TW203051B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TW203051B TW203051B TW080105897A TW80105897A TW203051B TW 203051 B TW203051 B TW 203051B TW 080105897 A TW080105897 A TW 080105897A TW 80105897 A TW80105897 A TW 80105897A TW 203051 B TW203051 B TW 203051B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- alkyl
- item
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 14
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000208822 Lactuca Species 0.000 claims 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- -1 di-n-propylamino group Chemical group 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 26
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N nonan-3-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CC YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 6
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HFWIMJHBCIGYFH-UHFFFAOYSA-N cyanoform Chemical compound N#CC(C#N)C#N HFWIMJHBCIGYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YQMUORJJDBQCOV-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-phosphanylmethane Chemical compound [P]C YQMUORJJDBQCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVROETJHCUDAFG-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)N=C(C(N)=O)C2=C1 PVROETJHCUDAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVVDFORZEGKEJM-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)N=C(C(O)=O)C2=C1 OVVDFORZEGKEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFWHWKMNFIVRU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)CNC2=C1 OKFWHWKMNFIVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000881711 Acipenser sturio Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- XYYXUMPHZWGNSV-UHFFFAOYSA-N C[NH3+].C[NH3+].C[NH3+].[O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound C[NH3+].C[NH3+].C[NH3+].[O-]P([O-])([O-])=O XYYXUMPHZWGNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005562 Glyphosate Substances 0.000 description 1
- 101000845188 Homo sapiens Tetratricopeptide repeat protein 4 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100333320 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) end-3 gene Proteins 0.000 description 1
- IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N Nonan-3-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CC IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001365789 Oenanthe crocata Species 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N Ondansetron hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000033695 Sige Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031279 Tetratricopeptide repeat protein 4 Human genes 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N aniline-p-carboxylic acid Natural products NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 230000002882 anti-plaque Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005410 aryl sulfonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Chemical class [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000009933 burial Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N carbonobromidic acid Chemical compound OC(Br)=O GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097068 glyphosate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- QZJMONDPQWPMGI-UHFFFAOYSA-N lithium;azane Chemical compound [Li+].N QZJMONDPQWPMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYFNXMEEFAXTO-UHFFFAOYSA-N lithium;dipropylazanide Chemical compound [Li+].CCC[N-]CCC OWYFNXMEEFAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 208000004840 megacolon Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical group COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004297 night vision Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003649 tritium Chemical class 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A6 ______B6_ 五、發明説明（1 ) 發明领域 本發明供騮新續之吖雙璨衍生物，其製法及其製藥用 途*本發明持别鼷於為5-HT3受器之5-HT(5-羥基色胺 >遘擇拮抗_的3.9-二吖，3-丨|或3-瞎-9-吖雙璣〔3.3 .1〕壬烷衍生物或其製藥容許痛〇 發明背景 嗯心及嚜吐為病患接受癌症化學療爾和放射治療所常 見的嚴重阃題〇因此％心和嚜吐之控制為歷經癌症臁意 治療中之非常重要的輔肋治療。Gralla, R.J.等人於Ν. Engl· J. Med. 305, 905-909 (1981}中己轘導皤心及 明吐可由靜脈注射离劃量之滅吐31 (etoclopraiide)以 有效地預防β然而，其願示出目前所使用的止吐_，待 別是含有苯酶胺结構之化合物乃因其之阻斷杜巴明 (dopamine-blocking)活性和中檷神經鎮靜活性而伴《 引起副作用如鎮靜，失讕症，腹瀉和行動癖。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cunningha·, D.等人於 The Lancet, 1, 1461-1463 (1987)中報導出特殊的5-HT3受器拮抗爾可預防伴隨於 癌症治療之嚜吐及嗯心。因此，5-HT3受器拮抗》已被 相倍可做為較已知藥劑以較低之Μ量逋到預防囑吐和皤 心且無伴隨副作用之止吐 至於5-ΗΤ 3受器拮抗劃，含有吖雙環部分之化合物已 知為掲示於美國専利4,789,673; 4,803,199; 4,910,207; GB 2152049 Α;美团専利 4,800,225， 太《银 Κ Λ1Λ 用 Φ «两宏；ttm(CNS)甲4換格（210X297公·;») -030^^ A6 _ ___B_6___ 五、發明説明（2 ) GB 2208862 A和歐洲専利申請案0377967 A2而含有味 畦部分之化合物已知為掲示於GB 2153821 A中0 於此情況下，極欲發展出在5-HT3受器更具5-HT龌擇 性拮抗_ 〇 發明之詳細描述 我們現今發現结構異於先前化合物且在5-Ηϊ3受器對 5-HT效力具有》擇性的有效拮抗作用之新潁吖雙琢衍生 物。 因此本發明之一目的為提供式（I)之化合物或其裂 藥容許鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝< 訂- 其中 A為式（a> , (b)或（c)之基： 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
-4- 太蚯祺Λ飧边用申Μ因定捸SiCNS) V4播格（210x297公分）
A 6 B6 五、發明説明（3 )
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 R 1 為氫，Cl - !〇烷基，芳烷基或二（Cl - 4)烷胺基 (Cl - 8)烷基；R2, R3和IU可相同或相異各為氫， 胺基，A素，Cl - 4烷氣基或酞醣苯胺； X為0或NH ; R為C i - 4烷基；而 Y 為 NR , 0或 Se 於中之烷基例包括甲基，乙基，正和異丙基 ，正，異，第二和第三丁基，正和新戊基，辛基，癸基 等。鹵素包括氟，氯，溴和碘^芳烷基例包括苄基，苯 乙基和苯丙基。- 4 >烷胺基例包括二甲胺基， 二乙胺基，二正丙胺基，二異丙胺基，二正丁胺基，甲 基乙基胺基等β烷氣基例包括甲氣基，乙氣基，丙氣基 ，丁氣基等。 式（I)化合物之裂麵容許鹽包括酸加成鹽和四级銨 鹽。式（I)化合物之酸加成鹽其中製蕖容許有機酸或 無機酸為加至在3(於3, 9-二吖化合物之情形）和/或 9位之氰原子》逭些》包括鹽酸鹽，溴酸鹽，磺酸鹽， 硫酸鹽，磷酗鹽，草酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂_ 線- 太蚯很U 疳 iA 用 Φ Μ H S：；l«miCNS) V4規.格（210x297公你·} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 ___ B6_ 五、發明説明（4 ) 鹽，乳酸竈，蘋果酸Η,淨嫌酸衋，酒石豔•苯甲_ 鹽和甲烷磺酸·式（1>化合物之四级銨為以低烷 基鹵如甲基麟，甲基溴，乙基_或乙基溴，磺酸飫烷H 如甲烷職酸甲_或甲烷磺酸乙_或芳磺酸飫烷瞻如對甲 苯_酸甲釀将在3-(於3, 9-二吖化合物之情形）和/ 或9-位之氰原子四级化。 式（I)化合物及其製藥容許饔包括酸加成和四级 銨鹽所形成之氫化物或溶_化物乃包括於本發明之繡醻 中· 式（1)化合物可以種種已知合成反應為基磯之製法 製得•例如，式（I)之3, 9-二吖，3-« -或3-瞎-9- 吖雙琛〔3.3.1〕壬烷衍生物之製備可藉由將式（Π) 之芳番羧酸或其反窸性衍生物 A-COOH ( Π ) 其中Α同上定義，如醣基由，酸類如烷基和絮播苯基篇 ，輿》酸之混合酸酐，輿式（ΠΙ )之3，9-二打，3-15-或3-It -9-吖雙琛〔3.3.1〕壬烷衍生物反癰
其中R和Y同上定義而Rs為0H或ΝΗ2 β 式（I丨）之芳番羧酸或其反應性衍生物可以掲示於曰 本專利公開 48-81858, J. 〇rg· Che·.， U， 621 (1958) 太《·» K詹谪期中明Η ««爆（CNS1Ψ4規格（210X297公货） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· 訂- 線- 103松 A 6 _B_6_ 五、發明説明（5 ) «1 Che· . Phar·· Bull.， 1_9 , 1 6 9 6 - 1 6 9 9 ( 1 9 7 1 )中之 法製備。式（m)化合物可依J. Org. Che·., 11, 39 5 (1961)中所提及之製法製得e逭些化合物中3, 9-二甲 基-3, 9-二吖雙琢〔3.3.1〕壬烷-7-酵和3，9-二甲基- 3, 9-二吖雙琢〔3.3.1〕壬烷-7-胺為未掲示於任舸文 獻之新類化合物。此兩化合物可由N, N-雙（2, 2-二甲 氣基乙基）甲胺之水解作用，與丙調二羧黢和甲胺之縮 合作用以形成7-«-3, 9-二甲基-3，9-二吖雙琢〔3.3. 1〕壬烷及舆«化鋰鋁之遍原作用以産生3, 9-二甲基- 3, 9-二吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-酵而製得或由7-氣-3 ,9-二甲基-3, 9-二吖雙琛〔3.3.1〕壬烷輿羥基胺之 反窸以形成一肟，隨後以催化暹原作用進行B之胺化作 用以産生3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙環〔3.3.1〕壬烷- 7-胺而製得。 如果醯基豳如吲呤-3-羧酸氩被用做式（Π>所代表 芳香羧酸之反應性衍生物，則與式（m)化合物之反應 為於無水有機溶_中-70 eC至溶_沸黏之S度閹進行。 有機溶薄包括乙醚二異丙醚，四氬呋喃，二甲《乙烷， 1, 4 -二丨等烷，二甲基甲醣胺和二甲基亞《β反醮若霈 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 要可於無機或有檐酸黏合«如三乙胺，三正丁胺，吡啶 ，二甲基苯胺，四甲基葬，金羼镁，正丁基鋰，二丙基 醯胺鋰，胺基納，氫化納和金羼納存在下進行》其後， 淸洗，荦取並純化反應混物可得所欲之式（I)化合物 太蚯张κ Λ ΐΛ用中因Μ宅捸m(CNS)中4規.格（210x297公；»0 A6 B6 五、發明説明（6 ) 另外，式（I )化合物其中A為式（b>之基者，可依 下列反醮製得：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 其中Rs, X, Y和R同上定義。如上述反應流程所述，所 欲的式（I)化合物可由式（IV)之二吲唑〔2, 3-a, 2、3'-d〕吡阱-7. 14-二酮（3-吲呤羧酸之醯胺化二聚 物）輿式（ffl>之3, 9-二IT, 3-19-或3-瞎-9-吖雙琢 〔3.3.1〕壬烷衍生物反蠹而製得》此反醮通常於惰性 有機溶黼中，室粗和溶Μ沸黏問之溫度下，觸媒存在下 進行》所使用之有櫬溶_包括醚溶_如乙醚，二異丙醚 ，四氫呋喃，二甲氣基乙烷和1, 4 -二丨等烷；酮溶»如 丙酮和甲基乙基甲酮；釀胺溶_!如二甲基甲醯胺，二乙 基甲醯胺和二甲基丙醯胺和二甲基亞Μ β所使用之觸媒 包括三乙胺，三正丁胺，吡啶，二甲基苯胺，甲酵銷， -8 - 太飧诎用中國H S：锶m(CNS)甲4槻格m〇x297公：»0 訂 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 _____B6_i__ 五、發明説明（7) 胺化銷，軀化納，氫《化納，氫《化押，磺酸納和磺酸 押* 本發明之化合物可以習知方式單離及純化。 式（I)化合物之製麵容許豔可由習知方式形成。酸 加成蠢例如可以由式（I)之鐮化合物輿製蕖容許無機 酸如麵酸，軀溴酸，氬碘酸，破醯和磷酸或與》蓁容許 有機酸如草酸•順丁烯二酸，反丁烯二酸，乳醸，蘋果 _，檸櫬酸·酒石酸，苯甲酸和甲烷礒酸反鼴而形成· 四级銨β可由習知方式形成，如可以由式（1>化合物 輿低烷基癧如甲基磷，甲基溴，乙基_或乙基溴，低烷 磺酸醣如甲烷磷酸甲醱或甲烷磺酸乙釀或芳磺酸低烷酸 如對-甲苯猶酸甲鼸反應而形成。此四级化反應可於有 機溶_中，-20-c至溶两拥黏之溫度下進行。有機溶_ 包括乙醚，二異丙醚，四氫呋鷗，二甲氣基乙烷，1, 4 -二挎烷，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲醯胺和二甲基 亞W。如果使用低满»溶_如二乙醚或低瀕黏反窿物如 甲基氨，朗反窸較佳於加壓之不綉銷密酮管中進行。反 應也可於無溶薄中進行。 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 只要任何待別的起始原料之製備未被特定地描述，則 其為已知或可依習知方式製得。 本發明化合物拮抗於中植神經条统中在5-HT3受器的 5-HT之作用且可用於治療精神疾病如精神分裂，鼸狂， 泪喪，焦盧，痴呆，辨雄紊亂和依賴麵物之神經疾病如 太《·» R唐ϋβ m Ψ曲两宏坻miCNS>平4思格（210x297公 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 _____B6_ 五、發明説明（8 ) 本發明化合物拮抗於周_神經条统中在5_HT3 之作用且可用於治療jf腸官能不良之霣鬱滞 ffiW，$0¾生於消化不良，囲流食管炎，霣腸氣稹和胄 ΜΡΙβί如费炎，消化性潰瘍，由種種原因引起之腹瀉和 #什斯#1«氏病（巨结腸病）。本發明化合物亦可用於 β心和Ιβ吐之治療，特別為伴隨於癌症化學治療和放射 治療之噁心和嚜吐β 本發明之S —目的為提供一種於5-ΗΤ3受器具有5-ΗΤ 灌擇性拮抗作用之製藥組成物，其包括式（I)化合物 或其製藥容許*之有效置為活性成分。此類组成!》可使 用一種以上之«藥容許載讎和/或賦形_以習知方式配 方。 本發明化合物《常可以製麵配方之型式經口或非經腸 投予〇裂藥配方包括錠Μ，0囊，栓鑲，糖鏈，糖滎， 油膏，硬膏劑，粥顆粒，粉末，注射液，懸浮掖等》 其可與其他藥物裂成雙層或多層綻Μ»錠_亦可覆被以 習知的覆被物以形成如糖衣，有膳溶衣或薄膜覆被錠爾 〇 於製備固醱配方中，乃使用添加物如乳耱，精製糖， 晶狀纖維素，玉米澱粉，磷酸鈣，山梨糖酵，甘胺酸， 羧甲基繼維素，阿拉伯顧，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基織 維素，甘油，聚乙二酵，硬脂酸，硬脂酸《和》石。 植物或合成蠛或脂或類似基質被用於製備半固鼸配方 -1 0 - 太《_*«燴功ffl Φ明《宏摁讲（⑶SW4規格m〇x297公势） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 〇3〇仏 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 中。 至 於 製 備 液 讎 配 方 之 添 加 物 為 使 用 例 如 氨 化 銷 9 山 耱 酵 » 甘 油 ， 橄 攬 油 • 杏 仁 油 > 丙 二 酵 和 乙 酵 〇 配 方 中 所 含 有 之 活 性 成 分 於 做 為 P 服 投 予 之 配 方 中 以 0 . 00 1- 100X 重 量 比 * 適 為 0 . 0 1 -50X 重 量 比 9 而 於 注 配 方 為 以 0 . 00 1 - 1 0 % 重 量 fcb » 以 配 方 重 量 為 基 底 〇 投 予 本 發 明 化 合 物 之 途 徑 和 m 量 並 無 待 別 限 定 且 視 方 型 式 » 患 者 年 龄 和 性 別 » 疾 病 之 駸 重 性 及 其 他 因 素 被 適 酋 泡 擇 〇 活 性 成 分 之 每 天 m 量 為 0 . 0 1 -1 0 0 0 毫 克 在 上 述 劑 ft 範 園 中 並 無 不 良 的 毒 性 效 用 〇 下 列 實 施 例 顯 明 式 ( I ) 化 合 物 之 製 備 9 而 下 列 » 例 顯 明 新 的 中 間 産 物 之 裂 備 〇 製 備 例 1 N , N -雙 (2 9 2- 二 甲 氣 基 乙 基 ) 甲 基 胺 MeO、 S. /OMe V 4^ N〆 , < MeO〆 / 1 \〇Me Me 氫 氣 化 押 ( 166克， 2 .9 6莫耳） 溶於乙二酵 (5 0 0 克 中 » 且 於 溶 液 中 在 水 冷 卻 下 加 入 甲 基 胺 9R 酸鹽（ 50 • 0克 0 . 74 莫 耳 ) 和 溴 乙 m 缠 二 甲 酵 ( 3 0 〇克， 1 .78奠耳） • 溶 液 加 熱 m 流 3 小 時 〇 反 應 兀 成 後 9 加 入 水 ( 50 毫 升 至 反 驩 溶 液 中 〇 反 m 溶 液 以 氰 仿 ( 5 0 0毫升X 3) 萃 取 以 無 水 昧 酸 乾 燥 並 於 減 S 下 濃 缠 〇 殘 渣 以 柱 層 析 ( -11- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線- A 6 ___B6_ 五、發明説明（10) "Florisil"(矽明）播自日本和光純蕖；己烷）分離可 得標題化合物（61克）〇 沸黠：80 〜85eC(3uHg) 1 H-NMR (CDCla )： 52.39 (s, 3H), 2.63 (d, J=5Hz, 4H), 3.37 (s, 12H), 4.50 (t, J=5Hz) 製備例2 7-氣-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙璨[3.3.1〕壬烷
於N, N-雙（2, 2-二甲*乙基）甲基胺（61克，0.30 莫耳）加入蒸《水（ 63 0毫升）及》鹽酸（101毫升， 1·21其耳），並加熱适流1小時。其後，於冰冷卻下加 入氫氣化納水溶液（48.5克氫氣化納，200毫升水）（ 此稱為Α液）。一方面，Α液於室租«拌下加入另外製 備的磷酸二納12水合物（114.4克）和檸樣酸（54.1克 )於水中（70 9毫升）之水溶液。加入丙嗣二羧酸（ 經濟部中央標準局！工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 85.8克，0.59其耳）和甲基胺鹽酸* (35.9克，0.53莫 耳）至混物中。加入氫氣化納水溶掖以調整pH至5並令 混液反應15小時。於反醮溶掖在冰冷卻下逐滴加入濃邇 酸（175毫升）。以乙酸乙酯淸洗水層（1〇〇〇毫升X 2) 並加入氫氣化_ (126克）至此水層。以氨仿萃取（ 1000毫升X 3),以無水硫酸鎂乾嫌並於減壓下濃縮。 -1 2 - 太蚯张K疳功用申Η H S：嫌準（CNS)甲4嫌格（210x297公；») 〇3〇^ A6 B6_ 五、發明説明（11) 殘渣（23克）以柱層析（Florisil，乙酸乙酯）分離可 得粗製産物。自己烷再结晶可得檷題化合物（6.2克）β 熔黏：72-73 °C Ή-NMR (CDC13) ：<5 2.02 (d, J = 13Hz. 1H) , 2.20 (s. 3H) , 2.29 (s. 1H), 2.43 (dd.J = 2Hz, V =llHz,2H) , 2.48-2.63 (m, 2H) . 2.58 (s. 3Π) , 2.63 —2.82 (m,2H) , 3.13—3.22 (m，2H) IR (KBr) : 2950. 2920, 2790, 2760, 1719. 1702. 1462, 1343, 1264, 1203. 1182, 1078, 820 cm'1 製備例3 内-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙琛〔3.3.1〕壬烷-7-酵 NMe (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
HO \J N匕 Me 訂_ 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在氫化鋰鋁（0.9 5克，25.0毫莫耳 > 於無水THF (40 毫升）之懲浮液中，於室溫攪拌下逐滴加入7-翥-3, 9- 二甲基-3，9-二吖雙琢〔3.3.1〕壬烷（2.78克，16.5 毫莫耳）於無水THF (50毫升）之溶液β於室粗攪拌4.5 小時後，連鑛加入水（1毫升），40%氲氣化納水溶掖 (1毫升）和水（3毫升）至反應溶掖中。再者加入無水 硫酸鎂並鼉拌，而其後遇濾。8濾物減壓濃總可得標題 化合物（2 · 62克），為油狀産物β -1 3- 太疳谪用中因团定捸爆（CNS)甲4捃格（2丨0x297公资） A6 Ββ 五、發明説明（12)^-NMR (CDCI3) ：δ 1.53 (d, J=15Hz,2H) , 2.25-2.55 (m, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2. 46 (s,3H) , 2.63 (d. J = llHz, 2H) , 2.79-2.92 (m. 2H) , 3.51 (d, J =5Hz,lH) . 3.75-3.90 (m. 1H) . 8.60 (d,J = 8Hz, 1H) 製備例4 内-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙璨〔3.3.1〕壬烷-7-胺
Me (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在 7-«-3, 9-二甲基-3, 9-二吖 «琛〔3.3.1〕壬烷 (11.3克，67.2毫莫耳）於乙酵（130毫升）之溶液中 加入吡啶（12毫升）和羥基胺鹽酸鹽（4.81克，69.2毫 莫耳），並加熱湮流3D分鐘。反應完成後，加入磺酸錚 (2 5. 5克）和水（12 .6毫升），並攪拌2小時。蒸除乙 酵後，反應混液以氯仿萃取（100毫升X 3)並減壓濃缩 可得肟（10.8克），為結晶β 其後，此所得之肟（2.79克，15.2毫其耳）溶入乙酵 中（30毫升）並以阮來繅於70-C , 501tg/c·2下氫解24 小時，於醣酸銨（15克）存在下》過濾反應混掖並将過 濾物減壓泰缩，可得樣題化合物（2.2 7克），為油狀産 物。 -1 4 - 裝. 訂_ 線· 太《張Λ iA用中因Η定坻m(CNS1甲4規格【210x297公并） •,030^^- A 6 B6 五、發明説明03) ^-NMR (CDC13) 2.16 (s,3H) , 2.20-2.46 (ra, 5H) . 2.51 (s. 3H) , 2. 55-2.73 On, 2H) , 2.92—3.07 (ra, 3H)，7.30—7.80 (br,lH) IR (KBr) :2940. 2800. 1455. 1175, 1080, 950. 760 cm-» l ^-NMR (CDCI3) ：δ 1.34 (d, J = 15Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H), 2.20-2.50 (id. 5H) , 2.58 (d, J = llHz, 2H) . 2.73-2.86 (m, 2H) , 2.70-3.2 0 Cbr,2H) , 3.08 (t, J = 7Hz, 1H) 製備例5 外-3，9-二甲基-3, 9-二吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氬化鋰鋁（1.91克，5〇.3毫莫耳）於110(5〇毫升 )之懸浮液中，於室溫下以超過30分鏽之時段逐滴加人 由製備例4中所製得之肟（4.59克，25.1毫美耳 > 於 THF (150毫升）中之溶液。其次於室溫下攪拌混掖1.5 小時並加熱迺流1小時。加入水（5毫升），10%氫氣 化納水溶液（5毫升）和額外的水（15毫升）至反應溶 液並攪拌》於反應溶液加入無水硫酸鎂並乾嫌》遇濾並 滅S濃编反鼴溶液可得標題化合物（3.17克），為黄色 液釅。 -1 5 - 太《张Κ Λ·ΐΛ用中0J因玄捸m(CNS)平4規.格（210X297公货）
L〇3〇U A6 B6 五、發明説明（I4)^-NMR (CDCI3) ：δ 1.63 (d. J=15Hz.2H) , 2.15 (s. 3H) , 2.42 (s, 3H). 2.00-2.50 (m,7H) , 2.57-3.10 (m, 3H) , 3.50-3.75 (m, 1H)IR (neat) : 3178, 2928, 2844. 2796. 1462, 1447, 1247, 1174, 1075, 803 cm-' 實施例1 1H-吲昤-3-羧酸（内 〕壬-7-基）酯 0 甲基 瞎-9-吖雙璣〔 Η
Γ I I
NM e (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在内-9-甲基-3-lt-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-酵（ 0.70克，4.0毫莫耳 > 和三丁胺（0.75克，4.0毫莫耳） 於二甲基甲醴胺（5毫升）之溶液中加入1H-吲呤-3-羧 酸氨化物（1.45克，8.1*莫耳），並在110-130*0攪拌 5. 5小時。反應溶液冷卻至室》並於減壓下濃縮。水（ 15毫升）加至殘渣並加入磺酸押粉末直到溶掖飽和。以 乙酸乙酯（150毫升）举取水層並置入稀鹽酸（150*升 )»其後以乙酸乙釀清洗此稀鹽酸層，以磺酸押粉末讕 整PH至10並以氰仿（100毫升）萃取。萃取物以無水硪 酸納乾燥並於減壓下濃编》濃编物自氩仿和己烷之混合 溶液中結晶可得標題化合物（0.52克，41%産率），為 無色産物》 16 太《•張K度诮用中Η Η «:捸miCNS)甲4規格（210x297公龙·） 裝· -〇3〇*^ A6 B6 五、發明説明（15) 熔 ft 2 4 2 °C Ή-NMR (DMSO-de) :1.62 (br. d, J = ll. 7Hz, 2H) .2.04 (t, J = l〇. 3Hz. 2H), 2.05 (t.J=12.5Hz. 2H) . 2.42-2.57 (m. 2H) , 2.45 (s, 3H) , 3.20-3.39 (m 4H) , 5.20-5.37 (m, 1H) , 7.16-7.27 (m, 2H) , 7.45-7.52 (m, III) , 8.00 -8.08 (m,2H) , 11.85-11.95 (br. s, 1H) IR(KBr) :3248. 2924，1683. 1664，1534, 1443. 1329. 1315, 1171，1040, 754αη-« 實施例2 1H-吲I朵-3-羧酸（内-9-甲基-3-吒 壬-7-基）釀 0 吖雙琛〔3. 3 . 1〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· Η
NM e '訂-
禳題化合物以顗似於實施例1中之方式自内-9-甲基-3-氧-9-吖雙琢〔3.3.1〕-壬烷-7-酵和1H-吲呤-3-羧酸 氨化物間之反應製得，以41%産率，為無色结矗β 熔黏 197-199 °C *H-NMR (CDCla) :1.79 (br.d, J = 14.2Hz, 2H) . 2.42-2.53 (m, 2H) f 2.56( s, 3H) , 2.70 (br.d, J=6Hz, 2H) , 3.74 (d. J=ll. 〇Hz. 2H) . 4.01 (br.d, J=l〇 .7Hz,H) , 5.40-5.50 (m. Ill) . 7.21-7.30 (m, 2H) . 7.35-7.42 (m, 2H) , 8. 01 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.27-8.32 (m, 1H) , 8.85-8.95 (br.s, 1H) IR(KBr) ： 3246. 2844, 1684. 1662. 1531. 1449, 1312, 1183. 1129, 1105, 1 038. 751 cm-1 -17- 太R燎ΐΛ用Φ « « $;；樣準iCNS)甲4捃秣（210X297公螫） -線· 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（16) 實施例3 卜甲基吲唑-3-羧酸（内-9-甲基-3-瞎-9-吖雙琢〔 3 · 1〕壬-7-基）酯 CXi 0 入
Me
NM e 標題化合物以類似於實施例1中之方式自内-9-甲基- 3-咩-9-吖雙琛〔3.3.1〕壬烷-7-酵和1-甲基吲唑-3-羧 酸氨化物間之反臁製得，為無色结晶。熔點ca.250°C分解） ^-NMR (DMSO-de) ; 1. 63 (d, J=12. 5Hz, 2H) , 2.10 (t, J = l〇. 〇Hz, 1H) , 2 .12 (t J=l〇.〇Hz.lH) , 2.40-2.60 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 3.23-3.40 (m. 4 Η) f 4.18 (s, 3H) , 5.39 (m, 1H) , 7.34 (t, J=7. 6Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 8. 3Hz ,1H) . 7.74 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 8.09 (d,J=8.1Hz) IR(KBr) : 2935. 1716, 1480, 1430, 1355. 1260, 1210, 1205. 1160. 1105, 1 035, 735 cm·1 實施例4 卜甲基吲唑-3-羧酸（内-9-甲基-3-1等-9-吖雙琛〔3. 3 . 1〕壬-7-基）酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο
NM e 標題化合物以類似於實施例1之方式自内-9 -甲基 -18 太ΛϊΛΐίΙ中团因宅棵m(CNS)甲4規格（210X297公烽）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) 吗-9-1 丫雙璣〔3.3.1〕壬烷-7-酵和卜甲基13丨呤-3-羧酸 氰化物間之反鼴製得，為無色结晶》
熔黠 148-149 °C ^-NMR (CDC13) :1.76-2.00 (m. 2H) , 2.40-2.88 (m. 4H) . 2. 56(s, 3H), 3. 66—3.80 (m，2H) , 3. 88—4.08 (m, 2H) , 4.17 (s, 3Π) , 5. 50 — 5. 68(m, 111), 7.20—7.36 (m, 1H) , 7.36-7.56 (m, 1H) , 8.43 (d, J = 8.1Hz, 111) IR(KBr) :2950, 2890，1720. 1210. 1185, 1175，1130. 1115. 982,757cm-1 實施例5
4-胺基-5-«-甲氣基苯甲酸（内-9-甲基-3-瞎-9-IY 雙環〔3 . 3. 1〕壬-7-基）酯 0
標題化合物以類似於資施例1之方式自内-9-甲基- 3-咩-9_吖雙琢〔3.3.1〕壬烷-7-酵和4-胺基-5-氛-2-甲 氧基苯甲酸氱化物間之反應製得》 !H-NMR (CDCU) : 1.50-1.80 (Π..2Η) . 2.00-2.17 (m, 2H) , 2.44-2.61 ( 2H.ni) , 2.50 (s,3H) , 3.20-3.40 (ra, 4H) . 3.86 (s, 3Π) , 4.35-4.48 (br., 2H) , 5· 25-5. 45 (m, lf〇 , 6· 29 (s，1H) , 7. 87 (π, 1Π) IR(KBr) :3350, 1700. 1630, 1250, 1230 cm-1 -1 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) rt
太饫張R燎1¾ ffl申班α宅撬m(CNS)甲4規.格（210X297公炔) A6 B6 五、發明説明（18) 實施例6 内-9-甲基-3-瞎-9-吖雙琛〔3.3.1〕壬-7-基1H-吲呤 -3-羧醣胺
NM e 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 在吲昤-3-羧酸氨化·物（2.64克，14 .7毫其耳）於無 水氰仿（40毫升）之溶掖中，於室粗冰冷卻下以超遇50 分鐘之時段逐滴加入内-9-甲基-3-瞎-9-吖雙琢〔3.3.1 〕壬烷-7-胺（2.53克，14.7毫莫耳）和三乙胺（1.50 克，14. 8毫契耳 > 於氱仿（4D毫升）中之溶液。於室溫 攪拌20小時後，反臁溶液倒入稀鹽酸（50毫升）中並以 乙酸乙酯淸洗水層。酸性水層以稀齡性水溶液讕整至pH 高於11,以氣仿萃取（50毫升X3)，以無水硫酸鎂乾 燥並減壓級编可得粗製産物（1.9克）β粗裂産物以矽 謬柱層析（20克Si02 , 9/1氯仿/甲酵)純化並自乙酸 乙酯再結晶可得標題化合物（0.50克> 。 熔點 2 0 3 - 2 0 5 °C ' *H-NMR (CDCI3+CD3 0D) : 1.63 (br. d, J = 12. 5Hz, 1H) , 1.95 (m, 3H) . 2.60 (s.3H) . 2.62-2.77 (ro. 1H) , 3.30 (m. 2H) , 3.51 (br. s. 2H) , 4.53 (dd, J = 10. 2Hz, r =2. 9Hz, 1H) , 4.65-4.83 (in. 1H) . 7.06 (br. d, J = 12. 0Hz, 1H), 7.18-7.22 (m. 210 . 7.45 (m, III) , 8.06 (m, 1Π)IR(KBr) ： 3440, 3180. 2930. 1635, 1540, 1505. 1455. 1320,1200,755cm-' -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線-
A6 B6___ 五、發明説明（19) 寅施例7 内-9-甲基-3-啤-9-吖雙琢〔3.3.1〕壬-7-基1H-吲呤 -3-羧醣胺 0
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) H \ Jt^NM e 在内-9-甲基-3-15-3-ΐγ雙琛〔3.3.1〕壬烷-7-按（ 2.00克，12.8毫莫耳）於無水吡啶（20毫升）之溶液中 ，加入4-二甲基胺吡啶（〇.20克，1.6*莫耳 >,於冰 冷卻下以超通15分鏡之時段逐滴加入吲呤-3-羧酸氛化 物（2.50克，13.9*其耳）於無水THF(10毫升）中之 溶液。於室ffl*拌11小時後，減K濃缠反應溶液。加入丨 甲苯之殘濠再度*縮並以稀衋酸水溶液（30毫升）萃取 。其後以乙酸乙酯（30毫升）淸洗水層，以稀氬氣化納 水溶液鼸整PH至高於11並以氩仿萃取（50毫升X3) β 有機層以水淸洗，以無水硫酸錤乾嫌並減壓濃縮可得粗 製産物<2.10克）β自乙酸乙酯再结晶可得擁慝化合物 (0·70克 > ,為無色结晶。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 熔點2 2 1 - 2 2 3 -C (分解） '11—NHR (CDC13+CD3 0D) : 1.70 (br. d, J = 12. 6Hz, 21〇 , 2. 74(s, 3Η) , 2.84 (m,4H) . 3.62 Cdd,J = 12.0llz, =3.81Iz.21I) . 4.15-4.30 (m, 211) , 4.85- 4.95 (br..ll〇 . 7.17-7.27 Cm. Ill) , 7.42-7.50 (m. Ill) . 7.80 (s. Ill) , 7. 91-7.97 (in, III) , 8.65 (d, J = l〇. 6Hz. 1») IR(KBr) : 3395, 3225, 2925, 1610, 1535. 1435. 1330, 1180, 1100cm-' -2 1 - 夂tt·* R疳i* ffl中明國定婕miCNSi V4思.格（210x297公修）
A6 B6_五、發明説明（20)寅施例8 内-9-甲基-3-肖-9-IY雙琛〔3.3.1〕壬-7-基5-氛-2-甲氣基-4-肽醯亞胺苯基羧醯胺
樣題化合物以類似於實施例6之方式自内-9-甲基- 3-垮-9-吖雙琢〔3.3.1〕壬烷-7-胺和5-«-2-甲氣基-4-酞醯亞胺酸氰化物間之反應裂得》 'H-NHR (CDC13) : 1.50-1.70 (m, 2H) . 2.76 (s, 3H) . 2. 70-2. 90Cm. 2H), 3.57 (m,2H) , 3.89 (s, 3H) . 3.80-4.20 (m. 4H) , 4.90-5.05 Cm. 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.75-7.90 (m, 2fl) , 7.90-8.03 (m, 2H) , 8.36 (s, 1H) , 9.45 (d, J= Hz, 1H)IR (薄威.：3330, 2940, 2870, 1750，1650, 1500, 1390, 1270, 1110, 760,730cm-1實施例9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線· 經濟部中央標準局®C工消費合作社印製 昤壬 吲3 _ 1
e Μ 環 雙 吖 二 太蚯张κ疳诎m中团因宏捸迆（CNS)甲4規格（210><：297公炔） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B6_ 五、發明説明（21) 標題化合物以類似於實施例1之方式自内-3, 9 -二甲 基-3, 9 -二吖雙琛〔3.3.1〕壬烷-7-酵和1H -吲呤-3-羧 酸氰化物間之反應製得，為無色结晶。 熔酤 197-199 °C •H-NMR (CDCla) : 6 1.77-1.91 (m. 2Η) . 2.27 (s, 3H) , 2.28-2.66 (m, 6 Η) , 2.48 (s,3H) . 2.91-3.03 (m, 2H) , 5.43 (quint, 1H) , 7.17-7.30 (m, 2 H) , 7.34-7.44 Cm, 1H) , 7.91 (d, 1H) . 8.22-8.32 (m, 1H) , 8.75-8.95 (b r.. 1H)IR (KBr) : 3198, 2928, 2784, 1660. 1439, 1313. 1187, 1042 cm'1 實施例10 1-甲基吲唑-3-羧酸（内-3, 9 -二甲基-3, 9 -二吖雙 環〔3·3.1〕壬-7-基）_ 0 Λ Ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me
Me 標題化合物以類似實施例7之方式自内-3, 9 -二甲基 -3, 9-二吖雙琢〔3.3.1〕壬烷-7-酵和1-甲基吲唑-3-羧酸氛化物間之反應製得，為無色結晶》 熔黏2 4 (TC (分解，鹽酸鹽）JH—NMR (CDCI3) ： <5 1.86—2.06 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) . 2.28—2.76 (m, 6 Η) , 2.47 (s, 3Η) , 2.92-3.08 (m, 2Η) , 4.17 (s, 3Η) , 5.42—5.64 Cm, 1H) 7.22-7.36 (m, 1Η) , 7.38-7.50 (m, 2H) , 8.28 (d, J = 8. 06Hz, 1H)IR(淨）：2940, 2800, 1720. 1483, 1270, 1220, 1122 cm-1 太泞iii ffl 中因arm像規格（210x297公烚） έ66 五、發明説明<?2) 實施例1 1 内-3，9-二甲基-3，9-二吖雙琛〔3.3.1〕壬-7-基1Η 吲丨§ -3-羧醣胺 0
標題化合物以類似實施例6之方式自内-3，9-二甲基 -3, 9-二吖雙琢〔3.3.1〕壬烷-7-胺和1Η-吲哚-3-羧酸 氣化物間之反應製得。 熔點 202-20 4°C •H-NMR CCDCU) ： δ 1.50 (br.d, 2Η) , 2.19 (s, 3H) , 2.40-2.59 (m, 4il). 2.52 (s.3H) , 2.59-2.73 (m. 2H) , 2.80-2.90 (m. 2H) , 4. 57-4. 71(m, 1H), 7.14 — 7.25 (m, 2Π) , 7.34 — 7.45 (m, 1H) , 7.57 (d, J= Hz, 1Π) , 7.94 — 8.06 (m, 1H) , 9.60—9.73 (br., 111) , 10.20 (d, J= Hz, 111) IR (KBr) :3160. 2930. 1605. 1535. 1445. 1250. 1210. 750 cm-* (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實施例12 内-3, 9 -二甲基-3, 9 -二吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基1- 甲基吲唑-3-羧醯胺 0
-24- 太板张;？府用中困因宏搮谁（CNS)中4規格（210乂297公修） 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（23) 於製備例4所製得之胺（1.40克，8.28¾莫耳）溶入 吡啶（30毫升）之溶液加入觸媒量之二甲基胺吡啶及1-甲基《丨唑-3-羧酸氰化物（1.60克，8.22毫荑耳）。室 祖攪拌16小時後，減壓濃繍反應溶掖》水層之pH以稀》 酸讕整至1者以乙醑乙酯清洗（50«升X2) »水層之 pH以氫氣化納調整至11以上者以氱仿準取（100«升X 3 ),以無水硫酸钱乾燥並減壓濃鏞。分離所得殘濠並以 柱層析純化（Si02 :氰仿-乙酵）。所得粗製産物自氩 仿和己烷之混合溶則再結晶可得標題化合物（1.11克） 〇 熔黏 1 6 6 - 1 6 7 °CΉ-NMR (CDC13) 51.48 (d.J=15Hz.2H) . 2. 32-2. 92(m, 8H). 2. 50(s, 311). 2.53 (s,3H) , 4.07 (s.3H) , 4.50—4.72 On, 1H) , 7.16—7.30 0,111) , 7.30 -7.42 (m.2l〇 , 8.41 (d.J=8nz, 1H) , 11.26 (d, J = l〇Hz, 1H)IR (KBr) 2926, 2802. 1644. 1522. 1495. 1274, 1213, 788. 752cm-* 實施例13 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 内-3，9-二甲基-3，9-二吖雙琢〔3.3.1〕壬-7-基） 1H-吲唑-3-羧醯胺 0
於製備例4所製得之胺（1.40克，8.2 8毫荑耳）溶入 -25- 太《·«尺疳ϊΛ玥中团Η宏捸m(CNS) ¥4規格（210x297公修）
經濟部屮央標準局員工消#合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（24) 吡啶（40毫升）之溶液加入觴媒量之二甲基按吡啶及1H -吲唑-3-羧酸氛化物（2.20克，12.2毫其耳）。室ffl攪 拌16小時後，減壓囊縮反鼴溶掖β水層之pH以稀蠢酸調 整至1者以乙酸乙酸清洗（50毫升X2)。水層之pH以氳 氣化納調轚至11以上者以氛仿萃取（100毫升X3> ,以 無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。所得殘渣以柱層析（SiO 2 ，氨仿/乙酵）分離並純化。此粗製産物以氰仿和己烷 之混合溶薄再结晶可得標題化合物（0.4 0克）。 熔點 256-257 °C ^-NMR (CDCI3-CD3OD) δ 1.50 (d, J=15Hz, 2Η) , 2.35-3.00 (m, 8H) , 2. 44 (s,3H) , 2.52 (s, 3H) r 4.48-4.66 (m, 1H) , 7.14-7.56 (m. 3H) , 8. 30 ( d,J=8Hz,lH)，11.35—11.55 (m, 1H) . 12.63 (bs.lH) IR (KBr) 2924. 2810, 1642. 1505, 1476, 757 cm-* 實施例14 此實施例顯示實施例13化合物，即内-3, 9-二甲基-3 ,9-二吖雙琛〔3.3.1]壬-7-基> 1H-吲唑-3-羧醯胺之 製備，藉由3-吲唑羧酸二聚物輿製備例4所製得之胺， 邸内-3, 9 -二甲基-3, 9 -二吖雙琢〔3.3.1〕壬烷-7-胺 ，反應所製得β 於製備例4所製得之胺（8.5 9克，50. 8毫莫耳 > 溶入 二甲基甲醯胺（273毫升）之溶液中，冰冷卻下加入磺 酸鉀（10 · 58克）做為餘。其次加入4-二甲基胺吡啶（ -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 太蚯银疳用Φ因03宠:捸rniCNS)甲4相.格ί210χ297公;1»·) A 6 B6 五、發明説明（25) 0.314克）和3-吲唑羧酸二聚物（7.34克，25.5毫莫耳 )。反窸混液回愎至室溫並嫌拌24小時。反應混液於減 壓下鸛缩後加入水》濾集沉澱结晶並将所得粗製结晶以 柱層析（矽黷；20/1 CHCU /EtOH>純化可得终産物（ 9.54克，産率60%)。此化合物以習知方法轉變成氫氣 化物。 資施例15 内-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雯琛〔3.3.1〕壬-7-基1-乙基吲昤-3-羧醯胺 Ο
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於實施例14所裂得之化合物（0.8D0克，2.55毫莫耳 \ )溶入DMF(24毫升）之溶液中，冰冷卻下加入60%氫 化銷（0.153克，3.83毫其耳）並攪拌30分鐘。其次於 冰冷卻下加入乙基碘（0 · 5 9 7克，3 . 8 3毫其耳）至被》 拌30分鐘之反應混液中。再於室S下攪拌6小時後， 加水（40毫升）至被氯仿（50¾升X3)荦取之反匾混 液。有機層以飽和食鹽水溶液淸洗，以無水碱酸鎂乾燥 並於減壓下囊缩。殘渣以矽膠柱層析（Si02 ;氯仿/ 乙酵）分離並純化可得標題化合物（0.79克）。 熔黏 145.5-146.5 °C -27 - 太疳谪用申aiM定捸m(CNS)甲4規格m〇x297公修） 五、發明説明（26) ΊΙ-NMR (CDC13) δ 1.38-1.62 (m. 511) , 2. 30-2. 96(m, 8H) , 2. 48(s, 311). 2.53 (s,3H) , 4.43 (d,J=7Hz,2H) , 4.50—4.70 〇d，1H) , 7.14 —7.30 (d.J=7H z, 1H) , 11.1 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2930, 1648, 1526, 1467, 1267, 1205, 754 cm*1 實施例16 内-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙璨[3.3.1〕壬-7-基1- (2-丙基）吲唑-3-羧醯胺 0
標題化合物依實施例15中之步臟自内-3, 9-二甲基- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3, 9-二吖雙琢〔3.3.1〕壬-7-基1H吲唑-3-羧酸與異丙 基澳裂得。 熔點 1 7 9- 1 8 0 *C •Π-NHR (CDC13) 51.50 (d. J=15Hz. 2H) , 1.58 (s. 3H) . 1.61(s,3H) . 2.30 -2.96 (ra.811) , 2.48 (s. 3H) , 2.53 (s. 3H) , 4.56-4.76 (m, 1H) , 4.76-4. 96 (π., 1Π) . 7.14-7.28 (m, 1H) , 7.28-7.48 (m, 2H) . 8.44 (d, J=8Hz. 1H), 10. 8 (d, J=l〇IIz, 1H) IR (KBr) 2930, 2798. 1641. 1521, 1489, 1454, 1267. 1191 750 cnr1 實施例17 内-3 , 9 -二甲基-3 , 9 -二吖雙瓖〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基1 - -2 8 - 太蚯银尺燎功珀Φ Μ»玄捸锥（CNS)审4規格（210乂297公激·） B6 五、發明説明（27) 苄基吲唑-3 -羧醯胺 0
NMe 標埋化合物依上逑實施例15中之步骤自内-3, 9-二甲 基-3, 9-二吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基1H-吲唑-3-羧醯胺 和苄基溴製得。 熔點 1 5 3 . 5 - 1 5 4 . 5 IR (KBr) 2 9 2 4 , 2 8 0 4 , 1 6 4 9 , 1 5 2 5 , 1 4 9 0 , 1 1 7 5 , 7 5 3 c 實施例18 内-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙琛〔3.3.1〕壬-7-基1- (正辛基）吲唑-3-羧醣胺 CU I.
NMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH:)TCH, 禳題化合物依上述實施例15中之步骤自内-3, 9-二甲 基-3, 9 -二吖雙琛〔3.3.1〕壬-7-基1H -吲唑-3-羧醯胺 29- 太蚯疳该用中团因定捸miCNS)甲4規格（210X297公婊） A6 B6 五、發明説明（28) 和正辛基澳製得。 IR(淨）2 9 2 6 , 2 8 5 4 , 2 8 0 0 , 1 6 48, 1 5 1 7 , 1 4 8 9 , 1 4 6 0 , 1268, 1 1 7 6, 7 5 0 c -1 21.5 ^ J 0, η 〇 = 1.5 4 8 1 實施例19 内-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙璨〔3.3.1〕壬-7-基1- 〔2-(二甲基胺）乙基〕吲畦-3-羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 標題化合物依上述實施例15中之步騮自内-3, 9-二甲 基-3, 9-二吖雙播〔3.3.1〕士 -7-基1H-吲唑-3-羧醯胺和2-二甲基胺乙基氰製得。 IR(淨）2 9 3 0 , 2 7 9 8 , 1 6 5 2 , 1 5 1 8 , 1 4 9 1 , 1 4 6 0 , 1 2 6 7 , 1 2 1 4 , 1175, 7 5 0 c·-1 21.5 π 〇 — 1 > 5 5 5 4 實施例20 外-3, .9-二甲基-3, 9-二吖雙琢〔3.3.1〕壬-7-基 1H-师唑-3-羧醯胺 -30- 訂- 線· 0
NMe * 太κ燴i*用中因Μ宏；樣miCNSI Ή規格（210x297公婊） 五、發明説明（29)
NMe 標題化合物依實施例12中所述之步鼸使用製備例5之 外-3, 9-二甲基-3，9-二吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-胺製 A6 B6 得〇 熔點 2 1 9 - 2 2 1 °C Ή-NMR (CDCla) ： (5 1.71 (s, 2B) . 1.94-2.06 (m, 2H) . 2.23 (s. 3H) , 2. 35-2.57 (m,4H) . 2.60 (s, 3H) , 2.82-2.94 (m. 1H) , 3.51-3.61 (m, 1H), 4.10 (d,J=9Hz, 1H) , 5.30 (q,J = 9Hz.lH) , 7.15-7.30 (id, 2H) , 7.30-7.42 (m, 1H). 7.78 (d. J = 3Hz, 1H) , 8.15-8.25 (m, 1H) . 8.73-8.87 (br.. 1H) IR (KBr) :2920, 2975. 1650, 1455, 1175, 995, 750 cor1 實施例21 外-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙璨〔3.3.1〕壬-7-基1 甲基吲唑-3-羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- -線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Ο
NMe 3 1
太《·« K燎ΐΛ用中W B定燻miCNSI V4搌格（210X297公D A 6 B6
五、發明説明（30) 標題化合物依實施例14所述之步《使用製備例5之外 -3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙琛〔3.3.1〕壬烷-7-胺製得 熔黏 175.5-176.5 eC IR(KBr) 2 9 3 8, 2 80 0 , 1 6 5 1 , 1 5 2 0 , 1 4 9 2 , 1 4 68 , 1 3 7 3 ,1 3 0 4 , 1 2 2 9, 1 1 6 5 , 7 4 8 c··1 實施例22 内-3 , 9 -二甲基-3 , 9 -二吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基4- 胺基-5-氯-2-甲氣苯基羧醒胺
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-氯-2-甲氣基-4-苯羧基氰（3.98克，11.9毫其耳） 和内-3, 9 -二甲基-3, 9 -二I丫雙瓖〔3.3.1〕壬烷-7-胺 (11.9毫莫耳）於吡啶（6fl毫升）之溶液於觸媒量之N ,二甲基胺枇啶存在下以習知方式於室粗下反應20 小時。所得之粗製醯胺（約2. 19克）在- 20*C加入於甲 醇（50毫升）中之水合肼（ 0.2 3 3克），於室粗下反應 2小時，再加熱迺流1小時且以常用方式處理。所得之 粗製産物以矽膠柱層析（40/1氯仿/甲酵）純化可得標 題化合物（0.36克，1.02毫莫耳）。 熔點 2 6 6 - 2 6 7 °C -3 2- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B6 五、發明説明（31) lH-NHR (CDCla) ： δ 1.43 (d. J=15. ΙΠζ, 211) , 2.19 (s. 3H) . 2.30-2.72 (m ,9H) , 2.50 (s,3H) , 2.82 (bs. 211) . 3.81 (s. 3H) . 4.31 (s. 2I〇 . 4.44-4. 66 (m, 1H) , 6. 29(s, 1H), 7. 74 (s. 1H) , 9. 97 (d. J=9. 2Πζ. 1H) IR(KBr) :33R 3208, 2934. 1625, 1589, 1526. 1501. 1212 cm-1 於5-HT3受器拮抗活性之蕖理試驗 麻醉鼠經頸靜脈投予5-HT(5-羥基色胺，serotonin )以誘發轚時的心動徐缓（von Bezold Jarisch反射） (A.S. Paintal, Physiol . Rev., 53, 159-210 ( 1 9 7 3 )) e Richardson B . P .等人已於 Nature , 316， 126- 1 3 1 (1985〉中箱明5-HT-所誘發的反射為經由5- HT3受器而發生。因此，本發明化合物之5-HT3受器拮 抗活性可由該反射之抑制而被證明β * · 本發明化合物於麻醉β中，由5-ΗΤ所誘發von Bezold -Jarisch反射之拮抗作用依下列方法評估β Ε以尿烷（1克/公斤，腹膜内）麻醉並自左股朦 記錄血K和心率*頸内投予5-HT以誘疑心動徐緩，並計算 頸内投予本發明化合埘5分鐘後對5-HT (3 0微克/公斤 )誘發的心動徐緩的抑制百分率。本發明化合物乃以其 鹽酸鹽之型式進行澜試。結果如下所示β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -33- 太蚯银 R 疳 ΐΛ ffl Φ » β 宏iimfCNS) 格（210x297公:康） 五、發明説明（32) 抑制百分率 m 度 濃物 合 化試澜 射 注 脈 靜 斤 公 / 克 微 物 合 化例施 實
ο IX 1 2 3 4 5 7 IX 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 9 28 58 9 1 11 39 79 12 25 7 1 13 28 95 15 42 9 1 16 59 17 43 9 1 18 15 19 10 22 4 3 89 列實施例顥示依據本發 明之製藥配方β -34- 太级祺>?疳诮用ΦΜΗ宏捸迆iCNS)甲4捃格（210x297公资） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 w〇 A 6 B6 五、發明説明（33) 錠 劑 ( 每 綻 劑 ) 實 施 例 1 化 合 物 1毫 克 乳 糖 70毫 克 晶 狀 纖 維 素 20毫 克 玉 米 澱 粉 8毫 克 硬 脂 酸 鎂 1毫 克 上 述 成 份 均 勻 混 合 以 製 得 供 做 直 接 JS 缩之 粉 末 0 粉 末 於 一 旋 轉 打 錠 機 中 製 成 各 為 直 徑 6 毫 米 和100毫克重之 錠 m P 颗 粒 ( 每 各 別 包 装 ) 實 施 例 2 化 合 物 1毫 克 乳 耱 99毫 克 晶 狀 繼 維 素 50毫 克 玉 米 澱 粉 50毫 克 羥 丙 基 繼 維 素 1 0毫 克 酒 精 9毫 克 均 勻 混 合 化 合 物 9 乳 糖 » 王 米 澱 粉 和 晶狀 鑛 維 素 並 加 入 於 酒 精 中 之 羥 丙 基 繼 維 素 溶 掖 〇 化 合 物以 擠 壓 製 粒 法 碾 製 並 製 粒 〇 顧 粒 於 50°C 之 乾 燥 器 中 乾 燥。 篩 m 乾 燥 顆 粒 使 顆 粒 大 小 於 2 9 7 >u 1 丨和 14 6 0 Μ 之間， 以得毎各別包 裝重2DQ毫克之顆粒配方。 -35- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝< 訂- 線· 太张R 谈用Φ团团定熄rn(CNS)甲4規格（210x297公资） A 6 B6 五、發明説明（34) 糖漿 實施例5化合物 精製箱 D-山梨糖酵，70w/v % 對-ft基苯甲酸乙酯 對-氣基苯甲酸丙醣 香料 甘油 96%酒精 蒸皤水 0 · 1 00克 30 · 0 0 0 克 2 5 . 9 0 0 克 0 · 0 3 0克 0 . 0 1 5克 0 · 2 0 0克 0 . 1 5 0 克 0 · 500克 q . s . 化合物，精裂糖，D-山梨糖酵，鲟氣基苯甲酸甲酯和 對氣基苯甲酸丙酯溶人60克之租水中。冷卻後，加入甘 油和於酒精中之香料溶掖。加入蒸鼸水使總黼積成為 100毫升》 注射液 實施例3化合物 0.1毫克 氰化鈉 1 〇 毫克 蒸皤水 q . S . 化合物和氰化納溶入蒸籣水中使餹讎積成為1.0毫升β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 36 太iiftK埯诎用ΦΚ 甲4铒格（210x297公修）
A6 B6 經濟部中央標準局βΚ工消費合作社印製 五、發明説明（） 第80105897號專利案原料製備例中文本 内-9 -吖-3-啐雙環[3,3,1]壬烷-7 -醇 將氬化鋰鋁（2.20克；57.9111〇〇1)懸浮於8|(221111)中 ，並於冰冷下，一邊攪拌一邊於45分鐘内滴下9-DY -3-咩雙 琛[3.3，1]壬烷-7-酮（8.00克；51.51〇18〇1)之1[{^(301〇1) 溶液。約.3小時攪拌後，於反應液中缓慢滴下水（2ml)， 5%氫氣化納水溶液（2b1)，和水（6b1)。於反應液中 加入無水硫酸鎂（粉末），並於脱水後遇濾。殘渣以THF * ； (50»1)洗淨後，減壓瀑縮濾液，而得7.56克之榡題化合 物，為單黃色之油狀物。 1·55(2Η· d, J= 15Hz), 2.25 〜2.45(2H. m)，2.50(3H, s). 2.65(2H.br.s), 2.79(1H,d, J= 5 Hz), 3.73C2H. d, J= 11 Hz). 3.96C2H, br. d. J= 11 Hz), 5.70C1H, d. J= 12 Hz). 5. 70OH. d, J= Hz). 内-9-n 丫 - 3-1«雙琛[3,3,1]壬烷-7-酵 將氫化鋰鋁（6.70克；176腿111〇1)懸浮於_(200«11)中 ，並於冰冷下，一邊攪拌一邊於90分鐘内滴下9-B 丫 -3-噻雙 琛[3,3,1]壬烷-7-鯛（20.0克；117〇1111〇1)之111卩（2001111 ) 溶液。約1小時攪拌後，於反醮液中缓慢滴下水（6.5b1) ，5%氳氣化鈉水溶液（6.5·1),和水（18b1)。於反應 液中加入無水碕酸鎂（粉末）*並於脱水後過濾。殘渣以 THF (150ml)洗淨後，減®濃縮濾液，而得18.3克之樣題 化合物，為單黃色结晶。 'H-NMRCCDCI3) 5 1.68C2H, d, J=t5 Hz), 2.04C2H, d, J=12 Hz), Z. 35 ~Z. 59(2H, m), 2. 5Z(3H, s), 3. 12CZH, br. s), 3. 3H2H, dd, J= 13 Hz. J*= 3 Hz), 3. 94(1 H. br.), 5.70(1H.br. d. J= 12 Hz). -----------------{------裝------.玎------1 (請先閲讀背面之注意事項再場W本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公坌）_ _ 82.1. 20,000
經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（） 第80105897號專利案藥理試驗數據中文本 贯腸官能不良症狀（gastric stasis symptom)胃腸病 (gastrointestinal disorder) 胃腸官能不良症狀及宵腸病（待別是胃炎，消化性潰） 為因種種原因使胃的浬動機能降低。即其為胃内容物往腸 排出之能.力降低之狀態。本案申請之化合物（例如實施例 13)於鼠中促進宵内容物之排出能力，且於宵排出能力延 S棋型中亦改善胃排出能力延埋。且•若因種種原因使腸 的機能降低，則會産生下痢。本案申請之化合物（例如實 施例13)於使用鼠或大鼠之下痢棋型中顯示出有效性。因 此，本案申諳之化合物為對胃腸官能不良症狀或宵腸病具 有功效。 實驗1 :對甭排出能力之作用 令鼠絕食一晩，並於隔日4小時（10:00-14:00)令鼠自 由攝取飼料。其後，實施例13之化合物以0.1 Bg/kg之潺度 經口投予，並於30分嫌後於霣内投予50艟直徑0.8·β之鏑球t 。銷球投予1小時後將E殺死，取出宵睹，並回收存在宵 内之鏑球。由宵内存在銷球之數目計算胃内殘存率。實施 例13化合物.之效果，由以蒸ffl水代替實施例13投予鼠（對| 照組）之殘存率計算調査其促進率。 结果 宵内殘存率（X) 促進率（JK) 對照组 74.6 實施例 13 45.0 39.7 -0,------裝.------訂------J (請先《讀背面之注意事項再場寫本頁) 本纸張又度迺用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公货）— 82.1. 20,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印- 五、發明說明（） 實 驗 2 · 胃 排 出 能 力 延 遲 棋 型 令 鼠 絕 食 一 晚 > 並 於 隔 B 4 小 時 令 其 自 由 攝 取 飼 料 Ο 其 後 f 腹 腔 内 投 予 順 氛 m 鉑 ( 抗 睡 瘤 劑 ) 10 α g / k g :。 順 氯 鉑 投 予 15分 鐘 後 實 施 例 1 3之 化 合 物 以 0 . 1 η g / k g 之 湊 度 經 □ 投 予 > 並 於 30分 鐮 後 於 贯 内 投 予 50値 銷 球 Ο m 球 投 予 2 小 時 後 將 鼠 殺 死 以 與 實 驗 1 同 樣 之 方 法 算 出 胃 内 殘 存 率 及 促 進 率 〇 結 果 宵 内 殘 存 率 (¾) 促 進 率 ⑴ 對 照 組 95 .8 實 施 例 13 63 .2 34 .0 實 驗 3 - 5- 枝 基 色 胺 誘 發 下 痢 棋 型 鼠 經 P 投 予 實 施 例 1 3之 化 合 物 0 . 1 B g / k g Ρ 並 於 30分 鐘 後 腹 腔 内 投 予 5 _ 枝 基 色 胺 3 B g/ k g :〇 其 後 30分 鐘 觀 察 截 的 糞 便 $ 並 分 類 正 常 $ 軟 便 t 下 m 〇 结 果 為 各 評 分 為 0 . 1 , 2 , 並 箄 出 平 均 分 數 $ 且 箄 出 下 痢 之 抑 制 率 〇 結 果 分 數 抑 制 率 (*) 對 照 組 1 . 89 實 施 例 13 1 . 13 40 .2 實 驗 4 ： 壓 力 誘 發 下 痢 棋 型 令 鼠 絕 食 一 晚 t 於 經 P 投 予 實 施 例 13化 合 物 0 . 1 D g / k g 後 馬 上 置 入 壓 力 籠 〇 其 後 6 小 時 觀 察 鼠 之 糞 便 並 分 類 正 常 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 39 82.1. 20,000 五、發明説明（） A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印？衣 9 軟 便 » 下 痢 〇 结 果 為各 評分為0 , ,1,2, 並 % 出 平 均 分 數 t 且 箕 出 下 痢 之 抑 制 率 〇 結 果 - 分 數 抑制 率 (%) 對 照 組 1 . 71 實 施 例 13 0 . 60 63 .4 心 喔 吐 ( Ha U S e a V 0 D i t i n g) 實 驗 7 抗 癌 劑 誘 發 喔吐 於 Fe Γ Γ e t ( 白 鼸 ) 肢腔 内投予實 施例 13化 合 物 1 α g / k g % 並 於. 30分 鐘 後 腹 腔 内 投予 順氯氛鉑 (抗 腫 瘤 劑 ) 〇 其 後 6 小 時 测 定 喔 吐 之 次 數 〇 結 果 «吐次 數 對 照 組 14 .3 實 施 例 13 Θ .8 中 樞 神 經 用 藥 ( P s y c h 〇 t i c d i s 〇 r d e r s , η e u Γ 0 t i C d i s e as e s ) 己 有 報 導 5 - HT 3 受 器並 不僅於末 梢， 其 亦 存 在 於 中 植 神 經 % 中 ( H a t υ re 330 ,746-748, 1 987 ) 〇 蘭 於 在 中 樞 神 經 % 中 5HT3 受器之機能尚未明 瞭其全貌。 但是， GR 38032F % ICS 205- 93 » BRL 43694— 条列之5HT 3 受 器 拮 抗 薄 已 被 被 導 對 不 安 症 1 精 神 病及 偏頭痛槙 型有 效 ( Re v i e v S in t h e n e u Γ 0 S c i e η c e • 2(1) ,4 1 -65 , 1 988& D Γ U z S 0 f t h e -----------------^ ------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中菌國家標準（CNS>甲4規格（210X297公釐）一 Z+〇一 82.1. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 五、發明説明（） future, 14(9), 875-889, 1989)。本案申 SS 之化合物（' 實施例13)為與此一条列之5-HT3受器拮抗藥顯示出同樣 中植神經条5-HT3受器親和性。更且，《施例13化合物於 使用鼠之明暗探索行動試驗中，延長於明室存在時間，並 被證明具有抗不安作用。因此本案申謓之化合物為有效於 做為不安.症，箝神病，偏頭痛等之中植神經用藥。 實驗5:受器结合試驗 大鼠之大腦皮質於0.32MM耱溶液中均質化，並離心分離 ！ I 。於上淸液中加人Krebs-HEPES溶液並雄心分離，沈澱物懸 浮於Kreb-HEPES溶液中，此做為含有5-HT3受器之膜分制 。於此膜分劃和配基[3 H]-GR65630中再加人實施例13化 合物，於37·〇下培養30分鏡。其後，以吸引過濾令反應停 i 止，測定放射活性。實施例13之效果為以[3 H]-GR65630 於5-ΗΤ3受器结合50¾抑制濃度（IC50)算出。 结果 實施例 13 之 5 0% 抑制港度（IC50): 1.1ηΜ(1.1χ10- 3 ) 實驗6:明暗探索行動試驗 對鼠腹腔内投予0.lBg/kg之實施例13化合物，其後30分 鐘置於明暗箱（White-Black Box: white box 8Lx)，並 記錄5分鐘内在明室停留之時間，做為抗不安效果之指樣。 結果 明室停留時間（秒） 對照組 145 實施例13 173 -----------------1 ------装------訂 | (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 41 82.1. 20,000
Claims (1)
- y ; /i- 本 痛充 A I B7 C7 D7 A — COXN ~~ R 六、申請專利苑ffi 第80105897號「UYSI琛衍生物」專利案 U 1年1 2月修正） 1. 一種如式（I)之化合物或其製藥容許鹽： I) 其中 A為式（a) , (b)或（c)之基 IT H (-先聞請背面之注意事項再填莴本百) 或 cx^R, (b) .訂. RiR J R 經濟部屮央標準局貝工消贽合作社印製 .線. 其中 R ! 為氳，C HO烷基，苄基或二（c (C 1 - 6 )院基； 4 )烷胺基 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）經濟部屮央標準局員工消背合作社印製 六、申請專利範® R 2 , R 3和R *可相囘或相異各為氫.胺基，鹵素， Ct - *烷氣基或呔醯亞胺； )(為0或NH ; R為C i - 4烷基；而 Y 為 NR , 0或 S。 2. 如申諳專利範圍第1項之化合物，其中A為式U)之 基，X為0或NH, Y為NR而R為“ -4烷基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為式（b)之 基，Ri為氳，Ci - 8烷基，苄基或二（Ci - * )烷 胺基（Ct - 4 )烷基，X為0或NH, Y為NR而R為 Cl — 4- 基。 4. 如申諸專利範圔第1項之化合物，其中A為式（c)之 基，R2 , R3和各為氫，胺基，齒素，Ci - 4烷 氣基或呔醛亞胺，X為NH, Y為HR或0而R為“ -* 院基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為式（a)之 基，X為0或HH, Y為0或S而R為（^ - +烷基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為式（b)之 基，Ri為匕-4烷基，X為Ο, Y為0或S而R為 C 1 — +院基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為式（c)之 基，R2 , Rs和iU各為氫，胺基，鹵素，Ci - *院 氣基或呔醅亞胺，X為（3, Y為S而卩為“ -*烷基。 (;ir先閔讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝. 本纸張尺度遑用中國B家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐>Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 物 合 組 學 0 之 器 受 請蕖 申製 如其 以或 括物 包合 I 化 之 〇 義體 定載 項許 - 容 任藥 中製 項及 3 t T7分 5H至成 抗 1 性 拮苐活 於園為 用範鹽 種利許 1 專容 8. 療 ， 治狀 以症 用滯 偽鬱 其潭 ，之 物良 合不 組能 學官 蕖腸 之5f0 項 ，吐 8 病 《 第疾和 圍經心 範神噁 利 ，， 專亂亂 諳紊紊 申神賜 如精胃 9. (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁} -'s.sw I J9 --裝----. 訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20145390 | 1990-07-31 | ||
| JP29200090 | 1990-10-31 | ||
| JP41854990 | 1990-12-28 | ||
| JP8447391 | 1991-03-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW203051B true TW203051B (zh) | 1993-04-01 |
Family
ID=27466980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW080105897A TW203051B (zh) | 1990-07-31 | 1991-07-29 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5187166A (zh) |
| EP (1) | EP0469449B1 (zh) |
| KR (1) | KR0171407B1 (zh) |
| BR (1) | BR9103195A (zh) |
| CA (1) | CA2047848C (zh) |
| DE (1) | DE69127791T2 (zh) |
| ES (1) | ES2108700T3 (zh) |
| TW (1) | TW203051B (zh) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9121170D0 (en) * | 1991-10-05 | 1991-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5344831A (en) * | 1992-01-31 | 1994-09-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diazabicyclo derivatives |
| TW251287B (zh) * | 1993-04-30 | 1995-07-11 | Nissei Co Ltd | |
| JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
| CA2160420A1 (en) | 1994-10-20 | 1996-04-21 | Haruhiko Kikuchi | 5-ht4 receptor agonists |
| US7214686B2 (en) * | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| PL345598A1 (en) * | 1998-07-17 | 2001-12-17 | Agouron Pharma | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation |
| WO2000006575A2 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Plc | Azabicyclic compounds |
| GB9819032D0 (en) * | 1998-09-01 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds IV |
| JP3585796B2 (ja) | 1999-12-17 | 2004-11-04 | 新光電気工業株式会社 | 多層配線基板の製造方法、及び半導体装置 |
| IT1317841B1 (it) * | 2000-02-18 | 2003-07-15 | Univ Degli Studi Milano | Derivati del 3,9-diazabiciclo(3.3.1)nonano ad attivita' analgesica. |
| WO2004005293A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Targacept, Inc. | N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof |
| WO2004009775A2 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Targacept, Inc. | Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits |
| US7098331B2 (en) | 2003-03-05 | 2006-08-29 | Targacept, Inc. | Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof |
| CA2539811A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Targacept, Inc. | Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders |
| JPWO2005099698A1 (ja) * | 2004-04-15 | 2008-03-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定化された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物 |
| US7384929B2 (en) * | 2004-09-20 | 2008-06-10 | Targacept, Inc. | N-aryl azaspiroalkene and azaspiroalkane compounds and methods of preparation and use thereof |
| US7459469B2 (en) * | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
| UA88792C2 (ru) * | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
| WO2007024814A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Targacept, Inc. | HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF |
| CN101528698A (zh) * | 2006-05-09 | 2009-09-09 | 阿斯利康公司 | (2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式 |
| TWI389889B (zh) * | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型 |
| CL2007002684A1 (es) * | 2006-09-15 | 2008-06-27 | Astrazeneca Ab Targacept Inc | Combinacion que comprende un antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina; composicion farmaceutica que la comprende; kit farmaceutico; y uso para tratar perjuicio cognitivo y/o trastorno psicoticos. |
| EP2112923A1 (en) * | 2007-01-22 | 2009-11-04 | Targacept Inc. | Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs |
| KR20100052490A (ko) * | 2007-07-31 | 2010-05-19 | 타가셉트 인코포레이티드 | (2ｓ)-(4ｅ)-ｎ-메틸-5-(3-(5-이소프로폭시피리딘)일)-4-펜텐-2-아민의 경피투여 |
| WO2009046025A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Comentis, Inc. | Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease |
| BR112012013765A2 (pt) | 2009-12-07 | 2016-04-26 | Targacept Inc | 3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptanos como ligantes de receptor nicotínico neuronal de acetilcolina |
| AR079493A1 (es) | 2009-12-21 | 2012-02-01 | Nippon Soda Co | Compuesto de amina ciclica y acaricida |
| AR081721A1 (es) * | 2010-02-25 | 2012-10-17 | Nippon Soda Co | Compuesto de amina ciclica y acaricida |
| JP2013528601A (ja) | 2010-05-20 | 2013-07-11 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリール置換オレフィン系アミンの新規な製造方法 |
| US8242276B2 (en) * | 2010-06-30 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt |
| CN103159765B (zh) * | 2011-12-15 | 2015-06-24 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种适于产业化的吲地司琼纯化方法 |
| JOP20130213B1 (ar) | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
| EP3166940A4 (en) | 2014-07-11 | 2018-04-25 | Alpharmagen, LLC | Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity |
| HUE055175T2 (hu) | 2014-09-29 | 2021-11-29 | Takeda Pharmaceuticals Co | Az 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciklo[3.3.1] nonan-7-il)-1H-indol-3-karboxamid kristályos formája |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2970144A (en) * | 1957-12-11 | 1961-01-31 | Smith Kline French Lab | Esters of 9-alkyl-3-oxa and 3-thia-9-azabicyclo [3. 3. 1]-nonan-7-ol |
| US4352802A (en) * | 1980-06-10 | 1982-10-05 | Beecham Group Limited | Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide |
| AU1508183A (en) * | 1982-06-04 | 1983-12-08 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| JPS5936675A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-02-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド |
| EP0102195A3 (en) * | 1982-08-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity |
| DE3445377A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen |
| IL74165A (en) * | 1984-01-25 | 1988-11-15 | Glaxo Group Ltd | 1,2,3,9-tetrahydro-3-(1h-imidazole-1-yl methyl)-4h-carbazol-4-one compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8607163D0 (en) * | 1986-03-22 | 1986-04-30 | Beecham Group Plc | Chemical compound |
| HU202108B (en) * | 1986-07-30 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol |
| DE3827253A1 (de) * | 1987-08-20 | 1989-03-02 | Sandoz Ag | Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
| GB8829079D0 (en) * | 1988-12-13 | 1989-01-25 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1991
- 1991-07-16 US US07/730,699 patent/US5187166A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 EP EP91112397A patent/EP0469449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 ES ES91112397T patent/ES2108700T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 DE DE69127791T patent/DE69127791T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 CA CA002047848A patent/CA2047848C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 BR BR919103195A patent/BR9103195A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-07-29 TW TW080105897A patent/TW203051B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 KR KR1019910013073A patent/KR0171407B1/ko not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0171407B1 (ko) | 1999-02-01 |
| KR920002596A (ko) | 1992-02-28 |
| US5187166A (en) | 1993-02-16 |
| CA2047848C (en) | 2001-06-05 |
| EP0469449A1 (en) | 1992-02-05 |
| DE69127791D1 (de) | 1997-11-06 |
| BR9103195A (pt) | 1992-05-05 |
| ES2108700T3 (es) | 1998-01-01 |
| CA2047848A1 (en) | 1992-02-01 |
| DE69127791T2 (de) | 1998-02-05 |
| EP0469449B1 (en) | 1997-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW203051B (zh) | ||
| TWI687422B (zh) | 新穎稠合嘧啶化合物或其鹽 | |
| AU2016319525B2 (en) | Fused pyrimidine compound or salt thereof | |
| EP1408040B1 (en) | Tricyclic fused heterocyclic compounds as CRFantagonists | |
| CN101622246B (zh) | 可用作axl抑制剂的多环杂芳基取代的三唑 | |
| KR100589872B1 (ko) | 8-아자비사이클로(3,2,1)옥트-2-엔 유도체 및 이의 제조방법 | |
| AU2008219980B2 (en) | Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof | |
| TWI238160B (en) | Substituted tricyclics for inhibiting sPLA2 and pharmaceutical formulation comprising the same | |
| US20050222196A1 (en) | Azabicyclic-substituted fused heteroaryl compounds for the treatment of disease | |
| AU744368B2 (en) | Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use | |
| US6894042B2 (en) | Azabicyclic compounds for the treatment of disease | |
| CA2996245C (en) | Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors | |
| TW201102385A (en) | Substituted triazolopyridines and analogs thereof | |
| JP2002502383A (ja) | ニコチンＡＣｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしての９−アザビシクロ（３．３．１）ノン−２−エン及びノナン誘導体 | |
| US10844015B2 (en) | Pyridine dicarboxamide derivatives as bromodomain inhibitors | |
| TW200936570A (en) | 2-aminopyrimidine derivatives | |
| WO2001044243A2 (en) | Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes | |
| TW201102393A (en) | Bridged bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof | |
| CA2998545A1 (en) | Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors | |
| CN101305003B (zh) | 用于治疗精神病和神经变性疾病的作为nAChR胆碱能配体的(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-杂芳基)-胺 | |
| JP2018525377A (ja) | Ｔｎｆアルファの修飾因子として有用な環状化合物 | |
| TW201028398A (en) | Quinolone compound and pharmaceutical composition | |
| TW421649B (en) | 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives | |
| TW200838504A (en) | Functionally selective α2C adrenoreceptor agonists | |
| AU658533B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |