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TW212181B - - Google Patents

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TW212181B
TW212181B TW081105527A TW81105527A TW212181B TW 212181 B TW212181 B TW 212181B TW 081105527 A TW081105527 A TW 081105527A TW 81105527 A TW81105527 A TW 81105527A TW 212181 B TW212181 B TW 212181B
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TW
Taiwan
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formula
compound
acid
ethyl
image
Prior art date
Application number
TW081105527A
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English (en)
Inventor
Stache Ulrich
Wollmann Theodor
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Application granted granted Critical
Publication of TW212181B publication Critical patent/TW212181B/zh

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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description

A6 B6 -812181— 五、發明説明（1 ) 本發明傺關於一種製備式I哂矾前劑酯類之方法 Η,Ν CII Ν CO ΝΗ 0
CO.
OH
HX
式中R1為（：丄-C5 -烷醯氣基-C 院基或c 烷氧基羰氣基-Ci -c3 -烷基且X為無機或有機之陰離 子，且其中羥亞胺基係以順式-型式存在，該製法包括 :令式II化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N- Η,Ν
C00H
II 裝·
0RZ 式中R2為一保護基，其可藉酸水解作用予以移除， 與雙（苯並喀唑-2-基）二硫化物及三苯基隣於惰性溶 劑中，且於第三胺之存在下反應生成式V化合物 訂_ Η,Ν
經濟部中央標準局员工消費合作社印製， CII Ν
OR 式中R2具有前述之定義， 〇0
V 接著令此化合物與式III之7 -氨基哂-3-叽-4-羧酸酯 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度遑用中國國家樣毕（CNS)甲4規格(210x297公*) 212181 A 6 B6 五、發明説明（2 Η,
CH,〇CH；
III
式中ϋ1具有前述之定義， 於惰性有機溶劑或雙極性質子惰性溶劑中，在0°至+ 80 °C之間進行反應，並令其生成之肟-經保護之式IV化合 物 /S' •CHjOCHj IV OR· CONH 0 )—1
CO. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 式中R1及R2具有前述之定義且式中經保護之肟基傺以 順式-型式存在， 經由無機酸或脂族或芳族磺酸於有機溶劑中及於+ 20° 至+110 °C之溫度下處理以生成式I化合物。 較佳之基團如下： R1 =乙醯氧甲基、丙醯氧甲基、異丙醯氧甲基、正-丁 醛氣甲基、異丁醯氣甲基、2, 2-二甲基丙醛氣甲基、 異戊醛氣甲基、1-乙醯氧-1-乙基、1-乙醯氣-1-丙基、 2, 2-二甲基丙醯氣-1-乙基、1-甲氧基羰氣基-1-乙基 、1-乙氣基羰氣基-1-乙基、1-異丙氣羰氣乙基或甲氣 羰氣甲基； R2 = C(C6 -H5 )3、四氫吡喃基或2 -甲氣基-2-丙基； -4 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) A6 B6 212181 五、發明説明（3) 且 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) X = C1 - 、 B r- ; H S 0 4 - 、 CH3S03- 、C 2 H s S 0 3 ~ 、C 6 H 5 S 0 3 - 、 p-CH a -C 6 H 4 -S 0 3 或 p-C卜Cs H 4 -SO a - 〇 特別佳之R1取代基為2, 2 -二甲基-丙醯氧基-1-乙基 ，尤其是純（S)-或（R)-非對映異構物型式者，尤其特別 是純（S)-非對映異構物型式。 式Π化合物與雙（苯並瞎唑-2-基）二硫化物與三苯 基隣之反應傺於惰性溶劑中（宜於二氯甲烷中）且於第 三胺（如：三乙胺或二異丙基胺）之存在下進行。採用 1-2莫耳三乙胺時，式V中R2 = C(C6 Hs )3之化合物 乃以高産率及極純之型式獲得。 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 式V化合物與式m氨基哂矾化合物之反應傜於惰性有 機溶劑（如：乙酸乙酯、二氛甲烷、四氫呋喃）或雙極 性質子惰性溶劑（如：二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或 二甲亞碩）之中，在0至+ 8 0 °C (宜於2 0至5 0 °C )之間進 行。在式V中R2 =C(C6 H5 )3 此項化合物之情況下， 宜採用雙極性質子惰性溶劑，因為其溶解度差。此處式 IV之反應産物係以簡易方式予以分離，其可藉反應混合 物倒入水中，以吸引法濾出沉澱之産物並予乾燥之方式 進行。 式m之起始化合物可為非對睐異構物混合物或純的 (S) -或（R) -非對映異構物，其中像式III中R1 = -5- 本紙張尺度逍用中Η國家標準（CNS)甲4規格(210x297公埂） 81. 5. 20,000(Η) A 6 B6 212181 五、發明説明（4 ) .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -C H ( C Η 3 ) 0 C 0 C ( C Η 3 ) 3之化合物乃以（S )-及（R )-型式 掲示於德國專利申請案Ρ 41 16 937.9 (HOE 91/F161) 之中。 式IV化合物係根據本發明藉由等當量數或略過量之上 述無機酸或有機磺酸移除肟保護基之方式製得，本發明 製法之特別優點在於保護基之移除與终産物以所欲之生 理上可忍受鹽型式之形成傜以一次步驟發生。 適合之溶劑為有機溶劑，例如酵類、酯類、醚類或酮 類，而宜採用醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇 或異構之丁醇類。特別佳之溶劑為使式I終産物可由反 應混合物中以鹽（X ΗΧ)型式沉澱出來者。於本發明式工 中R1 = (S)- 2，2-二甲基丙醯氧基-1-乙基且R2 =三苯 甲基或四氫吡喃基之化合物此種情況下，宜採用正丙醇 作為溶劑且以對-甲苯磺酸作為移除保護基之試劑。其 反應溫度係介於+ 2 0°及+ 1 1 0°C (宜為+ 5 0 °及+ 1 0 0°C ) 之間，而以+ 7 Q °C至+ 1 0 Q °C之間為特別佳。當冷卻反應 混合物後，以吸引法過濾並乾燥之，終産物即以純的甲 苯磺酸鹽型式獲得。 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 已知文獻中的製法經證明並不十分適當；於頭芽胞菌 素化學中，例如於EP-A 355,821中，三苯甲基僳於強酸 溶液中移除，例如於90 %含水甲酸或於三氟乙酸中移除 ,而保護基之移除及鹽之形成係於分開之反應步驟中分 別進行。本發明單一步驟製法之特別優點乃藉由下列之 -6 - 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐)
66 • AB 212181 五、發明説明（5 ) 表格以製備本發明化合物為例而加以說明，其中R 1 = (S)-CH(CH3 )OC〇C(Cfl3 )3 (實例 5或 7 )及R1 = CH(CH3)OCOOCH(CH3)2 (實例9)。諸項终産物乃以 較高之産率及較純之型式形成。 式 I 中R1 =(S)-CH(CH3)OCOC(CH3 )3 之化合物（以 甲苯磺酸鹽型式），及式I中PMS, r)-ch(ch3)-ocooch(ch3 )2之化合物之製備中産率及純度之比較情 形 實例 製法 産 率 純度1：> 前驅物IV 佔 理論值 (HPLC) 之製法 之 % R2 =三苯甲基 5 本案 8 6 10 0 硫酯 E P - A 3 5 5,8 2 1 7 3.5 9 5 (HC00H) 7 本案 7 7 9 9 磺酸酐 E P- A 3 5 5 , 8 2 1 6 9 9 6 9 本案 5 2 10 0 硫酯 EP-A 355,82 1 13 9 6 (HCOOH) 1 ) 以産物為基準， 實例5 = 1 0 0 % -7 - 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210x297公婕) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81. 5. 20,000 ⑻ 212181 A 6 B6 五、發明説明（6 ) 本發明亦關於式II ^之化合物
COOH • CH3CON(CH3)2 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 式中R2 =三苯甲基，其偽以一種CH3 CON(CH3 )2加成 物型式存在；本發明亦關於該式II '化合物之新穎製法 ，其包括令2-胺基瞎唑-4-基-2-羥亞胺基乙酸乙酯與三 苯基甲基氯及第三丁醇鉀於室溫下在惰性溶劑中反應， 將生成之乙基酯水解，並以N, N-二甲基乙醯胺於+20至 + 7(TC之溫度間處理該獲得之酸粗産物。 一種供製備式II '中R2 =三苯甲基之化合物之類似方 法乃掲示於EP-A 355, 821之中，其中所述之方法之缺點 包括使用危險的氫化鈉，其應用於大規模生産時需要昂 貴的預防措施。利用較簡易操作之第三丁醇鉀作為HC1-移除用試劑，該三苯甲基化反應可於室溫下，於惰性溶 劑（如：醚類或酯類，宜為四氫呋喃）中順利進行。當 水解後，0-三苯甲基羧酸粗産物係經N, N-二甲基乙醯 胺於+ 2 0°至+ 7 (TC之溫度間予以處理，該式II ’加成物 傜以高純度及高産率之型式生成。 新穎之式Π '中R2 =三苯甲基之化合物可以髙産率與 式ΠΙ化合物反應生成式IV化合物。 '(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 66 ΑΒ 212181 五、發明説明（7 ) 本發明另亦關於式II ”之化合物
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
—COOH 參叫训3 OR2 II" 式中 R2 » ，其係以三乙胺鹽型式存在且亦可 以高産率與式m化合物反應生成式iv化合物。 此反應傜於活化作用後藉酸氣化物或混合之酐，例如 利用磺酸類，如：甲-、苯-及對甲苯-磺酸，或硫酯類 ，如：2 -苯並喀唑基硫酯，而進行者。宜採用磺酸酐或 式V之2 -苯並喀唑基硫酯（式中R2為三苯甲基或四氫 吡喃-2 -基）。 下列之可根據本發明製法製得之化合物實例係供進一 步說明本發明之用，而非限制本發明範畴。 縮寫： Τ Η P四氫吡喃 DMAA Ν, Ν-二甲基乙醯胺 實例1 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (Ζ)-2- (2-氨基喀唑-4-基）-2-三苯甲氧亞胺基乙酸與 H, Ν -二甲基乙醯胺之加成物 於+ 2 °C及攪拌中與冷卻下，將148克（1.32莫耳）第 三丁醇鉀一次加入一由258.3克（1.2莫耳）（Ζ)-2- (2- 81. 5. 20,000 ⑻ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公*) A 6 B6 212181 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氨基喀唑-4-基）-2 -羥亞胺基乙酸乙酯於2升無水四氫 呋喃中形成之懸浮液中；經暖至+ 4 °C,該懸浮液即變為 红褐色。未經冷卻經3Q分鐘後，該混合物即逹室溫，再 攪拌1小時後，將其冷卻至1 5 °C ,並加入3 6 2 . 4克（1 . 3 莫耳）三苯甲基氯；在未予外加冷卻處理下，再攢拌5 小時，於約2小時後達到最髙内溫+ 3 9 °C。然後將該懸 浮液倒入一由1.5升冰水及1.2升二異丙基醚形成之混合 物中，攪拌半小時並於5 °C下放置過夜，且以吸引法濾 出沉澱物並以1升水及7QQ毫升二異丙基醚逐份洗滌之 。水解處理時，令該仍潤濕之産物與一由67.4克（1.2 -莫耳）氫氣化鉀於1升水及1.2升乙醇中形成之溶液一 起沸騰3小時；經2小時後，出現澄清之暗色溶液。經 冷卻至6Q°C,加入1.2升乙酸乙酯並冷卻該混合物至+10 °C,並於攪拌中在15分鐘内添加約190毫升6N鹽酸至達 PH4 . 0 ;産生結晶沉澱。於5°C下經16小時後，以吸引法 濾出，以1.5升水及随後之1.5升二異丙基醚逐份洗滌之 ,並於真空中及80°C下乾燥之。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將該酸粗産物引入一由600毫升二甲基乙醛胺及1.2升 甲苯形成之混合物中，於65 °C下攪拌10分鐘，於冰浴中 於卻1小時，以吸引法過濾之，以8 0 0毫升甲苯逐份洗 滌之，並於真空中在80°C下乾燥之。 産量：3 7 2克淺灰色結晶（佔理論值之6 0 % )
分解點：1 7 9 - 1 8 1 °C -1 0 - 本紙張尺度逍用中國國家樣毕（CNS)甲4規格(210X297公;¢) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 218181 五、發明説明（9 ) 1 Η- N MR (DMSO-d 6，2 7 0 MHz ) : δ =1 . 9 6 (s, 3 H, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .CH a CO); 2.80 (S, 3 Η , N CH 3 ) ; 2.95 (s, 3H, N CH 3 ) ;6 . 6 9 ( s , 1 H ,瞎唑）；7 . 2 - 7 . 4 2 ( ra， 1 5 H ,三苯甲基） 實例2 (Z)-2-(2 -氨基喀唑-4-基）-2-(四氫吡喃-2-基）-氣 基亞胺基乙酸三乙胺鹽 將10. 5克（90毫莫耳）0-(四氫吡喃-2-基）羥基胺 逐份加入含有14.6克（85毫莫耳）2 -氨基-喀唑-4-基-乙醛酸及7.4毫升（53毫荑耳）三乙胺之2 5 0毫升甲醇中 ，於室溫下攪拌該懸浮液1 . 5小時；再添加5 . 2毫升（38 -毫莫耳）三乙胺後，形成淡黃色溶液。令該混合物於室 溫下放置過夜，於真空中移除溶劑，並以乙醚消化其起 初呈油狀之殘餘物，此際乃發生結晶作用：以吸引法濾 出固體，以乙醚洗滌之並乾燥之。 産量：3 0 . 2克（佔理論值之9 6 % )，分解點1 4 1 - 1 4 4 °C 1 H-NMR (DHSO-d 6，2 7 0 MHz): δ =1 . 16 (t, 9H, N R t 3 ) ; 1.3-1.8 (m, 6 THP-H) ; 2.98 (q, 6 Η , N E t 3 ) ;3.4 及 3.8 8 (分別 lra， 2 THP-H); 5.10 ( s , 1THP- H); 6.62 (s, 1H，喀唑）；7.0 (s， 2H， NH2 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實例3 (Z)-2- (2 -氨基喀唑-4-基）-2 -三苯甲氣基-亞胺基硫 代乙酸2 -苯並喀唑酯_ 令一由125. 9克（ 4 8 0毫莫耳）三苯基瞵及159.5克（ -1 1 - 各紙張尺度逍用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20.000(H) A 6 B 6 212181 五、發明説明（10) 480毫莫耳）雙（苯並瞎唑-2-基）二硫化物於800毫升 無水二氛甲烷中形成之懸浮液於室溫下攪拌60分鐘，將 其冷卻至15°0並將206.6克（400毫莫耳）（2)-2-(2-氨 基喀唑-4-基）-2-三苯甲氣基亞胺基乙酸-DMM A加成物 一次引入、經暖至26 °C,即形成可輕易攪拌之懸浮液； 於室溫下攪拌50分鐘，並冷卻至1Q°C,且於25分鐘内逐 滴添加40. 5克（400毫莫耳）三乙胺；於室溫下再攪拌 此懸浮液5小時，然·後冷卻至5 °C ,並以吸引法濾出固 體，分別以3 0毫升二氯甲烷（1 (TC )洗滌兩次，並分別 以5ϋ毫升二異丙基醚洗滌三次，接著於真空中及5Q°C下 乾燥之。 産量：222.6克（佔理論值之96%),分解點187-189 °C 根據HPLC之含量：99.3% , 副産物：0.3% 2 -氫硫基苯並喀唑 1 H-NMR ( DM S 0 - d 6 , 270 MHz): δ = 6 . 8 4 (s, B 塞唑- Η) ;7.22-7.42 (¢, 15Η,三苯甲基）；7.62 (2 芳族 Η); 8.12及 8.28 (分別1個芳族 Η) 實例4 (Ζ)-2-(2 -氨基喀唑-4-基）-2-(四氫毗喃-2-基）-氣 基亞胺基硫代乙酸2 -苯並喀唑酯 令5 9 . 0克（2 2 5毫莫耳）三苯基膦、7 4 . 8克（2 2 5毫莫 耳）雙（苯並喀唑-2.-基）二硫化物及64.1克（172毫莫 耳（Z)-2- (2 -氨基喀唑-4-基）-2-(四氫吡喃-2-基） -1 2 - 本紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 B6 212181 五、發明説明（11) 氧基亞胺基乙酸三乙胺鹽於630毫升二氛甲烷中以實例 3所述方式進行反應，於室溫下攪拌6小時後，冷卻該 混合物至5 °C ,並以吸引法濾出沉澱物，且以少量冷的 二氣甲烷洗滌之。 産量：53.7克（佔理論值之72%),分解點158-161 °C 1 H-NMR ( CDC 1 a , 270 MHz): δ =1.4-2.0 (m, 6 ΤΗΡ- H) ; 3.6-4.0 (m , 2 THP-H) ; 5.50 (s, 1 THP-H); 6 · 6 2 ( s，2 H , N H 2 ) ; 6 · 8 5 ( s , Pf 唑-H ) ; 7 · 5 0 ( 2 芳 族 H); 7. 94及8.10 (分別1痼芳族 H) 實例5 l-(lS)-2, 2 -二甲基丙醯氣基）乙基7-〔2-(2-氨基11塞 唑-4-基）-2-(Z)-羥亞胺基乙醯胺基〕-3-甲氧甲基-3-哂矾-4-羧酸酯對甲苯磺酸鹽 令57.8克 （1QQ毫莫耳）2-苯並瞜唑基（Z)-2-(2-氨 基喀唑-4-基）-2 -三苯甲氧基亞胺基硫代乙酸酯及33.5 克（90毫莫耳）l-(lS)-(2, 2-二甲基丙醯氣基）乙基 7 -氨基-3-甲氣甲基-3-哂矾-4-羧酸酯（S: R = 97: 3) 於450毫升N, N -二甲基甲醛胺中在室溫下攪拌45分鐘（ 24-28 °C,略放熱）。令該溶液於2.6升半濃縮之“(：1中 作用，攪拌該混合物10分鐘，並以吸引法濾出生成之沉 澱物，分別以100毫升水洗滌三次，並於真空中乾燥。 三苯甲基裂解及甲苯磺酸鹽形成 令獲自三苯甲基經保護之標題化合物及2 -氫硫基苯並 -1 3 - 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 212181 五、發明説明（12) 喀唑之混合物與21. 3克（112毫莫耳）對甲苯磺酸單水 合物一起於4 5 Q毫:升正丙醇中在85-9Q°C下加熱30分鐘， 經5分鐘後，産生結晶沉澱。冷卻該懸浮液至1 5 °C ,並 以吸引法濾出固體，分別以2 5毫升正丙醇及二異丙基醚 洗 滌 三 次 ，並 於真 空 中 及 5 0°C下乾 燥 1 小 時。 産 量 • 5 5 • 4克 (佔 理 aw 值 之 8 6 % ) 9 無 色 結晶， HP L C 10 0 %含量 1 H- N MR (DMS 0 - d 6 2 7 0 MHz) : δ • — 1 . 15 (s , 9H , C ( C Η 3 )3 ;1 .48 (d 3 Η 9 CHCJ a )； 2 .2 9 ( s , 3 Η , 甲 苯 磺 醯 基 -CH a )； 3 . 2 0 (S ,3 Η , 0 C Η 彐 )； 3.59 (ΑΒ : • 2 Η ) S CH 2 )； 4.14 (s， 2 Η ,C Η 2 〇 )； 5 .2 4 (d , 1Η , Η- 6 ) ； 5 . 8 5 (dd ，1 Η 9 H- 7 ) » 6.82 ( s , 1 Η , 喀唑 -Η); 6 . 87 ( q， 1 Η CJCH 3 )； 7 • 1 1及 7 · 4 8 (分別 2 Η , ΑΑ ' XX ' ) 甲 苯 磺 醯基 -Η); 8 .0 -9 • 〇 ( b r , 3Η ΝΗ 3 )， 9.67 ( d , 1 Η , 醯胺- ΝΗ); 1 2 . 0 4 (s , 1 Η , Ν OH ) 供 比 較 用 之以 甲酸 進 行 三 苯甲基裂 解 作 用 令三苯甲基經保護之標題化合物及獲自類似1/1Q批次 之2 -氫硫基苯並喀唑於60毫升80 %甲酸中在室溫下攪拌 1小時，濾出其生成之三苯基原醇並以10毫升80 % HC0GH洗滌之，將濾液攪拌至5QQ毫升冰水中，並於5-10 °C下藉由60毫升濃氨水之添加將該混合物諝至pH 4.0。 以吸引法濾出沉澱物，以水洗滌之並乾燥之。 甲苯磺酸鹽之形成： -1 4 - 本紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局A工消費合作社印製 A 6 B6 212181 五、發明説明（I3) 令該不定形産物與1.71克（9毫莫耳）對甲苯磺酸水 合物一起溶於2 ϋ *升正丙醇中，於1 5 °C下靜置2小時後 ,以趿引法濾出生成之沉澱物，並分別以4毫升正丙醇 及二異丙基醚洗滌三次。經乾燥後，獲得5. 25克（73.5 % )標題化合物，其NMR光譜乃與上述獲得之化合物所具 者相同，與上面化合物相較下HPLC純度為95 % ^ 實例6 獲自THP -經保護之硫酯之實例5化合物 令5.2克（11. 9毫莫耳）實例4之活性酯及4.03克（ 1〇·8毫荑耳）l-(lS)-(2， 2-二甲基丙醯氧基）-乙基 -7 -氨基-3-甲氣甲基-3-哂矾-4-羧酸酯（S: R = 98: 2)於 54毫升DMF中以如同實例5之方式進行反應；利用4.1克 (21. 6毫莫耳）對甲苯磺酸單水合物於84毫升正丙醇中 在8G-85°C下將經乾燥之粗産物轉變為甲苯磺酸鹽。 産量：6.4克（佔理論值之83%),無色結晶 此化合物之所有性質皆與實例5化合物相同 實例7 實例5之化合物 利用三苯甲酸由實例1起始之磺酸酐製法 於15 °C及氬氣下將5. 3.7克（53毫莫耳）三乙胺加入一 由2 7 . 4克（5 3毫莫耳）（Z ) - 2 -(氨基Pt唑-4 -基）-2 -三 苯甲氣亞胺基乙酸- DMAA加成物（實例1)於90毫升N, N -二甲基乙醛胺及10毫升無水丙_中形成之懸浮液中， -1 5 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 81. 5· 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（14) 然後冷卻該懸浮液至- 2(TC並加入9. 91克（52毫莫耳） 對甲苯磺醛氯。於-14°至-1(TC下攪拌該混合物2 + 小時，接著將形成之幾乎澄清之徹黃色溶液冷卻至-3 5 °C，並於15分鐘内逐滴添加一由14.9克（40毫莫耳）1-(1 S ) - ( 2 , 2-二甲基丙醯氧基）乙基 7-氨基-3-甲氧甲 基-3-哂帆-4-羧酸酯 （S: R=97: 3)於30毫升DMAA中 形成之溶液，於-25 °C下攪拌該混合物45分鐘。將該反 應溶液引入一由3 0 0克冰及3 0 0毫升飽和之N a H C 0 3溶液 形成之混合物中，攪拌該懸浮液2小時，並以吸引法濾 出固髏，且分別以2 0 0毫升水洗滌三次；將潤濕之沉澱 物溶於600毫升乙酸乙酯中，分別以2Q0毫升半濃縮之 NaHCO 3溶液洗三次、以1〇〇毫升水洗三次且以1〇〇毫升 飽和之N a C 1溶液洗兩次，以M g S 0 4乾燥之且蒸發之。 三苯甲基之裂解與甲苯磺酸鹽之形成 於添加7 . 6 2克（4 0毫莫耳）對甲苯磺酸水合物及2 0 0 毫升正丙醇之後，於85-90 °C下加熱該不定形之殘餘物 30分鐘，生成結晶沉澱，經冷卻至15 °C後，以吸引法濾 出，並分別以10毫升正丙醇及二異丙基醚洗滌三次。於 真空中及50°C下乾燥後，獲得22.0克（佔理論值之77% )無色结晶。Η P L C : 9 9 % ,與實例5之産物比較。 供比較用之利用甲酸之三苯甲基裂解作用 利用7.45克（20毫某耳）1-(1S)- (2, 2 -二甲基丙醯 氣基）乙基7 -氨基-3-甲氣甲基-3-晒矾-4-羧酸酯以類 -1 6 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 木紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS)甲4規格(210X297公货) 81. 5. 20,000 ⑻ A 6 B6 212181 五、發明説明（I5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 似上述步驟進行，該不定形之三苯甲基經保護之標題化 合物乃溶於1 2 0毫:升8 0 %含水甲酸中並於室溫下攪拌1小 時，以吸引法濾出沉澱之三苯基原醇並以20毫升80 % HC00H洗滌之，令其濾液攢拌至700毫升冰水中，並藉 120毫升濃氨水之添加於10 °C下將其調至pH 4.0。以吸 引法濾出沉澱物，以水洗滌之並以P 2 〇 s於1 minHg下乾 燥之。 甲苯磺酸鹽之形成： 將獲得之不定形産物（9.3克）溶於37毫升正丙醇中， 並以3. 0克（16毫莫耳）對甲苯磺酸單水合物於8毫升正 -丙醇中形成之溶液處理之，令該混合物於冰箱中放置過 夜，以吸引法濾出固體，分別以5毫升正丙醇及隨後之 二異丙基醚洗滌兩次，並於真空中以P2〇5乾燥之。 産量：9 . 8 5克（佔理論值之6 9 % ) 根據HPLC之純度：96%,與實例5之産物比較。 其NMR光譜乃與實例5産物所具者相同。 實例8 實例5之化合物 利用THP酸由實例2起始之磺酸酐製法 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 將一由5.35克（14.36毫莫耳）（2)-2-(2-氨基喀唑-4 -基）-2 -四氫吡喃-2-基）氧基亞胺基乙酸三乙胺鹽於 18毫升N，N -二甲基乙屌胺及2毫升無水丙酮中形成之溶 液冷卻至-20 °C並添加一由2.61克（13.7毫莫耳）對甲 -1 7 - 冬紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 212181 五、發明説明（l6) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 苯磺醯氣於5毫升DMAA中形成之溶液。於-15°至-10 °C 下掇拌該混合物1'j 小時，接著冷卻至-3 0°C，並於1 0 分鐘内逐滴添加一由3.73克（10毫莫耳）1-(1S) - (2, 2 -二甲基丙醯氧基）-乙基7 -氨基-3-甲氧甲基-3-哂呎-4 -羧酸酯於9毫升DMAA中形成之溶液，於-25 °C下再攪 拌該溶液45分鐘，然後將其倒入一由100克冰及1D0毫升 飽和之NaHC03溶液形成之混合物中，攪拌該混合物一 小時，以吸引法濾出沉澱物，以水洗滌之並將其溶於 200毫升乙酸乙酯中，且分別以50毫升飽和之NaHC03溶 液、水及每次5 0毫升飽和之N a C 1溶液（兩次）洗滌該溶 液，經以M g S 0 4乾燥後，蒸發之。 ΤΗΡ之裂解及甲苯磺酸鹽之形成 將該不定形之殘餘物（7. 3克）與2.85克（15毫莫耳 )對甲苯磺酸水合物一起溶於50毫升正丙醇中，並於90 °C下加熱2 5分鐘，經2分鐘後，使結晶沉殺分離；將該 懸浮液冷卻至1 5 °C ,並以吸引法濾出固體，分別以8毫 升正丙醇及二異丙基醚洗滌三次，並於真空中在5(TC下 乾燥1小時。 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 産量：5 · 3克（佔理論值之7 4 % )無色結晶 根據HPLC之純度：99%,與實例5之産物相較。 其NMR光譜乃與實例5之化合物所具者相同。 實例9 1-(1R, S)-(異丙氣基羰氣基）乙基7-〔2-(2-氨基瞎 -1 8 - 本紙張尺度逍用中國國家標毕（CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（17) 唑-4-基）-2-(Z)-羥亞胺基乙醯胺基]-3-甲氣甲基- 3-哂叽-4-羧酸酯對甲苯磺酸鹽 令9 Q 5毫克（2 · 4 2毫莫耳）1 - ( 1 R , S )-(異丙氣基羰 氧基）-乙基7 -氨基-3-甲氣甲基-3-哂巩-4-羧酸酯及 1.5克（2.6毫莫耳）2 -苯並喀唑基（Z)-2- (2 -氨基瞎唑 -4 -基）-2 -三苯甲氧亞胺基硫代乙酸酯於10毫升N, N-二甲基甲醯胺中以類似實例5之方式進行反應。令該三 苯甲基經保護之標題化合物與475毫克（2. 5毫莫耳）對 甲苯磺酸水合物一起於10毫升正丙醇中在90°C下加熱25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分 鐘 9 經 冷 卻 後 > 晶 析 出 9 0 0毫克 (« i理論作 ί之5 2 % ) 標 題 化 合 物 〇 若 利 用 甲 酸 先移 除三苯 甲 基並 接 著 以類 似 實 例 5 之 方 式 使 甲 苯 磺 酸 鹽生 成， 則 産 量為 2 3 1毫克 ( 佔 理 論 值 之 13 % ) 1 H- NMR (D MS 0 - d 6 9 2 7 0 MHz): s = 1 . 2 4 ( 2d 9 6 Η , CH (y ξ !) 2 )； 1 .5 0 (d 3H , CHC Η 3 )； 2.2 9 (s ,3 Η S 甲 苯 磺 醯 基 _ C Η 3 丨）； 3 . 2 1 (s， 3 Η ，ο C Η 3 ); 3 .6 0 ( A Β , 2H y SC Η 2 ：) 9 4 . 17 (S , 2 Η， C Η 2 0 ); 4 .8 0 (ffl t 1 Η , CH (C Η Ξ > ) 2 )； 5 .84 (dd , 1Η, Η- 7 )； 6 .80 (q 9 1Η , 〇 CH 彐 6 . 8 3 (S， 1 Η， 唑- Η); 7 . 12 及7 . 4 8 (分別 2 Η ) A A XX 1 > 甲 苯 磺 醛 基 -Η )；9 .68 (d ) 1 Η， m 胺 -Ν Η ) 12 .1 2 (S ， 1 Η N 0 H) -19- 本紙张尺度逍用中B國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公茇） 81. 5. 20.000(H)

Claims (1)

  1. i#· A7 B7 C7 D7 六：申請專利範園 專利申請案第81 105527號 ROC Patent Appln. No.81 105527 修正之申請專利範圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國82年1月扣日送呈） (Subeitted on January 1>\ , 1993) 1. 一種製備式I化合物之方法 Η,Ν CII Ν CO ΝΗ ,S、 ch,och3 (¾先wif背面之注意事Jfi再琪寫本頁) OH C〇2R • Η X 經浒部屮央梂準而貝工消贽合作社印製 式中R1為乙醯氧甲基、丙醯氧甲基、異丙醯氧甲基、正 -丁酶氧甲基、異丁醯氧甲基、2,2-二甲基丙醯氧甲基 、異戊酿氧甲基、1-乙醯氧-卜乙基、卜乙酿氧-1-丙 基、2,2 -二甲基丙酿氧-1 -乙基、：1 -甲氧基瑣氧基-1-乙基、卜乙氧基羰氧基-1-乙基、卜異丙氧琛氧乙基或 甲氧羰氧甲基；且 X 為 Cl_ ' Br_ ' HSO, ' CH3 S〇3~ ' [U SO ,_、Ce Hs S〇3_、p-C 丨U -Ce JU -S〇3_ 或 p-C1 -C« IU -S(J3-，且 其中羥亞胺基係M順式一型式存在· $製法乜话：令式 IV化合物 CON Η .打. \ OR
    C H? 0 C h C 0 J R ' IV 20 - 本紙張尺度適用中因國家櫺準（CNS)T4規格（210x297公嫠） AT B7 C7 D7 al2i81 六、申請專利範面 式中R1具有前述之定義且R2為C(C6 -fU)3、四氫毗喃基 或2-甲氧基-2-丙基•且式中經保護之肟基係以順式一 型式存在， 經由選自包含下列之無機酸或脂族或芳族磺酸：HC1 、 ΗΒ「或S(U或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸 或2,4-二氯苯磺酸，於選自下列之有機溶劑中：醇類、 酯類、醚類或酮類，及於+20°至110 t之溫度下處理 以生成式I化合物。 2. 如申請專利範圍第項之製備式I化合物之方法，其中 R1為（S)-型之2,2-二甲基丙醯氧基-1-乙基。 3. 式Π ’之化合物 (绮先聞續背面之注意事項再填莴本頁) -¾. N-N -< CII N COOH CH3CON(CH3)2 II 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 OR 式中R2為C (Ce fU) 4 .式E ”之化合物 OR ‘ COOH N(C2H5)3 II， 式中R 2為 21 - 本纸張尺度適用中B a家样準（CNS)T4規格（210x297公釐） A7 B7 C7 D7 212181 六、申鲭專利苑圊 5.—種裂備如申謓專利範围第4.項之式Π"化合物之方法 ，其包括令2-氛基噻唑-4-基-2-羥亞胺基乙酸乙酯與三 苯甲基氯及第三丁醇鉀於室溫下及惰性溶劑中反應*水 解其生成之乙基酷，並ΜΗ,Ν-二甲基乙醯胺於+20°至 + 70 〇之溫度間處理其穫得之酸粗產物。 (請先ΚΙ讀背而之注意事項再填寫本頁) .装. 經濟部屮央榣準局员工消贽合作社印製 2 2 本紙張尺度適用中Β國家標準（CNS)平4規格（210x297公釐）
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