TW323230B - - Google Patents

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v -v 0 2 3 Ο Α6 Β6 五、發明説明（1 ) — 發明範< / …' 本發明係關脂肪處理，且特別能增強腸之鈣吸收，且特 別係治療骨質疏鬆症。 脂肪酸 個體中主要糸列之聚未飽和脂肪酸之轉變路徑見下表1 (請先間凟背3二注急事項再填寫本頁) .裝—— I訂----- .線、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 32S230 A6 B6 五、發明説明（2 ) 表 η - 5 18:2 δ -9, 12 (亞麻仁油酸） η ~ 3 1δ:3 δ -9,12,15 (α -次亞麻油酸） δ -6去飽.和酶 (請先閱讀背面-注意事項再填寫本頁) 18 ： 3 δ ~J . 9^12 (7 -次亞福仁袖酸> 18：4 5.-6,9,12,15 (十八垸四..¾酸> ' 延長作用 20：3 δ -8 , 11 . 14 (二同-r -次亞麻仁油酸） 20： 4 δ -8.11. 14.17 5 -5去飽和酶 20：4 5-5,8,11,14 (花生□烯酸） 20 ： 5 5-5,8,11,14,17 (二十浣五烯馥） ^-----裝-------訂---. 延長作届 -4 2 2 δ 7

5 1L 2 2 5 δ ο ΤΑ 3 9 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 δ 5 2 2 ο »i 酶 和 飽 -去 4 I δ δ 1 2 2 δ ο 9 ΤΧ 6 *—< is 六 烷 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 五、發明説明（3 ) 上述路''徑係於人類中非正常可逆直係n:-3及η :·6系列酸 可相互轉變。 自然，界中具有全部順式構形的酸，分類命名為相對之正 十八烷’二十烷或二十二烷酸之衍生物，例如δ 12 -十 八烷二烯酸或δ -4,7,10,13,16,19-二十二烷六烯酸，但 數字的命名，例如相對之18:2 η-6或22:6 η-3則很方便。 最初，例如-ΕΡΑ為20:5 η-3酸（二十烷烯酸）或DHA為 2 2 : 6 η 酸4二十二烷六烯酸）也可Κ使用Μ旦當相同鏈長 的η-3和n-f酸Μ及不飽和度存在時，則不猶合，例如 22: 5酸。η-6系列中較常用.或不常用的俗名已列出。η-3 系列中只有18:3 η-3有常用之俗名，《 -次亞麻仁油酸， 然而硬脂四烯酸也開始用於18:3 η-3酸且上述之二十垸五 烯酸和二十二烷六烯酸也可使用。次亞麻油酸的α異構物 比7異構物早些被鑑定而在文獻中僅視為次亞麻仁油酸， 尤其在早期的文獻中，是指α酸。 鈣吸收，討論及實驗 對人類及動物至少有二項原因·〃·使鈣之有效吸收係重要 的： 1. 低鈣吸收偶合正常或過量的尿鈣排泄導致鈣平衡減 少〇 2. 正常骨強度需要鈣，且木適當腸鈣吸收.能滅弱骨強 度且會發展成骨質疏鬆，一項主要之翳學問題。 吾等在先前已發現一種降低鈣排泄之新穎又安全之方法 ，其係藉投與（GLA)或GLA與（ΕΡΑ)结合物（ΕΡ-Α1- (請先閲琦背面之注意事項再4窝本頁) --裝. ，1Τ Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 , 5 1 7 /4 2 5' 之 主 體）'。如上討 論，G'LA 係 亞' 麻仁‘油 酸 的 第 一個 代謝物 (飲食中主要之必須脂肪酸） 〇 藉 δ -6- 去 飽 和 酶使 亞麻仁 油 酸 轉變成G L Α ύ 然而*即 使 在 正常固 m 中 此 步驟 相當緩 慢 且 受速率限制使 得直接投 與 GLA較有 利 0 於 動物及 人 之 研究中顯示降 低尿鈣排 泄 之 最佳作 用 係 用 GLA 及ΕΡΑ 之 结 合來達成，雖 然該二涸 個 別 脂肪酸 亦 可 引 起反 應。- - 基 於， 於30個現有高鈣質 石之形成 者 進 行進一 步 人 體 臨床 研究。 一 旦 實驗，所有病 患都要停 止 任甸'先前 治 療 並 穩定 於標準 鈣 之 飲食（毎天8.00 毫克）， 其 維 持於研 究 期 間 °經 14天標 準 鈣 之歆食，病人 被分成3 組 之 一且給 予 下 列 治療 達12週 長 0 第 1姐 每 天 (300毫克 ΕΡΑ) 6克冷水 海 魚 油（F0) $ 第 2姐 每 天 (540毫克 GLA) 6克待宵 草 油 (ΕΡ0)； 第 3組 6 克 80 : 20 之 ΕΡ0 及F 0之結 合 物 U75毫 克 GLA > 238毫克 ΕΡΑ)( > 進 行14天 穩 定 期基線（：345吸 收試‘驗之 末 期 再經如 上 12遇 治療 後，重 覆 再 做。摘敘Ca45 吸收試驗 結 果 如下： 治療 某媒 1 ?,m F0 0. 36± 0.04 〇. 44 士 0.06 ΕΡΟ 0.38 士 0.03 0 . 55 土 0..07 EPO/FO 0.43士 0.07 0 . 68 土 0.11 一 些ΕΡΟ 及 EPO/FO治療之病 患其Ca4S 吸 收 均顯著 增 加 ( 雖然後者較髙）。 一 6- (請先閲讀背-?之注意事項再填寫本頁) —装· Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨〇 X 297公梦） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 _._B6_ 五、發明説明（5 ) 發明 ~ ' 本發明基於上述觀點之一係使用GLA及/或其中間物及 快速製造代謝物DGL A，製備醫藥品或確使腸鈣吸收增加之 方法。雖然亞麻仁油酸（LA)轉變成GLA很慢但因LA係GLA 先質故仍有一些作用。因此本發明包含亞麻仁油酸之用途 ，且如特別用於骨質疏鬆或_其它鈣缺乏病症。 '另外，本發明可視為增加系统鈣池之方法，其係藉剌激 增加鈣f收及-降低尿排泄鈣》其中GLA或DGLA或LA每天有 效量係Μ任&便利形式投姶動物或人類，特別‘是遭受或正 處於骨質疏鬆症荜其它鈣缺.乏症之危險主體。本發明進一 步包含GLA ，DGLA或LA之用途Μ製備此方法之藥物。 等量使用GLA及/或DGLAK製備上述藥物或如上治療， 本發明亦可被簡視為治療或預防動物或人類之骨質。 須知，體内之GLA係非常快速轉二同-7 -次亞麻仁油酸 (DGLA);因此DELA對GU具有非常相似作用。 進一步討論Κ下GLΑ或DGLΑ可用於任何合宜形式，包含 但不限於三酸甘油酯，二甘油醏，…單甘油酯，自由態脂肪 酸，任何合宜酯，任何合宜鹽包括鋰，納，鉀，鈣，鋅， 鎂或其它鹽，磷脂質，醢胺或任何它棰藥物上可接受形式 0 較佳劑量範圍係0 . 0 1至1 , 0 0 0毫克/公斤/天，較佳係 0 . 5至50毫克/公斤/天，最佳係2至30毫克/公斤/天 之GLA或DGLA，且對施藥者而言藥物之量可輕易製備藥劑 單位形式（係關70公斤成人）。鈣鹽特別適用於治療骨質疏 ---------------------------裝-------，玎------我 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 325280 A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___B6_ 五、發明説明（6 ) 鬆症原.因、旣可當作鈣之補充物叉可增加其吸埤並·減少排泄 Ο GLA或DGLA可用於n-6或n-3条列之任何必須脂肪酸， 包含例花生四烯酸，次亞麻仁油酸，二十烷五烯酸或 二十二烷六烯酸等。特別是由人類之腸鈣吸收结果，最好 GLA結合Ε.ΡΑ及/或它的代.謝物DHA ，Μ製造特別有利作 用。 * - 投藥之黾徑一- - 含合宜GLA_之軟#，乳_，洗劑，貼劑等班’為口腋，非 腸糸（皮下、肌肉、靜脈内或任何其它合宜路徑），陰道或 直腸亦為合宜之投藥路徑。 EFAs的衍生物 可使用如上述的酸或使用轚藥上可接受和生理上相等之 衍生物如本文對GLA及DGU詳述，Μ及關於任何Μ上述衍 生物形式存在時被視為包含於此酸之任何酸。 同等物可被證實出，乃藉著能進入文中例舉的途徑，其 證據為與這些酸本身或其天然甘油'酯類有相對應的效用。 因此，有用的衍生物之不直接確認是它們在此酸自身的實 體中有重要的效用，但可利用標準技術，以氣相曆析分析 血液，體內脂肪或其它姐嫌内的濃度，而直接顯示此轉捧 ，例如 Pelick 等人，於第 23頁，” Analysis of· Lipids and Lipoproteins” 所述 Ed Perkins， Arae「i6an Oil Chemists Society, Champaign, Illinois, U.S.A. 0 槪括來說，此方法遴合於K氛仿：甲酵（2:1)來萃取胞 ----------------------^ ------装-------訂------為 (請先閱讀背句之注意事項再填寫本頁) -8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __ B6 五、發明説明（7 ) 漿樣本（ί毫升）。'琉酸納過濾此佘取& *蒸發至乾，Μ 0.5毫升氯仿：甲酵吸收。Μ薄層色層分析或矽膠平板分 離出脂質部份◊磷脂質餾份可非常靈敏地反映出必需脂肪 酸的含量，乃利用硼三氟化物-甲醇使其甲醇化。分雛出 所生成脂肪酸的甲酯，並利用Hewlett-Packard 5880氣相 層析儀，Μ六呎管柱來測定_，此管柱是將10%矽粒 rSilar) ·填充於 Chromosorb WAW 106/230。戟體氣體為氦 (30毫升$缶鎗）。烘箱溫度沒定從1_64υ上升至190TC且上 升速率為2C/分鐘。偵測溫度為220 t：且注入溫度200它。 滞留時間和峰線面積是以He.wlett-Packard Level 4積分 器自動計算。K標準脂肪酸甲酯之比較來確認峰線。 歆食組合物 本發明主要說明治療的方法和用GLA或DGLA製備翳藥姐 合物，但咸知7 -次亞麻仁油酸和其它EFAs，就歆食補充 物的性質而言’可混入食用人造奶油或其它食品中，而且 咸知當做為所陳述的目的時*上述性質則在文中（包括在 申請專利範圍中）的醫藥姐合物或·藥劑術語範圍内。 視需要，本發明所使用的豁藥組合物可利用天然或合成 的酸如上述物或其衍生物，結合一種轚藥上可接受的媒劑 來製得。然而目前可便利地供至少具高GLA含量且以油形 式的GLA ，因此係闞於文中的”油”。 . 目前可得到的一種油來源是待宵草例如夜來香 (Qenother-a iLUnni-S... L,)和紅桿月見草（n^nothera 1 a ai a r c ki an a)的種子，由此所得之油萃取物含有約 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） (請先閲讀背."之注意卞項再塡寫本頁) - ——裝-------tr------魂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ______B6_ 五、發明説明（8 ) . . GLA和約7'2'% W其甘油酯形式之"亞麻—仁油酸M i其.它甘 油酯（百分比是Μ總!脂肪酸為基準）〇GLA的其他來源為瑰 璃苣棰例如藥用琉璃苣（B q r a « 〇 officinalis)，其可提供 比待宵草油較豐沛的來源。從_子（1?丨1)^)科成員來的種 子產生的油也經常含有1富的GLA 。近來闞於可K醱酵培 養之真菌的研究，預示一種.真.菌的油來源。一些藻類亦可 製造G L A Μ-可收成或培養，亦可合成。 .. 將油f種子中萃取出來，乃利用二種習知的萃取方法例 如在部份烹煮此種子之後，施行冷壓，螺旋壓，或以溶劑 萃取。 . . 用於本文操作待宵草之典型樣本之分餾，以甲酯顯示其 相對的比率： {請先閱讀背3 ·--注意事項再塡寫本頁) 棕櫚酸酯 6.15 硬脂酸酯 1.6 油酸酯 10.15 亞麻仁油酸酯 72 . 6 7 -次亞麻仁油酸酯’’…’8.9 有閭上述種子油之萃取物可以如上法使用，或是例如視 需要，可使其分餾K產生一種含有做為主要脂肪酸成份之 7 -次亞麻仁油酸和亞麻仁油酸的油姐合物，視需要，此 7-次亞麻仁油酸含量為主要部份。若在DGLA.存在下種子 油萃取物顯示出有安定效應。 其它酸的來源 可利用化學合成或真菌或藻類醱酵來製備DGLA。對於高 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） 328230 A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B6___ 五、發明説明（9 ) -^ …, -碳數π-δ'酸，22:4和'22:5 Π-6酸的天然來源包括‘從屠宰場 得來的副腎（22: 5)和腎（22:4)，其中亦提供ΑΑ來源。 η-3酸長久Κ來就可從海油中獲得*尤其是20:5 η-3 (ΕΡΑ)和22:6 n-3 (DHA)糸列；最近更可從微生物及藻類 醱酵中獲得。從這些來源中分離出η-3酸之法，可利用例 如於緩和非氧化狀況下皂化.之.，再使用製備用氣相液相層 析儀。合 '成是很困難的，但並非不可能且可提供其它來源 〇 -Γ —— - . 殺藥製劑 _ 如上簡述，姐贪物便利地.供口部、局部非經腸的或其他 適合截藥媒劑投藥路徑，一般任何特殊種類的製備物都為 人所热知。因此，例如片劑、膠囊、可攝取的液體或粉末 製備物都可依需要來製得，而當7-次亞麻仁油酸或其它 酸可經由皮膚吸收時，也可使用局部製劑。水解之待宵草 油或其它油的可注射溶液可使用白蛋白溶解游離酸而製得 。及鹽類亦可Μ注射或浸劑來投藥。 有利的是，將一種防腐劑混入此·製劑中。頃發現澹度為 約0.1重量百分比之ot -生育酚適合於此用途且是此領域 所熟知之可能的安定劑之一，且也包括實施例維他命C基 棕櫊酸酯和硬酯酸酯。 也了解Μ任何劑量存在之活性物質之絕對量.不應超遇逋 用於所使用之服藥方式和速率之量，但是另一方面而言， 此少數劑量也必須能妥當地達到用藥的所需速率。用藥速 率並更進一步視所需的精確蕖理作用來決定。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂

A - 1 1 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈣230 AS ____._B6 _ 五、發明説明（10 ) 組合物'亦可為速劑_ (whips);‘乳钿，懸浮’剛，·陰道栓劑 ，栓劑、穿皮装置或任何合宜形式。 啻例 下列係姐合物之實例及其本文所討論之投藥目的。 1 · 每天投與100毫克至2,000毫克GLA ，其形式為軟或 硬明膠囊或Η劑，提供··. ’a. 每ίΐ-膠囊含4〇至8〇毫克GLA，其形式為抟宵草油。 b. f顆膠-囊含50至150毫克GLA…，其形式為琉瑰苣， 黑醋粟，真菌或其它合宜之油。 c. 每顆膠囊含100至15_0毫克GLA ，其形式為三甘油 酯GLA ，或GLA之任何合宜鹽，如鋰或鈣或鎂或鋅或鉀鹽 0 2. 每天投與100毫克至2,000毫克劑量之DGLA，其形式 為Μ上1 c。 3. 投與具ΕΡΑ之GLA或DGLA，有或無DHA ，如每顆膠囊 含40至80毫克GLA ，其形式為待宵草油，且每顆膠囊併有 10.毫克至100毫克之ΕΡΑ ，其形式為冷水海魚油。 4. 投與GLA或DGLA，其形式為可溶粉末或如上lc任何合 宜之GLA鹽形成之泡騰顆粒及賦形劑如檸樣酸單水合物* 碳酸氫钠或其它二鹼性鹽如酒石酸或順丁烯二酸加上如蓆 糖或山梨醇之甜味劑與矯味劑。 5. 投與GLA或DGLA，其形式為液態待宵草，琉璃苣或其 它合宜油當作油之本身或用合宜矯味劑及穩定劑製備成速 劑（whip)或乳劑。 1 ! —— - — — - - — — ------------ ---^ I - ―- - — I — I - —---* '11- - — — - — (請先閱*;5背3之注意事項再填寫本頁) -12- 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 323230 B6 五、發明説明（11) - , . 6 . '投與〜GLA或D0LA·係用澱粉，'·明_，阿拉'均膠·或其它合 宜調配物微膠囊或其任何合宜之化學形式。 7. 投與GU ，其形式為陰性栓劑，栓劑，皮虜貼劑或任 何其它合宜路徑。 8. 每天服用含500毫克鈣-GLA鹽之钙-GLA片劑或軟毅或 硬毅明膠囊1至5次。 (請先閱讀背·而之注意事項再填寫本頁) 乂 .裝- 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 第82106797號專利申請察 專利範圍修正本（86年7月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1. 一種用於增加腸鈣吸收的醫藥姐合物’其包含7 -次亞 麻仁油酸（GLA)或二同-7 -次亞麻仁油酸（DGLA)或其鹽 或其它藥理上可接受形式，並視需要併甩二十烷五烯酸 (EPA)或二十二烷六烯酸（DHA)加至7_次亞麻仁油酸 (GLA)或二同-7 -次亞麻仁油酸（DGLA)或其鹽或其它藥 理上可接受形式。 2. 根據申請專利範圍第1項之豁藥姐合物，其中一種或多 種之必需脂肪酸係以鈣鹽圼P。 3. 根據申請專利範圍第1項之屬藥組合物，其包含適用於 投藥之該或個別必需脂肪酸的劑量範圍係0 . 01至1 , 000 毫克/公斤/天。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥姐合物，其包含適用於 投藥之該或個別必需脂肪酸的劑量範圍係0.5至50毫克 /公斤/天。 5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含適用於 投藥之該或個別必需脂肪酸的劑量範圍係2至30毫克/ 公斤/天。 6. 根據申請專利範圍第1項之醫藥姐合物，其係K單位劑 量形式圼現。 -1 - 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------ΪΤ-----殊 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)