TW418203B - Enantiomerically pure (-)-liarozole - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 418203 五、發明説明（2 ) 本發明之主題係爲利阿羅唑之對掌異構上純左旋異耩物 或（-)-異構物。該異構物於後文將稱爲（-)-利阿鑤嗤。 許多有機化合物係以光學活性形式存在，意即其具有旋 轉平面-偏極化光之平面之能力。於描述一種光學活性化 合物時，字首D與L或R與S，係用以表示此分子關於其對掌 中心之絕對組態。字首（+)與（-)或d與I係用以指出其平面 -偏極化光被该化合物旋轉之符號，其中（-)或1係意謂該 化合物爲左旋性，且其中（+)或d係意謂該化合物爲右旋性 。對於一特定化學結構而言，具有相反光學旋轉符號之光 學活性異構軚，係稱爲對掌異構物。該對掌異構物係爲相 同的，惟其係爲彼此之銳像。此種對掌異構物之1 : 1滉合 物係稱爲一種消旋现合物。 立體化學纯度在醫藥领域上是很重要的，因其個別對掌 異構物可具有不同效能或可具有不同活性。一種有益異構 物之對掌異構物，甚至可能是有害的，而非只是惰性0此 等差異之數個實例係爲此項技藝中巳知的。 於本文中所使用之"街掌異構上炖粹w—詞，係意謂核產 物含有至少卯重量％之一種對掌異構物，及10重量％或較 低之另一種對掌異構物。於最佳具體實施例中，”對掌異 構上纯猝"一詞係意謂该鈒合物含有至少99重量％之一種 街掌異構物，及1%或較低之另一種對掌異構物。 應注意的是化學物質之旋光性，係依實驗參數而定。於 下文實驗部份中所示之數值，係爲比旋光度，且其實驗條 件，例如溫度、所使用平面鴒極光之波長、溶劑及軾樣之 本紙張尺度適用中S國家样準(CNS)A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線 A7 B7 3 20 3 五 '發明説明（3 ) ...................../裝…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濃度，均以皙用方式表示。當例如形成酸加成籃時，其旋 先性可改變（其甚至可改變符號！）。當指稱利阿羅唑之左 旋性異構物或（-)-利阿羅唑時，則此换形式之旋光性符號 ’係爲在後文所示之特定實驗條件下所想要者。 亦應注意的是，當一種化學反應未涉及其立髖中心時， 則該立《中心之絕對级態仍然是相同的，惟由於該化學反 應所造成之該化合物之旋光性，可能是不同的或甚至具有 相反符號。因此，爲避免泥淆，具有與所要最终產物之對 掌異構物相同立髖中心絕對級態之中間物，將在參考號碼 之前，以字首（A)命名。 線 經濟部中央標準局員工消費合作社邙製 如上迷，其藥學上可接受之酸加成麋，係意謂包括式（I >化合物所能夠形成之具有治療活性無毒性酸加成籃。後 者可合宜地藉由使用遑當酸類處理其簸形式而得，該酸類 例如無機酸顏，譬如氳A酸，如廑酸、氳溴酸及其類似酸 ;硫酸；硝酸；磷酸及其類似酸；或有機酸類，譬如，醋 酸、丙酸、獲基乙酸、2-瘢基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、 丙二酸、丁二酸、（Z)-2-丁烯二酸、（E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸、2 -羥基-1,2,3-丙三幾 酸、f烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4·甲基苯磺酸、環己 烷胺基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-肤基-2-瘦基苯甲酸及其 類似酸類。反之，此麇形式可使用驗處理而轉化成其自由 態故形式。加成廬一詞亦包括式（I )化合物所能夠形成之 水合物及溶劑加成形式。此種形式之實例爲例如水合物、 醇化物等. 本紙張尺度適用中國Η家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明（4 A7 B7 較佳藥學上可接受之酸類爲麋酸及（E)-2-丁烯二酸。 包含利阿羅唑之结構，其一舦製備法，已廣泛地描迷於 EP-0,371，559舆 ΕΡ-0,260,744 中。 對掌異構上純（-)-利阿羅唑，可藉式（A)-(II)之猗掌異 構上純中間物二胺與甲酸或其官能性衍生物反應而製成。

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該甲酸之官能性衍生物，係意謂邕括其ή化物、酐、醯胺 及》，包含其原》與亞胰基躡形式。亦可使用〒烷亞胺醢 胺或其酸加成Λ,作爲環化劑。 用以進行上迷及下迷反應之一般反應條件、處理程序及 寶用分離技術，均描述於先前技藝中。當需要更特殊條件 時，係於下文指出。 式（Α)·(ΙΙ)之對掌異構上純中間物二胺，可藉標準硝基 對胺之還原反應•使式(Α)-(ΙΠ)中間物逯原而製成。 請 先 閱 背 面 之 A 事 項 |裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NI^ Ν〇2

N \.—j * * \ / CI (Α)-(ΙΠ) C, (A)-(II) 所要之式（A)-(m)中間物之對掌異構物，可藉式（in) -6 * 線 本紙張尺度適用中画a家樣準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A 7 B7 五、發明説明（5 ) 中間物之}肖旋洗合物與一種對掌異構上純對掌酸之分級結 晶而製成。供上述分級結晶用之較佳對掌酸，係爲7,7-二 甲基-2-氧雙環幷[2.2.1]庚统-1-甲烷磺酸（意即1〇-樟腦 續酸）。 用以進行該分級結晶之逋當溶劑，爲水；明類，例如2_ 丙酮、2-丁酮；蜉類，例如，甲皡、乙醇、2_丙醇。酮類 與水之滉合物，極逋於上述分級結晶。較佳係使用2_丙酮 舆水之湛合物。 水/2 -丙酮之髖積比，可從ι/1〇改變至1/2〇該比例 之較佳範困爲1/5至1/3。 此分鈒結晶埴合在低於室溫下進行，較佳係低於。 亦已發現可進行随後反應步驟，而不會有任何些許消旋 化作用。 或者，可以下述方式製備式（I〉化合物之（_)_異構物， 按照上迷關於式（A)-(II)中間物環化之程序，使式（a) _ ( IV)中W物環化，並將如此獲得之式(A)-(v)中間物脱破。 於式U)-(【V)舆（A)-(V)中，R係表示Cj — e烷基，其中(；卜6 统基爲具有1至6個破原子之直鏈或分技鏈飽和烴基，例如 甲基、乙基、丙基、丁基、戌基、己基。較佳R爲甲基。 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製 一適 I度 尺 張 一紙 I本 料 *) 公 97 4 ιϋ 20 3 A7 B7 五、發明説明（6

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(A)-(V) (A)-(IV)

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(-)-(i) 式（A)-(IV)中間物可以下述方式製僙，將式（A)-(VI)中 間物與式（VI〇試劑反應，將如此形成之式（A) - (VIII)疏 攝衍生物垅基化，接著将式（A)-(IX)中間物環化，並使中 間物U)-(X)之硝基還原。於式（VII)、（A)-(VIII)、（A)-(IX)及（Α)-(χ)中，r係表示如上文定義之Cl_6烷基。

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-8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 418203 A7 B7 五、發明説明（7 ) 式（A)-(VI)之對掌異構上純中間物，可藉技藝上已知之 解析技術製佾，例如藉層析，使用對掌固定相，或藉由形 成非對映異構物化合物，例如輿一種對掌異構上純對掌欲 形成一種醴胺，該對掌酸例如β -羥基苯乙酸（苯乙醇酸） ，或藉由使用對掌異構上纯對掌酸而形成非對映異構物盡 形式。 利阿羅峻於活II内及於活II外均具有視網旗狀模倣效果 。此意謂咸铱此化合物會抑制視黃酸（RA)分解代謝，以致 螬加之視黃酸（RA)含量，會導致在组織或細胞程度上之顧 著RA效果。利阿羅峻亦巳顯示係爲一種雄漱素生物合成之 有效抑制劑。雎証前及臨床研究係進一步顯示利阿羅唑在 腫痏學及皮膚病學领域上之利用性。 (·)-利阿羅唑已令人驚訝地«示在某些胜痛模式上，具 有比（+)-利阿羅唑或消旋利阿鑤唑更高之活性。已顯示藉 由投予對掌異構上純（-)-利阿羅唑，於腫瘸學之领域上， 可達成更具"標的"之治療。尤其是，可使用（-)-利阿羅唑 ，以治療前列腺癌症。 (-)-利阿羅唑及其藥學上可接受之酸加成籃，於本發明 方法中之用途*係基於其具有延遴類视黃酸分解代謝之有 用性質，該類視黄酸例如全反式-視黃酸、13-順-視黃酸 及其衍生物。後者會造成類视黃酸之更延緩/較高组織濃 度，及各種知胞型式之分化舆成長之經改良控制。（-)-利 阿羅唑之此種作用，亦稱爲視黃酸棋傲活性，因爲投予（-)-利阿羅唑會造成猶如投予類视黃酸之相同作用。依此方 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 ; 8 2 j 3 at 五、發明説明（8 ) 式，可使用（-)-利阿羅峻，以控制正常的、種瘤生成以前 的及新生贅瘸的上皮細胞之成長及分化作用之速率。 (-)-利阿羅唑及其藥學上可接受之酸加成麈，因此可用 於以上皮細胞之增加的增殖作用及/或不正常分化作用爲 特微之病症之治療方法上。（-)-利阿羅唑顯示對於其中成 長輿分化並非實質上藉雄激棄或雌激素之作用所中介或對 該作用不敏感之細雎具有活性，特別是姆於其中成長與分 化對類视黃酸之作用具有敏感性之鈿胞具有活性利 阿羅唑特別可用於雎癯之治療上，例如頭部-與頬部腫痏 、肺部腫瘌、胸部膣癯、子宫顺腫瘌、胃膦道腫瘸、皮廣 踵痛、謗胱腫瘌及前列腺腫瘌。（-)-利阿羅噠及其藥學上 可接受之酸加成鹽可用於製造供治療上皮腫瘌之藥物。 一般而言，欲予涵蓋的是，用來治療以組織之過度增殖 及/或不正常分化爲特徵之病症之有效量，係爲0_001毫 克/公斤至20毫克/公斤«重，且更佳爲0.01毫克/公斤 至10毫克/公斤tt重。 於本發明方法中所使用之式（I )化合物，最佳係以適當 组合物之形式施用。可引述所有常用於系統或局部投藥之 組合物作爲逋當组合物。爲製僳本發明之醫藥組合物，可 將一有效量作爲活性成份之特定化合物，視情況呈酸加成 隻形式，舆一種藥學上可接受之栽劑合併成密切滉合物， 該栽劑可採取多種形式，依欲供投藥之製劑形式而定。此 等醫藥组合物一般係期望呈特別是遑合供口服、直腾、經 皮投藥或藉非經腈注射之單一劑量形式。例如，於製佾呈 -10 - 本紙張尺度逋用中H a家標準(CNSJA4規格(210X297公釐) ........................裝................訂................線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 一 五、發明説明（9 A7 ΒΊ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 口服劑量形式之组合物時，可採用任何常用醫藥媒質，例 如於口服液髖製劑如想浮液、糖漿、酏劑及溶液之情況中 ，係使用誓如水、二醇顧、油類、蜉類等；或於粉劑、丸 劑、膠囊及片劑之情況中，係使用固«栽劑，例如》粉、 糖類、高嶺土、濶滑劑、黏結劑、分解劑等。因片劑與膠 囊易於投藥，故其係表示最有利之口服劑量單位形式，於 此情況中颟然係採用固«醫藥栽劑。對非經膦组合物而言 ，此栽《通常係包括無菌水，至少爲大部份，惟亦可包括 其他成份，例如用以幫助溶解者。例如，可製備可注射溶 液，其中栽劑係包括食廬水溶液、笥萄糖溶液或食鹽與葡 萄鏽溶液之滉合物。亦可製備可注射懸浮液，於此情況中 ，可採用逋當液《栽劑、懸浮劑等。亦包括者爲固體形式 之製齊i，其係欲在使用之前，被轉化成液髖形式之製劑。 於逋合供級皮投藥之鈒合物中，此栽劑係視情況包括一種 滲透加強劑及/或一種逋當潤濕劑，視情況舆少量具有任 何性質之逋當添加劑合併使用，該添加劑不會對皮膚引進 顯著有害作用。可引迷所有常用於局部投藥之Λ合物，作 爲供局部投藥用之逋當組合物，例如乳液、凝膠、敷料、 洗髮精、奵劑、翱劑、膏藥、油膏、粉劑、液髖或半液髖 配方等。该等Λ合物之施用，可藉氣溶膠，例如使用推進 劑，例如氬氣、二氧化碳、痄氣筇，或未使用椎進劑，例 如泵送之嘖霧劑、滴劑、洗劑，或半固《I，例如經稠化之 组合物，其可藉棉塊塗敷。於特定飯合物中•可合宜地使 用半固tt組合物，例如油胥、乳液、凝膠、膏藥等。 -11 - 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 讀

I 訂 線 A7 B7 418 20 3 五、發明説明（10) 將前述醫藥组合物調配成易於投藥及劑量均勾性之劑量 單位形式，是特別有利的。於本專利説明書及此處之申請 專利範困中所使用之劑量單位形式，係指逋合作爲單一劑 量之物理上不連續單位，各單位係含有經計算用以產生期 望治療效果之預定量活性成份，且伴随著所需之藥用栽劑 。此種劑量單位形式之實例係爲片劑（包括經刻劃或經塗 層片劑>、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸 浮液、茶匙量藥、大匙量藥等，及其分離之多重藥刑。 其他级合物爲美容用型式之製劑，例如化粧水、蘿包、 洗劑、皮膚用乳液或乳液狀洗劑。除了活性成份之外，該 製劑包含常用於此種製劑中之成份。此種成份之實例爲油 類、麻肪類、蠟類、界面活性劑、潤滿劑、增裯劑、抗氡 化劑、黏度安定劑、螯合劑、緩衡劑、防腐劑、香料、染 料、低破酵類等。若需要，則可在此等组合物中摻入其他 成份，例如消炎剤、殺«劑、抗眞菌劑、消毒劑、雄生素 、防晒劑、抗生素或其他抗粉刺劑。 於本發明之另一方面，係提供特殊藥用或美容用组合物 ，其包括一種惰性栽劑，有效量之（-)-利阿羅唑或其酸加 成嬤形式及有效量之一種視黃酸，其衍生物或其立髋化學 上異構物形式。 可征實此視黃酸及其衍生物，特別是視黃畔，及（-)-利 阿羅唑係以一種增效方式發生作用。事實上，兩種物質之 合併效果係大於當分別投藥時其個別效果之蟪合。上述含 有視黃酸之组合物，係特別可用以治療粉刺或用以阻滯皮 -12 - 本紙張尺度適用中® 0家楳準(CNS>A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 I ο 2 J 3 五、發明説明（11) 膚老化之作用，及一般性地改良皮膚之品質，特别是人類 臉部皮廣。含有視黃酸或其衍生物作爲活性成份，而舆一 種皮膚病學上可接受之栽劑呈密切滉合物之藥用或美容用 组合物，可根據f用摻配技術製備，例如關於視黃酸及其 衍生物，视情況與此項技藝中已知之環糊精或其衍生物形 成滉合物之局部塗敷所巳知之方式進行。供局部塗敷用之 較佳组合物，係呈乳液、膏藥或洗劑形式，其含有0.001 至〇.5%(特別是0.01至0.1%)全反式-視黃酸、13-順-視 黃酸或其衍生物，特別是視黃酵，及0.1至5%(-)-利阿羅 唑或其皮膚病學上可接受之酸加成廬，於半固髖或液髖稀 釋劑或栽劑中。 此等較佳组合物較隹應爲無刺激性，且其應值可能爲無 味及無毒。爲方便塗敷至皮廣上，故此鈒合物通常除了水 或有機溶劑之外，係含有一些特定有機澗滑藥，供核组合 物之水相及/或非水相用之乳化劑，调濕劑，防腐劑及幫 助活性劑在皮膚中滲透及保留之藥劑。 管齄相份 A.中Μ物之轚轎 f例1 a)將（4-胺基-3-硝基苯基）（3-氣苯基闞（5〇充）、甲 醯胺（375毫升）及甲酸(63毫升）之漫合物，欞拌及回流17 小時。於冷卻後，將泥合物例在冰上。将沉澉物過瀘及乾 燥，產生55克（99.4 %)(±)-N-[(4-脒基-3-硝基苯基）（3- -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(2WX297公爱) B7 五、發明説明（12) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氣苯基）f基]甲醴胺（中間物1)。 b) 將中間物（1)(50.7克）、盪酸6N(350毫升）及2-丙蜉（ 70毫升）櫝拌及回流17小時。將所形成之沉澱物過濾，並 於眞空中乾燥，產生51克（97.8 %)(土）-4-胺基-β-(3-氯 苯基）-3-硝基苯甲按單蓋酸鹽；熔點2631(中間物2)。 c) 將Ν,Ν-二乙基乙胺（13.8克）添加至中間物（2)(43克） 與四氳呋喃（400毫升）之溶液中，並於室溫下攪拌。添加（ 幾基苯乙酸（20.8克）〇添加1 -幾基苯幷三吐（ 22.2克）與四氫呋喃（200毫升）之溶液，接著添加Ν,Ν，-曱 烷四基雙環己胺（33.9克）與二氬甲烷（300毫升）之溶液。 將反應洗合物於室溫下攪拌2小時。添加二氣甲烷（400毫 升），並將Ν,Ν’-二環己基脲過濾。將濾液以1〇%碳酸鉀水 溶液洗滌，並將有機層乾燥（MgS04)，過濾並蒸發溶剩， 產生60克（I )(非對映異構物之浞合物）。由中間物（2)(16 克）開始，進行相同實驗，造成26克產量之（11)(非對映異 構物之渑合物）。將（I)舆（II)部份合併，並藉高性能液相 層析纯化（溶離劑：CHgClz/醺酸乙皤90/ 10)。收集兩溶 離份族群。將具有較高Rf值之溶離份族群之溶劑蒸發，產 生27克（-)-(R,A)-N-[(4-胺基-3-硝基苯基）（3-氣苯基）甲 基]-β-幾基苯乙醯胺（中間物3) 〇 d) 將中Μ物（3)(27克）於鹽酸12N(300毫升）及1-丙酵（100 毫升）中之滉合物，植拌及筠流18小時。將已冷卻之反應 泥合物倒在冰上。將此泥合物以氫氣化供簸化，並以二氯 甲烷萃取。將巳分離之有機層乾缲（MgS04)，過濾及蒸發 14 - 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 請 先 閲 讀 背 意 事 項 寫 本 頁 裝 訂 A7 B7 4 18203 五、發明説明（13) 溶劑。殘留物（19克）於矽膠上藉管柱層析纯化（溶離劑： CH2Cl2/CH3〇H 98/2)。收集纯溶離份並蒸發溶劑，產生 6克（33%)(-)_(A)-4-胺基-α-(3-氣苯基）-3-硝基苯甲胺 ;U]^^27.00e(c=l%，於甲醇中）（中間物4)。 e>將中間物（4>(11.6克）與1,1-二甲氧基-2-異氱硫基-乙烷（7.3克）於甲畔（120毫升）中之渑合物，欞拌及回流2 小時。蒸發溶劑，產生理論上17.8克之（-)-(A)-N-[(4-胺 基-3-硝基苯基）（3-氣苯基）甲基]-N’-(2,2-二甲氣基乙基 )疏脲（中W物5>。 f)將碳酸_(6.95克）添加至中間物（5)(17.8克）與2-丙 酮（200毫升）之溶液中。添加碘甲烷（3·1毫升），並將反應 泥合物於室溫下攩拌48小時。蒸發溶剤，将殘留物於二氣 甲烷中攙拌。分離有機層，以水洗滌，乾燥（MgS04)，過 瀘及蒸發溶劑，產生17克（92 %)(-)-S-(A)-N-[(4-胺基-3-硝基苯基）（3-氯苯基基]-ίΓ-(2,2-二甲氡基已基）脲 疏代酸甲酯（中間物6) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將中間物（6)(16克）冷卻至0Χ：，並添加硫酸（冷卻至5 °C)。將泥合物於5X：下榷拌至完全溶解。將此溶液溫熱至 室溫，然後攢拌2小時。將此溶液例在冰上，並以氳氧化 銨鎗化。以鼸酸乙《萃取此水溶液。將巳分離之有機層乾 燥（MgS04)，過瀘及蒸發溶劑。將殘留物（16克）於矽膠上 藉管柱層析纯化（溶離劑：CH2Cl2/CH30H98/2)。收集純 溶離份並蒸發溶劑，產生10克（74%)(-)-(A)-4-[(3-氣苯 基）[2_(f硫基）-1H-味唑-1·基]f基卜2-硝基苯胺（中間 本纸張尺度通用中B1國家標準(CNS)A4规格(210X297公釐) A 7 B7 4 18" 五、發明説明（14) 物7) ° h)將中間物（7)(10克）於甲醇（200毫升）中之滬合物，矜 室溫下（2-巴壓力；Parr裝置），使用Raney鎳（10克）作爲 觸媒，造行氳化2小時。於氳氣（3當量）被吸收後，過濾觸 媒，並蒸發濾液，產生理論上9.3克（-)-(A)-4-[(3-氣苯 基）[2-(甲硫基）-1Η-味唑-1-基]甲基]-2-苯二胺（中間物8 )° i)將中W物（8)(9.3克）輿甲烷亞胺醯胺醋酸鹽（8.4克） 於甲醇（200毫升）中之浞合物，攪拌及因流3小時。蒸發溶 劑，並將殘留物溶於二氯甲烷中。將有機溶液以10 % NaHC03溶液洗滌，乾燥(MgS04)，過濾及蒸發溶劑。將油 狀殘留物（10克）於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑·· CH2C12 /CH30H 95/5)。收集砘溶離份並蒸發溶劑，產生6.2克( 65%)(-)-(A)-5-[(3-氣苯基）[2-(甲破基）-1Η-咪崚-1-基 ]甲基hlH-苯幷味喳（中間物9〉。 實例 a)將（±)_4-[(3-氣苯基）-1Η-味唑-1-基平基]-2-硝基苯 胺（500克>舆（+)-(15)-7,7-二甲基-2-氧-雙環并[2.2.1] 庚烷-1-甲烷磺酸（353.3克）於2-丙酮（2000毫升）中之浞合 物，在2(TC下攪捽，直到其變成均勻爲止。迅速造成結晶 作用。添加水（100毫升），並將泥合物逋熱至38eC。此渑 合物變成均相，以晶髖作爲晶種。於2(TC下，在20小時攪 拌期間，使此化合物結晶析出，接著於〇°C下抵拌2小時。 將沉《物過濾，以2-丙酮/水95/5(250毫升）洗滌，然後 _ 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2】〇X297公釐) 4 idZO 3 A 7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 五、發明説明（15) 乾燥（50°C)，產生288.90克（33.86% ; 67.7%與對掌異耩 物有關）（-)-(A)-4-[(3-氯苯基）-1Η-味唑-1-基甲基]-2-硝基苯胺（lS)-7,7-二甲基-2-氧雙環并[2.2.1]庚烷-1-甲 烷磺酸；熔點 158.8eC ; [0)^=-22.70° (c=0.5%，於平 醇中 > (中間物10)。 b)將中間物（10)(167.7克）於甲眸(615毫升）與甲酵/氨 (30,7毫升）中之渑合物，於20-25°(：下，使用鉑/活性碳（ 5 %)(12.3克）作爲觸媒，於嚯吩（0.5克）存在下，進行氩 化。於氩氣（3當量）被吸收後；將觸媒過濾並以2-丙醉（30 毫升）洗滌。於<301下，將麈酸在2-丙酵中之溶液（487毫 升），加入瀘液中。將此泥合物於20X：下攪拌18小時，然 後於VC下攪拌3小時。遇濾所形成之沉Λ物，以甲醇（1〇〇 毫升）洗滌及乾燥（50*€)，產生180.40克產物（86.7%)。 將母液看蒸發，產生25.12克（12.1%)產物。總產量爲 205.52克（98.8%)(-)-(灰)-4-[(3-氯苯基）-111-咪唑-1-基 甲基]-1,2-苯二肤三麋酸麋（中間物11)。Β.表！化合物之氣值 宭锏3 將中間物（9)(6.2克）於乙醇（100毫升）中之猓合物，禮 拌及回流24小時，使用Ranejr鎳（6克）作爲觸媒。將浞合物 攪拌及筠流5天，且每天添加其他數量之Raney鎳（6克/添 加）。然後，過濾觸媒，並將濾器殘留物以二氣甲燒沖洗 。蒸發濾液。將殘留物（4克）於矽膠上藉管柱層析纯化（溶 離劑：CH2C12/CH30H 95/5及CH2C12/CH30H/NH40H 80/20/ -17 本紙張尺度適用中國困家標準(CNS)A4規格(2IOX 297公 請 先 閲 it 背 寒 填w 寫裝 本 頁 訂 418203 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) 3)。收集砘溶離份並蒸發溶劑。將殘留物（2.58克自由態 驗）溶於2-丙畔中，並使用HC1 /乙畔轉化成其廑酸盪（1 : 1)。藉由添加甲基乙基阴，引起結晶作用0將沉澱物過滅 及乾燥，產生2:3克（38%)(-)-(A)-5-[(3-氯苯基）-1Η-味 唑-1·基甲基]-1H-苯幷咪唑單鹽酸盪：熔點2〇7.7°C ; [iH^=-42.43e(c=l%，於甲醇中）（化合物 1)。 實例4 將中間物（11)(177.35克）於水(491毫升>、盪酸（277毫 升）及甲酸（70.6毫升）中之滉合物，加熱至50-55eC。將反 應滉合物於55°C下攪拌3小時。將混合物冷卻至20°C。添 加二氣甲烷（1173毫升）。於冷卻時，添加氳氧化銨(700毫 升>(pH值>9)。將此滉合物於201下攩拌30分鐘。分離有 機層，以水（500毫升）洗滌，乾燥，過濾及在45-5(TC下蒸 發溶劑，產生134.16克（100%>(-)-(4)-5-[(3-氣苯基）-1H-味嗤-1-基甲基]-1H-苯幷味唑；熔點132.7*0 ; [從，於甲醇中）（化合物2)〇 -實例5 將化合物（2)(2.66克）於乙醇（28.5毫升）中之洗合物， 在20°C下攪拌，直到其變成均相爲止。添加（E)-2-丁歸二 酸（2克）》於10分鐘後，淡合物變成均相。於2〇小時期間 内，使產物結晶析出。将沉《物過濾，以乙碎（5毫升）洗 務及乾燦，產生1.72克（41.4%)(-)-(A)-5-[(3-氣苯基）-1H-咪喳-1 -基甲基]-1H-苯幷味唑（E>-2-丁鮮二酸盡；溶 點 116.7C，[ a? ]d =_29.20 (c-〇.5%，於甲醇中）（化合 -18 - 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS)A4规格(210 X 297公釐）

A \3203 B7 五、發明説明（17) 物3)。 管例6 將化合物（2)(114.5克）溶於2-丁酮（1854毫升）中。於2〇 °(：下，在2小時期間内，添加鹽酸於2-丙畔（68.5毫升）與 2-丁嗣（556毫升）中之渑合物。將反應混合物於20°C下攪 拌16小時。過濾沉》物，以2-丁酮（185毫升）洗滌並乾燥（ 眞空；80°C) ·產生 122.6克（99‘5%)(-)-(人）-5-[(3-氣苯 基）-1Η-味唑-1-基甲基]-1H-苯幷咪唑單鹽酸鹽； 熔點 216.4°C ; (c=l%，於甲眸中）（化合 物1)。 C.詛合物奮制 下述配方係舉例説明根據本發明之遑合對動物及人類患 者進行系統或局部投藥之典型醫藥组合物。 於整個此等實例中所使用之"活性成份"（A.I.)，係關於 式（I)化合物或其藥學上可接受之酸加成麋。 宭例7: 口服通淦 於60-80eC下，將500克A.I.溶於0.5升2-桎基丙酸與1.5 升聚乙二醇中。於冷卻至30 - 40eC後，添加35升聚乙二醇 ，並將混合物充分攢拌。然後添加1750克糖精鈉與2.5升 純水之溶液，並於攪拌時添加2.5升可可香料及聚乙二醇 足量至50升髖積，則得一種含有10毫克/毫升A.I.之口服 滴液溶液。將形成之溶液填入逋當容器中。 f例8: 口匾浓该 將9克4-穫基苯甲酸甲酶輿1克4-獲基苯甲酸丙》溶於4 -19 - 本紙張尺度適用中國0家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 五、發明説明（18) 升煮沸之純水中。於3升此溶液中，首先溶解10克2,3-二 羥基丁二酸，再溶解20克A.I.。將後述溶液與前迷溶液之 其餘部份合併，且於其中添加12升1，2,3-丙三畔及3升花 楸蜉70%溶液。將40克耱精鈉溶於0.5升水中，再添加2毫 升紅禝盆子與2毫升醋果精。將後述溶液與前者合併，添 加水足量至20升髖積，獲得每茶匙量（5毫升）中含有5毫克 A.I.之口服溶液。將形成之溶液填入適當容器中。 f例9 :膊賫 將20克A.〖.、6克月桂基破酸鈉、56克《粉、56克乳糖 、0.8克膠質二氣化矽及1.2克硬脂酸鎂，在一起激烈攪拌 。接著將形成之混合物填入1000個逋當硬明膠膠囊中，各 耀囊含有20毫克活性成份。 宥例10 :渗雎片劊 片劊垃心之«褕 將100克A.I.、570克乳鏽及200克澉粉之滉合物充分混 合，然後以5克十二基破酸納、10克聚乙烯基四氳吡咯酮 (Kollidon-Jt 90®)及約200毫升水之溶液將其濶滿。將此 潮濕粉末滟合物輝濾，乾燥及再次辉濾。然後添加1⑽克 微晶性纖维素（Avice〗®)及15克氳化植物油（Sterotex®) 將整tt充分滉合，再壓製成片劑，獲得1〇,〇〇〇個片劑*各 含有10毫克活性成份。 於10克甲基織雒素（Methocel 60 HG®)與75毫升變性乙 醇之溶液中，添加5克乙基蟣维素（Ethocel 22 cps ®)與 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210><297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -β 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 418 2u 3 五、發明説明（19) 150毫升二氣甲烷之溶液。然後添加75毫升二氣甲烷與2.5 毫升1，2,3-丙三醇。將10克聚乙二蟀熔解，並溶於75毫升 二氯T烷中。將後述溶液加入前者中，然後添加2.5克十 八酸鎂、5克聚乙烯基四氳吡咯酗及30毫升濃著色想浮液( Opaspray K-1-2109®)，再將整《均化。於塗佈裝置中， 將片剤核心以如此獲得之泥合物進行塗佈0 耋例11 :注舳设:淦 將1·8克4-瘦基苯甲酸甲醻與0.2克4-羥基苯T酸丙躕溶 於約0.5升煮濉之注射用水中。於冷卻至约50eC後，在其 中添加4克乳酸、0.05克丙二酵及4克Α·Ι.，同時攮拌。將 溶液泠卻至室溫，並捕充注射用水足量至1升髖積，獲得 含有4毫克/毫升Α.Ι.之溶液。藉過濾消毒此溶液（美國藥 典XVII卷，第811頁>，並填入無菌容器中。 眚例12 :耠劊 將3克A. I ·溶於3克2,3-二搬基丁二酸輿25毫升聚乙二醇 400之溶液中。將12克界面活性劑（SPAN⑧）舆甘油三酯（ Witepsol 555® >足量至300克一起熔鼬。將後述混合物與 前述溶液充分漶合。於37- 38°C溫度下，將如此獲得之混 合物倒入糢具中，製成100個栓劑，各含有30毫克活性成 份0 13 ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於200毫克娌丙基卢-環糊精舆純水之溶液中，添加20毫 克A.I.，同時攢拌。添加盤酸直到完全溶解爲止，然後添 加氳氧化鈉直到pH值6.0爲止。將此溶液添加至1〇毫克鹿 -21 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS)A4規格plOX 297公釐) A7 B7 五、發明説明（2G) 角菜膠PJ與50毫克丙二醇之懸浮液中，同時混合。於慢馒 滉合時，將邋合物加熱至5(TC，並使其冷卻至約35°C，此 時添加50毫克乙醇95%(v/v)。添加其餘純水，足量至1克 ，並將混合物瀑合至均勻。 15 :激.溶膊 a) 於0.1克羥丙基/5 -環糊精（MS=0.43)舆0.7毫升蒸餡水 之溶液中添加730微克0.1N鹽酸溶液及2.5毫克A.I.。於室 溫下攢拌10分錄後，藉添加0.1N氳氣化鈉溶液，將如此獲 得之溶液之pH值調整至pH值5.5。然後，於其中連蜻添加4 毫克氯化鈉及0.15毫克苯基醋酸汞，並將整髖攪拌而產生 完全溶解。然後添加蒸锢水至1.0毫升髋積。將整體填入 一锢玻璃瓶中，此玻碘瓶係以一锢機械泵密閉，且於投藥 時每次喷埋輪送0.1毫升。 b) 於0.1克二甲基jS -環糊精與0.7毫升蒸餾水之溶液中 添加600微克0.1N盞酸溶液及2毫充A.I.。於室溫下攙拌1〇 分鐘後，將10毫克聚乙烯醇溶於此渑合物中，並藉添加 0.1N氳氧化鈉溶液，將如此獲得之溶液之pH值調整至pH值 5.5〇然後，於其中連續添加4毫克氟化鈉及2毫克苯基乙 醇，並將整髖攪拌而產生完全溶解。添加蒸麵水以產生1.0 毫升tt積，將其填入一個破璃瓶中，此玻璃瓶係以一個機 械泵密閉，且於投藥時每次嘖煙輸送0.1毫升。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 • 22 - 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍

   專利中請蒙第84101154號 Patent Appln. No.84101154 申請專利範B中文本·《件(一） d Claiiis in Chinese - EncL (Π (民《86年9月ί曰进！） (Submitted on Septenber f , 1997) fiOC 修正之 Amended l —種式（[)之左旋性化合物

   (I) Cl 經濟部中央搮車局属工消费合作社印«. 或其藥學上可接受之酸加成籃。 2*根據申請專利範困第1項之化合物，其中該化合物係爲 (-)-5-[3-氮苯基]-罚-咪唑-1-基甲基]-111-苯并咪唑鹽 酸鹽（1 : 1)。 3. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中該化合物係爲 (-)j-[3-氣苯基]-1H-咪唑-1-基甲基：HH-苯幷咪唑（E )-2-丁烯二酸鹽（3 : 2)。 4. 一種用以治療上皮腫痼之醫禁组合物，其包括一種第學上可 接受之我劑，及治療上有效量之一種根據申請專利範園 第1至3項中任一項之化合物。 5. 根據申請專利範团第4項之醫禁组合物，其中該组合物係呈 一種適合系统投藥之形式。 6. 根據申請專利範团第5項之醫禁组合物，其中該組合物亦包 含有效量之一種視黄酸、其衍生物或其立體化學異搆物 形式》 7. 根據申請專利範团第1至3項中任一項之化合物，其係用 -23 本紙張尺度逍用中《國家槺率（CNS > Α4Λ格（210X2M公兼） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

   訂 4 ^6203

   、申請專利範圍 於製造供治療上皮腫瘤之藥物。 8·根據申請專利範園第1至3項中任一項之化合物，其係用 於製造供治療前列腺腫瘤之藥物。 9 種式（Α)-(Π)之對掌異構上純中間物 ηία: 请. 先 Η 讀 背 面 之 注 I ci 或其酸加成藍。 切.一種製備根據申請專利範困第1項之化合物之方法，其 特徵在於 a) 於一種逋當溶劑中，使用一種對掌異構上纯對掌酸， 例如7,7-二甲基-2-氧雙環并[2·2·1]庚烷-j _甲烷磺 酸，解析式（【[[>中間物； b) 還原如此獲得之式(Α)-(ΠΙ)對掌異構上純中間物； 订 經濟部中央標率局貞工消費合作社印製 ύ

   (Am Ο使用甲烷亞胺醯胺、甲酸、其官能性衍生物，使式(A )-(ιι)對掌異構上純中間物環化，產生式（j》 構上純化合物； -24 本纸浪又度遴用中國_家操率（CNS ) A4规格（210X297公釐） % A8 B8 C8 D8 a

   『％

   申請專利範圍 Η /> N 及若需要，則使用適當酸處理，將式（I )化合物轉化 成其藥學上可接受之酸加成鹽形式，或反之，使用鹼 將此酸加成鹽轉化成其自由態鹼形式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬揉準局員工消費合作社印製 -25 官J vh 津莲丨 師入j 本紙張尺度逋用中«β家揉率（CNS ) A4ft格（210X297公釐）

   六、申請專利範圍

   專利中請蒙第84101154號 Patent Appln. No.84101154 申請專利範B中文本·《件(一） d Claiiis in Chinese - EncL (Π (民《86年9月ί曰进！） (Submitted on Septenber f , 1997) fiOC 修正之 Amended l —種式（[)之左旋性化合物

   (I) Cl 經濟部中央搮車局属工消费合作社印«. 或其藥學上可接受之酸加成籃。 2*根據申請專利範困第1項之化合物，其中該化合物係爲 (-)-5-[3-氮苯基]-罚-咪唑-1-基甲基]-111-苯并咪唑鹽 酸鹽（1 : 1)。 3. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中該化合物係爲 (-)j-[3-氣苯基]-1H-咪唑-1-基甲基：HH-苯幷咪唑（E )-2-丁烯二酸鹽（3 : 2)。 4. 一種用以治療上皮腫痼之醫禁组合物，其包括一種第學上可 接受之我劑，及治療上有效量之一種根據申請專利範園 第1至3項中任一項之化合物。 5. 根據申請專利範团第4項之醫禁组合物，其中該组合物係呈 一種適合系统投藥之形式。 6. 根據申請專利範团第5項之醫禁组合物，其中該組合物亦包 含有效量之一種視黄酸、其衍生物或其立體化學異搆物 形式》 7. 根據申請專利範团第1至3項中任一項之化合物，其係用 -23 本紙張尺度逍用中《國家槺率（CNS > Α4Λ格（210X2M公兼） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

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