症及其臨床後遺症，用來降低血淸類脂物，及相關疾病。發明背景微粒甘油三酸酯轉移蛋白質（ΜΤΡ )係促進甘油三酸酯，膽固醇酯，和磷脂的傳送。其一直牽涉到組合含 Α ρ ο B的脂蛋白，有助於形成脂肪沈滯性動脈硬化障礙的原生質，時作爲可能用的劑。請參考歐洲專利申請案第本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ * I i I I I ^gJ _1 i_i I (锖先《讀背面之注意事項寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印戴 413676 A7 -卜霞1::.-纪- 五、發明) 發明頜域本發明係關於一種製備4 ‘-三氟甲基-聯苯一 2 -殘酸（1 ’ 2，3，4 —四氫一異d奎啉一6 —基）醯胺 (I )的改良方法及中間產物。化合物I係可用於製備下式的4·_四氟甲基一聯苯—2_羧酸〔2 — ( 1 Η — 〔1’2*4—三唑-3—基甲基）〕-(1，2，3， 4 一四氫一異喹啉—6 —基）醯胺（I I )

，該化合物II可用來作爲微粒甘油三酸酯轉移蛋白質及 /或脫輔基脂蛋白質Β(Αρο Β)分泌的抑制劑且因此可用於避免及治療脂肪沈滯性動脈硬化症及其臨床後遺症，用來降低血淸類脂物，及相關疾病。發明背景微粒甘油三酸酯轉移蛋白質（ΜΤΡ )係促進甘油三酸酯，膽固醇酯，和磷脂的傳送。其一直牽涉到組合含 Α ρ ο B的脂蛋白，有助於形成脂肪沈滯性動脈硬化障礙的原生質，時作爲可能用的劑。請參考歐洲專利申請案第本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ * I i I I I ^gJ _1 i_i I (锖先《讀背面之注意事項寫本頁> Α7 Β7 五、發咏說明（3

其包括以甲醒來源，例如福爾馬林’多聚甲酸和三嚼院在第二酸的存在下處理下式的化合物

ΝΗ2*(Ρ5Η),

(請先《讀背面之注意事項I寫本頁> - Ill 經濟部智慧財產局貝工消费合作杜印製 (其中m是ο或1及r5H是第一酸），其中該第一及第二酸可以相同或不同，而且選自例如氫氯酸，硫酸，硝酸及磷酸等無機酸，例如磺酸，像是苯磺酸（besylic )，對甲苯磺酸（PTSA，tosylic )，甲烷磺酸（MSA， mesylic )和三氟甲烷磺酸（triflic );羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸•琥珀酸和蘋果酸，等有機酸β 較佳的甲醛來源是多聚甲醛，第一個酸是HC 1或甲本紙張尺度適用中國a家棵準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-6- 413676_^_ 五、發明説明（2 ) 0 6 4 3 0 5 7 A1號*歐洲專利申請案第0 584 4 4 6 A 2號，和Wefterau等人在科學，2 5 8期第 999 一 1001 頁（1992)所述。抑制MTP 及/ 或就抑制Α ρ ο B分泌的化合物因此可用於治療脂肪沈滯性動脈硬化症。此等化合物也可用於治療其他藉由抑制 MTP及/或Apo B分泌而可以降低血淸膽固醇及甘油三酸酯的疾病或狀況。此等狀況包括血膽固醇過高，甘油三酸酯過高，胰臓炎和肥胖；和與胰臟炎，肥胖及糖尿病有關的血膽固醇過高，甘油三酸酯過高和血脂肪過多。本案所有人所屬的P CT申請案P CT/I B 9 5/ 0 0 4 4 8 (以下稱爲“ ’ 4 4 8申請案”）和美國專利申請案60/032 3 07 (以下稱爲"’ 3〇7申請案·’） (該案在此倂入本案以供參考）描述化合物I的製備及其轉化成化合物I I的方法。在此處提到的所有其他參考案在此亦倂入本案以供參考。經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明摘要本發明的一個具體實施例係提供一種製備下列化學式之化合物的改良方法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- A7 B7 五、發呀說明(4 ) 酸而第二酸是甲酸》上述具體實施例的另一觀點係提供一種方法，其中化學式I I I化合物（m是1 )係藉由在包含第一酸之惰性介質及氫化觸媒如阮來鎳、Pd/C及Pd (0H) 2的存在下，用選自氫、氫化鋁、硼烷及砸氫化物的還原劑處理下式化合物 CF-

Η <請先《讀背面之注意事項$寫本頁)

[V NO；而製得。化學式I I I的化合物（族）（其中m是0)係從其以中和R5H的方式製得。經濟部智慧財產局員工消f合作社印装上述的具體實施例另外的外觀提供方法，其中化學式 I V化合物係藉由使用選自（Ci — Ce)烷基或（c6_ ClCi)芳基磺醯基或羰基鹵化物或酸酐的脫水劑在鹼的存在下處理化學式V化合物 cr3

NO；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 五、發咏說明（3

ΝΗ2*(Ρ5Η),

(請先《讀背面之注意事項I寫本頁> - Ill 經濟部智慧財產局貝工消费合作杜印製 (其中m是ο或1及r5H是第一酸），其中該第一及第二酸可以相同或不同，而且選自例如氫氯酸，硫酸，硝酸及磷酸等無機酸，例如磺酸，像是苯磺酸（besylic )，對甲苯磺酸（PTSA，tosylic )，甲烷磺酸（MSA， mesylic )和三氟甲烷磺酸（triflic );羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸•琥珀酸和蘋果酸，等有機酸β 較佳的甲醛來源是多聚甲醛，第一個酸是HC 1或甲本紙張尺度適用中國a家棵準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-6- 413676 A7 γ^\ 9 ¾ B7 五、發明說明（10 ) 機構1

1 X <請先閱讀背面之注意事項—寫本頁)

X 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製

X T1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- A7 B7 五、發呀說明(4 ) 酸而第二酸是甲酸》上述具體實施例的另一觀點係提供一種方法，其中化學式I I I化合物（m是1 )係藉由在包含第一酸之惰性介質及氫化觸媒如阮來鎳、Pd/C及Pd (0H) 2的存在下，用選自氫、氫化鋁、硼烷及砸氫化物的還原劑處理下式化合物 CF-

Η <請先《讀背面之注意事項$寫本頁)

NO；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 413676 κ8.川” 五、發由說明01 ) Α7 Β7 機構1(續） 1X1

V

3 3 R R ο ο /Η、 C + Η

ο Η C

τι V -------------^--------訂 i ·· (請先Μ讀背面之注意事項t寫本頁) 線. 經濟部智慧財產局貝工消費合作杜印製

2 ο

V 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - A7 B7

CHO 413676 五、發明説明（） 5 而製得。較佳的脫水劑是氯化甲磺醯。然而，上述具體實施例之又一觀點係提供一種方法，其中化學式V化合物係藉由以硝基甲烷在鹼的存在下處理化學式V I化合物

VI 而製得。

上述具體實施例的又另一觀點係提供一種方法，其中化學式V I化合物係藉由使用酸性水溶液處理化合物V I I而得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

VI [ 其中每個R3獨立地選自（Ci— c6)烷基或兩個R3 —起形成下式基團,R6

<CHe), R7 本纸張尺度逋用中國國家捸準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- A7 B7 S8. to. 29^1367 6 -44 五、發明說明（彳3 ) 如機構1所示，市售可得的3_硝基苯甲醛X I係與化學式R3OH (其中R3是（Ci-Ce)烷基）的化合物’或下式化合物 h〇_^_r6 ('ch2)w HO—^R7 (其中n是〇或1，而R6及R7每個選自H及（Ci_ C2)烷基或R6及R7 —起與其接連的碳形成（C3 — Ce)環烷基或（c6— Cl0 形式之陽離子交換樹脂或無機酸水溶液的存在下反應，形成縮醛X。然後將縮醛X氫化以形成胺基縮醛I X，接著將胺基縮醛以化學式V I I I的化合物（其中X是胺之醯化作用所用的“離基"）在鹼的存在下處理，形成縮醛醯胺 v I I。胺之醋化作用所用的離基係爲此項技藝所知而且包括鹵基例如F和C 1 ·及醯氧基，例如乙醯氧基，以及芳氧基，例如苯甲醯氧基，及芳氧基，例如P — N〇2 —及對氟苯氧基。X較佳爲鹵基，而最佳爲氯。然後將縮醛醯胺VI I以酸處理，形成化合物VI。可用於該步驟的酸包括上述的第一和第二酸》可用於製備縮醛X的酸包括無機酸和磺酸及其H+形式之陽離子交換樹脂。最佳的酸是H+之陽離子交換樹脂*例如Dowex (商標）陽離子交換樹脂。

X的氫化作用可以利用任何已知的方法進行，包括以氫氣在氫化作用觸媒，例如Pd/C，PD (OH) 2/C 本紙張尺度適用_國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-16- 晴先 « 讀背· 面之注芳基環）在第一酸例如H+ 項寫本頁經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 CF,

經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 A7 B7 其中η是0或1 ’而R6及R7每個選自Η及（Ci—Cs) 烷基或R6及R7 —起與其接連的碳形成（C3_Ce)環院基或（C6— Ci。）芳基環。

上述具體實施例的又一觀點係提供一種方法，其中化學式V I I化合物係藉由將下式的化合物I X

OR3 CH^ IX X0R3 (其中R 3定義如上）以下式的化合物V T T I處理而得

VIII cox (其中X是已知用於胺醯化之任一種離基，例如鹵基1像是F和C1 ，及（C2-C6)醯氧基，像是乙醯氧基；及 (c6— CiQ)芳氧基，像是苯甲醯氧基；和（C6 -C L D )芳氧基，例如P - N 0 2 —及對氟苯氧基。X較佳爲氣。該具體實施例進一步地提供一種方法，其中化學式I X的化合物係藉由以氫在脫氫觸媒的存在下處理下式化合物X而得本」氏張尺度適用中國國家檩率（CNS ) A现fe· ( 210X 297公度} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-9- if- h A7 B7 和Raney鎳之存在下處理。較佳的觸媒是P d/C，而氫壓力爲大約1 00到大約5 1千帕（大約1 4 一 74 PSI) »較佳的氫壓力是大約200到300千帕（大約 2 7 到 4 4 P S I )。可用於X轉化成VII的鹼細選自一群包括無機鹼，例如鹼或鹼土氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽，和有機鹸，例如三（Ci — Ce)烷基胺，吡啶和嗎啉。較佳的鹼是茶，而較佳的溶劑是THF » VI I係由此項技藝已知用來水合縮醛的任何酸性水溶液，包括陽離子交換樹脂（其Η +形式），例如氫氯酸，硫酸，硝酸及磷酸等無機酸，例如磺酸，像是苯磺酸 (besylic )'對苯磺酸（PTSA, tosylic )，甲燒擴酸 (MSA, mesylic )和三氟甲院擴酸（triflic )等有機酸；羧酸，例_如甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，琥珀酸和蘋果酸，來轉化成VI。該步驟裡較佳使用的酸是HC1 (水溶液）。化合物V係藉由在第一鹼的存在下以硝基甲烷處理化合物V I而得。然後化合物V，如機構2所示，在第二鹼的存在下於惰性溶劑裡以選自（C!- C6)烷基或（C6 — Ci。）芳基磺醯基或羰基_化物或酐的脫水劑處理，以形成化合物I V。較佳的脫水劑是氯化甲磺醯，而惰性溶劑包括氯化烴，例如C H 2 C 1 2。在I X到V I I的轉化方面，第一和第二鹼可以選自上述的鹸而且可以相同或不同。較佳的鹼是鹼金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，較佳 ϋ n · ϋ i ϋ 1 訂---------線 (請先《讀背面之注意Ϋ項I寫本頁> 經濟部智慧財產局貝工消t合作社印製本紙張尺度適用t國國家楳準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17- A7 B7

-CH： ,0R' OR'

CH0 413676 五、發明説明（

X (其中R 3定義如上）。本發明的第二具體實施例係提供一種方法’其中化學式X I的化合物

XI 係與化學式R3〇H (其中R3是（Ci — Ce)烷基）的化合物，或下式的化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 H0- 經濟部中央標準局員工消費合作钍印聚 ,R6 5叫）„ HO~~~( XR7 (其中η是〇或1 ，而R6及R7每個選自Η及（Ci — C2)烷基或R5及R7 —起與其接連的碳形成（C3-C8)環烷基或（c6— C")芳基環）在第一酸，例如其 Η +形式之陽離子交換樹脂或無機酸水溶液的存在下反應’ 形成化學式X的化合物。本發明的第二具體實施例係提供一種如下所示的化合物 Α — C H R 1 R 2 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •10- A7 B7 五、明說明 N a 2 C Ο 3 〇 (請先閔讀背面之迮$項i寫本Ϊ 化合物III係藉由還原化合物IV而得。較佳的還原劑是氫，壓力大約1 3 5到5 5 5千帕（大約2 0到 80PSI)，氫化作用觸媒例如Pd/C，Pd( 經濟部智慧財產局負工消费合作社印製 Ο H ) 2 / C，Raney鎳，和P t/C。其他有用的還原劑是氫化鋁，硼烷和硼氫化物。氫化作用在例如乙醇等烷醇 (C . - C 6 )，或例如乙酸乙酯等酯的惰性溶劑裡於第一酸，例如氫氯酸，硫酸，硝酸及磷酸等無機酸，例如磺酸，像是苯磺酸（besylic )，對苯磺酸（PTSA, tosylic)，甲院磺酸（MSA， mesylic)和三氟甲院擴酸（triflic )等有機酸；羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，琥珀酸和蘋果酸等酸的存在下進行，以產生可以直接用於下一個步驟或在^轉化成自由態鹼後使用的化合物I I I的酸加成鹽化合物。較佳的酸是HC1和乙酸》還原反應較佳在氫壓力大約345千帕（50PSI)，以Pd/C爲觸媒，在含濃HC1的乙醇裡進行。然後將藉由以例如福爾馬林，多聚甲醛和三氧烷等甲醛來源，和例如甲酸等 (C 1 — C6 )烷酸在大約2 5到大約1 00°C的溫度下處理，將化合物III轉化。反應，較佳藉由在甲酸裡使用自由態鹼形式化合物I I I和多甲醛，在大約60 °C的溫度下進行。化合物I到I I的轉化係描述在本案所屬知審理中的代理申請案PC9182和PC9687 ，該案在本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)A4規格（210x 297公嫠） -18- 413676 A7 B7 五、發明説明（）

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Ν Ο 2 ;或 R1和R2 —起形成=0或— Ν 〇2基；條件是當R 1和R 2每個是〇R 3基’則兩個R 3是（C i — C 6 )烷基並且相同。上述本發明具體實施例的另一觀點係提供下式化合物的酸加成鹽 a-chr'r2.r5h 其中A和R1定義如上，R2— CH2 — NH2和R5H爲選自像是氫氯酸•硫酸，硝酸及磷酸等無機酸，像是磺酸，像是苯磺酸（besylic )，對苯磺酸（PTSA，tosylic )，甲院磺酸（MSA,mesyl丨c)和三氟甲烷磺酸（triflic )等有機酸；羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -11 - 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製「於變_:ψ3咖：：_ 4^三氟甲基一聯苯一 2_羧酸〔3— (2 —硝基乙烯基）一苯基]醯胺將硝基甲烷（1· 8毫升，32毫莫耳）及Na2C〇3 (86毫克，0 . 81毫莫耳）加入含實施例1目標產物 (3 0克，8 . 1毫莫耳）的50%乙醇水溶液（ 1 5毫升）裡。將所得的溶液在周圍溫度下攪拌4小時，然後在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的產物在乙酸乙酯和水每個（大約25毫升）之間區離。將有機層分離，經過 Mg S〇4乾燥，過濾，和濃縮，得到棕色油的中間產物硝基醇（3 · 7 3克）。將粗產物硝基醇（3 . 4克，7 . 9毫莫耳）溶解在 C H 2 C i 2 ( 9 0毫升）裡，冷卻到0 °C，並以氯化甲烷磺醯（1 5毫升，19毫莫耳）處理。在0°C 30分鐘之後’ TLC、分析（1 〇%甲醇一CH2C 12)顯示完成轉化成較無極性的產物。然後將溶液以IN HC1沖洗，經過M g S 0 4乾燥，過濾，和濃縮，得到微黃色的固體 (3 3克）。以矽膠色層分離法（100克矽膠，以3 %甲醇_ CH2C 1 2沖洗）純化，得到無色固體的目標產物（3 .2克，98%產率）。 1 H NMR: ( C D C 1 3 ) :δ 7.89 (d，J = . 13.9 赫茲，1H) ，7.79(〇1，1=7.5赫效，1H) *7.66-7.439 (m-llH)， 7.29(d，J = 7.7 赫茲，1H) ，7.〇7( b r s，lH)»MS(化學電離）：413(M + H，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公着）-23- — III — —— — — — —— ^ ·11111!1 « — — — — — —I — <請先M讀背面之注意事項Ϊ寫本頁) 分丄則6 Λ7 Β7 五、發明説明（） 9 石酸’順丁烯二酸’反丁烯二酸’琥珀酸和蘋果酸等羧酸的酸 —些化合物可能展現多態性。應了解，本發明包含任何的多態形或其混合物。內容詳細說明本文中，使用通用化學縮寫符號及縮寫字如下：

Me (甲基）；Et (乙基）；THF (四氫呋喃）； B 〇 C (三級丁氧基羰基，保護基）；μ s (甲烷磺醯基，mesyl) ;TFA (三氟乙酸）；Ac (乙醯基）； R P (可逆相）；H P L C (高成形液體色譜法）；除非另有所述，則反應機構及下文中的R，R1 ’ R 2 ’ R 3和R 4，及化學式I和I I I到X I係定義如下。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本買} 订經濟部中央樣準局員工消費合作杜印裝尺氏芈 I標 |家一國一國 I中用適一嫠公 413676 A7 γ^\ 9 ¾ B7 五、發明說明（10 ) 機構1

1 X <請先閱讀背面之注意事項—寫本頁)

X 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製

X T1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 413676 κ8.川” 五、發由說明01 ) Α7 Β7 機構1(續） 1X1

V

3 3 R R ο ο /Η、 C + Η

ο Η C

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V 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - 413676 A7 B7 五、發明説明（） 2構機

VI

V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製

2 訂本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- A7 B7 S8. to. 29^1367 6 -44 五、發明說明（彳3 ) 如機構1所示，市售可得的3_硝基苯甲醛X I係與化學式R3OH (其中R3是（Ci-Ce)烷基）的化合物’或下式化合物 h〇_^_r6 ('ch2)w HO—^R7 (其中n是〇或1，而R6及R7每個選自H及（Ci_ C2)烷基或R6及R7 —起與其接連的碳形成（C3 — Ce)環烷基或（c6— Cl0 形式之陽離子交換樹脂或無機酸水溶液的存在下反應，形成縮醛X。然後將縮醛X氫化以形成胺基縮醛I X，接著將胺基縮醛以化學式V I I I的化合物（其中X是胺之醯化作用所用的“離基"）在鹼的存在下處理，形成縮醛醯胺 v I I。胺之醋化作用所用的離基係爲此項技藝所知而且包括鹵基例如F和C 1 ·及醯氧基，例如乙醯氧基，以及芳氧基，例如苯甲醯氧基，及芳氧基，例如P — N〇2 —及對氟苯氧基。X較佳爲鹵基，而最佳爲氯。然後將縮醛醯胺VI I以酸處理，形成化合物VI。可用於該步驟的酸包括上述的第一和第二酸》可用於製備縮醛X的酸包括無機酸和磺酸及其H+形式之陽離子交換樹脂。最佳的酸是H+之陽離子交換樹脂*例如Dowex (商標）陽離子交換樹脂。

X的氫化作用可以利用任何已知的方法進行，包括以氫氣在氫化作用觸媒，例如Pd/C，PD (OH) 2/C 本紙張尺度適用_國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-16- 晴先 « 讀背· 面之注芳基環）在第一酸例如H+ 項寫本頁經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 if- h A7 B7 和Raney鎳之存在下處理。較佳的觸媒是P d/C，而氫壓力爲大約1 00到大約5 1千帕（大約1 4 一 74 PSI) »較佳的氫壓力是大約200到300千帕（大約 2 7 到 4 4 P S I )。可用於X轉化成VII的鹼細選自一群包括無機鹼，例如鹼或鹼土氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽，和有機鹸，例如三（Ci — Ce)烷基胺，吡啶和嗎啉。較佳的鹼是茶，而較佳的溶劑是THF » VI I係由此項技藝已知用來水合縮醛的任何酸性水溶液，包括陽離子交換樹脂（其Η +形式），例如氫氯酸，硫酸，硝酸及磷酸等無機酸，例如磺酸，像是苯磺酸 (besylic )'對苯磺酸（PTSA, tosylic )，甲燒擴酸 (MSA, mesylic )和三氟甲院擴酸（triflic )等有機酸；羧酸，例_如甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，琥珀酸和蘋果酸，來轉化成VI。該步驟裡較佳使用的酸是HC1 (水溶液）。化合物V係藉由在第一鹼的存在下以硝基甲烷處理化合物V I而得。然後化合物V，如機構2所示，在第二鹼的存在下於惰性溶劑裡以選自（C!- C6)烷基或（C6 — Ci。）芳基磺醯基或羰基_化物或酐的脫水劑處理，以形成化合物I V。較佳的脫水劑是氯化甲磺醯，而惰性溶劑包括氯化烴，例如C H 2 C 1 2。在I X到V I I的轉化方面，第一和第二鹼可以選自上述的鹸而且可以相同或不同。較佳的鹼是鹼金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，較佳 ϋ n · ϋ i ϋ 1 訂---------線 (請先《讀背面之注意Ϋ項I寫本頁> 經濟部智慧財產局貝工消t合作社印製本紙張尺度適用t國國家楳準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17- A7 B7 五、明說明 N a 2 C Ο 3 〇 (請先閔讀背面之迮$項i寫本Ϊ 化合物III係藉由還原化合物IV而得。較佳的還原劑是氫，壓力大約1 3 5到5 5 5千帕（大約2 0到 80PSI)，氫化作用觸媒例如Pd/C，Pd( 經濟部智慧財產局負工消费合作社印製 Ο H ) 2 / C，Raney鎳，和P t/C。其他有用的還原劑是氫化鋁，硼烷和硼氫化物。氫化作用在例如乙醇等烷醇 (C . - C 6 )，或例如乙酸乙酯等酯的惰性溶劑裡於第一酸，例如氫氯酸，硫酸，硝酸及磷酸等無機酸，例如磺酸，像是苯磺酸（besylic )，對苯磺酸（PTSA, tosylic)，甲院磺酸（MSA， mesylic)和三氟甲院擴酸（triflic )等有機酸；羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，琥珀酸和蘋果酸等酸的存在下進行，以產生可以直接用於下一個步驟或在^轉化成自由態鹼後使用的化合物I I I的酸加成鹽化合物。較佳的酸是HC1和乙酸》還原反應較佳在氫壓力大約345千帕（50PSI)，以Pd/C爲觸媒，在含濃HC1的乙醇裡進行。然後將藉由以例如福爾馬林，多聚甲醛和三氧烷等甲醛來源，和例如甲酸等 (C 1 — C6 )烷酸在大約2 5到大約1 00°C的溫度下處理，將化合物III轉化。反應，較佳藉由在甲酸裡使用自由態鹼形式化合物I I I和多甲醛，在大約60 °C的溫度下進行。化合物I到I I的轉化係描述在本案所屬知審理中的代理申請案PC9182和PC9687 ，該案在本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)A4規格（210x 297公嫠） -18- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413676 五、發明説明（） 16 此倂入本案以供參考》熟習此項技藝者已知的傳統純化及分離方法及/或技術可以用來單離本發明的化合物。如此的技術包括所有類型的色層分離法（Η P L C，使用一般吸收劑，例如矽膠的柱式色層分析法，和薄層色層分離法），再結晶法，以及示差（也就是，液一液）萃取技術= 化合物I I (以下稱爲”活性化合物”）是口服使用，因此，與適用於口服劑型之製藥可接受的載體或稀釋劑倂用。適當的製藥可接受載體包括惰性固體塡充劑或稀釋劑和消毒水或有機溶液。活性化合物將以足以提供以下範圍之所要劑量的數量存在於此等製藥組成物。因此，對於口服用途而言*那些化合物可以與適當的固體或液體載體或稀釋劑併用，形成膠囊，錠劑，粉劑，糖漿，溶液，懸浮液和相似劑型。製藥組成物必要時可以包含另外的組份，例如調味劑，增甜劑，賦形劑和相似物。錠劑’藥九，膠囊和相似劑型也可以包含例如踝骨膠，金合歡，玉黍蜀澱粉或動物膠等黏合劑；例如磷酸二鈣等賦形劑；例如玉黍蜀澱粉，馬鈴薯澱粉，藻酸等分解劑；例如硬脂酸鎂等潤滑劑：和例如蔗糖，乳糖或糖精等增甜劑。當劑型爲膠囊時，其可以除上述類型的材料之外還包含例如脂肪油等液態載體。各種不同的其他材料可以作爲塗層或用來改良劑量單位的實際形狀。舉例來說，錠劑可以塗覆蟲漆，糖或兩本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ). -19- 經濟部中央榇準局男工消費合作社印製 413676 at Β7 五、發明説明） 17 者。糖漿或藥劑可以除活性成分之外還包含蔗糖作爲增甜劑’甲基和丙對苯當做防腐劑，染料或調味料，例如櫻桃或柑橘。活性化合物也可能非經腸方式服用。對於非經腸服用而言’化合物可以與消毒水或有機介質倂用以形成可注射的溶液或懸浮液。活性化合物的溶液或懸浮液可以在水中適當地與例如羥基丙基纖維素等表面活性劑混合而製得。分散液也可以在芝麻或花生油，乙醇，水，多元醇（例如乙二醇，丙二醇稆液態聚乙二醇）及其適當的混合物；蔬菜油類；N-甲基葡糖胺；聚乙烯基吡咯烷酮及其在油中的混合物，以及化合之水溶性製藥上可接受鹽的水溶液裡製得。在一般儲存及使用條件下，這些製劑包含防腐劑以避免微生物生長。依此方式製備的可注射溶液接著可以利用靜脈內，腹膜內，皮下，或肌內方式注射。對於適用於注射用途的製藥形狀包括無菌注射液或分散液或用來臨時製備無菌溶液或分散液的無菌粉末。在所有的情況裡，劑型必定要消毒，而且一定是到達容易注射程度的液體。其必定在製造及儲存的條件是安定的，而且必須在抵抗微生物，例如細菌和真菌污染下保存° 活性化合物的服用劑量通常根據此項技藝所知的原則，考濾治療狀況的嚴重性及服用途徑而定。大體上’活性化合物對於溫血動物（例如人）而言，有效的劑量通常爲每日劑量（一次或分次）例如大約0 1到大約1 5毫克/公斤體重，較佳大約1到大約5毫克/7公斤體重。每本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -20 - 413676 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A7 ____B7五、發明説明（） 18 曰的總劑量通常將在1和1 0 0 0毫克之間，較佳在5和 3 5 0毫克之間。活性化合物可以連同其他的製藥劑，包括其他類脂物降低劑一起使用。如此的降低劑包括膽固醇生物合成抑制劑，尤其Η M G C ο Α還原酶抑制劑和鯊烯合成酶抑制劑；膽酸多價螯合劑；纖維物（fibrates );膽固醇吸收抑制劑；和鹼酸。本發明係藉由下列實施例舉例說明。然而，應該了解本發明不受限於這些實施例的特定細節。實施例1 4 ‘―三氟甲基一聯苯—2 -羧酸（3 —甲醯基一 1 _ 苯基）醯胺在2 5 0毫升圓底細頸瓶裡倒入3 -硝基苯甲醛 (5 _ 20克，34 4毫莫耳），100毫升甲醇，和其H+形式的Dowexlt擴酸樹脂（例如，Dowex 50WX4 — 400，Alckich 目錄號 2 1 — 784 — 4) (0 · 5 7克），用二次5毫升甲醇沖洗並且以泥漿形式加入5毫升的甲醇裡。將所得的泥漿回流加熱9 0分鐘，然後在周圍溫度下攪拌隔夜（整份的1 H NMR顯示二甲基縮醛對起始醛的比例爲95:5)。將樹脂以過濾去除，並將濾液濃縮至黃色油狀。將縮醛溶解在1 0 0毫升 THF，而且加入l.〇%Pd/C (〇 . 52克）。將混合物放置在276千帕（40PS I )氫壓力的Parr ®氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -户本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 29了公釐） -21 - 413676 A7 B7 __ 五、發明説明（） 19 產生器裡。在9 0分鐘，及重新置入氫三次之後’將氫壓力保持固定並以氮氣淸淨反應容器混合物。觸媒係經由 Celite ®過濾掉，並以四次5 0毫升T H F沖洗。將濾液以三乙基胺（10 6毫升，76毫莫耳）處理，接著逐滴加入1 0毫升THF裡氯化4 ‘一三氟甲基一聯苯一 2 -羧酸（9 . 8克，34毫莫耳）的溶液超過1 5分鐘。將所得的泥漿在周圍溫度下攪拌2 0小時。然後將1 N H C 1 (1 0 0毫升）加入，並劇烈攪拌混合物2小時。然後在蒸發器上將整體T H F去除。水層係以三次5 0毫升異丙醚/乙酸乙酯（3 : 1體積/體積）萃取。將合倂的有機萃取物洗以1 N H C 1水溶液沖洗二次，用飽和的 N a H C 0 3水溶液衝二次，及用食鹽水沖一次，然後經過Mg S04乾燥，過濾，及濃縮至得到白色固體《從 4 : 1己烷乙酸乙酯（2 5 0毫升）再結晶，得到粉狀白色固體的目標產物（10· 5克，83%產率）。經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *H NMR： (CDCls) ：δ 9.92 (s， 1^：)’7-76((1，1 = 7-5赫茲，1^1)， 7.69 — 7，67(m，3H) -7-62-7-52 (m，5H) ，7·46 — 7-42 (m，3H)， 7·〇6 (brs ' 1H)。 MS (電子衝擊）：369 (M+，20) ，249 (10 0)。實施例2 本:紙張尺度適财ϋϋ㈣準（CNS ) A4規格（21GX 297公釐) ' — -22- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製「於變_:ψ3咖：：_ 4^三氟甲基一聯苯一 2_羧酸〔3— (2 —硝基乙烯基）一苯基]醯胺將硝基甲烷（1· 8毫升，32毫莫耳）及Na2C〇3 (86毫克，0 . 81毫莫耳）加入含實施例1目標產物 (3 0克，8 . 1毫莫耳）的50%乙醇水溶液（ 1 5毫升）裡。將所得的溶液在周圍溫度下攪拌4小時，然後在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的產物在乙酸乙酯和水每個（大約25毫升）之間區離。將有機層分離，經過 Mg S〇4乾燥，過濾，和濃縮，得到棕色油的中間產物硝基醇（3 · 7 3克）。將粗產物硝基醇（3 . 4克，7 . 9毫莫耳）溶解在 C H 2 C i 2 ( 9 0毫升）裡，冷卻到0 °C，並以氯化甲烷磺醯（1 5毫升，19毫莫耳）處理。在0°C 30分鐘之後’ TLC、分析（1 〇%甲醇一CH2C 12)顯示完成轉化成較無極性的產物。然後將溶液以IN HC1沖洗，經過M g S 0 4乾燥，過濾，和濃縮，得到微黃色的固體 (3 3克）。以矽膠色層分離法（100克矽膠，以3 %甲醇_ CH2C 1 2沖洗）純化，得到無色固體的目標產物（3 .2克，98%產率）。 1 H NMR: ( C D C 1 3 ) :δ 7.89 (d，J = . 13.9 赫茲，1H) ，7.79(〇1，1=7.5赫效，1H) *7.66-7.439 (m-llH)， 7.29(d，J = 7.7 赫茲，1H) ，7.〇7( b r s，lH)»MS(化學電離）：413(M + H，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公着）-23- — III — —— — — — —— ^ ·11111!1 « — — — — — —I — <請先M讀背面之注意事項Ϊ寫本頁) 413676 A7 B7 五、發明説明（21 ) 10 0)。實施例3 4 ‘一三氟甲基—聯苯_2 -羧酸〔3 —（ 2 —胺基乙某）-苯某〕醯胺鹽酴鹽在P a r r ®氫化瓶裡，倒入實施例2的目標產物 (1 . 90 克 ’ 4 · 61 毫莫耳），10%Pd/C (0-58克）’95%乙醇（20毫升），及濃11(：1 (◦. 96毫升，12毫莫耳槍混合物在276千帕 (40P S I )的氫氣下氫化1 9小時。將觸媒經由 CeUte ®過濾掉，而將過濾物濃縮至得到油狀黃白色固n , 其以Η P L C分析測得8 5 %純度。以矽膠色層分析法，以 500 : 50 : 1 的 CH2C 12 —甲醇 _ΝΗ4〇η沖提，將一部分該材料純化如其自由態鹼一般（即，H c丨鹽溶解於甲醇’以一莫耳當量K2C〇3處理，過濾並濃縮），獲得白色固體的目標產物，該產物以HPLC分析測定爲均質狀態。經濟部中央樣準局員工消费合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ：δ7·64-7·6ΐ (m，4H) ，7，50 — 7.47(m，2H)， 7-41 — 7-34(m，2H)，7-13(br s 1 H ) ，7·〇9- 7.05(m，lH) ，6·99 (d，J = 8- l 赫茲，1H) = 7-5赫茲，lH)，4，78(br s，2H)， 2.97(1：，：[二7.3赫茲，21^) ，2.8〇本紙張·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -24- 413676 五、發明説明（） 22 (1，了=7.3赫茲’2!1)。 MS (化學電離）：385 (M=H，100)。實施例4 4 ‘一三氟甲棊一聯苯—2 -羧酸（1 ，2，3 ’ 4二四氫異d奎啉一 G —某）醯胺在2 5毫升圚底瓶裡，倒入實施例3的目標自由態鹼 (512毫克，1· 33毫莫耳），多聚甲醛（41毫克，1 · 3 5毫莫耳）和甲酸（7毫升）。將,所得的泥漿在6 0 °C油浴裡加溫1 7小時，冷卻到室溫之後，泥漿係藉由逐滴加入冰和飽和NHiOH ( 1 2毫升，1 9 0毫莫耳）水溶液之混合物中的方式中和。將所得的溶液以四次 C H 2 C 1 2萃取，將有機萃取物合倂，用鹽水沖洗，經過 K2CO3乾燥，過爐，和濃縮，得到441毫克（84% 理論値）非純白的目標產物。該材料的1 Η N M R和M S 分析係顯示其與前述‘3 0 7和’4 0 8申請案描述之途徑所得的一致。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -25-

Claims

中文申請專利範圍修正本民國8 8年1 0月修正 1 · 一種製備下列化學式之化合物的方法：

(請先《讀背面之注意事項再^&本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下用選自福爾馬林、多聚甲醛和三噁烷的甲醛來源處理下式的化合物

其中m是0或1及R5H是第一酸，其中該第一酸及第二酸可能相同或不同且選自無機酸或有機酸》 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中化學式 I I I的化合物（m是1)係藉由在包含第一酸之惰性介本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

中文申請專利範圍修正本民國8 8年1 0月修正 1 · 一種製備下列化學式之化合物的方法：

(請先《讀背面之注意事項再^&本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下用選自福爾馬林、多聚甲醛和三噁烷的甲醛來源處理下式的化合物

其中m是0或1及R5H是第一酸，其中該第一酸及第二酸可能相同或不同且選自無機酸或有機酸》 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中化學式 I I I的化合物（m是1)係藉由在包含第一酸之惰性介本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 413676 % (Jo D8 六、申請專利範圍質中及Pd/c存在下，用選自氫、氫化鋁、硼烷及硼氫化物的還原劑處理下式化合物

IV 而被製備，其中第一酸爲氫氯酸。 3 _根據申請專利範圍第2項之方法，其中化學式 ί V化合物係藉由使用選自（Ci — C6)烷基或（c6_ Ci。）芳基磺醯基或羰基鹵化物或酸酐的脫水劑在鹸的存在下處理化學式V化合物 (請先閲讀背面之注意»項wivk本頁)

NO；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製而製得。 4 .根據申請專利範圍第3項之方法，其中化學式V. 化合物係藉由以硝基甲烷在鹼的存在下處理化學式V I化合物私紙張尺度適用中困國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _2 六、申請專利範圍

CHO VI 而製得 5 .根據申請專利範圍第4項之方法，其中化學式 VI化合物係藉由使用酸性水溶液處理化合物VI I而得 cf3

形成下式基團 VII C 6 )烷基或兩個R 起 I-------il - · I I I I I I 訂· — — — — — · {請先《讀背面之注意事項^^^本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

個選自Η及（Ci-Cz) 烷基或R6及R7 —起與其接連的碳形成（C3— C8)環院基或（C6_C1())芳基環。 6 .根據申請專利範圍第5項之方法，其中化學式 V I I化合物係藉由將下式的化合物I X 本紙張尺度適用t國®家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3- 413676 B8 C8 D8 申請專利範固

/OR3 -CH〔 IX X0R3 (其中R3定義如上）以下式的化合物V Icr3 處理而得

VII ί cox 其中X是已知用於胺醯化之任一種離基，例如鹵基，醯氧基’ ，（c6— Cu)芳氧基，和（Ce—Ci。）芳氧基。 7 .根據申請專利範圍第6項之方法，其中化學式 I X的化合物係藉由以氫在氫化觸媒的存在下處理下式化合物X而得 1 «^1 1— I I ^ ^1· n ϋ— .n ^^1 X. (請先w讀背面之注項再Sir本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OR' X 其中R 3定義如上。 8 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中化學式 X的化合物係以化學式R3〇H (其中R3是（Cl_c 烷基）的化合物或下式的化合物本紙張尺度逍用中國國家雄準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -4- 413676 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

XI (其中η是0或1，而R6及R7定義如上）處理下式化合物 H0— <CH2)n HO 'R- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本瓦而得種如下所示的化合物 A - C H R 1 R 2 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製其中A是下式的基團 CF3

.美 XI t 及 R 1爲Η R2 爲一 CH2_NH2 ;或 R1和R2 —起形成=0或=CH — N〇2基本紙張尺度逋用中國國家#準（CNS)A4規格（210X297公釐） __ 5 · 413676 | - _D8六、申請專利範圍 1 0 . —種製備化學式I化合物的方法， CF3

其包括下列步驟： a )將化學式X I

化合物

XI I I I 訂經濟部智慧財產局貝Η消费合作社印黎以化學式R3OH (其中R3是（Ci-Ce；)烷基）的化合物或下式的化合物 H0—〈 (CH2)n HO. \r7 (其中η是0或1，而R6及R7定義如上）在酸的存在下處理，形成化學式X的化合物

-CH：、0R: ,0R 3 X 其中每個R3獨立地選自（Ci—Ce)烷基或兩個R3—起形成下式基團 I I I I 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 413676 A8B8C8D8 申請專利範圍 ,R6 <CH2)„ 'R7 其中η，R6及R7定義如上； b )將化學式X的化合物以還原劑處理’形成化學式 I X的化合物

/OR3 CH： Ix 、QR3 c 物處理將化學式I X的化合物以化學式V I I I的化合cr3

VI I [ cox ^^1 ^^1 .^1 ^^1 .^1 ^^1 ^^1 HI n I > tl n^6,， n t n I 0^^^ Ji (請先閱讀背面之注意事項本頁) ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中X是胺醯化所用的離基）1以形成化學式V I ί的化合物 cr3

氣 , CH OR3 VII OR 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) Is 六、申請專利範圍 (其中R 3定義如上）： d)將化學式VI I的化合物以酸性水溶液處理以形成化學式VI的化合物

VI e)將化學式VI的化合物以硝基甲烷在鹼的存在下處理’形成化學式V的化合物

(請先w讀背面之注意事項本頁》 · I f I----h-SJ· I I I I I I I - 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 f)將化學式V的化合物以選自（Ci— Ce)烷基或 (c6- c10)芳基磺醯基或羰基鹵化物或酸酐的脫水劑在鹼的存在下處理以形成化學式IV的化合物

IV 2 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .g 4l367t> | § 六、申請專利範圍 g )將化學式I V的化合物在包含第一酸的惰性介質裡以選自氫化鋁，硼烷，硼氫化物和氫的還原劑在氫化觸 I的化合物媒的存在下處理，以形成化學式 # CF-

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 NH2*(R5H)(1II H III 其中m是1而R5H係選自氫氯酸，硫酸，硝酸及磷酸等無機酸，磺酸，苯磺酸（besylic)，對苯磺酸（PTSA， tosylic )，甲烷磺酸（M S A，mesylic )和三氟甲烷磺酸 (tnflic )等有機酸；例如甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸’琥珀酸和蘋果酸等羧酸：而視需要地中和R 5 Η，以形成化學式I I I 的化合物（其中m爲0):及 h)將化學式I I I的化合物（其中R3H定義如上且m爲0或1)以甲醛來源在第二酸的存在下處理。 (請先M讀背面之注$項再<$頁> -I ϋ I n at It I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公« ) ,9- i