TW304194B - - Google Patents

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304194 A7 B7_ 五、發明説明（-Ί ) 技術領域 本發明係關非類固醇抗發炎藥物，特別指取代的二氫笨幷 3夫喃及相關化合物^ 發明之背景

某些二氫苯幷吱喃化合物及結構上與其相關的其他化合物 經發現有重大改變疾病的活性。此等化合物、其製法及其 用途在下列資料中發表：1987年6月2日頒予杜莉亞等（D〇ria， Romeo & Corno)的美國專利4,670,457號；1989年7月18日頒予 道布孫等（Dobson, Loomans，Mathews & Miller)的美國專利 4,849,428號；1978年1月1日出版有西多米製藥公司 (Yoshitomi Pharm. Ind KK)的日本專利刊 53-005 178號；漢孟 德等（Hammond^ XI L·，I. E. Kopka, R. A· Zambias，C. G. Caldwell. J. Boger, F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Baker, Τ· Bach^ S. Luell & D. E_ MacIntyre)，"作白三输生物合成的抗 氧劑基抑制劑之2,3-二氩-5-苯幷呋喃醇類"，J. Med. Chem.,32 卷（1989) ’ 1006-1020 頁：孟 ‘f弟藍語等（Ortiz de Montellano, :ρ· R. & Μ_ Α_ Correia)氧化藥物代謝期間細胞色素的自毁性破壞 "’ Ann· Rev· Pharmacol. Toxicol·,卷 23 ( 1 983)，48 1-503 頁；奎 克拉巴迪等（Chakrabarti，J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallapher, J. Harvey. T_ A. Hicks, Ε· A. Kitchen,與 C, W. Smith，”5-醯基-3- 取代的苯幷呋喃-2(3H)-酮作可能抗發炎藥劑·，，J. Med. Chem., 30卷（1987) ， 1663-1668頁。 衣發明之一目的在提供具有效抗發炎與/或止痛活性的化 合物。 本發明另一目的在提供引起較少不利副作用的此類化合物 __- __________ ~ 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（公聲） ~ ' ~ 304194 五、發明説明（-2 ) 本發明又一目的在提供用本發明化合物等治療發炎及/或 病痛之方法。 發明之概要 本發明化合物具結構： 0

W 一請^閒讀背面之注意事項再填{-!.本頁 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中 ⑻X爲氧或硫； (b)备Y随意係氧或有1至約3個竣原予之未經取代的直 鍵、支键或環坑基，或二γ結合成有3至約7個竣原 子的烷環； ;c) Z爲氫或未經取代的分枝或環烷基，或未經取代的 或故基取代的笨基，除氫外有3至約丨〇個原子者； (d) W係直鏈、支鏈、環烷基或芳基，未經取代的或經 飽和的或單基或二基不炮和的雙鍵取代的，除非W 無端基爲雙鍵部分：W除氫外有1至約15個原子； 發明之詳細説明 除非另外指示、文内所用”烷基”意謂一直鏈、支鏈或環烴 鏈’飽和或不飽和，未取代或經取代的。較佳烷基爲直鏈 。較佳支鏈烷基有一或二分枝，最妤一分枝。較佳環烷基 係單環或直鏈與單環混合，特別一直鏈與一單環端基β较 -5 - -本紙張尺度1 匕用中國國孑橾準（CNS ) Λ4規格（210/297公緩） -5¾ 五、發明说明（-3 ) 佳烷基爲飽和基。不飽和烷基有一個或多個雙鍵或/與一倒 或多個三鍵3較佳不飽和烷基有一個或二個雙鍵或一個三 鍵，更隹一個雙鍵。較佳烷基未經取代.，較佳取代的烷基 爲單基、二基或三基取代者，更佳經單基取代。較佳坑基 取代基包括i素、羥基、氧基、烷氧基（如甲氧、乙氧、丙 氧、丁氧、戊氧基），芳氧基（如苯氧基、氣苯氧基、甲苯 氧、甲氧基笨氧、芊氧、燒氧羰基笨氧、氧苯氧基），醯 氧基（如丙酿氧、苯酿氧、乙醯氧基）、胺基甲酿氧、叛基 、巯基、烷硫基、醯硫基、芳硫基（如苯硫、氣苯硫、烷基 表硫、娱1乳基苯硫、字硫、坑氧.幾基笨硫等基’方基（如 苯基、甲苯基、烷氧苯基、烷氧羰苯基、#笨基.），雜環基 、雜芳基、胺基（如胺基、單及二cr c3烷胺基、甲苯胺基、 甲芊胺基、（^-(：3烷醯胺基、胺基甲酸醯胺、脲基、胍基）° 較佳烷基亦包括鏈内有雜原子之烷基’該等雜原子係選自 氧、硫、氮及其等混合。 文内所用"鏈烷基（alkanyl) ”意指飽和烷基。 文内所用”烷氧基（alkoxy)，，意指.〇·烷基° 文内所用•.末端碳原子”意指烷鏈内一碳原子僅結合於一非 氩原子；•，非末端碳原子”意指在烷鏈内結合於二涸或多涵 非氫原子之碳原子a 文内所用，，芳基（ary丨）”意指有6至約1 0個碳原子的未取代 的或經成代的芳環部分。較佳芳基爲本基及奈基’敢；圭方 基爲來基。較佳芳基来經取代。較佳取代的芳基爲舉基、 二基或三基取代者，更佳經單基取代。較佳芳基取代基包 -6 - ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（川以297公货） 訪先:¾¾斤而之注^事項再填':·-'本頁 Τ 訂 經濟部中央螓準局員工消費合作枉印复 A7 ---- - B7五、發明説明（-4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 括烷基 '烷氧基、羥基、硫醇基、胺基及鹵素3較佳烷基 取代基爲甲基、乙基及丙基。 文内所用’雜環基"：指有含3至約$個環原子的绝和或不 飽和非芳屬環部分，包括自2至6丨固碳原子及自1至約4個選 自〇、S及N的雜原子者。較佳爲飽和雜環。較佳雜環在環 内有5或6個原子包括丨或2個雜原子在環内，環内亦宜有1 個雜原予。特佳雜環包括哌啶基 '四氫嘍嗯基、吡咯烷基 、哌畊基、嗎B林基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑琳基 、吡唑烷基、噚唑，林基、異吟唑啉基、哼嶁唑烷基、異吟 4唑烷基、吖庚因基、哼p塞苹基（〇xepinyi)、三唑啶基。雜 環係未取代或經取代者，較佳未經取代者。較佳取代的雜 環爲單基、二基或三基取代者，更佳經m基取代。較佳雜 環取代基包括烷基、齒素、羥基、烷氧基硫代基' 胺基' 酿胺基如基、胍基、机腿基、（thiocarbamamido, thioureido) ο 文内所用”雜芳基"意指一有5或6環原子的芳環部分包括2 至5個碳原子及1至3個選自〇、S與N之雜原子：較洼雜芳 環在環内有1或2個雜原子，亦宜環内1個雜原子。特佳雜芳 基包括吡咯基、咪喳基、吡啶基' 嘧啶基 '咣喷基、哼唑 基、異°号唑基、哌喃基、喳吩曱基、四唑基、喳唑基、異 嗱唑基、呋喃基、哼嘍唑基3雜芳基係未取代或經取代者 ，較洼未取代^較佳經取代的雜芳基係單基、二基戋三基 取代者，更佳單基取代者=較佳雜芳基取代基包括烷基、 函哀、故基、燒氧基、硫基、按基、醯接基、骑基 '孤基

請先閱諳背面之注意事項再填{A本頁)

T ,±衣· -41 304194 A7 B7 五 、發明説明（-5 、硫腿基ύ 文内所用”鹵素，•意指氟、氣、溴或碘 及溴；更佳爲氣與溴，特別爲氣。 本發明包括有以下結構之化合物： 較佳鹵素爲氟、氣 Π

一請先κ^^-,δ之注意事項再填巧太11 Τ 装_ 以上結構中，X爲〇或S。較佳X爲0。 以上結構中’各γ隨意選自氫，或未取代的直鏈、支鍵或 有1至約3碳原子之環烷基，或二Υ結合一起形成環内有3是 約7個碳原予的環狀烷環。各γ較佳爲氫、甲基、己基咬環 丙基；更佳氫或甲基；最好甲、基。二Υ結合--起形成環狀時 較佳環爲環丙、環丁、或環戊基，更佳環丙基。 以上結構中，Ζ係選自氫、未取代的支鏈或環虎基，及未 取代的或坑基取代的苯基、有3至約10個氮以外的原子。乙 宜係有約4至約8個竣原子、較佳約4至約6個碳原子之分枝 燒基。Ζ宜係有2或多個分枝之分枝貌基，更佳2分枝°校佳 分支烷基Ζ包括t -丁基、異丙基、新戍基，最好t_ 丁基。較 饯環烷基Z包括環丙、環丁、環戍、環己、環庚等基：最好 環戊基。Z亦宜未取代的苯基或經甲基取代的苯基。 以上結構中，W係直鍵、支鏈或環故或芳基，未取代或辨 取代的，飽和.的或單基或以雙鍵二基不炮和者但W無末端 -8 - 度適用中围國家標準(CNS ) A4規格（2ί〇'Χ297公釐） 订 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（-6 ) 破原子爲雙鍵部分者除外；评有1至15個氫以外的原子。較 佳W有約2至約9個氳以外之原予，更佳W有約3至约7個氫 以外的原子。烷基W之較佳取代基包括獲基、硫醇、胺基 、鹵素、苯基、雜環及雜芳基；更佳包括羥基、硫蜉、由 素及飽和雜環；最好仍爲羥基與氣。 較佳it鍵坑基W係烷基，包括甲、乙、η-丙輿n-丁等基。 較佳直鏈烷基W爲未取代的或經取代的；若經取代，宜經 羥基或由素特別氣取代。 較隹支鏈烷基W爲烷基宜有單烷枝者，更佳單甲枝。較佳 支鏈烷基W爲未取代或經取代者；若經取代，較佳經羥基 或鹵素特別氣單基取代者。 較佳環烷基W爲坑基，宜環丙、環丁或環戊基，或至約 c4直鏈烷基有末端環丙、環丁或環戌基者，較佳環丙基。 較佳環燒基W来經取代。 較隹不飽和坑基W在#末端碳原子間有一個雙鍵，雙键宜 在連接於羰基破原子的破原子舆郝接非末端碳原子之間。 較佳不飽和坑基W爲未經取代者。較佳不飽和烷基W係直鏈 或支鏈有單一分枝者，較佳單一甲枝。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳之環芳基W爲苯基或莕基，較佳爲笨基《較佳之環芳 基W係經取代者〇 本發明較佳化合物包括有以上結構其X，W，二Y及Z如 下表中説明： ___-9- .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 五、發明説明（ :) I I I 化合物 1 1 1 1 編號 1 X 〇 ψ_ 甲基 甲基，甲基 Ζ t-丁基 --V 請 先 閲 讀 1 1 1 2 〇 乙基 甲基·，甲基 t-丁基 背 ιέ I 3 〇 η-丙基 甲基·，甲基 t-丁基 意 舉 項 1 1 4 0 η-丁基 甲基，甲基 t-丁基 1 I 5 〇 i-丙基 甲基，甲基 t-丁基 再 填 寫 本 頁 1 1 6 〇 環丙基 甲基，甲基 t-丁基 — I 7 〇 環戊基 甲基，甲基 ^基 ___· 1 8 〇 3-環丙基丙基 甲基，甲基 t-丁基 1 I 9 〇 2-氣-2-甲基丙基 甲基，甲基· t-丁基 1 10 〇 2-羥基·2-甲基丙基 甲基，甲基 t-丁基 1 訂 1 11 〇 2-甲基-2-丙烯基 甲基，甲基· t-丁基 12 〇 2-甲基環丙基 甲基，甲基 t-丁基 1 I 13 〇 2-硫-2-甲基丙基 甲基，甲基 t-丁基 1 14 〇 甲基-1-¾基環戊基 甲基·，甲基 t-丁基 1 | 15 〇 3-環丙基丙基 甲基，甲基 環戊基 Mr 16 〇 2-甲基-2-丙烯基 Η，Η t-丁基 1 I 17 〇 甲硫甲基 甲基，甲基 _ t-丁基 1 1 18 〇 η-丁基 Η，Η t-丁基 «1 I 19 〇 3-環丙基丙基 Η，Η U丁基 1 20 〇 η-戊基 甲基，甲基 t-丁基 1 21 〇 η-丁基 甲基，甲基 環戊基 1 22 〇 1-甲基乙基 Η，Η ~ t-丁基 1 1 1 I ：： -10 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 MAIM_ϋ 五、發明説明（又） 23 〇 乙基 Η，Η t-丁基 24 0 甲基 Η，Η t-丁基 25 〇 2身基-2-甲基丙基 Η，Η t-丁基 26 S η-丙基 甲基·，甲基 t-丁基 27 S η· 丁基 甲基，甲基 t-丁基 28 〇 苯基 甲基，甲基 t-丁基 29 〇 3-環丙基丙基 甲基，甲基 Η 30 〇 2邊基-2-甲基丙基 甲基，甲基 Η 31 〇 甲基亞颯基甲基 甲基，甲基 t-丁基 32 〇 乙醢基硫甲基 甲基，甲基 t-亍基 33 〇 乙基硫甲基 甲基，甲基 t-丁基 爲決定並評估藥剤活性起見用業界技術者所知各種檢驗進 行對動物作本發明化合物之測試。主題化合物之抗發炎活 性能用設計測試對抗發炎反映特徵局部水腫的主題化合物 能力之檢驗便利説明。此等已知試驗實例包括鼠鹿角菜水 腫試驗，呤唑酮引發的發炎小鼠耳試驗及小鼠花生四烯酸 誘生的發炎耳試驗。止痛活性可用技術上已知方式測試如 小鼠之苯基苯賊誘起的身體扭曲試牧及大鼠的藍道-赛力多 (Randall & Selitto)試驗》另一技術上已知的有故測試爲大鼠 佐藥關節炎試驗，乃許估慢性而非急性模式的抗發炎活性 、抗關節炎及防耗損之逋用方式。 藥物活性之此等與其他專用試驗在1978年12月19日頒予 摩耳（Moore)的美國專利4，130,666號4 ; 1984年2月14曰頒予 I; ； t 訂 奠丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） B7 五、發明説明（q ) . -卡資彌（Katsumi)等的美國專利4,431，656號；1984年4月3日 頒予卡資彌等的美國專利4,440,784號；1985年3月28曰出版 卡資彌等的曰本專利刊物85/54315 ; 1982年9月1曰出版之 内製藥的歐洲專利申請書0,059,090號；歐帕司等（Opas，E. V.，R. J. Bonney & J_ L. Humes )，"前列腺素輿白三缔在因花 生四缔酸發炎的小鼠耳内合成··，The Journal of Investigative Dermatology，84 卷 4 期（1985 ) 253- 256 頁；斯溫格等 (Swingle, K· F. R. L. Bell & G. G. I. Moore )，"抗氧化劑之抗 發炎活性”，Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, III 卷 ，4 章，雷恩司福 K_ D_ Rainsford 編，CRC 書店（1985 ) 105-126 頁；亞當基維等（Adamkiewicz, V. W·，W. B. Rice & J. D. McColl，”酪胺酸對正常與切除腎上腺大鼠的消炎效果"，么 拿大生化生理雜誌，33卷（1955 )，332-339頁；赛萊（Sellye， Η.)，"關節炎病因中腎上腺皮膚參與的有關深入研究··，！ 固内科雖誌，2眷（1949) 1129- 1135頁；及溫特等（Winter, C. A.，E. A· Risley & G. W. Nuss)"大鼠後脚内鹿角菜誘生的水腫 作抗發炎藥物之檢脍”實驗生物學與醫藥學會會刊，111卷 (1962)，544-547 頁；奥式、納司等（Otterness，I.，&M_L. Bliven)，"測試非類脂碎抗發炎藥物的實聆室方法”，非類 脂醉抗發炎藥物，3章侖巴迪語編（J· G_ Lombardino, ed.，John \^10丫&3〇則.111。.，1985) 1 1 1-252 頁。黑成斯等（11如1^118，·!· T·，S. Goldstein, L. Shemano & J. M. BeUer)，"三型實驗誘生 痛楚内刺激劑之止痛效果"，Arch. Int. phiarmacodyn·, 169卷 2期（ 1967) 384-393 頁；朱恩等（MilrfeG.M. &T. M.Twomey) / -12- $紙張ΑΑϋ用中®BI家鮮（CNS ) A4«^ ( 210X297公釐) (琦先閱漬背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 83. 3. 10,000 A7 _B7__ 五、發明説明（π ) ，"動物内Piroxicam之止痛性質及與實驗測定血漿水準之關 聯"，Agents and Actions，10 卷 1/2 期（1980) 3 1 -37 頁；藍道 爾（Randall L. Ο. & J. J. Sellito)等"發炎組織上止痛活性之測 量法”，Arch. Int, Pharmacodyn. , 111 卷 4期（195 7)，409-419 頁；溫特等（Winter, C. A. & L. Faltaker)，”刺激劑及各種抗 痛感藥物由腸外投蕖影響的感痛極限”，J. Pharmacol. Exp. Ther.，I48卷3期（I965)，373 ·379頁；所有此等資料之内容 皆在此引用參考。 許多抗發炎藥，特別非類脂醇抗發炎藥（NS AIDs )引起不 良腸胃副作用，尤其口服配劑時；此等副作用可包括溃瘍 輿麋爛。此等副作用常無症狀而能變足夠嚴重至必要住院 治療甚至能致命。本發明化合物輿其他NSAIDs相比一般引 發較少此項胃腸副作用。本發明有些化合物甚至係護胃的 ，保護野與腸免受溃瘍與麋爛，特別其由乙酵或其他 NSAIDs引發者。 某些NSAIDs於系統化配劑時引起某些肝酶之全身水準方 面不適當升高。本發明化合物一般引起甚少或全無肝晦副 作用。 本發明有效化合物能用以下一般反應計劃製作： ________< I_____丁------矣 --；--- Λ >t Λδ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13 - 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 304194 a? B7 ’五、發明説明（"） 計劃1

-14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉率（C>:S ) A4現格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（丨又） 計刻1内Χ、γ、ζ及W均同前説明。計釗1描述作始材料 的取代苯酚或硫苯盼等随意爲已知者，可購得商品者，或 易用技術上普通枝工所知方法製備者。此項苯酚或硫苯酚 始材料之溴化反應能按計劃1内第（I)輿（11)步所述完成。例 如2,4-二溴-6-t-丁基苯酚係由2-t-丁基苯酚與溴sMe〇H 内反應獲得。2 -漢- 6- t-丁基硫紛由2-t -丁基硫盼與過量燒 基鋰劑在強配價溶劑如四甲基乙二胺（TMEDA)或六甲基辦 斑胺内處理繼輿1,2 -二溴-四氟乙烷在靆溶劑内於低溫反應 而得。 r·' 此項溴化取代苯酚或硫酚以烯丙型由化物之烯丙化反應在 計劃1之第（III)與（IV)步内描述。埽丙基鹵如3 -氣-2-甲基 丙缔、1-氣-2-甲基-2-丁缔、1-氡甲基環戊稀、或氱甲 基環丁烯與適當溴化取代的苯酚及硫酚用熟練有機化學師 易知之反應條件反應β例如3,氣-2 -甲基丙缔於催化的決化 鈉存在中在回流丙駟内與取代的苯酚或硫酚反應產生相應 的烯丙基化合物。 此項烯丙基化合物經環化如計劃1第（V)及（VI)步所述》 完成此環化作用之適用反應條件爲業界技術者所知，例如 可包括自由基類之媒介，或Pd或Ni配價絡合物。達成環閉 合的一種方法爲在熱二甲基甲酼胺溶劑内與Pd2+或Ni2+鹽於 三價烷基或芳基磷化合物如三環己辨（p(c6h13)3)、三苯基 膦或類似物質存在中。當Z無氫結合於其碳原子（連接苯 環的碳）時另一方法包括用一還原劑咖三- (η-丁基）錫化氩、 四個（三甲基碎）甲碎坑、或次鱗酸在熱二'坑内於一驗（如 -15 · 本纸泛又是逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨〇X297公釐 83. 3. ιο,οοη ^ 裂 訂 『線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 83. 3. !〇,〇〇〇 A7 _____B7_ 五、發明说明（θ) 二乙基胺、或一異丙基乙胺之旗）及自由基鍵引發劑如偶氣 雙異丁醯腈存在中處理烯丙基化合物。 本發明化合物係用幾種方法之一按計劃1的第（v)與（VI) 步提供之稠環化合物製備。此項稠環化合物用一適當幾酸 如計劃1之第（VII)步内描述者之酿化作用能在業界技術者 顯知的反應條件下完成》例如此反慮能在惰性由化溶劑如 CH2C12内用活化劑如三氟錯酸奸於逋宜溫度完成。或者如# 劃1内第（VIII)步所述能用週知方法自一由適當有機竣酸與 劉易氏酸觸媒如四氣化錫衍生的釀基氣完成相同4變。此 反應所須的逍宜有機羧酸一般爲已知能購得或用技術上普 通方法易於製備者。 文内所述本發明化合物製法中反應部分上保護基之必要爲 有機化學技術上熟練者充分認知，因此即使未在所有計割 及實例内特別描述、文内揭示之製法中包捂使用遑當保護 基。此等合宜保護基如N、S及Ο之引進與去除舉例在以下 資料内發表：麥峨米（McOmie，J. F. W.)，"有機化學内保護 基"’有機化學之進步，3卷（1963)，159-190頁；及葛林 (Greene，T. W_，P. G. M. Wuts)等，有機合成中供 _ t，威萊 書局（紐約）1991。 以下非限制性實例提供本發明化合物合成有關進_步資料 〇 严 實例1 一 1-(7-卜丁-3,3-二甲基-2,3-二釔苯幷1>]咦喃_5_基）_4- 環丙基·丁燒-1 -酮 -16 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） — 裝1T(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) A7 B7 經濟部中央標隼局負工消费合作杜印製 五、發明説明（叫）

?，4 -二溪- 6- t· 丁基苯紛» 在一裝置Ar進口、回流冷 凝器、加料漏斗及強力磁攪棒的2L.三頸瓶内放置2-t-丁基 苯酚（150.2 g，1.00 mol)輿 MeOH(300 mL)。半小時内逐滴 加纯淨Βγ2(32 1.6 g，2.01 mol，2,01 eq)於冰浴内冷卻的攪拌 溶液中（注意：此反應放熱β控制加料速度。）用_ TLC(2%

EtOAc/己烷）偵監，2小時後完成。轉移反應混合物於1L燒 杯，連同20 mL反應瓶沖洗液》紅色溶液迅速凝固成鮮橙色 結晶物質》在蒸汽浴上加熱再溶解結晶塊，然後加 Na2S2〇5( 1.45 g，5.4 mmol)之 40 mL H2〇 溶液，立即堪加新 鮮MeOH (60 mL)。所得懸浮涑在汽浴上又加熱1 〇分鐘（混合 物未再溶解），於是劇烈攪動同時任其冷卻至室溫。半小時 後黃色實睽上完全消失，析出淺橙·白色結晶》濾出、氣乾 得淺橙-白色小片2,4·二溴-6-t_ 丁基苯酚。 2,4·二溴- 6- t-丁基苯-異丁烯醚。在裝配Ar 乂口與磁性 攪拌器的3L三頊瓶中放2,4-二溴- 6-t -丁基苯酚（7〇.0 g， 226 mmol)、K2C〇3(37.6 g，276 mmol，1.2 eq)、Nal(3.38 g ，22.6 mmol，0.1 eq)、·甲基缔芍氣（33.9 mL，339 mmol ’ l·5 eq)舆丙明（i5〇〇 mL)。於23 °C劇攪尽應混合物56小時 ’用TLC分析（石油链）憤監。遽除卽禮，以丙辆洗，旋轉蒸 發濾液（溶溫保持35 °C以下）成油狀。溶解此油於己烷（1〇〇 -17- 本紙免尺用中國國家揉準(仁泌>八4规格（210><297公*)

83. 3. 10.00C --------—裝------訂-----{ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 304194 A7 A7 B7 五、發明説明（) mL)中，輿矽膠（80 g)同攪。經赛濾特celite墊濾過漿液，另 以己坑洗提（6 X 1〇〇 mL)。蒸發濾液得黃色油狀2,4-二漢· 6-T -丁基苯·異丁烯靆β貯此物質於冷凍器内，儘可能立即 使用。 2>丄-7~基_-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷『1)〗哇喃。自商品 50 %含水溶液（ 550 g)中用f苯（5 X 500 mL)共沸脱水製備無 水次碎酸（275 g ’ 4.16 mol )。注意：在防震護軍後進.行.，，，因. 偶現突然升壓。在一裝配Ar樓教器及浸沒的Ar入口、回流 冷凝器、加料漏斗與磁性攪拌器的5L三頭瓶内 '置二噚烷 (3000 mL)、2,4-二溴- 6-t-丁基苯-異 丁埽醚（50.3 g，0.14 mol)，以上所製的無水次磷酸（275 g，4.16 mol)及三乙基胺 (585 mL，4_16 mol)。瓶見發熱至50°C β混合物以Ar擴散30 分鐘脱氣後保持於Ar氛困下。經加料漏斗加偶氮-雙異丁醯 猜（ΑΙΒΝ)之溶液（20 mL之0.7Μ溶液在脱氣二哼烷内”使攏 動溶液回流。每0.5小時另加20 mL AIBN溶液。用TLC偵監 反應中始材料之消失。3小時後停止再加AIBN，任反應回 流14小時後放冷至24*C。反應物以廉水（250 mL)與1 N 1101(100〇11〇混合液萃提二次。有機層在\1£8〇4上乾燥，濾 後’蒸發得__混有白色固禮的黃油。以己统（300 mL)碟製，滅 出不溶物，用新鮮己烷（50 mL)沖洗後棄去》蒸發己烷得透 明黃油。蒸餾，繼用20 %重量比$ 10 % Pd/C及50 psi 112氣 氛在EtOH溶液（0.6 g/mL)内氩化14小時完成脱鹵反應得7-t-丁-3,3-二甲基-2,3·二氫苯幷[b]七喃。 4-環丙烷丁 - 1 -醇。在裝配Ar入口、磁攙拌器、回流冷 -18- 本紙張^度適用中國國家橾隼（(3^)八4死格（2丨〇父2?7公茇 83. 3.1〇,〇〇〇 --------I裝------訂-----(線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7^___ 五、發明説明（a ) 凝器及隔板的50.0 mL三頸板内放5 -己烯-i_醇·（ 25 g，0.25 m〇G、二碘甲烷（25.2 mL，83.8 g，0.31 m〇l，1.25 eq)與 CH2C12( 150 mL·)。溶液在水浴中冷卻，經套管於20分鐘間加 乾淨 AlMe3(注意：非常引火）（52 mL，39.6 g，0.55 mol，2.2 eq)(小心：強烈發熱並放氣）。在0 °C經1小時後反應混合物 於35 °C溫熱14小時，溶液在冰浴中冷卻，緩加15N NaOH( 1000 mL)(注意··劇烈發熱），隨後加水（丨000 mL)。 用CH2C12(3 X 250 mL)萃提混合物。有機層用MgS〇4乾燥，濾 後蒸發成黃油。此4 -環丙泼丁-1-醇不再提纯即在下一反應 使用。 4-環丙基丁酸。在半小時期間謹懾加H2S〇4(321 mL)於 Cr〇3(366 g )之冷水（600 mL)液内製備鐘士試劑。於裝配機 械攪拌器、内在溫度計及1-L加料漏斗的5-L三頭瓶中放4-環丙基丁-1-醇（127.(^)之丙醇（3〇〇1111>)溶液。開始攪拌， 溶液以冰/ MeOH浴冷卻至-10 °C以下。添加鍾士試劑，速度 在使反應混合物溫度切勿超過+10 °C。反應混合物變要綠色 而不均句。3.5小時間加300 mL之鍾士試劑，反應經TLC(己 烷：EtOAc : HOAc，3 : 1 : 0.05 )顯示完全。加額外 50 mL 鍾士試劑，試劑之紅色持續。加異丙醇（80 mL)使反應停止 ，任混合物溫熱至23 °C »濾出少量綠色沉澱，以丙酮（3 X 200 mL)沖洗後棄去。蒸發遽液成二相混合物，傾於1.8 Kg 冰/水上，分，】、份加50 wt。/。NaOH(133 g)使對指示劑紙呈鹼 性。過濾所得綠色溶液除去少固體棄置。以乙醚（2 X 40 mL) 萃取濾液，乾燥乙醚層並蒸發得4-環丙基丁酸4-環丙基丁 -19- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS) A4規格（210X297公釐} 83. 3.10,000 I I _ _ _ n _ . . A . :;________n I tn τ I n ϋ - - - I I:---:--- f iii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（-17) \ 酿β含水層在冰内冷卻時λ12Ν HC1 (139 g)酸化》所得馨 液以EtOAc(3 xlL)萃提。棄去含水層。合併有機相，趣 MgS〇4使乾燥，用紙濾過，蒸發得4-環丙基丁酸之淡綠色油 。能濾過赛濾特並減要下蒸餾（0.2-0.4 mbar，60-90 °C )再淨 化》 丁基-3,3·二甲某-2.3-二氫苯幷丨bl呋喃-5-基 4-環丙基丁-1 ·酮。在一裝配磁攪棒、Ar入口及隔板的5〇 mL三領瓶中放3,3-二甲基-2,3-二氩苯并丨b]呋喃（5.39 g， 26.4 mmol)、4-環丙基丁酸（3.33 g，26.4 mmol)及 CH2Cl2(l〇 mL) »冷卻溶液至-20 °C後加新鮮餾出的三氟醋酐（4.10 mL， 29.0 mmol)。於此溫度經7小時後任反應物升溫至25 °C，以 水（20 mL)使冷。用新鮮CH2C12(3 X 20 mL)萃洗水層後棄去 。合併有機層經（MgS〇4)乾燥後濾過，蒸發成暗色油（9·05 g) ，在Si〇2(200 g)上經色層柱析提純，用己烷然後用2°/〇

EtOAc己烷液作洗提劑產生淺黃油狀之l-(7-t-丁基-3,3-二甲基·2,3·二氳苯并丨b]呋喃-5-基）-4-環丙基丁-1-酮。 用實質上實例1方法（及指定羧酸上作適當取代）獲得以下 實例2·12之主題化合物》 實例2 1-(7-卜丁基-3,3-二〒基-2,3-二氩苯幷[1)]呋喃-5-基）-乙-1-酮 0

-本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公空） ----叫-----「裝-------訂------^ ^ {-tr先^]靖背面之注念卞^再填3本頁) A7 B7 五、發明説明（-18 ) 實例3 l-(7-t-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氣苯幷[b】呋喃-5-基）-環丙基甲酮

l-(7-t-丁基-3,3·二甲基·2,3-二氩苯幷[b]呋喃-5-基）-2-甲基丙-1-酮 (-先閒讀背面之注念事項再填"本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l-(7-t -丁基- 3,3-二甲基-2,3-二氮苯并[b]'^夫味-5-基）-丙-l-酮 實例6 1-(7-1-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氬苯幷[1>]呋喃-5-基）-丁- 1 -明 _-21 -_ 木紙張尺度適用中阈國家標净（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐〉 A7 __B7 五、發明説明（-19 )

實例7 l-(7-t-丁基-3,3·二甲基-2,3-二氫苯幷[b]呋喃-5-基）-戊-l-酮 〇

實例8 1-(7-卜丁基-3,3-二甲基-2,3-二氬苯幷[1>]呋喃-5-基）-己-1-酮 ’ (請先閱請背面之注意事項再填^:本頁) 〇

1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例9 1-(7-卜丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩笨幷[1>】呋喃-5_基）-環己基甲酮 η

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 304194 A7 B7 五、發明説明（-20) 1 _(7-t - 丁基-3，3 環戊基甲酮 實例1 0 甲基-2,3-二氩苯幷[b]呋喃-5-基）-

實例1 1 1-(7-^丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷[1)]呋喃 2-甲基環丙基T明 " -基）-

實例12 1-(7-卜丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷[1)]呋喃-5-基） 3-甲基-2-丁缔-1-酮 I--------叫裝------訂------^'./ (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實例13 1-(7-t-丁基-3,3-二甲基-2,3·二氫苯幷[b]呋喃-5-基） 3-氯-3-甲基丁烯-1-酮 -23 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X 297公缝） A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 五、發明説明（-21)

(實例12)l-(7-t-丁-3,3-二甲基-2,3-二氫苯幷[b】呋喃 5-基）-3-甲基-2·丁烯-l-輞（2·0g，6.2mmol)在HCl飽和的 乙挞（30mL)溶液於25°C攪過夜。溶液以水（20mL)處理， 相對CH2C12(3 X 20 mL)分配。合併有機層經MgS〇4乾燥，濾 後蒸發成乳色固體，自己烷中結晶得l-(7-t· 丁基-3,3-二甲 基-2,3·二氩苯幷[b]呋喃-5-基）-3-氯-3 -甲基丁·1·酮。 實例14 1-(7-1-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷[1>】呋喃-5-基）-3·羥基-3-甲基丁-1-酮

冷卻l-(7-t· 丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷[1)]呋喃-5· 基）-乙-1 -明（實例 2 )(1.07 g，4.3 mmol)之 CH2C12(65 mL)溶 液至-78*C，順序經針简注加二異丙基乙基胺（0.97 mL，5.6 mmol)與三氟化三甲基矽（i 〇8 mL，5.6 mmol)。反應物於_ 78 °C攪10分鐘後任其升溫至24 °C，在此溫度攪45分鐘。再 度冷卻溶液至-784C，加丙酮（0.54 mL，4·3 mmol)，繼加 丁冗14(114之（：112(：12液4_3 1111，4.3 111111〇1)。於-78。€歷1小時 ------ -24-――— 本紙浪尺度it用t U國家標準（CNS ) A4規格（21(^97公瘦1 ' m n^i HBt il^^i —^ϋ- at m· In m· —, mV Λ—mmt ^^^1« 1^1— ml 叫兔 ·ν-6J" 1,請先閱讀疗而之注意事項再填巧本頁) Α7 Β7 3υ4194 五、發明説明（-22) 後任反應混合物升溫至24eC並蒸發。分配餘留物於MeOH/1 NHC1輿CH2C12間》CH2C12層經MgS〇4乾燥，濾後蒸發在Si〇2 上層析用EtOAc/己烷（1 : 6)洗提得l-(7-t-丁基-3,3-二甲 基-2,3 -二氣苯幷[b]味味-5-基）-3-幾基-3 -甲基-丁-1-_。 實質上用實例14的方法（作指定酮之適當取代）獲得實例 15之主題化合物。 實例15 l-(7-t-丁基- 3,3-二尹基-2,3-二氣苯并[b]呋喃·5-基）-2-(l-羥基環戊基）乙-l-酮

實例16 1_(7-卜丁基-3,3-二甲基-2,3-二氣苯幷[1>]呋喃-5-基）· 3·(Ν，Ν-二甲胺基）丙烯-1_睏

l-(7_t-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯并[匕]呋喃-5-基）乙 -1 -酮（實例2 )( 1_54 g，6.25 mmol)之二甲替甲醢胺二甲縮路 (15 mL)溶液回流加熱17小時。蒸發反應混合物，黃色餘留 物自己烷中結晶得丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷 -25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210x297公釐） 「.裝 訂 ^ ^ (請先閱讀?r而之注意事項再填巧本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（-23 ) [b]，失喃-5-基）-3-(N，N -二甲胺基）丙烯-1-嗣。 實例17 丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯幷[b]呋喃-5-基）· 3-鲮基-3-甲基丁-l-酮

0 SH

l-(7-t -丁基- 3,3-二甲基-2,3二氳苯并fbl呋喃-5-篡）-3-(硫甲基-(4l-甲氣苯基））-3-甲基丁-l-酮 。在 l-(7-t-丁 基-3,3-二甲基-2,3-二氬苯幷[b]呋喃-5-基）-3 -甲基-2-丁 烯-1-酮（實例12)(2.19 g，7.6 mmol)之苯（70 mL)溶液内加 哌啶（0.08 mL，0·76 mmol)輿4-甲氧基芊硫酵。所得黃色溶 液任攪56小時後另加哌啶（〇.〇8mL，0.76 mmol)並續攪又Π 小時。蒸發溶劑，所得之油用己烷在Si〇2上層析得白色固體 之1_(7-^丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷[1>]呋喃-5-基）- 3 ·(硫甲基-(4，-子氧笨基））-3-甲基-丁-1-酮。 1-(7-1-丁基-3,3-二甲基.2,3-二氩苯幷『1>1呋喃-5-基）-3-巯基-3-甲基-1-酮。在一裝備攪棒與外在冷浴的特富隆 氟化氩處理裝置内將一 丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩 苯幷[b]呋喃-5-基）-3-(硫甲基（4’-甲氧苯基））-3 -甲基丁-1-酮（1.12§，2.5 111111〇1)之對甲紛（2.5〇11^)與對甲苯硫紛（2.5 mL溶液冷卻至〇eC，以乾纯氟化氳（約50mL)處理1小時。 ____-2^-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） --------「-裝------訂------,外 (請先閲讀背面之泣意事項再填巧木頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 304194 at _ B7 五、發明説明（-24 ) 眞空下脱除氟化氦。將所得暗色油加在Si〇2柱上，用己燒洗 提除去暗色雜質。所得的油（972 mg)在中性氧化鋁上重複 層析’最後自EtOH中結晶得白色固鳢i_(7_t •丁基·33_二 甲基_2,3_二氳苯并[b]吱味_5·基）·3·鼓基_3 -甲基丁 J網 〇 實例18 1-(7-環戊基-3,3-二甲基-2,3-二氟苯幷[1)]呋喃_5-基）- 4-環丙基丁 ·1-« Λ

2,4 -二溴·6·環戊己笨酚。冷卻2-環戊基苯酚（24 g，149 mmol)之MeOH(50mL)溶液至〇eC，1小時間逐滴加Br2(22.9 mL，446 mmol)»任反應物升溫至24 eC，攪72小時後加水 (50mL)，旋轉蒸脱MeOH。以CH2C12(3 x50mL)萃提所得混 合物。合併有機層，\^8〇4乾燥後蒸發得暗紅色油，與 Si〇2(5g)及己烷（30mL)泥合，過濾後再次蒸發得2,4-二涘 -6-環戊基笨酚，纯度逋作下一步用。 2,4-二溪-6·環戊基異丁烯基醚»用實例1内實質所述方 法供2,4 -二溴-6-環戊基苯酚與3 -氣-2-甲基丙婦間反應得 無色油狀之2,4 -二漢-6-環戊基異丁缔基鍵。 7-環戊基-3.3·二甲基-2,3-二氫笨幷丨b】吱喃。在2,4·二 溴-6-環戊基異丁烯基醚（37.9 g，102 mmol)之二甲替甲酿 -27- .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 裝 訂 f^ (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) 經濟部中夬標率局員工消費合作社印製 A7 _________B7 _ .五、發明説明（-25 ) 胺（1200 mL)溶液中加醋酸鈀（114g，5.1 mmol)舆三苯基膦 (1_34 g，5.1 tnmol)。混合物以N2f泡15分鐘脱氧並加熱至 70eC。將哌啶（〇·34 M)與蟻酸（0.26 M)在二甲替甲醯胺中之 脱氣溶液經由注射杲以〇·9 mL/min之流速注入。已注射250. mL後GC分析表示反應完全。任反應物於70。<：在>12下攪14 小時》冷卻至24 °C後將反應物傾倒水（ 1500 mL)上，以己烷 (6 X 2000 mL)全面萃提。棄去含水二甲替甲酿胺層，濃縮 己燒液，並對1 N NaOH (3 X 150 mL)分配。水（150 mL)洗己 烷層，MgS〇4乾燥，濾後蒸發得油狀7-環戊基-3,3-二甲基- 2.3- 二氩苯并[b]呋喃。 1-(7-環戊基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯幷丨1?1呋喃巧-基）-4-環戊基丁-1_酮。用實質上實例1所述方法供7-環戊基- 3.3- 二甲基-2,3-二氳苯幷[b]呋喃與4-環丙基丁酸間反應 製備無色油狀之7-環戊基-3,3-二甲基-2，3-二氫苯幷[b]呋 喃0 實例19 1-(7-^丁基-2,3-二氯笨幷[15】呋喃-5-基）-戊-1-酮

二溴-(2-溴乙氣丁基苯。在 2,4-二溴-6·ί· 丁 基苯酚（5·〇〇 g，16.2 mmol)之丙酮（70 mL)溶液内加1，2-二 ____-28-___ 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---^-----1 裝------訂------^ ^ (請先K讀背面之注意事項再填(巧本可：) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 _____B7___ 五、發明説明（-26) 溴乙烷（2.80 mL，32.5 mmol)輿 K2C〇3(6.70 g，48.7 mmol)。 加熱混合物回流14小時，濾後蒸發。餘留物在8丨〇2上層析以 己烷溶提淨化。蒸餾所產物得淡黃油狀1,5-二溴-(2-溴乙 氧丁基苯》 7 _t-丁基-2,3-二氫笨幷丨bl咬喃〇 — 1，5 -二溴- 2- (2 -溴乙 氧基）-3-t-丁基苯（5.00g，12.05 111〇101)之冷四氫呋喃/己烷 (100〇11^2〇1111〇溶液冷卻至-95°(：(1^011/£12〇，液態1^2)。逐 滴加η - 丁基鋰之己烷液（12 mL，30.1 nunol)，任反應物於-95°C與-80°C間攪0.5小時。4小時後傾反應物於飽糸NH4C1 上並以醋酸乙酯萃提。有機層以水洗二次，鹽水洗一次。 合併有機層經MgS〇4乾燥，過濾後蒸發。所得油在Si〇2上用 己烷層析。減蜃蒸饉所得油產生低熔點白色固體7 _t· 丁基· 2,3-二氩苯幷[b]呋喃。 l-(7-t· 丁基-2,3-二氫苯幷丨1>〗味喃-5-基）-丁-1-明。用 實例1實質所述方法供7-t-丁基-2,3-二氩苯并[b】呋喃與戊 酸間反應製備無色油狀l-(7-t-丁基-2,3-二氳苯幷[b]呋喃· 5-基）·丁_l-明。 用實質實例19的方法由7-t -丁基-2,3 -二氟苯幷[b]吱喃與 逋當羧酸之反應製備實例20至23之化合物》 實例20 l-(7-t· 丁基-2,3-二氣苯并【1>]呋喃-5-基）_3-甲基-2-丁 烯·1-酮 _____ -29- 本紙張尺度遴用中國囷玄標準（CNS ) Α4現格（21〇Χ297公釐） 一访先閒讀#面之注意事項再填寫本頁 .裝· 訂 A7 B7 五、發明説明（-27

實例21 (7 4-丁基-：2,3-二氩苯幷[1)]呋喃-5-基）-4-環丙基丁 酮

實例22 (7-t-丁基-2,3-二氩苯幷[b]吱喃-5-基）-2-甲基丙 酮

『 坤衣 訂 ί-·ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例23 (7-^丁基-2,3-二氟苯幷[1>]呋喃-5-基）-丙-1-_

•30- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 • - —..... --—- 五、發明説明（-28) 資例24 l-(7-t· 丁基- 3,3-二T基- 2,3·二氣苯幷【b]硫苯酸-5-基 )-丁· 1-酮 η

2 -溴-6-t-丁基硫笨盼。在新鮮麵出的四甲基乙二胺（7.5 mL，50 mmol)之乾環己坡（35 mL)溶液中於24*C逐滴加一 n-丁基il之己坑（31 mL，50 mmol )。完全加入後冷卻反應混 合物至0°(：»添加一2-卜丁基疏苯酚（3.776，22.7 11«11〇1)之 乾環己烷（10mL)，速度須保持反應溫度低於l〇eC。任反應 於24Ό攪14小時。在此溫度加一另丁基鋰之己烷（17.5 mL ，22.7 mmol)液，反應物顏色自黃改變爲橙色。1小時後於-78 eC將反應混合物加入一 1，2·二溴四氟乙烷（5.4 mL， 45.4mmol)之乾四氣呋喃（100 mL)溶液。任混合物升溫至24 °C，相對0.1 NHCl(lOOmL)分配。有機相經MgS〇4乾燥、過 濾及蒸發得黃色油狀2-溴-6-t-丁基硫苯酚》 2-溴-6-t-丁苯基-異丁埽基硫靆。2-溴·6“· 丁基硫苯酚 (6.04 g，22.7 mmol)、K2C〇3(3.76 g，27.2 mmol)、Nal(0.34 g，2.27 mmol)與 3 -氯-2 -甲基丙蟑（2_3 mL，22.7 mmol)之混 合物在丙酮（125 mL)内加熱回流3小時》任反應物冷卻至24 eC。濾除固«，蒸發濾液成二相油。分離上層淡色層，吸 收於己烷（50mL)中，以Si〇2(5g)處理》過濾及蒸發得黃色 _-31 -__ 本紙張度诮用中S國家橾準（CNS ) A4规格（210乂297公釐） (請先閱讀背面之注Φ事項再填(巧本頁) 經濟部中央標孳局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（-29 ) 油狀2·溴-6-t-丁苯基異丁烯基碗醚。 3,3-二子基-7-1:-丁基-2,3-二氩苯幷丨1)1硫苯盼〇 2 -漢-6 _ t -丁.苯基異丁烯基硫鼓（600 mg，2.07 mmol )、90 %次埃酸 (4.4 g，60 mmol )與三乙胺（8.4 mL，60 mmol )之二吟坑（30 mL)溶液用N2f泡脱氧20分鐘》溶液随後在N2下加熱回流 ，在3小時間分0.2 mL小份加偶氮雙異丁莳（205 mg，1.04 mmol)之脱氧二哼烷（2 mL) »任反應物冷至24°C，加1 N HC1(40 mL)及鹽水（30 mL )。用 Et2〇(3 X 50 mL)萃取混合物 ，又以1 NNaOH(40mL)回萃提醚層。有機相經MgS〇4乾燥 ，濾後蒸發成黃油。矽藻石蒸餹得無色油狀之3,3-二甲基· 7-t-丁基-2,3-二氫苯幷[b]硫苯酚。 1-(7-卜丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷『1)1硫茉酚-5-基） -丁 · 1 ·明。全按實例1所述方法用作7-t-丁基·3,3-二甲_ 2,3-二氫笨并[b】硫笨酚輿丁酸間反應製備無色油狀^(7-t_ 丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷[b】硫苯酚·5基）_丁_1-明。 全用實例24之方法由7-t -丁基-3,3-二甲基_23_二氬苯幷 [b]硫苯酚舆指定羧酸製備實例25及26之化合物。 實例25 丁基。。-二甲基-之^-二氩苯幷丨…硫苯酚-八基） -戌-1 - 1酮 〇

_____-32- 本紙張又度適坷中國國家標準（CNS > A4規格（210:< 297公釐） --------『裝------訂------^ i 一請先閲讀背面之注#事項再填·VCT本頁) 304194 五、發明説明C30 l_(7-t-丁基·3,3 4-環丙基丁-1_明 甲基_2,3-二氳苯幷[b]硫苯 酚 -基） 1 -(7-t· 丁基-3,3 苯基甲酮

甲基-2,3·二氣笨并[b]呋喃：5-基）.

(-先閣-背面之：:£-事項再填寫本頁) 裝· 、1 實質上用實例1方法 1-(3,3·二甲基·2,3 .•酮 氣苯并[b]呋喃_5基）4_環丙基丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實質上用實例1方法 -33 本纸張尺度適财_家橾準）A4規格（21Gx斯公廣 A7 B7 五、發明説明（-31 = (3,3-二甲基.2,3-二氣笨幷| 3獲基-3 甲基丁-1-酮

實質上用實例14方法》實例30 l-(7-t-丁基。，苫-二甲基-之一-二氳笨幷丨^^呋喃-^基） 2-乙醮基硫代乙-1-酮

SAc 詩先咒讀背面之注意事項再填艿本頁) 装- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-(7-卜丁基-3,3-二子基-2,3-二氩苯幷[1>]吱鳴-5-基）-2-溴乙-1-酮（0.63g，1.9mmol)輿硫代醋酸#f(〇.22g，1.9 mmol)之混合物在10 mL無水丙明内加熱回流2小時。減壓 除去丙酮，分配餘留物於乙醚輿水間；在無水硫酸鎂上使 醚層乾燥後眞空濃縮。在矽凝膠上急蠊柱碰層析（10%醅酸 6贛-6烷）提純得0.31 g標題化合物起初爲黄色油在冰箱内 貯存後變淡黃色固鳢（mp61_634C)。 34- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS > A4規格（210X297公釐〉 A7 A7

B7 五、發明説明（-32 ) 實例31 l-(7-t· 丁基_3,3-二甲基-2,3_二氣苯幷[b】呋喃_5 _基）_ 2- 6基硫代乙-1·網 SEt 1-(7-1-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩笨#『|^吱喃_5_基）_ 2-氯乙·1-酮。二氯碘酸苄基三甲基銨釅（l8,18g，52.2 mmol)、l-(7-t -丁基-3,3-二甲基-2,3-二氣苯并[1)】呋喃_ 5 -基）-乙-1 -睏（6.65 g，27.0 mmol)、325 mL 1，2·二氯乙烷 及130 mL甲轉之遇合物加熟回流1.5小時。反應現合物冷至 室溫後眞空滚端i加5%亞硫酸氫納水液（126 mL)於所得餘 留物。用乙鍵革取此泥合物，萃出液在無水硫跋鎂上乾燥 後濃缩得8.38g之紅色固tt標題化合物》 l-(7-t -丁基-3,3-二甲基-2,3-二氩苯并|^ ]吱味-5-基）-2 -乙基硫代G-1-晒。室溢中分小份加硫代乙酵納（0.54 g， 6.4|11111〇1)於1-(7-'1-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氣苯幷[1)]吹 味-5-基）-2-氯-乙-1-明（1.12 g，4.0 mmol)之 30 mL 甲碎内 。反應物攪2.5小時後眞空濃縮。溶解餘留物於乙醚内，用 水及用竇水洗，在無水硫酸鎂上乾燥，滚缩得1.12 g粗產物 。矽繆上急驟柱體層析（5%醋酸乙酯-己坑）提纯得0.728淺 黃色油狀之擦題化合物。 _ -35- 本紙張尺度適用T國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公慶> (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘裝‘ 、ya 經濟部中央標乘局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 — --. — 五、發明説明（-33) 實例32 -丁基-3,3-二甲基-2,3-二氧笨幷[1)】呋喃-5_基）_ 3-硫代丁-1-酮

實質上用實例1方法。 實例33 1-(7-1-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氳笨并[|>]吹喃-5-基）-3-亞磺酿基丁-1-酮

1-(7 4-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氣笨并[|>]呋喃-5-基）-3-疏代丁 -1·酮（實例 32，1.08 g，3.70 mmol)在 7.5 mL 0112(：12中冷卻至0。(：，加111-氣遇苯甲酸（826 〇^，4.07|11111〇1) 。攪45分嫌後將反應物傾入15 mL餘和破酸氫酸衋液内，加 15 mL水稀釋，以CH2C12萃取》合併萃出液以分子篩乾燥後 蒸發。粗產物在矽膠上經柱髏層析以10·> 50 % EtO Ac在已 烷内繼而用100 %丙酮提纯。所得白色固II自EtOAc/己烷中 重結晶得l-(7-t-丁基·3,3-二甲基-2,3-二氩苯幷[b]呋喃- _-36- ___ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐') — --------(裝 訂 {〆 一请先Μ讀背面之注¾事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 104194_' B7_ 五、發明説明（-34) 5-基）-3-亞磺醮丁-1·酮》 本發明组合物含安全有效量的主题化合物輿一藥劑合格之 載劑。文内用"安全有故量”意謂化合物之量足以重大地對 欲治療的病況發生正面改善，但在安全醫學判斷範圓内低 至足夠避免嚴重副作用（在合理利益/危除比率時化合物 的安全有故量將随治療中特殊病沉、所治病患的年齡輿身 髖狀況、病情嚴重性、治療持續時間、同時療法的性質、 所用特殊藥劑合格的載劑及照料醫師知識舆專業技術内的 類似要素等。 本發明組合物宜含約0.1 %至約99.9 0/〇重量之化合物，較佳 自約20 %至約80 %，最好自約40 %至約70 %。 除化合物外本發明组合物含藥劑合格的載劑。文内用，，藥 劑合格的載劑"之辭意指逋合投藥予人類或較低動物的—讀 或多種能相容混之固態或液體填充稀釋劑或囊封物質β文 内所用"能相容泥"一辭意謂组合物之组份能舆主題化合物 並互相以一種方式混合使在普通使用情況下無實質降低組 合物藥故之相互作用藥劑合格的載劑當然必須具有充分 高純度及足夠低毒性使其逋供投藥予所治人類或較低動物 〇 能供藥劑合格載劑或其组份的某些物質實例爲糖類如乳糖 、葡萄糖輿蔗糖；霣粉類如玉米激粉輿馬铃薯澱粉；纖維 素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、匕基纖維素、醋酸纖維 素；磨麵黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固態潤滑劑如硬脂 酸硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油類如花生油、棉籽油、麻油 _—.___ -37- 本紙張尺度適用中囡禺家標孪rNS ) Α4規格（21〇χ297公釐〉 ---^-----「裝------訂------^ ,冰 一請先咒讀背面之注意事項再填巧木！) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（-35) 、橄欖油、玉米油輿可可油；多元酵如丙二醇，甘油，花 楸碎，甘露醇舆聚6二醇；藻朊酸；乳化劑如Tweens® ;潤 滑劑如月桂基硫酸納；著色刪·，增香劑；賦形劑；壓片劑 ;安定劑；抗氧劑；防腐劑；無熱源水；等滲瘇水；及磷 酸鹽緩衝溶液等。 礴合主題化合物所用藥劑合格載劑之選擇基本上由化合物 投藥方式決定。 若須注射主題化合物宜非靜脈内注射；較佳藥劑合格載劑 爲無菌的生理鹽水含血能混容的懸浮劑，其pH已调整至約 7_4。此項可注射的组合物宜含約1 %至約50 %之主題化合物 ，較佳約5 %至約25 %，亦宜每劑約10 mg至約600 mg之主 題化合物。 局部塗敷用迷宜藥劑合格載劑包括在洗劑、乳脂、凝膠雄 等。局部組合物宜含約1%至約50%之緩和劑，較佳自約5% 至約25 %之緩和浙《此等局部粗合物宜含自約〇. 1 %至約 50%之主題化合物，較佳自約〇.5 %至約10%，每劑亦自約5 mg至約 1000 mg。 投藥主題化合物之較隹模式爲口服《因此较佳單位劑量式 爲片劑及膠囊等含安全有敗量之化合物，宜自約5 mg至約 3500 mg，較佳自約10 mg至約1000 mg，最好自約25 mg至約 600 mg。 主題化合物中許多具疏水性。若欲製備水基組合物或能溶 於或能舆含水介質混溶的组合物，可在組合物内包含增溶 劑。此等増溶劑之非限制實例包括聚乙二醇、丙二醇、乙 -38- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注念事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（-36 ) 醇及聚氧化乙蝉（35)蓖麻油。 主題發明组合物逋用之特佳口服组合物載劑發表在1993 年2月23日頒予凱爾姆舆布隆司（Kelm & Bruns )的美國專利 5，189,066號，標題"太布费隆（Tebufelone)之藥劑組合物"， 輿1994年1月25曰頒予凱爾姆等的5,281,420，標題，，太布费 隆之固態分散组合物，•，此處引用麥考。 本發明另一特色爲預防以發炎爲特歡的疾病治療法對須要 此項療治的人類或低級動物投藥安全有故量之主題化合物 。文内用"發炎特歡的疾病"意謂已知涉及發炎的病況及可 能包括病況如關節炎（例如風濕性關節炎，骨關節炎，牛皮 癬性關節炎，幼年關節炎，萊特氏歡候群，傳染性關節炎 ，風濕樣脊椎炎，全身性狼瘡，紅斑及痛風）輿或有或無連 费能鐘識病症的炎症存在。以發炎爲特歡的疾病另可包括 口腔内炎症（如連爷齒齦或牙周病的炎症）；消化管道内炎 症（如連帶溃瘍輿過敏性腈病的炎症）；連帶皮廣病的炎症（ 如乾癬，痤瘡與其他.皮膚炎）；連帶呼吸道的炎症（如氣喘 ，枝氣管炎，舆遇敏性）；及中樞神經系内炎症（如初老期 癡呆症）。 本發明另一特色爲對須要治療的人類或低級動物投服安全 有故量的主題化合物之治療或預防痛楚方法。投服主題化 合物能治療或預防的_楚可包括末梢疼痛、月經痛、牙痛 輿下背部痼。 本發明另一特色爲對須要治療的人類或低級動物投服安全 有故量的主題化合物於發炎位置預防氧化損傷的方法。雎 _ -39· 本紙張尺度適爿中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱請背面之注意事項再填{:ii本頁) -s

A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 .五、發明説明（-37) 不限於特別歷程、相信主題化合物抑制白三烯合成因而減 少嗜中性血球在發炎位置累積。 本發明另一特色爲對須要治療的人類或低級動物投服安全 有故量的主題化合物以治療或預防哥或十二指膦溃痔或康 Λί之方法》特別此等溃瘍或麋爛由乙醇或類脂醇抗發炎藥 物（NSAIDs )引起者能靠投服較佳主題化合物治療及/或預防 0 已知主題化合物測定胃膦安全成護再性質之逋當試腌。 測足劇烈胃杨安全之方法發表在以下资料t及/或麥考：尤南 斯等（Unangst，P. C.，G_ P. Shrum，D. T· Connor, R· D. Dyer舆 D. J. Schrier)，M新穎1，2,4-哼二唑及1，2,4·違二喳作雙重5-脂氧化 酶及環氧化酶抑制劑”，J. Med. Chem., 35卷（1992)，3691-3698 頁；及西嘉瓦（Segawa，Υ, Ο. Ohya，T. Abe· Τ· Omata)等， "釾抗發炎藥N-{3-[3-(裱啶基甲)苯氧]基丙}胺基甲醯甲硫】乙 基氣苯醯）-5·甲氧-2-甲-3-嘀哚基醋酸醮之抗發炎、止 痛舆退熱作用及勝毒性Arzneim-Forsch./Drug Res., 42卷 (1992)，954-992頁。其中發表的方法内於投藥化合物2小時 後典型檢査動物的界。亞慢性買膦安全性之測定性在以下 資料内發表及/或麥考：掩拉朗奇等（Melarange, R” C. Gentry) ，"納布米通（Nabumetone)或其有故代謝物6-甲氧基-2-莕醋酸 (6 MNA)之抗發炎輿 If 膀效果，"Dig. Dis. Sci.，37 卷（1992)， 1847-1852頁；及王（Wong，S.，S.J. Lee)等”低溃療生成領向的 新穎抗發炎劑BF-389之鎮關節痛型"，Agents Actions，37卷 (1992) ， 90-91頁。 ____-40-___ 本紙張尺度適用中困國家標孪（CNS ) Λ4规格（210X 297公楚） ( 装 I訂 f 沐 (請先閱讀背而之注意事項再填-(.-';本頁) 304194 A7 B7 經濟部中央標窣局員工消費合作社印製 五、發明説明（-38 ) 劇烈護野之測定法在以下资料内發表輿/或參考：卜來福 (Playford, R. J. D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alisonj^ J. Calan) 等，"芬坦尼（Fentanyl)對*?丨*朵掩撒林（lndometharin)-誘發的胃 損傷之劑量有關影響，"Digestion，49卷（1991)，198-203頁 ，其中發表的方法内劉易氏大雌鼠（130-175 g)由口腔投藥 主題化合物（40 mg/kg b.i.d.)或賦形藥於2小時之醑随即投服 一 *5丨*朵梅撖星（indomethacin)之胃損傷劑。4小時後大鼠經 C〇2窒息致死》用數字影像測量胃髏損傷（出血損害之公厘 數）。 主題化合物之較佳投藥方式爲口服，但亦預期其他已知投 藥方法例如皮膚黏膜的（如皮膚的、直腸的等）及腸以外的（ 如皮下注射、肌内注射、關節内注射、靜脈内注射等）。亦 包括目部投藥舆吸入。於是投藥的特定方式無限制包括口 服、經皮膚、黏膜、舌下、鼻内、肌内、靜脈内、腹膜内 、皮下及局部投藥》 主題化合物之較佳劑量範困自約0.2 mg/kg至約70 mg/kg， 更佳自約0.5 mg/kg至約12 mg/kg。較佳可注射劑量含約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之主題化合物。較佳局部劑量含約1 mg/cm2至約200 mg/cm2之主題化合物塗敷於皮膚表面。較佳 口.服劑含約0.5 mg/kg至約50 mg/kg，更佳約1 mg/kg至約20 mg/kg，最佳約2 mg/kg至約10 mg/kg之主題化合物。此等劑 量宜每日投藥約1次至約6次，較佳約每曰約2至4次。此項 每曰劑量宜投藥至少1星期，亦宜至少2遇，亦宜至少1月， 亦宜至少2月，亦宜至少6月，1年，2年或更久。 -41 - -T先^^-''-r兩之注含事項再填巧本頁)

"'V Τ Α 本紙張尺度適用中a國家標漆（CNS ) Λ4規格（？iOX 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（-39 ) 以下非限制性實例説明本發明。

實例A 用傳統方法製備片狀藥劑组合物如混合輿直揍壓緊，配方 如下： 重量（每片mg) 1-(7-1-丁基-3,3-二甲基-2,3-二 200 氬苯并[b】呋喃-5-基）戊-1-酮 微结聶纖維素 100 澱粉6醇酸鈞 30 硬脂酸鎂 3 每曰口服投藥2次時以上组合物大幅滅輕遣受風濕性關節 炎患者之發炎》每日投藥此组合物二次予感骨關節炎的患 者亦獲得重大利益。 實例Β 用傳統方法製儒脣囊式藥劑组合物，配方如下： ^_It. 童量（毐滕倉mg、 1<74-丁基·3»3-二甲基-2,3-二氫苯幷(1)]吹 200 味-5-基)·3-氣-3·甲基-2-丁小晒 乳糖 填滿膠囊容積 每曰一次口服上述膠囊實質減輕受風滠性關節炎或骨關節 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公廣) m I I w··*···、 ^^^^1 m tm en^i mu —B^i——θ I 11 —t^i mu «m· I 0¾ 一多 (討先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 304194 A7 B7 五、發明説明（-40 ) 炎折磨的病患之症狀》

實例C 用傳統方法製備液態的藥劑组合物，配方如下： iJtT先閱讀背而之';i念事項再填寫本頁) 、-° 组 份 iL * 丁基-3,3·二甲基-2,3-二氳苯并[b]呋 200 mg 味-5,基}·環丙基-丁-1 -明 EtOH 4 ml 甲基纖維素 0.4 mg 蒸餹水 7 6 ml Tween 80 1.6 ml 每曰一次口服投劑50 ml上述組合物實質減輕受風濕性關 節炎或骨《節炎折磨的患者症狀。

實例D 用傳统方法製儀液態藥劑組合物，配方如下： $ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 組 份 重 微結晶(微粉化)l<7-t-丁基-3,3-二甲基-2,3· 200 mg 二氣苯并[b]峡嘴-5·基 Avicel(微結晶纖維素） 50 mg Tween 8 0 1.6 ml 甲基纖維素 0.4 mg 脱離子水 80 ml -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 .五、發明説明（-41) 以上組合物100 ml每日口服投藥2次資質減輕受風濕性 關節炎或骨關節炎折磨的患者症狀》

實例E 用傳統方法製備一種口服固||藥劑组合物，配方如下： 组 份 用量（重量％、 丁基-3,3-二甲基·2,3·二氣笨幷[b]呋 喃-5-基>4·環丙基丁-1-酮 20 Pluronic F 1 08 40 Tween 80 40 责例F 用傳統方法製備一種口服固濮藥劑组合物，配方如下 组 份 用量（重量％> K7-t-丁基-3,3-二T基-2,3-二氳苯并丨b]呋 味·5-基環两基丁-1 -13 50 甘油三酸酯及衍生物 45 Cr emaphor E L 5 6經説明本發明的特定具«例後業界技術者颟知能對文内 發明之組合物作各種變更舆改良而不悻離本發明的精神輿 範团。附綠申請專利範國内計割涵蓋所有在本發明範固内 之此等改良。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) -55

Claims (1)

1. ^4i^1703號專利申請案 請專利笳囹你女 A8 B8 請專利範固修正本(85年12月 丨修 衣年月!成充 85*12.-1 申請專利範圍 1·—種具如下結^之化合减 0

   經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 式内⑻X爲氧； ⑸各Y隨意係氫或有1至3個碳原子之未經取代的直鍵 、支鏈或環烷基，或二Y結合成有3至7個碳原子的 燒環； (c) Z爲氫或未經取代的分枝或環垸基，或未經取代的 或烷基取代的苯基，該烷基有3至1〇個氫以外的原 子；及 (d) W係直鏈、支鏈或環烷基或芳基，其係未經取代的 或經取代的飽和的或具雙鍵之單·或二·不飽和者， 但W無端基碳原子爲雙鍵部分；w除氫外有丨至15 個原子。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各γ隨意選自氫 、甲基與乙基；Z係自氫、有2分枝的未取代C4_C6支鏈烷 基，未取代的(：4_ C：6環院基、及未取代的苯基。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中二γ均係甲基， Z係選自氫或t - 丁基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,tT 本紙張尺度逋用中國國家搮率（CNS > Λ4規格（210X297公釐） 304194 木年 六、申請專利範圍 Αδ ΒΓ、 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 5 t請專利範圍第3項之化合物，其中2爲“丁基。 .一申請專利範圍第2項之化合物，其中…係A〜直鏈 j單支鏈的烷基或芳基，飽和的或在非末有—雙鍵不飽和，或C-C環按其七公立+硬原子間 m 3 6環烷基或芳基；未經取代的或選自函素、經基、硫醇基、苯基、c4-c7雜芳基及雜 裱基中取代基單基取代者；w有氫以外的丨至7個原予。 6.，據中請專利範圍第5項之化合物hy均係甲基而 Z爲t- 丁基。 7_根據申請專利範圍第6項之化合物，其中w爲鍵内有^或 多個雜原子之燒基，該等雜原子係選自& '疏、氣及其 組合。 、 8. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中…係。^、直鏈 或單支鏈烷基，飽和的或有一雙鍵在結合於羰基碳原子 的碳原予與緊鄰非末端碳原子之間不飽和者，未取代的 或以選自氣、溴、及羥基取代基單基取代者；或 的（：3-(：6環烷基。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中二γ均係甲基而 Z爲t - 丁基。 10. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中冒係選自甲、乙 、η -丙、異丙、環丙、環戊、3-環丙基丙、2_氣_2_甲基 丙、2-羥-2-曱基丙、2 -甲基_2·丙烯、2_硫丁、2_硫丙 、2 -亞磺醯丙、及乙醯基硫甲基等基。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中二γ均係甲基 而Ζ爲t- 丁基》 ------1 -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J -線 -2- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） 3G.li3· 正 85.12.-6 A8 Βδ— C8 D8 夂、申請專利範圍 以根據申請專利範圍第u項之化合物，其中w 基 丙基。 ' 13·根據申請專利範圍第5，8及10項中任一項之化合物，其 中一 Y皆係氫。 14· 一種作爲抗發炎劑之醫藥組合物，其包含根據申請專利 範圍第1，5及10項中任一項之化合物與一藥劑合格載劑 (請先W讀背面之注意事項再填寫本I) 裝- 訂 -線 經濟部中央標準局爲工消費合作社印袈 I張 -紙 本 準 標 家 國 中 一用 S N