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TW414795B - A thiophene derivative and the pharmaceutical composition - Google Patents

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TW414795B
TW414795B TW086109077A TW86109077A TW414795B TW 414795 B TW414795 B TW 414795B TW 086109077 A TW086109077 A TW 086109077A TW 86109077 A TW86109077 A TW 86109077A TW 414795 B TW414795 B TW 414795B
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TW
Taiwan
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ring
methyl
hexahydro
cns
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW086109077A
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English (en)
Inventor
Shinichi Tsukamoto
Takuma Morita
Takenori Kimura
Junya Ohmori
Takeshi Murakami
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

414795 Α7 Β7 專 ，饞正 五、發明説明（18 ) 被驗化合物（10ag/kgM5分後PCP(3mg/kg)。30分後；移 入穴板器（ΗΒΑ)。此為在床有直徑4c·之穴16個，周菌 有高20c·之壁之長寬40cb之開放埸[Psychopharaacology ,52,271(1977)]。 在HBA之老鼠蓮動量（在9區分床移動之次數 Loco^oUon)及探索行動（頭伸入穴之次数（DipPins>) 每隔5分鐘籣定。另Μ皮下投予PCP(3«g/ltg)之Vistar 系雄鼠（n = 8>為對照組。 在此播理試驗，本發明化合物對PCP誘發之蓮動量增 大及探索行動下降在統計上顯著拮抗，（依照曼何伊尼 U試驗與對照比較）。 表1 實施例34 及 實施例38 埋動最之播大 10ig/kg · sc (P<0.01) 探索行勖下降 lO^g/kg· sc (P<0.05) 结果：實施例34及38之抗PCP作用 蓮動量之增大以sc(p<0.05)有效’ 探索行動之下降10ag/kg sc(P<0.6i)有效。 運動里之增大為精神分裂症之陽性症狀， 探索行動下降為精神分裂症之陰性症狀。 對這些症狀•本發明化合物以最小有效投與暈10Blg/ kg邸可改善。 對PCP誘發老inhibition障害之作用 prepulse丨nhibition(PPI):偽指由刺激誘發之驚愕 反應被即前予備剌激而減弱之現象σ -20- 本紙張尺度適用中闺圃家揉率（CNS)A4说格（2丨0X297公漦） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部t央標準局貝工消费合作社印«. 414V95 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印装 A7 B7五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明為有尤其具有抗芬瑁啶（PCP)作用之 新類瞎吩衍生物或其製蕖容許醴，及以其為有效成分之 抗PCP作用蕖。 背景技術 已知PCP會誘發酷似包括險性症吠之精神分裂病之諸 症狀之精神症狀[A·. J. Psychiat., 135, 1081(1987) A騰，J. Phsychiat* 148, 1301(1991)]。而對動物投予 PCP則誘發種種興種行動。可見能將動物之PCP誘發異常 行動特異地抑制（抗PCP作用）之藥物對人類精神分裂 症之治療有用〔神娌精神蕖理，15Π0). 651(1093) ,BehavB「ain Res, 74, 45(1996)]。又從 PCP 具有 HHDA 受 «阻害作用[J. Phar·. Exp. Thera., 238， 938(1986) ,Br. J. Pharmacol., 79, 565(1982)]具有抗 PCP 作 用之蘗物可當作HMDA受髓懺能下降起因之疾病·即老年 痴呆之記憧認識陣害及譫妄等問題行動之治療蕖 [J. Heuroche·., 54(2), 526(1990)， Life Science, 55 (25/26) , 21 47 (1994)] » Μ往，精神分裂症之治療鵝Μ杜巴明受*之缠*劃為 主。但逭些杜巴明遮謝劑不但對陰性症吠效果低，且有 維«外路症狀等副作用之問S[T.I.P.S,，13, 1 1 6 (1 992)] 0 反觀特異性抗PCP繭不但能改變杜巴明《斷劑無法実 效之精神分裂症之陰性症狀，且無如杜巴明遮甌《一樣 —3 一 ---------J4------訂------β f - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 414795 A7 B7
t y VU:.i Hyb ^ j . . ?-.C 五、發明説明（_f<〇
負荷動物之音刺激120dB dB ο
/L
PPI
120dB η 時問
70dB 7〇dB·
78dB dBr—I prepulse 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印装 激 PPI與精神分裂病之關連性 •人鼠共通現象 •在精神分裂患者PPI被障碍 參由誘發人精神分裂症狀之anphetamine類，PCP等而E 之PP I被障痗。 參鼠PPI障碍可由抗精神病藥來改善。 由以上理由，PCP誘發鼠PPI障痗模式可為視為極有用 之精神分裂症之動物模式。 驚愕反應之試驗方法 對Wistar糸雄鼠腹腔内投與實施例34之化合物，5分 後，及下投與PCP (0.5Bg/kg)。投與PCP 15分後，移入 驚愕反應測定裝置，而测定驚愕反應，傜在pulse單獨或 prepulse + pulse之條件下测定。PPI則由Pulse單掲或 prepul se+ pulse之驚愕反應之大小依下式算出 -2 0 a - 音剌激 n^— m^i .^1^1 一 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中团國家梂率（CNS > A4规格（210X297公釐） Α7 Β7 414795 五、發明説明（> ) 之副作用等優點。 先前本發明者們發現具有含N環烷低烷基之新穎哝盼 具有抗PCP作用而報告在W0 9 4 / 2 2 5 4 5 0或W0 9 5 / 2 9 9 1 0。 另在特開昭62-192379掲示如下式化合物
(請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) .(CM2)p / \ m-N\ ;’z '(CH2)q (詳細定義參照公報） 隨取代基之選擇而有具含N環烷基及咩唑基之哮盼之情 形。又在特開昭61-18 178亦掲示同樣化合物。兩公報之 化合物具有抗缺氣，抗痴呆，抗焦礅等作用，可當作抗 痴呆劑或抗焦廉等。但從無抗PCP作用之記載》 又在 Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions Pt.l:Organic Che酿istry，22，2355(1976) 掲示如下式化合物之合成方法 ,_,R2 (H, etc) Ο (CH2Pip, CH2Pyrr, etc) (Ph, 4-MeC6H4,4-C1C6IH, 4-BrC6ll4, etc) (詳細定義參照文獻） 但對抗PCP作用亦從無暗示或掲示。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本發明之式（I )新潁咩盼衍生物搛除前述日本公開公 報之化合物，且與本發明者們前在國際公厢手冊掲示之 化合物構造顯然不間β 發明之掲示 經本發明者們致力研究具有專一優異之抗PCP作用之 化合物之結果，發現具有含H環烷低烷基（或含Ν不飽 和雜環）及芳環或雜芳琛之晡盼衍生物或其翳蕖容許鹽 具僱優異之抗PCP作用，終於完成本發明。 邸本發明為新穎之式（I )瞎盼衍生物或其製藥容許鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0Χ297·公釐> 414795 A7 B7 五、發明説明（5 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (式中 Ri :式-Ai -Ra R2 :式-A2 _Χ2 -ΙΪ4或不存在 Β環：1)4〜10貝含Η瑁烷環，或 2)5〜6員含Ν不飽和雜瓖， Ar環：可有取代基之芳環，或含S自Η , 0及S 之1或2種Μ上鼸原子1〜4届之5〜6 員芳環或8〜10貝雙瓖系雜芳環 Ai ,為2及43 :相同或相異，鍵结或低伸烷基， 相同或相異，鍵结，式-S-, -NR 5 -c-o— —o-c- -C-N- —N—c- —N-C-N- —〇—C—N- M II II f 1 Μ I II I fi t ο ' Ο ' 0 R6、 R7 0、 R3 0 R9、 Ο R10、 -Ν—C—〇— -C^C— * " 丨丨 每 一一 R„ 0 、Rl2 Rl3 或 C-C R 5 , R 6 > R 7 , Re, 89, R10 ( R11 . R12 及 Ria 相問或相異，H或低烷基， R3及R4 :相同或相異，Η ,可有取代基亦可稠 合苯瓌之環狀亞胺基，或各可有取代基之 低烷基，瓖烷基，芳基或芳烷基） 但A「環為瞎唑環時，AiSAz之一方為低伸烷基，ArlS 為苯瓌時，Ri, R2之一方為甲基或由素，另一方為Η 除外。 -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張；^度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 at B7 五、發明説明（4 ) 本發明之另一目的為提供上述瞎吩衍生物（I )或其製 醫蕖容許鹽及其載體而成之齧藥組成物，可當抗PC P作 用藥。 尤宜上述抗PCP作用藥為精神病藥或抗精神分裂症藥 。又抗PCP作用蕖係NMDA受靂之櫬能下降起因之疾病， 即痴呆及隨伴痴呆之問思行動之改善藥，小孩期之精神 邏滯之治療蕖及/或自閉症之治療藥。 本發明之式（I )瞎吩衍生物或其製蕖容許鹽具有含N 環烷低烷基（或含K不飽和雜環取代低烷基）及芳環或雜 芳瑁取代之哮吩衍生物之化學構造上之持徵，並具有杜 巴明受體瓛断藥不能実效之精神分裂症之陰性症狀亦能 改菩之蕖理特撤。 式（I )咩盼衍生物或其製蕖容許鹽在前述公開公報及 文獻皆無記載，且具新效果之新類化合物。 即本發明化合物（I )在Ar環之取代基1U及（{2之定義 明確排除前述公開公報及文歒之化合物。 下面詳述本發明化合物。 本發明中「低J除另行規定外，係指直或分枝（：1 _ 6 。 故「低烷基j乃例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁 基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新 戊基，第三戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1,2-二甲 基丙基，己基或異己基。 A 1 , A2及A3所示「低伸烷基」可為亞甲基，伸乙 基，甲基亞甲基，三亞甲基，甲基伸乙基，四亞甲基， -6- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------，装-- " - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 衣. 414795 at _B7_ 五、發明説明（5 ) 甲基三亞甲基，五亞甲基或六亞甲基，宜Cl - 4伸垸 基。A3所示「低伸烷基」為上述基中尤宜亞甲基。 R3&R4所示「環烷基j為含瓖原子3〜8個之簞瓖 系烴基，钶如瓖丙基，» 丁基，環戊基，瓖己基，瑁庚 基或瑁辛基，宜瑭己基。 「芳基」乃指碳環芳基，例如苯基，明笨基，萘基， 蒽基或菲基等，宜苯基。 「芳烷基j為前述「低烷基j之任意Η被笨基或#基 取代之基，例如苄基，苯乙基，苯丙基，甲苯乙基，苯 丁基.甲基苯丙基，乙基苯乙基，二甲基笨乙基，苯戊 基，甲基苯丁基，笨己基，甲基苯戊基，萘甲基，萘乙 基，萘丙基丁基，萘戊基又葉己基等，宜苄基。 Β環所示「1)4〜10Μ含Ν瓖烷環.或2)5〜6員含 Ν不睢和雜環j中，「4〜10貝含Ν瓖烷瓌」較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「4〜10貝含Ν瓖烷環」可為吖丁啶，吡咯啶，嚒啶， 六氫吖庚因，八氫吖辛因，八氫吖壬因或十羥吖癸因等 ，宜直六氫吖庚因。「5〜6員含Ν不饑和雜瑁」乃含 1〜4個Η雜原子之5〜6貝不飽和瓖，例如吡咯，咪 唑，三唑，毗畦，丨ft啶，吡阱，哺啶，嗒阱，三畊，尤 宜眯唑。 A「瓌所示之「含選自H , 0及S之1棰或2種Μ上锥 環原子1〜4龌之5〜6貝芳環或8〜10員雙環系雑芳環j 可例如毗咯，眯唑，三唑，呋喃，丨§唑，異榨唑，垮二 唑，瞎吩，If唑，異嘻唑，瞎二唑，丨ft啶，嗒畊，唯啶 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 6 ) 1 1 ， 枇 胼 9 三 畊 > 吲 ，余 f 異 吲 η > 笨 駢 咪 唑 • 笨 駢 兰 睡 » 1 1 笨 駢 呋 喃 9 苯 駢 牲 1 笨 駢 異 If 唑 笨 駢 二 唑 ’ 笨駢 1 | It 吩 9 笨 駢 咩 唑 > 苯 駢 異 咩 唑 P 苯 联 It 二 唑 * 13 啉 * 異 請 1 I 時 啉 ， 苯 駢 嗒 阱 9 苯 駢 嘧 啶 苯 駢 吡 阱 » 苯 駢 三 阱 » 眯 閲 1 1 讀 1 1 唑 駢 吡 啶 t 眯 唑 駢 嘧 啶 » 二 睡 嗒 畊 等 宜 唑 * 15 二 mb 1¾ 背 1 1 之 1 f ft 唑 t 瞎 二 哩 1 眯 唑 駢 吡 啶 ， 眯 睡 駢 喃 啶 ， 三 唑 駢 嗒 注 意 1 I 畊 尤 宜 三 唑 及 二 唑 〇 事 項 I 再 4 R 3及R 4 所 示 厂 可 稠 合 笨 瓖 之 m 狀 亞 胺 基 J 可 為 例 如 本 装 丁 二 m 亞 胺 基 t 戊 二 « 亞 胺 基 t 能 醣 亞 胺 基 等 〇 頁 N_- 1 I R 3及R 4 所 示 厂 可 有 取 代 基 亦 可 稠 合 笨 環 之 瓖 狀 亞 胺 1 1 基 或 各 可 有 取 代 基 之 低 烷 基 ψ 環 烷 基 f 芳 基 或 芳 烷 基 J 1 I 之 厂 取 代 基 J 可 為 例 如 由 素 9 羥 基 t 低 烷 氧 基 $ 釀 氧 基 1 » 胺 甲 釀 氧 基 > 單 或 二 低 烷 基 t 單 或 二 低 烷 胺 甲 釀 氧 基 η 1 » 胺 基 > 單 或 二 低 烷 胺 基 f 釀 胺 基 » 胺 甲 m 胺 基 » 單 或 1 I 二 低 焼 胺 甲 釀 胺 基 * 羧 基 t 低 烷 氧 羰 基 r 胺 甲 醣 基 單 1 1 或 二 低 烷 胺 甲 黼 基 9 氣 基 ， m 基 等 r 宜 鹵 素 » 硝 基 9 羥 1 1 基 * 低 烷 氧 基 〇 Κ I Γ 鹵 素 J 可 為 氟 * 氣 溴 或 m 9 宜 氟 或 氯 0 1 Γ 低 垸 氧 基 J 為 直 或 分 枝 C a 6 烷氧基， 例如甲氧 1 1 基 9 乙 氣 基 % 丙 氧 基 > 異 丙 氧 基 9 丁 氣 基 * 異 丁 氧 基 * 1 I 第 二 丁 氧 基 t 第 丁 氣 基 9 戊 氧 基 異 戊 氧 基 ， 新 戊 氧 1 1 基 9 第 三 戊 氧 基 等 t 尤 宜 甲 氧 基 〇 ί 1 厂 m 氧 基 J 或 厂 醣 胺 基 J 之 厂 醢 基 J 為 低 烷 釀 基 或 芳 r 醯 基 例 如 甲 醜 基 9 乙 醢 基 • 丙 醣 基 ， 丁 氧 基 9 異 丁 醯 1 -8 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（^ ) 1 1 基 » 戊 m 基 9 異 戊 m 基 9 三 甲 基 乙 醯 基 9 己 m 基 i 第 二 1 1 丁 基 乙 m 基 9 苄 酵 基 » 甲苄醯基 ψ 甲 氣 苄 醯 基 t 策 m 1 1 基 等 〇 請 1 1 先 1 本 發 明 化 合 物 U )也可與酸形成豔 ， 如 鹽 酸 > 氫 溴 酸 閲 讀 1 ， 硫 m 9 硝 酸 或 m 酸 等 礦 酸 * 或 如 甲 酸 » 乙 酸 » 丙 酸 9 背 1 I 之 1 草 酸 * 丙 二 酸 9 丁 二 酸 * 富 馬 酸 • 馬 來 酸 * 乳 酸 蘋 果 注 意 1 I 酸 » m 檬 酸 » 酒 石 酸 1 m 酸 » 苦 味 酸 1 甲 磺 酸 » 乙 磺 酸 事。 項 1 | 再 | 或 麩 胺 酸 等 有 機 酸 之 酸 加 成 鹽 〇 又 與 如 鋰 ί 納 » 鉀 * 填 寫- 士 1 I ? m 或 鋁 等 無 機 m 9 如 甲 胺 > 乙 胺 * 乙 醇 胺 等 有 機 m 之 冬 頁 加 成 m » 或 與 如 離 胺 或 鳥 胺 酸 等 «1 性 胺 基 酸 之 鹽 或 m 1 1 鹽 等 〇 1 I 又 若 本 發 明 化 合 物 有 不 對 稱 碩 時 r 有 由 此 之 光 學 異 構 1 訂 物 〇 又 ** 右 有 — 以 上 不 對 稱 磺 時 有 非 對 映 異 構 物 〇 本 發 明 1 化 合 物 包 括 這 些 異 構 物 之 混 合 物 或 單 離 者 Ο 1 | 本 發 明 化 合 物 (] )或其鹽可形成水合物 9 乙 醇 等 之 媒 1 I 合 物 * 亦 有 以 這 些 多 晶 之 物 質 單 瞬 之 情 形 本 發 明 亦 包 1 1 括 這 Itti 各 種 水 合 物 » 媒 合 物 或 多 晶 之 物 質 0 良 I 本 發 明 化 合 物 (I )中宜 B 琛 為 4 1 0員含 環 阮 環 ， 1 1 I 尤 宜 B 環 為 - 氫 吖 庚 因 及 / 或 A ? 為亞甲基者， 更宜A Γ 1 1 環 為 三 f m 二 9 瞎 唑 * m 二 脞 » 眯 唑 駢 吡 啶 眯 唑 1 I 駢 嘧 啶 或 三 唑 駢 m 阱 最好為A r環為 三 唑 或 m 二 唑 之 化 1 1 合 物 〇 1 1 特 佳 之 化 合 物 為 5- [ 5 -[(六氫- 1 R -吖庚因- 1 - 基 )甲基] 1 I -2 -瞎吩基] -3 -酞g亞胺乙基]-1 -9- Λ ,4 二唑， 5 '•胺基_ 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 _B7_ _ 五、發明説明（8 ) 3-[5-[(六fi-lH-吖庚因-1-基）甲基]-2-嗆吩基]-1Η-1， 2,4-三唑或其製藥容許» 〇 K上詳述本發明化合物，這些均包括在本發明。 (製法） 本發明化合物（I )及其製藥容許《乃利用基於其鹹骨 架或取代基之種類之特激，適用種棰合成法來製造。此 時可將本發明化合物之胺基等依需要而取代為《雷保譆 基，即易轉化成胺基之官能基為製造技術上有效之情形 。這種保嫌基除前述肢基之保_基之外，可舉出例如 Green及 Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版記載之保護基，而將這些依反應條 件壤當地使用。此外，如硝基等易轉化成胺基之上述基 Μ外之官能基亦可與保護基同樣利用。 以下例示本發明化合物之代表性製法。 第1製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B N-A3^T^_c〇OR14ί») B N-A3 祕Μ3 (la) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (式中B瑁，A3同前，Rm低烷基，8 is為具有胺基或 被保護羥基之低烷基，此時之保護基可用苄基，二笨基 酮基，三苯甲基，芳醢基，低烷鼸基，第三丁基二甲基 矽烷基等矽烷基，四氫吡喃基等鏞睦基等）。 本發明化合物（I a>可由式U )釀化合物與胺肟化合 一 1 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 A7 B7五、發明説明（9) 物反應而得。 本反應可在四氫呋嚙，乙醚，二垮烷等有皤溶爾中有 二異丙胺鋰，雙（三甲基矽烷基）胺鋰，氯化納等Ιβί之存 在下，於冷卻〜加熱回流下進行。 為被保_羥基，脫保護基可依常法進行，例如苄 基系之保護基時，可由«原或氧化或酸性條件，又酿基 系之保謹基可在酸性或鹹性條件下水解，醣基系之保謹 基可用氟化物雕子，縮醛糸之保護基易由酸性條件去除。(^y~^Γ~^ΓcQx (ΠΊ S (式中Β環，Α3同前，Χ為鹵素）。 本發明化合物亦可式（1>_化合物代之以式（I ’）醢 基鹵化合物與胺杇化合物反應而得。此時反應可用四氫 呋哺，二丨辱烷，氨仿，二氯甲烷，苯，甲笨等溶劑，在 三乙胺，二異丙基乙胺等有櫬練之存在下室溫進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -*11- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Μ规格（210Χ297公釐） 414795( A7 B7 五、發明説明（10 )
(lb)
(NO
(V)
NH2 or R16COY
B N-A3 ⑽ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rie
Γβ^Ν-Α3 ~ S o ( B N-a3 NH2 (VI) ^nXr, ⑽ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (式中B瑁63同前，Y為鹵素，三苯甲基，甲氧基， 丁二釀亞胺氧基等離基，Rib, Rib相同或相異，可有被 保護胺基或羥基之低皖基或芳烷基，Rr?為低烷基。其 中保護基同前）。 本發明化合物（I b〜e)可由式（I )腈化合物與烷氧化 納反《，繼與氰胺反應，得氰甲脒衍生物UV),將此與 羥胺醴酸鹽反應，或（H)與阱及二甲基甲鼸胺反懕 ，或U)與羥胺鹽酸馥反應，作成胺肟衍生物（V),將 -12- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（11) 此與_化合物或酐反應，或（s)與磙化氣反應，作成硫 醃胺衍生物（W),此與嗣衍生物反應而得。 烷氧化納之反應可用室溫〜加熱回流下之條件，氰胺 之反應可在四氫呋喃，二垮烷等有機溶麵中或無溶繭下 進行。羥胺之反應可用四S呋晡，二垮烷，甲酵，乙酵 等溶劑，有如三乙胺，二異丙基乙胺等有櫬齡或苛性納 ，苛性鉀等無慵鍮之存在下，於室溫〜加热回流下進行 。肼之反應可用DMF ,四氬呋喃，垮烷等溶爾於加熱回 流下進行。醣，釀鹵或酐之反懕可在四氫呋喃，二枵烷 ，氣仿，二氛甲烷，苯，甲笨等溶爾，有三乙胺，二異 丙基乙胺等有機«(或NaH等無機驗之存在下或中性條件 下，於冰冷〜加熱回流下反應。磙化氫之反磨可用吡啶 ，四氫呋哺，二啐烷等溶劑，有三乙胺，二異丙基乙胺 等有櫬驗之存在下反應。嗣化合物之反應可用甲酵，乙 酵等溶劑，在室溫〜加熱回流下進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -13- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795五、發明説明（l2 ) 笛：ί K(法 A7 B7 0-Α3ξ3τ' CONHNH2- (VII) (®}^Α3ζ^ΛΧ 〇rNH2CN νη2 Η ΝΗ (^Ν·Α3ζ>γ^人叫 (νηΐ) (if) (VII).
R«-N=C=S
Η S ( Β Ν-Α3
Η S^n-R2〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装· ΟΧ) (ig) COOR21
R22 ^〇-i
NHjCl , ,, (VII)-f—► f B N-A3
(X〇
Η NH % 又 R22 H
B N-A3
(li) R22 -訂- A _ 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製
(VIf)^[£!V B N-a5
Oi) (式中B環，/U同前，lilS及R22相同或相異，低烷基 或芳烷基，R20為H或低烷基，ΙΪ21及R23為低烷基）。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（15 ) 本發明化合物（I f〜·0可將式（VI)醜阱化合物與S-甲 基異碕解磙酸建，氰胺，種種異磙氰酸醮，低烷氧羰基 -2-甲基甲釀亞胺四氟薩酸鹽或亞胺酸醮或亞胺酸醮化 合物反應後，環化，或由（VI)與溴氰反應而得。 S-甲磙酵磙酸翳或氰胺之反應可用甲酵，乙酵等溶劑 ，在室溫〜加熱回流下進行，此時可用HaOH, KOH等無 機麯。異疏氰酸_之反應可用甲酵，乙酵，THP ,二鸣 烷，乙醚，二氣甲焼等溶繭，在室S〜加熱回流下進行 。低烷氧羰基-2-甲基甲麵亞胺四氟驪酸鹽或亞胺酸_ 化合物之反應可用THF ,二垮烷，乙醚，二氯甲烷等溶 劑，有三乙胺，二異丙基乙胺等有櫬«(之存在下進行。 瓖化反應可用甲酵，乙酵等溶爾或無溶繭而中性條件下 ，用濃疏酸，乙酸，甲苯磺酸，三氟乙酸，氣化銨等酸 性條件下，或用如NaOH, K0H等驗性條件下，於室溫〜 加熱回流下進行。 又本發明化合物（I f)可令前述式（E ')醣基鹵化合物 與胺基胍反應，經式（VI)化合物而得。 第4製法 -.---.^^^1 ^^^1 ----- - - J I --1 ^^^1 - , (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
B N-A3
(ΧΙΟ
NH,CN B N-a3^^-COY—l (XIII)
H (Xfv)
B N-A3 (lb) 本發明化合物（I b)可令式（XII)羧酸化合物予M活性 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（u) 化，此與氰胺反應，所得化合物（XIV>與理胺反應而得。 活性化可依常法作成醢_，酐或丁二醸55胺活性 化之酸衍生物（XIII)與氰胺之反磨可在四氫咲嘴、二指 烷，氯仿，二氯甲烷，苯•甲苯等有機溶劑•有三乙孩 ，異丙基乙胺等有櫬鐮或Ha0H等無機驗之存在下進行。 羥胺之反應與第2製法同樣之條件下進行。 留S jg法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
物 合 化 得 所 * Ν Ν’與 與物 物生 }生衍 丨基衍胺 Ϊ烷胺醸 t低醯V) 為v)(x 經濟部4-夬橾隼局貝工消費合作社印裝 在 雨 溶 為 酵镛 乙有 ，等 醇胺 甲乙 在基 乃丙 應異 反二 之 · 酸胺 磺乙 ο 三 胺 ， 羥啶 o I 行有 進 ， 下中 热劑 加溶 ~ 0 溫有 室等 反行 之進 物下 合潦 化回 肼熱 。 加 行 ~ 進遢 下室 流在 回 ， 熱爾 加溶 ~ 為 灌酸 室櫬 於有 .等 下酸 在乙 存以 之乃 iel應
N 3 0 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS) A4現格（210X297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（l5 笛fi鲥法 J-A3 (XVII)
(Me2N)2CHOtBu * ( B N-A3 匕N-A3^^N‘ — (XIX) (式中B瓖及A 3同前，
AcOH
dm) 為低烷基或芳烷基） 本發明化合物（I a)可由式（XV II)乙釀基衍生物與胺 基三唑反應，繼與第三丁氧基雙（二甲胺基）甲烷反應， 所得之（XIX)予以瓌化而得。 胺基三唑之脫水反應用苯或甲笨等溶麵，在乙酸，甲 苯磺酸，三氟乙酸等酸性條件下t於室鵝〜加热画潦下 進行。瓖化反應可與第3製法同樣條件下進行。 第7軀法 0
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (XXII) (式中B環，A3, Y同前，R 為CH或N , η為3〜 9)。 ~ 1 7 _
為低烷基或芳烷基， 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 '~®r2
五、發明説明（I6 ) 本發明化合物（I n>可由式（XX)醣化合物與2-胺基吡 啶或2-胺基嘧啶反應，次去除酞鼸基後，形成瑁狀胺而 得。 2-胺基吡啶或2-胺基喃啶之反鏖司用甲酵，乙酵等溶 蘭，在室®〜加热回滾下進行。酞醸基之保保護可依常 法進行，例如用肼，甲胺等之方法。形成環狀胺之反應 可用依常法之胺之烷化反應。例如將伸烷基二鹵用丙醇 ，丁酵，四氫呋晴，垮烷等溶繭，有如碳酸鉀等無櫬鹼 之存在下，於室溫〜加熱回流下進行。此時可加磺化鉀 等來促進反應。 B N-A^·^ _ (XXIII) (式中 B 環，Aa，A r , ϋι, 1Ϊ3 同前）。 本發明化合物（I ο)可令式（ΧΧΙΙΙ)ϋ吩化合物予κ金 雇化後，與磺化物反應而得。 本反應可用己烷，四fi呋哺.乙_，甲笨等溶劑，有 雙（三苯膦）氣化嫌，氬化二異丁鋁，正丁鋰及氣化鋅之 存在下，於-80 t：〜室溫下進行。 依第1〜8製法所得之本發明化合物（I)有種種之取 代基，將此修飾亦可製造本發明化合物。取代基例如有 胺基者可依常法予K醢胺化，胺甲酸醣化，屏化等修飾 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋ I - - ^^1 ^^1 - - - ^ J 1^1 ^^1 ^^1 XW. w--*· < J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 414795 a? __ _B7 .____ 五、發明説明（17 ) ;取代基有醮基或羧基者可依常法予K醢胺化，更由通 原來修》為酵等。有羥基者可依常法將其羥基予Μ«化 ，碳酸Κ化，胺甲酸酯化等。又羥基可用肽鼸亞胺之光 延反應來反應 > 更將酞醵基依第7製法闻樣條件下脫保 罐來轉變成胺基。 所得本發明化合物可就此自由型戆，或其»,水合物 ，媒合物或多晶物霣單離精製。化合物（I)之》可由常 法之缠痛反應來製造。 單鑪精製可_用萃取，濃鑲，蒸除，鯓晶，過瀘，再 结晶等通常化學搡作來進行。 各植異構物可藉麵揮_當原料，或利用異構物間之物 理性質之差異來分雕。例如光學異構物可鷓薄揮遘當原 料，或由消旋化合物之搏旋分割法（例如作成與一齦光 學活性驗之非對映鱧鼸來光學分割之方法等）•來作成 立«化學上鈍異構物。 產業上之利用可能性 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物具有特異之抗PCP作用*能改善HMDA受 ««能下降，故可當作向精神藥，抗精神分裂症藥，對 阿滋海默氏病等抗痴呆蕖，隨伴痴呆之譫妄等間匾行動 改菩藥，及小孩期之精神遵浦或自閉症之治療藥。 本發明化合物之PC Ρ作用可由如下試騵來確認。 PCP作用試驗 轼驗方法 對Vistar糸雄鼠（體重200〜300克，ηΜ)皮下投予 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐} 414795 Α7 Β7 專 ，饞正 五、發明説明（18 ) 被驗化合物（10ag/kgM5分後PCP(3mg/kg)。30分後；移 入穴板器（ΗΒΑ)。此為在床有直徑4c·之穴16個，周菌 有高20c·之壁之長寬40cb之開放埸[Psychopharaacology ,52,271(1977)]。 在HBA之老鼠蓮動量（在9區分床移動之次數 Loco^oUon)及探索行動（頭伸入穴之次数（DipPins>) 每隔5分鐘籣定。另Μ皮下投予PCP(3«g/ltg)之Vistar 系雄鼠（n = 8>為對照組。 在此播理試驗，本發明化合物對PCP誘發之蓮動量增 大及探索行動下降在統計上顯著拮抗，（依照曼何伊尼 U試驗與對照比較）。 表1 實施例34 及 實施例38 埋動最之播大 10ig/kg · sc (P<0.01) 探索行勖下降 lO^g/kg· sc (P<0.05) 结果：實施例34及38之抗PCP作用 蓮動量之增大以sc(p<0.05)有效’ 探索行動之下降10ag/kg sc(P<0.6i)有效。 運動里之增大為精神分裂症之陽性症狀， 探索行動下降為精神分裂症之陰性症狀。 對這些症狀•本發明化合物以最小有效投與暈10Blg/ kg邸可改善。 對PCP誘發老inhibition障害之作用 prepulse丨nhibition(PPI):偽指由刺激誘發之驚愕 反應被即前予備剌激而減弱之現象σ -20- 本紙張尺度適用中闺圃家揉率（CNS)A4说格（2丨0X297公漦） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部t央標準局貝工消费合作社印«. 414795 A7 B7
t y VU:.i Hyb ^ j . . ?-.C 五、發明説明（_f<〇
負荷動物之音刺激120dB dB ο
/L
PPI
120dB η 時問
70dB 7〇dB·
78dB dBr—I prepulse 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印装 激 PPI與精神分裂病之關連性 •人鼠共通現象 •在精神分裂患者PPI被障碍 參由誘發人精神分裂症狀之anphetamine類，PCP等而E 之PP I被障痗。 參鼠PPI障碍可由抗精神病藥來改善。 由以上理由，PCP誘發鼠PPI障痗模式可為視為極有用 之精神分裂症之動物模式。 驚愕反應之試驗方法 對Wistar糸雄鼠腹腔内投與實施例34之化合物，5分 後，及下投與PCP (0.5Bg/kg)。投與PCP 15分後，移入 驚愕反應測定裝置，而测定驚愕反應，傜在pulse單獨或 prepulse + pulse之條件下测定。PPI則由Pulse單掲或 prepul se+ pulse之驚愕反應之大小依下式算出 -2 0 a - 音剌激 n^— m^i .^1^1 一 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中团國家梂率（CNS > A4规格（210X297公釐） 414795 A7 , B7_. , ； _ 五、發明説明（丨八） PPlU)=100-{[( prepulse+ pulse 條件下之驚愕反應）/ pulse單獨之驚愕反慝）]X 100} 對照群用將PCP(0.5nig/kg)皮下投與之Wistar糸雄鼠。 使用動物：Vista「条雄鼠（日本Charls公司、體重150 -250g、各群12例） 装置：驚愕反應测定裝置（SR-LAB system, San Diego Instrunents社、美國） 蕖劑：實施例34化合物（懸浮在含5¾ Tween 80之生理 食鹽水中）、 PCP (溶在生理食鹽水中）
Pulse:誘發驚愕反應之強音剌激（i20dB、40msec) prepulse:不誘發驚愕反窿之弱音剌激（78dB、 20esec) 結果：對PCP誘發老鼠prepuise抑制障碍之作用以30ng/kg ip(p<0.01)有效。 可見本發明化合物抑制誘發酷似精神分裂症狀之PCP作 用，故不但對人精神分裂症之陽性症狀，且以往難治之 陰性症狀也可當作治療藥。 K本發明化合物（I )或其馥之一種或二種以上為有效 成分含有之製劑可以一般製劑用之載體或賦形劑及其他 添加劑，作成绽劑，舌Η，散萷·细粒劑，顆粒劑，膠 囊劑，九劑，口眼用液劑（包括糖漿劑），注射商（，吸 入劑，坐劑，經皮液萷，軟資，經皮貼劑，經坫膜貼劑 (如口腔内貼附劑），經粘膜液劑（如經典液劑）等而 經口或非經口投予。 -2 0 b 本紙張尺度適用中闺圉家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 414795 A7 ________B7_ 五、發明説明（19 ) 供本發明之經口投予之固鼉姐成物可為錠_，敗劑及 顆粒劑等。在瑄種固艚姐成物有一種或以上之活性物霣 與至少一種檐性稀釋劑，如乳耱，甘霱酵，葡萄糖·羥 丙基纖維素，微晶纖維素，澱粉，聚乙烯毗咯啶釅，餳 矽酸鋁酸鎂绲合。此姐成物可依常法含惰性稀釋劑以外 之添加爾•如硬胞酸鎂等灌滑劑，如纖維素羥乙酸鈣等 崩散_，如乳糖等安定化劑，如麩胺酸或天冬胺酸等肋 溶劑。錠餚成丸0!必要時也可用蔗耱，明膠•羥丙基纖 維素，羥丙基甲基纗維素酞酸酗等糖衣费溶性或腸溶性 物質之薄縝被覆。 供嫌α投予之液體姐成物含有製藥容許之乳鼸朗（•溶 液劑*鯓浮劑，耱麋劑*醣蘭等，通用之惰性稀釋_， 如精製水及乙醇。除惰性稀釋_外，也可含如«溉_， 懸浮覿等轆助麵，甜味蘭•風味贿，芳番贿，防腐劑。 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 供非經口投予之注射劑可含無菌之水性或非水性之溶 液麵，懸浮朗*乳懸蘭。水性之溶液劑，懸浮_可含有 如注射繭用之蒸籲水及生理食鹽水。非水溶性之溶液及 懸浮_可為如丙二酵，聚乙二酵，如橄攬油等植物油。 如乙酵等酵類，聚花楸酸_ 80等。這極組成物可更含有 防腐劑，潤濕劃·乳化劑•分散劑*安定化劑（如乳糖） 助溶爾等添加劑。埴些乃例如通通细菌保留瀘器之逢濾 •配合殺菌繭或照射來無菌化。瑄些又可製造無菌之固 鱺組成物，而在使用前溶在無菌水或無菌之注射用溶劑 來使用。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（2〇〉 通常成人每日投予量在口 BS時約0.1〜1000bg,宜 l-200mg,靜脈投予畤0.1〜1〇〇〇·8宜約0.3〜30*g,作每 曰1次或分2〜4次投予。投予量乃考最症狀，年舲， 性別而適當地決定。 實施發明之最佳形態 玆處方例，實豳例詳述本發明，但不限於實胞例。 處方例（綻謂） 組成 120ng淀 ^^^1 —^n ^^^1 —4 ^^1— n^i ^^^1【eJ * < (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員4消費合作杜印聚 合計 120 _g 將本發明化合物100克，乳耱375克，玉米粉80克 Μ流動式造粒被覆懺均勻混合，對此M10X羥丙基續维 素溶液225克噴篇來造粒。乾煉後，通遇20篩孔，加羧 酸基繼维素鈣19克，硬脂酸鎂3.5克，在回轉式打錠櫬 用7uX8.4R之臼杵作成每錠之錠劑。 實施例1 1-[5-(3-苄基- l,2,4-啐二唑-5-基）-2-l$吩甲基]六氩-lH-l!丫庚因鹽酸鹽 -22- 本 發 明 化 合 物 20 乳 糖 75 玉 米 m 粉 16 羥 丙 基 纖 維 素 4 羧 甲 基 鰌 維 素鈣 8 硬 胞 酸 鎂 0 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 經濟部+央榡率局員工消費合作社印簟 414795 A7 B7 五、發明説明（21 ) 將5_[(六氫-1H-IY庚因-卜基）甲基-2-喀吩基]羧酸乙 酷 535·β(2.0··ο1)及 2-笨乙醢胺后 360·ε(2.4··ο1)溶在 四氬呋喃20·1,在室灌加HaH 120»8(3.0β·〇1),加熱回 潦2小時後，濾除不瘠物•減壓穰鑲而加水，Μ乙黢乙 酸萃取而Μ鉋和食》水洗淨，以無水臃酸鎂乾嫌，減懕 蒸除溶鬭，殘渣在矽隳柱曆析（氩仿：甲酵=80:1),得 禰薄物之自由»343«g 。將此自由體96〇M(2.72m〇l) 溶在乙酸乙_30·丨，滴加4N HC1/乙酸乙酯〇.7·Π2 8 〇丨）。濾集析出之结晶·從乙腈再结晶，得鑼鼴物 6 9 0 g ° 熔點：1 89-192 υ !H — NMR (<5ppm i nDMS〇_d6)
1. 53-1. 59(2 H, m), 1- 65-1. 67 (2 H. m), i. 8 -1, 8 5 (4 H, m) , 3. 02-3. 0 8 ( 2 H. m) , 3. 4 1 {1H br), 4. 1 5 C2H, s) , 4. 6 4 (2H. d, J = 5. 5Hz). 7 2 7 (1 H, m) , 7. 3 4 (4 H, b r) , T. 6 3 ( 1 H, d, j = 3
Hz), 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 3. 7 Hz) , 11. 3 6 ( 1 H, b r) 霣豳例2 卜[5-(3-苯乙基-1,2,4-吒二唑-5-基）-2-瞎吩甲基]六 « -1H-吖庚因蘧酸馥 從5-[(六氫-1H-吖庚因_卜·基）甲基-卜咩吩基]羧酸乙 酗1.34克（5.0··〇1>及3-苯丙釀胺肟985·Μ6_0·*〇丨）仿 實豳例1得播題物650·8 ◊
熔點：1 80-1 82 1C -2 3 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） n H - n - n n I In n In T {请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（22 ) 1 H-NMR (5 p p m i n DMSO- de) 1. 56 — 1. 60 (2H, m), 1. 66 — 1. 68 (2H, m), 1. 84 (4H, b r) , 3. 0 3 - 3. 0 9 ( 6 H, m) , 4 . 66 ( 2 H, d, J = 4. 9 Hz), 7. 2 1 ( 1 H, m) , 7. 2 6 - 7. 3 0 ( 4 H, m) , 7. 64 (1H, d, J = 3. 7Hz), 7. 9 8 ( 1 H, d., J = 3. 7Hz), 1 1. 2 4 C1 H, b r ) 實施例3 l~[5-[3-(3~苯丙基）_1，2,4-ϊ写二唑-5 -基]-2-1$ 吩甲基] 六氫-1Η-吖庚因《酸鹽 從5~[(六氫-1Η-吖庚因-卜基）甲基-2-瞎吩基]羧酸乙 _ 1.34 克（5·0*·〇1> 及 4-苯丁 酺胺肟 1.07 克 g(6.0uoi) 仿實施例1得檷窸物56〇Bg。 熔點：1 74-1 76 t：(乙腈） !H-NMR (5ppm i nDMSO — d6) 1. 55-1. 60 (2H, m), 1. 64--1. 67 (2H, m), 1 . 8 3 (4 H, b r) , 1. 9 8 — 2. 0 4 (2 H, m) , 2. 66 — 2. 69 (2H. m) , 2. 7 4 - 2. 7 7 (2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 0 9 ( 2 H, m) , 4. 6 6 ( 2 H, d, J = 5. 5 H z ) , 7 . 18-7. 31 ( 5 H, m) . 7 . 6 2 ( 1 H, d , J = 3 . 7 H z ) , 7 . 9 8 ( 1 H, d , J = 3 . 7 H z ) . 1 1 . 0 7 ( 1 H, b r) 實施例4 l)5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-卜基）甲基]-2-咩吩基]-3-四氫吡喃氧甲基-1,2, 4-晬二唑 從5-[(六氫-1H-吖庚因-卜基）甲基-2-哮吩基]菝酸乙 -24- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） 414795 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印袋 五、發明説明（23 ) _8.0克（29.9"〇1)及2-(四氫吡喃氧基>乙醣肢肟6.3克 (35.9*»〇1)仿實拖例1得摞題物4.4克。 1 H-NMR ¢(5 p pm i n C D C I 3) 1 . 5 5 - 1. 9 0 C 1 0 H, mj , 2. 60-2. Τ 0 C l Π. m) , Ί, Π 0-3, 7 3 (3Η, m) , 3. 8 5 - 4. 2 3 ( 4 Η, m) , 4. 70 ( 1 Η, d, J = 1 3. 4 Η ζ ) , 4. 8 0 - 4. 9 6 ( 3 Η, m), 6 . 95 ( 1 Η, d, J = 3. 7 Η ζ) , 7. 7 5 ( 1 Η, d, J = 3 . 7 Η ζ ) 2)5-[5-[(六氫-1Η-ΙΥ 庚因-1-基）甲基]-2-»ί 吩基]-1,2 ,4-挎二唑-3-甲酵 於1)所得化合物6.23克（16.74·βο1>之乙酵溶液80*1 滴加1H8I酸175·丨（75·βο1),在室溫攪拌4小時後，減 懕灞縮，加IN Ha〇H80»l。次Μ乙酸乙酷萃取而Μ豳和 食《水洗淨後，Μ無水睇酸鎂乾燥，減壓蒸除溶_，在 矽膠柱靥析（氛仿：甲_=75:1),得禰题物3.76克。 熔點：79-811：(舆丙醚）1 H-NMR (<5 p p m i n C D C 1 3) 1. 58-1. 7 8 (9 H, m) , 2. 6 8 - 2. 7 0 (4 H, m) , 3. 88 (2 H, m) , 3. 8 8 (2 H, s) . 4. 8 3 (2 H. s) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz), 7. 75 ( 1 H, d, J = 3. 7 Η z ) 實施例5 1-[5-(3-苄氧基-1,2,4-枵二唑-5-基>-2-咩吩甲基]六 氳-1H-吖庚因鹽酸鹽 於NaH 118ig(2.94**〇U之四氫呋喃懸浮液ΙΟβΙ,在 氩氣流下，於0C滴加實拖例4-1)之化合物820«g(2.8 -25- ^^1- 1} ^^^1 ^^^1 l^i ^^^1 J 一eJ ^ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 A7 __B7_ 五、發明説明（24 ) 〇1)之四氫呋喃溶液20·1。攪拌15分後，加苄醮溴 0·35ι1(2.94··ο丨）縝化四丁铵l〇Bg。在室溫播拌16小時 後，加水而乙酸乙酗萃取，Μ飽和食鹽水洗淨，Μ無水 疏酸鎂乾埭，減颳蒸除溶劑，在矽膠柱曆析（氣仿：甲 酵=80:1),得禰覼物580ng。於加4Ν鹽酸/乙酸乙磨 0.3*1，濾集析出之结晶，從乙腈-乙酸乙醮再结晶，得 播题物467ns。
熔點：166-1WC 1 Η — N.MR (<5 p p m i nDMSO-d6) - · 1 . 55-1. 6 0 (2 H, m) . 1, 6 5 - 1. 6 7 ( 2 H. m) , 1. 84 (4 H, b r) , 3. 04-3. 12 (2 H, m) , 4. 6 3 (2 H, s) , 4. 6 7 - 4. 6 9 (2 H, m) , 4. 71 (2 H. s ) , 7. 33 ( 1 H, m). 7. 3 7 ( 5 H, m) , 7. 6 5 C 1 H, d, J = 3 . 7 H z ) . 8. 0 3(1 H, d, J = 3. 7 H z) , 1 1. 2 1 (1H, b r ) 寊施例6 六氫-1H-?T庚因-1-基）甲基]-2-疼吩基]-1,2,4-I等二唑-3-基]甲基午酸暗1 .0草酸痛 將實豳例4-2)之化合物450·8(1.53·βο1)溶在二氣甲 烷30al ,加三乙胺0.32β1 (2.3*·〇1)及苄釀氣0.21*1 (1.84··〇1),在室溫攢拌一夜後，水洙而以無水疏酸_ 乾烽，減饜蒸除溶劑。殘渣在矽膠柱曆析（氰仿：甲酵= 75:1)，得禰鼸物之自由體550ns。將此180bS(0.453 aol)溶在甲醉加草酸40·8(0,44β·〇1)之甲酵溶液 5·1,在室湩攪伴10分，滅靨蒸除溶劑，加少置甲_及 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4» ( 210X297公釐） ----------^------,玎--；----I * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 A7 A7 B7五、發明説明（25 ) 乙酺來结晶。濉集结晶而乾埭，得檷颶物166m。 熔點：120-1211： *H — NMR (0ppm i nDMSO-dg) 8. 0 3-8. 01 C2 H. m) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 7. 7 2 ( 1 H, m) , 7. 5 9 - 7. 5 6 ( 2 H, m), 7. 34 "H. d, J =3. 7Hz), 5. 56 (2 H, s) , 4. 28 (2 H, s ) , 2. 93(4 H. b r s ) , 1. 7 0 (4 H, brs), 1，5 9 (4 H, b r s ) 實m例7 H-苄胺甲酸[5-[5-[(六氫-1H-丨丫庚因-1-基）甲基]-2-咩 吩基]-1,2,4-1弯二唑-3-基]甲® 1.0草酸鹽 將實豳例4-2)之化合物48 0κ(1.64·βο1)溶在Ν,Κ-二 甲基甲醣胺1〇·1,滴加氩化亞飼162ag(1.64iaol)及異 氰酸苄醣229*g(1.72"ol)之Η,Ν-二甲基甲B胺5·1, 在室溫攪拌一夜，減壓濃雄，溶在《仿而水洗，Μ無水 硫酸鎂乾燥，減屋蒸除溶_。殘渣在矽膠柱麿析，得檷 簏物之自由體6 9〇Bg «將此520·β及草酸104i«g仿實施例6 來埴《，得禰鼸物398isg。 熔點：1 29-1 30 1C LH — NMR (5 ppm inDMSO — d6) B. 0 5 ( 1 H, t ) , 7. 9 4 ( 1 H, d) , 7. 3 2 - 7. 2 2 ( 6 H, , 5. 2 3 (2 HT s)，4. 2 6 - 4. 2 2 ¢4 H, m) , 2. 92 (4 H, b r ) , 1. 7 0 ¢4 H, b r s ) , 1. 59 (4 H, brs) 實豳例8 l-[5-(3-胺甲基-1，2,4-時二睡-基）-2-¾吩甲基]六 氫-1H-吖庚因2鹽酸_ -27- ---------^------1T------ Φ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 __ B7___ 五、發明説明（26 ) 將實MS例4-2)之化合物2.0克（6.8 2» ·〇1>溶在四氩呋 喃50nl,在冰冷下加酞醣亞胺1.1克（7.5··〇1),三苯膦 1.97 克（7.5··ο1> 及二羧酸二乙 _1.31 克（7.5··〇1)，在 室溫攪拌2小時後，減颸濃溶在乙酵50·1 ,滴加水 合肼3.3«1(68.2)^〇丨）。在室瀠攪拌2小時後，減屋灞 繽，加1Η HC1來酸化，以氯仿洗洗。水曆以4Η HaOH水 來_化後，Μ乙酸乙_萃取而K鉋和食藤水洗淨，Μ無 水磙酸鎂乾嫌，減壓蒸除溶劑。殘渣在矽膠柱雇析（氬 仿：甲酵=30:1),得禰題物之自由體1.86克，取出400ng 用IN醴酸來造鹽，從異丙酵再结晶，得獮）8物362ag。 熔點：230-232 1： 1 H-NMR (<5 p pm i nDMSO- d6) 1. 59—1. 66 (4H, m), 1. 85 (4H, m), 3. 08 (2H, b
r), 4. 31(2 H, s ), 4. 67(2 H, s ) , 7. 68(1 H, d, J =3. 7 H z) , 8. 0 5 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz) . 8. 9 2 (3 H. b r ) , 1 1. 7 9 ( 1 H, b r ) 實施例9 1-苄基- 3-[[5-[5-[(六氬-1H-I 丫庚因-I —基）甲基]咩 吩基]-1,2,4-1尋二唑-3-基]甲基]屏 將實豳例8化合物之自由M770»g(2.63ii〇l)溶在DMF 20·1,加異氰酸苄醣 369Β8(2.77·ιι〇1)之 溶液 5al, 在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，溶在氮仿而水洗.以 無水磧酸鎂乾嫌，蒸除溶》^殘渣在矽繆柱磨析（氛仿： 甲醉=50:1),得捅趙物1.0克。 —2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) i装· 、?τ 414795 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) 熔點：1 ο 1 -1 〇 3 υ !H-NMR (<5ppm i n C D C 1 3) 7. 7 0 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz), 7. 31-7. 26 (5 H, m) , 6. 95 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz), 5. 10 ( 2 H, m) . 4. 57 (2 H, d, J =5. 7Hz) , 4. 42 (2 H, d, J = 5. 7 H z) , 3. 8 8(2 H, s )', 2. 7 1 (4 H, m) , 1. 6 4 (8 H, brs) 實腌例10 H-[[5-[5-[(六簏-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1 ,2,4-指二唑-3-基]甲基]苄醯胺1.0富禺酸鹽 將實施例8化合物之自由體585μ(2.0··〇1)溶在二氯 甲垸2 01丨，加三乙胺0 . 6疆1 (4 . 0 β ο 1 > ,苄醢氛0 . 2 8 a 1 (2.4··〇1)及4，DMAP(S媒最 在室灌攪拌19小時。水 洗後，Μ無水确酸鎂乾煉，蒸除溶劑。殘渣在矽臛柱層 析（氣仿：甲酵=80:1),得檷S物之自由«5 10·^,取出 490sg(1.24inol)用富馬酸 140·ε(1.2·Β〇Ι)來造 Η ,得 摄题物348ag。 熔點：79-81 t： · lH — NMR (<5ppm i nDMSO — d6) 9. 2 2 ( 1 H, t ) , 7. 9 1-7. 85 (3 H, m), 7. 58-7. 48 (3H，m), 7, 16 ( 1 H, d) , 6. 9 2 ( 2 H, s ) , 4. 6 2 ( 2 H, d), 3. 9 1 (2H, s) , 2. 6 7 - 2. 6 4 ( 4 H, m) , 1. 57(8... H, brs) 實施例U a)H-苄基-5_[5-[(六氫- lH-Ι丫庚因-卜基）甲基]-2-徉吩 基]-1,2,4-垮二唑-3-基甲胺2驩酸鹽 -2 9 - —^1- .^^1* ^^1 ^^1 H— ^^1 I ^^1 m ^^1 - _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 414795 A7 A7 ____B7___五、發明説明（28 ) 二苄基-5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-卜基）甲基]_2 -瞎吩基]-1,2,4-挎二唑-3-基甲胺2嬲酸鹽 於實豳例δ化合物之自由鱧1.52克（5.2··ο1>之1.2-二氣乙烷溶液55·1滴加苄醛0.53*丨（5.2“〇1>而在室通 撹拌2.5小時後，滴加《8811((^(：)31.44克（6,7 6«^〇1)及 乙酸0.6·丨。在室瀣攪拌2日後，加濃氨水。分取有钃 曆，Μ無水疏酸鎂乾燁，蒸除溶_。殘渣在矽驂柱曆析 (氯仿：甲酵=100:1— 80:1)·得b>之自由鐮359bs及a) 之自由艚980ag。將埴些M4H鹽酸/乙酸乙K造II，得 禰鼸物 b) 330·ε 及 aU〇36>g。 a) 'H-NMR (5ppm inDMSO —d6) 11. 84(1 H，b r) , 10. 42(2 H，b r ) . 8，06(1 H，d), 7. 7 0 ( 1 H, d) , 7. 6 1-7. 59 (2 H, m) , 7. 45-7. 25 (3 H, m) , 4. 6 8 (2 H. brs)，4. 4 2 (2 H. brs), 4. 3 0 (2H, brs), 3. 33 (2 H, b r) , 3. 08 (2 H. b r) , 1. 99—1. 8 9 (4 H, m) , 1. 6 7 (4 H. b r) , 1. 5 8 (4 H. b r) MS (FAB, Pos, m/ z) 383 (NT +1) b ) Ή-NMR (δ p pm i n DMS 0 - d e) 11. 6 4 ( 1 H. b r) , 8. 0 4 ( 1 H, d) . 7. 7 0 ( 1 H, d) , 7. 55 (4 H, b r) , 7. 4 3 - 7. 3 9 (6 H, m) , 4. 68 ( 2 H, d), 4. 11 (4 H, b r) , 3. 3 3 (2 H, m) , 3. 11-3. 05 (2 H. m), 1. 9 1-1. 8 5 (4 H, m) , 1. 6 9 - 1. 6 5 ( 4 H, m) , 1 . 6 1-1. 5 5 (4 H, m) MS (FAB, P o s , m/ z ) 4 7 3 (M— +1) -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 414795 A7 B7 五、發明説明（29 ) 實豳例12 1) 3-第三丁基二甲基矽烷氧乙基-5-[5-[(六氫-1H-丨丫庚 因-卜基）甲基]-2-lt吩基]-1,2,4-枵二唑 將5-[(六氫-1H-IY庚因-1-基）甲基]-2-咩吩基]羧酸 乙_12.0克（44.9β·〇1)及3-第三丁氧基二甲基矽烷氧丙 醢胺肟12.7克（58.3»«〇1>.仿實豳例1,得摞題物9.62 克。 1 Η - NMR C <5 p p m i n C D C 1 3) 0. 0 4 ¢6 H, s) , 0. 8 6 (9 H, s) , 1. 6 3 - 1. 7 0 (8 H. m), 2. 6 9 (4 H, m) , 2. 9 9 (2 H, t, J = 6. 8 H z) , 3. 8 7(2 H, s), 4. 0 4 (2 H, t, J = 6. 8 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H. d, J = 3. 9 H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 3. 9 H z ) 2) 5-[5-[(六氫-1H-S丫庚因-1-基）甲基]吩基]-1,2 ,4-垮二唑-3-乙酵鹽酸鹽 於1)所得化合物9.97克（25.2··ο1)之四簋呋喃溶液 2 50丨丨冰冷下滴加氟化四丁銨（1.0Μ溶液/四氪呋晡） 28.4*l(28.4naol),在同溫攪拌1小時後，澹縮而以1Ν 鹽酸酸化，K氱仿洗淨。水曆HaOH餘化後，Μ乙 酸乙醮萃取而以飽和食鹽水洗淨，Μ無水疏酸鎂乾嫌， 蒸除溶_，得槺醺物之自由«7.27克（產率定量）。取出 950*g(3.09iaol)M4K鹽酸/乙酸乙ft造Μ，從乙膀再 结晶，得標題物639ng。 熔點：229-231υ -3 1 - n^i 1^1 ^^1 I 1-- ^^1 4 — - - ^^1 —1 mi ^^1 -.- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標.準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 414795 A7 _B7_ 五、發明説明（5〇 ) *H-NMR (<5ppm i nDMS〇-d6) 1. 5 0 - 1. 7 8 ( 4 H, m) , 1. 83 ¢4 H, b r ) , 2. 87-2. 9 0 (2 H, m) , 3. 0 5 - 3, 0 9 (2 H, m) , 3. 78-3. 80 (2 H, m) , 4. 6 6 - 4. 6 8 (2 H, m) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 3. (Hz), 7 . 9 8 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz), 11. 06 ( 1 H, b r ) « 實施例13 1-[5-[3-(2-苄氧乙基）-1,2,4-呜二唑-5-基）-2-»?吩甲 基]六氫-1H-吖庚因鹽酸鹽 從5-[(六氫-1Η-ΓΤ庚因-1-基）甲基- 2-»¥吩基]羧酸乙 _1.34 克（5.0··〇1)及 3-苄氧丙醣胺肟 1·8 克（9.28··〇1) 仿實嫌例1得棟题物之自由體85〇HS。將此W 4Η鹽酸/ 乙酸乙_造鹽 > 從乙腈再结晶，得摞題物440ig。
熔點：1 45-147"C 】H-NMR (<5ppm i nDMSO-dB) 1 . 50 - 1. 75 (4H，m). 1. 8 4 (4 H, m) , 3. 0 4-3. 10 (4 H, m) , 3. 8 2 - 3. 8 5 ( 2 H, m) , 4. 51 ( 2 H, s ) , 4. 66-4. 6 8 ( 2 H, m) , 7. 2 0 - 7. 3 8 ( 5 H, m) , 7 . 64(1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 11. 2 8 ( 1 H, b r ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例14 l-[5-[3-(2-乙氧乙基）-1,2,4-枵二唑-5-基]-2-咩吩甲 基]六氫-1H-吖庚因鹽酸鹽 從5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基-2-咩吩基]羧酸乙 _1.07 兒（4.0〇!)及 3-乙氧丙醢胺肟 0.8 克（6.0 aiol) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（玎） 仿實》S例1得檷題物507ig。
熔點：149-151C 1 H-NMR ((5 p pm i n DMS Ο - d 0) 1 1. 1 ( 1 Η, b r ) , 7. 9 9 ( 1 Η. d) , 7. 6 3 ( 1 Η, d) , 4. 6 7 (2 Η, s ) , 3. 7 7 (2 Η, t ) , 3. 47 — 3』.4 3 C 2 Η. m), 3 . 3 8 - 3. 3 5 (4 Η, m)，2. 9 9 (2 Η, t ) , · 1 . 84 (4 Η. m), I. 6 7 - 1. 6 4 (2 Η. m) , 1. 6 0 - 1. 5 5 ( 2 Η, m) , 1. 08 (3Η, t) 實沲例1 5 1-[5-(3-乙烯基-1,2,4-哼二唑-5-基>-2-11吩甲基]六 氢-1Η-吖庚因鹽酸鹽 於實Sfe例12-2)之自由«615*g(2.0iaol)之四氫呋哨 溶液 25·1 加 4-硝酚 418>g(3.0aaol),三苯膦 786ig(3.0 〇1)及偶氮二羧酸二乙酯0.48»1(3.0»»〇1),在室溫攪 拌一夜後，濃缩而在矽膠柱麿析，得檷颶物之自由體 260ig。將此M4H鹽酸/乙酸乙_來造鼸，得摞鼷物 1 9 1 g ° 熔點：173-1741： 1 Η - NMR ((5 p p m i nDMS〇-d6) II. 0 7 (1 H. br)，8. 0 3 C 1 H, d，J = 3. 7Hz), 7. 64 (1 H, d, J = 3. 7Hz),6. 8 5 C 1 H, m) , 6. 4 0 ( 1 H, m). 5. 9 4 ( 1 H, m) , 4. 6 8 (2 H, s ) , 3. 3 9 - 3. 3 4 ( 4 H, b r) , 1. 8 4 (4 H, b r) , 1, 6 7 - 1. 64 (2H, m) , 1. 61-1. 5 7 ( 2 H. m) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#规格（210X297公釐） (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-e • X. 414795 A7 B7 五、發明説明P2 ) 實旛例16 苄酸2-[5-[5-[(六氫-1H-I丫庚因-卜基）甲基]-2-瞎吩基] -1,2,4 -枵二唑-3 -基]乙酯1.0草酸鹽 從實施例12-2)化合物之自由體450*g(1.46inol)仿實 施例6得檷題物之自由Sl580iig。將此541ag(1.31aiol) K草酸112.5Bg(1.25u〇U來造鹽，得標思物384w。
熔點：1 2 1 -1 2 3 TO 1 H-NMR (<5 p p m i n DMS 0- d6) 7. 9 6 — 7. 9 0 ( 3 H, m) , T. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 52 (2Η. t , J = 7. 9 Η ζ ) , 7. 3 2 ( 1 Η, b r ) , 4. 6 5 (2 Η, t, J = 6. 1
Hz), 4. 25 (2 Η, br) 3 . 2 G ( 2 Η, t . ί ..... ϋ . 1 Π ϋ) , 2. 9 2 (4 Η, brs), 1. 6 9 (4 Η, b r s) , 1. 5 9 (4 Η. brs) 寶施例17 4-甲氧基苄酸2-[5-[5-[(六氫-1H-IT庚因Μ-基）甲基] -2-嗶吩基]-1,2,4-垮二唑-3-基]乙醮草酸嫌 從實腌例12-2)化合物之自由體307Bg(1.0inol)及4-甲氧基苄醣氯205ig(1.2Bnol)仿實腌例6得檷題物 4 4 4 b g 0 熔點：131-132*0 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 ^^1 In ml 1^1 ^^^1 ^^^1 I I nn >—^1 一tfJ - ... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *H — NMR (<5ppm i nDMSO—de) 7. 9 1 (1 H, d) , 7. 8 8 - 7. 8 6 ¢2 H, m) , 7. 3 1 ( 1 H, d), 7. 04-7. 02 (2H, m)t 4. 60 (2H, t), 4. 25 (2H, b r), 3. 82C3H, s), 3. 24 (2H, t), 2. 92 (4H, br), 1- 6 9 (4 H, b r) , 1. 5 9 ¢4 H, b r ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（55 ) 實施例18 4-幫卞酸2-[5-[5-[(六氣-1H-Ϊ丫庚因-1-基）甲基]-2-啤 吩基]-1,2,4-垮二唑-3-基]乙_草酸鹽 從實施例12-2)化合物之自由體307«s(1.0»ao丨）及4-氟苄醣氯0.14«丨（1.2*»1〇丨），仿實施例6得標題物4381^。 熔點：96-97 1： 'H-NMR (<5ppm i n D M S Ο - d ) 8. 0 1-7. 98 (2 H, m) , 7. 91 ( 1 H, d) , 7. 38-7. 3 3 (3 H. m) , 4. 6 4 (2 H, t ) , 4. 2 8 (2 H. b r) , 3. 2 6(2 H, t ) , 2. 9 4 (4 H. b r) , 1. 7 0 ¢4 H. b r)', 1. 5 9 (4 H. b r ) 實豳例19 4-辑节酸2-[5-[5-[(六氣_1Η-ί丫庚因-1-基）甲基]-2-Ιί 吩基]-1,2,4-時二啤-3-基]乙ft 從簧拖例12-2)化合物之自由體307ι^(1,0··〇1)及4-硝苄醣氛，仿寅旛例6得標題物439as。 熔點·‘ 67-69t： 1 H-NMR (0 p pm i n C D C 1 3) 8. 4 0-8. 1 0 (4 H, m) , 7. 7 2 ( 1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H. d, J = 3. 7H z) , 4. 7 9 (2 H, t , J = 6. 4 H z ), 3. 80 (2 H, s ) , 3. 2 7 ( 2 H, t , J = 6 . 4 H z ) , 2. 7 0(4 H, b r) , 1. 6 4 (8 H, b r ) 實胞例20 環己烷羧酸2-[5-[5-[(六氬-1Η-ΙΪ庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1,2,4-垮二唑-3-基]乙酷 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^^1' I ..... i ——II - - n ^^^1 I. t^i ni^ - „ (請先M讀背面之注意事項再填寫本瓦) A7 B7 414795 五、發明説明（Μ) 從資》6例12-2)化合物之自由體307ag(l.0〇〗）及瓌 己烷羰氣0.16·丨（1.2·ι«ο1>仿實施例6得標題物409w。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：4卜42T： 1 H-HMR (5 ppm in QHGl^) 7.72(1H, d), 6.95(lHf d), 4.48(2H, t), 3.88(2H, s), 3.10(2H, t), 2.69(2H, t), 2.70 - 2.68 (4H, i), 2 29(1U， ) ， 1 , 90_ 1 · 86(2H , m )， 1 , 75-1,6 1 (1 0H, )， 1 _ 4 7 - 1 _ 3 7 ( 2 H，a ) , 1 . 3 1 - 1 · 1 6 ( 4 H，通） 實施例21 乙酸2-[5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-tt吩基] -1,2,4-S§二唑-3-基]乙_ 1.0草酸鹽 從實廉例12-2)化合物之自由體615 ng (2.0·Β〇1)及乙 酐0.38»1(4.0··〇1)仿實施例6得摞題物330 ig。 熔點：1 05-1 06 1 Η — NMR ((5 p p m i nDMSO-de) 7. 85 (1H, d, J = 3. 7Hz), 7. 1 6 ( 1 H. d, J = 3 . 7 H z ), 6. 6 2 ( 2 H, s ) , 4. 3 8 ( 2 H, t. J = 6 . 1 H z ) , 3 . 9 3(2 H, s) , 3. 09(2H, t, J =6. 1Hz) , 3. 6 9 - 3. 6 7 (4 H. m), 1. 9 9 (3 H, s) , 1. 61-1. 5 9 (8 H, m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實腌例22 l-[5-(3-甲基-1,2,4-垮二唑-5-基）-2-瞎吩甲基]六氫-1H-吖庚因 將乙醻胺肟 570β8(7.70··ο1), 5-(六氫-1H-I丫庚因-1-基）甲基-2-瞎吩基]羧酸乙S1.03克（3·85··〇1)仿實施 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 at _B7 五、發明説明（55 ) 例1得檷題物280»g。 熔點：45-46 ¾ 1 H-NMR (5ppm i n C D C 1 3) 7. 7 1 ( 1 H, d) , 6. 9 5 ( 1 H, d) , 3. 8 8 (2 H, s) , 2. 7 0 — 2. 64(4H, m), 2. 43 (3 H, s), 1. 64 (8H, brs) 實旆例23 N-苄基胺甲酸2-[5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-咩吩基]-1,2,4-枵二唑-3-基]乙酯1.0宙馬酸» 從實施例12-2)化合物之自由體610«8(1.98*1〇1)及異 氰酸苄ft 278ig(2.08nit〇l>te實施例7得檷賵物之自由體 570ig。其中M560nsM富馬酸141*g來造黷，得摞題物 3 6 6 g 0
熔點：138- 139 C ^H — NMR(<5ppm i nDHSO-d6) 7. 8 4 C 1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 7. 72 C1H, t ) , 7. 3 0 — 7.
16 (5 H, m) , 6. 6 2 (2 H. s), 4. 3 6 ( 2 H, t, J = 6. 1 H z) , 4. 15 (2 H, d, J = 6. 1Hz), 3. 9 3 (2 H. s) , 3. 0 7 (2 H, t, J = 6. 1 H z) , 2. 6 8 - 2. 6 6 ¢4 H, m) , 1. 61 -1 . 5 8 (8 H, m) 實Sfe例24 N-乙基胺亞酸2-[5-[5-[(六想- ΙΗ-f丫庚因-卜基）甲基]-2-瞎吩基]-1,2,4-垮二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽 從實胞例1卜2)化合物之自由體330«8(1.07«|1〇1)及異 氰酸乙酯82*g(1.15ia〇l)仿實腌例7得摞趙物198ng。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） f^i- ^^1 n^i ^^1 -· I I 士又 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 --- n τί 5. 、-β - . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 414795 at B7五、發明说明（56) 熔點：112-113¾ 1 H-NMR (5 p p m i n DMS Ο-d 6) 7. 92(1 H, d) , 7. 33(1 H, d) , 7. 12 ( 1 H, b r ) , 4. 31 (2H, t ) , 4. 2 7 (2H, b r) , 3. 0 5 (2 H, t ) , 3. 00 -2. 9 3 C6 H, m) , 1. 7 0 (4 H, b r ) , 1. 5 9 (4 H. b r), 0, 9 8 (3 H, t ) 實豳例25 H-(2-氯乙基）胺甲酸2-[5-[5-[(六氫-1H-I丫庚因-1-基） 甲基]-2-喀吩基]-1,2,4-1等二唑-3-基]乙醣1.0草酸» 從實拖洌12-2)化合物之自由體462^(1.5«11«〇1)及2-異氰酸氣乙酯0.15·1(1.65··〇υ仿實_例7得禰題物 4 3 7 g 0 熔點：71-72*C 'H — NMR (<5ppm i nDMSO-d6) 7. 92 (1H, d), 7. 45 (1H. t), 7. 34 (1H, d). 4. 3 5(2H, t), 4. 29 (2 H, br)t 3. 56 (2 H, t ) , 3. 2 9- 3. 2 4 (2H, m) , 3. 0 7 (2H, t) , 2. 9 4 (4 H, b r) , 1. 71 ( 4 H, b r ) , 1· 5 9 (4 H. b r ) 實掩例26 N-丁基胺甲酸2-[5-[5-[(六fi -ΙΗ-吖庚因-1-基）甲基]-2-咩吩基]-1,2,4-垮二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽 從實施例12-2)化合物之自由體462·8(1.5·*〇1)及異 氰酸正丁 01 0. 19b 1 (1 .65a·ο1)仿實施例7得摞題物 573ag 0 -38- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 414795 A7 B7 五、發明説明（57 ) 熔點：109-110¾ 'H — NMR (5 ppm i nDMSO — d6) 7. 9 3 ( 1 H, d) , 7. 3 7 ( 1 Hr d) , 7. 13 ( 1 H, t ) , 4. 3 4-4. 3 0 (4 H, m) , 3. 0 6 ( 2 H, t ) , 2. 9 9 (4 H, m) , 2. 9 4 - 2 . 9 1 C 2 H, m) , 1. 7 2 ( 4 H, b r ) , 1. 5 9 ( 4 H, b r ), 1. 3 6 - 1. 3 0 ( 2 H, m) , 1. 26—1. 20 ( 2 H, m) , 0. 86 ¢3 H, t ) 實施例27 N-第三丁基胺甲酸2-[5-[5-[(六氫-1H-IT庚因-1-基）甲 基]-2-哮吩基]-1,2.4-垮二唑-3-基]乙醮1.0草酸» 從實施例12-2>化合物之自由體462*8(1.5屋11〇1)及異 氰酸第三丁 _0.19·1(1.65··〇1)仿賁拖例7得禰*物 378ig » 熔點：140-141¾ ^-NMR (<5ppm i nDMS〇-d6) 7. 92(1 H, d), 7. 34(1 H, d) , 6. 9 0 ( 1 H, b r) , 4. 29 — 4. 2 7 (4 H, m) , 3. 0 4 ( 2 H, t ) , 2. 9 5 (4 H, b r ), 1. 7 1 (4 H, b r) , 1. 5 9 (4 H, b r) , 1. 18 (9H, s ) 實施例28 N-環己基胺甲酸2-[5-[5-[(六氫-1H-I丫庚因-1-基）甲基] -2-喀吩基]-1 ,2.4-鸣二唑-3-基]乙酷1·〇草酸鹽 從實雎例12-2>化合物之自由黼46 2ig(1.5*i〇n,異 氰酸己_〇.25Βΐ(1.95·ιιο1)ΰ實施例7得棟題物363iBg。 熔點：78-79T： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------ΐτ------表 r * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 五、發明説明) lH-NMR (¢5 p pm i nDMSO- d6) 7. 92(1 H, d) , 7. 3 5 ( 1 H, d) , 7. 0 8 (1 H, d) , 4. 3 1 ^ 2 H, t), 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 21 (1H, b r) , 3. 0 5(2 H. t) , 2. 9 6 ¢4 H, b r) , 1. 7 1 (6 H, b r) , 1. 5 9 (6 H, b r) . 1. 22—1. 0 6 (6 H, m) 實m例29 H-苯基胺甲酸2-[5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-卜基）甲基]-2-ii 吩基]·~1,2，4-Ι| 二睡-3-基]乙 _ 從實施例12_2)化合物之自由體462·κ(1.5·β〇1),異 氰酸苯醣232^(1.95|||〇1)仿實施例7得摞鼸物515ig。 熔點：68-7〇υ 1 H-NMR (5 p pm i nDMSO-de) 7. 73(1 H, d) , 7. 3 7 - 7. 2 7 ( 3 H. m) , 7. 05(1 H, m), 6. 96(1 H, d) , 6. 6 6 ( 1 H, b r ) , 4 . GO t 2 II, t ) . 3. 8 8 (2H, b r) , 3. 1 6 (2 H, t ) , 2. 7 0 - 2. 6 8 (4 H, m), 1 . 6 5 ( 8 H, m) 實施例30
H-(4-硝苯基）胺甲酸2-[5-[5-[(六S-lH-吖庚因-1-基） 甲基]-2-除吩基]_1，2,4 -指二啤-3-基]乙K 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本覓) 從實施例12-2)化合物之自由醸462·8(1.5··ο1>及4-異氰酸硝苯酷320^(1.95|*〇1)仿實豳例7得棟趙物 6 0 4 * g °
熔點：73-741C 一 4 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
五、發明説明（39 )1 H ~ NMR ( 6 p p m i n DM S O ~ d 6) 8. 2 9 - 8. 2 6 ( 2 Η, m) , 8. 22-8. 19 (2 Η, m) , 7. 54 (1 Η, m) , 6. 9 6 ( 1 Η, d) , 4. 7 9 (2 Η, t ) . 3· 8 8 (2 Η, b r ) , 3. 2 8 C 2 Η, t ) , 2. 7 0 — 2. 6 8 ( 4 Η, m) , 1, 66 —1 . 6 3 (8 Η, m)實施例31 Ν-(4-甲氧苯基）胺甲酸2-[5-[5-[(六氫-1Η-吖庚因-1-基）甲基]-2-If吩基]-1,2,4-垮二哇-3-基]乙酯1.0草酸鹽 從實拖例12-2>化合物之自由體462·8(1.5·βο1)及4-異鎮酸甲氧苯醋291·ε(1.95··ο1)仿實豳例7得檷題物 652ng °熔點：83-84 "0 'H-NiMR (<5ppm i nDMSO-de) 9. 4 5 ( 1 H, b r) , 7. 9 3 ( 1 H, d) , 7. 3 6 - 7. 33 (3H. m), 6. 86-6. 82 (2 H, m), 4. 45 (2H, t ) , 4. 27(2 H, b r) . 3. 6 9 (3 H, s ) , 3. 1 Π ( 2U. t ) , 2. η .Ί v I [r, b r) , 1. 7 0 (4 H, b r ) , 1. 5 9 (4 H, b r)實豳例32 H-(4-氟苯基）胺甲酸2-[5-[5-[(六氫-1H-IT庚因-1-基） 甲基]-2-lt吩基]-1,2,4-li二唑-3-基]乙_1,0草酸鹽 從霣豳例12-2>化合物之自由體462hs(1.5b»o1)及4-異氰酸氟苯酯267·Κ(1.95··〇Ι)仿實豳例7得檷題物 465*g °熔點：93-941C ^^1- ^^1 —^1 ^^1 - - l^i ^^1 1 -. - 1.- - ^^1 κ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 414795 Α7 Β7 五、發明説明（4〇 ) 'H-NMR (¢5 p pm i n DMS 0- d6) 9· 70(1 Η, b r) , 7. 9 3 (1 Η, d) , 7. 46-7. 4 2 C 2 Η, m) , 7. 34(1 Η, d) , 7. 10 (2 Η, t ) , 4. 47 (2 Η, t). 4- 3 0 (2 Η, b r) , 3. 16 (2Η, Ο, 2. 9 6 - 2. 9 4 ( 4 Η, m) , 1 . 7 0 (4 Η, b r) , 1. 5 9 (4 Η, b r ) 實ϋ例33 Ν-(2-硝笨基）胺甲酸2-[5-[5-[(六籮~1Η-吖庚因-1-基） 甲基]-2-lt吩基】-1,2,4-1琴二唑-3-基]乙鼸1.0草酸臁 從實拖例12-2)化合物之自由體462·8(1.5··ο1>及2-異概酸硝苯_271Bg(1.65i»ol>仿實_例7得攧醣物 4 4 0 g 〇 熔黏：88-89 ¾ 'H-NMR (<5 p pm i nDMSO- d6) 9. 8 7 ( 1 H, b r) , 7. 9 6 - 7. 9 3 ( 2 Η, m) , 7. 69-7- 6 1 (2 Η, m) , 7, 3 5 - 7. 3 0 ( 2 Η, m) , 4, 4 7 (2 Η, t ) , 4. 31 (2 Η, br), 2. 96 ¢2 Η, br), 1 . 7 1 ¢4 Η. b r) , 1. 5 9 ( 1 Η, b r) 實雎例34 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 '(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) Η-[2-[5-[5-[(六氫-1Η-吖庚因-1-基）甲基]-2-咩吩基] -1,2, 4-垮二唑-3-基]乙基]肽醣亞胺醴酸Μ 賞雎例12-2)化合物之自由«5.0克（16.27··ο1)之無 水四氫呋哺溶液100ml在室溫加酞醢亞胺3.59克：（24,4 鼸〇丨 偁氮二羧酸二乙酯3.84·1(24.4·βοΠ及三苯膦 6.39克（24.4··ο1)。在室潘攪拌10小畤後，減壓濃嫌， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在矽膠柱靥析（乙酸乙醱：正己烷=1:1),得含摞題物自 由《之混合物8,9克。將此固體细碎後，M1N醣酸酸化 。加乙酸乙醸而揠拌1小時後，濾集结晶，得粗產物 5. 344克。取出1.10克從乙膀再结晶，得標题物724·^。 熔點：181-182¾ Ή -NMR (<5 p pm i nDMS〇-ds) 11. 13 ( 1 H, br), 7. 9 4 ( 1 H, d) , 7. 9 0 - 7. 8 3 ( 4 Η, m) , 7 63(1 H, d) , 6. 6 6 (2 H, d) , 3. 9 7 (2 H. t ). 3. 3 6 (4H, m) , 3. 13 (2 H, t ) , 1. 8 4 ¢4 H, m) . 1. 6 7- 1 . 5 5 (4 H, m) 實施例35 1)Να -氰基- 2-(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基瞎吩-5-羧 醢髀 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 2-氰基-[5-[(六氫-1卜吖庚因-：1-基）甲基]瞎吩7.5克 (34.0 4騰1«〇1>之甲酵溶液210*8中加甲酵鈉3.68克（68.08 »·ο1),在室溫氬大氣下攪拌24小時後，加乙酸3.9»1 (68.08»111〇1)及氰胺2.15克（51,06_鼸〇丨）。在室溫攪拌24 小時後，濃缩而加氯仿-甲酵（20:1)。水洗後，Μ無水 磙験鎂乾埭，蒸除溶劑，在矽謬柱庸析（氯仿：甲酵=50 :14 10:1),得標思物2,62克。 ^-NMR C<5ppm inDMSO-d6) 9. 02 (1H，br), 8. 49(1H，br)，7. 84(1H，d)，7. 〇l (1H, d), 3. 80(2 H, s), 2. 59(4 H, br), 1. 56 (8 H，b r s ) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（42 ) 2U-[5-(3-胺基-1,2,4-啐二唑-5-基盼甲基]六 氫-1H-吖庚因 將1)所得之化合物2.62克（9,991〇*〇1)溶在四氫呋哺 55_1及甲酵llul,加羥胺醴酸鹽1.41克（19.98羼《|〇1)及 三乙胺4.23·1(29,97··ο1)。加热回流21小時後，減壓 溻鏞，在氱仿-甲酵（10:1)而水洗，Μ無水硫酸鎂乾燥 ，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氣仿：甲酵=75:1·),得標 鼷物2. 58克。
熔點：1 35-1 36 TC !H-NMR (i5ppm i n D M S Ο - d 6) 7. 68C1H, d), 7. 09 (1H, d). 6. 35 (2H, s), 3. 8 7 ^ 2 H- s ) - 2. 65-2, 63(4 H, brs), 1 . 5 8 ( 8 H, b r s ) - 實豳例36 1 - [5~(4 -肢基 _4H-1,2,4 -二哇 _3_基吩甲基]六 S -1Η-(丫庚因 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-氣-[5-[(六氫- ΙΗ-吖庚因-卜基）甲基]瞎吩2.0克 (9.08i«ol)溶在Ν,Ν-二甲基甲醜胺13.5·1,加水合W 13.5·1,加热回流5小時後，放冷至室溫而倒入冰水中 。濾集结晶而水洗。在70 t：減懕下乾煉一夜，得捕题物 1,97克。取出從乙酸乙醮再结晶，得335·8。 熔點：1 04-1 05 1： -44-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（45 ) iH — NMR(5ppm i nDMSO-d6) 8. 44(1 H，s) , 7. 72(1 H- d) , 7. 00(1 H，d) , 6. 3 4 (2H, s) , 3. 8 3 (2 H, s) , 2. 64-2. 6 2 (4 H, m) , 1 . 5 7 ( 8 H, b r s ) 實豳例37 1) 4-卞亞胺基-3-[5-((六氫-1Η-ΓΓ庚因_1_基）甲基]-2-咩吩基]-1 , 2 , 4 ,-三唑 在實«6例36之化合物831ο^(3.0·βο丨）之甲酵溶液10·1 中加苄醛0.31·1(3.0··οΟ,在室湛攪拌4小時後，在 冰冷下加 HaBH(0Ac) 3 827w(3.9a_o 丨）及乙 0.35·1。在 室溫攪拌9日後，先後Μ飽和簠碳酸納水及飽和食鹽水 洙淨，Μ無水疏酸鎂乾燥，蒸除溶爾，在矽膠柱靥析 (氛仿：甲酵=25:1),得標題物600ig。 1 Η- NMR (c5 p p m i n C D C 1 3) 8. 6 3 (2 H, d) , 7. 9 5 (2 H, d) , 7. 8 4 tl H. d) , 7. 6 1-7. 5 3 (3 H, m) . 6. 9 5 ( 1 H, d) , 3. 8 9 C 2 H, s) , 2. 7 1-2. 69 (4 H, m) , 1. 6 8 - 1. 62 (8H, m) 2) 1-[5-(4-苄胺基-411,2,4-三唑-3-基）-2-瞜吩甲基] 六氪-1H-丨丫庚因 1)所得之化合物354ig(0.969nB〇l)之乙酵溶液20·1中 在冰冷下加钃氡化納58·8(1.5··〇1),在室灌携拌24小 時後，濃鑌而加氯仿及氨水。分取有櫬層，Μ無水疏酸 鎂乾嫌，蒸除溶麵，在矽謬柱層析（氣仿：甲酵：氨水= 100: 10 : 1),得檷題物 353^g。 -45- (請先鬩讀背面之注意事碩再填寫本頁) 袈_ -钉_ -A _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 熔點：79-81υ 'H-NMR (5ppm i nDMSO-d6) 8. 61(1 H, s ) , 7. 6 7 C 1 H, d) . 7. 3 7 - 7. 2 7 ( 5 H, m), 7. 19 ( 1 H, t ) , 6. 9 9 C 1 H, d) , 4. 22 (2 H, d) , 3. 8 4 (2 H, s) , 2. 6 5 - 2. 6 2 (4 H, m) , 1. 59 (8H. brs) 實施例38 1) 2-(六氢-1H-吖庚因-1-基）甲基瞎吩-5-羧酸甲味基阱 在2-(六氢-1H-丨丫庚因-卜基）甲基咩吩-5-羧醻胼11.0 克（43.4"〇1)加5-甲基異琉屏硫酸鹽6.07克（21.7®·。！） ,IN Na0H43.5^1(43.5__ol>,加甲酵至呈均勻溶液（約 130·!)。在室溫攪拌10日後，濾除不溶物，蒸除溶劑， 殘渣直接在矽膠柱層析（氣仿：甲酵：氨水=40:10:1), 得檷题物7.32克。 1 H-NMR (5 p pm i n DMS Ο - d6) 10. 37(1 H, b r) , 7. 13 (1 H, d) , 6. 7 6 (1 H, d) , 6. 7 3 ( 4 H, b r ) , 3. 71 ( 2 H, s ) , 2. 59 — 2. 5 7 ( 4 H, m), 1 . 5 6 ( 8 H, brs) 2) l-[5-[5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-唓吩甲基]六 氫-1 Η-吖庚因 1)所得之化合物73.2克（24.8«»〇1)之乙_溶液80«1, 加熱回流8日後，濃縮而在矽膠柱曆析（氣仿：甲酵： 氨水=100:10:1—40:10:1),得檷題物5,98克，取出1.5 克從乙腈25·丨再结晶，得1 .26克。 熔點：160-1611； -46- 本紙張K度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.--------^------------Λ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（45 ) ^-NMR (<5ppm i nDMSO-de) 1 1. 9 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 2 0 ( 1 H, brs). 6. 8 6 ( 1 H. b r s ) , 6. 0 4 (2 H, brs), 3. 76 (2H, s) , 2. 61-2. 5 9 (4 H, m) , 1. 5 6 (8 H, brs) 實施例39 5 -胺基-N-节基-3-[5-[(六氳-IH-ff庚因-1-基）甲基]-2-吩基]三唑-1-羧釀胺 於實豳例38之化合物690>^(2.49*«1〇1)之1«-二甲基 甲釀胺溶液75屬1，在異氰酸苄_33Ug(2.49BB〇l)加Ν,Ν -二甲基甲釀胺溶液5«1，在室溫攪拌2小時後，瀠鏞而 溶在氯仿，水洗而Κ無水碕酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽 膠柱曆析（氣仿：甲酵=75:1),得摞囲物1.07克。此Μ _量乙醚來结晶而從乙酸乙_ -正己烷再结晶，得目的 物 5 6 4 g ° 熔點：130-131 C !H~NMR ((5 ppm i nDMSO — d6) 7. 4 5 ( 1 H, d, J = 3. 7 Hz) , 7. 4 0-7. 31 ( 5 H, m) . 7. 2 4 ( 1 H, t ) , 6. 8 4 ( 1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 6. 2 7 ( 2 H, brs), 4. 57 ( 2 H, d, J = 6 . 1 H z ) , 3, 83 ( 2 H, s ) , 2. 6 8 — 2. 6 6 ( 4 H, m) , 1. 6 5 — 1. 6 0 ( 8 H, m) 霣雎例40 1)乙基-«1-[5-[(六氫-111-吖庚因-1-基）甲基]-2-瑢吩 甲醜基〕-N 2 草醢胺基氬叠氮酸醏 於四氟驩酸乙氧羰基甲碴基甲醻亞胺（30.86*·〇1) -47- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 414795 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（46 ) 及2-(六氫-111-吖庚因-1-基）甲基哮吩-5-羧醣肼6.33克 (25.0··〇1)之無水二氛甲烷溶液150nl加三乙胺7.4·1 (52.5β·οΠ,加热回流36小時後，水洗而Μ無水磙__乾埭，蒸除溶黼，在矽膠柱靥析，得禰薄物5.70克。 ^-NMR (<5ppm i n C D C 1 3) 11· 4 5 C 1 H, b r) , 8. 10 ( 1 H, d) , 6. 9 4 ( 1 H. d) , 6. 12 (2 H, b r) , 4. 3 8 C2 H, m) , 3. 8 7 (2 H, s ) . 2. 66 (4 H, m) , 1. 6 2 ( 8 H, b r ) , 1. 4 5 ( 3 H. t ) 2)3-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-lt吩基]-111-1 , 2 , 4-三唑-5-羧酸乙_ 將1)所得化合物352·8(1.0β·ο丨）溶在乙酸5·丨，加热 回滾3小時後，減壓澹鏞，加氨水及氣仿。分取有禳層 而Κ無水疏酸鎂乾埭後，蒸除溶劑，在矽膠柱暦析，得 標題物248ag。 1 Η — NMR ( 5 p p m i nCDC 13) 7. 5 1 ( 1 H, d) , 6. 8 5 ( 1 Η, d) , 4. 45-4. 29 (2 Η, m). 3. 9 6 (2 Η. b r s ) , 2. 8 1 (4 Hr b r ) , 1. 61 ( 8 Η, b r ), 1 . 3 3 (3 Η, t ) MS(FAB, Pos, m/ζ ) 3 3 5 (Μ' + 1 ) 實拖例41 5-[5-[(六氫- lH-吖庚因-1-基）甲基]-2-咩吩基]-1Η-1, 2,4-三唑-3-甲酵 於氢化鋰鋁85.4«g(2.25«B〇l)之無水四氫呋喃懸浮液 5·1冰冷下滴加實胞例40之化合物502ag(l,5H〇l)之無 -48- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 414795 at ______B7__ 五、發明説明（47 ) 水四氣呋喃溶液20· 1。在同灌攆拌4小時後，加箱酸納 10水合物，濾除不溶杨，蒸除瘩購·在矽鏐柱靥析（氧 仿：甲酵=10:1),得欏題物312_g。
熔點：1 59-1 62 TC lH-NMR (<5ppm i nDMS〇-d6) 13. 89(1 H, b r) , 7. 37(1 H, d) , 6. 93(1 Η, d) . 5. 62(1 Η, br), 4. 5 7 (2 Η, d) , 3. 81 (2 Η, s ) , 2. 63 —2. 6 0 (4 Η, η) , 1. 5 7 (8 Η, brs) 實嫌例42 卜[5-(5-甲基-1Η-1,2,4-三唑-3-基）-2-ίί吩甲基]六氫 -1Η-丨丫庚因2 a酸鹽 於2-(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基咩吩-5-羧醣胼1.01 克（4.0··〇1>之乙酵溶液5·1加三乙胺2.8·1(20··〇1>及 乙醯亞除酸乙_鹽酸鹽2.48克（20· ·〇1),在室潘攪拌21 小時後，加氯化銨1.2克。在801C攪拌4小時後.禳路 而加285{氟水及氣仿。分取有櫬靥而以無水疏酸鎂乾燥 後，蒸除溶劑，在矽膠柱曆析（氯仿：甲酵=80:1),得 禰題物之自由級814ag。此Κ4Ν鼸酸/乙酸乙_來造麴 ，得禰鼴物593mg。
熔點：161-1631C !H — NMR ((5 ppm i nDMSO — d6) 11‘ 06 (1H, b r ) , 7. 5 9 ( 1 H, d) , 7. 4 5 ( 1 H, d ) . 4. 5 6 -4. 5 5 (2H, d) , 3. 3 8 - 3- 3 3 (2 H. m) . 3. 10-3. 〇2(2H, m). 2. 39 (3H, 9), 1- 85-1. 83 (4H, m)( 1. 6 8 - 1. 6 3 (2 H, m) , .1. 6 0 - 1. 5 4 ¢2 H, m) -49^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21OX297公釐） — -- I- -- ttf n I m f^i Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（48 ) 實施例43 1 -[5-(5-胺基-1,3,4-垮二唑-2-基）-2-哮吩甲基]六氫-1 Η-BY庚因 於2-(六簋-11^1丫庚因-卜基）甲基瞎吩-5-羧醢肼5.43 克（21.431画〇1>之乙酵溶液25〇1!1加澳氰胺2.5||1(23.57 »〇1),在室溫攪拌2小時，在50C攪拌7小時後，減壓 禳縮，加飽和重碳酸納水及氯仿。分取有櫬曆，Μ豳和 食鹽水洗淨，Κ無水疏酸鎂乾煉，蒸除溶劑，從乙酸乙 酯再结晶，得禰題物2.43克。 熔點：232-234 1C NMR (5ppin i n DMS Ο — d 6) 7. 33 (1H. d) , 7. 23 (2 H, s) , 7. 0 0 (1 H, d) , 3. 8 3 (2H, s) . Z . 6 3-2. 6 1 C4H, m) , 1, 5 7 (8H, b r s) 實施例44 1-苄基-3-[5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎 吩基]-1,3 ,4 -丨？二睡_2-基]酵 在實施例43之化合物278π^(1.0··ο1)之吡啶溶液20·1 加異氰酸苄_0.14·1(1.1··〇1),在室溫攢拌24小時後， 減壓濃镰，在矽膠柱雇析（氲仿：甲酵=50:1),得欏题 物 4 0 6 g 〇 熔點：184-135*0 10. 9 6 ( 1 H, br). 7. 9 7 ( 1 H, t ) , 7. 4 8 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz) , 7. 37-7 ‘ 2 4 (5 Η. m) , 7. 0 7 ( 1 Η, d, J =3. 7Ηζ), 4 . 4 1 ( 2 Η, d, J = 5 . 7 Η ζ ) , 3. 8 6 ( 2 Η, s ) , 2. 6 4 (4 Η, b r s ) , 1. 5 8 (8 Η, b r s ) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^1- ^^1 ^^1 1- I In f^i ^^1 ^^1 -¾.-1 『 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 ；]五、發明説明（49) 實腌例45 1) 4-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-Ιί吩基]-1-苄磙基半卡肼 在2-(六氫-1Η-ΙΤ庚因Μ-基）甲基瞎吩-5-羧醢肼1.5 克（5.92«1»〇丨）之乙酵溶液15«1滴加異氰酸苄_928^ (6.22«*〇1>之乙酵溶液511,在室溫攪拌2小時後，加 热回潦1小時。次Μ冰水冷卻，»集结晶，Μ冷乙酵洙 淨，減壓乾嫌，得禰薄物2. 19克。 !H-NMR (¢5 p pm i n DMS Ο - d 6) 8- 0 6 ( 1 Η, t ) , 7. 9 4 ( 1 Η, d) , 7. 32 — 7· 2 2 (6 Η, m), 5. 2 3 (2 Η, s), 4. 2 6 - 4. 2 2 ( 4 Η, m) 2. 92 (4 Η, b r s ) , 1. 7 0 (4 Η, brs), 1. 5 9 (4 Η, brs) 2) 1-[5-[5-胺基-1,3,4-瞎二唑-2-基卜2-瞎吩甲基]六 氫-1 Η -吖庚因 1)所得化合物806·8(2.0··〇1)在泳冷下加濃硫酸6·Κ 躭此攪拌1小時後，在室溫攪拌3小時。然後铒入冰中 ,Κ5Η NaOH水鐮化後，Μ乙酸乙酶萃取而無水碇酸 鎂乾埭，蒸除溶劑，從乙酸乙正己烷再结晶，得檷 思物482*g 。 熔點：1 56-1 57 1 NMR (5ppm i n C D C 1 3 ) 7- 17 (IH, d, J=3. 9Hz), 6. 83 (1H, d, J = 3. 9 H z ), 5. 4 4 (2 H, brs), 3. 8 3 (2 H, s ) , 2. 69-2. 6 6 (4 H, m) , 1. 6 5 - 1. 6 2 (8 H, m) -51- ^^1 m ^^1 ^^1 I ^^1 ^^^1 I ^^1 J ^^1 TJ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 414795 at B7 五、發明説明（50 ) 實胞例46
1-苄基- 3-[5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎 吩基]-1,3,4-Ιί 二唑-2-基]P 於實施例45-2)之化合物342“（1.16··ο1)之Ν,Ν-二甲 基甲醣胺溶液25·1滴加異氰酸苄醮132·ε(1.16··ο1)之 Ν,Ν-二甲基甲釀胺5·1,在室潘攪拌22小時後，減壓濃 嫌，加氛仿及水。分取有懺雇而Μ無水磙酸鎂乾煉，蒸 除溶麵，在矽膠柱曆析（氯仿：甲酵=40:1〜25:1>,得 棟思物399ig。
熔點：23 2- 23 3 TC 1 H-NMR (<5 p pm i nDMSO- d6) 11. 13(1 H, b r) , 7. 41 ( 1 H, d, J =3. 7 Hz) , 7. 36 —7. 2 5 ( 5 H, m) , 7. 16 ( 1 H, b r s ) , 6 . 9 8 ( 1 H, d, J =3. 7 H z ) , 4. 3 7 ¢2 H, d, J = 6. 1Hz), 3. 8 2 ( 2 H, s ), 2. 6 4 - 2. 6 2 (4 H. m) , 1. 58 ¢8 H. b r) 實施例47 N-[5-[5-[(六氬-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1, 3 , 4-11二唑-2-基]苄醢胺 用寊施例45-2)化合物350»g(1.19aio丨），三乙胺0.33·1 (2·38β·ο1),苄釀氯 0.18·8(1.55β·ο1)， 4-HtN-二甲胺 基吡啶觭媒量，仿實梅例10得檷賵物396»g。
熔點：219-2211C H-NMR ((5ppm i nDMSO-d6) 13. 04(1 H, b r) , 8. 14 (2 H, d) . 7. 6 6 ( 1 Η, d) . 7. 59-7. 56 (3 Η, m), 7. 0 4 ( 1 Η, d) , 3. 8 8 (2 η, S；. 2. 6 8 - 2. 6 6 (4 Η, m) , 1- 60 (8 Η, m) ----------^------ΐτ------.Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 414795 at B7 五、發明説明（51 ) 實腌例48 1-[5-(5-节胺基-1,3,4-ϊ#二睡-2-基）-2-時吩甲基]六 氪-1 Η -丨丫庚因 於實施例45-2)化合物1.08克（3.67··〇1)之1,2-二氣 乙烷溶液lOOal滴加苄釀0.37·1(3.67··〇1),在室湩攪 拌 9 0 分後，加 H a Β Η (0 A c ) 3 1 . 0 2 克（7 . 3 4 * ο 1 )及乙酸 0.42»1(7.34··〇1),再於室溫揠拌51小時後，依序Μ饍 和重碳酸納水及飽和食鹽水洗淨，以無水疏酸鎂乾嫌， 減麝蒸除溶劑，在矽謬柱曆析，得檷鼷物270·β。 熔點：165-166t： *H — NMR C^ppm i nDMSO-d6) 8. 4 0 ( 1 H, t ) , 7. 38-7. 2 6 C 5 H, m) ； 7. 2 2 ( 1 H, d, J = 3 . 7 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz), 4 . 52 ( 2 H, d, J = 5. 5 H z ) , 3. 7 9 ( 2 H, s ) , 2. 62 —2. 60 (4H, m), 1. 5 7 ¢8 H, b r ) 實施例49 l-[5-(5-乙胺基- l,3,4-!t二唑-2-基）-2-瞎吩甲基]六 g -1H-IT 庚因 從2-(六氣-1H-吖庚因-1-基）甲基瞎吩-5-羧醯肼760ig (3.0··〇1)及異疏氰酸乙®288*g(3,3"〇l)仿實施钶45 得檷題物820eg。 熔點：1 12-114T： - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H — NMR ¢5 ppm i nDMSO—d6)
本紙張尺度逋用中固國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795 ^ D /五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實梅例50 卜乙基-3-[5-[5-[(六氫-1Η-Ϊ丫庚因-1-基）甲基]-2 -瞎 吩基]-1，3,4-味二唾 _2_基]Jpi 將實施例45-2)化合物200«8(0.68β·ο1>及異氰酸乙磨 51·8(0.72ι·ο1)仿實梅例46得禰齷物22〇Bg。 熔點：203-204X： ^ — NMR (5ppm i nDMSO — de) 10. 9 9 ( 1 H, b r s ) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 6. 62 (1H, brs), 3. 8 2 ( 2 H. s ) , 3. 2 1-3. 15 (2H, m) , 2. 6 4 - 2. 6 2 C4H, m) , 1. 5 8 (8 H, b r s) , 1. 0 8 (3 H, t, J = 6. 7 H z ) 實施例51 K-[5-[5-[(六氲-1H-吖庚因- ：l-基）甲基]-2-1$吩基]-1, 3,4-1?二睡-2-基]乙釀[胺 將實施例45-2)化合物350*g(1.19i«i〇l)及乙酐0.15議1 仿實_例47得檷趙物380ng。 熔點：248-249 Ό JH — NMR(t5ppm i nDMSO — d6) 12. 6 1 ( 1 H, b r) , 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 7. 0(1 H, d, J = 3. 7 H z ) , 3, 8 3 ( 2 H, s ) , 3. 6 4 - 3. 6 2 ( 4 H, m) , 2. 2 1 (3 H, s ) 實施例52 5 8 ( 8 H, b r s ) l)5-[(六氲-1H-I丫庚因-1-基）甲基]瞜吩基-N-甲氧基-N-甲 羧釀胺 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I- I ^^^1 ^^^1 nn ^^^1 ^^^1 ^^^1 · 1^1 ^^^1 -- --- -- - ^^^1 .- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 414795 i、發明説明（55 ) 將2-(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基嗶吩-5-羧酸鼸酸 麴8.0克（29.0··〇1>懸浮於四氫呋喃300·1,在室加三乙 胺10.1«1(7 2.5_»〇1)，羥基苯联三唑4.12哀（30,461隱〇1) 及WSCD.HC1 8.34克（43.5麗^〇1),攪拌1小時後，加》, 0-二甲基羥胺蘧酸鹽3.51克（36.0画麗〇丨）及三乙胺8.38·] (60.0·β〇1>。攪拌一夜後，加乙酸乙醮及水。分取有機 靥而Μ無水確酸鎂乾煉，蒸除溶劑.在矽腰柱層析（籯 仿：甲酵=80:1),得禰颶物7.51克。 lH — NMR (5ppm i n C D C 1 3) 1- 63 (8 H, b r s ) , 2. 6 8 (4 H, m) , 3. 3 5 (3 H. s ) , 3.
8 4 (3 H, s) , 3. 8 5 (2 H, s ) , 6. 8 9 (1 H, d, J = 3. 7 H z ) ' 7. 8 0 ( 1 H, d, J = 3. 7 H z ) 2) 2-乙醣基- 5-[(六氩-1H-BY庚因-1-基）甲基]It吩 1)所得化合物9.51克（33.681*〇1)之無水四氩呋_溶 液70«1在Ot：氩氣流下滴加甲基鋰（1.〇4M/2_)39.0ib1 (40.4··ο1)。在同溫30分，室溫3小時之攪拌後，加水 及乙酸乙醋。分取有機曆•以無水疏酸鎂乾譟，滅壓蒸 除溶0Ϊ，在矽膠柱曆析（氣仿：甲酵=80:1),得摞題物 7 . 10 克。 !H-NMR C(5ppm i n C D C ] 3) 7. 55(1 H, d) , 6. 91 (l’H，d), 3. 83 (2H, d) , 2. 6 7-2. 5 5 (4 H, m) f 2. 5 2 (3 H, s) , 1. 6 2 (8 H. b r ) 3) (£)-11-[卜[5-[(六氩-111-吖庚因-1-基）甲基]-2-喀吩 基]亞乙基]-4H-1,2,4-三唑-4-胺 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0 χ 297公釐） (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 0. "_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 A7 B7五、發明説明（54 ) 於2)所得之化合物1.19克（5.0··〇1)之甲苯溶液50·1 加4-胺基-1,2,4-三唑1.93克（22,95ι·ο1)及對甲笨磺酸 觸媒霣，按裝Dean Stark管，加热回流一遇後，依序Μ 飽和重碳酸納及飽和食藤水，Κ無水疏酸鎂乾埔，減歷 蒸除溶劑，得檷題物1.28克。 1 H-NMR ¢(5 p pm i n C D C 1 3) 8. 2,1(2H, s) , 7. 4 8 ( 1 H, d, J =4. OHz) , 7. 9 4(1 H, d, J = 4. OHz), 3. 85 C 2 H, s ) , 2. 69 — 2, 6 5 (4 H, m) , 2. 3 5 (3 H, s ) , 1. 6 4 (8 H, b r) 4>(E,E)-N-[3-二甲胺基-卜[5-[(六氫-1Η-ΪΥ庚因-卜基） 甲基]-2-lf吩基]-2-亞丙基-4H-1,2,4-三唑-4-胺 於3)所得化合物1.23克（4.05ββ〇1>之四Μ呋喃溶疲 50al滴加第三丁氧基雙（二甲胺）甲烷（Bradereck’s轼劑} 2.76«1(13.38··〇0,在室溫氧大氣攪拌48小時後，減魘澹嫌，得摞題物1.38克。 ^-NMR (5 p pm i n C D C 1 3) 8. 2 3 ( 2 H, s ) 7. 3-6. 9 0 ( 3 H, m) . 4 . 7 4 ( 1 H. d), 3. 8 6 (2 H, s) , 2. 8 9 (6 H, s ) . 2. 70-2, 64(4 H, m). I. 6 3 ( 8 H, b r )5)6-[5-[(六餛-1H-I丫庚因-卜基）甲基]-2-咩吩基]-1,2 , 4 -三唑駢[4 , 3 - b ]嗒阱 將4)所得化合物717ng(2,〇Biol)溶在乙酸20al,加熱 回流4小時後，減壓濃鏞，加飽和重碳酸納及氯仿。分 取有櫬罾而K飽和食_水洗淨，Μ無水磙酸鎂乾埭，蒸-56- 1'— m J. .^^^1 —^^1 ^^^1 .^ϋ mil 1^^^— 一flJ -* (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（55 ) 除溶劑，在矽膠柱暦析（甲酵：甲苯=2:1),得標題物 690ag。此由乙酸乙醮-異丙醚再结晶，得174ng。 熔點：101-102¾ !Η — NMR (<5ppm i nCDC 13) 9. 06(1 H, s) , 8. 09(1 H, d) , 7. 5 4 ( 1 H. d) , 7. 4 9 C 1 H. d) , 6. 9 6 ( 1 H, d) , 3. 8 8 (2 H, s ) , 2. 7 3-2. 7 0 (4 H, m) , 1. 6 8 - 1. 5 9 ( 8 H, m) 實施钶53 1) H,N-二甲基- N'-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-Ιί吩基]甲醯甲脒 將5-[((六氳-1Η-吖庚因-1-基）甲基]瞎吩-2-羧醯胺 3.72克（15.65麗疆〇1)溶在（(，《-二甲基甲醢胺3〇11,加[}，{( -二甲基甲醯胺二甲縮醛3.4·1(25.6··ο丨），在8010攪拌 4小時後，減壓濃缩，溶在氛仿。水洗後，以無水睫酸 镁乾煉，蒸除溶劑，得檷鼸物3.82克。 4 — NMR (<5ppm i n C D C 1 3) 8. 5 8 (1 H, s) , 7. 7 3 ( 1 H, d) , 6. 8 8 ( 1 H, d) , 3. 8 f 5 (2 H, s ) , 3. 19 (6 H, s ) , 2. 71-2. 6 2 (4 H, m) , 1 . 6 2 ( 8 H, b r s ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2) l-[5-(l,2,4-拷二唑-5-基）-2-it 吩甲基]六氫-1H-IT 庚因1.0草酸鹽 於1)所得化合物1.91克（7.25*·〇1)之甲酵溶液20·1加 毗啶 0.9*1(11.01»〇1)及羥胺0-磺酸1.64克（14.5邏|«〇1), 在室溫攪拌一夜，減壓漘綰，在冰冷下加10«碳酸鉀水 -57-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 溶液，Μ氣仿萃取而以飽和食鹽水洗淨，Μ無水磙酸鎂 乾嫌，滅屋蒸除溶劑，在矽膠柱靥析（氛仿：甲酵=100: 1〜80:1),得禰題物之自由髖42»g。取出40bs溶在甲_ 5*1及氯仿2ml ,加草酸13*g之甲酵溶液，減壓瀵嫌， 從甲酵及乙醚结晶，得檷麗物33ig。 熔點：1 3 1 -1 3 2 Γ 'H-NMR (5ppm inDMSO — d6) 9. '4 8 ( 1 H, b r)，7. 3 7 ( 1 H, d) , 7.19 ( 1 H, d) , 4 5 1 ( 2 H. s ) , 3 . 14 C 1 H, b r) , 3. 10 ( 1 H, b r ) , 1. 8 0 (2 H, m) , 1. 6 0 (4 H, m) 寊施例54 1-[5-(1Η-1,2,4 -三唑-3 -基）-2-K?粉·甲基]六 -1H-IT 庚因 於實施例53-U所得化合物440ng(1.5n*ol)之乙酸溶 液3.5·1滴加水合肼0,15·丨（3.0β·ο1),在室溫120小時， 及80 υ4小時之攪拌後，滅壓灞嫌，加2 8Χ氨水及氱仿 。分取有機層，以無水醃酸鎂乾埔，減壓蒸除溶繭。殘 渣<333ig)從乙酸乙醮再结晶，得標醺物99ng。
熔點：1 29-1 30 TC !H — NMR (dppm i nDMSO—d6) 9. 11 ( 1 H, s) , 7. 4 2 ( 1 H. d) , 6. 9 5 (1 H. d) . 3. 8 〇 C 2 H, s) , 2. 6 3-2. 61 (4 Ht m) , 1. 57 (8 H, b r s ) 實施例55 l)5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩醣胺肟 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — I— I— In J ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^11^1 ^^^1 一eJ .- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 五、發明説明（57 ) 於2-氰基-[5M六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]It吩70克 之乙酵溶液500·1加羥胺邇酸鹽19克，搅拌加熱80t5 小時後，滬縮而加飽和重碳酸納水500b1。次Μ氱仿 3 00m丨萃取3次，合併以飽和食馥水洗淨後，Μ無水硫 酸納乾燥，滅壓瀰縮，在矽膠柱靥析，得檷題物51克。 !H-NMR (^ppm i n C D C I 3) 1 · 61 (8H, s) , 2. 50-2. 80 (4 H, m), 3. 8 2 (2 H, s ), 4. 5 6 ( 2 H, b r ) T 6. 8 2 ( 1 H. d ； , 7. 10 (. 1 H, d) , 7 . •v 2 7 ( 1 H, b r) 2)3-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-哮吩基]-1,2 ,4-吗二唑-5-羧酸乙酯體酸鹽 於寶施例55-1)之化合物831ig之氯仿溶液20b1冰冷下 加三乙胺0.5· 1及氱草酸乙»0.4· 1,加溫40 1C攪拌3小 時後，加飽和重碳酸納水50b1。分取有懺暦，以無水硫 酸納乾烽後，減臃澹縮，在矽膠柱層析。加4K應酸乙酸 乙醏.濾集结晶，得標題物370ng。 熔點：1 78 - 1 79 ¾ NMR (0ppm i nDMS〇-d6) 1. 3 7 ¢3 H, t) , 1. 5 0 - 1. 9 0 ( 8 Η, m) , 3. 05. 2 0 (2 Η, m) , 3. 3 5 - 3. 5 0 ( 2 Η, m) , 4. 46 (2 Η, q) , 4. 6 7 (2 Η, d) , 7. 53 (1 Η, d) . 7. 9 1 (1 Η, d) , 10. 05 (1 Η, b r ) 實施例56 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^^1 I - -ί r —i— fe ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 I-c l. - - (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 A7 B7 五、發明説明（58 ) 1U -[5-(5-第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1,2,4-垮二唑-3-基）-2-Bf吩甲基]六氫-1H-吖庚因 於實施例55-1)之化合物2.1克之四氫呋喃溶液50 Hi加 NaH 220rog,在室溫撹拌1小時後，加2 -第三丁基二甲 基矽烷氧基乙酸乙_1. 8克，加热60t：攪拌3小時後， 加飽和食_水200al。次Μ乙験乙®100·1萃取3次，合 併Μ飽和食鹽水洙淨，得無水硫納鎂乾烯，滅壓濃繽， 在矽謬柱曆析，得禰題物1.1克。 [H-NMR (5ppm i n C D C I 3) 0. 03 (6 H，s) , 0. 7 8 (9 H, s) , 1. 0 4 - 1. 6 0 C 8 H, m), 2 . 4 0 - 2. 6 0 (4 H, m) , 3 . 70 ( 2 H, s ): 4 . 78 U H. s ). 6. 7.5 ( 1 H, d) , 7. 4 6 ( 1 H, d) 2)1-[5-(5-羥甲基-1,2,4-呜二唑-3-基）-2-1¥吩甲基] 六氫-1Η-ΙΪ庚因醣酸鹽 於1-[5-[(5-第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1,2,4-丨§二 唑-3-基]-2-瞎吩甲基]六氳-1H-吖庚因1.1克之四氩呋 喃溶液10·丨加1.0四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液4.〇·1, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^—-.^^1· ^^^1 ^^^1 In - m^i 11 -- - —^n 一 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
在室溫攪拌2小時後，減壓滬縮，在矽膠柱雇析來精製 ，加4Ν-»酸乙酸乙釀溶液。«集析出之结晶，得標題 物 6 8 0 m g 0 熔點：171-1721C *H — NMR (<5 ppm i nDMS〇-d6) 1 . 5 0 - 1. 7 5 ¢4 H, m) , 1. 75-1. 9 0 ( 4 H, s)', 3. 0 0 -3. 2 0 (2H, m) , 3. 3 0 - 3. 4 5 ¢2 H, m) , 4. 6 3 (2H. d) , 4. 79(2 H, s) , 6. 11 ( 1 H. b r) . 7. 5 5 (1 H. d), 7. 7 9 ( 1 H, d) , 10. 7 4 C 1 H, b r ) -b〇- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（59 ) 實施例57 1) l-[5-[(5-第三丁氧羰胺甲基-1,2,4-鸣二唑-3-基]-2-咩吩甲基]六氫-1H-I丫庚因 用5-(六氫-1H-丨丫庚因-卜基）甲基-2-喀吩醢胺肟1.7 克，H-第三丁氧基甘胺酸乙_ 2.0克，仿實《8例56-1得 檷蘧物1 . 1克。 'H-NMR (<5ppm i n C D C 1 3) 1 . 4 7 (9H, s), 1. 6 3 (8 H, b r) , 2. 5 0 - 2. 8 0 ¢4 H, m) . 3. 8 6 (2H, d) , 4. 5 8 C2H. d) , 5. 2 0 ( 1 H, b r) 6. 9 1 (1 H, d) , 7. 6 1 (1 H, d) 2) 卜[5-(5-胺甲基-1 ,2,4-吗二啤-3-基）-2-Pt吩甲基] 六氫-1H-吖庚因2鹽酸1/2水合物 1-[5-(5-第三丁氧羰胺甲基-1，2,4-垮二唑-3-基）-2_ 瞎吩甲基]六丫庚因1.1克溶在4N鹽酸-1,4-二垮 烷溶液30b1,在室溫攪拌30分後，滅壓濃嫌，Μ乙黢乙 _再结晶，得檷颶物966ng。 熔點：203-204 Ό 'H-NMR (δ p pm i nDMS〇-d6) 1 . 5 0 - 1. 7 5 (4 H, b r) , 1. 85 (4 H, s ) , 3. 00-3. 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 HI- n* ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 J nn· nn - t (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 (2H, b r) , 3. 3 0 - 3. 50 (2 H, b r) , 4. 5 8 (2 H, s)， 4. 63(2 H, s ) T 7. 5 8 ( 1 H, d) , 7. 81 ( 1 H, d)，8. 9 4 (3H, b r ) , 1 1 . 2 2 ( 1 H, b r ) 實嫌例58 2-[3_[5-[(六氫-1Η-Ϊ丫庚因 _1-基）甲基]-2-1$ 吩基]~1, 2, 4-垮二唑-5-基]乙酸乙酯醯酸黷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 414795 A7 A 7 ____B7__五、發明説明（60 ) 於5-[(六氫-ΙΗ-吖庚因-1-基）甲基]If吩-2-醢胺肟 2.〇克之甲苯溶液ιοοβΐ加丙二酸二乙酯3.6克，ιοου加 热攪拌過夜後，減齷濃箱，在矽膠柱曆析，加41(鹽酸-乙酸乙醮所得沈霣從乙酵-乙醚再结晶，得禰S物1.6克 (產率53Ϊ >。 熔點：122-12 31C ^H-NMRCeppm i n CDC J 3) 1. 2 2 (3 H. t), 1. 5 0 - 1. 7 0 ¢4 H, m) . 1. 75-1. 90 (4 H, m) , 3. 0 0-3. 15 (2 H, m) , 3. 3 0 - 3. 4 5 (2 Η, m)，4. 17 (2H, q) , 4. 3 7 (2H, s), 4. 65 (2 H, d). 7. 5 3 C 1 H, d) , 7. 8 1 ( 1 H, d), 1 0. 3 4 ( 1 H, b r) 實豳例59 1-[5-(5-羥乙基-1,2,4-1夸二唑-3-基）-2-喀吩甲基]六 氩-1H-IT庚因醣酸_ 於自由態2-[3-[5-[(六氫-111-吖庚因-1-基）甲基]-2-吩基]-1,2,4-枵二唑-5-基]乙験乙_ 1.5克之THF溶液 40·1加冰冷確fi化納650*g, Μ約1小時攪拌掭加甲酵 27*1,再携拌1小時。躭此冰冷下加1(<鹽_至不發泡後 ，加飽和重碳酸納水100al,次Κ氯仿50nl萃取3次而 合併Κ飽和食腰水洗淨後，Μ無水磙酸納乾煉，滅屋濃 嫌而在矽應柱曆析，加4Ν鹽酸-乙酸乙酯而籌集结晶， 從乙酵-乙酸乙酶再结晶，得禰薄物725«g。 熔點：1 86-187 -62- ---------装------訂------A , < - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙倀尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（61 ) 'H — NMR (dppm i nDMS〇-d6) 1 . 5 0 - 1. 7 0 (4 H, m) , 1. 75 — 1. 9 0 ( 4 Η, m) . 3. 0 0 -3. 2 0 ¢4 Η, m) . 3. 3 0 - 3. 4 0 ( 2 Η, m) , 3. 85 ( 2 Η, "，4. 6 5 ( 2 Η, d) , 7. 51 (1 Η, d) , 7. 7 8 (1 Η. d). 10. 2 7 ( 1 Η, b r ) 簧_例60 1) 1-[5-（5-第三丁氧羰胺乙基-1,2,4-11§二睡-3-基）-2-i?吩甲基]六氳-1Η -吖庚因2鹽酸鹽 用5-[(六氲-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-喀吩醢胺肟 2.9克，N-第三丁氧羰基-/3-丙胺酸甲醮2.0克仿實掩例 56得標題物1 . 2克。 1 H -NMR (<5 p p m i n C D C I 3) 1. 4 4 ( 9 H, s ) , 1. 6 3 ( 8 H, s ) , 2 . 5 5 - 2. 8 0 U H, m), 3. 11 ( 2 H, t ) , 3. 6 0 ( 2 H. t ) , 3. 8 6 ^11, s ) . 5. 1 5 (1H, br), 6. 91 ( 1 H, d) , 7. 61 (1H, d) 2) 1-[5-(5-肢乙基-1,2,4-唁二哩-3-基）-2-瞎吩甲基] 六氫-1H-吖庚因 用l-[5-(5-第三丁氧羰胺基-1,2,4-»|二唑-3-基）-2-哮吩甲基]六氫-1H-吖庚因1.1克，仿實胞例57-2)來脫 保護，得標題物1.1克。 熔點：210-211 "C SH — NMR (<5ppm i nDMSO—d6) 1. 5 0 - 1. 7 5 (4 H, m) , 1 . 84 (4H, s ) , 2. 40-2. 6 0 (2 H, t ) , 3. 10-3. 20 ( 2 H, t)，3. 4 0 - 3. 5 0 (4 H, m), 4. 63 (2H，d) , 7. 5 6 ( 1 H, d) , 7. 8 0 ( 1 H, d), 8. 15 (3 H, b r ) , 11. 0 0 ( 1 H. b r ) —6 5· 装 .訂 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 2?7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 — B7 五、發明説明（62) 實施例61 1)5-[(六氫-1Η-Ϊ丫庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩羧硫醢胺 於1-(5 -氰基-2-瞎吩甲基）六氫-1H -吖庚因4.6克之吡 啶溶液50b1加三乙胺3ml,在室溫攪拌下將硫化氫氣每 次少量地吹人2小時後，減壓瀠縮而加胞和里碳酸納水 50al。次W氯仿50*1萃取3次而合併以飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸納乾煉，減壓濃縮，在矽膠柱曆析，得 標題物4. 3克 *H-NMR (<5ppm i nDMSO-d6) 1. 5 6 (8 H, s ) , 2. 4 5 - 2. 7 5 ¢4 H, m) , 3. 74 ( 2 H, s ). 6. 9 4 ( 1 H, d), 7. 54(1 H, d) . 9. 3 Ο, ( 1 H, br), 9. 4 7 ( 1 Η, b r ) 2>l-[5-(4-甲基if唑-2-基）-2-»t吩甲基]六氫-1H-吖庚 因2鹽酸鹽 於5-[(六氫-1H -丨丫庚因-卜基）甲基]-2-瞎吩羧硫醸胺 2.0克之乙酵溶液30ml加氛丙酮730*g,加熱80t而搅拌 一夜後，冰冷而滴加鹽酸至pH = 1,滅壓濃缩後，Μ乙腈 再结晶，得標題物1.6克。 熔點：1 87-1 90 Ό 1 H-NMR (<5 p pm i n DMS 0- d6) 1. 5 0 - 2. 0 0 ( 8 H, m) , 2. 38 ( 3 H, s ) , 3. 00-3. 20 (2 H, m) , 3. 3 5 - 3. 45 ( 2 H, m) . 4 . 54 ( 2 H, s ) , 7. 32(1 H, s) , 7. 4 6 (1 H, d), 7. 5 8 C1 H, d) , 7. 7 0(1 H, b r )，1 1 . 3 6 ( 1 H, b r ) -64" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------tT------.Λ - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明) 實施例62 2-[5-gfe醸亞胺甲基-2-瞎吩基]咪唑駢[1,2-a]吡啶 將5-漠乙醢基-2-(酞醯亞胺甲基）噻盼0.80克及2-胺 基吡啶0.23克溶在無水乙醇50b1,加熱回流6小時後， 濾集結晶，在矽膠柱層析（氛仿：甲醇=100:1),得檷題 物0 . 3 8克。 !H — NMR (¢5 ppm i nDMSO — d6) 8. 4 8 ( 1 H. d) , 8. 2 4 ( 1 H, s), 7. 9 0 (4 H, s ) , 6. 7 9-7. 5 6 ( 5 H, m) , 4. 9 5 ( 2 H, s ) 2)2-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-喀盼基]眯唑 駢[1,2-a]吡啶鹽酸豔 將2-[5~酞釀亞胺甲基-2-瞎吩基]咪唑駢[l,2-a]Stt啶 0.38克及水合肼0.058克溶在甲酵lOail及氯仿5«1之混液 ，加熱回流一夜後，過濾而濃縮，在矽膠柱層析（氯仿： 甲酵= 4:1),得胺甲基哮吩中間體0.14克。此與1,6 -二 溴己烷0.16克，碳酸鉀0.19克及碘化鉀0.05克投人正丁 醇10b1中，加熱回流6小時後，遇滤而瀠縮，從矽膠柱 層析（氯仿：甲酵=10:1),此在乙®中Μ4Ν鹽酸-乙酸乙 酯來造鹽，得標題物0.061克。
熔點：214-2161C MS (FAB, Pos, m/ z ) 3 12 (MT +1) 實施例63 l)2-[5-酞醢亞胺甲基-2-瞎吩基]眯唑駢[1,2-a]嘧啶 用2-胺基嘧啶，仿霣施例62-1)得檷題物。 "65- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------— -^------iT------/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 五、發明説明（64 ) !H-NMR (5ppm i n D M S Ο - d θ) 8. 9 1 ( 1 H, d d) , 8. 5 0 ( 1 H. d d ) , 8. 2 2 ( 1 H, s ) , 7 . 90 (4Η, d) , 7. 4 4 ( 1 Η, d) , 7. 00-7. 13 (2 Η, m), 4. 9 7 (2 Η, s) 2)2-[5-[(六氫-ΙΗ-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]咪唑 駢U,2-a]嘧啶•富馬酸鹽 K1)之產物為原料，用富馬酸來造鹽，仿實施例62-2) ，得檷題物。 熔點：188-191 *H — NMR (t5ppm i nDMSO — d6) 8. 9 2 ( 1 H, d d) , 8. 5 1 ( 1 H, d d) , 8. 2 1 ( 1 H. s ) . 7. 43 (1H, d) , 7. 0 5 ( 1 H, d d) , 6. 9 9 ( 1 H, d) , 6. 59 (2 H, s ) , 3 . 88 ( 2 H, s ； , 2 . 5 0 ( 4 Η, b r d ) , i . 5 9- 1. 6 6 (8 H, b r ) * 實施例64 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4-[5-[(六氫-1H-吖庚因-卜基）甲基]-2 -瞎吩基]苄酸乙瞻 於氛化雙（三笨膦）鎳（I )2.5克之無水四氫呋喃懸浮 液IOObI加冰冷1N氫化二異丁鋁-甲笨溶液3.8b1,搅拌 10分後，加4-碘苯甲酸乙鲔4,3克，在-78t：將由1-(2-瞎吩基）六氫-1-吖庚因3.0克，無水四氫呋哺60ib1, 1.6N 正丁基鋰-乙烷溶液9.6al及1 Ν|ίΛ#-G醚5 . 4id 1製備之液 用導管藉氤氣壓注入而在室溫搅拌一夜後，濾經矽藻 土，減®濃縮，加飽和重碳酸納水lOOnil。次Μ氯仿100 1萃取3次而合併以飽和食鹽水洗淨，減壓澹縮，在矽 -6 6 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（b5 )
膠柱層析，加4N鹽酸-乙酸乙酯，濾集結晶，得標題物 290mg (U 卜 熔點：1 94-1 97 C 1 H -NMR (<5 p p m inDMSO —d6) I. 3 4 ( 3 H, t ) , 1 . 55-1. 9 0 ( 8 Η. m) 3 . 10-3. 2 0(2 Η. ：.m) , 3. 3 0 - 3. 5 0 ( 2 Η, m) , 4. 33 ( 2 Η ( q ) . 4. 62 r 2 Η, d), 7. 92 (1 Η, d) , 7. 7 0 ( 1 Η, d) . 7. 82 (2 Η. c〇, 8. 01 (2 Η, d), 9. 85 (1Η, br)' 實施例65 3 -胺基- 5- [5-[(吡咯啶-卜基）甲基]-2 -哮吩基]-1Η-1, 2 , 4-三唑 從2-(1-吡咯啶基）甲基哮吩-5-羧醢肼1.δ克（7.99 ano丨）仿實施例33得標題物580«g。 熔點：180-181 t： 'H-NMR (<5ppm in DMSO — d6) II. 96 (1H、brs)、7. 21 (1H、brs)、6. 87 (1H、b r s )、6. 05 (2H、brs)、3. 7 0 (2H、s)、2. 5 1—2. 4 8 (4H、m)、1. 73 — 1. 66 (4H、m) 實施例66 l-[5-(5-胺基三唑-3-基）-3-瞜吩甲基]六氫 -1H-吖庚因 從4-(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基喀吩-2-羧醯阱3.32 克（13.1ιπ·ο1)仿實施例33得標題物2.03克。 熔點：1 6 7 - 1 68 1： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐> n. ^^1 —^1, -i - ί ^^1 ^^1 Μ 11 ^^1 ^^1 —I- -- - « (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（66 ) 1 1 1 H-NMR ¢(5 p pm i n D M S 0 —d β) [ [ 1 2 . 0 2 ( 1 H、b r ) ' 7 . 3 3 ( 1 Η、 S ) 、7. 18 (1 Η 、s ) 、6. 1 1 0 3 ( 2 H、b r)、3. 5 6 ( 2 Η、 S ) ^ 2 . 5 6- -2. 5 1 ( 4 H、 m)、 /—s. 請 1 先 1 1 5 5 ( 8 H、s ) 閲 1 實施例67 背 面 1 1 之 1 1-[2~[5_(5_胺基 -1H-1 ,2,4 -三唑 -3 -基） 吩 基 ]乙 注 意 1 | 基]六氫-1H-吖庚 因 事 項 * * I 再 1 從5- [2-(六氫- iH-rr 庚因 _卜基 )乙基]瞎吩 -2- 羧 皤肼 填 寫 本 .装 3 . 7 0 克（1 3 . 8 4 遢腿 〇 1 )仿實施例38得 標 題物 2.39 克。 頁 __^ 1 I 熔點：109-1 10C 1 1 1 H — NMR (<5ppm i n D M S 0 —d 6 ) t | 1 1. 9 4 ( 1 H、b r ) 、7. 18 C 1 Η, s ) > 6 .7 9 (1 Η > S ) 、6 , 1 1 訂 1 0 0 (2H、b r)、2. 9 0 — 2 . 8 6 ( 2 Η、 m)、 2. 7 0- -2 .6 2 ¢6 Η 、m)、1. 59 — 1- 5 6 ( 8 Η、 m) 1 I 實施例68 1 1 3-胺基-5- [5- (1H -咪唑 -1 -基甲基 )- 2-m 吩基 -1 Η _ 1,2, 1 1 4-三唑 Λ I 從2- (1 H-咪唑- 卜基） 甲基 瞎吩- 5- 羧醸 肼 36〇Bg (1 .36 1 Binol)仿實施例38得標題物177ag 0 1 ! 熔點：178-180t 1 I lH — NMR (t5ppm i n DMS 0 ^ -d 6) 1 1 1 2. 0 3 ( 1 H、b r s ),7. 7 5 (1 Η、 b r s ) 、7. 2 4 ( 1 H、 d)、 1 I 7. 2 2 ( 1 H、b r s ) 、7. 0 3( 1 Η、 d) 、6. 9 1 (1 H、 b r S )、 1 1 6. 0 9 ( 2 H、b r s ) ^ 5. 3 8( 2 Η、 b r s ) 1 I _ 6 8 _ 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（67 ) 實施例69 2-胺基- 5-[5-(1Η-咪唑-卜基甲基）-2-哮盼基]-1，3,4-枵二唑氫溴酸鹽 從2-UH-咪唑-1-基）甲基瞎吩-5-羧醯肼1.11克（5.0 額_〇1>仿實施例43得標題物866ag。 熔點：26 1 -262 T： ^-NMR ((5ppm i nDMS〇-d6) 9. 28 (1H、s)、7. 86 (1H、s)、7. 71 (1H、s)、7. 4 3 (1H、s)、7. 3 7 — 7. 34 (3H、m)、5. 77 (2H、brs) 實施例70 H-[5-[5-[(六氯-1H-I丫庚因-1-基）甲基]-2-盼基]-1, 3,4-垮二唑-2-基]苄醢胺鹽酸鹽 於實拖例43化合物278Bg (1 . Omaol)之吡啶溶液15b1加 苄醢氯1 . 8 m 1 (1 5 . 0 * ia ο 1 ).在8 0 C攪拌1 0日後，減麽濃 線，加氯仿而水洗，以無水磙酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在 矽膠柱層析。所得粗結晶從乙酵-異丙《再结晶，得標 題物24 1 ms。 熔點：1 82- 1 84 T： lH — NMR (δ ppm inDMSO — dR) 12. 23 (1H、br)、10. 96 (1H、br)、8. 0 4 (2H、d)、 7. 75(iH、d)、7. 6 8 ( 1 H, t)、7. 61—7. 54(3H、m)、 4. 65 (2H、s)、3. 4 5 — 3. 43 (2H、br)、3. 10 (： 2 IK br_)、1. 85 (4H、brs)、1. 6 5 ( 4 H, b r ) 實施例71 -6 9 - ----------i------ΐτ------.Λ Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2 i 0 X 297公釐） 414795 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（½ ) 1-[5-(5 -毗胺基-1,3,4-B等二唑-2-基）-2-喀吩甲基]六 氫-1 Η -吖庚因 於2-(六氫-1H-吖庚因- l-基 >甲基瞎吩-5-羧醸阱253ng U.ObboI)之乙睛溶液25al加異氰酸苄_0.13ir丨（1.05 11醍〇丨），在室溫攪拌40小時後，加1,2-二溴-1,1, 2, 2-四 氛乙烷718ng(2.2miioI),三乙胺1.22a丨及三苯膦1.16克 。在室溜攪拌9小時後，濃縮而加氛仿，水洗，Μ無水 硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱曆析，得檷題物之自 由8§122ig。取出117ng而Μ草酸27w造鹽，得標題物 1 2 2 n g ° 熔點：1 04-105C 1 Η - N M R (¢5 p p m i n D M S 0 - d Γ>)8. 42 (1H、t)、7. 45(lH、d)、7. 3 8 7. 26 (7H、m)、4. 43 (2H、d)、4. 32 C2H、br)、3. 00 (4H、brs)、 I.72(4H、brs)、1.59(4H、brs)' 實施例72 1-[5-(5-羥基-1,3,4-1?二唑-2-基）-2-11*吩甲基]六氫-iH-rr庚因 於2-(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基喀吩-5-羧酿胼760mg (3.0πιβο1)溶在四氫呋哺30m丨及Κ,Ν-二甲基甲釀胺3Βί, 加1,卜羰基二眯唑583bs(3.6iiibo1)及三乙胲0.84b丨（6.0 mu 〇1),加熱回流3小時後，湄縮而加氯仿，水洗，Μ 無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽摄柱層析，得標題物 7 9 3 m g 0 -70- ---------袭------ΐτ------Ί * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 414795 B7 五、發明説明（09 ) 熔點：117-I191C 1 H-NMR (<5 p pm i n C D C 1 3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8. 84 (1H、br)、7. 44 (1H、d)、6. 91 (1H、d)、3. 89 (2H、brs)、2. 7 4 — 2. 71 (4H、m)、1. 74 — 1. 58 (8 H、m) 實施例73 1-[5-[5-(2-吡啶基）_1,3,4-11|二唑-2-基]-2-瞎吩甲基] 六氫-1H-吖庚因草酸鹽 於2-(六氫-1H-吖庚因-卜基）甲基喀吩-5-羧醵阱lOlOmg (4.0hbo1)之二氣甲烷溶液50sl加吡啶8r1及2 -吡啶甲醯 氯鼸酸鹽1.28克，在室溫攪拌一夜後，水洗而以無水硫 酸鎂乾煉，蒸除溶劑，與甲苯50·〗共沸4次。得結晶 1.5克。取出268Bg(0.75nB〇丨）溶在二氯甲烷30il,在冰 冷下加三乙胺0.23·丨及氛化2-氯-1,3-二甲基咪唑 0.83βιβο1)。在室溫攪拌4日後，水洗而Μ無水硫酸鎂 乾爍，蒸除溶劑，在矽膠柱曆析，得標題物之自由體 87*g。取出75fflg用草酸19»g造邇，得標題物76ig。
熔點：217-218 C 'H-^-NMR C(5ppm i nDMSO-d6) 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 8. 80(lH、d)、8. 25(lH、d)、8. 08(lH、m)、7. 8 6 (1H、d)、7. 66 (lH、m)、7. 33 (1H、brs)、4. 2 9 (2H、brs)、1. 72 (4H、brs)、1. 61 (4H、brs) 實施例74 l-[5-(5-甲基-1,3,4-嗒二唑-2-基）-2-瞎吩甲基]六Μ-ΐ H - 吖庚因 草酸鹽 -7 1 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7〇 ) 用2-(六氯-1H-吖庚因-1-基）甲基瞎吩-5-羧醣胼507ag (2.0ίΐΐ!〇1)及乙酐0·23η1(2.4·Β〇Π仿實施例73得標題物 8 1 β g ° 熔點：91-92Γ — NMR (5ppm i nDMSO-d6) 7. 68 UH、d)、7. 28 (1H、d)、4. 28 (2 H, s)、2. 5 6 (3H、s)、1. 71 (4H、brs)、1. 59 (6H、brs) 實施例75 l-[5-(5-苯基-1,3,4-S§二唑-2-基）-2-瞎吩甲基]六氫-1H-吖庚因 於2-(六氳-1H-吖庚因-1-基）甲基嗜盼-5-羧雔胼507mg (2.0β·ο1)之吡啶溶液7nl苄亞胺酸甲酯鹽酸鹽687mg (4.0 mmol),在室溫攪拌4小時後，濃縮而加氛仿，水 洗，K無水硫酸鎂乾嫌，蒸除溶劑，在矽膠柱層析，得 檷題物11 Oag。 熔點：95-97t^-KMR («5 ρ pm i n CDC 1 3)8. 1 3 — 8. 10(2H、m)、7. 68(lH、d)、7，56 — 7. 50 (4H、m)、3. 89 (2H、s)、2· 72 — 2. 70 (4H、m)、1.7 3 — 1, 6 0 (8 H, m) 實施例76 «-苄基-5-[5-[(六氫_111-吖庚因-1-基）甲基]-2-喀吩基] -1H-1 , 2 , 4-三唑-3-羧醢胺 將實施例40之化合物1.0克（3.Obbo丨）溶在苄胺3.3b1 -72- -· - - ί ί ί nt - s m. ---------T HI n ί — ϋ. ϋ n 1A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 2们公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414795 A7 B7五、發明説明（71 ) (30.0miiol)而在80ΊΟ攪拌4小時後，加氯仿而水洗後， 以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶蜊，在矽膠柱層析。所得结 晶K熱異丙醚洗淨，從乙酸乙酯-正己烷再结晶，得檷 題物997mg。 熔點：137-139C1 H-NMR (5 P pm i nDMS 0- de) 9. 20 (1Η、br)、7. 53 (1H、d)、7. 34 (5H、br)、7. 25 C1H、t)、6- 99 (1H、d)、4. 48 (2H、d)、3. 8 2(2 H、s)、2. 61 (4H、brs)、1. 54 (8H、brs) 實施例77 H-苄基- 5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-Ρί吩基] -1H-1,2,4-三唑-3-基甲胺3/2富馬酸鹽 於氫化鋰鋁23〇Bg(6.〇Bino丨）之無水四氫呋喃0浮液5ml ，滴加寅施例76之化合物594i«g(1.5BB〇l)之無水四氫呋 喃溶液10b1,加熱回流11小時後，追加氫化鋰鋁46〇mg (12.Omaol)。再加熱回流3日後，加硫酸納10水合物， 滅除不溶物.蒸除溶劑，在矽膠柱層析，得標題物之自 由體104 取出74Bg而Μ富馬酸33·ε造鹽，從甲酵再 结晶，得禰題物 熔點：1 5 5 - 1 57 1C ^-NMRCoppm inDMS〇-de) 7. 4 2 — 7. 32 (5H、m)、7. 26 (lH、m)、6. 97 (1H、b rs)、6. 60 (3H、s)、3. 86 — 3. 84 (4H、m)、3. 80(2 H、brs)、2. 68 — 2. 66 C4H、m)、1 . 58 (8H、brs) -73- ----------^------丁------Λ 为 、vs\ - r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414795 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（72 ) 實_例78 [5-[5-(六氫-1H -吖庚因-1-基）甲基]-2-Jf吮基]-1H-1, 2 , 4-三唑-3-基]甲基苄酸醮 從實梅例41之化合物292ng(1.0mB〇l)仿實拖例6得標 題物351ng。 FABMS(Pos,myz) 3 9 7 (M‘ + 1 ) 1 H-NMR ((5 p pm i n C D C 1 3) 8. 04 (2H、d)、7. 56 (1H、t)、7. 50 (1H、d)、7 . 41 (3H、t)、6. 87 (1H、d)、5. 49 (2H、s)、3. 8 7 2 H、s)、2. 74 — 2. 66 (4H、m)、1. 7 0— 1. 54 ( 8 H, m) 實施例79 1-[5-[5-(2-咐啶基）-1{1-1,2,4-三唑-3-基]-2-1131吩甲 基]六氫-1H -吖庚因 於2 -氰基吡啶1.56克（15.0«·ο丨）之甲酵溶液13.5·1加 甲酵納811^(1.51!«〇1),加熱回流3.5小時後，在冰冷下 加乙酸0.085ιεί Π·5κβο1)及2-(六氫-1Η-吖庚因-1-基） 甲基嗶吩-5-羧醯肼1.52克（6.0β·ο1),加熱回潦24小時 後，滹集结晶1.97克。取出894mg(2,5*mol)溶在乙酸13ni ，加熱回流6.5小時後，蒸除溶劑，加28¾氨水及氣仿。 分取有機層，以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱 層析，得標題物715«g。 熔點：160-16210 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ί 訂 - f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 五、發明説明（73 ) 1 Η - NMR (<5 p p m i n D M S Ο - d 0) 14. 7 4 C1H、br)、8. 72 (1H、d)、8. 12 (1H、d) , 8. 01 (1H、dt)、7. 54 (lH、m)、7. 50 (1H、d)、6. 98 (1H、d)、3. 83 (2H、s)、2, 68 — 2. 60 (4H、m)、1. 5 8 ( 8 H、b r s ) 實腌例80 l-[5-(2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基）-2-瞎吩甲基]六氫 -ΙΗ-丨丫庚因藤酸鹽 在實_例53-1>所得化合物820*8(2.8··〇1)之乙酸溶 液6 . 5 1滴加甲阱0 , 3 β丨（5 . 9 m β 〇 U ,加熱回潦5日後， 追加甲阱0 . 6 Β 1 (11 . 1 8 s ο 1 )。再加熱回流2日後，蒸除 溶劑，加28¾氨水及氯仿。分取有機層而Μ豳和食鹽水 洗淨，Κ無水碇酸鎂乾煉，蒸除溶劑，在矽應柱層析， Κ4Ν騸酸/乙酸乙酷0.7»1來造鹽，從乙腈再结晶，得 標題物204«ig。 熔點：232 -233 1
'H-NMR (oppm i n D M S Ο - d J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^1 ^^^1 ^^^1 i - i^i^i nn dn tIJ0^, 1^1 1J 、-·* „ - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 10. 61 (1H、br)、8. 00 C1H、d)、7. 69 (1H、d)、7. 54 (1H、d)、4. 61 (2H、brs)、4. 07 ('3 H、s)、3. 4 0 — 3. 34(2H、m)、3. 13 — 3' 05(2H、m)、1 . 83 (4H、 b r s ) > 1. 6 6 — 1.58(4H、m) 實施例81 l-[5-[3-(2-批啶基）-1，2,4-B等二唑-5-基]-2-喀吩甲基] 六氫-1H-吖庚因草酸鹽 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Μ) 用5-[(六氫- ΙΗ-丨丫庚因-1-基）甲基-2-喀吩基]羧酸乙 _ 1.07 克（4.0β·ο1)及 2-咐啶醢胺肟 823w(6_0bi«o1)仿 實施例1得標題物之自由體1 4 9 b s。取出7 2 g用草酸1 8祖g 來造薷，得標題物57·ε。 熔點：164-1δ61〇 !Η-ΝΜΚ (5 ppm i nDMS〇-d6) 8. 79(lH、d)、8. 14(lH、d)、8. 0 8 — 8. 03 (2H、m)、 7. 64 (lH、m)、7. 40 (1H、d)、4. 34 (2H、s)、2. 9 8 (4H、br)、1. 7 3 (4H、brs)、1. 61 (4H、brs) W _ 例 S2 l)0-[5-(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基-2-KI吩甲釀基]_ 3-酞釀亞胺丙醢胺肟 將3-胺丙酺胺肟9.59克（93.ObH)溶在1,3-二甲基-2-眯唑哇嗣288建1，加酞酐14.46克（97.65mM),在室溫搅 拌1小時後，在1401C攪拌2小時。冷卻至室溫，加三 乙胺 15.6·1 (111.6βΗ)及 5-(六 fi - IH-ΙΠΓ 庚因-1-基）甲基 -2-喀吩羰基氣鹽酸鹽16.4克（55.8·Μ)。在室溫攪拌一 夜後，加飽和食鹽水720m丨，濾集結晶，Μ蒸皤水洗淨， 得0-[5-(六氫-1Η-Ϊ丫庚因-卜基）甲基-2-喀吩甲醸基]-3 -酞醯亞胺丙醢胺肟19.96克（從（六氪-1卜吖庚因-：1-基） 甲基-2-噃吩羰基氣·鹽酸鹽之產率79SO。 !H — NMR (<5ppm inDMSO — d6) 7. 8 5 (4 H, s) , 7. 0 0 (1 H, d) , 6. 5 7 (1 H. d) , 3. 8 2 (2 H, s) , 2. 5 1 (4 H, b r ) , 1. 5 6 ( 8 H, brs) -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. •裝 訂 ^ « (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 ) 2)N-[2-[5-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩 基]-1,2,4 -鸣二唑-3-基]乙基]酞醢亞胺鹽酸鹽 於0-[5-(六氫-1H-S丫庚因-1-基）甲基-2-瞎吩甲醯基] -3-酞醸亞胺丙醱胺肟2.57克加二甲苯IOObI,加热回流 8小時。冷卻至室溫後，過濾而在冰冷下加4 N鹽酸/乙 酸乙2 b丨，瀘集結晶，得標題物2 . 2克（產率8 2»!)。 實施例83 1-[5-[5_胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-喀吩甲基]六氫 -1H-吖庚因 於5-(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基-2-喀吩羰基氯鹽酸 鹽24.0克（81.6bM)加1,3-二甲基-2-咪唑啶釅500«丨及鹽 酸胺基腿18.0克（163.2aM>,在室溫攪拌1小時後，加 NaH 16.3(60X 油性，408nM),在 13〇υ 攪拌一夜後，冷 卻至室溫，加水50b丨及正己烷500ml來分液。於下暦加 飽和食鹽水lOOOal後，以乙酸乙酷500sl萃取7次，合 併K無水硫酸鎂乾燥.滅壓濃縮，加乙睛1 0 0 0 a 1 ,在冰 冷下加4Ν»酸/乙酸乙酷150ml。滤集結晶而加IN NaOH 200ml後，Μ乙酸乙_200b1萃取3次而合併以無水硫酸 鎂乾煉，減龌濃縮至1/10量，濾集結晶，得標題物10.4 克（產率5U)。 由上述實胞例1〜83所得化合物之構造式如下表。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ^^1· —^1 - - --- -nn ^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 414795 A7 B7 五、發明説明（76 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印菜 實施例 化學構造式 1 2 . (X^V^o Q-N 3 4 Ο-Ν 5 xNr°x) 6 7 8 O-N 9 實施例 化學構造式 10 11 a) 11 b) 〇冬 O-N 12 Ο^ζΚ^γ^ΟΗ O-N 13 O-N 14 O-N 15 O-N 16 Ο^ζκ^γ^0^〇 17 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 414795
A B7 五、發明説明（77 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 貿腌例 化學構造式. 18 19 2 0 2 1 2 2 O-N 2 3 °^r^〇 2 4 2 5 2 6
實腌例 化學構造式 2 7 2 8 2 9 CXQ^y^a^ 3 0 3 1 3 2 O^^r^XX 3 3 3 4 〇^ζ3γ广 p 3 5 O-N ----------.衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )A4規格（21〇X 297公釐） 414795
t請先閲讀背面之法悫事項於填寫本萸) I ^ ^ 414795 A7 B7 五、發明説明（79 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例 化學-造式 6 0 N*0 6 1 ΝΛ 6 2 Κ3 6 3 Ν') 6 4 (Χζ^ COOEt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規觀（210X297公釐）
41479C A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 實海例 化學構造式 實細 化學構造式 6 5 7 4 Ν-Ν 66 ΝΛ 7 5 O^y〇 6 7 7 6 3 Q 6 8 7 7 ^ s Ό - 6 9 O^SfVHj Ν-Ν 7 8 O^pr。1^ 70 79 〇為v〇 n 7 1 8 0 cuv》 /N-N 7 2 wn,^s^X〇^oh n-n 8 1 o 7 3 CX^w〇 N-N 8 2 〇~N f -82- 8 S N-N H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2ωχ297公釐） 清 先 閱 ft 背 & 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 除Μ上化合物之外，下列化合物可依前述製法，賁施 例之方法或其變法，或農者習知之製法或其變法，無須 特別實驗即可合成。 5-苄胺基-3-[5-[(六氫- IH-rr庚因-1-基）甲基]-2-i$ 吩基]-1Η-1 , 2 , 4-三唑 5-胺基-3-[5-[(六氫-1H-H丫庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩 基]-1Η-1,2,4-哮二唑 5-苄酵基-3-[5-[(六氫-1Η-Ι丫庚因-1-基）甲基]-2-瞎 吩基]-1Η-1 , 2 , 4-瞎二畦 5-苄醢胺基-3-[5-[(六氫- ΙΗ-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1H-1 , 2 , 4-瞎二唑 5-苄胺基-3-[5-[(六氫- lH-rr庚因-1-基）甲基]-2-喀 吩基]-1 Η - 1 , 2 , 4 -瞎二唑 5-胺甲基-3-[5-[(六氫-1Η-吖庚因-1-基）甲基]-2-喈 吩基]-1Η-1,2,4-三唑 5-肽醢亞胺基甲基_3-[5-[(六氫-1Η-吖庚因-1-基）甲 基]-2-喀吩基]-1Η-1 , 2, 4-三唑 3-苄脖基-5-[5_[(六S -1Η-Ϊ丫庚因-1-基）甲基]-2-辖 吩基]-1 , 2 , 4-垮二唑 3-苄醻胺基-5-[5-[(六氫-1Η-ΓΓ庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1 , 2 , 4-垮二唑 2-苄醢胺基_5-[5-[(六氫-1Η-ΪΥ庚因-1-基）甲基]-2-喀吩基]-1,3,4 -丨i二唑 2-苄胺基-5-[5-[(六氫-1H-IT庚因-1-基）甲基]-2-哮 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 i Ο X 297公釐） in mf n·^ ^^^1 ^^^1 ^^^1 mr - ^^^1 m ^^^1 V i -一卩 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 414795 五、發明説明（82 ) 盼基]-1,3,4 -嗒二唑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-苄脲基-3-[5-[(六氫-1H-IY庚因-1-基）甲基]-2-哮 吩基]-ΙΗ-1,2,4-三唑 4- 苄釀胺基-3-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-If 吩基]-1 Η -1 , 2 , 4 -三唑 5- 苄脾基-3-[5-[(六氫-1Η-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞜 吩基]-1Η-1,2,4-三唑 5-苄醢胺基-3-[5-[(六氫-1Η-吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1Η-1 , 2, 4-三唑 卜苄基_3-[[3-[5-[(六氫-1Η-Ϊ丫庚因-1-基）甲基]-2-Sf吩基]-1Η-1,2,4-三唑-5-基]甲基]屏 5-苄釀胺甲基-3-[5-[(六氫-1H -吖庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1H-1,2, 4 -三唑 5-苄氧甲基-3-[5-[(六氫-1H-吖庚因-1-基）甲基]-2-咩吩基]-1 Η -1 , 2 , 4 -三唑 5-苄氧甲基-3-[5-[(六氫-lH-i丫庚因-1-基）甲基]-2-瞎盼基]-1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑 5-苄氧甲基-3-[5-[(六氫-1Η-Ϊ丫庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1Η-1，2, 4-三唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [3-[5_[(六氫- ΐΗ-rr庚因-1-基）甲基]-2-瞎吩基]-1Η -1,2,4-三唑-5-基]甲基卜苄基胺甲酸廉 5_胺基_3-[5_[(咐咯I® _1_基）甲基]-2-陆吩基]-1H-1 ,2，4-三唑 5 -胺基_3-[4-[(六氫-1H-B丫庚因-1-基）甲基]-2 -瞎吩 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2!0X297公釐） 414795 A7 B7 五、發明説明（） 基]-1H-1，2,4 -三唾 1-[5-(2-吡啶基）-2-1®吩甲基]六氫-1H-吖庚因 1-[5-(2-呋哺基）-2-瞜吩甲基]六氫-1H-吖庚因 1-[5-(2~嘧啶基>-2-瞎吩甲基]六氫-1H-S丫庚因 1-[5-(4_胺基-2-吡啶基）-2-Βί吩甲基]六氫-1H-吖庚因 1- [5-(4-胺苯基卜2-瞎吩甲基]六氫-1H-HY庚因 5 -胺基-3- [5-(六氫-1Η-吖庚因-1-基）甲基- 2- ίί吩基] -1，2，4-Ϊ5 二唑 2- 胺基-4-[5-(六氫吖庚因基）甲基-2-咩吩基]咪唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐）

Claims (1)

  1. 414795 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 第86109077號「新穎之噻吩衍生物及其醫藥組成物」 専利案 (89年2月14日修正） 六申請專利範圍： 1.一種如下式（I)噻吩衍生物或其製藥容許鹽
    B N-A^ ec (I) 式中 Rj 式- Α】-Χι_Β·3. R2:式- A2-X2-R4或不存在 B環：5〜7員含N 環烷環，或咪唑， Ar環：可有取代基之苯環，或含選自Ν,Ο及S 之1或2種以上雜原子2〜4個之5員 雜芳環或9員雙環系雜芳環， Αι及Α2:相同或相異，鍵結或Cb3伸烷基， A3 : C】_3伸烷基* X!及χ2 :相同或相異，鍵結，式- 〇_，- s-，-NH-， ---------苹-----訂·------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 CBO 1 - cio NIH o CIO NIH I CIO CIO I NIH NIH c#o NIH ο NIH I CJO c I 或 C—H II C—H I ' I o c 本紙張尺度逋肩中國國家梯準（CNS) A4规格（210X297公釐） 414795 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 第86109077號「新穎之噻吩衍生物及其醫藥組成物」 専利案 (89年2月14日修正） 六申請專利範圍： 1.一種如下式（I)噻吩衍生物或其製藥容許鹽
    B N-A^ ec (I) 式中 Rj 式- Α】-Χι_Β·3. R2:式- A2-X2-R4或不存在 B環：5〜7員含N 環烷環，或咪唑， Ar環：可有取代基之苯環，或含選自Ν,Ο及S 之1或2種以上雜原子2〜4個之5員 雜芳環或9員雙環系雜芳環， Αι及Α2:相同或相異，鍵結或Cb3伸烷基， A3 : C】_3伸烷基* X!及χ2 :相同或相異，鍵結，式- 〇_，- s-，-NH-， ---------苹-----訂·------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 CBO 1 - cio NIH o CIO NIH I CIO CIO I NIH NIH c#o NIH ο NIH I CJO c I 或 C—H II C—H I ' I o c 本紙張尺度逋肩中國國家梯準（CNS) A4规格（210X297公釐） A8 B8 C8 ΌΒ 414795 六、申請專利範圍 113及r4:相同或相異，H,駄醯亞胺基，或 各可有取代基之Cl-3院基’ C3_6環院基’ 苯基或苯C丨.6烷基 但Ar環爲噻唑環時，Αι及A2之一方爲C〗.3伸烷基， Ar環爲苯環時，Ri，R2之一方爲甲基或鹵素，另一 方爲Η除外》 2. 如申請專利範圍第1項之噻吩衍生物或其製藥容許 鹽，其中Β環爲六氫吖庚因環。 3. 如申請專利範圍第2項之噻吩衍生物或其製藥容許 鹽，其中Α3爲亞甲基。 4. 如申請專利範圍第3項之噻吩衍生物或其製藥容許 鹽，其中Ar環爲三唑，噚二唑’噻唑，噻二唑，咪 唑駢吡啶*咪唑駢嘧啶，三唑駢嗒阱。 5. 如申請專利範圍第4項之噻吩衍生物’係 5-丨5-[(六氫-1H-BY庚因-1-基）甲基卜2-噻吩基卜3-酞醯 亞胺乙基-1，2,4-噚二唑及5-胺基-3-丨5-丨（六氫-1H-DY庚 因-1-基）甲基]-2 -噻吩基]-1H-1,2,4 -三唑或其製藥容許 鹽。 6. —種抗芬環啶（PCP)作用藥醫藥組成物，內含如申請 專利範圍第1項之噻吩衍生物或其製藥容許鹽及製藥 容許載體。 7. 如申請専利範圍第6項之醫藥組成物，其中抗芳環啶 作用藥爲抗精神分裂病藥。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------t·-----ir------ {請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 ΌΒ 414795 六、申請專利範圍 113及r4:相同或相異，H,駄醯亞胺基，或 各可有取代基之Cl-3院基’ C3_6環院基’ 苯基或苯C丨.6烷基 但Ar環爲噻唑環時，Αι及A2之一方爲C〗.3伸烷基， Ar環爲苯環時，Ri，R2之一方爲甲基或鹵素，另一 方爲Η除外》 2. 如申請專利範圍第1項之噻吩衍生物或其製藥容許 鹽，其中Β環爲六氫吖庚因環。 3. 如申請專利範圍第2項之噻吩衍生物或其製藥容許 鹽，其中Α3爲亞甲基。 4. 如申請專利範圍第3項之噻吩衍生物或其製藥容許 鹽，其中Ar環爲三唑，噚二唑’噻唑，噻二唑，咪 唑駢吡啶*咪唑駢嘧啶，三唑駢嗒阱。 5. 如申請專利範圍第4項之噻吩衍生物’係 5-丨5-[(六氫-1H-BY庚因-1-基）甲基卜2-噻吩基卜3-酞醯 亞胺乙基-1，2,4-噚二唑及5-胺基-3-丨5-丨（六氫-1H-DY庚 因-1-基）甲基]-2 -噻吩基]-1H-1,2,4 -三唑或其製藥容許 鹽。 6. —種抗芬環啶（PCP)作用藥醫藥組成物，內含如申請 專利範圍第1項之噻吩衍生物或其製藥容許鹽及製藥 容許載體。 7. 如申請専利範圍第6項之醫藥組成物，其中抗芳環啶 作用藥爲抗精神分裂病藥。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------t·-----ir------ {請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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