TW399054B

TW399054B - Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivative

Info

Publication number: TW399054B
Application number: TW085104177A
Authority: TW
Inventors: Makoto Inoue; Takashi Okamura; Akio Oro; Kinji Hashimoto; Masayuki Ohara
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1995-04-10
Filing date: 1996-04-09
Publication date: 2000-07-21
Also published as: CA2217728C; EP0820997A4; EP0820997A1; CN1181082A; EP0820997B1; ES2159729T3; DE69614102T2; ATE203537T1; KR100271998B1; WO1996032394A1; CN1066450C; DE69614102D1; KR19980703766A; US5985882A; AU691413B2; CA2217728A1; AU5162996A

Description

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於一種吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物，此 Bft唑並[1,5-a]嘧啶衍生物為迄今為止之文獻所未曾記載者。本發明提供此吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物目的在作爲一種可供醫藥品使用之化合物。依據本發明所提供之化合物係如下列通式（1〉所示新潁之吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物。

R3 上列通式（1)中，R1表示低级烷基、低级烯基、羥基低级烷基、低级烷醸氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫低级烷基、呋喃基或噻盼基；R2表示吡啶基、1-氧化吡啶基、Μ低级烷基取代之吡阱基、以低级烷基取代之嘧啶基或具有以1-3値選自低级烷基、低级烷氧基及鹵素原子之基作為取代基之苯基；R3表示氫原子或鹵素原子；Α表示單鍵或低铍伸烷基；但，Ri爲低级烷基時， R2須為Μ低级烷基取代之吡拼基或Μ低级烷基取代之嘧啶基。上列通式（1〉中之各基可舉例如下。即，低级烷基可為：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三级丁基、戊基、έ基等直鐽或具分支鏈之低级烷基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 A7

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（2 ) 低级烯基可為：乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、卜戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己基、2-己基、3-己基、4-己基、5-己基等。羥基级烷基可為：羥基甲基、’1-羥基乙基、2-經’基乙基3-羥基丙基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、5-羥基丁基、 6-羥基丁基等。低级院截氧低级烷基可為：乙酿氧甲基、丙醯氧甲基、丁酿氧甲基、戊醯氧甲基、第三级戊醯氧甲基、己醯氧甲基、庚酿氧甲基、2-乙酿氧乙基、3-乙醯丙基、3-乙醸氧丁基、4-乙醯氧丁基、5-乙醯氧戊基、6-乙醯氧己基等 Ο 低级烷氧基低级院基可為：甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、 2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、3-甲氧丙基、3-甲氧丁基、4-甲氧丁基、5-甲氧戊基、6-甲氧己基等。玦喃基包括：2-呋喃基、3-呋喃基；_盼基包括：2-唾吩基、3-噻吩基；吡啶基包括：2-吡啶基、3-吡啶基、 4-flft啶基；1-氧化吡啶基包括：1一氧化一 2-吡啶基、1-氧化-3-吡啶基、1-氧化-4-flti;啶基。鹵素原子包括：氟、氯、溴、碘原子。低皴烷氧基可為：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。· 低级烷基硫低级烷基可爲：甲基碕甲基、乙基碕甲基本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ ή ^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（3 ) 、丙基硫甲基、丁基硫甲基、戊基硫甲基、己基硫甲基、 2-甲基硫乙基、2-乙基硫乙基、3-甲基硫丙基、3-甲基硫丁基、4-甲基硫丁基、5-甲基硫戊基、6-甲基硫己基等。 Μ低级烷基取代之嘧啶基可為：4-甲基-2-嘧啶基、 5-甲基-2-嘧啶基、4,6-二甲基-2-嘧啶基、4-乙基-2-嘧啶基、5-乙基-2-嘧啶基、4,6-二乙基-2-嘧啶基、4-丙基 -2-嘧啶基、5-丙基-2-嘧啶基、4,6-二丙基-2-嘧啶基、 4-丁基-2-½啶基、5-丁基-2-嘧啶基、4,6-二丁基-2-嘧啶基、4-戊基-2-喃啶基、5-戊基-2-嘧啶基、4,6-二戊基 -2-嘧啶基、4-己基-2-嘧啶基、5-己基-2-嘧啶基、4,6-.二己基-2-嘧啶基等。 Μ低级烷基取代之吡阱基可為：‘2-甲基-5-ntt哄基、 2-甲基-3-吡哄基、2-甲基-6-吡阱基、2-乙基-5-Bft哄基、2-丙基-5-吡哄基、2-丁基-5-吡哄基、2-戊基-5-吡讲基、2-己基-5-吡畊基等。低级伸烷基可為：伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸基、五伸甲基、六伸甲基等。具有以1-3痼選自低级烷基、低级烷氧基及鹵素原子之基作為取代基之苯基可為：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-第三丁基苯基、4-戊基苯基、4/己基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2, 5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝---_--L訂------線 \1/ --.. (請先閱讀背面之注意事項Μφί禽本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A7 _ B7_ 五、發明説明（4 ) 氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、 2,3,6-三甲氧基苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4,5-三乙氧基苯基、 2-氟笨基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氣苯基、4-氯苯*、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基等。上逑通式（1)所示本發明吡唑並[1,3-a]嘧啶衍生物具有強止痛作用，可作為止痛劑，缓和諸如術後疼痛、偏頭痛、痛風、癌性疼痛、慢性疼痛、神經因性疼痛等疼痛之症狀，且該衍生物亦無習用止痛劑易產生副作用之缺點，不致造成幻凳、精神錯亂等>亦無上箱或養成不良習慣之處。適合作爲止痛劑之本發明吡唑並[l，3-a]嘧啶衍生物尤Μ選自下列通式（1)中R1為低级烷基且R2爲以低級烷基取代之吡拼基或Μ低级烷基取代之嘧啶基的化合物、R1為呋喃基且R2爲具有Μ1-3値選自低级烷基、低级烷氧基及鹵素原子之基作為取代基之苯基的化舍物 > 及，為Bft啶基或1-氧化吡啶基且A為低级伸烷基之化合物者。該等適合之吡唑並[1,3-a]嘧&衍生物中尤KRi爲低级烯基、R2為吡啶基或1-氧化吡啶基、R3為氫原子且Α為本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再1¾¾•本頁) 厂裝. 訂 A7 B7 五、發明説明（低级伸烷基之化合物，及，R1爲呋喃基、R2為具有Μ 1-3 値低级烷氧基作為取代基之苯基、R3為氫原子且Α為低级伸烷基之化合物較為合適，其中又κ R1為3-丁烯基或2-呋喃基、A爲伸甲基者最佳。上述最佳之本發明吡唑並[1,3-a]嘧啶衍生物包含： 5-(3-丁烯基）-7-(4-Btfc啶基甲氧基）dH;唑並[1, 5-a]嘧啶、4-[5-(3_丁烯基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶-7-基氧甲基]批啶-1-氧化杨及5-(2-呋喃基）-7-(3,4, 5-三甲氧基苯甲基氧〉批睡並[1,5-ei]瘤啶。上述通式（1)所示本發明衍生物可Μ各種方法製造，茲Μ下列反應方程式為例具體說明之。 (請先閲讀背面之注意事項再¥寫本頁) 裝· 訂 [反應方程式-1] Η

Ο 〇 VI

ιι ιι + AJJ

Rla_c-CH2-COZ H2 N (2)

OH

(3) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

X

〇-A-R2a

[式中，A同前逑；Ria為低级烷基、低级烯基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫低级烷基、呋喃基或噻盼甲基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) R2a爲吡啶基、以低级烷基取代之吡阱基、Μ低级烷基取代之嘧啶基或具有Μ 1-3値選自低级烷基、低级烷氧基及鹵素原子之基作為取代基之笨基；X為鹵素原子；Ζ為低级烷基。但，Ria^低级烷基時，R2a須為Μ低级烷基取代之吡阱基或Μ低级烷基取代之嘧啶基]。上逑反應方程式-1中，化合物（2〉與3-胺基吡唑（3)之縮合反應係於適當之惰性溶劑中及在室溫乃至溶劑之沸點範圍之溫虔下實施。此處所用之惰性溶劑可舉例如下，即 :醋酸、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃（THF〉等。化合物（2)與3-胺基吡唑（3)之使用比例一般以大約等莫耳量之程度即可，反應時間約2-5小時即可完成，如此乃可製得所期望之化合物（4)。隨後有關化合物（4)之鹵化反應係於適當之脫氧劑，例如Ν,Ν-二甲基苯肢、Ν,Ν-二乙基苯胺、三乙基胺等之存在下，加入適當之鹵化劑，例如氧氯化磷、氧溴化磷等Μ 施行之。由於上逑鹵化劑亦可兼作溶劑，因此該反應中無須特別加入溶劑，但亦可加入諸如苯、甲苯、二甲苯等其他惰性溶劑。上逑脫氧劑之使用量通常相對於化合物（4) 加入1-10倍重量之程度即可，反應則於室溫乃至150°C之程度的溫度下進行約0.5-12小時。令上述反應所製得之鹵化物（5)與胄衍生物（6〉反應卽可變換成本發明化合物（la)。此反應一般係在適當之溶劑中及在脫氧劑之存在下實施，此處之脫睃劑舉例言之可為 :氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀等鹼金屬之氫 i 裝訂線 \..,1— (請先閱讀背面之注意事項再^鳥本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 10

-1 U 鰣孙㈣WSiHl職

經濟部中央標準局負工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 合反應係以同於前逑反應方程式-1中化合物（2)與3-胺基吡唑（3)之反應施行之。又，化合物（7)中，定義之具有經保護之羰基的低级烷基舉例言之.可為：具有以二甲基縮醛、甲基乙基縮醛、二乙基縮醛、二丙基縮醛、二丁基縮醛、二戊基縮醛、二己基縮醛等二低级烷基縮醛之殘基為經保護之羰基的低级烷基，或，具有K伸乙基縮醛、三伸甲基縮醛、四伸甲基縮醛孝環狀縮醛之殘基為經保護之羰基的低级烷基。其次，依上逑反應方程式-2所進行化合物（8)之加水反應可使用醋酸、丙酸、對甲苯磺酸等之有機酸Μ進行之，而有機酸之醋酸及丙酸等羧酸又可兼作溶劑之用，因此使用羧酸時乃無特別使用溶劑之必要，當然此時亦可同於使用其他有機酸時一般使用苯、甲苯、二甲苯等其他適當之惰性溶劑。反應可於室溫乃至溶劑回流溫度附近之溫度下進行10-80小時之程度，如此卽可製得化合物（9)。又，上逑化合物（9)中，ΜΦ所定義之具有羰基之低级烷基係指對應之ΚΤ所定義之「具有經保護之羰基的低级烷基」經脫除保護基者，例如：甲醯基、甲醯甲基、乙醯基、2-甲醯乙基、2-氧基丙基、丙醯基、3-甲醸基丙基、3-氧基丁基、2-氧基丁基、丁醯基、4-甲醯基丁基、 4-氧基戊基、3-氧基戊基、2-氧基戊華、戊醯基、5-甲醯基戊基、5-氧基己基、4-氧基己基、3-氧基己基、.2-氧基己基、己酿基等。 _ 隨後，化合物（9)之還原反應則於惰性溶劑中以適當本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 13 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

五、發明説明（10 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝還原劑為之。還原劑舉例言之可為：氫化硼鈉、氫化硼鉀、氫化硼鋰、氫化氰硼鈉、氫化三乙基硼鈉等氫化硼化合物或氫化鋰鋁、氫化三丁氧基胺基鋰等鋰鋁氫化物等。又還原劑使用氫化硼化合物時，惰性溶劑Μ甲醇、乙醇等醇条溶劑或該醇糸溶劑與二氯甲烷、二乙醚等之混合溶劑為宜；若還原劑使用鋰鋁氫化物時，惰性溶劑則Η二乙醚、 THF等醚類為宜。上逑還原劑之使用量相對於化合物（9)宜至少為等資耳之程度，反應則可於〇°C-室溫附.近之溫度下進行大約30分鐘-3小時。所得化合物（10)之烷醯化反應可在無溶劑或在吡啶、二甲吡啶、DMF、DMA等惰性溶劑中使用烷醯化劑K進行之，烷醯化劑舉例言之可使用：醋酸酐、丙酸酐、酪酸酐、吉草酸酐、己酸酐、庚酸酐等之酸酐，通常相對於化合物 (10)使用卜10當量，反應條件則宜於0°C-室溫附近之溫度 Μ及大約在30分鐘-2小時之程度的時間內適當選擇之，勿使化合物（10)第7位置處之羥基不發生烷酿化反應。由上所得化合物（11)之鹵化反應可Μ同於反應方程式 -1中化合物（4)之鹵化反應的方式施行之。最後，Μ上逑所得化合物（12)與醇衍生物反應，即得所期望之本發明化合物（lb)及（1C〉。該反應亦可Μ同於反應方程式-1中使用醇衍生物（6)之反暉施行之，當該反應使用大約1當量之脫氧劑時，主生成物為化合物（lb)，而當脫氧劑使用量過剩時，主生成物為化合物（1C〉。 (請先閲讀背面之注意事項再爲本頁) .裝· 訂本紙呆尺度適用中國國家揉準（.CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 14 五、發明説明（11 ) [反應方程式-3]

(Id) A7 B7 氧化反應j

[式中，Rw為低级烯基、低级烷酿基氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、呋喃基或噻盼基；R3則同於前逑]。如反應方程式所示，將化合物（Id)氧化即可得化合物 (le)，該氧化反應可於甲醇、乙醇、第三丁醇、二氯甲烷、氯仿、醋酸、甲醇-水混合液等惰性溶劑中Μ適當之氧化劑如偏氯代過安息香酸、過醋酸、過氧化氫水、第三丁基過氧化氫等施行之。上逑氧化劑通常相對於化合物（Id) 使用等冥耳乃至稍稍過量，反應通常可在0°C乃至室溫附近之溫度下進行0.5-10小時。經濟部中央標準局員工消費合作社印裴 [反應方程式-4] 0-A-R2N—N(1 f)

0-A-R2

(請先閲讀背面之注意事項再本I.)

本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）一 15 - 五、發明説明（12 ) A7 B7 [式中，R1、R2及A同前逑；R3為鹵素原子]。反應方程式-4中所示化合物（If)之鹵化反應可於二甲氧基乙烷、二甲氧基乙烷-水、苯、四氯化磺等惰性溶劑中使用N-溴化琥珀睃亞胺（NBS)、N-氯化琥珀酸亞胺（NCS) 、溴等窗化劑進行之。鹵化劑之使用量通常相對於化合物 (If)使用1當量乃至稍稍過量之程度，反應可於〇°C乃至室溫附近之溫度條件下進行大約0.5-5小時。 [反應方程式-5] 0-A-R2 0-A-R2 N-N CH2 =CH-Q Ν'

R3 (lh) ho-ch2-gh2-qxCl i)

、N—N

R3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 [式中，R2、R3及A同前；Q為單鍵或碳數1-4之伸烷基]。反應方程式-5所示由化合物（lh)變換為化合物（li) 之反應係將化合物（lh)氫硼化-氧化處理，即，於-50°C乃至室溫附近之溫度下，於THF或二乙基醚等.惰性溶劑中，令化合物（U)與二輒烷、硼烷-THF錯體、硼烷-二甲基胺錯髏、硼烷-甲基硫醚錯髏、9-BBN(9-硼二環[3,3,1]壬烷 )等氬化硼化合物之1-3倍當量反應1.-10小時後，加入氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等之鹼水溶液與過童之過氧化氫水，於-50°C乃至室溫附近之溫度條件下處理約30 分鐘-5小時。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 16 ----------1---一--^-、ST------冰 (請先聞讀背面之注意事項本頁) 五、發明説明（I3 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製本發明化合物亦可製成醫藥上容許之酸附加鹽，此等之鹽亦包括於本發明之化合物中。可製得上逑酸附加鹽之酸舉例言之可為：鹽酸、溴化氫酸、硫酸等無機酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸等有機酸，此酸附加鹽之形成反應可依通常之方法為之。上述各製程分別獲得之目的化合物可軽易由一般之分離及精製方法單離，該單離方法可採用任一種慣用者，舉例言之可i用：吸著層析法、製備薄層層析法、再結晶法、溶劑萃取法等。又，本發明逋式（1)所示化合物中一部份化合物存在有以碳原子爲不對稱中心之光學異構物，本發明並包括此等異構物形態（外消旋化合物，R體及S體）之所有化合物。又，本發明化合物中亦有一部份存在有順及反式異構物，本發明當然亦包含此等異構物。本發明之醫藥製劑，實用上一般係Μ上逑有效成分化合物與製劑擔體一起製成一般醫藥製劑之形態，而該製劑擔體則係依製劑之使用形態舉例言之可使用：充填劑、增量劑、結合劑、賦濕劑、崩解劑、表面活性劑、滑澤劑等稀釋劑或賦彤劑，依投藥單位之形態適當選擇之。本發明藥劑中上逑醫藥製劑之投藥單位形態可依治療之目的由各種形態選擇之，其代表例有：錠劑、九劑、散劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑、膠*劑、检劑、注射劑（液劑、懸濁劑等）、軟》劑等。有關錠劑形態之成形，上逑製劑擔髏舉例言之可使用 —---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項t4寫本頁) 訂線本纸法尺度適用尹國國家標準（0阳）戍4規格（210乂297公釐） 17 A7 B7 五、發明説明（14 ) :乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸、磷酸鉀等賦形劑、水、乙醇、丙醇、單糖蜜、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧酸甲基缫維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等結合劑、羧基甲基缕維素鈉、羧基甲基缫維素鉀、低取代度之羥丙基纖維素、乾燥之澱粉、藻酸納、洋菜粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣等崩解劑、聚氧伸乙基脫水山梨糖§脂肪酸酯類、月桂基硫酸納、硬脂酸單甘油酯等界面活性劑、白糖、硬脂、可可脂、加氫油等崩解抑止劑、第四级銨鹽基、月桂基硫酸鈉等吸收促進劑、甘油、澱粉等保濕劑、澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠髏狀矽酸等吸著劑、精製滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等滑澤劑...等等。進而，必要時錠劑可施Μ—般之劑皮製成諸如：糖衣錠、明膠被包錠、腸溶被錠、薄膜覆層錠或二重錠、多層錠。經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂在成形丸劑之形態時，可使用之製劑擔體舉例言之有 :葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石粉等賦彫劑、阿拉伯膠粉末、黃#膠粉末、明膠、乙醇等結合劑、昆布糖粉末、洋菜等崩解劑。在成形栓劑之形態時，可使用之g劑擔體舉例言之有 :聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇之酯類、明膠、半合成甘油脂等。膠囊劑可依一般之^法，將本發明之有效成分化合物混合上逑各種製劑擔體後，充填於硬質明膠囊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 18 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) •或軟質膠囊中以調製之。以本發明之藥劑調製液劑、乳劑、懸濁劑等之注射劑時，宜經殺菌且宜等張，在成形此形態時*稀釋劑舉例言之可使用：水、乙醇、聚乙烯二醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧化伸乙基山梨糖醇脂肪酸醋類。又，在調製等張性溶液時亦可於本發明藥劑中加入充分之食鹽、葡萄糖或甘油；此外，亦可加入一般之溶解助劑、缓充劑、止痛劑等。進而，依需要，亦可於本發明之藥劑中加入著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等，或則其他、醫藥品。在成形糊劑、乳劑、膠劑等軟蕾劑之形態時，稀釋劑舉例言之可使用：白色凡士林、石臘、甘油、绻維素衍生物、聚乙二醇、矽石、皂土等。本發明藥劑中應加入之通式（1)所示有效成分化合物，其量並無特別之限制，可在寬廣之範圍内適當選擇之，一般之醫藥製劑中宜含有1-70重量％之程度的量。上述醫藥製劑之投藥方法並無特別之限制，依各種製劑之形態、患者之年齡、性別及其他條件，Μ及疾患之程度等決定之。例如，錠劑、九劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑及膠曩劑係經口投藥，注射劑則可單獨或與葡萄糖、胺基酸等一般補藥混合由靜脈内投^，必要時亦可單獨由筋肉內、皮内、皮下或腹腔內投藥；栓劑則由直腸內投藥。上述醫藥製劑之投藥量，依其用法、患者年齡、性別本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 19 (請先閲讀背面之注意事項再填讀本頁) 訂經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 及其他條件，Μ及疾患之程度適當選擇之，通常有效成分之本發明化合物的量以每日每公斤體重投藥約0.5-20 mg 之程度，該製劑Μ每日分開投藥1-4回爲宜。 Μ下，爲更進一步詳逑本發明，乃先以用Μ製造本發明化合物所需之原料化合物的製造為參考例，其次再以本發明化合物之製造為實施例。參考例1 ^ 5-η-丁基-7-氯化吡唑[1,5-a]嘧啶之製造製程（1) 將3-胺基吡唑100g及3-氧基庚酸甲酯190g之120ml甲苯懸濁液置於l〇〇°C下加熱回流3小時，俟泠後，減壓餾去甲苯，在殘渣中加入二乙醚並濾取析出之結晶，順次Μ二乙醚及乙腈洗淨，得5-η-丁基-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶之無色結晶184g。製程（2) 在上述製程所製得之結晶40g之400g甲苯懸濁液中加入氧基氣化磷80ml及三乙胺44ml，加熱回流4小時 > 反應終了後，減壓濃縮，殘渣注人冰水中，混合物Μ醋酸鈉中和，再Μ醋酸乙酯萃取，收集有機層，Μ飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥並減壓、濃_，藉矽腸層析法（溶提液為醋酸乙酯：正己烷=1:9 )將所得殘渣精製，得目的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ " ^ (請先閲讀背面之注意事項再I寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（Π ) 化合物之淡黃色油狀物41g。 1 Η - -N M R (<5 : Ρ pm) 〔 C D C ] 3〕 0 . 9 6 (3 Η, t, J =7 . 3 ), 1 . 4 - 1 .5 (2 Η, m ) ,1 . 7 - 1 . 8 ( 2Ή, m ), 2 .8 (2 Η,. t·, J = 7 . 8 )，6 . 6 9 (1 Η, d ,J 2 . 3 ) ,6 .8 6 (1 Η, s ) , 8 . 1 Τ ( 1 Η, J = 2. 3 )_ 0 以同於上述之方法，製造下述化合物。 (1) 5-(3-丁烯基）-7-氯化吡唑並[1,5-a]嘧啶滅狀物；、H — NMR (<5 : ppm) 〔CDC 13〕 2. 5-2. 6 ( 2 H, m ) , 2 . 9 — 3. 0 (2 H, m ) , 5. Ο — 5 . 1 ( 2 Η, m ), 5. 8-6. 0(1 Η, m)，6. 7 0 ( 1 Η, d, J = 2. 5)， 6. 8 6 ( 1 Η, s ) , 8. 18 (1 Η, d, J = 2. 5)〇 (2) 7-氣-5-乙氧基甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶油狀物 Ή-NMR (<5 : ppm) 〔CDC13〕 1. 31 (3 H, t , J = 6 . ' 9 ) , 3 . 65 (2 H, q, J = 6 . 9)， 4. 6 3 ( 2 Η, s ), 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） -21 - -------------.--—1Τ------^ \— . .~, (請先閱讀背面之注意事項再為本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 6 . 7 2 ( 1 H, d, J = 2 . 5), 7. 22 (1 H, . s ) , 8 . 20(1 H, d , 1 = 2. 5 ) 〇 (3)7-氯-5-(2-呋喃基）11«;唑並[1，51]嘧啶熔點：84〜86t： (再結晶溶劑：二氯甲烷-正己烷） (4〉7-氯-5-(3-呋喃基〉吡唑並[1,51]嘧啶熔點：143〜145Ό (再結晶溶劑：二氯甲烷-正己烷） (5) 7-氯-5-(2-_吩基）批唑並[1，5-3]嘧啶熔點：120〜122Ό (再結晶溶劑：二氯甲烷-正己烷）

(6) 7-氯-5-(3-睡盼基）吡唑並[1,51]嘧啶熔點：123〜125T (再結晶溶劑：二氯甲烷-正己烷） (7) 7-氯-5-己基硫甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶油狀物 1 Η -Ν Μ ： R (5 ：Ρ Ρ m ) C C DC 1 3 ) 1 . 2 6 ( 3 Η, t , J =7 • 4 )， 2 . 5 — 2 . 6 ( 2 Η, q , J = 7 . 4 ) ，3 .8 2 (2 H, s ). ,6. 7 2 ( 1 Η, d, J = 2 . 5 )， 7 . 14( 1 Η, s ), 8 . 1 9 (1 H, d , J = 2. 5)〇參考例2 ' 7-氯-5-(3-乙醯氧基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶之製造本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 2 2 _ (請先閲讀背面之注意事項再填^'本頁) 訂舞，五、發明説明（l9 ) A7 B7 經濟部中央標準局WC工消費合作社印製製程（1〉使用3-胺基吡唑〇.9g及2-甲基-/3 -氧基-1,3-二氧雜環-2-戊酸甲酯1.9g，並依參考例1中製程（1)之方法為之，得7-羥-5-[2-(2-甲基-1,3-二氧雜環-2-基）乙基]吡唑並[1,5-a]嘧啶之無色結晶1.85g。製程（2) * 將上逑製程（1)所得化合物22g溶解於醋酸-水（4:1) 500ml中，在50°C下攪拌3日，俟反應終了後減壓濃縮，Μ 苯將殘留之醋酸-水共沸餾去，殘渣以乙醇-正己烷再結晶，得7-羥基-5-(3-氧基丁基）Β比唑並[1,5-a]嘧啶之無色結晶 llg。製程（3) 將製程（2)所得化合物5.7g溶解於120ml之甲醇中，在冰泠下加入氫化硼鈉0.53g，在CTC下攪拌2小時，俟反應終了後滴入稀鹽酸使呈酸性，再Μ氯仿萃取，收集有機層，Μ飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸納乾燥並減壓濃縮，殘渣Μ乙醇-正己烷再結晶*得7-羥基-5-(3-羥基丁基）吡唑並[1,5-a]嘧啶之無色結晶4. 16g。製程（4) ' 將製程（3)所得结晶4. 16g溶解於醋酸酐40ml及吡啶40 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —4. 訂線ί- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - 23 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（2〇) ml中，在室溫下攪拌30分鐘，俟反應終了後減壓濃縮，殘渣以甲醇-二乙醚再結晶，得5-(3-乙醯氧丁基）-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶之無色結晶4.2g。製程（5) 將製程（4)所得化合物Μ同於參考例1中製程（2)之方法處理之，得目的化合物之淡黃色油狀物。 lH-NMR (<5 : ppm) 〔CDC13〕 1. 3 0 ( 3 H. t , J = 6. 4)， 2. 03 (3 H, s ) , 2. 0-2. 1 (2H，m ), 2. 8-2. 9 ( 2 H, m ) , 5. 0-5. 1 (1 H，m )， 6 . 7 0 ( 1 H, d, J = 2. 0 ), 6. 8 7 ( 1 H, s ) , 8. 18 ( 1 H, d, J = | j 2.0)o 實施例1 （3-丁烯基〉-7-(4-Dft啶甲氧基〉lift唑並[1, 5-a]嘧腚之製造在冰泠下，將60%之氫化鈉0.55g加入4-(羥基甲基）Btt 啶1.6g之DMFlOml溶液中，在0°C下搜拌30分鐘後，在冰泠下於所得液中滴下5-(3-丁烯基）-7__氯化吡唑並[1,5-a]嘧啶2.6g之DMF溶液2.5ml，在相同溫度下進一步攪拌1小時，反應終了後，在反應液中加入水濾取析出之結晶，v 經水洗後，Μ二乙醚洗淨*再Μ賭酸乙酯-正己烷再結晶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） I 24 - 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再才%-本買) A7 B7 五、發明説明（21 ) ，得目的化合物之無色結晶1.5g，所得化合物之搆造及熔點如第1表所示。 Μ同於上逑實施例1之方法並可製得以下各化合物。 *5-(3-丁烯基〉-7-(3-1^啶基甲氧基〉吡唑並[1,5-糾嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(2-Btfc啶基甲氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(5-甲基吡畊-2-基甲氧基）B比唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(3,4, 5-三甲氧基苯甲基氧基）Dtt唑並[1 ,5-a]赌陡 *5-(3-丁烯基）-7-苯甲基氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(4-甲基苯氧基）11压唑並[1,5-&]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-苯氧基吡睡並[1,5-a]嘧啶. 經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 *5-(3-丁烯基〉-7-(4-氯化苯氧基）批唑並[1,5-a]嘧啶 *5-（3-丁烯基）-7-(3-氯化苯氧基）批唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(2-氯化苯氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(2,4-二氯苯氧基）11比唑並[1,5-3]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(4-氯化苯甲基氧基）Btt睡並[1,5-a] 嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（22) [1,5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(3-批啶基甲氧基）Btt唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基〉-7-(2-0比啶基甲氧基）抵唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(5-甲基吡哄-2-基甲氧基）Bfcfc 唑並[l，5-a]嘧啶 *5-(3-乙酿氧基丁基〉-7-(3,4,5-三甲氧基苯甲基氧基 )B比唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-苯甲基氧基吡唑並〔1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(4-甲基苯氧基）吡唑並[1, 5 -a]嘧啶 *5-(3_乙酿氧基丁基）-7-苯氧基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(4-氯化苯基）批唑並[1, 5-a ]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(3-氯化苯氧基）Btt唑並[1, 5 -a]嘧啶經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 *5-(3-乙酸氧基丁基）-7-(2-氯化苯氧基）吡唑並[1, 5 -a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(2,4-二氯苯氧基）批唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙酿氧基丁基）-7-(4-氯化苯’甲基氧基〉唑並[ 1, 5-a]嘧啶 26 (請先閱讀背面之注意事項再填^本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（23): *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-(3-Htt啶基甲氧基）批唑並[1, 5-a] 嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-(5-甲基吡畊-2-基甲氧基）吡唑並[1 ,5-a]嘧碇 *5-乙氧基甲基-7-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-苯甲基氧基-5-乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-(4-甲基苯氧基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-苯氧基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-（4_氯化苯氧基）-5-乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a]嘧啶· *7-(3-氯化苯氧基）-5--乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a] .嘧啶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *7-(2_氯化苯氧基〉-5 —乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a]噃啶 *7-(2,4-二氯苯氧基）-5-乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a] 嘧啶 4-氯化苯甲基氧基-5-乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a] 嘧啶 27 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -序本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) *5-乙氧基甲基-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1, 5 -a]嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）P比唑並 [1, 5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(3-吡啶基甲氧基）吡唑並[1, 5-a] 嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(2-吡啶基甲氧基〉nft唑並[1, 5-a] 嘧啶· *5-乙基硫甲基-7-(5-甲基吡阱-2-基甲氧基）批唑並[ 1, 5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(3,4, 5-三甲氧基苯甲基氧基）H比唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-苯甲基氧基-5-乙基硫甲基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(4-甲基苯氧基）吡唑並[1, 5-a]嚓啶 *5-乙基硫甲基-7-苯氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *7-U-氯化苯氧基）-5-乙基硫甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *7-(3-氯化苯氧基）-5-乙基硫甲基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(2_氯化苯氧基）-5-乙基硫甲基吡@並[1,5-a]嘧啶 *7-(2,4-二氯化苯氧基）-5-乙基硫申基吡唑並[1,5-a]嘧啶本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐） -28 - IL-------^裝--------tr--------終 (請先閱讀背面之注意事項再t·寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（25 ) *7-(4-氯化苯甲基氧基〉-5-乙基硫甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1， 5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(2-呋喃基）-7-(5-甲基吡哄-2-基甲氧基）批唑並 [1，5-a]隨-啶 *5- (3-呋喃基）-7- (5-甲基吡阱-2-基甲氧基）吡唑並 [1，5-a]嘧啶 *7-(5-甲基吡哄-2-基甲氧基）-5-（2-噻吩基）批唑並 [1,5-a]嘧啶 *7-(5-甲基吡阱-2-基甲氧基）-5-(3-噻盼基）Btfe唑並 [l，5-a]嘧啶 *5-(2-呋喃基〉-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-呋喃基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）-5-(2-噻吩基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）-5-(3-_吩基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶實施例2-實施例18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -〇9 - I一-------裝-- ...}/ (請先閲讀背面之注意事項再rlsi'本頁) 訂 >^. 五、發明説明（26 ) A7 B7 以同於實施例1之方法得第1表所示各化合物；所得各化合物之構造及熔點一併記載於第1表中。實施例19 5-(3-羥基丁基>-7-(4-批啶基甲氧基）a比唑並[1, 5-a]嘧啶之製造使用4'-(羥基甲基）Btt啶340mg、5-(3-乙醯氧基丁基）-7-氯化吡唑並[1,5-a]嘧啶280mg及6(U之氫化鈉105mg，溶劑則使用DMF，Μ同於實施例1之方法製得目的化合物之無色結晶50mg。所得化合物之構造及溶點如第1表所示。此外並K同於實施例19之方法製得Μ下化合物。 *5-(3-羥基丁基）-7-(3-批啶基甲氧基唑並[l，5-a]嘧啶 *5-(3-羥基丁基）-7-(2-批啶基甲氧基）11比唑並[1，5-3]嘧啶 *5-(3_羥基丁基）-7-(5-甲基吡阱-2-基甲氧基）吡唑並〔1, 5-a]嘧啶 *5-(3-羥基丁基）-7-(3,4, 5-三甲氧基苯甲基氧基）批唑並 [1, 5-a]嘧啶， *7-苯甲基氧基-5-(3-羥基丁基）-吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-羥基丁基〉-7-(4-甲基苯氧^)吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-羥基丁基）-7-苯氧基吡唑並[1, 5-a]嘧啶良紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1_^---------------^----：---?τ------手 *- \ i / 、- (請先聞讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -30 - A7 B7 五、經濟部中夬樣準局員工消費合作社印装發明説明（27 *7-(4-氯化苯氧基）-_5-(3-羥基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(3_氯化苯氧基）-5-(3-羥基丁基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *7-<2-氯化苯氧基〉-5-(3-羥基丁基〉吡唑並[1,5-3]嘧啶 *7-(2,4-二氣化苯氧基）-5-(3-羥基丁基唑並[1,5-a] 嘧啶 *7-(4-氯化苯甲基氧基）-5-(3-羥基丁基）Btfc唑並[1,5-a] 嘧啶 *5-(3-羥基丁基）-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1,5-a ]嘧啶 * 5-(3-羥基丁基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並[ 1, 5-a]嘧啶實施例20 4-[5-(3-丁烯基）批唑並[l，5-a]嘧啶-7-基氧基甲基]Dtt啶 -1-氧化物之製造在5-(3-丁烯基）-7-(4-卩比啶基甲氧基）吡唑並[1,5-a] 嘧啶（實施例1之化合物〉500mg之二氯甲烷5ml溶液中加入 70%偏氯化過安息酸660mg，在0°C下攪拌1小時，俟反應終了後，在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取之，收集有機層，再以水及飽和食g水順次洗淨後，Μ 無水硫酸鈉乾燥，再減壓濃縮。使用矽膠層析法（溶提液為氯仿：甲醇=10:1)將殘渣精製後，_ Μ醋酸乙酯-正己烷再結晶，得目的化合物之無色結晶ll〇g。所得化合物之構 ' (請先閎讀背面之注意事項再¾本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -31 31 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（28) 造及熔點如第1表所示。並Μ同於實施例20之方法製得以下化合物。 =Μ-[5-(3-乙醯氧基丁基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基 ]吡啶-1-氧化物 *4-[5-(乙氧基甲基）Btk唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]批啶-1-氧化物 *2-[5-(乙氧基甲基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]啦啶-1-氧化物 *4-[5-(2_呋喃基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]Btt啶 -1-氧化物 *3-[5-(2呋喃基）0比唑並[1,5-3]嘧啶-7-基氧甲基]11比啶-1-氧化物 *2-[5-(2-呋喃基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-7-基氧甲基]批啶 -1-氧化物 *4-[5-(3-呋喃基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-7-基氧甲基]批啶 -1-氧化物 *4-[5-(2-噻吩基）11比唑並[1,5-3]嘧啶-7-基氧甲基]11比啶 -1-氧化物 *4-[5-(3_噻吩基）B比唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]Btt啶 -ί-氧化物實施例21 (請先閲讀背面之注意事項再填錄本頁) 訂線本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -32 - 32 經濟部中夬標準局員工消費合作社印装 A7 __B7_ 五、發明説明（29 ) 3-溴-5-(3-丁烯基）-7-(4-吡啶基甲氧基）吡唑並[1,5-a] 嘧啶之製造將5-(3-丁烯基）-7-(4-1^啶基甲氧基）11比唑並[1,51] 嘧啶（實施例1之化合物）500mg溶解於甲氧乙烷-水（3:1)之混合溶劑中，泠卻至0°C後加入NBS 380mg，在〇°C下攪拌1 小時，隨後，在室溫下進一步搜拌1小時，在反應溶液中加水，濾敢析出之結晶，再以二氯甲烷-正己烷再結晶，得目的化合物之無色結晶440g。所得化合物之構造及熔點如第1表所示。進而，並Μ同於實施例21之方法製取以下各化合物。 *5-(3-乙醢氧基丁基）-3-溴-7-(4-吡啶基甲氧基）吡唑並[ 1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-丁基-7-(5-甲基吡阱-2-基甲氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-5-乙氧甲基-7-(4-吡啶甲氧基）Dtt唑雖[1,5-a]嘧啶· *3-溴-5-乙氧甲基-7-(2-吡啶甲氧基〉吡唑並[l，5-a]嘧啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(4-毗啶甲氧基）吡唑並[1,5-3；1嘧啶 — *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(3-吡啶甲氧基）Bft唑並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(2-吡啶甲氧基）啦唑並[1,5-a]嘧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3 3 - 1.1 I I I-裝 1 I —訂 1 線 (請先閱讀背面之注意事項#考寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（3〇 ) 啶 . *3-溴-5-(2-呋喃基）-7:(3,4,5-三甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *7-苯甲基氧基-3-溴-5- (2-呋喃基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(4-甲基苯氧基）啦唑並[1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-苯氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-7-(4-氯化苯氧基）-5-(2-呋喃基）n比唑並[1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-(3-呋喃基）-7-(4-吡啶甲氧基）n比唑並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-7-(4-吡啶甲氧基）-5-(2-噻盼基）Βϋ；唑並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-7-(4-吡啶甲氧基〉-5-(3-噻盼基）1^唑並[1,5-3]嘧啶 *3-溴-7-(4-氯苯甲基氧基）-5-(2-呋喃基）吡唑並[1, 5-a] 嘧啶 *3-溴-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）-5-(2-呋喃基）Dft唑並[1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-(3-羥基丁基）-7-(4-批啶甲氧基）吡唑並[l，5-a] 嘧啶 *4-[3-溴-5-(3-丁烯基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧基甲基]批啶-1-氧化物 *3-溴-5-(4-羥基丁基〉-7-(4-Dtb啶甲氧基）吡唑並[1, 5-a 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（31 ]嘧啶 *3-溴-7-(2-氯苯氧基〉-5-(2-呋喃基）吡唑並[1,5-a ]嘧啶 *3-溴-7-(3-氯苯氧基〉-5-(2-呋喃基）吡唑並[l，5-a ]嘧啶 *3-溴-7-(2,4-二氯苯氧基）-5-(2-呋喃基）吡唑並[1,5-a ]嘧啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基〉批唑並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-7- (4-氯苯氧基）-5- (2-噻盼基）Btfc唑並[1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-乙基硫甲基-7-(4-吡啶甲氧基〉Btt唑並[1, 5-a]嘧啶實施例22 5-(4-羥基丁基〉-7-(4-吡啶甲氧基）啦唑[1,5-a]嘧啶之製造經濟部中央標準局員工消費合作社印製將5-(3-丁烯基）-7-（4-1111;啶甲氧基）批唑並[1,5-&]嘧啶（實施例1之化合物）300fflg溶於無水THF3.0ml中，在氬氣流及〇°C下滴下9-BBN之THF溶液（0.5m) 4.3ml，繼續在〇°C 下攪拌1小時後並進一步在室溫下攪拌1小時，然後在反應液中順次加入水0.5ml及3M氫氧化鈉水溶液0.6ml，在室溫下攪拌1小時，最後加入30Z之過氧化氫水〇.6ml，在室溫下攪拌1小時。隨後，以氯仿萃取反應液，收集有機層， Μ水及飽和食鹽水順次洗淨，再Μ無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘渣Μ矽膠管層析法（溶出液為氣仿：甲醇=20:1) 精製後，Μ氯仿-醋酸乙酯再結晶，得目的化合物之無色 35 (請先閲讀背面之注意事項再填"本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（32 ) 結晶70mg。所得化合物之構造及熔點如第1表所示。此外，並Μ同於實施例22之方法，使用本發明化合物中之R1爲低级烯基（3-丁烯基）者製造Κ下各化合物。 *5-(4-羥基丁基）-7-(3-吡啶甲氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(2-吡啶甲氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(5-甲基吡拼-2-基甲氧基）吡唑並[1， 5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(3,4,5-三甲氧基苯甲基氧基）吡唑並 [1,5-a]嘧啶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) *7-苯甲基氧基-5-(4-羥基丁基）Btfc唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(4-甲基苯氧基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 * 5-(4-羥基丁基）-7-苯氧基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(4-氯苯氧基）-5-(4-瘦基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(3_氯苯氧基）-5-(4-羥基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(2-氯苯氧基）-5-(4-羥基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(2, 4-二氯苯氧基）-5-(4-羥基丁基）批唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(4-氣苯甲基氧基）-5-(4-羥基丁基）啦唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）B比唑並[1, 5-a ]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(4, 6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並[ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 I明説明（33 ) 1, 5-a]嘧啶實施例23-實施例28 以同於實施例1之方法得第1表所示各化合物。所得各化合物之構造及熔點一併記載於第1表中。第 1 表 0-A-R2 R1 (請先閱讀背面之注意事項再r寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R3 Me:甲基、Et:乙基、n-Bu: η-丁基、: 1施钶No· R1 R2 R3 A 熔點.（。〇 (再結晶溶劑）i 1 ch2=ch-ch2-ch2- 〇- H ch2 1 5 9〜1 6 1 (醋酸乙酯-正己烷）. 2 — d)Ac 〇- H ch2 113〜115 (醋酸乙酯-正己垸） 3 n-Bu H ch2 1 2 4〜1 2 6 (二氯甲烷-正己烷：）： 4 EtOCH2- 〇- H ch2 132〜134 1二氯甲烷-二乙醚） 5 EtOCH2- H ch2 8 9 〜9 2 (二氯甲烷-二乙醚厂）、 6 〇- H ch2 1 6 9〜1 7 1 ! (醋酸乙酯-正己烷）：： 7 H ch2 1 6 4〜1 6 6 (醋酸乙酯-正己烷）丨1 8 H ch2 '1 5 6〜1 5 8 (醋酸乙酯-正己烷〉 9 ΜθΟ、"、 MeO-^fV-MeO 二 H ch2 - 1 3 6〜1 3 8 (賭酸乙酯-正己烷）丨 10 P h H ch2 1 7 4〜1 7 6 ，(醋酸乙酯-正B院)：本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）訂槔- 37 A7 B7 五、發明説明（34 ) 第

績 /—\ 表 1X 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 II Rl R2 R3 A . .熔點（。〇 + (再結晶溶劑）. II H .單 .鍵合 I 5 7〜I 5 9 (醋酸乙輯-正己烷）. I 2 Ph H 單鍵合 I 3 I〜I 3 3 ! (醋酸乙酯-正己烷）； I 3 π clO- H 單鍵合 I 4 8〜I 5 0 (醋酸乙酯-正己烷）： I 4 ' ^ H ch2 I 8 0〜I 8 2 (醋酸乙酯-正己运），丨 I 5 H ch2 I 7 4〜I 7 6 ( (醋酸乙酯-正己烷）' I 6 o- H ch2 I 6 0〜I 6 2 (醋酸乙酯-正己烷）‘ I 7 α·^_ H ch2 I 2 7〜I 2 9 (醋酸乙酯-正己烷〉 I 8 H ch2 I 2 4〜I 2 6 {醋酸乙酯-正己烷）. I 9 CH3-CH-CH2-CH2- d)H . H ch2 I 2 5〜I 2 7 (醋酸乙酯-正己烷〉' 2 0 0 - H ch2 I 2 9〜I 3 I (醋酸乙酯-正己烷）： 2 I ch2=ch-ch2-ch2- Br ch2 I I 7〜I I 9 (二氣甲烷-二乙随 ) 2 2 ho-ch2-ch2-ch2-ch2- H ch9 I 6 2〜I 6 4 .( 氯仿-醋酸乙酯丨.） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A 五、發明説明（35 ) 第 1 表（續）鼸 R1 R2 R3 A 熔點（。〇 (再結晶溶劑） 2 3 k火 H 單鍵合 1 3 2〜1 3 4 (二乙醚-正己烷）i 2 4 ci〇~ H 單鍵合 1 1 2〜1 1 4 (二乙醚-正己烷）： 2 5 C1-〇5-i H 單鐽合 15 0-15 2 (二乙越-正己院〉 2 6 n-Bu Me H 單鍵合 68 〜70 (正己烷V 2 7 QX C1-^- H i 鍵合 1 1 6〜1 1 8 (二乙醚-正己烷）ί 2 8 EtSCH2- H CH2 1 0 7〜1 0 9 〈醋酸乙酯-正己烷）· ' 藥理試驗例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽使用6週齡大之威士達条雄鼠1群7隻進行實驗，首先使用壓力刺激止痛效果测定裝置（nnicom公司製），依蘭達雪利多法（Randall, L.O. and Sellitto，J.J_，Arch Int. Pharmacondyn.，111,409[Ί957])測各鼠左後肢足踱之疼痛閩值，Μ所得值為前值。在测完前值1小時後，K 20¾:之酵母懸濁液於各鼠左後肢踱皮分別注射O.liiil，隨後立卽對實驗群之鼠分別進一步M 10ml /Kg之比例經口投與本發明化合物之5¾阿拉伯膠懸濁液，而對照群則僅投與5¾之阿拉伯膠懸濁液，不含本發明化合物。張紙本 ΜNs c /_\ 準標家國國中用適釐公 7 9 2 9 經_部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 其次，在注射酵母1小時後，Μ同於前逑之方法再度測取各群鼠左後肢足踱之疼痛閾值，並Κ此值為後值。由各群之測定值（後值）及前值Μ下式計算疼痛閩值回復率（υ。疼痛閾值回復率（％) [(實驗群平均後值〉-(對照群平均後值）] =——---X 100 [(實驗群平均前值〉-(對照群平均前值）] 將所得結果（最大回復率）示於，次頁第2表中。第 2 表例No. 回復率 (% ) 投與量！（mg/kg) 測定時（hr後） 1 6 5 . 3 10 4 4 6 9 . 3 3 1 9 7 5 . 4 3 3 13 10 2 . 9 3 4 19 4 7 . 9 1 3 藥理試驗例2 使用6週齡大之威士達条雄鼠1群7隻進行實驗，首先本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^裝— (請先閲讀背面之注意事項再漆寫本頁) 訂經濟部中夬樣準局員工消費合作社印製 A7 __B7____ 五、發明説明（37 ) 使用壓力剌激止痛效果測定裝置（nn i com公司製），依蘭達雪利多法（Randall, L.0_ and Sellit\o，J.J.，Arch Int. Pharmacondyn., 111,409[1957]〉測各鼠左後肢足摭之疼痛闊值，以所得值為前值。在測完前值1小時後，對實驗群之鼠分別進一步以10 ml/Kg之比例經口投與lmg/Kg之本發明化合物的57。阿拉伯膠懸濁液，而對照群則僅投與5%之阿拉伯膠懸濁液，不含本發明化合物。1小時後再Μ糙皮病預防物質（Substance P)之生理食鹽水溶液（25ng/0. lral)於各鼠之左後肢足踱皮下注射。在注射糙皮病預防物質一定時間後，以，同於前逑之方法，測取各群鼠左後肢足踱之疼痛閾值，並Μ此值爲後值。由各群之測定值（後值）及前值以下式計算疼痛闞值回復率（％〉。疼痛閩值回填率（υ [(實驗群平均後值）-(對照群平均後值）] =----X 100 [(實驗群平均前值〉-(對照群平均靖值）] 將所得結果（最大回復率）示於，次頁第3表中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再4.客本頁) 、tr S99054 % 五、發明説明（38 ) 第 3 表例No. 回復率（ % ) 測定時 (分後） 1 11 8 . 6 3 0 4 1 0 0 . 7 15 5 7 3 . 4 6 0 6 5 2 . 0 6 0 9 6 0 . 3 6 0 *1 3 6 3 . 6 6 0 14 5 6 . 2 6 0 16 5 6 8 3 0 18 3 3. 1 3 0 2 0 8 9 . 2 6 0 2 2 4 5 . 4 6 0 2 3 3 4.9 3 0 2 5 5 2.3 6 0 2 6 4 3.5 6 0 2 8 5 2.9 3 0 其次以製劑例說明本發明止痛劑之調劑例。 (請先閱讀背面之注意事項再填爲本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製製劑例1 錠劑之調製 Μ實施例1所得化合物，依以下處方調製1〇00錠每錠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -斗2 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製五、發明説明（39 ) 含5mg之經口用藥劑。實施例1所得本發明化合物乳糖（日本藥局方〉 50g 玉米澱粉（日本藥局方） .25g 結晶纖維素（日本藥局方） 25g 甲基绻維素（日本藥局方） i.5g 硬腊酸鎂（&本藥局方） ig 即’將實施例1所得本發明化合物、乳糖、玉米澱粉及結晶纖維素充分混合後，混合物K甲基绻維素之5¾水溶液顆粒化，再通過200網目之篩後小心乾燥，將乾燥後之顆粒通過200網目之篩，隨後與硬脂酸鎂混合並壓成錠劑製劑例2 膠囊劑之調製 Μ實施例9所得化合物，依以下處方調製各含10mg之 2片硬質明膠囊lOOOg之經口用藥劑。實施例9所得本發明化合物 l〇g 乳糖（日本藥局方〉 80g 澱粉（日本藥局方） ^ 30g 滑石（日本藥局方） 5g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填貧本頁)

S99054 A7 B7 五、發明説明（40 硬脂酸鎂（日本藥局方） lg 即，將上逑成分磨成細粉並充分攪拌成均勻混合物後，充填於具有所期望之尺寸的經口用膠囊中。如上所示，本發明之吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物具有強止痛作用，可作為止痛劑之用。

請先閲讀背 δ 之注意事項再f( 本 I 訂經濟部中夬標準局員工消費合作社印製本紙柒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Η

Claims

399054 Β8 D8 方、申請專利1 L® 修正本说年補充第85104177號申請專利範圍修正本修正日期：88年11月 1.一種吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物，如下列通式所示： 0 - A-R2

(請先聞讀背面之注意事項再矿寫本頁) .裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，V表示磺原子數2〜6之低级烯基、硪原子數1〜6之羥基低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷醸氧基低级烷基、磺原子數1〜6之低级烷氧基低级烷基、磺原子數1〜6之低级烷基硫低級烷基、呋喃基或睡盼基；Ra表示吡腚基、1-氧化吡啶基、Μ硪原子鉍1〜6 之低级烷基取代之嘧啶基或具有Μ1-3值選自碳原子數1〜6之低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷氧基及齒素原子之基作爲取代基之苯基ί R3表示氫原子；Α表示單鍵或硪原子數2〜6之低级伸烷基]。 2.如申請專利範圍第1項之吡唑並[Γ·，5-a]嘧啶衍生物，係選自第1項中所示該通式之R1為味喃基且Ra爲具有Μ 1-3値選自硪原子數1〜6之低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷氧基及鹵素原子之基作為取代基之苯基的化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ~45- 線 399054 Β8 D8 方、申請專利1 L® 修正本说年補充第85104177號申請專利範圍修正本修正日期：88年11月 1.一種吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物，如下列通式所示： 0 - A-R2

(請先聞讀背面之注意事項再矿寫本頁) .裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，V表示磺原子數2〜6之低级烯基、硪原子數1〜6之羥基低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷醸氧基低级烷基、磺原子數1〜6之低级烷氧基低级烷基、磺原子數1〜6之低级烷基硫低級烷基、呋喃基或睡盼基；Ra表示吡腚基、1-氧化吡啶基、Μ硪原子鉍1〜6 之低级烷基取代之嘧啶基或具有Μ1-3值選自碳原子數1〜6之低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷氧基及齒素原子之基作爲取代基之苯基ί R3表示氫原子；Α表示單鍵或硪原子數2〜6之低级伸烷基]。 2.如申請專利範圍第1項之吡唑並[Γ·，5-a]嘧啶衍生物，係選自第1項中所示該通式之R1為味喃基且Ra爲具有Μ 1-3値選自硪原子數1〜6之低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷氧基及鹵素原子之基作為取代基之苯基的化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ~45- 線

申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 399054 物，及，R*為吡啶基或1-氧化Btt啶基且A為碳原子數2 〜6之低级伸烷基之化合物。 3. 如申請專利範圍第2項之吡唑並[l,5-a]喃啶衍生物，係選自R1爲碩縻子數2〜6之低级烯基、Ra為吡啶基或卜氧化吡啶基、R3為氫原子且A為磺原子數2〜6之低级伸烷基之化合物，及，R*爲呋喃基、Ra為具有M1-3鹤硪寧子數1〜6之低级烷氧基作爲取代基之苯基、 R3為氫原子且A為碩原子數2〜6之低级伸烷基之化合物。 4. 如申請專利範圍第3項之吡唑並[is-a]嘧啶衍生物，係指Μ為3_丁烯基或2-呋喃基、A為伸甲基者。 5. 如申請專利範圍第4項之吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物，係遴自： 5-(3-丁烯基）-7-(4-批啶基甲氧基）批唑並[l，5-a]嘧啶、4-[5-{3-丁烯基）批唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]毗啶-卜氧化物及5-<2-呋喃基）-7-(3,4,5-三甲氧基苯甲基氧）批唑並[1,5-a]嘧啶。 6·—捶止痛用醫藥組成物，係含有有效量之申請專利範圍第1-5項中任一項之吡唑並[l，5-a]嘧啶衍生物及製劑用擔體。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐）一 46- (請先閱讀背面之注意事項再％^本頁)