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3C5S25 $ 五、發明説明（1 ) 本發明是關於一種製備瑞尼提亭，氮一〔2_〔〔（ 5_ (二甲基胺基）甲基一2_呋喃基〕甲基〕硫醇基〕 乙基〕—氮"―甲基一2 —硝基一1 ，1 一乙嫌二胺，及 由其而來之製劑學上可接受的鹽之方法，其爲H2 -組織 胺接受器的拮抗劑，可用於胃腸溃瘍的治療（美國專利編 號4128658，12月5曰，1978)，本發明的 製備方法提供了製備瑞尼提亭及由其而來之藥劑學之可接 受的鹽之一種新穎而有效的方法。 本發明之簡铕說明： 本發明提供了一種製備瑞尼提亭及由其而來之藥劑學 上可接受的鹽之新穎的方法，包括： 2 -硝基亞甲基-睡唑烷與甲基胺反應，而得到一種 反應混合物，然後，這反應混合物與適當的5 -〔（二甲 基胺基）甲基〕—呋喃的衍生物反應。 本發明之詳細說明： 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如本申請案中所用的： a) ''瑞尼提亭或'^氮―〔2 —〔 〔 〔5 —(二甲基胺基 )甲基一2 —呋喃基〕甲基〕硫醇基〕乙基〕一氮——甲 基一 2 —硝基一1 ，1—乙烯二胺〃所指的是化學式

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21.0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（2 ) 的化合物 b ) '藥劑學上可接受的鹽^•指的是酸所形成的鹽。 ^藥劑學上可接受之酸所形成的鹽^所要表示的是瑞 尼提亭之任何無毒性的有機或無機酸所形成的鹽。作爲例 證之形成適當的鹽之無機酸包括鹽類，氫溴酸，硫酸，和 磷酸及酸的金靥鹽，如單氫正磷酸鈉，和硫酸氫鉀；作爲 例證之形成適合的鹽之有機酸包括單-，雙-，和三羧酸 ，這些酸之例證如醋酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二 酸，丁二酸，戊二酸，反丁烯二酸，羥基丁二酸，二羥丁 二酸，檸檬酸，抗壞血酸，.順丁烯二酸，羥基順丁烯二酸 ，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯基乙酸，桂皮酸，水楊酸，2 一苯氧基苯甲酸，和磺酸，如對一甲苯磺酸，甲烷磺酸和 2 -羥基乙烷磺酸，這些鹽可以水合或真正無水的型式存 在。 利用最經濟的起始物質2 -硝基亞甲基一睡唑烷（1 )製備瑞尼提亭是令人想要的，這種方法可經由氮-（2 一氫硫基乙基）_氮 > 一甲基一 2 —硝基_1 ，1_乙烯 二胺（2 )而進行，與此種技藝的報告相反的，其特徵爲 熔點約177 — 180 °C (dec)之氮-(2 —氫硫基 乙基）一氮 > —甲基一 2_硝基一 1 ，1—乙烯二胺（2 )乃無法分離的固體，事實上，化合物2可能無法分離， 分離化合物2的困難點以顯示於反應流程圖A中之化學平 衡和反應說明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） —；------0 ^-----.Iir------ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 - °5G25 A7 B7 五、發明説明（

反應圖示A

S， >1H N〇2 Ο) H2NCH3 -(H2NCH3)

NO2 、人 Η ⑷ (環化） XH3 HS、人〆 CH3 Η Η (2) (空氣）

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 埵 I 胺-2 二 基 < 烯 甲 I 乙 亞氮 I 基 I 1 硝物， I 產 1 2 的 | 當成基 ， 加硝 的在一 ⑶ 露 ’ 2 揭後一 所觸基 中接甲 Α 胺 I 圖基 > 程甲氮 流與 I 應 } } 反 1 基 如 {乙 烷硫 哩氫 ， 情 -衡的基 平在硝 種存 I 一 胺 2 成基 I 達甲基 將如甲 間 ， I }碱' 1 在氮 ( , -烷的 } 唑解基 睡 了乙 I 被硫 基所氫 甲藝 I 亞技 2 基種 < 硝此 I I 如氮 2 , ， 與且下 }而況 胺二 烯 乙 I 1Χ 陰 硫 氫 的 來 而 生 衍 其 由 Μ 也 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210x 297公釐〉 -6 - 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 _____B7___._ 五、發明説明（4 ) 離子達成平衡。 化合物2的平衡濃度取決於不同的因子，包括甲基胺 的濃度，上述化合物1與甲基胺反應而得到化合物2的反 應之平衡常數源自 〔化合物2〕 〔化合物1〕〔甲基胺〕 的表示其中，I〔化合物2〕〃指的是化合物2的平衡濃 度，單位爲莫耳/升，^〔化合物1〕〃指的是化合物1 的平衡濃度，單位爲莫耳/升， '〔甲基胺〕〃指的是甲 基胺的平衡濃度，單位爲莫耳/升，在氰化甲烷和異丙醇 的情況下，平衡常數的值約爲2升/莫耳。 除了藉去除甲基胺的反應而得到化合物1外，在空氣 存在或其它氧化的條件下，化合物2可形成二硫化物（3 )，氮一甲基一氮/ —〔2 —〔2 —(氮# —甲基一2 — 硝基一1 ，1—乙烯二胺）乙基二硫烷基〕乙基〕_2_ 硝基 一 1，1 —乙 M = K(N-methyl-N，-[2-[2-(N·，-methyl-2-nitro-l, 1-ethenediamine) ethyldisulfanyl] ethyl]-2-nitro-l,l-ethenediainine)，其特徵爲溶點約 1 7 7 — 1 8 0°C (分解），其先前在此種技藝方面被報 告爲化合物2 ，即使二硫化物（3 )在用其它製法形成瑞 尼提亭方面可以是有用的中間產物，其仍在直接用化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ Γη%-----ΊIΐτ------ο. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

7 B 物 產 副 的 值 價 產 生 無 表 代 中 法 製 之 )物 5 產 ^間 S中洲M 和作 、 2 五 而且，化合物2可環化而形成3_甲基胺基—5 ’ 6 二氫一〔1 ，4〕Hi阱-2 -酮基肟，化合物4，在化合 物4的描述中，我們知道化合物3 -甲基胺基一 5 ，6 -二氫一〔1 ，4〕瞜阱-2—酮基肟可以許多同質異構和 異質異構的型式存在，化合物4的形成對任何使用化合物 2的製法都是有害的，因爲其與化合物2並非在平衡狀態 ，且代表一個無生產力的副產物。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如今我們發現，藉應用在反應流程A中所發現的平衡 之方法，氮_ (2 —氫硫基乙基）一氮甲基一2_硝 基一 1 ，1—乙烯二胺（2)之直接使用可被達成。這種 達成的方法利用反應流程A所發現的平衡，用氮_( 2 _ 氫硫基乙基）_氮 > —甲基_2 —硝基_1 ，1—乙烯二 胺（2)，不需分離，以簡單又經濟的單鍋製法而製備瑞 尼提亭，這種速成的方法乃利用製備自簡單而完全適用的 起始物質2__硝基亞甲基—_唑烷（1 )和甲基胺之氮一 (2 —氫硫基乙基）_氮甲基—2 —硝基—1 ，1 — 乙烯二胺（2)，因此，這個速成的發明提供了一種製備 瑞尼提亭之簡單而經濟的方法。 一種由2 -硝基亞甲基-晦唑烷合成瑞尼提亭的一般 合成步驟發表於反應流程1中，反應流程1中所用的試劑 1技術和步驟爲有名的且爲這種技藝的普通技術中的一種 所激賞的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） B7 五、發明説明（6 ) B7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 在反應流程1中，2 —硝基亞甲基一睡唑烷（1 )與 甲基胺接觸而得到一種反應混合物，然後這種反應混合物 與適當的&—〔（二甲基胺基）甲基〕一呋喃衍生物（5 )接觸而得到瑞尼提亭。 一種適當的5_〔（二甲基胺基）甲基〕一呋喃衍生 物是一種化合物，其L爲適合的離去基團，一個適當的離. 去基團L爲一種基團，其可被取代而得到瑞尼提亭，適合 的離去基團包括但不限於氯，溴，甲磺酸根（mesylate ) ，甲苯磺酸根，苯磺酸根和類似的基團，較佳的爲氯，羥 基轉換成離去基團，如氯，溴，甲磺酸根，甲苯磺酸根， 和苯磺酸根乃此技藝中有名而令人激賞的。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4说格（21.0X297公釐） -9 - A7 _____B7 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 舉例來說’ 2 —硝基亞甲基—睡唑烷與自約1至2〇 莫耳當量之甲基胺接觸而得到一種反應混合物，最初時， 較佳的是2 -硝基亞甲基-噻唑烷與1至8莫耳當量的甲 基胺接觸’而更好的是2至4莫耳當量之甲基胺，在反應 的過程中可再加入甲基胺而達到約2 0莫耳當量》 反應混合物於溫度自約—2 0°C至8 0。(：，較佳的是 約—1 0°C至5 0°C的溫度下形成，反應於鈍氣，如氮氣 或氬氣下進行。 反應混合物在真正無水的溶媒下形成，如氮化甲烷， 甲醇，乙醇，丙醇’丁醇，異丙醇，和碳數較高的醇，如 戊醇，己醇，庚醇或辛醇，其中氰化甲烷，甲醇，乙醇和 異丙醇較佳，更佳的是氟化甲烷和異丙醇，最佳的是氰化 甲烷，隨意地溶媒可被脫氣而除去氧。 過一會兒後，反應混合物與自約0·6至1·5莫耳 當量之適當的5 —〔（二甲基胺基）甲基〕一呋喃的衍生 物，或由其而來的鹽接觸，較佳的是使用自約0 . 9至 1 . 2莫耳當量之適當的5 —〔（二甲基胺基）甲基〕一 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 呋喃衍生物或由其而來的鹽，更好的是使用自約1.0至 1 . 1莫耳當量之適當的5 —〔（二甲基胺基）甲基〕_ 呋喃衍生物或由其而來的鹽’最佳的是使用約1.05莫 耳當置之適當的5 —〔（二甲基胺基）甲基〕-呋喃的衍 生物或由其而來的鹽，較佳的是使用適當之5 一〔（二甲 基胺基）甲基〕一呋喃的衍生物的鹽。 反應是在自約_ 2 0°C至8 0°C的溫度下進行’較佳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210 X 297公釐） A7 B7 __ 五、發明説明（8 ) 的是溫度自約一 1 0°C至5 0°C。 當反應混合物與適當之5 —〔（二甲基胺基）甲基〕 -呋喃的衍生物或由其而來的鹽接觸時，較佳的是將適當 之5 —〔（二甲基胺基）甲基〕—呋喃的衍生物或由其而 來的鹽加入反應混合物中，反應混合物與適當的5 -〔（ 二甲基胺基）甲基〕_呋喃的衍生物或由其而來的鹽可以 —部分一部分的接觸，例如，一部分或幾部分或連績地。 當幾個部分一起加入時，在整個反應的過程中，可減 少每一部分所加入的5 —〔（二甲基胺基）甲基〕一呋喃 的衍生物或由其而來的鹽。當連績投入時，在整個反應的 過程中，5 -〔（二甲基胺基）甲基〕一呋喃的衍生物或 由其而來的鹽之投入速度可減慢，在整個反應的過程中， 較佳的是減量投入5 —〔（二甲基胺基）甲基〕—呋喃的 衍生物或由其而來的鹽》 當一部分一部分的投入時，在整個反應的過程中，反 應的溫度可完全相同，溫度自約—2 0°C至8 0°C，較佳 的是自約-10°C至50°C。 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 有選擇性地，當一部分一部分的投入時’反應的溫度 可以是循環的，因此，反應混合物在相對較高的溫度形成 ，如約30 °C至50 °C，然後’在一部分適當的5 —〔( 二甲基胺基）甲基〕-呋喃的衍生物或由其而來的鹽被加 入前，反應混合物的溫度被降至約—2 0°C至2 0°C ’過 一會兒後，溫度可升至相對較高的溫度’如約3 0°C至 5 OT，然後，在另一部分之適當的5 —〔（二甲基胺基 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（9 ) )甲基〕-呋喃的衍生物或由其而來的鹽被加入前，反應 混合物的溫度被降至約-2 0°C至約2 0°C，這種循環的 溫度可持續至5 _〔（二甲基胺基）甲基〕一呋喃的衍生 物或由其而來的鹽完全投入後。 當投料的進行是連績式的時，在整個反應的過程中， 反應的溫度可以是完全相同的，自約一 2 0°C至8 0°C， 較佳的是溫度自約一 1 0°C至約5 0°C，而更好的是自約 2 0 °C 至約 5 0 °C » 有選擇性地，當投料的進行是連續式的時，一種反應 混合物可在相對的高溫下形成，如約3 0°C至5 0°C。然 後，在反應區中，如連續的反應室，與適當的5 —〔（二 甲基胺基）甲基〕一呋喃的衍生物或由其而來的鹽，於約 _ 2 0°C至2 0°C之真正類似的較低溫度下接觸之前，溫 度降至約—2 0°C至2 0°C» 在不加水或在真正無水的溶液或漿狀液下，藉反應混 合物與適當的5 —〔（二甲基胺基）甲基〕—呋喃的衍生 物或由其而來的鹽接觸而完成投料。 當所用的是適當之5 —〔（二甲基胺基）甲基〕一呋 喃的衍生物或由其而來的鹽之溶液或漿液時，投料可使用 一種不同而真正無水的溶媒而進行，或更方便的是與用於 形成反應混合物所用之真正無水的溶媒相同。當投料是用 溶液或漿液進行時，可用附屬物以增加5 —〔（二甲基胺 基）甲基〕-呋喃的衍生物或由其而來的鹽之溶解度，例 如，當適當之5-〔（二甲基胺基）甲基〕一呋喃的衍生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） " -12 - ---：------0 ^------—訂.-----0、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) K5325 A7 B7 — - .—.—— 五、發明説明（10) 物或由其而來的鹽在氮化甲烷中形成溶液或漿液而投料時 ，附屬物，如甲磺酸或鹽酸可被加入。 反應是在自約1至2 0莫耳當量之適當的碱存在下進 行，當所用的是適當之5-〔（二甲基胺基）甲基〕一呋 喃的衍生物之鹽時，反應是在用自約2至2 0莫耳當量之 適當的碱下進行，當適當之5 —〔（二甲基胺基）甲基〕 -呋喃的衍生物在含有附靥物的溶液或漿液中投入後，反 應是用自約3至2 0莫耳當量之適當的碱而進行，在反應 的過程中，一種適當的碱可被一部分一部分的加入，較佳 的是用甲基胺作爲適當的碱，然而，也可用其它的碱，如 三乙基胺和二異丙基乙基胺。 產物可藉這方面技藝有名而令人激賞的方法而分離， 如萃取和蒸發，產物可藉這方面技藝有名而令人激賞的方 法純化，如色層分析法和再結晶法。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如在這方面技藝中所週知的，在一任意的步驟中，瑞 尼提亭可與製劑學上可接受的酸接觸，而形成由其而來之 製劑學上可接受的鹽，其可藉這方面技藝中有名而令人激 賞的方法，如再結晶，而進一步純化。 前述的製法藉下列所給的步驟而舉例出來，我們了解 的，這些步驟只是說明性質的，而不想以任何方式限制本 發明的範圍，如在反應步驟中所用的，下列的名詞有如所 說明的意義：〃指的是毫克；〃指的是克；、kg #指的是公斤；指的是毫莫耳； 指的是莫耳：、mL〃指的是毫升；指的是公升； 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11) '^mp#指的是熔點；〃指的是攝氏溫度；、dec "指的是分解：指的莫耳。 賨施例1 1.1 Fi — C (二甲胺基）甲華1 - 2-(氛甲某）一 昧喃氣化氤之合成_ 將5 —〔（二甲胺基）甲基〕一呋喃甲基乙醇（25 公克）和二氯甲烷（1 〇 〇毫升）混合。冷卻至〇°c。在 反應的溫度不會上升高於5 °C的這種速度下，逐滴加入亞 硫醯氯（20毫升）。0 . 5小時後，在真空下蒸發而得 一殘餘物，由乙醇中再結晶此殘餘物而得到標題的化合物 :熔點；164— 165 °C (分解） 1.2 氮一〔2 — 〔〔〔5-(二甲胺某）甲某一2 — 映喃某1甲某1硫基〕乙基]—氣 > —甲某一2 —硝基-1 ，1—乙烯二胺之合成 將2 -硝基亞甲基—瞎唑烷（1 0 .0公克）和異丙 醇（40毫升）混合。加入甲基胺（14. 7公克）。加 熱至40 °C。5分鐘後，一部份一部份的加入5 —〔（二 甲胺基）甲基〕-2—(氯甲基）一呋喃氯化氫（ 13 . 05公克）超過1 . 5小時。3小時後，冷卻至氛 圍溫度。加入氫氧化鈉水溶液（1 1 . 6公克，以重量計 50%)和水（20公克）。用甲基異丁酮重覆萃取。將 有機層合併並在真空下蒸發而得到標題的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） .11 n I 私 11 - n 訂- ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 _B7_ ·_ 五、發明説明（i2) 窗施例2 2 . 1 5— f (二甲胺某）甲某1— 2—(氯甲基）一 眹喃氡化氤之合成 將5 —〔（二甲胺基）甲基〕一呋喃甲基乙醇氯化氫 (201公克，1 . 05莫耳）和氟化甲烷（500毫升 )混合。在反應的溫度維持在大約3 0°C到3 5 °C的這種 速度下，逐滴加入亞硫醯氯（Γ1 9公克，1 . 0莫耳） 。在亞硫醯氯完全加入後，當藉由蒸餾以移除二氧化硫和 氰化甲烷時加入甲磺酸（144公克，1 . 5莫耳）。當 收集到大約2 5 0毫升的蒸餾液時停止蒸餾，得到標題的 化合物溶液。 2.2 氮一i2— (二甲胺某）甲某一2 — Π夫喃某1甲某]硫某]乙某—氢 > —甲基—2 —硝某—1 ，1—乙烯二胺之合成 將2_硝基亞甲基—瞎唑烷（146公克，1 . 〇莫 耳）和氰化甲烷（2 5 0毫升）混合。加熱到4 0 °C。加 入甲基胺（93公克，3莫耳）冷卻至大約25 °C。不間 斷地加入如同由實施例2 · 1所獲得的5 —〔（二甲胺基 )甲基〕—2 —(氯甲基）—呋喃氯化氫（1 · 05莫耳 )溶液超過5 · 5小時，其維持在5 0 °C到6 0 °C以避免 結晶，以及不間斷的加入甲基胺（5莫耳）超過2 . 5小 時》5 —〔（二甲胺基）甲基〕一2—(氯甲基）—呋喃 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --Γ------0 ^--------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 305825 A7 B7 五、發明説明（13 ) 氯化氫溶液和甲基胺的加入趨勢摘要在表1中。 表1 時間 (時：分） 溫度 (°C ) 甲基胺 (總克數） 自實施例2 . 1 的溶液（總克數） 0:00 2 4 9 3 0 0:25 2 7 119 9 7 0:55 2 7 14 9 2 0 3 1:27 2 6 18 1 3 0 3 2:35 2 7 2 4 8 4 4 8 2:52 2 5 2 4 8 4 6 7 3:40 2 7 2 4 8 5 17 5 ： 3 0 2 6 2 4 8 5 7 9 • 本紙張尺度適用中國國家標準（0奶）八4洗格（210'_<297公釐） — I------η. %-----：— 訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16 - 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（14) 當反應完全時，加入醋酸鈉（3 7 0公克）在水（ 7 8 0毫升）中所成之溶液。使之分層並用氰化甲烷萃取 水層二次。合併有機層並在真空下蒸發得到一殘餘物。將 殘餘物在甲基異丁酮（1 6 8 0毫升）和1 0%碳酸鉀水 溶液之間進行分配。使之分層並用甲基異丁酮（1 6 8 0 毫升）萃取水層。合併有機層用水萃取。在真空下蒸發有 機層而得到一殘餘物。由甲基異丁酮中再結晶此殘餘物而 得到標題的化合物。 啻施例3 3.1 5-ί (二甲胺某）甲某1-2—(氮甲某）一 眹喃氲化氣之合成 將5 —〔（二甲胺基）甲基〕一呋喃甲基乙醇氯化氫 (210公克，1 . 1莫耳）和氰化甲烷（500毫升） 混合。冷卻至大約0°C，逐滴加入亞硫醯氯（1 1 3公克 ’ 0 . 9 &莫耳）超過3 0分鐘，維持此反應之溫度在大 約5 °C以下。當亞硫醯氯完全加入後，在真空下蒸餾，移 除大約2 5 0毫升之蒸餾液。加入甲磺酸（1 44公克， 1 . 5莫耳）而得到標題的化合物溶液》 3 2 氛一「2-〔ίί5—(二甲某胺）甲某一2 — 呋喃某1甲某]硫基]乙某1 —氣/ —甲基—2 —硝某— _1 ’ 1 —乙烯二胺 將2 —硝基亞甲基—睡唑烷（146公克，1 . 0莫 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） —：---^----C I----->itr-----oi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 - A7 B7 3〇5S25 五、發明説明（15 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）和氰化甲烷（2 5 0毫升）混合》加熱到4 0 °C。加 入甲基胺（90公克）。在30分鐘後’冷卻至大約 一 1 0 °C。加入如同由實施例3 . 1所獲得的5 —〔（二 甲胺基）甲基〕一 2—(氯甲基）一呋喃氯化氫溶液，其 維持在5 0°C到6 0°C以避免結晶（大約3 3 2公克之溶 啤，超過3小時。加入甲基胺（120公克）。當加入甲 基胺（65公克）時加溫至40 °C。30分鐘後，冷卻至 0°C。加入5 -〔（二甲胺基）—甲基〕一2 -(氯甲基） —呋喃氯化氫溶液之殘餘物。在加入完全後，在真空下蒸 發而得一殘餘物。將此殘餘物在甲基異丁酮和1 〇%碳酸 鉀水溶液之間進行分配。使之分層並用甲基異丁酮萃取水 層。合併有機層用水萃取。在真空下蒸發有機層而得到一 殘餘物。由甲基異丁酮中再結晶此殘餘物而得到標題的化 合物。 奮施例4 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 4 Ί 5- 「（二甲胺某）甲某]—2 -(氯甲某）一 映喃氯化氤之合成 將5 —〔（二甲胺基）甲基〕一呋喃甲基乙醇氯化氫 (1 · 72公斤，8 · 97莫耳）和氰化甲烷（4 _ 3公 升）混合。冷卻至大約1 0 °C。逐滴加入亞硫醯氯（ 1 . 02公斤，8 . 54莫耳），維持反應的溫度在大約 4 0°C以下。在亞硫醯氯的加入完全後，加入甲磺酸（ 1 . 3公斤，13 · 5莫耳）。蒸餾並移除大約1 · 8公 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 _B7_ 五、發明説明（) 升之蒸餾液而得到標題的化合物溶液。 4.2 氣一Γ2— I： I： 〔5 -二甲腌某）甲某—陆 喃基〕甲某〕硫基]乙某]一氡/ 一甲某—2 —硝某_1 ，1—乙烯二胺之合成 將2 —硝基亞甲基一HS唑烷（1 . 25公斤， 8 . 53莫耳）和氰化甲烷（2 . 15公斤）混合，加入 甲基胺（0.85公斤）。當反應的溫度維持在3 5 °C以 下時，加入如同由實施例4 . 1所獲得的5 —〔（二甲胺 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）甲基〕一 2_ (氯甲基）-呋喃氯化氫溶液，其維持 在5 0 °C到6 0 °C以避免結晶》在第一小時中，加入大約 —半到溶液中，在第二小時中，加入大約四分之一到溶液 中。在第三小時中，加入大約八分之一到溶液中。在第四 和第五小時中，加入殘餘的溶液。在加入5 —〔（二甲胺 基）甲基〕—2 —（氯甲基）一呋喃氯化氫的過程中加入 甲基胺。在加入的一開始加入甲基胺（0 · 18公斤）， 然後是還有7份的0.18公斤部份，在加入的大約前 3 . 5小時期間大約是每3 0分鐘一部份。當反應完全後 ，加入3 2%之醋酸鈉水溶液，使之分層並用氰化甲烷（ 3 . 4公升）萃取水層二次。合併有機層並在真空下蒸發 得到一殘餘物。合併殘餘物和甲基異丁酮（2.8公升） ，並且在與甲基異丁酮（1 5公升）合併前，在真空下部 分蒸發。用1 0%碳酸鉀水溶液萃取。使之分層並用甲基 異丁酮萃取水層》合併有機層並用水萃取。在真空下蒸發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 19 - Α7 Β7 S25 五、發明説明（17) 有機層而得一殘餘物。由甲基異丁酮中再結晶此殘餘物而 得到標題之化合物。 窗施例5 5 1 5— f (二甲胺某）甲某2—(氯甲某）一 呋喃氮化氣之合成 將5 —〔（二甲胺基）甲基〕一2 —（氯甲基）一呋 喃氯化氫（20公克，0 . 1莫-耳）和氰化甲烷（50毫 升）混合。加入鹽酸（5 . 2公克，氣體，0 . 15莫耳 )。加熱至5 0 °C而得到標題的化合物溶液。 眚施例6 6 · 1 氮—甲某一氣/ — ί 2 - Γ 2 —(氮，一甲基一 2 —硝基—1 ，1 一乙烯二胺）乙某二硫烷某Ί乙某1 一 2 —硝基—1 —乙嫌二胺 將2-硝基亞甲基—睡唑烷（5 0 . 〇公克）和乙醇 的甲基胺溶液（3 0 0毫升，2/1以重量計乙醇/甲基 胺）混合。劇烈攪拌。將一氣流（2 5 0毫升/分鐘）通 過反應容器的上端。1 6小時後，加入乙醇（2 〇 〇毫升 )和甲基胺（20公克）。再過8小時後，過濾並用冷乙 醇濕潤而得到標題化合物：熔點1 7 7~ 1 8 0。(：（分解 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣-- -l··訂-- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝

Claims (1)

1. 顧丨t

   a 請專利範圍 ^ ( A ) 第84112905號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國85年12月修正 括：令 混合物 •一種製備瑞尼提亭（ 2 -硝基亞甲基—瞎唑 ranitidine) 烷與甲基胺反 ，然後， 〔（二甲 溴，甲磺 2 .如申請 ~〔（二甲基胺 甲基胺基）甲基 3 .如申請 二甲基胺 )甲基〕 .如申請 ~ 5 自氯 令反應 基胺基 酸根， 專利範圍第1 混合物與適當之2 )甲基〕一咲 甲苯磺 的方法，其包 應以得到反應 (L -甲基） ’其中L是選 喃反應 苯磺酸根。 法’其中，適當之5 酸根和 項的方 基）甲基〕—呋喃的衍生物爲5 —〔（二 甲基）一呋喃。 專利範圔第1項的方 〕一2 -(氯 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -〔（ 甲胺基 40.6 甲基〕 5 0.9 甲基〕 61.0 甲基〕 法，其中，適當之5 基）甲基〕一呋喃的衍生物爲5 —〔（二 呋喃鹽 2 - 專利範 莫耳當 -呋喃的衍生物 .如申請專利範 1 · 2莫耳當 呋喃的衍生物 專利範 莫耳當 -呋喃的衍生物 至 至 .5 (氯甲 圍第1 量之適 基）一 項的方 當的5 酸鹽》 法’其中，使用自 一〔（二甲基胺基） I— I ^ 裝 I 訂 H ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .如申請 至 圍第1項的方法，其 量之適當的5 —〔（ 〇 圍第1項的方法，其 量之適當的5 —〔（ 中’使用自 二甲基胺基） 中，使用自 二甲基胺基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）