TW378210B - Tetracyclic derivatives; process of preparation and use - Google Patents

Description

A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係瞄於一系列的四環衍生物、其製法、包含他們 的翳藥姐合物及其做為治療藥劑的用法。特別地，本發明 係闞於具環鳥嘌呤核苷3’，5’-軍璘酸鹽專一性之磷酸二酯 酶（cGMP專一性的PDE)的強力與選擇性抑制劑之四環衍生 物，其可用於該種抑制經認定為有益之多種治療方面，包 括心血管疾病之治療。 因此，根據首一方面，本發明提供具式（I )的化合物 〇

R2 (請先.閲讀背面之注意^'項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其鹽與溶劑合物（例如水合物），其中： 代表氫、鹵素或Ca-β烷基， R1代表氫、h-e烷基、c2-e烯基、C2-e炔基、鹵代 Cl-β烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基烷基、芳基 (^-3烷基或雜芳基Ci-3烷基· R2代表選自苯、噻吩、呋喃與吡啶之視情況取代的單環 芳香環或一經苯環中的一個碳原子而附著於該分子其餘部 份之視情況取代的雙環 且其中該接合的Α環 為5-或6-環，其可為飽和或部份或完全不飽和並包括碳原 子與視情況之選自氧、硫與氮之一或二個雜原子，而且 R3代表氫或Ci-s烷基或R1與R3—起代表一個3-或4-環烷 基或烯基鍵。 -4- >11 線 士

A7 B7 五、發明説明（2 ) 本發明進一步提供一亞類的式（I )化合物•該亞類包括 式（la)之化合物

及其鹽與溶劑合物（例如水合物），其中： 代表氫、鹵素或“-β烷基， R1代表氬、Ci-e烷基、鹵代Ci-e烷基、C3-8環烷基、 C3-a環烷基Ci-3烷基、芳基烷基或雜芳基Ci-3烷基， 而且 R2代表選自苯、噻吩、呋喃與吡咱之視情況而取代的單 環芳香環或一經苯環中的一個碳原子而附著於該分子其餘

為5 -或6-環，其可為飽和或部份或完全不飽和並包括碳原 子與視情況之選自氧、硫與氮之一或二涸雜原子。 在上逑R1中，做為芳基Ci-s烷基之一部份的”芳基"之用 語意指苯基或係由選自鹵素、烷基、Ci-e烷氧基與甲 二氧基之一個或更多（例如1 、2或3)取代基取代的苯基 。做為雜芳基Ck烷基之一部份的”雜芳基”之用語意指各 視情況經由選自鹵素、Ci-e烷基與G-β烷氧基之一個或更 多（例1 、2或3)取代基取代的噻吩基、呋喃基或吡啶基 。做為C3-8環烷基Ci-s烷基之一部份或為一個基之” C3-a -5 _ 五、發明説明（ A7 B7 環烷基”的用語意指包括3〜8個碳原子之單環物。合適的 環烧環之實例包括（：3-0環烷環的環丙基、環丁基、環戊基 與環己基。 在上述R2中，視情況而定之笨環取代物係選自包括下述 之一個或更多（例如1 、2或3)原子或基：鹵素、羥基、 Ci-e烷基、Ci-e烷氧基、-C02Rb、齒化（^-β烷基、鹵化 h-e烷氧基、氰基、硝基與NReRb ，而（^與”各為氫或 C,-β烷基或1^亦可代表C2-7烷醯基或Ci-e烷基磺醢基。對 剌餘環狀系统之視情況的取代基係選自一個或更多（例如 1 、2或3)包括鹵素、Ci-e烷基、Ca-e烷氧基與芳基 03

Ci-3烷基之如上所定義的原子或基。雙環 ---^ 可 代表，例如萘、一種雜環諸如苯并噁唑、苯并噻唑、苯并 異噁唑、苯并咪唑、喹啉、吲哚、並并噻吩或苯并呋喃或X、

(请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中η為整數1或2而X及Y可各代表 CH2 ' 0 ' S gfi HH) ° 在上述定義中，做為一涸基或一個基的部份之”烷基”的 用語意指直鏈或若可得的話*為支鏈的烷基部份。例如， 其可代表^-^烷基官能基、其代表可為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、二级-丁基、三級-丁基。 本文所用之”烯基”用語包括直鏈與支鏈烯基，諸如乙烯基 、及丙烯基。本文所用"炔基"之用語包括直鏈與支鏈炔基 、適合者為乙炔。本文之”鹵素”用語意指氟、氯、溴或碘 —ΙΛ — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .A7 --^_Ξ_^_ 五、發明説明（4 ) 原子。”鹵化烷基”之用語意指如上述定義之烷基包括 在一假或更多碳原子經一個或更多（例如1 、2或3)鹵原 子取代之一至六個碳原子。同樣地，鹵化Ci-e烷氧基係如 上定義之經由一氧原子連接在R2苯環之鹵化Ci-e烷基。鹵 化（^_β烷基的實例包括三氟甲基與2,2,2-三氟乙基。一種 鹵化（^-β烷氧基的實例為三氟甲氧基。” C2-7烷醯基”之用 語意指其中Ci-e烷基部份係定義如上之Ci-e院基羰基。合 適的C2-7烷醯基的實例之一為C2烷醢基，乙醢基。 當_原子或Ca-e烷基時會令人很滿意，此取代基可 位於四環之苯基部份之任含可得位置上。然而，接合的特 別位置為環狀上10-位置。 具式（I )之化合物可包含兩個或更多的不對稱性中心並 因此可Μ掌型異構物或立體異構物存在。特別是，在上述 式（I )中，兩個在環中的掌型中心皆經星號標示。吾人須 了解，本發明包括具式（I )化合物之混合物及分別的異構 物。 具式（I)的化合物亦可Μ互變異構型式存在，而本發明 包括混合物及其分別的互變異構物。 包含一鹼中心之具式（I )的化合物之醫藥可接受的鹽為 其與醫藥可接受的酸之酸加成鹽。實例包括氛化氫鹽、溴 化氫鹽硫酸鹽或焦硫酸鹽、磷酸鹽或隣酸氫鹽、乙酸鹽、 苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、顒丁烯二酸鹽、乳 酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、 笨磺酸鹽、及對-甲苯磺酸鹽。具式（I )之化合物亦可提 —Ί- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 順-2,3,6 ,7,12,12a-六氫- 2-(4-吡啶基甲基）-6-(3,4-甲 二氧基苯基）-吡畊基[2 ’，1 ' :6 , 1]吡啶基[3,4-b]吲哚-1，4-二酮； 順-2, 3,6,7,12,12a-六氫-6-(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基 )-2 -甲基-吡畊基[2、1’：6,1]吡啶基[3,4-b]吲哚-1,4-二酮； 順-2,3 ,6,7,12,12a-六氫-6-(5-溴-2-噻吩基）-2-甲基-吡 畊棊[2’，1’：6,1]吡啶基[3,4-1>]吲哚-1,4-二酮； 順-2,3,6,7 ,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-甲基苯基）-吡畊 基[2',1’：6,1]吡啶基[3,4-b]B3|H 朵-1,4-二_ ; (611,1231})-2,3,6,7，12，123-六氫-2-異丙基-6-(3,4-甲二 氧基苯基）-吡哄基[2’，1’：6,1]吡啶基[3,4-1>]11?丨哚-1,4-二酮； (61?,1231?)-2,3,6,7，12,123-六氫-2-環戊基-6-(3,4-甲二 氧基苯基）-吡哄基[2’，1’：6,1]吡啶基[3,4-1)]吲哚-1,4-二 _ ; (61?,1231?)-2,3,6,7，12,123-六氫-2-環丙基甲基-6-(4-甲 氧基苯基）-吡哄基[2',1’：6,1]吡啶基[3,4-b]吲哚-1,4-二嗣； (6!?,1231?)-2,3,6,7,12,123-六氫-6-(3-氯-4-甲氧基笨基 )-2-甲基-吡畊基[2’，1’：6,1]吡啶基[3,4-1)]吲哚-1,4- 二酮； (61?,123!〇-2,3,6,7，12,123-六氫-2-甲基-6-(3,4-甲二氧 基苯基）-吡畊基[2’，1’：6,1]吡啶基[3,4-1)]吲哚-1,4-二 -10- J- 76 tJ «ώ： ：Λ m !$1 l OXTC \ A>4i0 4« f ^ \ TOT \ ------/----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 酮； (6R，12al?)- 2,3,6,7,12,12a-六氫-6 -(3,4-甲二氧基苯基 )-吡畊基[2’，1’：6,1]吡啶基[3,4-b]吲 B朵-1,4 -二 _ ; (531121{,143 5>-1,2,3.5,6,11,12,143-八氫-12-(3,4-甲 二氧基苯基）-吡咯基[1" , 2” ：4 ’，5 ·]吡畊基[2 · , 1 ’ ：6, 1]吡 啶基[3,4-b]吲哚-5-1,4 -二嗣； 及其生理上可接受之鹽與溶劑合物（例如水合物）。 本發明之一種特定化合物為： (61?,1281?)-2,3,6.7,12,123-六氫-2-甲基-6-(3,4-甲二氧 基苯基）-吡畊基[2 ’，1 ’ ：6, 1]吡啶基[3,4-b]吲哚-1,4-二 嗣； 及其生理上可接受之鹽與溶劑合物（例如水合物）。 經顯示，本發明之化合物為具cGMP專一性之PDE的強力 及選擇性抑制劑。因此，具式（I )之化合物具治療之利， 特別用K治療彼經認定抑制具cGMP專一性PDE係有益之多 種病症。 因本發明化合物呈現之選擇性PDE V抑制力的緣故， cGMP含量增加、此反過來產生有益的抗血小板、抗中性球 、抗-血管痙攣血管擴張、納尿及利尿作用K及增強内膜 细胞-衍生鬆她因子（EPRF)、硝基血管擴張劑、前房納尿 因子（ANF)、腦納尿肽（BNP) 、C-型納尿肽（CHP)和內膜 依賴型鬆弛劑，諸如舒緩激肽、乙醯膽鹼與5-HTi之效應 。因此，具式（I )之化合物在治療一些症害上有其用途· 包括穩定的、不穩定的與變體的（Prinzmetal)狹心症、高 -11- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 4τ ύιί Ft. a A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 血壓、肺循環高血壓、充血性心臓衰竭、腎衰竭、粥狀動 脈硬化、血管不閉合減縮之障害（例如後經皮導管腔式冠 吠血管造型術）、周邊血管疾病、血管症害諸如雷諾症 fUa.ynaud's disease)、發炎性疾病、中風、氣管炎、慢 性氣喘、過敏性氣喘、過敏性廨炎、青光眼與腸運動障礙 為特徵之疾病（例如過敏性腸症侯群）。 本文之參考物更延伸至確定病症之預防與治療將令人很 滿意。 若能將•具式（I >的化合物，或其生理上可接受的鹽或溶 劑合物做為原料化合物或做包含二者之一的醫藥姐合物施 用亦會令人滿意。 因此本文進一步提供本發明具式（I )的化合物Μ治療穩 定的、不穩定的及變體的（Prinzmetal)狹心症、高血壓、 肺循環高血壓、慢性阻塞性肺病、充血性心臓衰竭、腎衰 竭、粥狀動脈硬化、血管不閉合減縮之障害（例如後_ PTCA)、周邊血管疾病、血管症害諸如雷諾症、發炎性疾 病、中風、枝氣管炎、慢性氣喘、過敏性氣喘、過敏性冓 炎、青光艰或其特徵為腸蓮動障礙之疾病（例如IBS)。 根據本發明另一方面，其提供具式（I)的化合物以用於 製造治療下列疾病之藥劑、即穩定的、不穩定的及變體的 (Pri. nzsietal)狹心症、高血歷、肺循環高血壓、慢性阻塞 性肺病、充血性心臓衰竭、腎衰竭、粥狀動脈硬化、血管 不閉合減縮之障害（例如後-PTCA)、周邊血管疾病、血管 症害諸如雷諾症、發炎性疾病。中風、枝氣管炎、慢性氣 -12- ----:? —^----裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ 線

(OXTC 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 喘、過敏性氣喘、過敏性鼻炎、青光眼或其特徵為腸運動 障礙之疾病（例如IBS)。 更進一步言*本發明提供一種於人或其餘之動物體治療 穗定的、不穩定的及變異體（Prinzmetal)狹心症、高血壓 、肺循環高血壓、慢性阻塞性肺病、充血性心臟衰竭、腎 衰竭、粥狀動脈硬化、血管不閉合減縮之障害（例如後-PTCA)、周邊血管疾病、血管症害諸如雷諾症、發炎性疾 病、中風、‘枝氣管炎、慢性氣喘、過敏性氣喘、過敏性鼻 炎、青光眼或其特徵為腸道運動障礙之疾病（例如IBS)、 其包括施用治療有效量之具式（I )化合物於該生物體。 吾人可採適當途徑施用本發明之化合物，例如經、口、 頰、舌下、直腸、陰道、典腔、局部或非經腸的（包括靜 脈内、肌内、皮下及冠狀動脈）内施用。口眼通常較佳。 用於人K治療或預防上述症害時，具式（I )化合物之口 服劑量通常為每天一普通成人病患（70公斤）0.5-800毫克 。因此，對一典型成人病患，每天需要一或數次Μ單一或 多劑量施用之含0.2-40 0毫克有效成份及適當的醫藥可接 受載體或賦型劑之各別的錠劑或膠囊。靜脈内、頰、或舌 下施用的劑量如所需典型地介於單一劑量0.1-400毫克間 。實際上、醫生會決定個別病人之最適的真正劑量且亦隨 病患年龄、體重及特定病人之反應而改變。上述劑量為平 均情形者•但在個別情形可能需較低或敕高劑量，但此類 情形亦涵蓋於本發明範疇中。 用於人時，可單獨施用具式（I )之化合物，但通常會依 -13- 太铋误i?涪捕田+圃圃亡掩准（ΓΜς彳Α4柏故^ 707八兹 Ί ----^--------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

TJ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（11 ) 施用途徑及標準醫藥作業方式與選用之醫藥載體混合。例 如，可用含賦形劑諸如澱粉或轧糖的錠劑之型式或獨自或 琨Μ陚形劑之膠囊或卵型製劑或含調味或著色劑之佐劑或 懸浮液型式Μ 口腋、頰或舌下方式施用該化合物。製備該 液體製劑時可用翳藥可接受的添加劑諸如懸浮劑（例如甲 基纖維素、一種半合成甘油酯諸如懷特索（Witepsol)或甘 油酯之琨合物諸如杏仁胚芽油與PEG-6酯之混合物或 PEG-8與辛酸/葵酸甘油酯之混合物）。亦可採非經腸方 式注射該化合物，例如靜脈内、肌内、皮下或冠狀動脈内 方式。K非經腸方式施用時，該化合物之型式最好係無菌 水溶液且可以包含其他物質，例如鹽，或單_諸如甘露糖 醇或葡萄糖K使之成血液等張液。 因此，本發明進一步提供一種包括具式（I )化合物加上 其醫藥可接受之稀釋劑或載體之醫藥姐合物。 本發明進一步提供包括式（I )化合物之翳藥姐合物的製 法，該方法包括將式（I )化合物混Μ其翳藥可接受之稀釋 劑或載體。 吾人亦可將式（I )化合物與其他可用Κ治療上述疾病之 藥劑混合使用。因此，本發明另一方面提供一種式（I )化 合物與另種有效治療藥劑之混合物。 闞於上述姐合使用時Κ醫藥處方圼現較方便，因此翳藥 姐合物包括上述定義之混合物加上醫藥可接受載體或稀釋 劑者進一步構成本發明另一面向。 吾人可依序或同時以分別的路藥處方施用該混合物之個 -14 ---------ί----裝-- (請^S讀背面之注意t項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（i2 ) 別成份。 若能有已知治療藥物混合式（I )的化合物的藥劑可用會 令熟悉此技藝者很滿意。 吾以可採任何為此技藝所熟知之適當方法或藉下列構成 本發明之一部份的方法製備式（I )的化合物。下述方法中 除非特別說明，R°、R1及R2皆如上述式（I >所定義者。 因此，在其中該R3代表氫之具式（I)化合物的（A)製法 中包括在一適當溶劑諸如酵（例如甲醇或乙酵）或溶劑混合 物中處理具式（II)的化合物 0

OAlk N^/CRjHal Π (Π) 其中Aik代表Ci-β烷基，例如甲基或乙基、而Hal為鹵原 子例如氯）Μ及一级胺ΙΤΝΗζ，由20t：至迴流（例如約50¾ )之溫度較合適。 吾人可很方便地藉在適當溶劑諸如鹵化烴（例如三氯甲 烷或二氯甲烷）或醚（例如四氫呋喃）中，最好在含鹼諸如 有機胺（例如三烷基胺諸如三乙胺）或鹼金鼷碳酸鹽或碳酸 氫鹽（例如NaHC03)條件下處理式（III)化合物 -------^----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OAlk (ΠΙ) -15- 丨士 I 曹古讲拖/ \ Λ/US; A7 ______B7 五、發明説明（。） 與鹵化乙醢_化物（例如氯乙醯氯化物）以便很方便地製備 式（II)化合物。在由-20t：至+2〇υ (例如在約ot：)皆可很 方便地執行該反應。 吾人亦可經由不經純化分離之式（II)的化合物在二步驟 方法中由式（III)化合物製備式（I)化合物。 吾人可由式（III)之適當的掌型異構物Μ二步方法製成 式（I )化合物之饀別掌型異構物或由對應之順式反式之成 對的式（III)化合物混合物以顒式或反式成對異構物製成 混合物（例如消旋混合物）。 吾人可採熟知之技藝將消旋混合物分成各自掌型異構物 ，例如使用HPLC (髙效液相層析）之掌型管柱諸如 Hypers丨1萘基尿素、藉解析法由消旋混合物製備本發明化 合物之各別掌型異構物。 根據下述方法（a>與（b)，吾人可很方便地由式（IV)之 色胺酸烷基酯（其中Aik如先前定義者） -------V----裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、βτ

OAlk (IV) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其鹽類（例如氛化氫鹽）製備式（III)化合物。方法（b) 僅適製備式（III)之順式化合物且可能特別適於由合適之 D-或L-色胺酸烷基酯製備個別的順式掌型異構物。 方法J_a丄 此包括式（IV)化合物及一 R2CH0醛類之Pictet- 16 \ Α λ if -. A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7五、發明説明（Η ) Spengler環化反應。此反應可在含酸，諸如三氟乙酸條件 下在適當溶劑諸如鹵化烴類（例如二氯甲烷）或芳香烴（例 如甲笨）中很方便地執行。該反應Μ在由-20 ^至迴流的 溫度進行較方便Μ便一次步驟供給式（III)化合物。反應 亦可經迴流在一諸如芳香烴（例如苯或甲苯）的溶劑中進行 ，並可視情況使用Dean-Stark裝置掠捕產生的水。 依所用起始原料為色胺酸烷基酯之消旋混合物或鈍的掌 型異構物而定該反應提供可能為涸別掌型異構物或成對之 順式或反式消旋混合物之顒及反式異構物之混合物。藉分 餾或藉使用適當溶劑及溶離劑之層析法（例如急驟管柱層 析）可方便地由其混合物分離個別之顒式反式掌型異構物 。同樣地，藉用適當溶離劑之層析（例如急驟管柱層析）可 分離成對之順及反式異構物。用適當表異構化方法亦可將 光學上純的反式異構物轉化成光學上純的順式異構物。一 種此類方法包括以甲醇化氯化氫或氯化氫溶液由0 10至迴 流溶液溫度處理順式異構物或順式及反式的異構物（例如 1:1混合物）。然後*可將該混合物逕行層析（例如急驟 管柱層析）分離生成的立體異構物或使用氯化氫溶液使順 式異構物Μ氯化氫鹽型式沈澱出的方法然後再經過濾分離 Ο *_座._0>丄 此包括由式（IV)之化合物或其鹽類（例如氯化氫鹽）之四 步方法。該法將適於由式（IV〉之D-色胺酸烷基酯或其鹽類 (例如氛化氫鹽）Κ製備式（III)之1R，3R異構物。因而， H· ^1 14 I n n - n - - I (請先閱讀背面之注*事項再填寫本頁) 訂 ο 線 -—I:?.-.-:-- -· A7 B7 Ο

五、發明説明（15 ) 第一步（i )包括在含驗，例如有機鹼諸如三烷基胺（例如 三乙胺）條件下處理式（IV)化合物及鹵化醢R2COHal(其中 Hal如先前定義）Μ供給式（V)之化合物。 (V) 在諸如鹵化烴（例如二氯甲垸）或醚（例如四氫呋喃）之適 當溶劑及由-20 t：至+4〇υ的溫度下可方便地進行該反應。 第二步包括Μ —種藥劑處理式（V)的化合物將醯胺基轉 化成硫截胺基。適合的硫化劑為此技藝所热知。因此，例 如該反應MLawesson’s試劑處理（V)可較方便進行。該反 匾可在較高溫度諸如40*C〜80¾之諸如醚（例如二甲氧基 乙烷）或芳番烴（例如甲苯）等適當溶劑中進行Μ提供式 (V I)的化合物。 ---------r----裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T

OAlk (VI) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第三步包括Μ適當藥劑處理式（νπ化合物Μ提供式 (VII) Ο

(VII) A7 B7 五、發明説明（l6 (其中Hal為鹵原子，例如碘）化合物。該反應Μ較高溫度 (例如酒流）在諸如鹵化烴（例如二氯甲烷）之適當溶劑中Μ 諸如鹵化乙醢（例如氛化乙醯）之醢化劑或諸如鹵化甲基 (例如碘化甲基）烷化劑處理（VI)可較方便進行。 第四步可以遢原劑諸如硼氫化物*例如硼氫化納處理生 成的式（VI)之鹵化亞銨Μ提供所需之式（III)化合物。該 堪原反應在較低溫度例如-100¾〜0 1C範圍之適當溶繭諸 如醇（例如甲醇）中可較方便進行。 本發明甚且提供方法（B) Μ製備式（I)化合物，其中該 R1與R3共同代表3-或4-環烷基或烯基鍵、該方法（Β)包括 式（VIII)化合物之還原作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

(VIII) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作'杜印裂 其中Aik代表Ci-e烷基而R1及R3二者如前述共同代表 3-或4-環鐽。該堪化反應在有機溶劑諸如醇溶劑（例如甲 酵）且視情況加入醚溶劑諸如四氫呋喃並在還原劑，以鈀 催化劑較適合諸如Pd/C較易進行。 式（VIII)化合物以式（III)化合物及如前述之式（IX)化 合物製備較合宜 R* N-R1 丨 Ο -19 (IX) 五、發明説明（Γ7 A7 B7 其中Hal代表如前述之鹵原子，R1及R3如前述共同代表 3-或4-環鍵而R4代表保護基，以苄氧羰基或類似物較適合 。典型地，該反應係在氛化有機溶劑諸如二氛甲烷及三鈒 胺諸如三乙胺或類似物中進行。 根據本發明進一步提供方法（C) K製備式（I)化合物其 中R3代表h -3烷基，該方法代表式（X)化合物之環化反應 Ο

(X) 其中A 1 k代表如 之烷基*該鹵原子如前述。較適情況為該環化 -.(請先閲讀背面之注#:¼'項再填寫本頁) -裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 迴流多涸小時* 四氫呋喃及如前 式（X)之化合 備較適當，諸如 烷中* Μ鹵原子 式（I )化合物 當R2為經取代的 、（Β)或（C) Μ 換實例包括經適 或鈀催化劑諸如 或使用標準醢化 基或磺基胺基。 子取代 反應經 下諸如 諸如22〜26小時*在含醚溶劑條件 述與伴隨例之適當胺類中進行。 物以由式（III)化合物經適當環化技術製 與C3-e羧酸在鹵化有機溶劑，諸如二氯甲 取代C2。 可轉化成其他式（I )化合物，因此，例如 苯環可能需要根據如上述連續的方法（A) 製備式（I )之適當取代化合物。適當的互 當還原反應（例如使用諸如SnCU之還原劑 鈀/碳使硝基成胺基或芳烷氧基或羥基· 或磺化條件使胺基成取代胺基諸如藤基胺 在R2代表經取代之雙環系统時，適當互換

、1T km 線 -20 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l8 ) 可涉及去除取代基，諸如Μ鈀催化劑處理之（例如鈀/碳 )經此，例如使可由適當雙環系统去除苄基取代物。 吾人可採傳统方式製備含餓中心之式（I )化合物的醫藥 可接受酸加成鹽。例如可單純Κ適當的酸或即在適合溶液 中Μ適當酸處理鹼溶液生成的鹽Κ過濾分離或真空下蒸發 反應溶劑分離之。可採類似方式Μ適合的鹼處理式（I )化 合物的溶液Μ得發藥可接受之鹼加成鹽。採用離子變換樹 脂技術便可形成或互換得兩種型態的鹽。 藉由结晶或由適合溶劑之蒸發亦可分離含溶劑分子之本 發明化合物。 因此，根據本發明，更進一步吾人提供式（I )化合鹽或 其鹽或溶劑合物（例如水合物）之製法，其包括如前述之 (A) 、（Β)或（C)的方法並加下列步驟 i ) 一互換步驟；與/或下列二之一， ii)鹽類形成反應；或 扭）溶劑合物（例如）的形成反應。 本發明甚且提供式（II)、（VIII)、（X)的化合物及進一 步的化合物。式（III)、（V)、（VI)及（VII)除化合物 ΠΙΓ)、（V)、（VI)及（VII>外，其中R〇為氫、R2為笨基而 A1 k為甲基。 吾人K下列非限制性實例說明本發明化合物及此中所用 之中間產物的合成法。在其後之實例部份所用縮寫如下·· DMSO(二甲碾），MeOH(甲醇）、EtOH(乙醇）、DMF(二甲基甲 醸胺）、EtOAc(乙酸乙酯）及THF(四氫呋喃）。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意』 事丨 項 再 填I裝 頁

«I 線 -21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（19 )中間畜物1 胆2 甲某四氣-1-(3.4-甲二氬某茏某）-別-吡眭某 「3.4-1)1択丨1»话-3-羧務鹽•晒忒及反忒里搛物 將三氟乙酸（9毫升）逐滴加人於Ot：冷卻之消旋色胺酸甲 酯（13克）與溶於無水CH2CU (30 0毫升）之向日花番精 (9.7克）的攪拌溶液並令該溶液於室溫反應。4天後，K CH2CU (100毫升）稀釋該黃色溶液，Μ飽和NaHC〇3溶液洗 之，然後Μ水洗並通遇Ha2S04乾煉。減壓下蒸乾有機層並 K急驟層析法經CH2Cl2/MeOH (99/U溶離纯化殘渣生成首 —中間產物1 *順式異構物（6.5克）熔點·· 90-931： *随 之為中間產物2 ·反式異構物（6.4克〉，熔點：170 °C。 下列化合物係Μ相似方式獲得： 中間產物3及4 珥某1.2.3.4-四氩-1-(4-申氬某笼某）-9^附；晾某1^.4-h 1时丨瞄--羧醸餓，齬茇反式S播物 相同方法但由消旋色胺酸甲酯與4-甲氧基苯甲醒生滷电_ 間畜物3 ，白色结晶之順式化合物，熔點：142 C及中間 物4 ，白色結晶之反式化合物熔點：209-210t：。 中間產物5 申某m.4-四M-1-O申氬某笼某）-9Η-吡啶某「3.4-hllRI瞄-3-狰鹼蘭，晒式異構物 相同方法但由消旋的，色胺酸甲酯及3 -甲氧基苯甲醛起 始者生成白色结晶之德頴化合物溶點：146¾。 中_問產物ft及7 ----------------- (請先閲讀背面之注意事項-¾填寫本頁) 馨 訂 線 -22- * .* π a胡阳含接地 c rNI<;、Α4ΐ?.核_ ( 21〇χ297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2M 中間產物1 3及ΐ 4 甲某 1 .2.3.4-四氣-1-(4-短笼某晚某「3.4-hllfil 11¾ -3-羧勝鞔，晒及反式：程棲物 同法，但由消旋色胺酸甲酯及4 -氯苯甲醛起始者生成白 色结晶之順式異構物*中間產物13，熔點：208-209 "C及 白色结晶之反式異構物，中間產物1 4，熔點108-109 t：。 中間紊物1 5及1ft 申某1.2.3.4-四氩-1-(3.4-二氡笼某）-91<-吡晾某「3.4-hlM -3-羧餘鹽，齬及反式：留樣物 同法，但由消旋之色胺酸甲酯及3,4-二氯苯甲醛起始者 生成白色固體之順式異構物，中間產物15, XH HMR (CDCU)5 (ppm): 7.8-7 (多峰，8H, Η 芳香族者 >; 5,15 (廣單峰，1Η, H-l); 3.9-3.8 (重雙峰，1Η, Η-3) 3.7 (單峰，3H, C02CH3); 3.2-3.1 (三重雙峰，1H, H-4); 2.9 (多峰，1H, H-4); 2.4 (廣單峰，1H, NH)及 白色固體之反式異構物，中間產.整I丄6_，熔點：2041C。 中間產物1 7 田某-四氩-1-(12.3.4-四氩-6-萃某）-別-吡哇基 f.Uhl职丨瞄-3-糍酸鹽，脤式異構物 同法，但由消旋的色胺酸甲酯及1,2,3,4 -四氫-萘基-fi-羧甲醛箝始者生成白色固體之標題化合物^ NHR (CDCU)S (ρρπι>:7·7-7 (多峰，8H, Η 芳香族者）；5.2 (單峰，1Η, H-1); 4.0 (雙重雙峰，1Η, H-3); 3.8 (單 峰，3Η, C02CH3); 3.2 (多峰，1Η, H-4); 3.0 (多峰， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 ran 胡士 ΙΛ aft / /-«XTO、A d 土目 4« ，Λ V 007 八核·、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 史-齓

b-1趾Μ -3-羧_既激》腩好反尤里構龙L 同法，但由白色胺酸甲酯及5 -溴-2-瞎吩後甲醒起始者 生成乳白固體之順式異構物的由’溶點：130 ^ 及乳白色固體的反式異構物，中間态物-2^_，熔點：2 0 5 Ό 〇 屯間產物26及2_7 _甲.基 1.2.. 3.4-四氣-1-U-.通_ 盼某）-QH-吡啶基「3.4_ b 1Π4Ι跺-3 -羧酸铺，晒及反忒届槿物 同法，但由消旋的色胺酸甲酯及4 -溴-2-噻吩羧甲醛起 始者生成乳白固體之順式異構物，中間產物26，熔點： 200 t；，及乳白色固體之反式異構物，虫_間產物27，熔點 ：120 V ° 中間產物28 珥某1.2.3.4-四氩-1-〇-0要喃某）-^^-1^晾某「3.4-{)1砘1^ -3-羧醅獮，晒及反忒届澧物的谌会物 同法•但由消旋的色胺酸甲酯及3-呋喃醛起始者生成白 色固體之標題化合物，熔點：130¾。

史1轰物2 9及3JL 7,某 1 · 2 . 3 · 4 -四氩-1 - ( 5 -申某-- Ρ» _ 某）-9 Η -附：啶某 Γ 3 . A-hllRIPg-.?-羧醵鹽，晒及反式：里搆物

同法*但由消旋的色胺酸乙酯及5 -甲基呋喃醛起始者生 成油吠化合物之順式異構物，中間產物29，NMR ------.----Μ-- (請先Βί讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 ·! A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（24 ) (CDC 1 3 )δ (ppm): 7.7 (廣單峰， 1H, ΝΗ吲 哚者 )；7 .5 (雙峰， 1 Η . Η芳香族的） ;7.25 -6.9 (多峰 ,3Η ,Η 芳香 族 的）； 6.15 (雙峰，1Η, Η芳香族的）；5 . 85 ( 多峰 » 1H ,Η 芳香族的）； 5.25 (廣單峰，1Η , Η-1 )；4 .2 (四峰 9 2Η , c〇2ch2ch3) ；3.8 (雙重雙峰， 1Η, Η -3)； 3 . 2-2 . 8 (多峰，2H，H-4) ; 2.2 (單 峰，3Η ,CH 3 ) * 1 . 25 ( 三峰，3H , C02CH2 CH3> 及 乳白 固體之 反式 異構 物， 中 間庠 物30 ，熔點 :152¾。 中 間產 物：η及：? 2 Zl_ 基1 . 2.3,4-四氫 -1-(4- 甲基苯 某某「3·4- hi 0^1 m. -3-羧餘鹽，腼及反忒異構物 同法 ，但由消旋 的色胺 酸乙酯 及對 -甲基 苯甲 醛起 始者 生 成白 色结晶之順 式異構 物中間 產物 31，熔 點： 148 υ及 白 色结 晶之反式異 構物， 中問奋 物32 _，熔點 ：180 1C 〇 ¢. 間產 物：》34 甲 基1 . 2.3.4-四氫 -1-(3- 申某笼 筚）- flH-W啶某f η bl D^l 羧酹輔，腩及反忒届樣物 同法 ，但由消旋 的色胺 酸甲酯 及間 -甲基 笨甲 醛起 始者 生 成白 色结晶之順 式異構 物中間 產物 33，1 Η NMR (CDC 1 3 )δ (ppm): 7.6-7 (多峰， 9Η , Η芳香族的）； 5.2 (廣單峰，1H, H-1 )；4-3 .9 (雙 重雙 峰，1Η ,Η- 3) 3 .8 (單峰， 3H, C〇2CH 3 ) ; 3 · 2-3.1 (三重雙峰， 1Η , Η-4) 3 (多峰， 1H, H-4)； 2.35 (單峰， 3Η , CHa)； 1.7 (廣 單峰 ♦ 1Η , HH)及白色固體之反式異構物， 中間產物：ϊ 4，熔點 "2 7 ~ 諳 讀 背 面 之 注 意丨事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 五、發明説明（25 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :I75t： 0 中問畜物._3 5及3.6 甲甚1.2.3.4-四氣-1-(_4-三氩田甚荣某）-9}1-附：啶某1^-A-hllfi丨瞄-3 -羧酸鹽》遞及反忒届嫌物 同法，但由消旋的甲酯及4 -三氟甲基苯甲醛起始者生成 淡黃结晶順式異構物，中間齑物^，熔點：190 υ，及淡 黃結晶之順式異構物中間產物36，熔點：2031C。 中I 產 乙基1,2.3.4-四氫-1-(4-氰苯基）-91^-吡啶基「3,4-卜1肫瞄 二3.二反式異..構龙L 同法，但由消旋的色胺酸乙酯及4 -氰笨甲醛起始者生成 白色结晶之順式異構物虫_間產挝37_，熔點：200 t： ·及白 色结晶之反式異構物，电_間產物3!，熔點：156Ό。 中間姦物Μ 申某m.4-四值-1-『/1-镡某茏基）-911-吡啶某「：？.4-1^职1 瞄-3-羧餘嫌，喃忒里镄物 同法，但由消旋的色胺酸乙酯及4_羥基苯甲醛起始者生 成淡黃色结晶之撢顆化合I1 H HMR (DMS0) δ (ρρβ)： 10.3 (單峰，1Η, ΝΗ -吲哚者 9.4 (單峰，1Η, 〇H); 7.8-7.5 (多峰，8H, H芳香族者）；5.1 (廣單峰，1H， H-1); 3.9 (多峰，1H, H-3); 3.75 (單峰，3H, C02CHS1 3.1 (多峰，1H, H-4); 2.8 (多峰，1H, H-4)。 請 讀 背 面 之 注 意· 事I 項 再 t 裝 訂 -28- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（26 ) 珥某1.2.4 -四氩-1-( 3-筠某-4-申Μ某笼某啶某 Γ 3.4 - h ί明丨瞄-2 -搿除翰，赌式：纔物 同法，但由消旋的色胺酸甲酯及3-羥基-4-甲氧基笨甲 酸起始者生成黃色固體之標題化合物》熔點：1 40-148 υ Ο ΐ_Μ.產_物_41 田某1.2.：¾.4-四氩-l-U-禪某-3-申氬某¾某）-QH-阳·.啶某 [,3 . 4 - h 1盹瞄-3 -羧醅鞔，_式留構物 同法，但由消旋的色胺酸甲酯及4-羥基-3-甲氧基苯甲 醛起始者生成乳白固體之標題化合物，熔點：19510。 Φ.題產.&ΛΖ. 甲某1U.4 -四氩-1-U -乙某笼某眭某f3.4-hl盹 瞄-3-掰餘翰，赌及反忒逞槿物 同法，但由消旋的色胺酸甲酯及4-乙基苯甲醛起始者生 成標題化合物之順及反式異構物。 順式異構物：白色固體1H HMR (CDCU)S (ppm): 7.65-7.1 (多峰，9H, Η芳香族者）；5.25 (廣單峰，1H， Η - 1) ; 4 ί 雙重雙峰，1 Η , Η - 3 ) ; 3 . 9 (單峰，3 Η , C02CH3); 3.4 (三重雙峰，1Η, H-4); 3.1 (多峰，1Η, H-4); 2.7 (四峰，2H，CH_2CH3); 1.4 (三峰，3H, CH2CH_3)。 反式異構物：白色固體，熔點：187¾。 中間產物4 3及4 4 申某1.H4 -四氣-1-U -基丙某茏某）-9H -吡唯某「3.4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 -29- A7 B7 五、發明説明（27 bL师昭羧酸铺，晒及反式居嫌物 請 先 聞 讀 背 ιέ 之 注 意: 事 項 再 填 Ϊ裝 頁 同法，但由消旋的色胺酸乙酯及4 -異丙基苯甲醛起始者 生成白色固體之顒式異構物，中間豪物43 » aH NMR (DHS〇>S (ppm): 10.15 (單峰，1Η, ΝΗ Β3ί 哚者）； 7.3-6.7 (多峰，8Η, Η芳香族者）；5 <廣單峰，1Η, H-l); 3.6 (多峰，1H, H-3); 3.5 (軍峰，3H, C02CH3); 2.95-2.5 (多峰，3H, H-4 + Ch_-(Me)2> 2.4 (廣單峰，1H, NH); 1 (雙峰，6H, 2xCH3)及白色固體之 反式異耩物中__間產物44，熔點： _189υ。 中J-產—物]51_後 乙基1.2.3.4-四氩-〗-(4-碴某荣某）-9眇册：腚某「14-卜1阏 Β朵-3-羧酸鹽，嗵及反忒埋接物 訂 同法，但由消旋的乙酯及4-硝基笨甲醛起始者生成黃色 结晶之順式異構物，中間產物45，熔點168它，及黃色结 晶之反式異構物，中間奋物46，熔點：1951：。 中間產物47 乙基二四氫-1-U-二甲基胺某罙某眩某 Γ3,4-1>1 PJI P朵-3-羧酴鹽，順及反式里嫌物y之泯会物 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 同法，但由消旋的色胺酸乙酯及4 -二甲基胺基苯甲醛起 始者生成白色结晶之標題化合物，熔點：170=。 中…間_產__14碰业 乙蓋丄上趾_氫二1 - (3 - )-9卜呷脘_「nhlifilli朵 -3-羧駿，順及反式锃纔物 同法，但由消旋的色胺酸乙酯及3 -吡库羧甲醛起始者生 30- 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 A7 ______B7_ 五、發明説明（28 )

成淡黃结晶之順式異構物，中間產物48，熔點230-232 °C 及白色结晶之反式異構物，中蘭產物49，熔點：2 1 0 - 2 1 4 〇 m m m 50¾ 51 1L基1.9.3.4 -四氣-R -籯-田二氬某荣某賒 基 _ f 3.4 - h 1 Ifil B朵-3 -羧餘釀，_及反忒思潘物 同法，但由消旋的5 -氟-色胺酸甲酯及向日花番精起始 者生成乳白固體之順式異構物，中間產物50，熔點：6〇υ 及乳白固體之反式異構物，中間态物51，熔點：21 31：。 中—間—產msi. 甲基1.?. 3.4-四氣-β-氟-1-U-田氬某笼某）-9Η-ΡΗ·.晾某 「3,4-卜1职丨瞄-3-羧酸鹽，順及反忒留耱物 同法，但由消旋的5-氟-色胺酸甲_及4-甲氧基苯甲醛 起始者生成固體之顬式異構物*中間產物52，HHR (CDC13)S (ppiO: 7.4-6.8 (多峰，8H, Η 芳香族者）； 5.15 (廣單峰，1Η, H-1); 3.9 (雙重雙峰，1Η, Η-3>; 3.8 (軍峰，3Η, C02CH3); 3.2-2.9 (多峰，2Η, Η-4))及 固體之反式異構物·中間產物53，熔點：197Ό。 中蘭產物R 4好！^ (11?.31?)-田甚1.2.3.4-四氫-1-(3.4-珥二氬某笼某）-9>{-赃啶某「Uhl职丨-3-羧酸鹽，晒式居潘物及 〔mm二臣 4^5._氫1-(3,4 -甲二氧基苯基）-9H- 吡.座某m h 1盹pg - 3二M l鹽，反式異構物 將三氟乙酸（7.7毫升）逐滴加人於0¾冷卻之溶於無水 ----..------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^1

W 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —______B7 _^_五、發明説明（29 ) (ChCb >(400毫升）的D-色胺酸甲酯（11克）及向日花香精 (7. 9克）的攪拌溶液並令該溶液於室溫下反應。4天後， MCH2CU(200毫升）稀釋該黃色溶液並先後Μ飽和 ^ίaHC03溶液及水（3x20 0毫升）洗之並MNa2S04乾燥。減壓 下蒸發有機層並經急驟層析、以二氯甲烷/乙酸乙酯 (97/3)溶離，鈍化殘渣Μ生成首一中間產物5·!，順式異.構 物.（6. 5克），熔點：154C隨之為反式異構物|中間產物 5.5 (8.4克），熔點：188它。 下列化合物係經類似方式取得： 中間產物56 (15.：^)申某1.2.1/1-四《-卜（3.4-申二氣基苯基>-911-吡 啶某Γ3.4-hl択丨晚-3-羧勝餓，丽式異構物及 (1R.3S)申某1U-4-四馥- W3.4 -申二氣基苯基>-9H-吡 啶某「.V. 4-hl IBI瞄捃醚铺，反式異構物 同法，但由L -色胺酸甲酯及向日花香精起始者生成標題 化合物之順及反式異構物。 順式異構物：白色结晶、熔點：154*C。 反式異構物：白色结晶、熔點：187-189 t：。 中間萑物57及 (1R.3I?) -田甚1.2U -四氩-1-(4 -甲氯基苯基）-9Η-吡啶 某LUhl η；«瞄-3 -羧酴铺，腼式異構物及 (1S.3R)-申某1.?. .3.4 -四M-1-U -申氬基苯基>-9Η-吡嗤. 鹽，反式異構..M_ 同法，但由D -色胺酸甲酯及4-甲氧基笨甲醛起始者生成 ----------裝-- (請先聞讀背面之注意表項再填寫本頁)

、1T # 線 -32- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（30) 白色结晶之頤式異構物虫_跑姦物Η7，熔點：124-125它及 白色结晶之反式異構物，中醋态物，熔點：219-222 t： 0 (1 R , 四 -短-4-田氬某荣某）- 9JL-I腔AL3^iiLlMLlL·^ _羧勝额，腩忒潘物及 ίΐυ.·Βΐ1 二Sl 氫- i- d 氡-4 -申氬某栄某）- a.H二耻吲1»朵二3-羧酴雔，反忒锃饞物 同法，但由D -色胺酸甲酯及3 -氯-4-甲氧基笨甲醛起始 者生成白色结晶之順式異構物的氯化氫鹽之中翮砻物RQ， 熔點：200 υ及白色结晶之反式異構物，中間產物RO，溶 點：164C。 Φ_—1 產mi2- (1R丄1R.)二 HLH 4 -四氣-1 - -二氩笼井「b U» _ - 5二基J二9儿-_耻_JgLMjL3,.4-bl W丨瞄-2-羧酴鹽，順式垣捸和， 及 (1$,1£_)一二_8_基1.._2.3.4-四氣-1-(5-(2.：?-二氣荣并1^1肽哺 ))腔基丄3, 4 - bl两丨瞄-3-撖酴翰，反忒畕槿物I 同法，但由D-色胺酸甲酯及2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-羧 甲醛起始者生成白色结晶之順式異構物的中間產物R1 ,熔 點：282 1C及白色结晶之反式異構物的中間產物q，熔點 ·· 20 4 。 中間產物63¾ (U (11{，31〇-_甲某1.2.3.4-四氳-1-(5-氫朗基）-9{}-吡晾甚 -33- --------------装-- (請先閲讀背面之注意事項_再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（31 ) U ,..4 - hllfilP榮-3 -羧酸鹽，晡式畕槿物好 【-Ud 3in -申基 1.2.3.4-四氣-1 - (5-氩 Μ 某）-QH-m：哇基 L3,4-hl ifi{瞄-3-羧醵翰，反忒程槿物 同法，但由D-色胺酸甲酯及氫铕5-羧甲醛起始者生成白 色结晶之順式異構物的中間產物63»熔點：130-131 t：及 白色结晶之反式異構物的中間產物6 4，熔點：1 9 6 *0。 电_間畜物65

Zc基1.2.3.4-四氣-1-(4-三氟甲氯某笼某）-训-赃晾甚 J13,4-hl盹Pg -3-羧餘銪，陋及反式里橙物 同法，但由消旋的色胺酸乙酯及4 -三氟甲氧基苯甲醛起 始者生成標_H_ifcL·金A之順式及反式異構物。 順式異構物：白色結晶、熔點：881：。 反式異構物：白色结晶、熔點：152 υ。 1基1,2.3.4-四氣-卜（5-甲基-2-_盼某）-9><，《：晾某「又. 4-hi ΙΒΙΡ朵-3-搿務髅，晒及反忒程槿物 同法，但由消旋的色胺酸甲酯及5 -甲基-2-噻吩羧甲醛 起始者生成標ϋϋ之順及反式化合物。 順式異構物：油狀化合物1H HMR (CDC13)S (ppB): 8.4 (廣單峰，1H, NH-蚓B呆者）；7.7-6.6 (多峰，6H, Η芳香 族者）；5.5 (廣軍峰，1Η, H-1); 3.9 (重雙峰，1Η, H-3); 3.85 (單峰，3Η, C02CH3); 3.3-2.9 (多峰，2Η, H-4) ; 2.5 (單峰，3H, CH3)。 反式異構物：白色結晶、熔點：194Ρ。 -34- (請^閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 从7L tr ώΡ ΓΠ 士田田含掩他丨彳Α/li目·彳，ΙΛν 八故\ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（32 ) ns..?R^-g 3K1.2.3.4-g3M-l-(3.4-g USMMM )-9H-此_旋跺二3.：·狻酸鹽及 Λ 1.2.3.4-BM -1-(.^.4-B H Μ, » Μ M )-9H- l陡m一㈣ 將三氟乙酸Π8.1毫升）逐滴加入播拌中，溶於二氯甲烷 並冷卻至Ot：之卜色胺酸甲酯（經K飽和NaHC〇3溶液處理對 應的氮化氫鹽水溶液並M CH2CU萃取而得）（25.7克）及向 日花香精（19.4克）溶液並令該溶液於4 t：反應。5天後， K二氯甲烷（500毫升）稀釋該溶液。先後K飽和NaHC〇3溶 液及水（3x 500毫升）洗有機層直至出里中性並以“2$04乾 燥。減壓下蒸發該有機層至體積約500毫升*過濾該形成 结晶之反式異構並減縮漶液體積至200毫升。另一部份之 反式異構物亦形成結晶。结合各部份的反式物便得白色结 晶之（1S,310異構物，中間產物67，(11·4克）。 熔點：1 8 8 t： = +32.4° (濃度= 1.03, CHCU)。 縮減主要含順式異構物之濾液體積至100毫升，並加入 異丙醚（200奄升）。冷卻中，（1R，3R)異構物形成结晶，虫_ 間產物6 8的白色固體（17.4克）。 熔點：154-1551 [α]ξ〇β = +24.4° (澹度= 1.03，CHCU)。 Φ_^Α1δι9_ (1 R . 3 R) -_g 基 1.2.3.4-^氩-1-(夂4-甲二氣基茏某）-洲- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 線 -35- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) m：啶某n 4-hi盹瞄-3-羧勝鹽 L—&一 溶中間產物67 (5.0克）於甲醇（150毫升 >。於〇 1〇將氯化 氫氣體通入該溶液經數分鐘並將生成之黃色溶液迴流2 4小 時。減颸下去除溶劑並K飽和《3 11(：03溶液鹼化殘渣並Μ二 氯甲烷萃取。Μ水洗有機層，經Ha2S〇4乾烽並經急驟層析 及二氯甲烷/甲醇（99/1)溶離纯化生成對應於中間產物 68之真的樣本之標鼷彳h合物（2.3克）° L法 將中間產物67(25克）溶於1爿氫氯酸（78.5毫升）及水 (400毫升）中，60t：加熱36小時。有白色固體自起始之淡 黃溶液沈澱出。然後令混合物冷卻至0 t：並過逋固體。然 後K異丙醚（3 X 200毫升）洗該固體並乾燥Μ生成白色固體 之撢頴化会物的氩彳h氫皤)。 熔點（分解）·· 209-212t：。 K50t：，將中間產物54及55(2克）之順及反式異構物之 1:1混合物於1N氯化氫（6.8毫升）及水（15毫升）中加熱 72小時。Μ類似上述A法步驟可生成白色固體之德顆化合 物_ .的JLJi盤鹽L (1 .7克）。 中間產物70 (ΐη-Ν°^ - (3,4-甲二氣某笼某镰某>-色防餘申酷 將三乙胺（12.3毫升）逐滴加入於〇 t：冷卻之溶於無水 CH2C1 2 (150毫升）的D-色胺酸甲酯氯化氫鹽（10.2克）的懸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 線 -36- 五、發明説明（34 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 浮液。同溫下，逐份加入固體的氯化向日葵醱基（8.16克 >至該生成的溶液，並於室溫下攪拌該混合物2小時。Μ 水，0.5H氫氛酸、水、飽和NaHCOs溶液及再Μ水連讀洗該 混合物。經Na2S04乾燥及減壓下蒸發溶液後，由熱環己烷 研製後之油狀物供給白色固體之標題化合物M4.7$ )。 熔點：123-124t： [a]y = -84.4° (澹度= 1.04, CHC13)。 中間姦物7 1 - (3.4-申二氬某笼某硫糖某）-色防赭田酯 經攒拌，於60¾，N2下加熱溶於二甲氧基乙烷（280毫升 )之中間產物70(14克）及La wesson's試劑（9.28克）混合物 16小時。蒸發該反應混合物至乾並溶該油狀物於乙酸乙酯 然後連鑛Μ飽和NaHC03溶液及水洗之並經Na2S04乾燦。油 狀殘渣經環己烷研製及減壓下蒸發後生成黃色粉末，將之 過據並Μ甲酵洗過後生成標題化合物（9.74克)。 熔點：129-130*0 [α]$0° = -186.8° (濃度=1。14, CHCU)。 生_.間產物72· (1R..甲某 1· 2.3.4 -四氫-1-4.4-甲二氬某笼某）-9Η-m—3·上him-羧 氬氣壓下，避光，將溶於無水二氯甲烷（200毫升）之中 間產物7〗.（9克）及碘化甲烷（10毫升）溶液迴流加熱。24小 時後，減下去除溶劑使生成橙色油，經以己烷研製後產 生固體，其經乙醚洗後無需進一步純化便可直接用於下一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、βτ 線 -37- 五、發明説明（35 ) A7 B7 步驟。溶該化合物（13.11克）於甲醇（250毫升）並冷卻該 溶液至-78TC。然後逐份加入HaBIU (0.99克）並於相同溫 度播拌該混合物1小時。加入丙_ (10毫升）K終止反懕並 經減壓下去除溶劑。溶殘渣於CH2C12，水洗*其後鹽液洗 ，並以Ha2S(U乾燥。蒸發溶劑後，之澄色油經熱的乙醚/ 環己烷混合物研製後生成橙色粉末，其經Μ乙醚/戊垸再 结晶後生成淡黃固體之對應於真的中間產物樣本之標i 也佥_物__(5. 15克>。 中間產物7 3 (11?..?1?)-田某1.?..?.4-四氩-2-复7,醸某-(3.4-甲二氬某苤__基」..二9』_-羞_.腔HAjiIiI吼..跺_3-羧酸鹽_A._SL 於，1下，將氯化氯乙醯（5.3毫升）逐滴加入溶於無 水CHCU (200毫升）之中間產物72 (9.7克>及^{1(：03 (2 . 79克）的播拌溶液。同溫下攪拌該生成的混合物1小時 並KCHCU (100毫升）稀釋。攪拌下將水（100毫升）逐滴加 入該潖合物，隨之則為Na Η (：03飽和溶液。水洗有機層至呈 中性並經Na2S〇4乾燥。減壓蒸發溶劑後，經乙醚结晶所得 油狀化合物以得淡黃固體之標題化合.物_(9.95克)。 熔點：2331 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、βτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B— =-125.4° (濃度 .17, CHC 1 3)。 於01，卩2下，將氛化氛乙醯（4毫升）逐滴加入溶於無水 CH2CU (200毫升）之中間產物72 (6.1克）及三乙胺（7毫升 -38- A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _____B7五、發明説明（36 ) )的溶液。0¾下攪拌該溶液30分鐘然後KCHzCU (300毫 升）稀釋。以水（200毫升）、飽和NaHC03溶液（300毫升）及 鹽液（400毫升）洗該溶液。經Na2S〇4乾燥及減壓蒸乾後以 乙醚（300毫升）洗生成的固體Μ產生淡薈固體之標題化合 物_._(18.3克）。 中_間產物71 甲某1,2.3,4-四氩-6-申某-1-(3.4-甲二氬某荣某）-9>]-阳·. 啶基「3.4_-bl P?l哚-3-羧酸醑，Β及反式居欐物 使用中間產物1中所述方法但由消旋的5 -甲基-色胺酸 甲酯及向日花香精起始Μ製備標題化合物之顒及反式異構物。 順式異構物：黃色固體，熔點：851：。 反式異構物：黃色固體*熔點：1851。 生間-產.轨15及76 Πρ .? m -甲某 1.2.4 -四氣-1-(7-(4 -申某-3.4 -二氣- Π.41 聘 Pft 某啶某 ruhltfn 瞄-3-掛務豳 ,炉忒里饞物好（1S.3R)-甲某1 U.4-四Μ -1 - (7-(4- 甲 U .4-二氩-?·Η-^ 并「1.41 暉 P# 某））-9Η-ΡΗ~.晾某「3.4-hl 二顧鹽，反式異搆物.. 同中間產物54及55所述方法*但由D-色胺酸甲酯及4-甲 基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]晖畊-7-羧甲醛起始者，生成 油狀化合物之順式異構的中間產物75，1 HMR (CDC U) δ (PPm>: 7.6-7.1 (多峰，5Η). 6.9-6.6 (多峰，3Η), 5.15 (癀單峰，1Η), 4.3 (三峰，2Η), 4 (雙重雙峰， (讀先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂 線 -39- 五、發明説明（37 ) A7 B7 3.8 (單峰，3H), 3.3 (三峰，2H), 3.3-2.95 (多 峰.2H), 2.9 (單峰，3H), 1.6 (廣單峰）及白色结晶，順式異構物之中間產物76，熔點：119-1211：。 虫..間產物7 7 甲某1U.it -四-笮某盹B朵啉某V-QH-赃晾某 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「3.4-hl Ιϋ8 11¾ -3-羧酸薷，（1UR)及（IS. 3R)唐墦物之潖合 tL同中間產物54及55所述方法，但由D-色胺酸甲酷及Η-苄 基吲哚啉基-5-羧甲醛起始者生成油狀化合物之中間產物 77 〇 屯麗-產Uili (11?.31?1-甲某1.2.3.4-四氣-1-(/1-耧甲氬某荣甚）-9卩-吡 啶基rUhlBi»瞄-3-羧除鞔，腼忒基構物及-田甚 1.2.3.4-四氣-1-(4-羧甲氬某茉某）-9{1-吡畦某「3.11^11^ 晚„-3-羧餘鹽，反式異構物同中間產物54及55所述方法，但由D-色胺酸甲酯及4_巾 酸苯甲酯起始者生成白色结晶之順式異構物的中間產@78，熔點：157-160 t：及淡黃结晶之反式異構物的中帛_ 物 79 ·熔點：124-126 1：。 中間產物80 (1R.3R) -甲某 1U.4 -四氫竿氣羰基）-R 某l-1-m珥二氬某笼某啶某「3.4-hl 瞍见 l〇t： ·將溶於無水二氯甲烷（10毫升）之N-(苄氧_ 棊 請 先 讀 背 孓 % 事/ 項 再 填 |裝 頁 1 丁 t 線 4r itiLU. τ4τ τ 40- A7 _：____B7 五、發明説明（38 ) 卜D-脯胺酸氯化物（0.64克，2.4毫奠耳 > 溶液逐加入溶於 二氣甲烷Π 5毫升）之中間產物54 (0.7克，2毫奠耳）及三 乙胺（0.33毫升，2.4毫莫耳 > 的播拌溶液中。並於-10 Ό 下搜拌該混合物2小時，其後Μ二氯甲烷（50毫升）稀釋， 再Μ氫氯酸（1(0、水、飽和NaHC0s溶液、飽和NaCl溶液連 續洗之並經Na2S04乾燥。蒸發溶液，再由甲醇將粗產物再 结晶生成淡黃结晶之標顙务.合物（0.7S京)·熔點：268- 27〇t：。 中間產物？Π 2.3.4-四氣-2-「2-(竽氬糖某）-3-脯昉瞌 基 1 二I二L3^_4_r_g 二氣基茏某）-9Η-吡晾某 Γ.3.4-hl 11¾ Β朵-3-羧 1L1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----..----I--裝-- (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線

於-IOC下將N-(苄氧羰基）-L-脯胺酸氯化物（0.86克， 3.2毫莫耳）之無水二氯甲烷（10毫升）溶液逐滴加入攪拌 中之中間產物54 (0.91克，2.6毫莫耳）及三乙胺（0.44毫 升，3.2毫箅耳）的二氛甲烷（20毫升）溶液中，於- i〇t：攪 拌該混合物2小時，其後以二氛甲烷（60毫升）稀釋，再以 氫氛酸（1N)、水、飽和NaHC03溶液、飽和NaCl溶液連續洗 之並經N a zS〇4乾燥。蒸發溶液並由甲酵/水再結晶後，粗 產物生成淡黃结晶之標題化合JfeL(〇 . 8克），熔點：115-120 t： 〇 屯..齓產物82L (..11_，_1£丄二5基..]..2，....3-上4-四氫-2二（2-毎芮猫甚）-1-(3.4-田 二-氧羞立二Μ二I症1盹鸱_ :¾ -掰_铺 -41 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 ) 將二環己基羰二亞醸胺（0.23克，1.1毫莫耳）加入 (S)-(-)-2-氯丙酸（87微升，1毫莫耳）之無水二氯甲烷 Π5毫升）溶液中。然後加入中間產物54 (0.35克，1毫莫 耳）並在室溫播拌該混合物20小時。濾除形成之二環己基 尿素的结晶，真空下蒸發漶液並經急驟層析及K甲苯/乙 酸乙醋95/5溶離，純化粗產物。然後經乙醚/己烷结晶所 得之油狀化合物Μ生成淡黃结晶（0.31克）之標題化合物， 熔點：1.25-1271C。 中間產物83 (1R.3R) -申某 1U.4-四氩短丙醢某田 二氬某笼某）啶某「3.4-hl盹Pg -3-狰酸鹽 將二環己基羰二亞醯胺（0.45克· 2.2毫莫耳）加入 (R)-( + )-2-氛丙酸（191微升，2.2毫莫耳）之無水二氛甲烷 (30毫升）溶液中。然後加入中間產物54 (0.7克，2毫莫耳 )並於室溫撗拌該混合物20小時。濾除形成之二環己基尿 素的沈澱，真空下蒸發滤液並藉急驟層析並K甲苯/乙酸 乙酯95/5溶離* K純化粗產物。然後由乙醚/己烷结晶所 得的油狀化合物即成淡黃结晶（0.74克）之標題化合物，熔 點：126-128t：。 中間畜物84及85 MUm-申某1U.4-四二笮氬某茏某）-9H-赃眩某mhipia 掰醏薄晒忒里饞物及（1S.3R)-甲某 1 U.4-四二笮氫某荣某毗啶基Γ3.4-U J1贩-二3.r_羧睃鹽反立物 -42- _-EI-BBWCgEK-··, ----------Ί--裝-- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 攀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40 ) 同所述之中間產物54及55之法，但由D-色胺酸甲酯及 3, 4-二苄基甲醛起始者生成中間產物84，油狀之順式異構 物1 2 Η K M R (C D C 1 3 ) δ (P P hO : 7 . 5 - 6 . 9 5 (多峰，1 5 Η )， 6.85 (單峰，1Η), 6·75 (單峰，2Η>. 5.1 (單峰· 2Η), 5 (廣軍峰，1Η), 4.95 (雙峰，2Η), 3.85 (雙重雙峰， 1H), 3.7 (單峰，3H). 3.2-2.8 (多峰，2H)· 2·3 (廣單 峰，1Η)及中間產物85·油狀之反式異構物2H NMR (CDCU)S (ΡΡη>: 7.6-7 (多峰，15Η), 6.9-6.7 (多峰，. 3H), 5.2 (廣單峰，1H), 5.1 (單峰，2H), 5 (單峰， 2H), 3.8 (三峰，1H), 3.65 (單峰，3H), 3.3-3 (多峰 ,2H) , 2.25 (廣單峰，1H) ° 中間畜物 (請先阶讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 1 (61?.1?；>1?、-2.3.6.7.12,123-六氣-6~(3.4-一.竿督.某苯基-)-2 -田甚-M Pft 某 Γ 2 * · ] ' : 6 . 1 1 吡啶甚「.？ . 4 - h 2 职丨瞄—2 . 4 二 一圈 同樣的兩步步驟但由中間產物84及甲胺起始者，經二氯 甲烷/乙賭再结晶者生成白色结晶之標題化合物.、熔點： 2 58-160t：，[ct]y = +11.7。（濃度= 1.23, CHCU)。 中間產物87 甲某1U.4 -四-申某星IfilP朵啉某啶某 f 3.4 - b l明丨瞄-3 -羧酴豳，（1 R . 3 R )及（1 S 3 R )基潘物夕葙合 tL. 同所述之中間產物54及55之法，但由D -色胺酸甲酯及 N -甲基異蚓哚啉-5-羧甲醛起始者生成油狀化合物之中間 -43- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 產物87。

1L1L ,-9.¾.fi.7.12.12a -六氩-2 -申基-6-(3.4-甲二氣基罙某 iftPtt 某「9，.1，：6.11吡啶某「3.4-bl^B朵-1.4 -二 a) 於ΟΌ，將氯化氯乙醯（1.1毫升）逐滴加入攒拌中之中 間產物1 (2克）及HaHC〇3 (0.6克）之無水CHCU (40毫 升}溶液。同溫下攪拌生成混合物1小時並KCHC13 稀釋。然後在攪拌下將水（20毫升）逐滴加人該混合物 中，隨之加人飽和NaHC03溶液。水洗有機層至圼中性 並經Ha2S04乾燥。減壓蒸發溶劑後可得油狀之甲 甚1U.4 -四氩-2-氪乙醯基-1-(3.4 -甲二氧基茏某 )-Q Η - PH：賒某f 3.4 - h 1柄丨晚-3 -羧酸薷,其經乙醚形式 结晶後（2克，熔點：215-218¾)無需進一步純化即可 用於下一步驟。 b) 室溫下，將甲胺溶液（33%之EtOH溶液）（0.37毫升）加 入攪拌中之氯乙醸基中間產物（0.34克）的MeOH (20毫 升）溶液，並於501C之“下加熱該混合物14小時，減 壓下去除溶並溶殘渣於CH2CU (50毫升 > 。水（3χ 30毫升）洗後，經Na2S04乾燥並蒸發至乾*經急驟層 析，CH2CU/MeOH (99/1)溶離純化殘猹並再經MeOH形 成结晶，形成白色结晶（0. 19克）標題化合物，熔點： 253-255 t：。

Cz5：HieN3〇4 分析： 計算值：C，67.86; Η,4.92; Ν,ΙΟ.79; - 44- 本紙張尺麿逋用中國國蒙德樂f CNS ) Α4铹此ί 21〇y?Q7/；S铬） (請先^讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、*τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7__ 五、發明説明（42 ) 結果值：C,67.53; H,4.99; N,10.62% 。 下列化合物係經類似方式而得： 實12_ I暗-六氣-2 -丁某-10 -氤申氬某笼 某）-吡|1#某「？’.1’：6.11吡啶基「3.441职丨瞄-1.4-二豳 相同的二步驟方法，但由丁胺及中間產物52起始，經乙 醇再结晶後生成白色结晶之標題化合物，熔點：1 8 2 υ。 C2SH2eFN303 (0. 1Η2〇)之分析： 計算值：C,68.67; Η,6.04; Ν,9.61; 结果值：C,68.38ί Η, 6.11; Ν,9.53%。 鬣例.2_ 反式U.R.7.1P. .12a -六氫-2-甲基-m.4-甲二氬某荣 某）-岍_ 某「2·.1·:β.11 阳·.啶某「3.4-hllfilP 榮- Ί.4 -二酾 相同的二步驟方法，但由甲胺及中間產物2起始者經甲 苯再结晶後生成白色结晶之樓題化合物，熔點：30卜303 t。 C22H1. θΝ3〇Λ 之分析： 計算值：C,67.86; Η,4.92; Ν·10.79 结果值：C,67.98; Η，4.98; Ν,10.73% 。 實_.例.主 酮-2.3.6.7. 12. 六g -6-(3.4-甲二氬某茏某）-吡畊某 Γ 2 ’ . 1 1 : fi . 1 1吡畦某「H b 1职丨跺-1 , 4 -二暇 相同的二步驟方法，但由氨及中間產物1起始者，經甲 酵再结晶後生成白色结晶之標題化合物，熔點：283-285 ----------裝-- (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

.HI 線- 本紙張尺度適用_中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（43 )°C 0 C21. H17N3O4；之分析： 計算值：C,67,19; H,4.56; H,11.19; 结果值：C,67.04 ; H,4.49; 11.10%。 順-2.3.6.7.12.123-六氣-10-氣-6-(4-甲氣基苯基）-2- (八？.2-三氩乙某）-(«^#某1^'.1’：6.11吡啶基「3.4-1)1蚓m:二 1 相同的二步驟方法，但由2,2,2-三氟乙胺及中間產物 52起始者，經乙醇/異丙醚再结晶生成白色結晶之標—題.化. 合—物.，熔點：1 9 0 t：。 之分析： 計算值：C，59.87; H.4.15; N，9. 11; 结果值：C,59.81; Η,4.18; N,9.21%。 啻例fi 腼- 7. 12. 12a -六氩-10 -氩-2-申某-6-(3.4-甲二氣 某笼某）-吡阱某Γ . 1 ’ ： R . 1 1吡唯某f 3.4 - h 1 盹fl朵-1 . 4 -二 I 相同的二步驟方法，但由甲胺及中間產物50起始者，經 乙醇再结晶後生成白色结晶之標題化合物·熔點：292 Ό Ο C22H1. sFN3〇4 之分析： 計算值：C,64.86; H,4.45; N，10.31; 结果值：C,64.66; Η,4.60; H，10.21%。 -46- (請先^:讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

、tT 線 本紙張尺度適用中國國家標傘（CNS ) A4规格（210X297公修） A7 B7 五、發明説明（44·) 實—篮...7— (61?.12?^)-2.：^6.7.12.123-六氩-2-申基-6-(3.4-甲二氣 某茉某）-吡阱某「2’.1':6.11吡啶某 n4-hl P3I^-1.4 -二 醒—— 相同的二步驟法》但由甲胺及中間產物56之反式異構物 起始，經甲苯再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點 ：287-289*0 。 C22Ht0N3(U (0.25 甲苯）之分析： 計算值：C.69.16; Η,5·13; N,10.19; 结果值：C,69.09; Η,5.14;.H,10.19% 。 [cflg。。= +293.4° (濃度= 1.28, CHC13)。 鬣JL& ((^.1??>1?)-2.3邝.7.1?..123-六氣-2-甲基-6-(3.4-甲二氣 甚栄某）-吡 Pft 某「2 ’ . 1 ’ ： fi . 1 1 ft 啶基 Γ 3.4 - b 1 蚓 D 朵-1 . 4 -二

I 相同的二步驟方法·但由甲胺及中間產物55起始經甲笨 再結晶者生成白色结晶之標題化合物，熔點：287 Ό。 C22HieN3(U (0.3 甲苯）之分析： 計算值：C,69.41; H,5.17; N，10.08; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------裝-- (請先、閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 结果值：C,69.56; H,5.24; 10.08% 。 [a Ig0。= +297.9° (濃度= 1.21, CHCU)。 奮—里—9..— 匿-.2 ,丄—六氫- 2- U.二丄2-吡啶基 > 乙基1 _.6二 m-用二氬某笼某）-吡〇井某吡啶基「3.4-bl -47- 太紙掁尺唐谪用Φ圃圃定:摄進f ΓΝ5Μ A4祁始 f 铬、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（45 ) Si. 相同的二步驟方法，但由2-(2-吡啶基）乙胺及中間產物 1起始，經2-丙醇再结晶生成白色结晶之標—題仳立物_，熔 點：21 8-2221： ° CzeHz^tN/iO*!之分析： 計算值：C,69.99; H,5.03; N，ll.66; 结果值：C,69.92; Η,5.16; N,11.48%。 鬣11止 .2.6.7. 12.1?. a-六氩-2-(2-¾ 啶某申某）-6 -（3.4-甲 二氩某茉某）-吡阱某「. 1 ' : ft . 1 1吡啶某「3.4 - h 1职丨瞄-1 . 4 二二―显一 相同的二步驟方法，但由2 -吡啶基甲胺及中間產物1起 始者，經DMF/水再结晶後生成乳白结晶之標-題，熔 點：285-2861。 C27H22N4O4 (〇.4Ηζ0)之分析： 計算值：C,68.46; Η,4.85; N，ll.83; 结果值：C,68.58; Η,4.88; Ν,11.90%。 .3.fi.7.12.1 P. a -六領：-2-(3-¾ 啶基甲某）-6-(3.4-甲 二親某笼某）-吡Pft某f 2 ’ · 1 ' : ft . Ί 1吡啶某「3.4 - h 1 P切瞄-1 . 4-二酾 相同的二步驟方法，但由3 -吡啶基甲胺及中間產物1起 始CH2CU/MeOH再结晶後生成乳白结晶標題化合..物_ ·熔點 ：292-293t 〇 -4 8 - ---------.丨批衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T _ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公修） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) C27H22N4O4之分析： 計算值：C,69,52; H,4.75; N，12.01; 结果值：C,69.27; H,4.74; N,11.37%。 腩..H7.12.1 h -六氩- 2- (4-¾ 畦基甲基）-6-(3.4-甲 二氬某荣某>-吡阱某晾某 4-二酾 相同的二步驟方法，但由4 -吡啶基甲胺及中間產物1起 始，經由MeOH再結晶後生成淡黃结晶之標題北合傲_，熔點 ：273-274¾ 。 C27H22N4O4 (l.SHzO)之分析： 計算值：C,65.00; H5.17; N,11.23; 结果值：C,65. 11; Η,4.85; N, 11.07%。 ΙΐΛϋ 腩.3.ft.7.12.12a -六氩-2-乙某- 6- (3.4-甲二氯某苯基 ).-吡 P# 某「？ ’ . 1 ’ ： ft . 1 1 附：晾某「3 . 4 - h 1 11¾ P朵-1 . 4 -二 _ 相同的二步驟方法，但由乙胺及中間產物1起始，經甲 醇再结晶後生成白色结晶之標題化合物，熔點：272-27 4*0 ° C23H21N3O4 之分析： 計算值：C,68.47 ; H,5.25; N,10.42; 结果值：C,68.52; H,5.35; N,10.53%。 H1A. I眶-2. H7.12.12a -六氩- 2- (2. ?. .2-三氟乙基）-6-(3.4- -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- — 裝-- (請:讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（47 ) 田二Μ甚笼某）-吡_某Γ2 ’ . 1 ’ ： 6.1 m晾甚Γ3 . /1 -hΊ 11班眧- 1丄4-二1 枏同的二步驟方法，但由2,2,2 -三氟乙胺及中間產物1 起始經EtOH再结晶後，生成白色結晶之德顔彳h仝物1 .熔點 ：303t： ° C23H18.F3N3O4之分析： 計算值：C,60.40; H,3.97; N,9.19; 结果值：C,60.43; H,4.15; N,9.16% 。

!L@UiL 脯-2.3 . fi . 7 . 1 2 . 1 六氫-6-」3.4-甲二氬某笼某）-2-丙某 -吡肼某「厂.1 ’ ： R . 1 Ί吡啶基「3 · 4 - h 1肫瞄-1 . 4 -二臨 相同的二步驟方法，但由丙胺及中間產物1起始，經甲 酵再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：270-271 ¾ 0 C24H23H3〇4之分析： 計算值：C,69.05; H,5.55; N,10.07; 结果值：C,69.22; H,5.50; N,9.80%。

鬣JUA 某）-毗P#某Γ 2 . 1 ’ ： ft . 1 Ί赃啶某Γ 3.4 - h 1拥丨瞄-1 . 4 -二鱷 相同的二步驟法，但由異丙胺及中間產物1起始經甲酵 再结晶後，生成白色结晶撙頴彳h合物，熔點：248-250 t： 〇 C24H23N3O4·之分析： -50- 太紙張尺清进用中國國家標维（CNS ) A4規格（210X297公犛） (請先閲讀背面之注意事·項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（49 ) 結晶後，生成白色结晶之標題化合物，熔點：243t： ° CzsHzsNsO/t 之分析： 計算值：C,69.59; H,5.84; 9.74; 结果值：C,69.80; H,5.78; H,9.52%。 腼12.12a -六氣-2 -環丙某甲基-6-(3.4-甲二氣 某荣某）-赃P#某f . 1，： ft . 11吡啶某「3 · 4 - h 1职丨瞄-1 . 4 -二 嗣... 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物1起始， 經甲醇再结晶生成白色結晶之標題化合物，熔點·· 2 1 7 -218t：。 C2BH23N3O4之分析： 計算值：C,69.92; H,5.40; N,9.78; 结果值：C,70.02; H,5.47; N,9.8490。 丄 _-?.3.6.7.12.1?4-六氣-2-環戊某-6-(：^.4-甲二氣基茏 某）-阳^井某「？.’.1’：8.11吡啶某「3.4-^_11朵-1.4-二_ 相同的二步驟法，但由環戊胺及中間產物1起始，經丙 顏I再结晶後生成白色结晶之標題化合物，熔點：2701C。 C2bHzbN3〇4·之分析： 計算值：C,70.41 ; Η,5.68 ; H，9.47 ; 结果值：C,70.58; Η,5,63; Η,9.38% 。 览M_2i _ -2.3.fi.7.12.12a -六氩-2 -瑱 P,某-6-( 3.4-甲二氣基苯 ------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 •'丨 線 本纸張尺膚诵用中國國家檍樂（匸奶）八4规格（210父297公鰲） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ______B7_五、發明説明（5〇 ) 基）-Bf Btt 甚 f 2 1 . 1 1 : ft . 11 赃啶某 f. 4 - h 1 盹脱-1 . 4 -二齙 相同的二步驟法，但由環己胺及中間產物1起始，經甲 醇/水再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：268- 26 9 t：。C27H27N3O4之分析： 計算值：C,70.88; H,5.95: N,9.18; 结果值：C,70.82 ; H,5.89; N,9.21%。 鬣m 順-2U.7.12.12a-六氣-2-笮基-6-(3,4-甲二氬某埜某 )-吡 _ 某 W . V : fi . 11¾ 晾某 Γ 3.4 - h 1 盹 P朵-1 . 4 -二 B 相同的二步驟法，但由苄胺及中間產物1起始經二氯甲 烷/己烷再結晶後生成白色结晶之標題化合物，熔點： 285-287 1。 C28H23H3O4 (1Hp.O)之分析： 計算值：C,69.55; H,5.21; 8.69; 结果值：C,69.30; H,5.06; N，8.48%。 鬣_0_2^ 腼-2..H7. 12. -六氩- 2- (4 -覦笮基）-6-(3.4-田二氩 某笼某Pft 某 附·.啶某 f3.4-hlW 丨瞄-1.4-二 醒.. 相同的二步驟法，但由4-氟苄胺及中間產物1起始經丙 酮再结晶後生成白色结晶標題化合物.》熔點：281 -283 1C Ο C28H22FN3O4 之分析： ----；-------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 uulmeuauluEli-luIl'-. -53- 本紙張尺廋適用中國國家標聿（CNS ) A4规樁（210X297公鰲） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（51 ) 計算值：C,69.56; H,4.59; F，3.93; N，8.69; 结果值：C.69.54; H,4.58; F,3.82; N,8.63%。 画_-2^«.7.12.123-六氩-6-(4-甲氣基笼甚）-?-田某-毗 某「9，1 · 1 1冊：晾甚 TUbl Pg丨跺-1 . 4·-二丽 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物3起始，經2 -丙 醇再结晶後生成白色结晶之標題化合物，熔點：257-263 1C ° C22H21H3〇3 之分析： 計算值：C.70.38; H,5.64; N,11.19; 结果值：C,70.11; H,5.55; N,11.15%。 鬣H. 反U.fi.7.12. 12a -六氩-6-U-甲氣基笼某）-2-甲某-吡 畊某「？，. 1 ’ ： ft . 1 1 吡啶某. 4- b 1 蚓 P朵-].4 -二酾 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物4起始，經異丙 醚再结晶生成白色结晶之標題A.合.物，熔點：225-228 t： Ο C22H21N3.O3之分析： 計算值：C.70.38; Η,5.64; Η，11.19; 结果值：C,70.34; Η,5.77; Ν，11.19% 。 鬣胤 順U.fi.7.12.12a-六氣-2-乙基-6-(4-甲氧某笼基）-吡 畊某Γ 2，. 1 ' : ft . 1 1赃晾某Γ 3.4 - b 1阏卩朵-1.4 -二翻 相同的二步驟法，但由乙胺及中間產物3起始經甲酵再 -5 4 _ 太紙張尺;ί iS用中國國家標单（CNS ) Α4規格（210 X 297公嫠） ----^-----1 I 裝-- (請先閱讀背面之注意事項，再填寫本頁)

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) 结晶生成白色结晶之德願化合物，熔點：245-2 55t：。 CasHzsNaOs之分析： 計茸值：C,70.93; H,5.95; N,10.79; 结果值：C,70.74; H,6.06; N,10;87%。 順二2.3.{\.7.12」2；»-六氩-6-(4-甲氬某荣基）-2-(2.2.2-三氟7.甚、赃P#某「？· .1 · :6.11吡啶基「3.4-bl盹瞄-1 .4-二

I 相同的二步驟法，但由2,2,2-三氟乙胺及中間產物3起 始，經乙醇再结晶生成白色结晶之摟題化合物，熔點： 232。。。

CasHaoFsNsO.s之分析： 計算值：C,62.30; H,4.55; Ν，9·48; 结果值：C,62.08; Η,4.66; Ν,9.54%。 暇六氪-2-丁基- 6-(4-甲氣基苯某）-吡 畊某1^，.1，：6.11赃晗某「3.4-1)1蚓11朵-1.4-二_ 相同的二步驟法，但由丁胺及中間產物3起始，經甲酵 再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：157¾。 C2SH27H303 (0.5H20)之分析： 計算值：C,70.40; H,6.62; 9.85; 结果值：C,70.25; H,6.60; H,9.83%。 實m 反-?^1.7.1?.12?1-六氣-2-丁基-6-(4-甲氯某茏某）-吡„ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -----：-----.—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T M B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53 ) 哄-基r ul，晾某mu盹眩-1.4 -二嗣 相同的二步驟法，但由丁胺及中間產物4起始經甲酵再 结晶後生成白色结晶標_M.化合抱_，熔點：212-214 t。 之分析： 計萁值：c，71.92; Η,6.52; Η,ΙΟ.06; 结果值：C,71.81; Η,6.55; Η,10.03%。 鬣嚴』丄 !R—-2.又，R 7.1?..12a-六氩-6-U-甲氣某笨基）-2-瑁丙基甲 基__-赃啡甚1~2，.1，：6.11啪啶某「3.4-1)1柄丨跺-1.4-二_ 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物3起始， 經甲醇再结晶生成白色结晶之標題化合1，熔點：180-185¾ 〇 C2!5H2sN3〇3 (〇. 5H20)之分析： 計算值：C,70.74; H,6.17; Η，9.90; 结果值：C.70.91; Η，6.16; Η·9·80% 。鬣复32 顧-2J.fi.7.12.12a-六氣-2-笮基-6-(4-甲氣基苯某）-毗 P# 某 Γρ'ΊΊΙΙΜ 啶某 rh4-bllB丨 Bg-1.4 -二酮 相同的二步驟法，但由苄胺及中間產物3起始，經丙酮 再结晶後生成白色结晶瘦熔點：275-279¾。 CzeHzsNsOs之分析： 計箄值：C,74.48 ; H,5.58; H,9.31; 结果值：C,74.53; H,5.60; N,9.20% 。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------..----裝-- (請先聞讀背面之注意事免再填寫本頁) 、tx ®, 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（54 ) _-?.3.6.7.12.1?4-六氩-(^-(3-甲氬基茏某）-2-甲基-吡 畊某『2 ’ . 1 ' : 6 . 11吡啶基丄3_, 4-1)1吲哚二1, 4-二酮.... 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物5起始，經甲醇 再结晶後生成白色结晶標題化合物..·熔點：267-269¾。 CazH.zfKsOs之分析： 計算值：C,70.38; H,5.64; N,11.19; 结果值：C,70.32; H,5.59; N, 11.25%。 置-盤J丄 晒-?.3.6.7.12.1心-六氩-6-(4-乙氬基笼某）-2-甲基-吡 Bft 某「？. · . V : fi . 1 1 Pff 啶某「H h 1 盹瞄-1 . 4 -二酮 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物6起始，經甲酵 再結晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：247-248 ¾。 C23H23N3O3之分析： 計算值·· C,70.93; H,5.95; N,10.79; 结果值：C,71·. 23; H,5.95; Η ,10.63%。 鬣见3-5_ 腯二H -六氫-6 - U -乙氧.基苯.基）-2二遼丙基I 某-姙_某「2'.1’：6.11吡晗某「3.4-{>1时18奋-1.4-二83 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物6起始經 2-丙酵再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：160-162〇C。 〇2βΗ27·Ν3〇3 之分析： 計算值：C,72.71; H,6.34; H,9.78; 結果值：C,72.28;H，6.39; N,9.71%。 ------------—裝-- (請^閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線 _-!!」R-1S—1_EBE I ι-ι-ί1:ι -57- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公螫） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（55 ) 齬-2.3.6.7」2.12?)-六氩-(^-(^.：?-二氩荣井1^~^夹喃-5-某 )-2 —申某-吡畊某f 2 ’ · 1 ’ ： β · 11吡啶某f 3 · 4 - h 1盹瞄-1 . 4 - 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物8起始，經甲醇 再结晶生成白色结晶標匮m，熔點：292-294¾。 CzsHz：!. N3O3 之分析： 計算值：C,71.30; H.5.46; N,10.85; 結果值：C,71.15; H,5.56; H,10.84% 。 啻例37 廳-2.3.6.7.12.1?.3-六氩-6-(2.3-二氣笼并「1)1口夹喃-5-某 )--掼丙某甲甚-吡阱某f 2 ' 1 ’ ： ft . 1 1吡啶某Γ 3.4 - h Ί阏B朵 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物8起始， 經甲酵再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：165-1 66 ΐ： ° C；jeH；?BH3〇3 之分析： 計算值：C,73.05; H,5.89，H，9.83; 结果值：C,73.08; H,5.97; H，9.87% 。 复―例』& 11固-2.八6.7.12.1；^-六氩-6-(3.4-乙二氯某茏基）-2-甲基 -吡 P# 某 f . 1 ' : ft . 1 1 Bf 啶某「3.4 - h 1 盹 1»朵-1 . 4 -二 _ 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物10起始•經丙_ 再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：303-305 1C。 ------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #!1 線 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) C23H21H3O4之分析： 計算值：C,68.47; H,5.25; N,10.42; 結果值：C,68.35; H,5.31; N,10.27% 。 當例29 晒-2. H7.1?, .12a -六氩- β- ( 4 -乙二氬某茏基）-2 -環丙 某田某-赃P#某「2 ' 1 ’ ： ft . 1 1吡眭某Γ 3.4 - h 1盹跺-1 . 4 -二 酮 相同的二步驟法·但由環丙基甲胺及中間產物10起始， 經二氯甲烷/乙醚再结晶生成白色结晶標i化H，熔點 ：288-290TC ° C；2eHl!!5N3〇4·之分析： 計算值：C,70.41; H,5.68; N,9.47; 结果值：C,70.15; H,5.62; N，9.30%。 管例40 暇-2. H7.12.-六氩-2-丁某- 6- (2 -氛苯基）-壯畊基 Γ 2 · . 1 · : fV. 1 1 吡啶某 f 3.4 - h 1 职丨瞄-1 . 4 -二酮 相同的二步驟法，但由丁胺及中間產物12起始經甲醇/ 水再结晶生成白色结晶之標題化合物，熔點：1 46 t：。 C24H24CIN3O2 (0.75Ha0)之分析： 計算值：C,66.20; H,5.90; H,9.65; 结果值：C,66.15; H,5.95; Η ,9.69%。 鬣蓋丄 1_ .H7.12.1?.a -六氩- fi-U -氛茏基）-2-甲基-吡阱基 「2 ’ . 1 1 : ft . 11 吡啶某「3 . 4 - h ]盹瞄-1 · 4 -二 _ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） ----------裝-- (請^S讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1T 01線 A7 B7五、發明説明（57 ) 枏同的二步驟法，但由甲胺及中間產物13起始，經甲醇 / 再结晶後生成白色结晶標題化合物·熔點：274C。 Γ：21Η18(：1Ν3〇2 (0.25H20)之分析： 計算值：C,65.63; Η,4·85; N,10.93; 结果值：C,65.39; Η.4.84; Ν·10.85% 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 麵-2.3.6.7.12.1?^-六氩-2-丁某-6-(4-氛笼基）-吡畊基 : 6 . 1 1 吡晾某「3.4 - h 1 职丨！1朵-1 . 4 -二齲 相同的二步驟法，但由丁肢及中間產物13起始經乙醇/ 水再结晶後生成白色結晶標題化合物，熔點：164-166 t 〇 (：24112<1(：丨1<3〇2之分析： 計算值：C,68.32; H.5.73; CI,8.40; N,9.96; 结果值：C,68.48; H,5.64; C1,8.37; N,9.99%。 管例43 腰-2.3.6.7.12.12a-六 3.4-二氛笼某）-2-甲基-吡 P# 某 啶某瞄-1.4 -二嗣 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物15起始，經乙醇 / DMF再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：>26010 〇 CziHitCIzHsOz (0.5Hz〇)之分析： 計算值：C,59.39; H,4.29; N,9.93; 结果值：C,59.32; H,4.16; N,9.99% 。 置置Ai -60- (請^閱讀背面之注意事項#'填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（58 ) 赌-HR.7.12.12a-六氩-2-丁某-fi-茏某-吡畊基Γ2’， 1’：6.11赃晾某「3.4-1^1盹瞄-1.4-二顚 相同的二步驟法，但由丁胺及順-甲基-1,2,3,4-四氫 -1-苯基- 9H-吡啶基[3,4-b]吲B朵-3-羧酸鹽1起始，經甲醇 /水再结晶，生成白色结晶標.1化合_物_»熔點：243-245 t：。 C24H25N3O2；之分析： 計算值：C,74.39; Η ,6.50; Ν,10.84; 结果值：C,74.54; Η,6.51; Ν,10.86% 。 1 . D. Soerens et a 1 . , J. Org. Chea. 4_4_. 5 35-545 (1979) ° 复篮A5一 腼-2.H7.12.12a -六S-2-笮某-β-笼某-吡阱某『2’. 1’：6.11吡啶某「3.4-卜1肫狂朵-1.4-二81 相同的二步驟法，但由苄胺及順-甲基-1,2,3,4-四氫 -1-苯基-9H -吡啶基[3,4-b]吲哚-3-羧酸鹽起始，經甲醇 再结晶生成白色结晶標題化合物，熔點：193-1951C。 C 2 7 Η 2 3 Η 3.0 2 之分析： 計算值·· C,76.94; Η,5.50; Ν，9.97; 經濟部中央榉準局員工消費合作社印製 (請先•閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 结果值：C,77.23; Η,5.54; Ν,9.97%。 實-里一生β— 反-2.3.R.7.1?. .12a -六氣-2-笮某- 6- ¾ 某-吡畊基「2’， 1 ' ： 6 . 1 1 吡晾某「3.4 - b 1 盹昭-1 . 4 -二丽 相同的二步驟法，但由苄胺及順-甲基-1,2,3,4-四氫 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 i、發明説明（於） -]-苯基_9H -吡啶基[3,4-b]B§|哚-3-後酸鹽起始，經甲醇 再结晶生成白色结晶標題化色物-，熔點：28 410。 C27H23f|s〇z之分析·· 計算值：C.76.94; H.5.50; N.9.97; 结果值：C,76.88; Η,5.45; Η，9.89% 。 ^ΜΑΊ_ 腩-2 ,ϋ 7 -六氫-2-甲_華-6 - (1，2 ,ΙχΑτ-四i-6 養 基）-¾ η并華 Γ2，. 1，：6· 1 1吡畦基_I3,4-b_]时丨哚-1 · 4-二.飼 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物17起始’經甲醇 再结晶，生成白色结晶撞熔點：>260t：。 C2sH2BMS〇2 之分析： 計箄值：C,75.16; H,6.31; N,10.52; 结果值：C,74.93; H，6.43; N10.63% 。 鬣14A 1_~?..?,行.7.12.123-六氣-2-肆丙基-6~<1，2,3,4-四氣_ 6-萃甚）-1«^#某「；>，.1，：6.11赃啶基「3.4-11)1盹11朵-1.4-二 醒— 相同的二步驟法，但由異丙胺及中間產物17起始，經再 结晶生成灰白结晶之標·題化合熔點：244-246 t。 h7H2eK302 (0.25H20)之分析： 計算值：C,75.06; H,6.88; N,9.73; 结果值：C,75.00 ; H,6.83; H,9.69%。 鬣麗A9.. 鼴：：2^笈1立>„1^12^12^^_^_=12__-環丙棊甲基_-6-(.1.2,3.4-四 -62- -nr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ *11 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（60 ) m -6 -萃某）-附；P# 某「2 ’ . 1 ’ ： ft . 1 1 附；啶基 f ·? · 4-b 1 跺-1 . 4 二一醞 相同的二步驟法，但由異丙基甲胺及中閭產物17起始， 經乙醇/戊烷再结晶生成白色结晶標題化合-皇_，熔點：1 2 5 。 C2SH2〇N3〇2 (0.25Η20)之分析：， 計算值：C,75.73; Η,6.70; Η,9.46; 结果值：C.75.45; Η,6.86; Η,9.14% 。 啻例50 晒-Hfi.7.12.12a-六氣-2-甲某- 6-(2-萘基）-吡畊基 「2 ' . 1 ' : ft . 1 〗吡啶某「3 . 4 - h 1 脚 - 1 · 4 -二酾 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物18起始，經二氯 甲烷/甲醇再结晶生成白色結晶標題化合物，熔點： >26010 ° CzbHuiNsOz (〇.25H2〇)之分析： 計算值：C,,75.08; H，5.42; N,10.51; 结果值：C,75.35; Η,5.42; N,10.49%。 順-2..H7.12.1?. a-六氣-2-丁某-6-(2-嗥盼基）-吡畊基 f 2 1 . 1 1 : R . 1 1 吡晾某「：？. 4 - h 1 盹瞄-1 . 4 -二 BI 枏同的二步驟法，但由丁胺及中間產物20起始，經乙醇 再结晶，生成白色结晶標題化合物，熔點：226 1C。 C22H23N3O2S之分析： 計算值·· C,67.15 ; H,5.89; N,10.68; ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T β .線 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7

五、發明説明（6]_ ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 结果值：C,67.39; H,5.88; N,10.79%。 實息5又 順-d 3 _ β . 7. m 2a-六氫-6- (5-漳瞭盼某）-2-甲基-1-1 基「？· . 1 ’ 吡啶某 LUhllSI 瞄-1 .4-二覼 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物24起始，經乙醇 再結晶生成白色結晶標化合物，熔點：258 ΐ：。 C leBr NsOzS之分析： 訐箄值：C, 53.03; Η,3.75; H,9.76; 结果值：C,53.01; Η,3.78; Η,9.69%。 實m 順-：ι2^ 3.fi.7.12.12a-六氫- 6- U-痗瞎盼某 申某- 某 W .1 ’ 吡啶基 LUhl 盹瞄-1 .4-二 _ 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物2 6起始，經乙酵 再结晶生成白色结晶之標_題彳h合物》熔點：29 21 〇 ci»HaeBrH3〇2S (0.25H2CO 之分析： 計茸值：C,52.48; Η，3·82; H.9.66; 结果值：C,52.46; Η,3.81; Η,9.60%。 H4.— 12-^.6.7.12.123-六氫-6-(5-海-?-瞎盼某）-?-!1诉甚 里-遵吡啡基吡晾某 -二 EH 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物24起始， 經乙醇再结晶生成白色结晶標頴彳h合物，熔點：1 9 0 t：。 C22H2〇BrN3〇2S之分析： 計算值：C,56.18; H,4.29; N,8.93; _ 6 4 _ 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------I裝-- (讀§讀背面之注意事硬再填寫本頁)

、1T 蟾 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 结果值：C,55.92; H,4.28; N,8.74%。 實-®U5一 匿-二-2_,—.3』,7.12.12a -六氳- 6- (5 -漠-2-瞎盼基）-2二__環戊基. r 阱种芊「9，. 1 ’ ： fi . 1 1 吡啶某 r 3 ‘ 4-b 1 砘眩-1,4 -；； I 相同的二步驟法，但由環戊胺及中間產物24靼始’經乙 酵再结晶，生成白色结晶標顴化合物，熔點：252t：。 CasHazBrNsOzS之分析： 計算值：C,57.03; H,4.58; N,8.67; 结果值：C,56.87; H,4.66; 8.68%。 鬣農趾 順m7.12.1h-六氣- ?·-申某-β-(5-申基-2-瞎盼基）_ 二耻批甚 Γ ?，. 1 1 : β . 1 1 吡 _ 某 Γ 3.4 - b 1 盹瞄-1 . 4 -二騸― 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物66起始，經乙醇 再结晶生成白色结晶標題化合物，熔點：282t!。 C20H1. oNsOzS 之分析： 計算值：C,64.93; H,5.31; N,11.36; 结果值：C,64.84; Η,5·28; N,10.81%。 鬣复51 晒-；>.1(\.7」2.1?3-六氣-2-申基-6-(3-噻盼基）-吡畊基 Γ2 · . 1 · : fi . 1 1 吡啶某 ΙΊ 4-hl Ifil Ρϋ -1 . 4-二酾 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物22起始，經丙酮 再结晶生成白色结晶擾題化_合物一，熔點：290-2951C。 CieHivNsOzS之分析： 計算值：C,64.94; H,4.88; N,11.96; -65- 本紙張尺度適用.中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-- (讀先_閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（63 ) 结果值：C，64.81; H,4.95; N.11.68% 。 鬣

Bin , fi 7 1 -六氫-2-丁基-6 - (3-嗥盼基）-吡畊基 [2 · . 1，： fi . 1 1 册：賒某 Γ3.4 -b 躲-1 · 4 -二齦 相词的二步驟法，但由丁胺及中間產物22起始，纆甲醇 再结晶生成白色结晶霞題化_合物.·熔點：236-239*0。 CuHufUOzS之分析： 計算值：C,67.15; Η ,5.89; H,10.68; S· 8.15; 结果值：C，67.42; Η,5.76; Ν,10.57; S, 8.01%。 順.2 ft 7 .1 ?. 1 六氩-2-申某-m-Ρ»喃某）-吡畊基 啶某「3.4-bl 盹哚-1,4 -二鼦 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物28之順式異構物 起始，經乙醚再结晶生成白色结晶之標題化合物，熔點： 250¾ 〇

CleH17N3〇3 (0. 5H20)之分析： 計算值：C,66.27; H.5.27; N,12.20; 结果值：C,66.33; H,5.48; N,12.02%。 置18立 順_-2,3. 6. 7. 12. 12 a-六氣-2-甲基-6-(5-甲棊-2-呋喃基丄 -吡畊某 Γ . 1 · : ft . 1 1 赃啶某 Γ 3.4 - b 1 明丨 - 1 · 4 -二 _ 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物29起始，經乙酵 再結晶生成乳白粉末標題化...合物_，熔點：3 0 3 t：。 C2〇H,eN3〇3 (0.25H20)之分析： - 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------)_ 裝— (請先^:讀背面之注意事項再填寫本頁)

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•I 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 計算值：C,67.88; H,5.55; N，11.87; 结果值：C,67.90; H,5.50; H,11.98%。 順—二2 ..H7.12.12a-六氣-2 -甲某-6-U -田某笼某卜赃_ 基—L2· .1 ' :6.11吡啶基 fUhl盹瞄-1 ·4-二暇 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物31起始，經乙酵 再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：>260 υ。 C^HaiU3〇2 (0.25Η20> 之分析： 計算值：C,72.61; Η,5.951 Ν,11.55; 结果值：C.72.73; Η,5.96; Η，11.59% 。 實-敗β_2— 顧—：12」3.6.7.12.123-六氣-2-異丙某-6-(4-申某荥某）-吡 明L基·「2 ' · 1 ' :6. 1 1吡啶某「3.4-hl 盹瞄-1 .4-二編 相同的二步驟法*但由異丙胺及中間產物31起始•經再 结晶後生成白色結晶德題彳h合物，熔點：1 7 0 t：。 (0 · 5H20)之分析： 計算值：C,72.70; H,6.61; N,10.60; 結果值：C,73.06; H,6.43; N,9.66%。 鬣 JtA3_ 順_-2.3.6.7.1?.1?.3-六氩-2-丁某-6-(/1-田某茉某）-附：阱 基·「2'.1 眭某 f3.4-hlPi}丨瞄-1.4 -二瞄 相同的二步驟法，但由丁胺及中間產物31起始，經甲醇 再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：19 41：。 C2BH2.7N3O2 (0.5Hz0)之分析： -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝-- (請先ΜΓ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（65 ) 計算值：C,73.15; H,6.87; N,10.24; 结果值：C,73.01; H,6.84; H，10.26% 。 啻例64 薩-2.3.6.7.12.1；^-六氩-2-瑱丙某申某邝-(4-申某笼某 某[2Ί:Β.ΊΊΡΗ：啶某 -二丽 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物31起始， 經甲醇/水再结晶後*生成白色结晶標題化合物·熔點： 194¾ ° CasHsr&NsO:?. (I.IH2O)之分析： 計算值：C,71.61; H,6.54; N,10.02; 果值：C,71.42; H,6.07; H,9.95%。 啻例65 .3.6.7.12.1以-六氩-2-甲某-6-0甲某笼某）-明^# 某「2 ' . V : ft . Ί 1 附.睢某 f 3.4 - h 1盹 11¾ - 1 . 4 -二· 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物33起始，經乙醇 再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點：>260Ό。 C22H21H3O2之分析： 計算值：C,73.52; Η,5.89; Ν,11.69; 结果值：C,73.60; Η,5.97; N,11.66% 。 實—盤姐 匪-2.ft.7.12.1b -六氩-2-丁某-ft-U-三氣甲某笼某）-吡阱某1~ 2 ’ . 1 ’ ： 6 . 1 1吡畦某f 3.4 - h 1时丨瞄-Ί . 4 -二嗣 相同的二步驟法，但由丁胺及中間產物35起始，經甲醇 /水再结晶後，生成白色结晶標題化合物·熔點：155 I ------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 _ 線 _ 6 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) 〇 C25H24F3H3〇2 (0.5H20)之分析： 計算值：C,64.65; H,5.43; N,9.05; 结果值：C,64.78; H,5.40; N,9.01%。 -2.八6.7.12.1以-六氩-2-甲某-6-(4-三氣甲氩某笼某 )-赃畊某f厂· 1 ’ ： R . 11吡啶某「3 . 4 - h 1盹P# - 1 . 4 -二麵 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物65之頭式異構物 起始，經甲醇再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點 ：174-180¾ ° C22H18F3N3〇3 (0.5H20>之分析： 計算值：C,60.27; H,4.37; 9.58; 结果值：C,60.24; H,4.28; H, 9.50%。 m.fi.7.12.12a-六氩-2-甲某筠某茉某）-吡畊 某 啶某「3.4-bl 盹 B朵-1.4 -二酮 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物39起始，經甲酵 再结晶後，生成黃色结晶標題化合物，熔點：1 79-180 t； 〇 C21 Η1θΗ3〇3 U . 25H2〇)之分析： 計算值：C.65.70; Η,5.64; N,10.94; 结果值：C.65.46; H,5.45; N，10.92% 。 筲例fifl 順二二方..置二iL·丄3 -羥基-4 -甲氧基苯基）-2-_ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'•IT %; Μ — .mlh py 财 Γ2*.Ί*”Ρ,Ί1 牵哥Γ -Μ, 4- —σΊ slla珀一u. 4- —t 3 3 Η φ ^ ffi * δ1ίδ&ΐ8 — 兹 40® 辞 * 酿 Ν8 制 — 触 I * ffiED—® 触 1 i ΛΓ Λ^ i— ·孩 s : 3 2 Ο d。 nNMSMJ ZMOKH ( ο‘25ηνο>;^φ$: s' Μη β : c.ee.T^; H.W.私 7; N.lO.ei; i I i : c,ee.72«lXU1^0J ζ,μο.ϋιίο次 ο 晡 s 7 ο8 1 ^ > > ^ > ,Ν I ^ ^ Μ,ί I ί. I ^ I 1 I ^ I 1 1- i i ^1^1 s i I PH^ P林射 rw*,1 *rB-11 Wl· 哥 I Γ w > 4- - h 1 sf P瑜-Ί .仁丨 IΪ 3 s MM ^ i * ¢11¾ 卸 48 — 兹 41ffi 辞 *— uses 齙酿许 s 挪庇|_ i M Ab 咏 s » i s u 205^.-2055 "Co ΟΝΜΪΜϋζΜΟΚΗ^Μ$5 Mΐ 械 s : π,βτ‘51; Η,^·41; N, 10.7 办； ^ 0 β c,e*7, OS? η,5,·4,1ϊ z « Η o · Q w ^ o MIIBrHuf yp hblhb—^ ^ ^ ^ M ^ί—H^b 1 i I Μ- H U1 I 1 p M ML·— 1^1 >h__泽In» i rw-.Ί 丨 Ίί-Jwf-·哥 M 「3.4-丨 h 1 0¾¾拟 — 1 > 4- —i 3 3 H ^ i ® / ifflHSW- nT3lsws®s * 薇 18\ I B I f , i ϋά “ 2 仁 e ec。 nNM-SMStt- zft-ON (1HS:C3) “ ΐ X s : ο·α9.75; H,e-offl; 2,13.01;^ β β M n'QO'^o^ s,cn,iDe<tz · μ w * w Q ^ o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 晒-m7.12.1h-六氫-6-U-乙基苯基）-2-異丙基-吡 啪某「？，.1，：111赃腚某「3.4-1)1蚓跺-1.4-二_ 相同的二步驟法，但由異丙胺及中間產物42之順式異構 物起始，經正-戊烷再结晶後生成白色结晶標題化合物， 熔點：130t：。 C25H27H3〇2 (0.5H20)之分析： 計算值：C,73.15; H,6.87; N,10.24; 结果值：C,73.39 ; H,7.08; H,9.81%。 S_@LJ_2. _ -HR. 7 12a-六氣-6-U-乙基苯基）-2-瑁丙基甲某 -吡畊某吡啶基「3.4-bl 盹躲-1.4 -二 _ 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物42之頭式 異構物起始，經乙醇再结晶後生成白色结晶標題·化合物， 熔點：160t：。 .CzeH2.7M3〇2 之分析： 計算值：C,75.52; H,6.58; N,10.16; 结果值：C,75.54; H,6.62; H,10.08%。 鬣-級ϋ 晒-2. H 7.1?. 六氣-6-(4-異丙某苯基」二2·^甲基-吡 畊基「2 1 . 1 ' . 1 1赃晾某[3.4-bl 阏瞄-1.4-二 _ 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物43起始，經乙醇 再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點：244Ϊ：。 C24.H25_N302之分析： 計算值：C,74.39; Η,6.50; Ν,10.84; -71- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 A7 B7 五、發明説明（69 ) 结果值：C,74.27; H,6.53; N,11.05% 。 鬣见 晒-2.3.R.7.12.1b -六氩-2-丁某硝某笼某）-吡畊 某 f 2 ' . 1 ' : β . 1 1 吡啶某「3.4 - h 1 [fil P# - 1 . 4 -二麵 相同的二步驟法，但由丁胺及中間產物45起始，經甲酵 再結晶生成白色结晶標題化合物，熔點：182t!。 (0.25H20> 之分析： 計算值：C,65.97; H,5.65; N,12.82; 結果值：C.65.92; H，5.62; N,12.96% 。 筲例 順-2,3,6 ,7,12,12a -六氫-6-(4 -二甲基胺基苯基）-2 -甲基 _吡畊基[2’，1’：6,1]吡啶基[3,4-1>]吲哚-1，4-二酮 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物47之順式異構物 起始，經甲醇再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點 ：266^ ° ◦ 23Η24·Νλ〇2 之分析： 計算值：C,71.11; Η,6.23; Ν,14.42; 結果值：C,71.19; Η,6.24; Ν,14.34%。 官例77 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 隨- 六氣-2-甲某晾某Pft 某 「. 1 ' : ft . 1 1 附；啶某「3.4 - h 1 职丨瞄-1 . 4 -二嗣 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物48起始，經氯仿 再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點：312 υ。 C20H18N4O2之分析： -72- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

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aLtIJf 11¾ I b krn, 幽：. (_尊械#ii挪讀雕ϊ), A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（η ) 〇2ζΗΐθΝ3〇4 之分析： 計算值：C,67.86; Η.4.92; Ν,10.79; 结果值：C,67.77; Η,4.92; Ν,10.74%。 [α]^0。 = +71.0° (濃度=1.00, CHC13)。 下列化合物係依相似方式而得： 窗例79 ((^.1??^)-2.3.^.7.12.123-六氫-2-異丙基-6-(3.4-甲二 氬某笼某）-吡 Pft 睢某 f3.4-hl 盹 P 朵-1,4-二I 相同的二步驟法，但由異丙胺及中間產物54起始經甲醇 再结晶後生成白色结晶標題化合物，溶點：290-293¾。 C24H23N3O4之分析： 計算值：C,69.05 ; H,5.55; Η ,10.07; 结果值：C,69.06; Η,5.49; Η,10.12%。 [α]$0° = +52.6° (澹度= 1.14，CHCU)。 管例80 (61?.12?>1?)-2.3.6.7.12.12?>-六氣-2-丁基-6-(3.4-甲二氧 甚笼某）-吡畊某吡啶某「3.4-bl盹Ρ朵-1.4-二I 相同的二步驟法，但由丁胺及中間產物5 4起始，經甲苯 /己烷再结晶後生成白色结晶標題化合物，熔點：209-210Ό。 C2BH25N3O4之分析： 計算值：C,69.59; H,5.84; N,9.74; -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ⑩ 線

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c,05(d.705 H*ol.CD3J Η,(0.Τ4,$ ο = +50.20 (雜商 ΗΟ·ϋ13, CHC >7 S7 2 3 T — 2 3 ο 3·ί^ι!>ΊΙΗΙ1¾¾ — H>^— — e— c3.^—lh S仁®孩 · ® fl “ 22T-2200rf 3L4T —ΚΓΊ . pgi q袖 H 1 f 4,h— — 6 —_n.3.. r^h. :π™πτί_11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^_B7_ 』 五、發明説明（73) 鬣盤监 (61?.1231?)-?..3.6.7.12.12 3-六氣-6-(3.4-甲二氯基苯基 )-2 -擐 P.某甲某-某 啶某 f3.4-blWln 杂 -1 . 4 -二嗣 相同的二步驟法，但由環己基甲胺及中間產物56之順式 異構物起始，經2-丙醇再结晶生成白色结晶標題化合.物 熔點：209C。

CzeHsoNsO··!·之分析： 計算值：C,71.32; H.6.20; H,8.91; 结果值：C,71.30; H,6.29; N,8.74% 。 = +40.0° (濃度= 0.99, CHCU)。 啻例84 (61?.12»1?)-2.3.6.7.12.123-六氣-2-環丙基甲基-6-(4-甲 氣某茉某吡 P# 某啶某[3.4-bll«lP^-1.4- 一顧 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物57起始， 經甲醇再结晶，生成白色结晶標題化合物·熔點：204-20 5 "C ° C25H25N3〇3 (0.5H20)之分析： 計算值：C,70.74; H,6.17; N,9.90; 结果值：C,70.98; H,6.09; N,9.92% 。 [a]J0° = +54.1° (濃度= 1.03，CHCU)。 鬣—Μ_Μ— LQ_ 1?.1231?)-2.3.6.7.~1.2.123-六氣-2-丁基-6-(4-甲氯基苯 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） ----------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（74 ) 某）-附：阱某 Γ 2 ’ . 1 · : L η 吡啶某「3.4 - h 1 明丨 pjfe -1 . 4 -二 _ 相同的二步驟法，但由丁胺及中間產物57起始，經2-丙 醇再结晶後，生成白色结晶欞_題化会二物，熔點：183-184 V。 C2BH27N3〇3 (0.5H20)之分析： 計算值：C,70.40‘，H.6.62; N,9.85; 结果值：C,70.55; H,6.64; N,9.92%。 [a]g0° = +45.4° (濃度= 1·04, CHCU)。 實例8ft (61?.1；^1?)-2.3.6.7.12.12?»-六氩-2-擐戊某-6-(4-甲氯基 荣某）-吡 P# 某 f 2 ’ . 1 ’ ： fV. 1 1 吡啶某「3.4 - h 1 Ifil P朵-1 . 4 -二嗣 相同的二步驟法，但由環戊胺及中間產物57起始，經乙 醚再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點：210-211 t： ° 〇2βΗ27'Ν3〇3 之分析： 計算值：C,72.71; H, 6.34; N,9.78; 结果值：C,72.53; H,6.39; N,9.53%。 [(¾]¾0° = +29.8° (澹度=1.07，CHCU)。 啻例87 (6尺.1281?)-2.3.6.~7.12.123-六氣-6-(3-氛-4：-甲氣基苯基 U -氣丙某甲某-吡1#某「2 . 1 ' : ft . 1 1吡瞭某「3.4 - h 1蚓H朵 -1 . 4-二酾 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物59起始* 經甲醇再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點： -77- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ί〇§· ( 210X297公釐） ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（乃） 218-219¾ ° C 2 5 Η 2 4 C 1 N 3 0 3 ( 0 . 2 5 Η 2 0 )之分析： 計算值：C，66.08; H,5.43; H.9.25; CI.7.80; 结果值：C.66.11; H,5.33; H,9.03; Cl,7.74% 。 [cx]g0。= +49.4° (濃度=1.03, CHCU)。 (61?.123|?)-2.3.6.7.12.1?.?<-六氩-2-頊戊基-6-(3-氮-4-S 氬某笼某）-阳^# 某啶某「3.4-hllfilB 朵-1. 4-二 _ 相同的二步驟法，但由環戊胺及中間產物59起始，經甲 醇再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點：260-262 1C。

CzeH2eClN3〇3之分析： 計算值：C,67.31; H,5.65; C1,7.64, Ν,9·06; 结果值：C,66.98; Η,5.67; Cl,8.06; Ν,9.04% 。 = +27.6。（濃度=1.05，CHCls)。 啻例89 (61?.1231^)-2.3.6.7.12.123-六氣-6-(3-氛~~4-甲氣基苯基 -甲某-附：P# 某「2 ’ . 1 ’ ： R . 1 1 吡晾某「3.4 - h 1 Bill Pg - 1 . 4 - n

相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物59起始，經甲醇 再结晶後，生成白色结晶標題化合物|熔點：283-284 °C 〇 C22H20CIN3O3之分析： (請先•閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝'

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 ___B7_五、發明説明（76) 計算值：C，64.47; H, 4.92; C1,8.65; N,10.25; 结果值：C, 64.49; H, 4.92; Cl,8.33; Η,10.02%。 [α]各°。 = +61.3° (濃度= 1.00, CHCU)。 寬例.90— ((^.1；^1?)-2.3.6.7.12.123-六氣-2-異丙某-6-(3-氛-4-申氬某笼某）-赃阱某啶某「3.4-hl蚓Ρ朵-1.m. 相同的二步驟法，但由異丙胺及中間產物59起始，經甲 醇再结晶後，生成白色结晶標題化合觀_·熔點：302-304C。 C24H2<tClN3〇3之分析： 計算值：C,65.83; H,5.52; N,9.60; 结果值：C,65,83; H,5.57; N,9.73% 。 = +39.8° (澹度=0.95， CHC13)。<TJ@L9X (61?.1??^)-2.3.6.7.12.1；^-六氤-6-(2.3-二氣苯并「1^呋 喃- fi -某）-2 -申某-吡_某姙啶某「3.4-hl 11¾ 瞄_ - 1 . 4·-二酮 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物61起始，經二氯 甲烷/甲醇再结晶後，生成白色结晶標題化.合.1，熔點： 288-291 ¾ ° C23H21H3O3之分析： 計算值：C,71.30; H,5.46; H,10.85; 结果值：C,71.27; H,5.49; N,10.96% 。 -79- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁) -裝· 、11 k 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（7Τ ) [α]$〇° = +65.6。（湄度=〇.4, CHCU)。 s._n_a2. (61?.12?^)-?..?.^.7.12.123-六氣-6-(2.3-二氣苯并「1)1呋 喃-5-某>-2-宙甚甲而某-吡畊某「2’.1，：6.11吡啶基Γ3· 4 - h Ί 明1 - 1 . 4 -二麵 祖同.的二步驟法，但由甲'基環丙胺及中間產物61起始， 經甲醇再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點： 2 42-244¾ 〇 CzeH25N3〇3 之分析： 計算值：C,73.05; H,5.89; N,9.83; 结果值：C,72.90; H,5.93; H,9.98%。 = +55.4° (濃度=〇-99，CHCU)。 管例93 (6R.12aR)-2.H7.12.12a -六氣-6-(5-氫铕基2-甲基 -附：阱某 吡啶某 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物63起始·經甲醇 再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點：262¾。 C2<tH2sH3〇2 之分析： 計算值：C,74.78; H,6.01; N,10.90; 结果值：C,74.65; H,5.90; N,10.67%。 = +68.6° (澹度= 0.98，CHCU。 1例94 (fiR.12aR)-2.H7.1?.12a -六氫-氣筇基 1-2·.-環 I 某_某-吡_甚1~?，.1，：6.11吡啶基「3.4-51的丨1!朵-1.4-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 A7 ___B7__ 五、發明説明（？8 ) 相同的二步驟法，但由環丙基甲胺及中間產物63起始· 經甲醇再结晶後生成白色结晶標_ajfcL^A*熔點：176Ό 〇 C27H27N302 (0.25HZ0> 之分析： 計算值：C，75.41; H,6.45; N,9.77; 结果值：C,75.25;H,6.51; H,9.75%。 「α]$〇° = +57.9° (濃度=1.00, CHC1S>。

.倒 I (6R.12aR)-?. ..?.(^.7.12.123-六氫-2-甲某-6-(3.4-申二氯 某笼某）-吡 Pft 某「. 1 τ : fi · Ί 1 ft 啶某「3.4 - h 1 Iffl 瞄-1 · 4 -二 l 室溫下，將甲胺（33%£1:011溶液）溶液（13.7毫升>加入播 拌之中間產物73 (12.5克）之MeOH (400毫升）懸浮液，並 K 50T：，N2加熱該混合物14小時。減壓下·去除溶劑並溶 殘渣於CH2C12 (1升）。水（3x 500毫升）洗後，經Ha2S04乾 燥並蒸乾，經2 -丙醇再结晶所得之白g固體，可得白色针 吠標題彳h合物（7 . 5克）。 熔點：2 98-3001。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [α]|°° = +71.3。（濃度= 0.55，CHCU)。 7Π 素分析（CzzHieNsO·*) * 計算值：C,67.86; H，4.92; Ν，10·79; 結果值：C，67.79; Η，4·95; Ν10.61% 。 -81- 本紙張尺度適；U中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 11

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I I 丨* I 3 .4 - h 藤& I I pi 4« s h. i, A7 ___B7___ 五、發明説明（8〇 ) 至室溫，倒入水中並K1H NaOH調至出5。蒸乾甲醇並Μ IN HaOH調至出11且MEtOAc (2x150毫升）萃取。烴 Na2S(U乾燦並蒸發EtOAc後，經徑向（radial)靥析， CH2C12溶離，纯化該生成之黃色粉末，K生成白色粉末之 標_^_北_台Α(550毫克），熔點：192¾。 CZ4H2eN4〇2 (1.3H20)之分析： 計算值：C,67.68; H,6.77; N,13.15; 结果值：C,67.74; H,6.68; H,13.02%。 管例99 暇-2.3.fi.7.12a-六氣-6-(4-乙醸脐某笼某>-2-丁甚-吡畊基「2、：！'：6.11吡啶某fUhl职1瞄-1 . 4-二腰 將三乙胺（7 6微升）及氯化乙醢<39微升）加至實例98 (0.2克）之THF (15毫升）的溶液中並以室溫攪拌該溶液2 小時。蒸發THF後，溶該殘渣於CH2CU (100毫升 >，水 (2x50毫升）洗並經Na2S〇4乾燥。蒸發CH2CU後，經 Me〇H/H20再结晶該固體，Μ生成乳白粉末標匾化合物 (120毫克），培點：246Τ0。

CzeHzBNiiOs之分析： 計算值：C,70.25; H,6.35; Η·12.60; 结果值：C,69.85; Η,6.38, Ν,12.56%。 麵-2.fi.7.12.12a-六氩-2-丁某-6-(4-甲基碏醣防某架 甚）-«^#某「2|.1’：6.11吡啶某1^.4-|31阏卩朵-1.4-二· 將三乙胺（228微升）及氯化甲烷磺醯（126徴升）加至實例 -83- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΪΜ11- 1:-1---Μί:_ .r ------------ 裝-- C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 98 (0.2克）之THF (5毫升）的溶液並迴流加熱該溶液6小 時。蒸發THF後，溶殘渣於CH2CU，水洗並經Na2S〇4乾燫 。蒸發CH2CU後，經徑向層析* CH2CU/MeOH (95/5)溶雔 ，純化該殘渣Μ生成棕色粉末樓題化合物（30毫克），熔點 ：188¾ 。 C25H28IU04S (0·75Η20)之分析： 計算值：C,60.77; Η,6.02; Κ,11.34; 结果值：C,60.61; Η,6.02; Ν,10.82% 。 啻例101 六假-fi-m-田二氬基茏基 某晾某「L4-hl 盹瞄-1.4 -二嗣 相同的二步驟法，但由氨及中間產物5 4起始，烴甲醇再 结晶後，生成白ft结晶標題化合物，熔點：285-290¾。 C21H17.N3O4之分析： 計算值：C，67. 19 ; Η,4.56 ; N,11.19 ; 结果值：C,67.30; Η,4.66; Ν,11.11%。 = +88° (濃度= 0.48,吡啶）。 鬣且 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (61?.1231?)-2..?.6.7.12.1?.3-六氣-6-(3.4-申二氬某笼基 )-2-(2-丙炔某）-吡阱某「2··1':β.·ΜΡΗ~.啶某「3.4-bl 0引跺 -1 · 4 -二 83 相同的二步驟法，但由炔丙胺及中間產物54起始，經丙 酮再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點：271 °C。 C 2 4 H t 〇 H 3 0 4 之分析： -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!ΟΧ297公釐） 經濟部中央標準局員工消黄合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 計算值：C.69.72; H.4.63; H，10.16; 结果值：C,69.95; Η,4.66; Η,10.06%。 [cr]f = +51.7° (湄度= 0.49, CHC13)。 (61?.123|{)-2.3,6.7,12.12 3-六《-2-(：^/1-田二氬某笼某 )-6- (3.4-甲二氣基苯基）-吡P#某Γ2 · . 1 ’ ：fi . 1 1吡啶某Γ3. 4-卜1阏瞄-1.4 -二酮 相同的二步驟法，但由向日葵胺及中間產物54起始，經 甲醇再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點：204-2 06 t： °

CzeHzsNsOe之分析： 計算值：C,68.36; H,4.55; H.8.25; 结果值：C,68.25; H,4.49; N,8.41% 。 [a]g0° = +43° (濃度= 1.01，CHCU)。 實 1L01 (61?.1；^1?)-2.：^.6.7.12.123-六氩-2-(3.4-二甲氯基茏乙 某l-m.4-申二氨某笼某某f?.，.1’：6.11吡啶基 「.1‘ 4-hl 的I 8¾ -1 . 4-二 _ 相同的二步驟法，但由3,4 -二甲氧基笨乙胺及中間產物 54起始，經二氯甲烷/乙醚再结晶後，生成白色結晶標i ,化合物，熔點：265-2661C。

CsiHzoNsOe之分析： 計算值：C , 69.00 ; Η, 5 . 42 ; N,7.79 ; 結果值：C,68.68; Η,5.35; Ν,7.78%。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ίΙϋ· ( 210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、訂 2 10: —00*7 — ffi s » ^ N- s=200U1— 20000rf .丨 b Ί sf s -

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sf I 4»1 yj.· 7?ψ.[ι·ι]·| :.ι‘.ΐίι·“!丨·· .:. I |ι| ' 十!麗丨,！ ^THTTfinrpiiir 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（86 ) ，熔點：24〇υ。 C23H22fU02 (0 . 5Η20)之分析： 計算值：C,69.86; Η,5.86; Ν,14.17; 结果值：C,70.13; Η,5.77; Ν,14.06%。 [α]|0° = +55.9° (濃度=1.18,吡啶）。 官例112 _-2.3.6.7.12.1?』-六氩-6-(4-乙某栄某）-2-用某-m. P# 某「2'.1’：6.11吡啶某「3.4-^1盹瞄-1.4-二酾 相同的二步驟法，但由甲胺及中間產物42之順式異構物 起始，經甲醇再结晶後，生成白色结晶標題化合物，熔點 ：254¾。 C23H23N302 (0.25H20)之分析： 計算值：C,73.09; H,6.27; N,11.12; 结果值：C,73.03; H,6.18; N,11.36%。 當例1 1 ·? (61?.1；^1?)-2.3.6.7.12.12 3-六氩-(^-(4-甲氬糠某笼某）-申某-吡畊某 睢某 二

I 相同的二步驟法，但由中間產物78 (順式異構物）及甲胺 起始，經甲醇再结晶後，生成白色结晶標題化合物*熔點 ：308-31 2Ό 。 C23H21H3O4之分析： 計算值：C,68.47; H.5.25; N,10.42; 结果值：C,68.76; H,5.18; N, 10.35%。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *11 « 線 — Q仁— s — 雜 — — 洛 l$is 雜〇j避s 3。 9S 潘雜 PJw c 1 Ϊ I i 凝 I sirte!^ls I ^ U sgh N- δ 卸雜&避雜00。3 tm 0 , 3 δ δ 8

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i B A7 __B7 五、發明説明（92 ) 高溫，高壓進行擠壓。研磨與/或篩選擠壓物•然後與微 结晶纖雄素克羅斯卡梅洛士納膠體狀二氧化矽及硬脂酸鎂 混合。®縮該混合物成錠劑。 2. 畜克/锭 有效成份 50.0 聚山梨糖酸80 3.0 乳糖Ph Eur 178.0 澱粉BP 45.0 預糊化玉米澱粉BP 22.5 _«JS—1Μ__Β_Ρ — _ _ 1,-5_ 過蹄有效成份並與乳糖、澱粉及預糊化玉米澱粉混合。 溶聚山梨糖酸80於鈍水中，加入適量之聚山梨糖酸80的溶 液並將粉末製成顆粒。乾燥後，篩選顆粒並混Μ硬腊酸鎂 。然後，壓縮該顆粒成錠劑。 藉改變有效成份與其他賦型劑之比例可製成其他效力的 錠劑。 6L覆膜尥蕨直_ 將前述錠劑處方Κ膜包覆 (請先閱讀背面之注意事項*i填寫本頁) -裝· 訂 k 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 句，覆赚择疲 %雷昼/雷量 歐帕黛麗白f 13.2 ——....... —_ …. ^ 1 00.0* 經產物中不含水。包覆時所用最重的固體理論上為 -95- 本紙复適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（93 ) 20毫克/錠劑。 十歐帕黛麗白為購自Colorcon Limited, UK之適當的含 羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦及三&酸甘油酯的適當原料 〇 包覆錠劑膜時係Μ傳统膜包覆裝置使用包覆懸浮液進行 &JSL. 奎克/膠囊 有效成份 50.0 乳糖 148.5 聚乙烯吡咯啶酮 100.0 硬脂餘銻 1.5 過篩有效成份並混Μ賦型劑。以適 當裝置，將混合物 填入1號大小的硬明膠膠囊。 一2_______________ _ . 柰克/膠聶 有效成份 50.0 微结晶纖維素 2 33.5 月桂酸納硫酸鹽 3.0 克羅土波非嗣 12.0 ____________ 一一 1.5 過篩有效成份並混Μ賦型劑。Μ適當裝置，將混合物充 填入1號大小的硬明膠膠囊。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4» ( 210X297公釐） amii—.LJUlJIIUJ-U.L1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、-0 五、發明説明（94 ) A7 B7 藉改變有效成份與賦型劑比例，充 膠囊大小Μ製備他種劑量。 填重量與必要時改 畜京/膠鼉 有效成份 50.0 柃布枋悲M1 944f：S 苺1 . 0蠆弁 過篩有效成份並混K拉布拉斐。Μ適當裝置*充填懸浮 液人軟明膠_。 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 置_微丄2丄 對…gxlkp— 吾人使用改自We 11s等人的一步驟分析法Μ測定本發明 化合物之 cGMP-PDE 活性。（Wells, J. Ν.. Baird, C. E., Wu, Y. J. and Hardnan, J. G., Biochim. Biophys. Acta 384, 430 (1975))。反應介質含 50 nM Tris-HCl, pH 7.5，5 mM乙酸鎂，250微克/毫升5·-核苷 酸酯、1 πΜ EGTA及0.15//Μ 8-[H3]-cGMP。所用的酶為重 姐的人類 PDEV (ICOS, Seattle US/O。 溶本發明化合物於DMSO，分析中所用濃度為2 %。保溫 期為30分鐘，此時期中總的受質轉換率不逾30%。 吾人採1 On Μ〜10/iM之典型濃度範溷Μ便由澹度-反應 曲線決定檢驗的化合物之ICe〇。採標準方式對其他PDE酶 所做的測試亦顯示本發明化合物對具cGMP專一性的PDE酶 選擇性很高。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ® 線 A7 _B7__ 五、發明説明（95 )

的測定L 根據 Chamley 等人於Cel 1 Tissue Res.1 77. 503-522 (1977)所述製備白鼠至動脈平滑肌细胞（RSMC)使用繼代 10〜25次間且於24槽培養皿中培養滿者（Confluence )。吸 收培養液並換Μ含適當濃度的受測化合物之PBS (0.5奄升 )。37¾ · 30分鐘後，藉加ANF (ΙΟΟηΜ) 10分鐘Μ利生鳥 嘌呤核苷酸環化酶。保溫過後，吸除培養液，並Μ 65%乙 醇（0.25毫升）萃取兩次。集合兩次的乙酵萃取液並Κ Speed-Vac糸統蒸乾。乙醯化後，藉閃爍相近免疫分析 (scintillation proximity immunoassay) (AMERSHAM)測 定 cGMP 。 本發明化合物典型地表現ICB〇值小於500nH，而ECB〇值 小於5。本發明代表性化合物的體外測試資料列於表1 : 表—丄 ---------1--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 苜例序號 Ι〇5〇 πΜ EC50 μΜ 12 10 0.15 36 <10 0.5 52 20 0.8 63 30 0.35 79 <10 0.15 82 20 0.5 84 10 0.4 89 10 <0.1 95 2 0.2 101 10 0.3 115 <10 0.4 -9 8 _

In Η®. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

7 B 五、發明説明（96 ) 鬣 1122· 尉小杭莴血限能力 表2中確認之根據本發明的降血壓效應偽於清醒的再發 性高血暖小鼠（SHR)中進行。化合物為混Μ 5% DMF及95% 橄欖油，Κ5毫克/公斤的劑量口服。血壓係由插在頸動 脈的導管測定，並於施槩後記錄5小時。结果Μ血壓對時 間下降性形之曲線下的面積Area Under the Curve (A UC 由0〜5小時，毫米汞柱，小時）表示。 活體内試驗结果 -----------__絮-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 背例序號 AUCPO (毫米汞柱.小時） 36 99 63 95 79 171 82 111 84 77 89 117 95 135 101 136 、-=5-

I • 1^— · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 第84100415號專利申請案 中文甶請專利範圍修正本（87年元月） A8 B8 C8 D8 IK

   一種式（I \的化合物 (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 . 及其鹽，其中 S ^代表氫、鹵 R 1代表氫、C α Ci-n综基、Cs C 1 - 15综基 * 其 二氧基取代， 基Cl _3烷基、 R 2代表未羥或 3，4 -乙二氧基 基、胺基、二 氧羰基取代之 .fe齒素或Cl-β 經Cl-e综基取 萘基、吡啶基 :且 R 3代表氫或C i 烷基或烯基鐽 根據申請專利 物 素或Cl-e综基* -β综基、C2-e稀基、Ca-e缺基、図代 -β環焼基、C3-e環烧基Cl-β烧基、苯基 中之苯基為經烷氧基、鹵素或3,4-甲 吡哺基Ct-3烷基、噻吩SCi-s烷基、呋喃 苄基、氟苄基或二甲氧基苄基， 經Ci-e烷氧基、鹵素、3,4-甲二氧基、 、（^-«烷基、三氟甲基、羥基、氟基、硝 烷基胺基、乙醯胺基、甲磺醯胺或甲 苯基， 烷基取代之噻吩基， 代之呋喃基， 、5 -氫筇基、四氫萘基、晖哄基或吲哚基 -3烷基或是R1與R3—起代表一個3-或4-員 Ο 範圍第1項之化合物，帶有式（I a)的化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84100415號專利申請案 中文甶請專利範圍修正本（87年元月） A8 B8 C8 D8 IK

   一種式（I \的化合物 (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 . 及其鹽，其中 S ^代表氫、鹵 R 1代表氫、C α Ci-n综基、Cs C 1 - 15综基 * 其 二氧基取代， 基Cl _3烷基、 R 2代表未羥或 3，4 -乙二氧基 基、胺基、二 氧羰基取代之 .fe齒素或Cl-β 經Cl-e综基取 萘基、吡啶基 :且 R 3代表氫或C i 烷基或烯基鐽 根據申請專利 物 素或Cl-e综基* -β综基、C2-e稀基、Ca-e缺基、図代 -β環焼基、C3-e環烧基Cl-β烧基、苯基 中之苯基為經烷氧基、鹵素或3,4-甲 吡哺基Ct-3烷基、噻吩SCi-s烷基、呋喃 苄基、氟苄基或二甲氧基苄基， 經Ci-e烷氧基、鹵素、3,4-甲二氧基、 、（^-«烷基、三氟甲基、羥基、氟基、硝 烷基胺基、乙醯胺基、甲磺醯胺或甲 苯基， 烷基取代之噻吩基， 代之呋喃基， 、5 -氫筇基、四氫萘基、晖哄基或吲哚基 -3烷基或是R1與R3—起代表一個3-或4-員 Ο 範圍第1項之化合物，帶有式（I a)的化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 六、申請專利範圍

   及其鹽，其中 R ^代表氫、鹵 素或C 1 - e综基’ R 1代表氫、C α 胃Θ焼基、 、-鹵代C 1 - β烷基、C3-e環烷基、 C 3 - Θ環烧基C 1 -β综基1、 、苯基Ci- 3烷基，其中之苯基為經 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (：1->5烷氧基、鹵素或3,4-甲二氧基取代，吡基基（：1-3烷 基、噻吩基Ck烷基、呋喃基（^-3烷基、苄基、氟苄基 或二甲氧基苄基，且 • R2代表未經或經（：〇_-«烷氧基、鹵素、3,4 -甲二氧基、 •3,4-乙二氧基、Ci-e烷基、三氣甲基、羥基、氰基、硝 基、胺基、二烷基胺基、乙藤胺基、甲磺醯胺或甲 氧羰基取代之笼基， 經齒素或Cl-e院垂取代之曝吩基， 經Cl - (¾综基取代之咲喃基， 萃基、吡啶基、5 -氫筘基、四氫萘基、噚哄基或吲哚基 0 3. 根撺申請專利範圍第1或2項之化合物*其中R0代表氫 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri代表氫 、Ch*烷基、鹵代（^-4烷基、C3-e環烷基、C3_e環烷基 甲基、吡啶基匕·^烷基、呋喃基烷基或視情況取代 的苄基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1及R3 — 起代表一個3 -員焼基鍵。 6. 根撺申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3代表氫 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式（lb)， -----------si-tL·--— (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) R- R Ο,Α ,Ν N-Rv^r3 (lb) 、tT 8. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代表式（I )之順式異構物與其混合物及其順式光學掌型 異構物，包括消旋混合物與這些化合物的鹽，其中R0為 氫或鹵素而R1，R2與R3為如先前的申請專利範圍第1或 2項所定義者。 根撺申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組 成之群：順式-2.3,6,7,12,12a-六氫-2-(4-啦睡基甲基 )-6-(3,4-甲二氧基苯基）-吡哄基[2’，1’：6，1]啦唯基 [3，4·- b]D引 B朵-1.4 -二嗣； 順式- 2,3, 6,7,12, 12a-六氫-6-(2,3-二氫笨并[b]映喃 -5 -基）-2-甲基-吡畊基[2.,1，：6,1]吡啶基[3,4_bl岡 線 irj " 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局δ貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 13呆-1，4 -二 _ ; 順式-2,3, 6,7, 12,12a-六氫-6-(5-溴-2-噻吩基）-2-甲 基-吡哄基[2’，1·:6,1]吡啶基[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 t 順式-2, 3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-甲基苯基）-吡哄基[2 ’，1 ’ ：6, 1]吡啶基[3, 4-b]吲哚-1，4-二酮； (61?，1231〇-2,3,6,7，：12,123-六氫-2-異丙基-6-(3,4-甲 二氧基苯基）-吡畊基[2’，1’：6，1]吡啶基[3,4-1>]吲哚-JU4-二酮； (6R，12aR)-2-, 3, 6,7,12,12a-六氫-2-環戊基- 6-(3,4」甲 二氧基苯基）-吡哄基[2’，1’：6，1]吡啶基[3,4:'1)]吲哚-1 , 4-二酮； 7(611231〇-2,3,6,7,12，123-六氫1'-2-環丙基甲基-6-(4 -甲氧基苯基）-吡哄基[2 ’，1 ’ ： 6 , 1 ]吡啶基[3，4 - b ]吲 哚 _ 1，4 -二酮； (68，1231?)-2,3,6,7，12，123-六氫-6-(3-氯-4-甲氧基苯 基）-2-甲基-吡哄基[2’，1 · :6,1]吡啶基[3,4-b]吲哚-1 , 4-二酮； (61?,1231?)-2,3,6,7,12，：123-六氫-2-甲基-6-(3,4-甲二 氧基茏基）-吡哄基[2’，1，：6,1]毗啶基[3,4-b]B?丨哚-1, 4-二酮； (61?，1231〇-2,3,6,7,12,12 3-六氫-6-(3,4-甲二氧基苯 基）-吡哄基[2 ’，1 ’ ：6, 1]吡啶基[3 , 4-b]吲哚-1，4-二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 - 本紙張適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） ^8210 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (5aR，l2R，14aS)-l,2,3,5,6,ll,12,14a"\^-12-(3， 4-甲二氧基苯基）-吡咯基[1”，2” ：4 | , 5 ’ ]-吡畊基[2 ’， 1’：6,1]吡啶基[3,4-1>]113|哚-5-1，4-二嗣； 及其生理上可接受的鹽。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為（6R，12aR) -2, 3,6,7, 12,12a-六氫-2 -甲基- 6- (3,4 -甲二琴基苯基 )-吡畊基[2 1 , 1 ’ ：6，1]吡啶基[3,4-b]蚓跺-1，4-二嗣； 及其生理上可接受的鹽。 10 . —種用於抑制cGMP專一性PDE之翳藥姐合物，包含根據 申請專利範圍第1或2項的化合物，坪上一種其醫藥可 接受的稀釋劑或載體。 Π.根據申請專利範圍第10項之發藥姐合物，係用Μ治療穩 定、不穩定及變異型的心絞痛、高血壓、肺循環高血壓 、慢性阻塞性肺病、充血性心臟衰竭、腎衰竭、動脈硬 化、血管不閉合減縮之虻況、周邊血管疾病、血管障礙 、發炎症、中風、枝氣管炎、慢性氣喘、過敏性氣喘、 過敏性鼻炎、青光眼或κ腸運動障礙為特徵的疾病，包 括根據申請專利範圍第1或2項的化合物加上一種其翳 藥可接受的稀釋劑或載體。 12 · —種製僙式（I )化合物的方法*該法包括： 一種式（I )化合物的製法（Α)，其中R3代表氫，該製法 (Α)包括於醇溶劑中，溫度從20至50Τ下，一起處理一 種一級胺R 1 Ν Η 2及一種式（11)的化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·%. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^78210 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 0

   其中Aik代表Ca-e烷基而Ha 1為鹵原子，或 一種式（I)化合物的製法（B) *其中R1及R 3—起代表一 涸3-或4-環烷基或烯基鏈，該製法（B)包括式（VIII)化 合物之環化反應 0

   其中Aik代表烷基而R1與R3—起代表}個3-或4-環 键，二者皆如上述，且該環化反應在醇溶劑及視情況加 入醚溶劑’並在堪原劑鈀催化劑存在下進行，或一種式 (I )化合物之製法（C)，其中R 3代表c i - 3烷基，該製法 (C )包括式0〇化合物之環化反應 0

   (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 線 ΙΤΓ 4—hi 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 其中Aik代表烷基而R5代表（^經一鹵原子取代之 Ca-s烷基，且該環化反應經迴流22.-26小時，在酸溶劑 與胺類存在下完成或方法（A)、（B)或（C)如前所述其後 再進行 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 i) 一互換步驟，與/或 Π )鹽類形成。 13 . —種式（Π )化合物： 0

   'OAlk -CK^Hal (Π) 其中AIK，Hal，R。及R2如申請專利範圍第12項所定義 14. 一種式（I)化合物： R- 〇 OAlk N H R2 .NH (m) . ^ - 訂 線'aJ ,(. .,ψ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R°為氫、R2為茏基而Aik為甲基。 15· —種式（V)化合物： 〇r°— I I L … OAlk NHCOR2 (V) N H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 --g---- ..............-- 其中P為氫、R2為苯基而Aik為甲基。 16 . —種式（VI )化合物： —— R°——I I OAlk NHCSR2 (VI) N H 其中R°為氫、R 2為苯基而Aik為甲基 1 7 . —種式（vn化合物： Ο

   OAlk Hal- (VII) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本X ) Hr 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R°為氫、R2為苯基而Aik為甲基 18 . —種式（Vi )化合物：_ 0

   (νπΐ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S782iQ 申請專利範圍 A8 Βδ C8 D8 其中 Aik，R。，l?1，1 定義。 19._ 一種式（X )化合物： 及R3如申請專利範圍第12項所 0

   OAlk R 〇 (X) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Aik，R。，R2及R5如申請專利範圍第12項所定義 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）