TW406022B - Method for producing slow-release granular agents - Google Patents

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406022 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ 技術範圍 本發明係有關得以控制藥效成分之放出速度之徐放性粒 狀製劑及其製法。 背景技術 由於徐放性製劑具有控制藥效成分放出速度之機能，將 此投予患者時，可將藥效成分之有效血中濃度保持長時間 一定。又，可減少投予次數，改善患者之依從性及生活之 品質，又由於控制藥效成分之有效血中濃度爲最低有效-血 中濃度以上，且未滿最低毒性表現濃度，可得藥效成分之 有效性及對人體之安全性等之效果而作種種檢討。 於此，作爲徐放性製劑可舉藉由薄膜覆蓋含藥效成分之 組合物之類型、藥效成分分散於基質中之基質類型等。作 爲劑型有多單位劑及單單位劑，多單位劑有多數之亞單位 所成之顆粒劑及細粒劑、於服用後於消化管中迅速地崩散 成亞单位之顆粒劑及含有粒之膠囊劑及錠劑等。又，單單位 劑有非崩教型之基質錠及以放出控制膜塗布之錠劑。 多單位劑與單單位劑比較，有於消化管内之移動之再現 性高，又由於於消化管内廣範圍地分散而移動，刺激局部 等之危險性低，另外可分割投予等之好處（衫木功泣力、，製 劑開發之實際上課題，第3章，p215〜228，1986年（11 & D Υ今 > 二y〆））。作爲多單位劑之製法，廣用以控制放 出含藥劑成分之顆粒之膜塗布之方法，其他提議以聚合物 皇佈結合藥效成分之離子交換樹脂粒之方法，利用腸溶性 固體分散顆粒之方法，藉由噴霧冷卻將藥效成分分散於聚 本紙張从適家橾準( —..J——-----◦裝— (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ,ΤΓ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 406G22 A7 ---------B7 五、發明説明（2 ) 脂肪酸甘油s旨之基質細粒或顆粒之方法（特開平⑶洲號 公報）及作爲二氫μ系之Ca道封阻劑之徐放性粒狀製劑 〈製造法，使用腸溶性基質，特収7jc f'之間丙稀酸共聚 物LD乳冑分散液作爲結合劑之擠出製粒法製備《方法（歐 洲專利案87118948，6，申請曰期：21、12、87)等。 然而’於塗膜法，使用有機容媒溶解聚合物對人體具有 安全性之問題’又塗膜之厚度及塗膜中存在之細孔徑之變 化而藥效成分之溶出速度有變化，所以工程管理成爲繁-雜 之問題。另外，於塗膜有龜裂之情形，亦有藥效成分急速 放出等問題。一方面，於基質型之細粒或顆粒之製造方法 ’其製造方法與品質管理比較容易，但做粒狀製劑有非使 用如噴霧冷卻之特殊裝置不可之問題。 又’於特公表2-5033 15號公報，記載有於將具藥效成分 及30〜15(TC之玻璃轉移溫度（Tg)之聚合物作標記做爲原 料製劑配合物，做成一定之形態物之徐放性投予形態物之 製法’爲了提供具有徐放性之劑型，以玻璃轉移溫度或比 玻璃轉移溫度更高之溫度保持之製造方法。然而，於其方 法’使用聚合物溶於有機溶媒後加入或溶於有機溶媒後於 水中乳化作爲乳膠分散液添加之方法，又對於劑型於實施 例亦只舉錠劑之例，粒狀製劑適用此方法之情形，未必能 得滿足之徐放性。 從而，期望不使用特殊裝置，得以容易地製造基質型之 徐放性粒狀製劑。 發明之揭示 本紙張尺度遄用中同國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 〇~· 4Q6G22 A7 ----—__B7 _ 五、發明説明（3 ) _------------------------------------------------------ -- 於如此之實情，本發明者進行刻意檢討之結果，發現將 含有平均粒徑50微米以下之微粉狀聚合物及可塑劑之水懸 浮液以濕式製粒，所得之粒狀物以上記聚合物與可塑劑之 混合物之最低皮膜形成溫度或玻璃轉移溫度之任一者低溫 以上之溫度處理，得以容易地製造具有優越之徐放性之粒 狀製劑，以致完成本發明。 亦即，本發明提供以含有藥效成分、平均粒徑5〇微米以 下之微粉狀聚合物及可塑劑之水懸浮液以濕式製粒，所-得 之粒狀物以上記聚合物與可塑劑之混合物之最低薄膜形成 血度或玻璃轉移溫度之任何一者低溫度以上處理爲特徵之 徐放性粒狀製劑之製造方法及藉此製法所得之徐放性粒狀 製劑。 供實施發明之最佳形態 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印拏 .1^ . 裳-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 作爲適用本發明之徐放性粒狀製劑之藥效成分，無特定 限制，要疋二尼克沙酸（卜今孝丰甘厶酸）、鹽酸環吡啶（ 鹽酸千夕口（£夕v)、歐氟葚沙辛（才7 口丰寸シV)、雷波 氟^沙辛（k求口丰寸シy )、西吩（七7工Λ)系抗生物質 、硫啡啉（千才7 4 y y )、鹽酸普魯卡因醯胺等可經口投 予、常溫爲固體狀者全可適用。如此之藥效成分通常使用 粉體狀者，其粒徑一般爲250微米以下者爲佳。 ,本發明所用之聚合物，非意指乳液狀之乳膠聚合物及僞 乳膠聚合物，意指以通常之方式進行聚合反應或高分予化 反應製得之固體狀，具體而言藉將粉體狀之高分子化合物 或乳膠聚合杨或僞乳膠聚合物乾燥而製燥之粉體狀高分子 “張尺度逋用 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裝 406022 A7 B7 五、發明説明（4 )_ 化合物，作爲其實例可舉乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸 S太酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸 曱酯共聚物（曱基丙烯酸共聚物-L、曱基丙烯酸共聚物-S 等）、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯三乙基 銨化氯共聚物（甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS)、酞酸羥 丙基甲基纖維素（S太酸羥丙基甲基纖維素20073 1、g太酸羥 丙基甲基纖維素200824等）乙酸琥珀酸羥丙基纖維素、乙 烯乙酸乙烯共聚物、乙酸乙烯樹脂、蟲膠等。可將這些'單 獨1種或2種以上組合使用。衿本發明，由溫度管理之觀點 ，使用與後述之可塑劑之混合物之最低薄膜形成溫度或玻 璃轉移溫度約l〇〇°C以下，較佳地90°C以下所成之聚合物 爲佳，自此點作爲聚合物，使用乙基纖維素、甲基丙晞酸 、甲基丙晞酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯_ 甲基丙晞酸乙醋三乙基按化氣共聚物、缺酸藉丙基甲基纖 維素、乙酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素、羧曱基乙基纖維素 、乙酸酞酸纖維素等爲佳。

於此最低皮膜形成溫度（以下稱爲MFT : Minimum Film-Forming Temperature )， 一般係 指乳膠 粒子藉 由於粒 子間毛 細管中產生之毛_細管壓，變形、黏著形成連續之薄膜之最 低乾燥溫度，由聚合物之性質、乳膠之膠體性質及環境條 件等決定，其中依依賴聚合物之玻璃轉移溫度（Tg)，稱爲 T g釗後之溫度（參照室井壯_「今于V夕又〇化學（高分子 刊行會）」）。具該T F Μ者’不只是乳膠聚合物或僞乳膠聚 合物’有關本申請案發明之微粉狀聚合物與可塑劑之混A 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） J.J---r----P 装------>.^1,-----0---_---；-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 406G22 Α7 Β7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 物亦具MFT。又，於任何之情形，亦依可塑劑之添加量而 M F T變化，一般，若添加量多則μ F T降低。對如此之 MF Τ之測定，可依照公知之方法例如protzman等（〗.入卩卩1· Polymer Sci.，4, 81(1960))之考慮之溫度斜率板法及文獻「 Chem. Pharxn. Bull : 42(3), 656-662 (1994)」記載之方法進 行即可。 又’玻璃轉移溫度（以下稱爲Tg: Glass Transition Temperature)爲規定聚合物之物性上之一重要參數。將·液 體狀態之聚合物於其條件下冷卻，則經過過冷卻液體而凍 結或玻璃狀態。將如此不結晶而變成玻璃狀態之現象稱爲 玻璃轉移’其時之溫度稱爲Tg«此轉移現象之本質爲凍結 現象’爲緩和現象之一。亦即，伴隨冷卻，液體之布朗運 動之移動度減少’液體之狀態無法追随冷卻溫度，所以於 觀測時間内被著成凍結之玻璃狀態（部分運動—微布朗運動 —凍結）。因.而，於Tg以下之溫度，由於不發生分子之微 布朗運動，所以物性顯著變化，特別是膨脹率、透過性、 熱容量、屈折率及硬度之變化大（參照醫藥品之開發第12 卷，製劑素材（廣川書店）、「高分子化學〇基礎（東京化學 同人）」）。對此Tg可藉由添加可塑劑而變化，一般與MFT 同樣，具有添加量增加則T g降低之傾向。 聚合物之平均粒徑一般爲50微米以下，尤其是使成2〇微 米以下1微米以上則可得顯著之徐放性，所以較佳。要得 聚合物之平均粒徑超過50微米之具較佳徐放性之粒狀裝劑 爲困難的。又，本發明所謂平均粒徑係指藉由雷射回折式 _________- 8 - 本紙張尺度適用中ίΐ家標準'（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I--訂---Ί-- I --- 經濟部中央橾隼局員工消費合作杜印？私 406022 A7 ------- __B7 五、發明説明（^ --— -.....—--------------------------------- 冊+ ··-———--------------- ----- 粒度分布測定機測定之體積平均粒徑。 將聚合物微粉化之方法並無特別限定，例如使用噴射碾 磨機、球磨機等之粉碎機之方法，將聚合物之乳膠分散液 噴霧乾燥之方法等爲適用。 聚合物之添加量並無特別限定，對藥效成分通常可使成 O^OOiwiOOOO重量倍，一般從良好之徐放性之效果之點而 言’使成0.001〜50重量倍爲佳。 作爲本發明所用之可塑劑，可舉如檸檬酸三乙酯、檸-祿 酸乙醯三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙醯三丁酯之擰檬 酸燒基酯：焦糖脂肪酸酯類：甘油三乙酸酯、甘油單脂肪 酸酯（單硬脂酸甘油、乙醯化單甘油酯等）等之甘油之單、 二或三脂肪酸酯類：聚甘油脂肪酸酯；如巨構醇類40()、 巨構醇類600、巨構醇類1500、巨構醇類4〇〇〇、巨構醇類 6000之聚乙二醇類；癸二酸三丁酯、丙烯甘油、芝麻油、 蓖麻油、甘油、矽酮樹脂、D-山梨醇、植物固醇等；如酞 酸二乙酯、酞酸二丁酯、酞酸二辛酯之酞酸烷基酯；己二 酸聚酯、肉豆蔻酸異丙酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、丁基献 丁基乙醇酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇等。可將這些單獨1 種或2種以上組合使用。於本發明使用其中如檸檬酸三乙 醋、檸檬酸乙醯三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酿三丁 酯之檸檬酸烷基酯：如甘油三乙酸酯之單、二或三脂膀酸 酯；巨構醇類400、巨構醇類1500、巨構醇類6〇〇〇等之聚 乙二醇類；酞酸二乙酯、酞酸二丁酯等之酞酸烷基酯；丙 二醇，由常用性及簡便性之點爲佳。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. • - . 406022

五、發明説明（ 可塑劑I添加量，以該可塑劑與上記聚合物之混合物之 M F T或T g爲約100 C以下，特佳地爲9 以下之量爲佳， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於聚合物使成0.001〜5倍重量部，尤其是〇〇1〜1倍重量 部爲佳。 本發明I粒狀製劑中，細粒劑或顆粒劑之製造可適宜添 加通常使用之添加劑例如乳糖、澱粉、結晶纖維素等之賦 形劑、羥丙基纖維素、聚乙缔吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維 素等4結合劑、羧曱基纖維素鉀、低取代度羥丙基纖維·素 、克羅斯卡美素鈉（夕口又力士〆口 ·义十卜"々土）等之崩 散劑、聚山梨糖醇酐酯（求y 卜）8〇、十二基硫酸 經濟部中央樣準局員工消費合作社印袈 鈉、普羅尼克（7 /1/ 口二y夕）等之界面活性劑、硬脂酸鎂 等之潤滑劑、流動化劑、濕潤劑、著色劑、羧乙烯基聚合 物、褐藻酸鈉' 羧甲基纖維素鈉等之生體附著性高分子等 。上記之賦形劑之添加量以通常者即可，其粒徑對通常乳 糖使用600微米以下，對於澱粉使用1〇〇微米以下，對結晶 纖維素使用250微米以下者即爲充分。又，對結合劑之添 加量，以通常本發明之粒狀製劑全重量之1〜5重量％程度 即可’就其粒徑，對通常羥丙基纖維素使用5〇〇微米以下 ，聚乙烯吡咯啶酮使用250微米以下，對羥丙基曱基纖維 素使用180微米以下者即充分。就崩散劑之添加量，以通 常本發明之粒狀製劑全重量之1〜2〇重量％程度即可，其 粒徑就通常之羧曱基纖維素鈣使用75微米以下，低取代度 喪丙基纖維素使用180微米以下，克羅斯卡美素納使用7 5 微米以下即爲充分。其他，就流動化劑、濕潤劑、著色劑 10- 本紙張度適用中國國家梯準（CNS ) A4ii格（210x297公釐） 406022 A7 B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作.杜印製 五、發明説明（8 、界面活性劑、潤滑劑之使用量及粒徑，使用市售之粒徑 ’通常之使用量之範圍内，具體言之於本發明之粒狀製劑 全重量之1%程度即可《又，就生體附著性高分子之使用量 及粒徑，使用市售之粒徑，對於製劑全重量之1〜3 〇%程 度即可。 本發明之粒狀製劑可藉由上記成分之水懸浮液濕式製粒 而得。此情形，將可塑劑預先均一地懸浮於水中爲佳，水 之使用量，爲對通常使用之固形成分全量爲〇1〜1倍重-量 部刀即充分。於本發明，將結合劑溶液或水與其他成分之 水懸浮液藉濕式製粒法而製粒。於濕式製粒中有（1)於原料 粉末中加水等捏煉，將捏煉物壓貼於塑模擠壓模及篩面， 擠壓出成形製粒之擠出製粒法；（2)於原料粉末中加結合劑 溶液或水混合攪拌同時製粒之混合攪拌製粒法；（3)將原料 粉末高速混合攪拌流動同時加結合劑溶液或水製粒，於混 合攪拌製粒法提供高剪斷之高速混合攪拌製粒法；藉空 氣流使形成原料粉末之流動層，乾燥同時以結合劑溶液: 將其之層中噴霧’藉由液體交聯使粒子相互附著凝集而 ，粒之流動層製粒法；（5)於轉動之原料噴結合劑或水，或 楮由覆蓋製造球形之粒子之轉動製粒法（參照「醫藥品乃開 發第11卷、製劑0單位操作上機械（廣川書店）」等， 發明可使用任一者。 ' 藉上記之濕式製粒所得之粒狀物與上述之聚合物與可塑 劑以MFT或Tg之任—者低溫度以上之溫度處理，具體士之 ’處理時（溫度於室溫之情形放置，或此室溫高之情形加 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

__________D 装 -----ο--------------- 本紙張从適财顯家縣（cnT)7^: -11 2K)X297公釐） 406022 A7 B7 經殊部中央揉準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（9 ) 熱而可得爲目的物之徐放性粒狀製劑，一般藉聚合物之Tg 以上之溫度處理，可得具充分徐放效果之粒狀製劑。處理 溫度一般以聚合物之MFT或Tg之任一個比低溫度高10〜 5 0°C之溫度處理爲佳，處理時間1〜2 4小時即爲充分。 徐放性粒狀製劑之粒徑並無特別限定，通常可以丨〇〜 170微米之範園，細粒劑之情形以未滿7 5微米者1 〇重量％ 以下，75微米以上未滿500微米者85重量％以上，500微米 以上未滿850微米者5重量％以下爲佳。又，顆粒劑之情-形 ，以未滿355微米者15重量％以下，355微米以上未滿1400 微米者80重量％以上，14〇〇微米以上未滿1700微米者5重 量％以下爲佳。 本發明之粒狀製劑藉通常之方法可充填於膠囊作爲膠囊 化劑。又，按照須要，亦可與賦形劑與崩散劑一起打錠作 爲鍵劑。 實施例 以下舉實施例更詳細説明本發明，但本發明並非限於此 等實施例。 實施例1及比較例1 依表1所示之處方製備以下之每個粒狀製劑，藉進行下記 之落出試驗’就由於可塑劑之有無之徐放性之不同而檢討 〇 (溶出試驗）： 根據第十二改正日本藥局方解說書所記載之溶出試驗第2 法（攪煉法（/< F 法）進行。亦即，將含相當於茶碱1〇()毫 -12- 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297//%¾ )" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b 裝. 訂 406022 A7 _ _-_B7 五、發明説明（10) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 克之量之製劑浸於水900毫升中，將此以攪煉轉數100 rpm 轉動，使製劑中之藥效成分溶出，經時地將溶出液取樣過 濾，測所得之濾液之吸光度，由吸光度算出溶出率。 表1 處方(克） 實施例1 比較例1 茶碱(THEO) 15 15 乙基纖維素(EC)*1 110 110 檸檬酸三乙酯(TEC) 25 聚山梨糖醇奸醋80(Tween 80) 微量 微量 _ 計 150 125 liCC) 36* 2 130前後*3 MFT(°C) 65* 2 _ 丄：微粉級（體積平均粒徑：100微米，商品名N-10F ，信越化學製造） *2 :由 Chem. Pharm. Bull. 42(3)，656〜662 (1994)中揭 示之數據推測 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 ” Int. J‘ Pharm., 27, 267〜277 (1985)

Int. J. Pharm·，34, 93〜103 (1986) J. Pharnii Pharmacol·，31，269〜277 (1979) 首先，以水75毫升使聚山梨糖醇酐酯80溶解，將檸檬酸 三乙酯均一地懸浮其中得結合劑溶液。其次，茶碱與乙基 纖維素於高速攪拌製粒機混合後，於此混合物中慢慢滴下 -13-_ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公瘦) 406022 A7 五、發明説明（11 上記&結合劑溶液同時製粒。所得之製粒顆粒於80。(：乾燥 4小β時，得顆粒狀之製劑，又，將製粒顆粒乾燥一天一夜 所件製劑作料照。使用如此所得之製劑之粒徑5〇〇〜14〇〇 微米者進行溶出試驗，結果表於表2。

實施例1 室溫乾燥 (對照） ~~^ ^ 120 180 240 3nn 360 420 4«0 S40 〇.〇 71.5 85.3 92.3 95.9 96.9 98.0 98.6 98.8 99.4 99.5 100.0 80〇C 4小時 _a〇 28.9 40.3 52.2 63.9 71.1 76.1 80.2 83.1 8S.7 88.0 90 2 比較例1 (對照） 〇.〇 91.8 96.3 96.1 97.7 98.9 98.9 98.9 100.0 loo.o loo.o 100.0 80 C 4小時 12—8S.2 94.5 96,5 96.5 97.2 98.0 98.5 99.1 99.5 9Q S !〇〇.〇 -Γ J— - —^ - n - —- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )y .訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 由表2，確認添加可塑劑之製粒顆粒（實施例1)藉由加熱 成爲具有顯著徐放性之製劑，於無添加可塑劑（比較例丨）確 認完全無徐放性。 實施例2〜3 與實施例1同樣地製備製粒顆粒，將此於溫度4〇、6〇或 8 0 C乾燥4小時或1 2小時，所得之製劑，與於室溫乾燥一 天一夜所得之製劑（對照）之粒徑500〜1400微米者，進行與 實施例1同樣之溶出試驗，檢討由於乾燥溫度之影響。結 果示於表3。 14 木紙張尺度適用中國國家揉举（CNS )八4規格（21〇X29?公董） ό 406022 五、發明説明（12) A7 表3 溶出率(％) 經過時N (分） b 15 30 60 120 180 ?40 300 360 420 480 540 對照 室溫乾燥 0.0 71.5 85.3 92.3 95.9 96.9 98.0 98 6 98 8 99.4 99.5 100.0 實施例1 40°C4小時 0.0 57.1 74.5 86.2 93.2 95.3 97 0 97 7 98 3 Q9? 99 S 100.0 60°C4小時 0‘0 53.8 69.2 81.8 90.1 93 4 95.4 96 8 98.0 98.6 PQ7 1〇〇 η 80°C 4小時 0-0 28.9 40.3 52.2 619 Ή 1 76 1 80 2 83 1 85 7 88 0 90 2 比較例1 40°C 12小時 0.0 76.0 86.6 92.4 95.9 97.1 97 7 98 3 98.8 99.5 99 S 100 0 60°C 12小時 0.0 53.8 69.3 81.3 901 Q5 S Ρ6 8 98 0 Q8 6 叫7 100 0 80°C 12小時 0.0 35.4 47.5 60.7 74.2 82.2 87.4 91.2 94.1 96.2 98.2 100.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —ϋ 裝- 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印裝 由表3，確認製粒顆粒之乾燥溫度愈高則得具顯著之徐放 性之製劑。一方面，確認乾燥時間4小時與1 2小時之徐放 性不同。 與實施例同樣地製備製粒顆粒，將此以1、2或3小時乾 燥所得之製備與，於室溫乾燥一天一夜所得之製劑（對照 之粒徑500〜1400微米者，進行與實施例1同樣之溶出試驗 ’檢时由於乾燥時間之影響。結果示於表4。 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規总（210X297公董 Α7 Β7 406022 五、發明説明（13 ) 主>1 溶出率 經過時間 (分） 〇 15 30 60 120 180 740 ·ιηη ιλπ λ^γ\ /ion </ΐΛ αππ 對照 室溫乾燥 0.0 84.4 90.5 93.1 94.9 95.1 QS f. qa n o^; < 071 〇/： f. 07 1 071 實施例4 80°C 1小時 0.0 39.2 51.3 63.1 74.0 79.5 83.2 86.1 87.9 89.6 90.8 91.9 93.1 80°C 2小時 0.0 38.4 49.6 60.6 71.1 76.7 80.7 83.9 B6.2 87.9 89.1 90.4 91.4 80°C 3小時 0.0 35.4 45.9 57.4 69.1 75.5 79.8 82.8 85.1 87.1 89.0 90.0 91.1 由表4，確認藉由1小時之乾燥大約可達成目的之徐放性 ’於乾燥1〜3小時，由乾燥時間之延長只增加一點徐放性 〇 實施例5 依表5所示之處方於實施例1同樣地製備粒狀製劑，對平 均粒徑5 00〜1400微米者進行與實施例1同樣之溶出示驗， 檢討對増加相對於聚合物（E C )之可塑劑（T E C )之製劑，徐 放性之不同。結果表於表6。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 Γ 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 尽成張尺度適用中國國家標 -16 406022 at B7 五、發明説明（14 ) 表5 處方(克） 實施例5 茶碱(THEO) 15 乙基纖維素(ec)m 110 檸檬酸三乙酯(TEC) 35 聚山梨糖醇酐酯80(Tween 80) 微量 計 150 Tg(°C) 34* 2 MFT(°C) 55” (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :微粉級（體積平均粒徑：10.0微米） :由 Chem. Pharm. Bull. 42(3), 656〜662 (1994)揭示 之數據推測 表6 溶出率(％) 經過時間 (分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 4S0 540 600 實施例5 室溫乾燥 (對照） 0.0 64.1 75.1 83.8 89.8 93.0 94.8 95.7 96.6 97.1 97.6 97.7 98.0 80°C 4小時 0.0 21.6 27.7 33.6 40.2 45.4 49.2 52.8 55.4 57.8 60.1 61.9 63.8 由表6，確認由於可塑劑之增加徐放性顯著。此推測爲由 於可塑劑影響聚合物均一地形成基質，所以藥效成分之放 出延遲所致。 _____~ 17 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406022 A7 B7五、發明説明（15) 實施例6〜8 依表7所示之處方，與實施例1同樣地製備粒狀製劑，就 粒徑500〜1400微米者進行與實施例1同樣之溶出試驗，由 此檢討聚合物之比例對藥效成分之影響。結果示於表8。 表7 處方(克） 實施例6 實施例7 實施例8 茶碱(THEO) 15 15 15 乙基纖維素(EC)M 55 30 15 檸檬酸三乙酯(TEC) 12.5 6.8 3.4 聚山梨糖醇g旨80(Tween 80) 微量 微量 微量 計 82.5 51.8 33.4 Tg(°C) 36” 36* 2 36” MFT(°C) 65* 2 65” 65* 2 1 :微粉級（體積平均粒徑：10.0微米） 2 :由 Chem. Pharm. Bull. 42(3)，656〜662 (1994)揭示 之數據推測 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 ___-18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406022 at ____B7 五、發明説明（16 ) 8 表 溶出率(％) 經過時間 (分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 實施例6 室溫乾燥 (對照）. 0.0 78.6 87.9 92.3 94.6 96.2 96.8 97.3 97.8 98.7 98.7 98.9 99.0 80°C 4小時 0.0 32.1 42.7 55.8 70.0 78.6 84.1 87.4 90.0 92.4 93.6 94.3 95.1 實施例7 室溫乾燥 (對照） 0.0 81.4 88.8 92.1 94.2 95.3 95.9 96.2 96.7 97.0 97.3 97.3 97.7 80°C 4小時 0.0 43.6 58.7 74.4 86.9 91.8 94.0 95.5 96.3 96.8 97.3 97.8 98.0 實施例8 室溫乾燥 (對照） 0.0 82.8 91.7 94.8 96.0 96.4 96.5 96.7 97.0 97.2 97.3 97.6 97.7 80°C 4小時 0.0 66.0 82.4 91.6 95.4 96.4 96.6 96.9 97.0 97.2 97.4 97.8 97.8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由表8，確認聚合物（EC)對於藥效成分（茶碱）之比例愈 大現出愈顯著之徐放性。 實施例9〜1 0及比較例2 於表1所示之處方中，改變聚合物之粒徑摻合，與實施例 1同樣地製備粒狀製劑，就粒徑500〜1400微米者進行與實 施例1同樣之溶出試驗，檢討聚合物之粒徑之影響。結果 示於表Θ。 -10- 本紙張尺度適用中國S家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406022 Δ7 Α7 ----------Β7 五、發明説明（17)

Q 粒徑 (10 微米) 經過時 間(分） 溶出率(°/。） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 實施 例9 10.0 室溫乾燥 (對照） 0.0 71.5 85.3 92.3 95.9 96.9 98.0 98.6 98.8 99.4 99.5 100.0 iorlTi： 時 0.0 28.9 40.3 52.2 63.9 71.1 76.1 80.2 83.1 85.7 88.0 90.2 實施 例10 22.0 室溫乾燥 (對照） 0.0 83.4 91.6 95.8 97.4 98.1 98.2 98.5 98.9 99.3 99.5 *99.9 80 C 4 小 時 0.0 49.8 63.9 76.0 86.3 91.0 94.0 95.9 97.1 98.2 98.9 99.6 m 59.7 室溫乾燥 (對照） 0.0 80.7 87.9 92.8 94.9 97.1 97.6 98.4 98.9 99.0 99.5 99.7 80°C 4 小 時 0.0 69.8 83.3 91.3 95.6 97.4 98.0 98.4 98.9 99.5 99.8 100.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由表9確認摻合之聚合物之平均粒徑愈小，粒狀製劑之徐 放性愈顯著，摻合平均粒徑59.7微米之聚合物之情形，不 可得具徐放性之粒狀製劑。 實施例1 1及1 2 以如同實施例1之方法製備表丨〇中所示之處方之粒狀製 劑，.?尤粒徑500〜1400微米者進行與實施例J同樣之溶出試 驗，檢討徐放性。結果示於表11。 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2974釐） 40G022

五、發明説明（

P基纖維素(EC/ 3琥珀酸羥丙基甲基纖 1HPMCAS) *2 110 110 臀檬酸三乙酯(TEC) 甘油三乙酸酯 聚山梨糖醇肝醋80(T ween 80) 計 25 25 微量 微量

Tg(°C) MFT(°C) 35 〜40* 150 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 〜20 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ :微粉級（體積平均粒徑：10.0微米） :微粉級(禮積平均粒徑：81微米），商品名：AS-HF，信越化學製造） :將聚合物懸浮於可塑劑之水溶液之液體添加於培 養μ，於各種溫度下保存，約a小時後，取出培 _養皿觀察有無薄膜。於形成透明。 成之溫度之間做爲有!^!^者。 概又，、不形 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^fe· ( 210Χ 297公釐） -------^---r----裝--------訂--„-- 406022 A7 B7 五、發明説明（19 溶出率(％) 經過時間 (分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 實施例 11 (對照） 80^ 4小時 0.0 90.9 95.7 97.8 98.6 99.3 99.6 99.7 99.8 99.8 100.0 100.0 100.0 0.0 69.2 76.1 80.6 84.4 87.3 89.1 90.5 91.4 92.3 93.3 93.9 94.4 實施例 12 室溫乾S (對照） 0.0 15.5 20.7 28.3 38.1 45.4 51.5 56.3 60.3 64.2 67.2 69.9 72.4 80°C 4小時 0.0 15.9 20.2 26.7 36.9 44.9 51.5 56.8 61.0 64.9 67.8 70.9 73.2 _. j ^--^-----^-袭-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由表1 1 ’確認對乙基纖維素，作爲可塑劑使用甘油三乙 酸酯之情形（實施例11)，作爲聚合物使用HPMCAS之情形（ 實施例12)，可得具徐放性之製劑。 以與實施例1不同之製粒法製造表i所示之處方之製劑，檢 討徐放性。首先，將聚山梨糖醇酐酯8〇溶於75毫升水中， 將檸檬酸三乙酯均一地懸浮於此之中得懸浮液。其次，將 茶碱與乙基纖維素於高速攪拌製粒機混合後，將上記懸浮 液慢慢地滴下於此混合物’同時捏煉。擠出所得之捏煉品 以製粒機（網目0_5毫米之篩）製粒後，使受製丸機處理得= 粒顆粒。將此製粒顆粒於80。(：乾燥4小時，得粒狀製劑。 又，將製粒顆粒於室溫乾燥一天―’夜者作爲對照。就如此 所得之製劑之粒控355〜500微米者，進行與實施⑴同樣 之溶出試驗。結果示於表1 2。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標率.（CNS ) ( 2ι〇X 297公缝、

1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406022 A7 B7五、發明説明（20 ) 表1 2 溶出率(％) 經過時間 (分） —.15. .30 60 120 180 240 300 47.0 480 S40 600 實施例 13 室溫乾燥 (對照） 0.0 94.3 97.4 98.2 98.4 9S.8 99.0 99.2 99.5 99.6 99.8 100.0 !0〇·〇 80。。 4小時 0.0 33.6 43.0 54.8 68.6 76.5 81.7 85.5 88.1 90.3 92.1 93.3 94.6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由表1 2確認，以不同於實施例1之方法製粒，與實施例J 同樣地加熱處理之情形亦可得具徐放性之製劑。 以不同於實施例1 2之製粒法製造實施例1 2 (表1 〇 )所示之 處方之製劑，檢討徐放性。首先，將聚山梨糖醇酐酯8 〇溶 於50毫升水中，將檸檬酸三乙酯均一地懸浮於此之中得懸 浮液。其次，將茶碱與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素於高 速攪:拌製粒機中混合後，慢慢將上記懸浮液滴下此混合物 同時捏煉。其次將此捏煉品與水10毫升放入捏和機中捏煉 。擠出所得之捏煉品以製粒機（網目〇 5毫米之篩）製粒後， 使受製丸機處理得製粒顆粒。此製粒顆粒於8(rc乾燥4小 時，得粒狀製劑。又，將製粒顆粒於室溫乾燥—天一夜者 作爲對輿。就如此所得之製劑之全部粒徑進行與實施例同 樣之；谷出試驗。結果示於表1 3、1 4。 ______ - 23 - 本紙張尺度適1"巾811!家辟（循）八4規格（21(^297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) A7 406022 _____ Β7 五、發明説明（21 ) 表1 3 粒度區分 (%) 〜850微米 6.2 - 850〜500微米 73.7 .. 500〜355微米 14.3 355〜250微米 4.6 250〜 1.2 … 100.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 溶出率(％) 經過時間 (分） —5-一—-60 no 1X0 240 300 360 420 540 600 實施例 室溫乾燥 (對照） 0.0 56.5 67.4 77.3 85.2 88.4 90.7 92.2 93.3 94.1 94.7 95.4 96.0 14 80°C 4小時 0.0 46.2 55.3 66.0 77.3 83.8 87.7 90.4 92.4 93.7 94.8 95.6 96.3

IT 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 與攪拌製粒製造之顆粒（實施例12)同樣地，確認於加熱 乾燥品與室溫乾燥品之兩顆粒具相同之徐放性。推測由於 以所得之全部粒徑之顆粒進行溶出試驗，所以顯示比實施 例12多少較快之徐放性。 實施例1 5 就表1所示之處方之製劑以實施例13之製造方法做若干 變更後製造’檢討徐放性。首先，將聚山梨糖醇㈣旨崎 毫升水中’將檸檬酸三⑽均—地懸浮於此之中 張 -紙 本 -24 :適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇Χ297公釐 406022 五、發明説明（22 懸浮液。其次’將茶碱與乙基纖維素於高速攪拌製 合後，慢慢地滴下上記懸浮液於此以物中同時捏煉。將 此捏煉品與水3以升放人捏和機中捏煉。擠出 ^製粒機（網目〇_8毫米之筛）製粒後，使受製丸機處^ 製粒顆粒。將此製粒顆粒於⑽乾燥4小時得粒狀製劑寻 ::m於堇溫乾燥一天一夜者作爲對照。就如此所 奴^粒mGQ〜85Q微米者進行與實 出試驗。結果示於表15。 徠浴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 主1 e - ^ X J ----- 溶出率 經過時閩 (分） --120 180 240 .^00 ^6() /ιλλ λ〇λ -tn 實施例 室溫乾燥 (對照） ------ jou 42U 480 >4〇 600 95.4 96.5 96.7 97.0 97.4 97.6 97.7 98.0 98.0 98.3 98 4 98 6 15 80 C 4小時 〇·〇 24.3 31.2 41.4 55.3 64.3 70.8 76.1 80.2 83.6 86.7 89 1 91 2

.裝------1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由於以〇.8毫米篩比以0.5毫米篩（實施例1 3)擠出實施製 粒（顆粒具較大的粒#，所示顯示顯著之徐放性。 實施例1 6及1 7 以表16所示之處方如下製備粒狀製劑，檢討徐放性。首 先，將聚山梨糖醇酐酯8〇溶於5〇毫升水中，將檸檬酸三乙 g曰均-地懸浮於此之中得懸浮液。又，將經丙基纖維素溶 於3 0毫升水中後，與懸浮液混合。其次，將茶碱與乙基纖 ’隹素於同速攪拌製粒機混合後，慢慢滴下上記懸浮液於此 1---— __ - 25 - 本紙張尺度賴t關家縣（⑽）A4_( 2i7-2^jy A7 B7 406022 五、發明説明（23 -) 混合物中同時捏煉。將此捏煉品放入捏和機中捏煉。擠出 所得之捏煉品以製粒機（網目〇 5毫米之篩）製粒後，使受製 丸機處理得製粒顆粒。將此製粒顆粒於8 〇 乾燥4小時得 製粒製劑。又，將製粒顆粒於室溫乾燥一天一夜者爲對照 。就如此所得之製劑之粒徑355〜500微米者進行與實施例 1同樣之溶出試驗。結果示於表17。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----1 溶出率(％) 經過時間 (分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 實施例 -室溫乾 纖對照) 0.0 92.5 95.9 96.4 96.7 97.0 97.0 97.3 97.6 97.8 97.7 98.1 98.3 16 80°C 4小時 0.0 32.7 45.1 71.7 82.8 88.7 91.8 93.3 94.5 95.1 95.6 96.0 96.3 實施例 室溫乾 懸照) 0.0 95.0 96.0 96.4 96.6 96.8 97.2 97.3 97.7 97.9 98.0 98.2 98.3 17 *·1 __ 80°C 4小時 0.0 55.3 73.6 85.7 92.3 94.7 95.7 96.3 96.9 97.2 97.5 97.7 98.1 4b 1 Λ 處方(克） 實施例16 實施例17 茶碱(THEO) 15 15 乙基纖維素(EC) 110 110 檸檬酸三乙酯(TEQ 25 25 羥丙基纖維素(HPC-L) 3 8 單山梨糖醇奸醋8〇(Tween go) 微量 微量 計 153 158 -26 机水尺度適财關家榇準~7CNS ) Α4規格（21GX297公董） 406022 A7 五、發明説明（24 B7 確έ忍精由於顆粒中武* *、加爲水溶性物質之羥丙基纖維素而 控制放出速度。 實施例1 8 依表18所示處方如下製備粒狀製劑，檢料放性。首先 ’卜將檸檬酸三乙酷懸浮於6〇毫升水中得懸浮液。其次，將 茶碱與乙基纖維素於高㈣拌製粒機混合後，慢慢滴下上 記懸浮液於此漏合物中同時捏煉。其次，將此捏煉品、水 4 〇堂升放人捏和機中捏煉。擠出所得之捏煉品以製粒機（ 網目0·；5$米之篩）製粒後’使受製丸機處理得製粒顆粒。 將此製粒顆粒於8(TC乾燥4小時得粒狀製劑。又，將製粒 顆粒於室溫乾燥一天—夜者爲對照。就如此所得之製劑之 粒徑355〜500微米者進行與實施例i同樣之溶出試驗。結 果示於表1 9。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 裝------訂---；-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 處方(克） 實施例18 茶碱(THEO) 15 乙基纖維素(EC) 110 檸檬酸三-乙酯(TEC) 25 計 150 -27- ί、紙¾尺度i¾用中國國家標準（CNS)A4说格（2丨0X297公：t) A7 B7 406022 ---—----- 五、發明説明（25 * 1 0 經過時間 (分）. ___^ 率(0/〇) 〇 15 3〇 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 實施例 18 罜溫乾燥 (對照） 0.0 90.1 94.1 95.4 96.2 96.5 96.6 97.0 97.0 97.4 97.4 97.5 97.9 80。。 4小時 0.0 45.8 50.9 56.0 62.2 66.3 69.6 72.8 75.5 77.9 79.9 82.2 84.1 於無添加聚山梨糖醇酐酯80亦顯示與實施例13同樣之-徐 放性。 產業上之利用可能性 ’ 根據本發明，可以簡便之方法容易地製造徐放性優越， 且對人體安全性高之粒狀製劑。 IJ.--：-----裝------訂' 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 _ - 28- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 第科113515號專利申請案 -史又申邊真利知·圍修{p本(RQ年1月） 六、申請專利範圍

   ^/V /L ^ ^

   1. 一種徐放性粒狀製劑之製造方法，其係藉由將含有藥效 成分、平均粒徑20〜1微米之微粉狀的選自乙基纖維素、 乙酸琥Ϊ自酸羥丙基甲基纖維素之聚合物、及選自包括檸 檬酸烷基酯、聚乙二醇類、丙二醇、甘油之單、二或三 脂肪酸酯類、酞酸烷基酯的集團之可塑劑的水懸浮液濕 式製粒，將所得之粒狀物以上述聚合物與可塑劑之混合 物的最低皮膜形成溫度或玻璃轉移溫度之二者中較低的 溫度以上之溫度處理，且上述最低皮膜形成溫度或玻璃 轉移溫度在9 0 °C以下者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂l·,— 經濟部中央揉率局舅工消费合作社印装 率 橾 家 國 國 中 用 適 |囔 公 7 9 2 406022 申請曰期 84.12.18 案 號 "—--- 84msi<； 類 别 b〇a\Y- Τη ,-CI6 (以上各棚杏本局填兹）

   中文說明書修正頁(的年丨月） _—專利說i明書 4ΰ-3〇^2 發明 新型 名稱 中 文 徐放性粒狀製劑之製造方法 英 文 姓 名 國 籍 發明 創作/ "PROCESS FOR PRODUCING SUSTAINED-RELEASE GRANULAR PREPARATIONS " 1. 中上博秋2. 小島雅澄3. 嗟峨崎伸.均曰本 裝 住、居所 均日本國柬京都江戶川區北葛西1 丁目16番13號 第一製藥股份有限公司柬京研究開發中心内 訂 曰商第一製藥股份有限公司 姓 名 (名稱） 線— 曰本 國 籍 申請人 住、居所 (事務所） 曰本國東京都中央區日本播3丁目14番10號 铃木正 代表人 姓 名 本紙張尺度適用中_家標準（⑽）^規格（2X Μ7公董 第科113515號專利申請案 -史又申邊真利知·圍修{p本(RQ年1月） 六、申請專利範圍

   ^/V /L ^ ^

   1. 一種徐放性粒狀製劑之製造方法，其係藉由將含有藥效 成分、平均粒徑20〜1微米之微粉狀的選自乙基纖維素、 乙酸琥Ϊ自酸羥丙基甲基纖維素之聚合物、及選自包括檸 檬酸烷基酯、聚乙二醇類、丙二醇、甘油之單、二或三 脂肪酸酯類、酞酸烷基酯的集團之可塑劑的水懸浮液濕 式製粒，將所得之粒狀物以上述聚合物與可塑劑之混合 物的最低皮膜形成溫度或玻璃轉移溫度之二者中較低的 溫度以上之溫度處理，且上述最低皮膜形成溫度或玻璃 轉移溫度在9 0 °C以下者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂l·,— 經濟部中央揉率局舅工消费合作社印装 率 橾 家 國 國 中 用 適 |囔 公 7 9 2