TW202542127A - 激酶抑制劑之固態形式 - Google Patents

Abstract

本發明部分地描述由式(I)表示之化合物之固態形式、包含該等固態形式之醫藥組合物、製造該等固態形式之方法及使用該等固態形式之方法：

Description

激酶抑制劑之固態形式

本發明係關於由式(I)表示之化合物之固態形式、其醫藥組合物、其製備方法及其使用方法。

群落刺激因子1受體(CSF-1R)與其配位體，亦即群落刺激因子1 (CSF-1)，共同形成正常巨噬細胞自單核球發育及分化的譜系依賴關係。因此，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的增殖以及其分化狀態及免疫抑制表現型的維持依賴於CSF-1R (亦稱為FMS)激酶活性。TAM促進侵入性及免疫抑制性腫瘤微環境的作用已被公認。TAM經由多種細胞介素或其他可溶因子之分泌及反應來介導腫瘤生長、血管生成、侵入、轉移及免疫抑制。腫瘤教育TAM藉由抑制細胞毒性T細胞免疫反應而能夠逃避免疫監視，藉此保護腫瘤以免被T細胞根除。舉例而言，TAM表現PD-L1，一種誘導T細胞失能之已知免疫抑制檢查點。

靶向CSF-1R之若干抑制劑作為直接抗腫瘤療法及潛在免疫療法已進展至臨床階段。許多此等藥物亦抑制緊密相關的III型受體酪胺酸激酶KIT、PDGFRα/β及FLT3，該等激酶可能因脫靶毒性而限制了其效用。靶向CSF-1R之抗體的特異性要大得多，但由於阻斷CSF-1清除以及其他缺點而導致CSF-1 (CSF-1R之配位體)血漿水平增加＞10,000倍。

腱鞘巨細胞瘤(TGCT)為增殖及發炎疾病，包括先前稱為色素絨毛結節性滑膜炎(PVNS)的實體，以及關節內或關節外腱鞘(GCTTS)巨細胞瘤。其為關節或腱鞘之罕見贅瘤，其中與多核巨細胞、泡沫細胞、含鐵血黃素巨噬細胞及發炎細胞混合之滑膜樣單核細胞發生破壞性增殖。存在兩種類型的TGCT：局部或結節形式(其中腫瘤累及支撐關節之肌腱，或在關節之一個區域中)及瀰漫形式(其中累及關節之整個內層)。治療為手術切除腫瘤。然而，通常難以對TGCT的瀰漫形式執行邊緣切除，導致高復發率。其特徵可在於CSF-1過度表現。

因此，需要適用於治療與TAM增殖相關之病症(包括多種癌症之實體腫瘤)及治療間葉性腫瘤(包括TGCT及瀰漫型腱鞘巨細胞瘤(DTGCT))的選擇性小分子CSF-1R抑制劑。

活性醫藥成分之不同固態形式，包括溶劑合形式，可具有不同特性。活性醫藥成分之不同固態形式及溶劑合物可產生具有經改良特性之多種其他多晶型物或結晶形式、共晶體、溶劑合物及其他固態形式。物理、機械、化學或物理化學特性，諸如穩定性、溶解度、熔點、硬度、儲存壽命或可壓縮性方面的差異可能引起生物可用性、溶解概況、製程再現性、製造容易性或調配性之改善。

粒度亦為活性醫藥成分(API)之關鍵屬性且在固體劑型之開發及商業化中起關鍵作用。粒度分佈(PSD)對藥物之若干態樣，例如吸收速率、溶解速率、生物可用性或穩定性具有關鍵影響。此等因素為藥物療效及安全性的關鍵參數。PSD影響API及賦形劑之流動性及處置容易性，以及粒子相對於彼此及其盛裝物(例如膠囊、錠劑等)之移動。極小粒度與流動性降低有關。減少的流量可能導致品質問題，諸如調配物的重量、均質性或均勻性的變化。PSD亦影響API調配物之儲存及封裝特性。其在API之可製造性及其製造過程之再現性中起關鍵作用。鑒於所有此等考量，需要嚴格控制固態形式的PSD。

本文部分地描述新穎的由式(I)表示之化合物之固態形式：(I)，包含該等固態形式之醫藥組合物、製造該等固態形式之方法及使用該等固態形式之方法。

本文部分提供製備由式(I)表示之化合物之固態形式的方法及此等固態形式用於製備由式(I)表示之化合物之醫藥組合物及/或醫藥調配物的用途。

本文部分提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括(但不限於)腱鞘巨細胞瘤(TGCT)，包括瀰漫型腱鞘巨細胞瘤(DTGCT)及局部腱鞘巨細胞瘤。本文部分提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括(但不限於)移植物宿主相互排斥病(GVHD)，包括慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)及急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。本文部分提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括(但不限於)神經退化性疾病或病狀，包括帕金森氏病(Parkinson's disease；PD)、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease；AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(Huntington's Disease；HD)。本文部分提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括(但不限於)實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤，其中實體腫瘤包括(但不限於)卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。本文部分提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括(但不限於)已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤。本文部分提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括(但不限於)代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病(Crohn's disease)、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症。本文部分提供使用由式(I)表示之化合物之固態形式及其醫藥組合物及/或醫藥調配物治療疾病及病狀的方法。

交叉參考本申請案主張2023年12月8日申請之美國臨時申請案第63/607,617號及2024年5月21日申請之美國臨時申請案第63/650,144號的優先權，該等臨時申請案中之各者的內容以全文引用之方式併入本文中。

本發明之特點及其他細節現將加以更明確之描述。本說明書、實例及所附申請專利範圍中所採用之特定術語在此處收集。此等定義應依據本發明之剩餘部分且如熟悉本技藝者所理解來閱讀。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有如一般熟悉本技藝者通常所理解之含義相同之含義。定義

本文所描述之由式(I)表示之化合物亦稱為「維塞替尼(vimseltinib)」。本文所描述之由式(I)表示之化合物亦指2-(異丙胺基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。

如本文所用，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式為。由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式在本文中亦稱為「維塞替尼二水合物」。

以單數使用之術語亦將包括複數。例如，除非另外指示，否則「一(a)」意謂一或多個(種)。

本文中所列舉之所有範圍包括端點，其包括列舉「在兩個值之間」的範圍之端點。術語「實質上」及「約」被解釋為修飾術語或值，使得其並非絕對的。對於用於量測值之給定技術而言，此至少包括預期實驗方差、實驗誤差、技術方差、技術誤差及儀器方差、儀器誤差之程度。

如本文所用，「約」包括且描述值或參數本身。例如，「約x」包括且描述「x」本身。在一些實施例中，術語「約」當與量測值結合使用，或用於修飾值、單位、常數或值範圍時，係指±10%的變化。XRPD及DSC之背景下的「約」分別意謂XRPD峰呈2θ±0.2°，對於DSC，則呈±3℃。

如本文所用，除非另外指示，否則術語「添加」不限制所添加材料之次序、方法或組合方式。例如，「添加X至Y」亦可描述「添加Y至X」。此外，「將X與Y添加至Z」亦可描述各種其他組合，諸如「將X添加至Y與Z」、「將X與Z添加至Y」、「將Y添加至X與Z」、「將Y與Z添加至X」及「將Z添加至X與Y」。

如本文所用，術語「賦形劑」係指可有益於包括在具有活性劑之組合物內的物質。術語「賦形劑」包括惰性物質以及可導致該組合物之有益性質的功能性賦形劑。例示性賦形劑包括(但不限於)聚合物、助滑劑、糖、潤滑劑、鹽、緩衝劑、脂肪、填充劑、崩解劑、黏結劑、界面活性劑、高表面積基質、調味劑、載劑、基質材料、稀釋劑等等。

如本文所用，術語「個體(individual)」、「患者(patient)」或「個體(subject)」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。本文所描述之化合物不僅可投與至諸如人類之哺乳動物，且亦可投與至其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，例如家畜(例如狗、貓及類似動物)、農畜(例如母牛、綿羊、豬、馬及類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及類似動物)。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」包括當視需要向動物或人類投與時不產生不良反應、過敏反應或其他不良反應之分子實體及組合物。對於人類投與，製劑應滿足如FDA標準所要求之無菌性、發熱性及一般安全性及純度標準。

如本文所用，如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。這類介質及試劑用於醫藥活性物質之用途在本技術領域中是眾所周知的。組合物亦可含有提供補充、額外或增強型治療功能之其他活性化合物。

如本文所用，如本文所用之術語「醫藥組合物」係指包含有與一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑一起調配之如本文所揭示之至少一化合物的組合物。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指可存在於組合物中所用之化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。本質上為鹼性的本發明組合物中所包括之化合物能夠與各種無機酸及有機酸一起形成廣泛多種之鹽。可用於製備該等鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之酸，該等無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，其包括(但不限於)蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。

如本文所用，術語「治療有效量」意謂研究人員、獸醫、醫學醫生或者其他臨床醫師正尋求之將引發組織、系統或動物(例如哺乳動物或人類)之生物學或醫學反應的本發明化合物的量。本文所描述之化合物，例如由式(I)表示之化合物，係以治療有效量投與以治療病狀，例如TGCT、GVHD或神經退化性疾病。或者，化合物之治療有效量為達成所需治療及/或預防作用所需之量，諸如預防或減少與病狀相關之症狀的量。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指緩解疾病或病症及/或其伴隨症狀中之至少一者，且包括引起病狀、疾病、病症及其類似者之改善的任何作用，例如減輕、減少、調節或消除。

如本文所用，除非另外指示，否則術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指對疾病或病症的症狀或疾病本身的抑制。

如本文所用，術語「活性劑」意謂藥物、藥劑、醫藥、治療劑，例如，如本文所描述的由式(I)表示之化合物。

如本文所用，術語「口服調配物」係指用以藉由口服投與向有需要之個體投與如本文所揭示之化合物(例如，由式(I)表示之化合物)的組合物或媒介物。一般而言，口服調配物係經口投與，然而，如本文所用之「口服調配物」意欲涵蓋向個體投與且穿過胃腸道，包括例如口、食道、胃、小腸、大腸及結腸之膜(例如黏膜)被吸收之任何物質。在一個實施例中，該口服調配物為固體口服調配物。在一個實施例中，該口服調配物為經口向有需要之個體投與之固體口服調配物。

如本文所用，關於由式(I)表示之化合物之固態形式的術語「經分離(isolated)」、「分離的(isolating)」對應於與反應混合物或漿液物理分離的由式(I)表示之化合物之固態形式。

反應混合物在本文中可表徵為處於或允許達到「室溫」或「環境溫度」，通常縮寫為「RT」或「rt」。此意謂該物質之溫度接近或相同於該空間之溫度，例如該物質所在之房間或通風罩。通常，室溫為約20℃至約30℃，或約22℃至約27℃，或約25℃。

在化學製程中，例如反應或結晶中所用的溶劑量在本文中可稱為「體積」或「vol」或「V」的數量。例如，物質可被稱為懸浮於10個體積(或10 vol或10V)之溶劑中。在此情形下，此表述應理解為意謂每公克所懸浮物質之溶劑的毫升數，因此將5公克物質懸浮於10個體積之溶劑中意謂溶劑係以每公克所懸浮物質10毫升(mL)溶劑的量使用，或在此實例中，使用50 mL溶劑。在另一情形下，術語「v/v」可用於指示添加至液體混合物中的基於該混合物體積之溶劑體積數。舉例而言，將溶劑X (1.5 v/v)添加至100 mL反應混合物中將指示添加150 mL溶劑X。

製程或步驟在本文中可稱為「隔夜」進行。此係指例如製程或步驟之時間間隔，其跨越夜間之時間，此時可不主動觀測該製程或步驟。此時間間隔為約8至約24小時或約10-18小時，通常約16小時。

如本文所用，術語「減壓」係指小於大氣壓的壓力。例如，例如在乾燥條件的情形下所用的減壓係約10毫巴至約50毫巴，較佳30-50毫巴。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「濕結晶形式」或「濕形式」或「濕濾餅」係指未經使用任何習知技術乾燥以移除殘留溶劑的結晶形式或固體。此類習知技術之實例可為(但不限於)蒸發、真空乾燥、烘箱乾燥、在氮氣流下乾燥等。

如本文所用，「TAM」係指腫瘤相關巨噬細胞。

如本文所用，「TGCT」係指腱鞘巨細胞瘤。

如本文所用，「DTGCT」係指瀰漫性或瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。

如本文所用，「GCTTS」係指腱鞘巨細胞瘤。

如本文所用，「PVNS」係指色素絨毛結節性滑膜炎。

如本文所用，「GVHD」係指移植物宿主相互排斥病。

如本文所用，「AD」係指阿茲海默氏病。

如本文所用，「PD」係指帕金森氏病。

如本文所用，「HD」係指杭丁頓氏病。

如本文所用，「FTD」係指額顳葉型癡呆。

如本文所用，「ALS」係指肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。

一般而言，固態形式(諸如晶體形式或非晶形式)在本文中可稱為藉由例如「如圖1至圖9中所描繪」或「實質上如圖1至圖9中所描繪」之圖形資料而表徵。此將理解為描述由式(I)表示之化合物之固態形式的特徵在於具有此類微小變化之圖形資料，如熟習此項技術者所熟知。此類資料包括(例如)粉末X光繞射圖及固態NMR譜。如此項技術中所熟知，圖形資料潛在地提供額外技術資訊以進一步定義各別固態形式(所謂的「指紋」)，該固態形式未必單獨地參考數值或峰位置就能進行描述。無論如何，熟習此項技術者應理解，由於某些因素，諸如(但不限於)儀器回應的變化以及樣品濃度及純度的變化，此類資料之圖示可能會有微小變化，例如峰相對強度及峰位置，其為熟習此項技術者所熟知。然而，熟習此項技術者將能夠容易地比較本文中之圖式中的圖形資料與未知晶體形式所產生之圖形資料，且確認兩組圖形資料是否表徵相同晶體形式或兩種不同晶體形式。本文所提及的由「如圖式中所描繪」或「實質上如圖式中所描繪」之圖形資料表徵的由式(I)表示之化合物之晶體形式將因此理解為包括特徵在於與該圖式相比具有此類微小變化之圖形資料的由式(I)表示之化合物之任何晶體形式，其為熟習此項技術者所熟知。

此外，在參考圖式之情況下，出於鑑別之目的，允許且本文件包括且考慮在任何相關及列舉的誤差邊際內選擇圖式中所繪示之任何數目個資料點，該等資料點唯一地界定該結晶形式。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「多晶型物」及「多晶型形式」係指化合物或複合物的固體結晶形式。相同化合物之不同多晶型物可展現出不同物理、化學及/或光譜特性。不同的物理特性包括(但不限於)穩定性(例如，熱穩定性或光穩定性 ) 、可壓縮性及密度 ( 在調配物及產品製造中至關重要 ) 以及溶解速率 ( 其可影響生物可用性 ) 。

如本文所用，多晶型形式可參考「實質上」如圖式中所示或所描繪之圖案、光譜或其他圖形資料或藉由一或多個資料點來描述。應瞭解，圖案、光譜及其他圖形資料可由於熟習此項技術者已知之多種因素而在其位置、相對強度或其他值方面有所偏移。舉例而言，在結晶及粉末X射線繞射技術中，由於(但不限於)所用設備、樣品製備方案、較佳堆積及定向、輻射源、操作誤差、資料收集之方法及時長或類似者，可能發生圖案之一或多個峰之峰位置或相對強度有所偏移。然而，一般熟習此項技術者將能夠比較本文中之圖式與針對未知形式(在此情況下，由式(I)表示之化合物之未知形式)所產生之圖案等，且證實其與本文中所揭示之形式的一致性。對於本文可能報導之其他技術而言，情況亦保持成立。

對於一些化合物而言，不同多晶型物之出現係可能的。單一化合物可能產生具有不同物理特性，諸如X射線繞射圖、紅外吸收光譜及NMR光譜之多種固體。固體形式之此變化可為顯著的，且可引起生物可用性、穩定性方面之差異及所調配醫藥產品之其他差異。由於多晶型形式之物理特性可變化，因此監管機構要求應努力鑑別新藥物質之所有多晶型形式，例如結晶、非晶、溶劑合物、水合物等。

雖然無法預測給定醫藥化合物之多晶型形式之存在及可能數目，但不同多晶型物可具有不同特性，諸如穩定性、溶解度、熔點或可壓縮性。因此，醫藥學上適用化合物之新形式可提供改良其特徵且最終改良其效能的機會。此外，額外多晶型形式，包括溶劑合物多晶型物之發現可幫助鑑別一批活性醫藥成分之多晶型含量。舉例而言，在一些情況下，相同藥物之不同多晶型物可展現出極為不同的溶解度及不同的溶解速率。

穩定性之差異可由化學反應性(例如差異氧化，使得包含一種多晶型物時之劑型比包含另一多晶型物時之劑型更快速變色)或機械特徵(例如錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶型物轉變成熱力學上更穩定之多晶型物而破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易於分解)之變化引起。多晶型物之不同物理特性可影響其處理。舉例而言，由於例如其粒子形狀或尺寸分佈，一種多晶型物可能比另一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能更難以過濾或洗滌至不含雜質。

分子之多晶型物可藉由此項技術中已知之許多方法獲得。

此類方法包括(但不限於)熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散及昇華。多晶型物可使用熟知技術偵測、鑑別、分類及表徵，諸如(但不限於)差示掃描熱量測定(DSC)、熱重法(TGA)、X射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X射線繞射法、振動光譜法、溶液熱量測定、固態核磁共振(NMR)、紅外(IR)光譜法、拉曼光譜法(Raman spectroscopy)、熱載台光學顯微法、掃描電子顯微法(SEM)、電子結晶學及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度及溶解速率。

不同的固態形式可藉由散射技術，例如X射線粉末繞射(XRPD)圖；藉由光譜方法，例如紅外吸收指紋、拉曼吸收指紋、核磁共振(例如NMR、固態NMR)光譜法(例如¹H、¹³C、¹⁹F)；以及藉由熱技術，例如差示掃描熱量測定(DSC)或差示熱分析(TGA)來表徵。本文描述由式(I)表示之化合物之多晶型物(固態形式)。此等固態形式以及其獨特的晶體結構及物理特性藉由TGA、DSC (熔點及熱特性之量測)、XRPD及NMR (諸如質子NMR光譜(¹H NMR)及固態NMR光譜(例如，¹³C ssNMR))表徵。

如本文用於提及以圖形形式呈現的光譜或資料(例如，XRPD、IR、拉曼光譜及NMR光譜)，且除非另外指示，否則術語「峰」係指熟習此項技術者將認識到無法歸因於背景雜訊的峰或其他特殊特徵。

一般而言，X射線粉末繞射法中的繞射角(2θ，「2 theta」)可具有在± 0.2°範圍內的變化。因此，前述繞射角值應理解為包括約± 0.2°範圍內之值。因此，本文中所描述之固態形式不僅包括X射線粉末繞射法中之峰繞射角彼此完全重合的晶體，且亦包括峰繞射角彼此重合且有約±.0.2°之誤差的晶體。因此，在本說明書中，片語「在7.9°的繞射角(2θ ± 0.2°)處具有繞射峰」意謂「在7.7°至8.1°的繞射角(2θ)處具有繞射峰」。雖然不同批次化合物之x射線粉末繞射圖中的峰強度可略微變化，但峰位置對於特定多晶型形式為特徵所在。或者，當由一般熟習此項技術者考慮時，術語「約」意謂在平均值的可接受標準誤差內。XRPD峰之相對強度可視樣品製備技術、晶體尺寸分佈、所使用之各種過濾器、樣品安裝程序及所使用之特定儀器而變化。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，在XRPD的情形下，術語「實質上」意謂涵蓋峰指配值可變化加或減約0.2度。此外，視機器類型或設定(例如，是否使用Ni過濾器)而定，可觀測到新峰，或現有峰可能消失。

一般而言，DSC熱譜圖可具有在± 3℃範圍內之變化。因此，溫度值應理解為包括±3℃範圍內的值。

一般而言，本文提供由式(I)表示之化合物之固態形式，其實質上不含任何其他固態形式，無論作為個別形式抑或作為其他形式之混合物，除非另外指示。舉例而言，由式(I)表示之化合物之二水合物形式將實質上不含其他形式之式(I)化合物，其可包括結晶無水形式或其他固態形式或其混合物。如本文所用，「實質上不含任何固態形式」意謂如例如由XRPD所量測，由式(I)表示之化合物之固態形式含有約20%或更低、約10%或更低、約5%或更低、約2%或更低或約1%或更低的由式(I)表示之化合物之任何其他固態形式。在一些實施例中，如藉由XRPD所量測，由式(I)表示之化合物之固態形式含有小於約20%、小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1%之由式(I)表示之化合物的任何其他固態形式。因此，實質上不含任何其他固態形式的本文所描述的由式(I)表示之化合物之固態形式應理解為含有大於80% (w/w)、大於90% (w/w)、大於95% (w/w)、大於98% (w/w)或大於99% (w/w)的該由式(I)表示之化合物之固態形式。因此，在一些實施例中，所描述的由式(I)表示之化合物之固態形式可含有1%至20% (w/w)、5%至20% (w/w)或5%至10% (w/w)之一或多種由式(I)表示之化合物之其他固態形式。

如本文所用，「實質上不含」意謂本發明之固態形式含有20% (w/w)或更低的其他多晶型物，或替代地，含有由式(I)表示之化合物的指定多晶型物。根據一些實施例，本發明之固態形式含有10% (w/w)或更低、5% (w/w)或更低、2% (w/w)、1% (w/w)或更低的其他多晶型物或由式(I)表示之化合物之指定多晶型物。在其他實施例中，本發明之由式(I)表示之化合物之固態形式含有1%至20% (w/w)、5%至20% (w/w)或5%至10% (w/w)之其他固態形式或由式(I)表示之化合物之指定多晶型物。

如本文所用，除非另外指示，否則術語「實質上純的」當用於描述化合物之多晶型物時，意謂包含該多晶型物且實質上不含該化合物之其他多晶型物的化合物之固體形式。舉例而言，由式(I)表示之化合物之二水合物形式將為實質上純的，同時實質上不含其他形式之式(I)化合物，其可包括結晶無水形式或其他固態形式或其混合物。代表性的實質上純的多晶型物包含大於約80重量%之化合物之一種多晶型形式及小於約20重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約90重量%之化合物之一種多晶型形式及小於約10重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約95重量%之化合物之一種多晶型形式且小於約5重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約97重量%之化合物之一種多晶型形式且小於約3重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約98重量%之化合物之一種多晶型形式及小於約2重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約99重量%之化合物之一種多晶型形式及小於約1重量%之化合物之其他多晶型形式。

固態形式之含量通常由熟習此項技術者所瞭解之任何適合方法來量測，例如PXRD、固態NMR、IR、拉曼或DSC。

結晶及部分結晶固體形式可藉由多種方法來製備，包括(但不限於)例如自適合的溶劑混合物中結晶或再結晶；昇華；自熔體生長；自另一相進行固態轉變；自超臨界流體結晶；反溶劑添加；在各種溫度漿化(例如在室溫、在10℃、在15℃、在40℃、在50℃、在70℃)；固體蒸氣擴散；液體蒸氣擴散；蒸發；緩慢冷卻、聚合物誘導的結晶；研磨；噴霧冷凍；噴霧凝結；凍乾；及濕度誘導的結晶。溶劑混合物之結晶及部分結晶固體形式之結晶或再結晶的技術包括(但不限於)例如，蒸發溶劑；降低溶劑混合物之溫度；晶體接種化合物及/或其鹽之過飽和溶劑混合物；晶體接種化合物及/或其鹽之過飽和溶劑混合物；冷凍乾燥溶劑混合物；溫度循環；及將反溶劑(anti-solvent/countersolvent)添加至溶劑混合物。如本文所用，術語「反溶劑」係指在與由式(I)表示之化合物之溶液組合時降低由式(I)表示之化合物在溶液中之溶解度，在一些情況下引起自發結晶或沉澱且在其他情況下利用額外步驟(諸如接種、冷卻、刮擦及/或濃縮)來結晶或沉澱的液體。藥物之晶體(包括多晶型物)、製備方法及藥物晶體之表徵論述於Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer及J. G. Stowell, 第2版, SSCI, West Lafayette, Ind. (1999)。在其中採用溶劑之結晶技術中，通常基於一或多種因素來選擇溶劑，包括(但不限於)例如：化合物之溶解度；所利用的結晶技術；及溶劑之蒸氣壓。可採用溶劑之組合。舉例而言，可將化合物溶解於第一溶劑中，得到溶液，接著向該溶液中添加反溶劑以降低由式(I)表示之化合物在該溶液中之溶解度且沉澱晶體之形成。反溶劑為如下溶劑，在其中化合物具有低溶解度。在可用於製備晶體之一種方法中，可將化合物懸浮及/或攪拌於適合的溶劑中，得到漿液，可將該漿液加熱以促進溶解。可將冷卻的結晶混合物真空過濾，且用適合的溶劑(諸如冷的再結晶溶劑)洗滌經分離之固體產物。在洗滌之後，產物可在氮氣吹掃下乾燥以得到所需固體形式。在洗滌之後，產物可真空乾燥以得到所需固體形式。

本發明涵蓋由式(I)表示之化合物之結晶固態形式。。

本文部分提供由式(I)表示之化合物之結晶固態形式，在本文描述為結晶二水合物形式及結晶無水形式、此等形式之混合物及包含此等固態形式及其混合物之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明之由式(I)表示之化合物之結晶固態形式實質上分別不含任何其他形式之由式(I)表示之化合物或指定之由式(I)表示之化合物之多晶型形式。

本文部分提供使用指定為結晶二水合物形式及結晶無水形式的由式(I)表示之化合物之結晶固態形式、此等形式之混合物、包含此等固態形式及其混合物之醫藥組合物的方法。在其他實施例中，本發明提供製造、分離及表徵結晶固態形式之方法。

本文部分提供固態結晶2-(異丙胺基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮二水合物。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之固態形式，其為結晶二水合物形式。

本文部分提供固態結晶無水2-(異丙胺基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之固態形式，其為結晶無水形式。

本文部分提供包含一或多種由式(I)表示之化合物之結晶固態形式之醫藥組合物及單一單位劑型。

本文部分提供用於治療或預防各種疾病及病症之方法，其包含向需要此類治療或預防之患者投與治療有效量之一或多種由式(I)表示之化合物之結晶固態形式。結晶二水合物形式

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之二水合物形式，(I)。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之固態形式，其為結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約5.9°、約10.9°、約11.9°、約13.7°、約16.8°及約27.1°處的XRPD圖峰。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約5.9°、約10.9°、約11.9°、約13.7°、約16.8°、約27.1°、約28.3°及約28.7°處的峰的XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約10.9°、約16.8°及約27.1°處的峰的XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約10.9處的峰的XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖1或表6中所示之XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約75℃與約95℃之間的吸熱事件。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約95℃處的吸熱事件。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有包含在約108℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約123℃與約150℃之間的放熱事件。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約141℃處的放熱事件。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有包含在約146℃處之放熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約210℃與約220℃之間的吸熱事件。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜包含起始在約214℃處的吸熱事件。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有包含在約215℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約75℃與約95℃之間的吸熱事件、起始在約123℃與約150℃之間的放熱事件及在約215℃處的吸熱峰。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含在約108℃處的吸熱事件、在約146℃處的放熱事件及在約215℃處的吸熱峰。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖2中所示之DSC熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有包含在約215℃處的銳吸熱峰的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖3中所示之TGA熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖4中所示之sNMR光譜。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖1中所示之XRPD圖、實質上如圖2中所示之DSC熱譜圖、實質上如圖3中所示之TGA熱譜圖及實質上如圖4所示中之ssNMR光譜。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其為實質上純的。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其化學純度大於80重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其化學純度大於90重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其化學純度大於95重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其化學純度大於97重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其化學純度大於98重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其化學純度大於99重量%。

舉例而言，在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式之化學純度為至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%或約95%純。化學純度可使用熟習此項技術者已知之方法(例如，使用適合溶劑及偵測210 nm波長之管柱的HPLC層析)測定。在一些實施例中，實質純度係基於重量百分比來測定。在一些實施例中，實質純度係基於曲線下面積來測定。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有不超過約10 mol%、不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約10 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約9 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約8 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約7 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約6 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約5 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約4 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約3 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約2 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有不超過約1 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其藉由包含以下之方法製備：(i)提供由式(I)表示之化合物與溶劑之混合物；(ii)用由式(I)表示之化合物之二水合物形式的經研磨種子材料裝填該混合物(iii)進一步用溶劑裝填(ii)之混合物，得到經裝填懸浮液系統；(iv)冷卻該經裝填懸浮液系統以產生固體沉澱；及(v)分離所得固體沉澱，得到結晶二水合物形式。

在一些實施例中，步驟(i)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)，以及其組合。舉例而言，溶劑為水、丙酮、DMAC或DMSO或其組合。

在一些實施例中，步驟(iii)中之溶劑為水。

在一些實施例中，在步驟(iii)中，裝填係在高於25℃之溫度下進行。例如，裝填係在約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃之溫度下進行。

在一些實施例中，在步驟(iv)中，冷卻至約15℃、約20℃、約25℃、約30℃或約35℃。在一些實施例中，在步驟(iv)中，冷卻係以約0.01-10℃/min，諸如約0.1℃/min、0.5℃/min、1.0℃/min或約2℃/min進行。

在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約1-5倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約2倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約3倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約4倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約5倍。

在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約1-5倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約2倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約3倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約4倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約5倍。

在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約1-5倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約2倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約3倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約4倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約5倍。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約2微米至約20微米之_d10粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約2微米至約12微米之d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約2微米至約10微米之d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米至約10微米之d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米至約8微米之d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米至約8微米之d₁₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約2微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約8微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約10微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約20微米之平均d₁₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米至約40微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米至約28微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米至約26微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約8微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約10微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米至約22微米之d₅₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約8微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約10微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約20微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約22微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約24微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約26微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約28微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約30微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約34微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約36微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約38微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約40微米之平均d₅₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約10微米至約60微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米至約60微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米至約44微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約22微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約26微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米至約40微米之d₉₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約20微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約22微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約24微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約26微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約28微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約30微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約34微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約36微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約38微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約40微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約42微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約44微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約46微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約48微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約50微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約52微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約54微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約56微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約58微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約60微米之平均d₉₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有實質上均勻之粒度。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其具有實質上均勻之粒度分佈，該結晶二水合物形式藉由包含以下之方法製備：(i)提供由式(I)表示之化合物與溶劑之混合物；(ii)用由式(I)表示之化合物之二水合物形式的經研磨種子材料裝填該混合物；(iii)進一步用溶劑裝填(ii)中之混合物，得到經裝填懸浮液系統；(iv)冷卻該經裝填懸浮液系統以產生固體沉澱；及(v)分離所得固體沉澱，得到結晶二水合物形式，其具有均勻粒度分佈，該均勻粒度分佈為種子材料粒度分佈之倍數。

在一些實施例中，步驟(i)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)，以及其組合。舉例而言，溶劑為水、丙酮、DMAC或DMSO或其組合。

在一些實施例中，步驟(iii)中之溶劑為水。

在一些實施例中，在步驟(iii)中，裝填係在高於25℃之溫度下進行。例如，裝填係在約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃之溫度下進行。

在一些實施例中，在步驟(iv)中，冷卻至約15℃、約20℃、約25℃、約30℃或約35℃。在一些實施例中，在步驟(iv)中，冷卻係以約0.01-10℃/min，諸如約0.1℃/min、0.5℃/min、1.0℃/min或約2℃/min進行。

在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約1-5倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約2倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約3倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約4倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₁₀粒度為經研磨種子材料之d₁₀粒度的約5倍。

在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約1-5倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約2倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約3倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約4倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₅₀粒度為經研磨種子材料之d₅₀粒度的約5倍。

在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約1-5倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約2倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約3倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約4倍。在一些實施例中，結晶二水合物形式之d₉₀粒度為經研磨種子材料之d₉₀粒度的約5倍。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約2微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約8微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約10微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米之平均d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約20微米之平均d₁₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米至約28微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米至約26微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約8微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約10微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米至約22微米之d₅₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約8微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約10微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約20微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約22微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約24微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約26微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約28微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約30微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約34微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約36微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約38微米之平均d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約40微米之平均d₅₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米至約44微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約22微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約26微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米至約40微米之d₉₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約20微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約22微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約24微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約26微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約28微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約30微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約34微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約36微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約38微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約40微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約42微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約44微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約46微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約48微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約50微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約52微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約54微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約56微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約58微米之平均d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約60微米之平均d₉₀粒度分佈。

在一些實施例中，結晶二水合物形式具有實質上均勻之粒度。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其用於製備醫藥組合物或醫藥調配物。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，以由式(I)表示之化合物之總重量計，該結晶二水合物形式以至少約90重量%之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其基本上由由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑組成。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其基本上由由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式組成，以由式(I)表示之化合物之總重量計，該結晶二水合物形式以至少約90重量%之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約1 mg至約150 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約2.0 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg、約2.7 mg、約2.8 mg、約2.9 mg或約3.0 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約2.2 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約10.0 mg、約10.1 mg、約10.2 mg、約10.3 mg、約10.4 mg、約10.5 mg、約10.6 mg、約10.7 mg、約10.8 mg、約10.9 mg或約11.0 mg由式(I)表示之化合物結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約10.8 mg或約10.9 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，呈膠囊形式之醫藥組合物含有約10.8 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，呈膠囊形式之醫藥組合物含有約10.9 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約15.0 mg、約15.1 mg、約15.2 mg、約15.3 mg、約15.4 mg、約15.5 mg、約15.6 mg、約15.7 mg、約15.8 mg、約15.9 mg或約16.0 mg由式(I)表示之化合物結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約15.2 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約21.0 mg、約21.1 mg、約21.2 mg、約21.3 mg、約21.4 mg、約21.5 mg、約21.6 mg、約21.7 mg、約21.8 mg、約21.9 mg或約22.0 mg由式(I)表示之化合物結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約21.7 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約32.0 mg、約32.1 mg、約32.2 mg、約32.3 mg、約32.4 mg、約32.5 mg、約32.6 mg、約32.7 mg、約32.8 mg、約32.9 mg或約33.0 mg由式(I)表示之化合物結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約32.5 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供2 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供10 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供14 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供20 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供30 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶二水合物形式具有約2微米至約10微米之d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約4微米至約8微米之d₁₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約6微米至約8微米之d₁₀粒度分佈。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶二水合物形式具有約6微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約8微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約10微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約12微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約14微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約16微米至約22微米之d₅₀粒度分佈。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶二水合物形式具有約14微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約18微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約22微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約26微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。在一些實施例中，結晶二水合物形式具有約32微米至約40微米之d₉₀粒度分佈。

在一些實施例中，本文提供包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其中該結晶二水合物形式具有實質上均勻之粒度。

在一些實施例中，本文提供包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其用於治療腱鞘巨細胞瘤(TGCT)。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。

在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其用於治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。

在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其用於治療神經退化性疾病。在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。

在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。

在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其用於治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤。

在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病狀：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式可適用於治療包括(但不限於)以下之疾病及病狀：癌症、自體免疫性疾病及代謝性骨骼病症，以及與腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之增殖減少、耗竭或再極化相關之其他腫瘤，以及治療相關病症，例如(但不限於)本文所揭示之病症，諸如腱鞘巨細胞瘤(TGCT)、移植物宿主相互排斥病(GVHD)或神經退化性疾病。在一些實施例中，疾病或病狀之治療係經由抑制CSF-1R激酶而進行。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式可適用於抑制患者之TAM增殖、TAM耗竭、促腫瘤M2 TAM再極化為抗腫瘤M1型巨噬細胞，以及治療相關病症，例如(但不限於)本文所揭示之病症，諸如腱鞘巨細胞瘤(TGCT)、移植物宿主相互排斥病(GVHD)或神經退化性疾病。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式強力抑制CSF-1R信號傳導。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式阻斷巨噬細胞介導之腫瘤細胞遷移。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶固態形式，包括結晶二水合物形式或結晶無水形式，阻斷蝕骨細胞分化。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式阻斷CSF-1R依賴性細胞株增殖。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式在細胞分析中強力抑制CSF-1R信號傳導，且阻斷巨噬細胞介導之腫瘤細胞遷移、蝕骨細胞分化及CSF-1R依賴性細胞株增殖。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式相對於FLT3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ及VEGFR2激酶中之一或多者選擇性地抑制CSF-1R。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，包括結晶二水合物形式或結晶無水形式，在抑制CSF-1R方面具有比FLT3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ及VEGFR2激酶高100倍的選擇性。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式可適用於治療癌症。在一些實施例中，此類癌症可包括神經膠母細胞瘤(例如，復發性神經膠母細胞瘤(GBM))、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、骨轉移性CRPC、膽管癌(例如，不可切除的肝內膽管癌)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌(例如，伴隨骨轉移及高循環腫瘤細胞計數的晚期去勢抵抗性前列腺癌)、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、轉移性癌症(例如，轉移至骨骼的癌症)、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、結腸直腸癌、胃腸道基質瘤(GIST)、實體腫瘤(例如，難治性實體腫瘤、惡性實體腫瘤、伴隨骨骼疾病的轉移性乳癌或前列腺癌、伴隨惡性相關腹水或積液的胃癌、卵巢癌或非小細胞肺癌)、晚期實體腫瘤(例如，其中目標激酶與疾病病理生理學相關的晚期不可治癒的實體腫瘤)、黑素瘤、晚期黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤、白血病(例如，難治性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、與CSF-1R相關的肥大細胞白血病)、經典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、復發性或難治性cHL、外周T細胞淋巴瘤、神經纖維瘤、肉瘤(例如，軟組織肉瘤、骨肉瘤、晚期肉瘤、高級別肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、黏液纖維肉瘤、未分化脂肪肉瘤)、難治性實體惡性病(例如，結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、前列腺癌、NSCLC)、子宮內膜癌、尿道上皮癌、唾液腺癌、滋養層腫瘤、膽囊癌、腎細胞癌、脊索瘤及胃癌、復發性鉑耐藥性上皮卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌、頭頸部鱗狀細胞癌、惡性周邊神經鞘腫瘤、肝細胞癌及贅瘤(例如，晚期惡性贅瘤、不可切除的惡性贅瘤)。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式可適用於治療包括以下之疾病及病狀：特發性肺纖維化(IPF)、過度增生性疾病、代謝性疾病、骨髓增生性疾病、中風、SARS-CoV2、肝臟發炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡(例如，狼瘡性腎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE))、克羅恩氏病、氣喘、牛皮癬、慢性阻塞性肺病、肺動脈高血壓(PAH)、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、第1型神經纖維瘤病相關叢狀神經纖維瘤及肥胖細胞增多症。

在一些實施例中，本文提供一種治療腱鞘巨細胞瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。

在一些實施例中，該腱鞘巨細胞瘤可侷限於例如界限分明的單個結節。在一些實施例中，該腱鞘巨細胞瘤可為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，該腱鞘巨細胞瘤可與良性腫瘤相關。在一些實施例中，該腱鞘巨細胞瘤可與可能具侵襲性之多個結節相關。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約6 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約7 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約8 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約9 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約21 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約23 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約25 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約27 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約29 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約31 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約33 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約35 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約37 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約39 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約41 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約43 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約45 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約47 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約49 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約51 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約52 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約53 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約54 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約55 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約56 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約57 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約58 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約59 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約65 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約75 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約85 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約95 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約105 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約110 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約115 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約120 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約125 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約130 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約135 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約140 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約145 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約6 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約7 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約8 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約9 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約21 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約23 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約25 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約27 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約29 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約31 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約33 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約35 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約37 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約39 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約41 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約43 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約45 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約47 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約49 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約51 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約52 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約53 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約54 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約55 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約56 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約57 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約58 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約59 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約65 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約75 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約85 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約95 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約105 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約110 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約115 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約120 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約125 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約130 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約135 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約140 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約145 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約6 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約7 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約8 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約9 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約21 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約23 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約25 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約27 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約29 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約31 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約33 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約35 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約37 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約39 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約41 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約43 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約45 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約47 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約49 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約51 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約52 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約53 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約54 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約55 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約56 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約57 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約58 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約59 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約65 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約75 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約85 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約95 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約105 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約110 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約115 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約120 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約125 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約130 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約135 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約140 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約145 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約6 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約7 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約8 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約9 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約21 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約23 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約25 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約27 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約29 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約31 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約33 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約35 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約37 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約39 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約41 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約43 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約45 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約47 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約49 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約51 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約52 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約53 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約54 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約55 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約56 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約57 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約58 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約59 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約65 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約75 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約85 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約95 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約105 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約110 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約115 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約120 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約125 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約130 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約135 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約140 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約145 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括：每天向有需要之患者、一週一次向有需要之患者、一週兩次向有需要之患者或一週三次向有需要之患者投與式(I)化合物之結晶二水合物形式的負載劑量持續第一時段；且每天向有需要之患者、一週一次向有需要之患者、一週兩次向有需要之患者或一週三次向有需要之患者投與結晶二水合物形式之維持劑量持續第二時段。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續一天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續兩天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續三天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續四天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續五天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續六天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續七天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續八天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續九天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一天一次，持續十天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。

在一些實施例中，投與維持劑量可包括每天向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約6 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約7 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約8 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約9 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週一次。

在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。

在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週三次。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式之負載劑量持續5天，隨後一週兩次30 mg之維持劑量。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與30 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式之負載劑量持續3天，隨後每天10 mg之維持劑量。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與20 mg式(I)化合物之結晶二水合物形式之負載劑量持續3天，隨後每天6 mg之維持劑量。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括向有需要之患者投與劑量為30 mg之式(I)化合物之結晶二水合物形式，一週兩次。

在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式之投與可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑、皮下、瘤內注射、關節內注射，及經由黏膜組織直接吸收。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式之投與可藉由口服途徑實現。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式之投與可藉由關節內注射來實現。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式之投與可藉由瘤內注射來實現。

在一些實施例中，在任何給定情況下之最適合投與將視所治療之病狀之性質及嚴重程度而定。劑量可宜以單位劑型呈現且藉由醫藥技術中熟知之任一方法製備。

在一些實施例中，本文提供一種治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)之方法，其包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。

在一些實施例中，本文提供一種治療神經退化性疾病之方法，其包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。

在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，該癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤，該方法包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。

在一些實施例中，本文提供一種治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤的方法，其包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。

在一些實施例中，本文提供一種治療疾病或病狀之方法，該疾病或病狀選自由以下組成之群：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症，該方法包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。

本發明考慮在手術(例如TGCT之手術治療)之前(新佐劑)或之後(佐劑)向有需要之患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為佐劑投與。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為新佐劑投與。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為新佐劑及佐劑投與。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為新佐劑向有需要之患者投與1個月至6個月的時段，隨後將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為佐劑投與1天至100年的時段。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為新佐劑向有需要之患者投與1個月至6個月的時段，隨後將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為佐劑投與1天至5年的時段。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為新佐劑向有需要之患者投與3個月至6個月的時段，隨後將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為佐劑投與1天至5年的時段。在一些實施例中，在手術之前未投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為佐劑投與1天至100年之時段。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為佐劑投與1天至5年之時段。

在一些實施例中，本文提供一種治療本發明之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，其進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為移植物宿主相互排斥病(GVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：甲氧沙林(methoxsalen)、阿巴西普(abatacept)、依維莫司(everolimus)、阿侖單抗(alemtuzumab)、抗胸腺細胞球蛋白、自體血清滴眼劑、硫唑嘌呤、貝舒地爾(belumosudil)、硼替佐米(bortezomib)、黴酚酸莫非替爾(mycophenolate mofetil)、環磷醯胺、環孢黴素、體外光照治療、依那西普(etanercept)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、依魯替尼(ibrutinib)、介白素-2、英夫利昔單抗(infliximab)、盧佐替尼(ruxolitinib)、胺甲喋呤、莫羅單抗(muromab)-CD3、噴司他汀(pentostatin)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、他克莫司(tacrolimus)、補骨脂素與紫外線A光、西羅莫司(sirolimus)、利妥昔單抗(rituximab)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、布地奈德(budesonide)、沙利竇邁(thalidomide)、鹵夫酮(halofuginone)及羥氯喹(hydroxychloroquine)。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為貝舒地爾。

在一些實施例中，本文提供一種治療本發明之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，其進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節治療劑及化學治療劑。

由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式可與一或多種額外治療劑組合投與以治療本文所描述之病症，諸如癌症。舉例而言，本發明提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式、一或多種額外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及一種額外治療劑。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及兩種額外治療劑。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及三種額外治療劑。組合療法可藉由投與兩種或更多種治療劑來達成，該兩種或更多種治療劑中之各者係分開調配及投與。舉例而言，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及額外治療劑可單獨調配及投與。組合療法亦可藉由以單一調配物投與兩種或更多種治療劑來達成，例如包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為一種治療劑及一或多種額外治療劑的醫藥組合物。舉例而言，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及額外治療劑可以單一調配物形式投與。組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或者更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或者藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或者藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或者數週。因此，兩種或者更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時內，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或者數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。雖然在許多情況下，組合療法中所用的兩種或更多種藥劑需要同時存在於患者體內，但不必定如此。

「組合療法」(或「共治療」)包括投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及至少第二藥劑，例如抗PD1或抗PD-L1治療劑、抗PD1或抗PD-L1抗體、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑，作為意欲提供此等治療劑之共作用之有益效應的特定治療方案之一部分。組合之有益效應包括(但不限於)由治療劑組合產生之藥物動力學或藥效學共同作用。此等治療劑的組合投與可以在限定的時間段(通常為數分鐘、數小時、數天或數週，視選定的組合而定)期間進行或直至疾病進展。組合療法意欲涵蓋依序投與多種治療劑，亦即，其中各種治療劑在不同時間投與；以及基本上同時投與此等治療劑或治療劑中之至少兩者。基本上同時投藥可以藉由例如向個體投與具有固定比率之各種治療劑的單個錠劑或膠囊或各種治療劑的多次單一單位劑量來達成。依序或基本上同時投與各種治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑、皮下、瘤內注射，及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，選定組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑可口服投與。或者，例如，所有治療劑可口服投與，或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。投與治療劑之順序嚴格而言並非關鍵。

組合療法亦可涵蓋與其他生物活性成分及非藥物療法(包括但不限於放射療法)進一步組合投與如上文所描述之治療劑。在組合療法進一步包含非藥物療法的情況下，非藥物療法可在任何適合時間執行，只要治療劑與非藥物療法之組合共同作用達成有益的效果。舉例而言，在適當情況下，當非藥物療法在時間上自治療劑的投與移除時(可能隔數日或甚至數週)，仍達成有益效果。

組合之組分可以同時、依序或組合投與患者。應瞭解，當使用組合物或方法時，各組分可存在於相同的醫藥學上可接受之賦形劑中且因此同時投與。其可存在於單獨的醫藥賦形劑中，諸如同時服用的習知口服劑型。術語「組合」進一步指各化合物以各別劑型提供且依序投與的情況。

雖然不希望受理論束縛，但認為根據本文所描述之方法投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與一或多種抗PD1或抗PD-L1治療劑之組合可在顯著抑制原發腫瘤生長及將免疫系統調節成抗腫瘤狀態方面提供相加效應，此可有益於治療與巨噬細胞增殖、存活或生物學作用相關的病症，包括治療TGCT。可與本文所描述之CSF-1R抑制劑組合投與的抗PD1或抗PD-L1治療劑之實例包括(但不限於)納武單抗(nivolumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、AMP-224、AMP-514及帕博利珠單抗(pembrolizumab)。

由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式可與其他免疫調節劑組合使用，包括(但不限於)抗PD-L1治療劑，包括阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、BMS-936559及艾維路單抗(avelumab)；抗TIM3治療劑，包括TSR-022及MBG453；抗LAG3治療劑，包括瑞拉利單抗(relatlimab)、LAG525及TSR-033；CD40促效劑治療劑，包括SGN-40、CP-870,893及RO7009789；抗CD47治療劑，包括Hu5F9-G4；抗CD20治療劑、抗CD38治療劑，或其他免疫調節治療劑，包括沙利竇邁、去羰利竇邁胺(lenalidomide)、沙利竇邁胺(pomalidomide)、美齊度胺(mezigdomide)、普賴松及地塞米松。

肉瘤包含多種不同的惡性疾病，包括骨及軟組織來源的超過五十種亞型。在一些實施例中，治療癌症之方法包含患有局部晚期及轉移性高級別肉瘤的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有局部晚期肉瘤的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有轉移性高級別肉瘤的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有晚期轉移性肉瘤的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有未分化多形性肉瘤(UPS)的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有黏液纖維肉瘤(MFS)的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有平滑肌肉瘤(LMS)的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有未分化脂肪肉瘤(DDLPS)的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式與艾維路單抗之組合。

由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式亦可與一或多種化學治療劑組合使用，包括(但不限於)抗微管蛋白劑(例如，紫杉醇、用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白結合顆粒、艾瑞布林(eribulin)、阿布拉生(abraxane)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春新鹼(vincristine)或長春瑞濱(vinorelbine))；LHRH拮抗劑，包括(但不限於)亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)或組胺瑞林(histrelin)；抗雄激素劑，包括(但不限於)阿比特龍(abiraterone)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)及阿帕魯胺(apalutamide)；抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；DNA烷基化劑(包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)及替莫唑胺(temozolomide))；DNA嵌入劑(包括阿黴素(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體阿黴素、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及表阿黴素(epirubicin))；5-氟尿嘧啶；卡培他濱(capecitabine)；阿糖胞苷(cytarabine)；地西他濱(decitabine)；5-氮雜胞苷；吉西他濱胺甲喋呤(gemcitabine methotrexate)；硼替佐米；及卡非佐米(carfilzomib)。

由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式亦可與靶向治療劑組合使用，該等靶向治療劑包括激酶抑制劑厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依維莫司、坦羅莫司(temsirolimus)、阿貝力布(abemaciclib)、LEE011、帕泊昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)、艾德昔布(idelalisib)、喹雜替尼(quizartinib)、阿瓦替尼(avapritinib)、BLU-667、BLU-263、Loxo 292、拉羅替尼(larotrectinib)及喹雜替尼；抗雌激素劑，包括(但不限於)他莫昔芬、氟維司群、阿那曲唑、來曲唑及依西美坦；抗雄激素劑，包括(但不限於)乙酸阿比特龍、恩雜魯胺、尼魯米特、比卡魯胺、氟他胺、乙酸環丙孕酮；類固醇劑，包括(但不限於)普賴松及地塞米松；PARP抑制劑，包括(但不限於)訥拉帕尼(neraparib)、奧拉帕尼(olaparib)及盧卡帕尼(rucaparib)；拓樸異構酶I抑制劑，包括(但不限於)伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及拓樸替康(topotecan)；拓樸異構酶II抑制劑，包括(但不限於)依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及米托蒽醌(mitoxantrone)；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，包括(但不限於)伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比諾他(panobinostat)、丙戊酸及貝林諾他(belinostat)；DNA甲基化抑制劑，包括(但不限於) DZNeP及5-氮雜-2'-去氧胞苷；蛋白酶體抑制劑，包括(但不限於)硼替佐米及卡非佐米、沙利竇邁、去羰利竇邁胺、沙利竇邁胺；生物學藥劑，包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠單抗(ado-trastuzumab)、帕妥株單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)；疫苗，包括(但不限於)西普亮塞-T (sipuleucel-T)；及放射療法。

由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式亦可與以下組合使用：抗血管生成劑，包括AMG386、貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)；及抗體-藥物結合物(ADC)，包括但不限於吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、泊洛妥珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin)、恩諾單抗維多汀(enfortumab vedotin)、曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)、戈沙妥珠單抗戈維替康(sacituzumab govitecan)、貝蘭妥單抗馬佛多坦(belantamab mafodotin)、美妥莫單抗帕蘇多托克斯(moxetumomab pasudotox)、朗妥昔單抗特林(loncastuximab tesirine)，其中ADC中所含之有效負載包括(但不限於)喜樹鹼之衍生物、吡咯并苯并二氮呯二聚體(PBD)、吲哚啉并苯并二氮呯二聚體(IGN)、DM1、DM4、MMAE或MMAF。

在一些實施例中，額外治療劑係選自促黃體素釋放激素(LHRH)類似物，包括戈舍瑞林及亮丙立德。

在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：依維莫司、曲貝替定(trabectedin)、阿布拉生、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞(pemetrexed)、厄洛替尼、達沙替尼(dasatanib)、尼羅替尼、德卡替尼(decatanib)、帕尼單抗、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、Lep-etu、諾拉曲特(nolatrexed)、AZD2171、巴他布林(batabulin)、阿圖圖納布(of atumtunab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、漢防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、曲美木單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、棉子酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR₁KRX-0402、硫蒽酮(lucanthone)、LY 317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、RTA 744、SDX 102、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、XR 311、羅米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、阿黴素、伊立替康、脂質體阿黴素、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱、L-麩胺酸、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲醯基]-二鈉鹽七水合物、喜樹鹼、標記PEG之伊立替康、他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、結合之雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258、3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基-喹啉酮、瓦他拉尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙立德、雙羥萘酸曲普瑞林、乙酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、雷諾昔酚(raloxifene)、比卡魯胺、氟他尼(flutanide)、尼魯米特、乙酸甲地孕酮、CP-724714、TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗體、艾必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、愛納法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)、阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯基苯胺異羥肟酸、丙戊酸、曲古黴素(trichostatin) A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、胺麩精(aminoglutethimide)、阿薩克林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬醯胺酶、卡介苗(BacillusCalmette-Guerin；BCG)疫苗、博萊黴素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素、己烯雌酚、表阿黴素、氟達拉賓(fludarabine)、氟可體松(fludrocortisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺、吉西他濱、格列衛(gleevac)、羥基尿素、艾達黴素、異環磷醯胺、伊馬替尼、亮丙立德、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、美法侖、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、絲裂黴素、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、尼魯米特、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他汀、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗、鏈脲佐菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、視網酸(tretinoin)、長春地辛(vindesine)、13-順式-視黃酸、苯丙胺酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷、5-去氧尿苷(deooxyuridine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巰基嘌呤(6-mecaptopurine)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、促鈣三醇、伐柔比星(valrubicin)、光神黴素(mithramycin)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱、拓樸替康、拉佐欣(razoxin)、馬立馬司他(marimastat)、COL-3、鯊癌靈(neovastat)、BMS-275291、角鯊胺、內皮生長抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑素、維他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(idoxyfene)、螺內酯(spironolactone)、非那雄胺(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠單抗、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、吉非替尼、硼替佐米、伊立替康、拓樸替康、阿黴素、多西他賽、長春瑞濱、貝伐單抗(單株抗體)及艾必妥(erbitux)、無十六醇聚氧乙烯醚之紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、埃博黴素B、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟維司群、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、坦羅莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅血球生成素、顆粒球群落刺激因子、卓骨祂(zolendronate)、普賴松、西妥昔單抗、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、氮胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬醯胺酶、去羰利竇邁胺、吉妥珠單抗、氫化可體松、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿侖單抗、全反式維甲酸(all-transretinoic acid)、酮康唑(ketoconazole)、介白素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基普賴蘇穠、伊布單抗泰澤坦(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他濱、六甲蜜胺、貝沙羅汀(bexarotene)、托西莫單抗(tositumomab)、三氧化二砷、可體松、依替膦酸鹽(editronate)、米托坦(mitotane)、環孢靈(cyclosporine)、脂質體道諾黴素、Edwina-天冬醯胺酶、鍶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟派醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松、甲基普賴蘇穠、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、培非格司亭(pegfilgrastim)、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、易普單抗(ipilumumab)、維羅非尼及其混合物。

在本發明之任何其他態樣之一些實施例中，治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物係口服投與。

在一些實施例中，本文提供一種治療腱鞘巨細胞瘤之方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。

在一些實施例中，本文提供一種治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)之方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。

在一些實施例中，本文提供一種治療神經退化性疾病之方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。

在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，該癌症選自由以下組成之群：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤，該方法包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。

在一些實施例中，本文提供一種治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤的方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。

在一些實施例中，本文提供一種治療疾病或病狀之方法，該疾病或病狀選自由以下組成之群：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症，該方法包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物。

在一些實施例中，本文提供一種治療本發明之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，其進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為移植物宿主相互排斥病(GVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：甲氧沙林、阿巴西普、依維莫司、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白、自體血清滴眼劑、硫唑嘌呤、貝舒地爾、硼替佐米、黴酚酸莫非替爾、環磷醯胺、環孢黴素、體外光照治療、依那西普、甲磺酸伊馬替尼、依魯替尼、介白素-2、英夫利昔單抗、盧佐替尼、胺甲喋呤、莫羅單抗-CD3、噴司他汀、地尼介白素迪夫托斯、普賴松、普賴蘇穠、他克莫司、補骨脂素與紫外線A光、西羅莫司、利妥昔單抗、甲基普賴蘇穠、布地奈德、沙利竇邁、鹵夫酮及羥氯喹。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為貝舒地爾。

在一些實施例中，本文提供一種治療本發明之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，其進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節治療劑及化學治療劑。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的用途，其用於製造供治療腱鞘巨細胞腫瘤之藥劑。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的用途，其用於製造供治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)之藥劑。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的用途，其用於製造供治療神經退化性疾病之藥劑。在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群之癌症的藥劑：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的用途，其用於製造供治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤的藥劑。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群之疾病或病狀的藥劑：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症。

在本發明之一些態樣中，在使用式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式時，在製造用於治療疾病或病狀之藥劑中，結晶二水合物形式之量為約1 mg至約150 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約2 mg至約35 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約2.0 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg、約2.7 mg、約2.8 mg、約2.9 mg或約3.0 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約2.2 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約10.0 mg、約10.1 mg、約10.2 mg、約10.3 mg、約10.4 mg、約10.5 mg、約10.6 mg、約10.7 mg、約10.8 mg、約10.9 mg或約11.0 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約10.8 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約15.0 mg、約15.1 mg、約15.2 mg、約15.3 mg、約15.4 mg、約15.5 mg、約15.6 mg、約15.7 mg、約15.8 mg、約15.9 mg或約16.0 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約15.2 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約21.1 mg、約21.2 mg、約21.3 mg、約21.4 mg、約21.5 mg、約21.6 mg、約21.7 mg、約21.8 mg、約21.9 mg或約22.0 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約21.7 mg。在一些實施例中，固態結晶二水合物形式之量為約32.0 mg、約32.1 mg、約32.2 mg、約32.3 mg、約32.4 mg、約32.5 mg、約32.6 mg、約32.7 mg、約32.8 mg、約32.9 mg或約33.0 mg。在一些實施例中，結晶二水合物形式之量為約32.5 mg。結晶無水形式

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之無水形式，(I)。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶固態形式，其為結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約11.4°、約14.7°、約17.1°、約20.1°、約21.3°及約29.1°處的兩個或更多個特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約10.2°、約10.5°、約11.4°、約14.7°、約17.1°、約20.1°、約21.3°及約29.1°處的兩個或更多個特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約11.4°、約14.7°、約17.1°及約21.3°處的兩個或更多個特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約11.4°處的峰的XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有實質上如圖5或表7中所示之XRPD圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有包含起始在約210℃與約220℃之間的吸熱峰的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有包含起始在約215℃處的吸熱峰的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有包含在約216℃處的吸熱峰的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有實質上如圖6中所示之DSC熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有實質上如圖7中所示之TGA熱譜圖。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有實質上如圖8中所示之ssNMR光譜。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其具有實質上如圖5中所示之XRPD圖、實質上如圖6中所示之DSC熱譜圖、實質上如圖7中所示之TGA熱譜圖及實質上如圖8所示之ssNMR光譜。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其為實質上純的。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其化學純度大於90重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其化學純度大於95重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其化學純度大於97重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其化學純度大於98重量%。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其化學純度大於99重量%。

舉例而言，在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的化學純度為至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%或約95%純。化學純度可使用熟習此項技術者已知之方法(例如，使用適合溶劑及偵測210 nm波長之管柱的HPLC層析)測定。在一些實施例中，實質純度係基於重量百分比來測定。在一些實施例中，實質純度係基於曲線下面積來測定。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其用於製備醫藥組合物或醫藥調配物。

在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物，以由式(I)表示之化合物之總重量計，該結晶無水形式以至少約90重量%之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其基本上由由式(I)表示之化合物之結晶無水形式及醫藥學上可接受之賦形劑組成。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其基本上由由式(I)表示之化合物之結晶無水形式組成，以由式(I)表示之化合物之總重量計，該結晶無水形式以至少約90重量%之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約1 mg至約150 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約2 mg至約35 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約2.0 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg、約2.7 mg、約2.8 mg、約2.9 mg或約3.0 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約2.0 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約10.0 mg、約10.1 mg、約10.2 mg、約10.3 mg、約10.4 mg、約10.5 mg、約10.6 mg、約10.7 mg、約10.8 mg、約10.9 mg或約11.0 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約10.0 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約14.0 mg、約14.1 mg、約14.2 mg、約14.3 mg、約14.4 mg、約14.5 mg、約14.6 mg、約14.7 mg、14.8 mg、約14.9 mg或約15.0 mg由式(I)表示之化合物結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約14.0 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約20.0 mg、約20.1 mg、約20.2 mg、約20.3 mg、約20.4 mg、約20.5 mg、約20.6 mg、約20.7 mg、約20.8 mg、約20.9 mg或約21.0 mg由式(I)表示之化合物結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約20.0 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約30.0 mg、約30.1 mg、約30.2 mg、約30.3 mg、約30.4 mg、約30.5 mg、約30.6 mg、約30.7 mg、約30.8 mg、約30.9 mg或約31.0 mg由式(I)表示之化合物結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其呈膠囊形式，含有約30.0 mg由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶無水形式存在，且其中該結晶固體形式以提供2 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶無水形式存在，且其中該結晶固體形式以提供10 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶無水形式存在，且其中該結晶固體形式以提供14 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶無水形式存在，且其中該結晶固體形式以提供20 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以本文所揭示之結晶無水形式存在，且其中該結晶固體形式以提供30 mg化合物之量存在於該組合物中。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₉₀、d₅₀及d₁₀值的構件。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₉₀值的構件。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₅₀值的構件。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₁₀值的構件。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₉₀值的構件，其中該d₉₀值為種子材料之d₉₀值的約三倍。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₅₀值的構件，其中該d₅₀值為種子材料之d₅₀值的約三倍。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀、d₅₀及d₁₀值的構件。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀值的構件。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₅₀值的構件。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₁₀值的構件。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀值的構件，其中該d₉₀值為種子材料之d₉₀值的約三倍。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₅₀值的構件，其中該d₅₀值為種子材料之d₅₀值的約三倍。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀、d₅₀及d₁₀值的構件；及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀值的構件；及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₅₀值的構件；及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₁₀值的構件；及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀值的構件，其中該d₉₀值為種子材料之d₉₀值的約三倍；及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₅₀值的構件，其中該d₅₀值為種子材料之d₅₀值的約三倍；及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式、包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的組合物、或包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其中該種子材料為經研磨種子材料。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式、包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的組合物或包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其中經研磨之種子材料係藉由噴射研磨獲得。

在一些實施例中，本文提供包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物，其用於治療腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其用於治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。

在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物，其用於治療神經退化性疾病。在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。

在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其用於治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病狀：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式可適用於治療包括(但不限於)以下之疾病及病狀：癌症、自體免疫性疾病及代謝性骨骼病症，以及與腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之增殖減少、耗竭或再極化相關之其他腫瘤，以及治療相關病症，例如(但不限於)本文所揭示之病症，諸如腱鞘巨細胞瘤(TGCT)、移植物宿主相互排斥病(GVHD)或神經退化性疾病。在一些實施例中，疾病或病狀之治療係經由抑制CSF-1R激酶而進行。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式可適用於抑制患者之TAM增殖、TAM耗竭、促腫瘤M2 TAM再極化為抗腫瘤M1型巨噬細胞，以及治療相關病症，例如(但不限於)本文所揭示之病症，諸如腱鞘巨細胞瘤(TGCT)、移植物宿主相互排斥病(GVHD)或神經退化性疾病。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式強力抑制CSF-1R信號傳導。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式阻斷巨噬細胞介導之腫瘤細胞遷移。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式阻斷蝕骨細胞分化。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式阻斷CSF-1R依賴性細胞株增殖。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式在細胞分析中強力抑制CSF-1R信號傳導，且阻斷巨噬細胞介導之腫瘤細胞遷移、蝕骨細胞分化及CSF-1R依賴性細胞株增殖。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式相對於FLT3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ及VEGFR2激酶中之一或多者選擇性地抑制CSF-1R。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式在抑制CSF-1R方面具有比FLT3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ及VEGFR2激酶高100倍之選擇性。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式可適用於治療癌症。在一些實施例中，此類癌症可包括神經膠母細胞瘤(例如，復發性神經膠母細胞瘤(GBM))、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、骨轉移性CRPC、膽管癌(例如，不可切除的肝內膽管癌)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌(例如，伴隨骨轉移及高循環腫瘤細胞計數的晚期去勢抵抗性前列腺癌)、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、轉移性癌症(例如，轉移至骨骼的癌症)、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、結腸直腸癌、胃腸道基質瘤(GIST)、實體腫瘤(例如，難治性實體腫瘤、惡性實體腫瘤、伴隨骨骼疾病的轉移性乳癌或前列腺癌、伴隨惡性相關腹水或積液的胃癌、卵巢癌或非小細胞肺癌)、晚期實體腫瘤(例如，其中目標激酶與疾病病理生理學相關的晚期不可治癒的實體腫瘤)、黑素瘤、晚期黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤、白血病(例如，難治性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、與CSF-1R相關的肥大細胞白血病)、經典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、復發性或難治性cHL、外周T細胞淋巴瘤、神經纖維瘤、肉瘤(例如，軟組織肉瘤、骨肉瘤、晚期肉瘤、高級別肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、黏液纖維肉瘤、未分化脂肪肉瘤)、難治性實體惡性病(例如，結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、前列腺癌、NSCLC)、子宮內膜癌、尿道上皮癌、唾液腺癌、滋養層腫瘤、膽囊癌、腎細胞癌、脊索瘤及胃癌、復發性鉑耐藥性上皮卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌、頭頸部鱗狀細胞癌、惡性周邊神經鞘腫瘤、肝細胞癌及贅瘤(例如，晚期惡性贅瘤、不可切除的惡性贅瘤)。

在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式可適用於治療包括以下之疾病及病狀：特發性肺纖維化(IPF)、過度增生性疾病、代謝性疾病、骨髓增生性疾病、中風、SARS-CoV2、肝臟發炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡(例如，狼瘡性腎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE))、克羅恩氏病、氣喘、牛皮癬、慢性阻塞性肺病、肺動脈高血壓(PAH)、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、第1型神經纖維瘤病相關叢狀神經纖維瘤及肥胖細胞增多症。

在一些實施例中，本文提供一種治療腱鞘巨細胞瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。

在一些實施例中，該腱鞘巨細胞瘤可侷限於例如界限分明的單個結節。在一些實施例中，該腱鞘巨細胞瘤可為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，該腱鞘巨細胞瘤可與良性腫瘤相關。在一些實施例中，該腱鞘巨細胞瘤可與可能具侵襲性之多個結節相關。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約6 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約7 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約8 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約9 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約21 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約23 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約25 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約27 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約29 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約31 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約33 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約35 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約37 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約39 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約41 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約43 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約45 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約47 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約49 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約51 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約52 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約53 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約54 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約55 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約56 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約57 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約58 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約59 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約65 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約75 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約85 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約95 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約105 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約110 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約115 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約120 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約125 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約130 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約135 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約140 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約145 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約6 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約7 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約8 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約9 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約21 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約23 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約25 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約27 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約29 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約31 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約33 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約35 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約37 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約39 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約41 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約43 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約45 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約47 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約49 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約51 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約52 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約53 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約54 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約55 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約56 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約57 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約58 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約59 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約65 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約75 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約85 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約95 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約105 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約110 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約115 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約120 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約125 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約130 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約135 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約140 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約145 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約6 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約7 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約8 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約9 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約21 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約23 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約25 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約27 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約29 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約31 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約33 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約35 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約37 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約39 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約41 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約43 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約45 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約47 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約49 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約51 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約52 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約53 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約54 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約55 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約56 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約57 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約58 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約59 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約65 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約75 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約85 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約95 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約105 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約110 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約115 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約120 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約125 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約130 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約135 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約140 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約145 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約6 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約7 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約8 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約9 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約21 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約23 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約25 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約27 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約29 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約31 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約33 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約35 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約37 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約39 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約41 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約43 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約45 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約47 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約49 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約51 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約52 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約53 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約54 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約55 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約56 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約57 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約58 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約59 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約65 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約75 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約85 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約95 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約105 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約110 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約115 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約120 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約125 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約130 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約135 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約140 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約145 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括：每天向有需要之患者、每週一次向有需要之患者、一週兩次向有需要之患者或一週三次向有需要之患者投與式(I)化合物之結晶無水形式的負載劑量持續第一時段；且每天向有需要之患者、每週一次向有需要之患者、一週兩次向有需要之患者或一週三次向有需要之患者投與結晶無水形式之維持劑量持續第二時段。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續一天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續兩天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續三天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續四天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續五天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續六天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續七天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續八天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續九天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一天一次，持續十天。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。

在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。

在一些實施例中，投與維持劑量可包括每天向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約6 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約7 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約8 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約9 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為每天約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週一次。

在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。

在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg式(I)化合物之結晶無水形式，一週三次。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與30 mg式(I)化合物之結晶無水形式之負載劑量持續5天，隨後一週兩次30 mg之維持劑量。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與30 mg式(I)化合物之結晶無水形式之負載劑量持續3天，隨後每天10 mg之維持劑量。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與20 mg式(I)化合物之結晶無水形式之負載劑量持續3天，隨後每天6 mg之維持劑量。

在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括向有需要之患者投與劑量為30 mg之式(I)化合物之結晶無水形式，一週兩次。

在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式之投與可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑、皮下、瘤內注射、關節內注射，及經由黏膜組織直接吸收。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式之投與可藉由口服途徑實現。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式之投與可藉由關節內注射來實現。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式之投與可藉由瘤內注射來實現。

在一些實施例中，在任何給定情況下之最適合投與將視所治療之病狀之性質及嚴重程度而定。劑量可宜以單位劑型呈現且藉由醫藥技術中熟知之任一方法製備。

在一些實施例中，本文提供一種治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)之方法，其包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。

在一些實施例中，本文提供一種治療神經退化性疾病之方法，其包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物結晶無水形式的醫藥組合物。在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。

在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，該癌症選自由以下組成之群：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤，該方法包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。

在一些實施例中，本文提供一種治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤的方法，其包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。

在一些實施例中，本文提供一種治療疾病或病狀的方法，該疾病或病狀選自由以下組成之群：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症，該方法包含向患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。

本發明考慮在手術(例如，TGCT之手術治療)之前(新佐劑)或之後(佐劑)向有需要之患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為佐劑投與。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為新佐劑投與。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為新佐劑及佐劑投與。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為新佐劑向有需要之患者投與1個月至6個月的時段，隨後將由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為佐劑投與1天至100年的時段。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為新佐劑向有需要之患者投與1個月至6個月的時段，隨後將由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為佐劑投與1天至5年的時段。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為新佐劑向有需要之患者投與3個月至6個月的時段，隨後將由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為佐劑投與1天至5年的時段。在一些實施例中，在手術之前未投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為佐劑投與1天至100年之時段。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為佐劑投與1天至5年之時段。

在一些實施例中，本文提供一種治療本發明之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，其進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為移植物宿主相互排斥病(GVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：甲氧沙林、阿巴西普、依維莫司、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白、自體血清滴眼劑、硫唑嘌呤、貝舒地爾、硼替佐米、黴酚酸莫非替爾、環磷醯胺、環孢黴素、體外光照治療、依那西普、甲磺酸伊馬替尼、依魯替尼、介白素-2、英夫利昔單抗、盧佐替尼、胺甲喋呤、莫羅單抗-CD3、噴司他汀、地尼介白素迪夫托斯、普賴松、普賴蘇穠、他克莫司、補骨脂素與紫外線A光、西羅莫司、利妥昔單抗、甲基普賴蘇穠、布地奈德、沙利竇邁、鹵夫酮及羥氯喹。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為貝舒地爾。

在一些實施例中，本文提供一種治療本發明之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，其進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節治療劑及化學治療劑。

由(I)表示之化合物之結晶無水形式可與一或多種額外治療劑組合投與以治療本文所描述之病症，諸如癌症。舉例而言，本發明提供包含由(I)表示之化合物之結晶無水形式、一或多種額外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式及一種額外治療劑。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式及兩種額外治療劑。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式及三種額外治療劑。組合療法可藉由投與兩種或更多種治療劑來達成，該兩種或更多種治療劑中之各者係分開調配及投與。舉例而言，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式及額外治療劑可單獨調配及投與。組合療法亦可藉由以單一調配物投與兩種或更多種治療劑來達成，例如包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式作為一種治療劑及一或多種額外治療劑的醫藥組合物。舉例而言，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式及額外治療劑可以單一調配物形式投與。組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或者更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或者藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或者藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或者數週。因此，兩種或者更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時內，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或者數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。雖然在許多情況下，組合療法中所用的兩種或更多種藥劑需要同時存在於患者體內，但不必定如此。

「組合療法」(或「共治療」)包括投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式及至少第二藥劑，例如，抗PD1或抗PD-L1治療劑、抗PD1或抗PD-L1抗體、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑，作為意欲提供此等治療劑之共作用之有益效應的特定治療方案之一部分。組合之有益效應包括(但不限於)由治療劑組合產生之藥物動力學或藥效學共同作用。此等治療劑的組合投與可以在限定的時間段(通常為數分鐘、數小時、數天或數週，視選定的組合而定)期間進行或直至疾病進展。組合療法意欲涵蓋依序投與多種治療劑，亦即，其中各種治療劑在不同時間投與；以及基本上同時投與此等治療劑或治療劑中之至少兩者。基本上同時投藥可以藉由例如向個體投與具有固定比率之各種治療劑的單個錠劑或膠囊或各種治療劑的多次單一單位劑量來達成。依序或基本上同時投與各種治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑、皮下、瘤內注射，及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，選定組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑可口服投與。或者，例如，所有治療劑可口服投與，或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。投與治療劑之順序嚴格而言並非關鍵。

組合療法亦可涵蓋與其他生物活性成分及非藥物療法(包括但不限於放射療法)進一步組合投與如上文所描述之治療劑。在組合療法進一步包含非藥物療法的情況下，非藥物療法可在任何適合時間執行，只要治療劑與非藥物療法之組合共同作用達成有益的效果。舉例而言，在適當情況下，當非藥物療法在時間上自治療劑的投與移除時(可能隔數日或甚至數週)，仍達成有益效果。

組合之組分可以同時、依序或組合投與患者。應瞭解，當使用組合物或方法時，各組分可存在於相同的醫藥學上可接受之賦形劑中且因此同時投與。其可存在於單獨的醫藥賦形劑中，諸如同時服用的習知口服劑型。術語「組合」進一步指各化合物以各別劑型提供且依序投與的情況。

雖然不希望受理論束縛，但認為根據本文所描述之方法投與CSF-1R抑制劑與一或多種抗PD1或抗PD-L1治療劑之組合可在顯著抑制原發腫瘤生長及將免疫系統調節成抗腫瘤狀態方面提供相加效應，此可有益於治療與巨噬細胞增殖、存活或生物學作用相關的病症，包括治療TGCT。可與本文所描述之CSF-1R抑制劑組合投與的抗PD1或抗PD-L1治療劑之實例包括(但不限於)納武單抗、匹地利珠單抗、西米普利單抗、替雷利珠單抗、AMP-224、AMP-514及帕博利珠單抗。

由式(I)表示之化合物之結晶無水形式可與其他免疫調節劑組合使用，包括(但不限於)抗PD-L1治療劑，包括阿特珠單抗、度伐魯單抗、BMS-936559及艾維路單抗；抗TIM3治療劑，包括TSR-022及MBG453；抗LAG3治療劑，包括瑞拉利單抗(relatlimab)、LAG525及TSR-033；CD40促效劑治療劑，包括SGN-40、CP-870,893及RO7009789；抗CD47治療劑，包括Hu5F9-G4；抗CD20治療劑、抗CD38治療劑，或其他免疫調節治療劑，包括沙利竇邁、去羰利竇邁胺、沙利竇邁胺、美齊度胺、普賴松及地塞米松。

肉瘤包含多種不同的惡性疾病，包括骨及軟組織來源的超過五十種亞型。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有局部晚期及轉移性高級別肉瘤的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有局部晚期肉瘤的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有轉移性高級別肉瘤的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有晚期轉移性肉瘤的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有未分化多形性肉瘤(UPS)的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有黏液纖維肉瘤(MFS)的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有平滑肌肉瘤(LMS)的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與艾維路單抗之組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有未分化脂肪肉瘤(DDLPS)的患者投與由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與艾維路單抗之組合。

由式(I)表示之化合物之結晶無水形式亦可與一或多種化學治療劑組合使用，包括(但不限於)抗微管蛋白劑(例如，紫杉醇、用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白結合顆粒、艾瑞布林、阿布拉生、多西他賽、伊沙匹隆、長春新鹼或長春瑞濱)；LHRH拮抗劑，包括(但不限於)亮丙立德、戈舍瑞林、曲普瑞林或組胺瑞林；抗雄激素劑，包括(但不限於)阿比特龍、氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特、乙酸環丙孕酮、恩雜魯胺及阿帕魯胺；抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬、氟維司群、阿那曲唑、來曲唑及依西美坦；DNA烷基化劑(包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、環磷醯胺、依弗醯胺及替莫唑胺)；DNA嵌入劑(包括阿黴素、聚乙二醇化脂質體阿黴素、道諾黴素、艾達黴素及表阿黴素)；5-氟尿嘧啶；卡培他濱；阿糖胞苷；地西他濱；5-氮雜胞苷；吉西他濱胺甲喋呤；硼替佐米；及卡非佐米。

由式(I)表示之化合物之結晶無水形式亦可與靶向治療劑組合使用，該等靶向治療劑包括激酶抑制劑厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、依維莫司、坦羅莫司、阿貝力布、LEE011、帕泊昔布、瑞博昔布、克卓替尼、卡博替尼、舒尼替尼、帕佐泮尼、索拉非尼、瑞戈非尼、阿西替尼、達沙替尼、伊馬替尼、尼羅替尼、維羅非尼、達拉非尼、曲美替尼、考比替尼、畢尼替尼、艾德昔布、喹雜替尼、阿瓦替尼、BLU-667、BLU-263、Loxo 292、拉羅替尼及喹雜替尼；抗雌激素劑，包括(但不限於)他莫昔芬、氟維司群、阿那曲唑、來曲唑及依西美坦；抗雄激素劑，包括(但不限於)乙酸阿比特龍、恩雜魯胺、尼魯米特、比卡魯胺、氟他胺、乙酸環丙孕酮；類固醇劑，包括(但不限於)普賴松及地塞米松；PARP抑制劑，包括(但不限於)訥拉帕尼、奧拉帕尼及盧卡帕尼；拓樸異構酶I抑制劑，包括(但不限於)伊立替康、喜樹鹼及拓樸替康；拓樸異構酶II抑制劑，包括(但不限於)依託泊苷、磷酸依託泊苷及米托蒽醌；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，包括(但不限於)伏立諾他、羅米地辛、帕比諾他、丙戊酸及貝林諾他；DNA甲基化抑制劑，包括(但不限於) DZNeP及5-氮雜-2'-去氧胞苷；蛋白酶體抑制劑，包括(但不限於)硼替佐米及卡非佐米、沙利竇邁、去羰利竇邁胺、沙利竇邁胺；生物學藥劑，包括(但不限於)曲妥珠單抗、阿多-曲妥珠單抗、帕妥株單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、伊匹單抗、曲美木單抗；疫苗，包括(但不限於)西普亮塞-T；及放射療法。

由式(I)表示之化合物之結晶無水形式亦可與以下組合使用：抗血管生成劑，包括AMG386、貝伐單抗及阿柏西普；及抗體-藥物結合物(ADC)，包括但不限於吉妥珠單抗奧佐米星、本妥昔單抗維多汀、曲妥珠單抗美坦新、英妥珠單抗奧佐米星、泊洛妥珠單抗維多汀、恩諾單抗維多汀、曲妥珠單抗德魯替康、戈沙妥珠單抗戈維替康、貝蘭妥單抗馬佛多坦、美妥莫單抗帕蘇多托克斯、朗妥昔單抗特林，其中ADC中所含之有效負載包括(但不限於)喜樹鹼之衍生物、吡咯并苯并二氮呯二聚體(PBD)、吲哚啉并苯并二氮呯二聚體(IGN)、DM1、DM4、MMAE或MMAF。

在一些實施例中，額外治療劑係選自促黃體素釋放激素(LHRH)類似物，包括戈舍瑞林及亮丙立德。

在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：依維莫司、曲貝替定、阿布拉生、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞、厄洛替尼、達沙替尼、尼羅替尼、德卡替尼、帕尼單抗、胺柔比星、奧戈伏單抗、Lep-etu、諾拉曲特、AZD2171、巴他布林、阿圖圖納布、紮木單抗、艾特咔林、漢防己鹼、盧比替康、替米利芬、奧利默森、曲美木單抗、伊匹單抗、棉子酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽、吉馬替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR₁KRX-0402、硫蒽酮、LY 317615、紐拉迪布、維特斯潘、RTA 744、SDX 102、他侖帕奈、阿曲生坦、XR 311、羅米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、阿黴素、伊立替康、脂質體阿黴素、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、ZK-304709、塞利希布；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱、L-麩胺酸、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲醯基]-二鈉鹽七水合物、喜樹鹼、標記PEG之伊立替康、他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、結合之雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258、3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基-喹啉酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙立德、雙羥萘酸曲普瑞林、乙酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮、乙酸甲地孕酮、雷諾昔酚、比卡魯胺、氟他尼、尼魯米特、乙酸甲地孕酮、CP-724714、TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗體、艾必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、愛納法尼、BMS-214662、替吡法尼、阿米福汀、NVP-LAQ824、辛二醯基苯胺異羥肟酸、丙戊酸、曲古黴素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、胺麩精、阿薩克林、阿那格雷、L-天冬醯胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、博萊黴素、布舍瑞林、白消安、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯屈膦酸鹽、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、道諾黴素、己烯雌酚、表阿黴素、氟達拉賓、氟可體松、氟羥甲基睪酮、氟他胺、吉西他濱、格列衛、羥基尿素、艾達黴素、異環磷醯胺、伊馬替尼、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、甲基二(氯乙基)胺、美法侖、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、尼魯米特、奧曲肽、奧沙利鉑、帕米膦酸鹽、噴司他汀、普卡黴素、卟吩姆、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、鏈脲佐菌素、替尼泊苷、睪固酮、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派、視網酸、長春地辛、13-順式-視黃酸、苯丙胺酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-去氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巰基嘌呤、去氧助間型黴素、促鈣三醇、伐柔比星、光神黴素、長春鹼、長春瑞濱、拓樸替康、拉佐欣、馬立馬司他、COL-3、鯊癌靈、BMS-275291、角鯊胺、內皮生長抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑素、維他欣、曲洛昔芬、艾多昔芬、螺內酯、非那雄胺、西米替丁、曲妥珠單抗、地尼介白素迪夫托斯、吉非替尼、硼替佐米、伊立替康、拓樸替康、阿黴素、多西他賽、長春瑞濱、貝伐單抗(單株抗體)及艾必妥、無十六醇聚氧乙烯醚之紫杉醇、埃博黴素B、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、坦羅莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、達貝泊汀、紅血球生成素、顆粒球群落刺激因子、卓骨祂、普賴松、西妥昔單抗、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、氮胞苷、PEG-L-天冬醯胺酶、去羰利竇邁胺、吉妥珠單抗、氫化可體松、介白素-11、右雷佐生、阿侖單抗、全反式維甲酸、酮康唑、介白素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基普賴蘇穠、伊布單抗泰澤坦、雄激素、地西他濱、六甲蜜胺、貝沙羅汀、托西莫單抗、三氧化二砷、可體松、依替膦酸鹽、米托坦、環孢靈、脂質體道諾黴素、Edwina-天冬醯胺酶、鍶89、卡索匹坦、奈妥吡坦、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊、阿匹坦、苯海拉明、羥嗪、甲氧氯普胺、勞拉西泮、阿普唑侖、氟派醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基普賴蘇穠、丙氯拉嗪、格拉司瓊、昂丹司瓊、多拉司瓊、特比司瓊、培非格司亭、紅血球生成素、阿法依泊汀、阿法達貝泊汀、易普單抗、維羅非尼及其混合物。

在本發明之任何其他態樣之一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之治療有效量或包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物之治療有效量係口服投與。

在一些實施例中，本文提供一種治療腱鞘巨細胞瘤之方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。

在一些實施例中，本文提供一種治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)之方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物結晶無水形式的醫藥組合物。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。

在一些實施例中，本文提供一種治療神經退化性疾病之方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物結晶無水形式的醫藥組合物。在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。

在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，該癌症選自由以下組成之群：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤，該方法包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。

在一些實施例中，本文提供一種治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤的方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。

在一些實施例中，本文提供一種治療疾病或病狀之方法，該疾病或病狀選自由以下組成之群：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症，該方法包含向該患者口服投與治療有效量之由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，或治療有效量之包含由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的醫藥組合物。

在一些實施例中，本文提供一種治療本發明之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，其進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為移植物宿主相互排斥病(GVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：甲氧沙林、阿巴西普、依維莫司、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白、自體血清滴眼劑、硫唑嘌呤、貝舒地爾、硼替佐米、黴酚酸莫非替爾、環磷醯胺、環孢黴素、體外光照治療、依那西普、甲磺酸伊馬替尼、依魯替尼、介白素-2、英夫利昔單抗、盧佐替尼、胺甲喋呤、莫羅單抗-CD3、噴司他汀、地尼介白素迪夫托斯、普賴松、普賴蘇穠、他克莫司、補骨脂素與紫外線A光、西羅莫司、利妥昔單抗、甲基普賴蘇穠、布地奈德、沙利竇邁、鹵夫酮及羥氯喹。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為貝舒地爾。

在一些實施例中，本文提供一種治療本發明之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，其進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為免疫調節治療劑及化學治療劑。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的用途，其用於製造供治療腱鞘巨細胞瘤之藥劑。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的用途，其用於製造供治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)之藥劑。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物宿主相互排斥病(GVHD)為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的用途，其用於製造供治療神經退化性疾病之藥劑。在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群之癌症的藥劑：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之用途，其用於製造供治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)表現之腫瘤的藥劑。

在一些實施例中，本文提供一種由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群之疾病或病狀的藥劑：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症。

在本發明之一些態樣中，在使用由式(I)表示之化合物之結晶無水形式時，在製造用於治療疾病或病狀之藥劑中，結晶無水形式之量為約1 mg至約150 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約2 mg至約35 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約2.0 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg、約2.7 mg、約2.8 mg、約2.9 mg或約3.0 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約2.0 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約10.0 mg、約10.1 mg、約10.2 mg、約10.3 mg、約10.4 mg、約10.5 mg、約10.6 mg、約10.7 mg、約10.8 mg、約10.9 mg或約11.0 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約10.0 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約14.0 mg、約14.1 mg、約14.2 mg、約14.3 mg、約14.4 mg、約14.5 mg、約14.6 mg、約14.7 mg、約14.8 mg、約14.9 mg或約15.0 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約14.0 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約21.1 mg、約21.2 mg、約21.3 mg、約21.4 mg、約21.5 mg、約21.6 mg、約21.7 mg、約21.8 mg、約21.9 mg或約22.0 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約21.7 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約30.0 mg、約30.1 mg、約30.2 mg、約30.3 mg、約30.4 mg、約30.5 mg、約30.6 mg、約30.7 mg、約30.8 mg、約30.9 mg或約31.0 mg。在一些實施例中，結晶無水形式之量為約30.0 mg。劑量中斷及調整

由於患者經歷的不良事件，可在投與本文所描述之由式(I)表示之化合物的方法中進行劑量調整。在一些實施例中，劑量調整為劑量中斷。在一些實施例中，劑量調整為永久停止給藥。在一些實施例中，劑量調整為劑量減少。在一些實施例中，向患者投與之由式(I)表示之化合物的劑量自一週兩次30 mg，例如包含30 mg由式(I)表示之化合物之無水形式的一種膠囊，或例如包含32.5 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的一種膠囊，降低至一週兩次20 mg，例如包含20 mg由式(I)表示之化合物之無水形式的一種膠囊，或例如包含21.7 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的一種膠囊。在一些實施例中，向患者投與之由式(I)表示之化合物的劑量自一週兩次30 mg，例如包含30 mg由式(I)表示之化合物之無水形式的一種膠囊，或例如包含32.5 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的一種膠囊，降低至一週兩次14 mg，例如包含14 mg由式(I)表示之化合物之無水形式的一種膠囊，或例如包含15.2 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的一種膠囊。在一些實施例中，向患者投與之由式(I)表示之化合物的劑量自一週兩次20 mg，例如包含20 mg由式(I)表示之化合物之無水形式的一種膠囊，或例如包含21.7 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的一種膠囊，降低至一週兩次14 mg，例如包含14 mg由式(I)表示之化合物之無水形式的一種膠囊，或例如包含15.2 mg由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的一種膠囊。在一些實施例中，不良反應選自由以下組成之群：肝膽升高及治療相關之皮膚或皮下病症。在一些實施例中，治療相關之皮膚或皮下病症選自由以下組成之群：斑丘疹、搔癢病、風疹、濕疹及乾燥皮膚。

根據本文所描述之方法，亦可在投與由式(I)表示之化合物之前或期間向患者投與額外治療，以預防或改善不良事件。在一些實施例中，在投與由式(I)表示之化合物之前及/或期間向該患者投與局部組合物(例如，潤膚劑)以預防或改善不良皮膚病學反應之發作。固態多晶型現象

對於一些化合物而言，不同多晶型物之出現係可能的。單一化合物可能產生具有不同物理特性，諸如X射線繞射圖、紅外吸收光譜及NMR光譜之多種固體。固體形式之此變化可為顯著的，且可引起生物可用性、穩定性方面之差異及所調配醫藥產品之其他差異。由於多晶型形式之物理特性可變化，因此監管機構要求應努力鑑別新藥物質之所有多晶型形式，例如結晶、非晶、溶劑合物等。

無法預測給定化合物的多晶型形式之存在及可能數目，且不存在可用於製備物質之多晶型形式之「標準」程序。然而，醫藥學上適用的化合物之新形式可提供改善醫藥產品之效能特徵的機會。此外，額外多晶型形式，包括溶劑合物多晶型物之發現可幫助鑑別一批活性醫藥成分之多晶型含量。舉例而言，在一些情況下，相同藥物之不同形式可展現出極為不同的溶解度及不同溶解速率。

結晶形式藉由散射技術，例如x射線繞射粉末圖；藉由光譜方法，例如紅外、¹³C核磁共振光譜法；及藉由熱技術，例如差示掃描熱量測定或差示熱分析來表徵。本發明之化合物之最佳藉由根據此項技術中已知之程序測定之X射線粉末繞射圖來表徵。關於此等技術之論述，參見J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975 64:1269-1288，及J. Haleblian及W. McCrone, J. Pharm. Sci. 1969 58:91 1-929。可注意到，熟習此項技術者可容易地識別位於X射線粉末繞射圖中之某些峰之存在或不存在且其為其他結晶形式之特徵。

一般而言，粉末X射線繞射法中之繞射角(2θ)可具有在± 0.2°之範圍內的誤差。因此，前述繞射角值應理解為包括約± 0.2°範圍內之值。因此，本發明不僅包括X射線粉末繞射法中之峰繞射角彼此完全重合的晶體，且亦包括峰繞射角彼此重合且有約±.0.2°之誤差的晶體。因此，在本說明書中，片語「在7.9°的繞射角(2θ ± 0.2°)處具有繞射峰」意謂「在7.7°至8.1°的繞射角(2θ)處具有繞射峰」。雖然不同批次化合物之x射線粉末繞射圖中的峰強度可略微變化，但峰及峰位置對於特定多晶型形式為特徵所在。或者，當由一般熟習此項技術者考慮時，術語「約」意謂在平均值的可接受標準誤差內。XRPD峰之相對強度可視樣品製備技術、晶體尺寸分佈、所使用之各種過濾器、樣品安裝程序及所使用之特定儀器而變化。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，在XRPD的情形下，術語「實質上」意謂涵蓋峰指配值可變化加或減約0.2度。此外，視機器類型或設定(例如，是否使用Ni過濾器)而定，可觀測到新峰，或現有峰可能消失。醫藥調配物

本發明之醫藥調配物含有本發明之由式(I)表示之化合物之結晶固態形式中之任一者或組合，例如由式(I)表示之化合物之結晶二水合物或結晶無水形式。除活性成分之外，本發明之醫藥調配物可含有一或多種賦形劑。出於各種目的將賦形劑添加至調配物中。

稀釋劑增加固體醫藥組合物之體積，且可使得含有組合物之醫藥劑型更容易由患者及照護者處理。固體組合物的稀釋劑包括例如微晶纖維素(例如，Avicel®)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit®)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨糖醇及滑石。

壓製成諸如錠劑之劑型的固體醫藥組合物可包括其功能包括在壓縮之後幫助結合活性成分及其他賦形劑的賦形劑。用於固體醫藥組合物之黏結劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(例如，Carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel®)、羥丙甲基纖維素(例如，Methocel®)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如，Kollidon®、Plasdone®)、預膠化澱粉、海藻酸鈉及澱粉。

壓製固體醫藥組合物在患者胃中的溶解速率可藉由將崩解劑添加至組合物中而增加。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol®、Primelose®)、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(例如，Kolidon®、Polyplasdone®)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、粉末纖維素、預膠化澱粉、藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉(例如，Explotab®)及澱粉。

可添加助滑劑以改良非壓製固體組合物之流動性且改良給藥準確性。可充當助滑劑之賦形劑包括膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉末纖維素、澱粉、滑石及磷酸三鈣。

當諸如錠劑之劑型藉由粉狀組合物之壓製製備時，組合物經受來自衝壓頭及染料之壓力。一些賦形劑及活性成分傾向於黏附於衝壓頭及染料之表面，此可導致產品具有凹陷及其他表面不規則性。可將潤滑劑添加至組合物中以降低黏附性且使產物容易自染料釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。

調味劑及風味劑使劑型對患者更適口。可包括於本發明之組合物中的醫藥產品的常用調味劑及調味增強劑包括麥芽糖醇、香草素、乙基香草素、薄荷醇、檸檬酸、反丁烯二酸、乙基麥芽糖醇及酒石酸。

固體及液體組合物亦可使用任何醫藥學上可接受之著色劑來染色以改良其外觀及/或促進患者鑑別產品及單位劑量水平。

在本發明之液體醫藥組合物中，活性成分及任何其他固體賦形劑可溶解或懸浮於液體載劑中，諸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。

液體醫藥組合物可含有乳化劑以在整個組合物中均勻地分散不溶於液體載劑中之活性成分或其他賦形劑。可適用於本發明之液體組合物中的乳化劑包括例如明膠、卵黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍、鹿角菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、鯨蠟硬脂醇及鯨蠟醇。

本發明之液體醫藥組合物亦可含有黏度增強劑以改良產品之口感及/或塗佈胃腸道內裏。此類試劑包括阿拉伯膠、海藻酸膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙酯、丙二醇藻酸鹽、海藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、黃蓍及黃原膠。

可添加甜味劑，諸如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬胺酸、果糖、甘露糖醇及倒糖以改良味道。

可以安全攝取之水平添加防腐劑及螯合劑，諸如醇、苯甲酸鈉、丁羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚及乙二胺四乙酸以改良儲存穩定性。

根據本發明，液體組合物亦可含有緩衝劑，諸如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。賦形劑之選擇及所使用之量可由調配科學家基於經驗及標準程序及此項技術中參考文獻的考慮而容易地確定。

本發明之固體組合物包括粉末、顆粒、聚結物及壓製組合物。劑量包括適用於口服、經頰、經直腸、非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、吸入劑及經眼投與之劑量。儘管在任何給定情況下之最適合投與將視所治療之病狀之性質及嚴重程度而定，但本發明之最佳途徑為口服的。劑量可宜以單位劑型呈現且藉由醫藥技術中熟知之任一方法製備。

劑型包括固體劑型，諸如錠劑、粉末、膠囊、栓劑、藥囊、糖衣錠及口含錠，以及液體糖漿、懸浮液及酏劑。

本發明之劑型可為膠囊，其含有硬殼或軟殼內之組合物，諸如本發明之粉末狀或粒化固體組合物。外殼可由明膠製成且視情況含有塑化劑，諸如甘油及山梨糖醇，以及乳濁劑或著色劑。

活性成分及賦形劑可根據此項技術中已知之方法調配成組合物及劑型。

用於壓錠或膠囊填充之組合物可藉由濕式造粒來製備。在濕式造粒中，將呈粉末形式之一些或全部活性成分及賦形劑摻合，且隨後在液體，通常水存在下進一步混合，其使得粉末結塊成顆粒。將顆粒篩分及/或研磨、乾燥，然後篩分及/或研磨至所需粒度。接著可壓錠顆粒，或可在壓錠之前添加其他賦形劑，諸如助滑劑及/或潤滑劑。

錠劑組合物可習知地藉由乾式摻合來製備。例如，活性劑及賦形劑之經摻合組合物可壓製成塊或薄片，且接著壓製成壓實顆粒。壓製顆粒可隨後壓縮成錠劑。

作為乾式造粒之替代方案，可使用直接壓縮技術將經摻合之組合物直接壓至壓製劑型中。直接壓縮會產生更均勻的錠劑而不需顆粒。特別適合直接壓縮壓錠的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧乾燥乳糖、磷酸二鈣二水合物及膠態二氧化矽。此等及其他賦形劑在直接壓縮壓錠中之適當用途為熟習此項技術者已知，其具有直接壓縮壓錠之特定調配挑戰的經驗及技能。

本發明之膠囊填充可包含上文關於壓錠所描述之摻合物及顆粒中之任一者，但其不經歷最終壓錠步驟。

在其他實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶固態形式之醫藥調配物經調配用於投與哺乳動物，諸如人類。由式(I)表示之化合物之結晶固態形式可例如調配為黏性液體溶液或懸浮液，諸如透明溶液，用於注射。調配物可含有一或多種溶劑。可藉由考慮溶劑在各種pH水平、黏度(其將實現注射能力)、流動性、沸點、可混濁性及純度方面的物理及化學穩定性來選擇適合溶劑。適合溶劑包括醇USP、苯甲醇NF、苯甲酸苯甲酯USP及Castor油USP。可將額外物質添加至調配物中，諸如緩衝劑、增溶劑及抗氧化劑等。Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版。本發明涵蓋一種藉由合併根據本發明之製備之結晶固態形式及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑來製備由式(I)表示之化合物之結晶固態形式的該調配物的方法。製造方法

由式(I)表示之化合物之結晶固態形式可藉由控制獲得由式(I)表示之化合物固態形式之條件來製備及分離。本文部分提供製備指定為結晶二水合物形式及結晶無水形式的由式(I)表示之化合物之結晶固態形式、此等形式之混合物及包含此等固態形式及其混合物之醫藥組合物的方法。結晶二水合物形式

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式之方法，該方法包含自包含由式(I)表示之化合物及溶劑及水之混合物沉澱該結晶二水合物形式，分離沉澱，且乾燥沉澱。在一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)。在一些實施例中，溶劑為DMAC或DMSO。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其係藉由包含自包含由式(I)表示之化合物及溶劑及水之混合物沉澱該結晶二水合物形式、分離沉澱及乾燥沉澱的方法產生。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含：(i)提供由式(I)表示之化合物、溶劑及水之混合物；(ii)加熱該混合物以得到澄清溶液；(iii)冷卻該澄清溶液；(iv)將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料及水裝填至該溶液中；(v)冷卻所得混合物；(vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及(vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含：(i)提供由式(I)表示之化合物於二甲基乙醯胺(DMAC)及水中之混合物；(ii)將該混合物加熱至約40℃與約80℃之間，以得到澄清溶液；(iii)將該澄清溶液冷卻至約55℃與約65℃之間的溫度；(iv)將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料及水裝填至該溶液中；(v)將所得混合物冷卻至約25℃；(vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及(vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含：(i)提供由式(I)表示之化合物於二甲基乙醯胺(DMAC)及水中之混合物；(ii)將該混合物加熱至約80℃以得到澄清溶液；(iii)將該澄清溶液冷卻至約65℃；(iv)將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料及水裝填至該溶液中；(v)將所得混合物冷卻至約25℃；(vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及(vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種結晶固態形式，其為由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其藉由包含以下之方法製備：(i)提供由式(I)表示之化合物、溶劑及水之混合物；(ii)加熱該混合物以得到澄清溶液；(iii)冷卻該澄清溶液；(iv)將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料及水裝填至該溶液中；(v)冷卻所得混合物；(vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及(vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種結晶固態形式，其為由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其藉由包含以下之方法製備：(i)提供由式(I)表示之化合物於二甲基乙醯胺(DMAC)及水中之混合物；(ii)將該混合物加熱至約40℃與約80℃之間，以得到澄清溶液；(iii)將該澄清溶液冷卻至約55℃與約65℃之間的溫度；(iv) 將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料及水裝填至該溶液中；(v)將所得混合物冷卻至約25℃；(vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及(vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其藉由包含以下之方法製備：(i)提供由式(I)表示之化合物於二甲基乙醯胺(DMAC)及水中之混合物；(ii)將該混合物加熱至約80℃以得到澄清溶液；(iii)將該澄清溶液冷卻至約65℃；(iv)將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料及水裝填至該溶液中；(v)將所得混合物冷卻至約25℃；(vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及(vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物與溶劑之混合物加熱至約40℃與約80℃之間的溫度。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物與溶劑之混合物加熱至約50℃與約80℃之間的溫度。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物與溶劑之混合物加熱至約60℃與約80℃之間的溫度。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物及溶劑之溶液冷卻至約50℃與約70℃之間的溫度且裝填由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含使式(I)表示之化合物及溶劑之溶液冷卻至約55℃與約65℃之間的溫度且裝填由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將式(I)表示之化合物及溶劑之溶液冷卻至約65℃之溫度且裝填由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物與溶劑合併，該溶劑係選自醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物與選自丙酮、二甲基乙醯胺(DMAC)及二甲亞碸(DMSO)之溶劑合併。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物與選自二甲基乙醯胺(DMAC)及二甲亞碸(DMSO)之溶劑合併。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物與二甲基乙醯胺(DMAC)合併。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物、溶劑及水合併，其中溶劑與水之比率為約1:1至約30:1。在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物、溶劑及水合併，其中溶劑與水之比率為約1:1至約20:1。在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物、溶劑及水合併，其中溶劑與水之比率為約5:1至約20:1。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物、溶劑及水合併，且在不超過約50℃之溫度下乾燥所得經分離固體。在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物、溶劑及水合併，且在不超過約45℃之溫度下乾燥所得經分離固體。在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物、溶劑及水合併，且在不超過約40℃之溫度下乾燥所得經分離固體。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式之方法，其包含：(i)提供由式(I)表示之化合物與溶劑之混合物；(ii)用由式(I)表示之化合物之二水合物形式的經研磨種子材料裝填該混合物；(iii)進一步用溶劑裝填(ii)中之混合物，得到經裝填懸浮液系統；(iv)冷卻該經裝填懸浮液系統以產生固體沉澱；及(v)分離所得固體沉澱，得到結晶二水合物形式，其具有均勻粒度分佈，該均勻粒度分佈為種子材料粒度分佈之倍數。

在一些實施例中，步驟(i)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)，以及其組合。舉例而言，溶劑為水、丙酮、DMAC或DMSO或其組合。

在一些實施例中，步驟(iii)中之溶劑為水。

在一些實施例中，在步驟(iii)中，裝填係在高於25℃之溫度下進行。例如，裝填係在約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃之溫度下進行。

在一些實施例中，在步驟(iv)中，冷卻至約15℃、約20℃、約25℃、約30℃或約35℃。在一些實施例中，在步驟(iv)中，冷卻係以約0.01-10℃/min，諸如約0.1℃/min、0.5℃/min、1.0℃/min或約2℃/min進行。結晶無水形式

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，該方法包含自包含由式(I)表示之化合物及溶劑之混合物沉澱該結晶無水形式，分離沉澱且乾燥沉澱。在一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)。在一些實施例中，溶劑為丙酮、DMAC或DMSO。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其藉由包含自包含由式(I)表示之化合物及溶劑之混合物沉澱該結晶二水合物形式、分離沉澱且乾燥沉澱的方法產生。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，該方法包含在真空烘箱中乾燥由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其藉由包含將由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式在真空烘箱中乾燥的方法產生。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之方法，該方法包含自包含由式(I)表示之化合物及溶劑之溶液沉澱該結晶無水形式且乾燥所得經分離固體。在一些實施例中，將由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料裝填至溶液中。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，其包含：i)提供由式(I)表示之化合物或由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及溶劑之混合物；ii)加熱該混合物以得到澄清溶液；iii)冷卻所得溶液；iv)裝填由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料及溶劑(或者，裝填溶劑且隨後裝填由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料)；v)冷卻所得混合物；vi)過濾所得混合物；及vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，其包含：i)提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式於二甲亞碸(DMSO)中之混合物；ii)將該混合物加熱至約65℃與約70℃之間，以得到澄清溶液；iii)將所得溶液冷卻至約60℃與約65℃之間；iv) 裝填由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料，隨後裝填異丙醇(或者，(iv)裝填異丙醇，隨後裝填式(I)化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料)；v)將所得混合物冷卻至約5℃與約10℃之間；vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，其包含：i)提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式於二甲亞碸(DMSO)中之混合物；ii)將該混合物加熱至約70℃以得到澄清溶液；iii)將該溶液冷卻至約65℃；iv)裝填由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料，隨後裝填異丙醇(或者，(iv)裝填異丙醇，隨後裝填式(I)化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料)；v)將所得混合物冷卻至約5℃；vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其藉由包含以下之方法製備：i)提供由(I)表示之化合物之結晶二水合物形式於二甲亞碸(DMSO)中之混合物；ii)將該混合物加熱至約65℃與約70℃之間，以得到澄清溶液；iii)將所得溶液冷卻至約60℃與約65℃之間；iv) 裝填由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料，隨後裝填異丙醇(或者，(iv)裝填異丙醇，隨後裝填式(I)化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料)；v)將所得混合物冷卻至約5℃與約10℃之間；vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及vii)乾燥經分離沉澱，得到由式(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供由式(I)表示之化合物之結晶無水形式，其藉由包含以下之方法製備：i)提供由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式於二甲亞碸(DMSO)中之混合物；ii)將該混合物加熱至約70℃以得到澄清溶液；iii)將該溶液冷卻至約65℃；iv)裝填由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料，隨後裝填異丙醇(或者，(iv) 裝填異丙醇，隨後裝填式(I)化合物之結晶無水形式的經研磨種子材料)；v)將所得混合物冷卻至約5℃；vi)藉由過濾所得混合物來分離沉澱；及vii)乾燥經分離沉澱，得到由(I)表示之化合物之結晶無水形式。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之方法，其包含將由式(I)表示之化合物或由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及溶劑或水之混合物加熱至約40℃與約80℃之間的溫度。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物或由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及溶劑或水之混合物加熱至約50℃與約80℃之間的溫度。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之方法，其包含將由式(I)表示之化合物或由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式及溶劑或水之混合物加熱至約60℃與約80℃之間的溫度。

在一些實施例中，本文提供一種製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物或結晶二水合物形式與溶劑合併，該溶劑選自醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物或結晶二水合物形式與選自丙酮、二甲基乙醯胺(DMAC)及二甲亞碸(DMSO)之溶劑合併。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物或結晶二水合物形式與選自二甲基乙醯胺(DMAC)或二甲亞碸(DMSO)之溶劑合併。

在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的方法，其包含將由式(I)表示之化合物或結晶二水合物形式與溶劑合併，且在不超過約160℃之溫度下乾燥所得分離固體。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之方法，其包含將由式(I)表示之化合物或結晶二水合物形式與溶劑合併，且在不超過約155℃之溫度下乾燥所得分離固體。在一些實施例中，本文提供一種用於製備由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之方法，其包含將由式(I)表示之化合物或結晶二水合物形式與溶劑合併，且在不超過約150℃之溫度下乾燥所得分離固體。結晶固態形式之穩定性

由式(I)表示之化合物之結晶固態形式高度穩定。當本文所用時，術語「穩定形式」係指式(I)化合物在儲存後之固態形式，在靜態儲存後(例如，在約25℃至約40℃下在約0-97%相對濕度下靜態儲存至少4週後)，包含至少75% (w/v或w/w)、80% (w/v或w/w)、85% (w/v或w/w)、90% (w/v或w/w)、95% (w/v或w/w)、96% (w/v或w/w)、97% (w/v或w/w)、98% (w/v或w/w)或99% (w/v或w/w)之該等特定固態形式。在一些實施例中，用於穩定性測試之儲存條件為處於約25℃、約60%相對濕度下，諸如至少1年、2年、3年、4年或5年處於約25℃、約60%相對濕度下。在一些實施例中，用於穩定性測試之儲存條件為約25℃及約0-97%相對濕度持續至少4週，諸如約25℃及約0%相對濕度持續至少4週或約25℃及約97%相對濕度持續至少4週。在一些實施例中，用於穩定性測試之儲存條件為約40℃及約0-75%相對濕度持續至少4週，諸如約40℃及約0%相對濕度持續至少4週或約40℃及約75%相對濕度持續至少4週。

在一些實施例中，式(I)化合物之特定固態形式之穩定性需要至少75% (w/v或w/w)、80% (w/v或w/w)、85% (w/v或w/w)、90% (w/v或w/w)、95% (w/v或w/w)、96% (w/v或w/w)、97% (w/v或w/w)、98% (w/v或w/w)或99% (w/v或w/w)之該形式在儲存時段結束時保持呈該形式，例如不轉化為另一形式之式(I)化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約60%相對濕度下靜態儲存至少1年後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約60%相對濕度下靜態儲存至少2年後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約60%相對濕度下靜態儲存至少3年後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約60%相對濕度下靜態儲存至少4年後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約60%相對濕度下靜態儲存至少5年後穩定。

在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少1週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少2週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少3週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少4週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少1個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少2個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少3個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少4個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少5個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少6個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少12個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少24個月後穩定。

在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃、約75%相對濕度下靜態儲存至少1週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少2週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃、約75%相對濕度下靜態儲存至少3週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少4週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃、約75%相對濕度下靜態儲存至少1個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少2個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃、約75%相對濕度下靜態儲存至少3個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少4個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少5個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少6個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃、約75%相對濕度下靜態儲存至少12個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少24個月後穩定。

在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下在約97%相對濕度下靜態儲存至少1週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少2週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃、約97%相對濕度下靜態儲存至少3週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少4週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少1個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少2個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少3個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少4個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少5個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少6個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少12個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約25℃下、約97%相對濕度下靜態儲存至少24個月後穩定。

在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少1週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少2週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少3週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少4週後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少1個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少2個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少3個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下在約75%相對濕度下靜態儲存至少4個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少5個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少6個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少12個月後穩定。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶無水形式在約40℃下、約75%相對濕度下靜態儲存至少24個月後穩定。

在一些實施例中，本文提供穩定的式(I)化合物之結晶二水合物形式。

在另一實施例中，本文提供穩定的式(I)化合物之結晶無水形式。

在另一實施例中，本文提供一種組合物，其包含穩定的式(I)化合物之結晶二水合物形式。

在另一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其基本上由穩定的式(I)化合物之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑組成。

在另一實施例中，本文提供一種組合物，其包含式(I)化合物之結晶無水形式。

在另一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其基本上由穩定的式(I)化合物之無水形式及醫藥學上可接受之賦形劑組成。實例

本發明之範疇不受意欲作為本發明幾個態樣之說明的實例中所揭示的特定實施例限制，且功能上等效的任何實施例均落入本發明之範疇內。實際上，除本文所示及所描述之外，本發明之各種修改將為熟習此項技術者顯而易見且欲落入所附申請專利範圍之範疇內。實例1. 式(I)化合物之結晶二水合物形式之例示性製備

式(I)化合物之結晶二水合物形式之一例示性結晶程序如下。將二甲基乙醯胺添加至清潔反應器中。隨後，將乾燥固體化合物濾餅添加至反應器中，隨後添加去離子水。將反應器內容物加熱至約80℃之溫度持續至少3小時。隨後，將反應器內容物冷卻至約65℃之溫度持續至少1小時。接著，在約65℃之溫度下攪拌反應器內容物至少20分鐘。隨後，向反應器裝填式(I)化合物之微粉化種子，且在約65℃之溫度下攪拌反應器內容物至少15分鐘(但小於1小時)。將去離子水添加至反應器中，同時維持約65℃之溫度至少4小時。隨後，將反應器內容物冷卻至約25℃的溫度持續至少6.5小時(建議冷卻斜率為約0.1℃/min)。接下來，在約25℃之溫度下攪拌反應器內容物至少5小時。之後，過濾反應器內容物，且濾餅用去離子水洗滌兩次。隨後，濾餅在約40℃之夾套溫度下用氮氣流真空乾燥。

舉例而言，式(I)化合物之結晶二水合物形式根據實例1A製備：實例1A：式(I)化合物之結晶二水合物形式之製備

將由式(I)表示之化合物分配至具有葉輪及熱電偶之容器中。將二甲基乙醯胺(DMAC)及水裝填至容器中，得到5個體積之DMAC:H₂O (4.25個體積之DMAC及0.75個體積之H₂O)比。攪拌系統，得到材料完全懸浮液，且加熱至約80℃，得到澄清溶液。接著將系統冷卻至約65℃且保持約15分鐘。將式(I)化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子材料(例如藉由實例1B製備) (式(I)化合物之重量的約5 wt.%)裝填至容器。系統保持15-60分鐘。在65℃下，經約4小時(0.5個體積/小時)將水(2個體積)裝填至器。經約6.5小時使系統以約0.1℃/min冷卻至約25℃，之後在室溫下攪拌混合物約5小時。經由真空過濾分離固體沉澱，用水(約10個體積)洗滌且在不高於40℃之溫度下在真空及氮氣流下乾燥，直至根據卡爾費雪分析(Karl Fischer analysis；KF)之水分含量不超過約8%且不小於約6%。

實例1B描述製備式(I)化合物之結晶二水合物形式的另一例示性方法：實例1B：式(I)化合物之結晶二水合物形式之製備

在不高於45℃之溫度下向式(I)化合物於二氯甲烷(DCM)-甲醇(約2公升)中之溶液中添加丙酮(約5公升)。在不高於45℃之溫度下將所得混合物減壓濃縮至約2公升體積。添加丙酮(約5公升)且在不高於45℃之溫度下將所得混合物減壓濃縮至約2公升體積。向所得混合物中添加丙酮(約10公升，11.6個體積)及水(約0.5公升，0.61個體積)。在約50℃下加熱混合物至少8小時，且隨後冷卻至環境溫度。過濾固體，用丙酮(約3公升)及水(約0.2公升)之混合物洗滌，且在不高於40℃下減壓乾燥，直至藉由卡爾費雪分析(KF)測定之水分含量不超過約8%且不小於約6%。實例2：製備式(I)化合物之結晶無水形式

將結晶二水合物形式與DMSO (5個體積)合併且加熱至約70℃，得到澄清溶液。將溶液冷卻至約65℃，且將異丙醇(1.5個體積)裝入容器，隨後裝入結晶無水形式之種子(初始結晶二水合物形式之5 wt.%)。將所得懸浮液在約65℃下攪拌約1小時，且隨後經約2小時經由注射器泵添加異丙醇(3.5個體積)。以約0.1℃/min將懸浮液冷卻至約5℃且攪拌隔夜。或者，將澄清溶液(DMSO，5個體積，70℃)冷卻至約60℃且添加結晶無水形式之種子(初始結晶二水合物形式之5 wt.%)。在約60℃下攪拌所得懸浮液約1小時，且接著經約2小時添加異丙醇(5.0個體積)。以約0.1℃/min將懸浮液冷卻至約5℃且攪拌隔夜。在各情況下，所得固體藉由過濾分離，用異丙醇洗滌且減壓乾燥，得到結晶無水形式。實例3：受控粒度接種

出乎意料地，發現在DMAC-水結晶期間，使用經控制之粒度經研磨的由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為種子能夠控制所得由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒徑分佈(PSD)。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式的PSD係由結晶中使用的種子之PSD控制。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶二水合物形式之PSD由用於結晶之種子之PSD控制，而無需粒度調整步驟。

將式(I)化合物之固體溶解於DMAC-水中，且在約65℃之接種溫度下使用約3%種子(以式(I)化合物之固體的重量計)進行結晶程序。使用粒度為約3 μm (d₁₀) μm、約6 μm (d₅₀)及約12 μm (d₉₀)之研磨種子以實驗室及製造規模結晶由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式(表1)，得到具有約6-8 μm (d₁₀)、約16-22 μm (d₅₀)及約33-40 μm (d₉₀)之一致粒度的式(I)化合物之結晶二水合物形式(表2)。使用較小尺寸(約1 μm (d₁₀)、約3 μm (d₅₀)及約5 μm (d₉₀))之種子進行進一步結晶，產生具有約4 μm (d₁₀)、約8 μm (d₅₀)及約16 μm (d₉₀)之PSD的結晶輸出(表3)。無論是使用具有較大或較小PSD之種子，各別輸出為式(I)化合物之結晶二水合物形式之d₉₀為種子之d₉₀的約3倍，式(I)化合物之結晶二水合物形式之d₅₀為種子之d₅₀的約3倍，且式(I)化合物之結晶二水合物形式之d₁₀為種子之d₁₀的約2倍至約3倍。至少實例1、實例1A及實例3之結晶程序展現用於控制粒度及粒度分佈d₉₀、d₅₀及d₁₀值之構件。表1：用作DMAC-水結晶中之種子的由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的經研磨種子的PSD

批號	粒度 ( 微米 )
d10	d50	d90
1	2	5	13
2	2	6	11
3	3	6	12

表2：使用種子結晶的由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式之各批次的PSD

批號	種子批次	粒度 ( 微米 )
d 10	d 50	d 90
1	1	6.2	16.0	34.3
2	1	5.8	16.1	38.1
3	1	5.9	17.2	39.1
4	2	6.5	18.4	37.4
5	3	6.8	19.2	40.4
6	3	7.9	20.0	39.0
7	2	6.2	17.9	36.7
8	3	6.1	16.8	32.9
9	3	6.9	18.6	35.8
10	3	5.0	17.0	37.0

表3：使用種子產生之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式之各批次的PSD

批號	製程詳情	粒度 ( 微米 )
d10	d50	d90
種子批次	藉由噴射研磨獲得	1.4	2.7	5.0
由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式(結晶1)	在60℃下用7%種子結晶	3.6	8.4	16.2
由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式(結晶2)	在64℃下用5%種子結晶	3.9	8.5	16.0

較大粒度批次係藉由自DMAC-水結晶來製備，其使用具有約5 μm (d₁₀)、約15 μm (d₅₀)及約36 µm (d₉₀)之粒度分佈的非研磨批的由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式作為種子。所得物質顯示約13.6 μm (d₁₀)、約42.2 μm (d₅₀)及約95.1 μm (d₉₀)之粒度分佈，其顯示如先前觀測到之類似趨勢，其中輸出之d₁₀、d₅₀及d₉₀為種子之各別d₁₀、d₅₀及d₉₀之約3倍。分析方法：X射線粉末繞射方法

XRPD資料係於Bruker AXS D8 Advance上使用Cu Ka輻射(40 kV，40 mA)在反射幾何形狀中收集，且θ-2θ測角儀裝配有Ge單色器。入射光束穿過2.0 mm發散狹縫，隨後穿過0.2 mm反散射狹縫及刀刃。繞射光束穿過8.0 mm接收狹縫及2.5°索勒狹縫(Soller slit)，隨後穿過Lynxeye偵測器。用於資料收集的軟體為Diffrac Plus XRD Commander，且資料分析軟體為HighScore Plus。

樣品在環境條件下以平板試樣形式使用所接收之粉末運行。藉由輕輕地按壓至平坦表面上或封裝於切割凹槽中而在拋光的零背景(510)矽晶圓上製備樣品。樣品在其自身平面中旋轉。標準資料收集方法之詳情：•角度範圍：2至42° 2θ•步長：0.05° 2θ•收集時間：0.5 s/步驟(總收集時間：6.40分鐘)表4：用於4分鐘方法之XRPD參數

參數	反射模式
X 射線波長	Cu, kα, Kα1 (Å)：1.540598, Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50
X 射線管設定	45 kV，40 mA
分散狹縫	自動
掃描模式	連續
掃描範圍 (°2TH)	3°-40°
步長 (°2TH)	0.0131
掃描速度 (°/s)	0.16
實驗時間	約4 min

DSC方法：

在配備有50位自動取樣器之TA Instruments Q2000上收集DSC資料。通常，在針孔鋁盤中，除非另有說明，否則將0.5-3 mg之各樣品以10℃/min或2℃/min自25℃加熱至300℃。將乾燥氮以50 mL/min維持對樣品進行吹掃。

儀器控制軟體對於Q Series及Thermal Advantage為有利的，且使用Universal Analysis或TRIOS分析資料。TGA方法：

TGA資料係於配備有16位自動取樣器之TA Instruments Q500 TGA上收集。通常，將5-10 mg之各樣品裝載至已去皮重之鋁DSC盤上，且以10℃/min 維持對樣品進行加熱。

儀器控制軟體對於Q Series及Thermal Advantage為有利的，且使用UniversalAnalysis或TRIOS分析資料。表5：TGA及DSC參數

參數	TGA	DSC
方法	斜變	斜變
樣品盤	鋁，敞口	鋁，旋緊
加熱速率	10℃/min	10℃/min
程序	RT - 300℃	25℃-所需溫度
吹掃氣體	N2	N2

¹³C固態核磁共振(「ssNMR」或¹³C固態NMR)方法

固態NMR光譜固態NMR (ssNMR)實驗係在Bruker Avance Neo控制台上使用寬孔Bruker 4 mm BB/1H WVT MAS prone及TopSpin 4.0軟體在14.1 T之靜態磁場強度(V^o(¹H)=600MHz)下獲得。對於¹³C，將探針調節至150.94 MHz且光譜參考20.5 ppm下之苯胺CH₃信號。將粉末狀樣品裝填至具有Kel-F蓋之氧化鋯MAS轉子中，在加權之前及之後提供樣品質量。使用經室溫純化之壓縮空氣旋轉轉子。

使用交叉極化(CP)記錄所有光譜，其中磁性經由雙極偶合(亦即，經由空間而非經由鍵相互作用)自¹H轉移至¹³C核。此方法增強所觀測到的信號，且顯著減少記錄光譜所花費的時間；然而，CP光譜並非完全定量，因為峰強度部分地取決於¹H -(¹³C /¹⁵N)相互作用的量值。¹³C實驗使用1.6 ms之接觸時間。在採集期間將高功率(100 W) SPINAL-64解耦施加至¹H通道。多晶型形式

由式(I)表示之化合物之固態形式係藉由X射線粉末繞射(「XRPD」)圖、差示掃描熱量測定(「DSC」)曲線、熱重分析(「TGA」)曲線及固態NMR (「ssNMR」)光譜來表徵。結晶二水合物形式

由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式由圖1之XRPD圖、圖2之DSC熱譜圖、圖3之TGA熱譜圖及如圖4中所示之ssNMR分析表示。由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式之TGA熱譜圖(圖3)在室溫與約150至220℃之間展現出約7.5%至8%之重量損失，對應於約2莫耳之水損失。敞口盤中由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的DSC熱譜圖(圖2)展現出以下轉變：1.起始在約75℃至95℃之間變化之寬吸熱事件，對應於水的揮發(脫水)；2.起始在約123℃至150℃之間變化之放熱事件，對應於(由式(I)表示之化合物之無水形式)再結晶；以及3. 起始在約214℃處之銳吸熱峰，對應於由式(I)表示之化合物之無水形式的熔融。DSC熱譜圖包含在約215℃處之銳吸熱峰。ssNMR分析如圖4中所示，星號指示旋轉邊帶。此等分析指示結晶二水合物形式。

由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式具有如下表6中所示的包含2θ之峰的X射線粉末繞射圖。表6：由式(I)表示之化合物之結晶固態二水合物形式的包含以下根據2θ之峰的XRPD圖

編號	位置[°2θ]	左FWHM [°2θ]	d間距[Å]	相對強度[%]
1	5.917	0.1476	14.93661	17.3
2	8.284	0.1476	10.67348	8.7
3	10.872	0.1476	8.13828	23.3
4	11.861	0.1476	7.4617	29.4
5	12.214	0.1476	7.24674	30.5
6	13.101	0.1476	6.75799	72.5
7	13.666	0.1476	6.47981	14.5
8	15.461	0.0984	5.73114	8.8
9	15.813	0.1476	5.60445	17.8
10	16.815	0.1476	5.27265	8.2
11	17.833	0.1476	4.97383	25.7
12	18.323	0.246	4.84209	10.6
13	18.996	0.1476	4.67207	22.6
14	20.806	0.1476	4.2695	100
15	21.787	0.1476	4.0794	44
16	22.143	0.0984	4.01461	7.4
17	22.623	0.1476	3.93042	56.2
18	24.151	0.0984	3.6851	7.4
19	24.599	0.2952	3.61901	19.9
20	25.275	0.1968	3.5237	50.9
21	25.809	0.1968	3.4521	24.7
22	26.212	0.09	3.39709	11.7
23	26.412	0.1476	3.3746	31.2
24	27.106	0.1968	3.28973	71.9
25	28.303	0.1968	3.15327	13.9
26	28.666	0.1476	3.11423	9.9
27	29.67	0.1476	3.01104	14.8
28	30.026	0.1476	2.9762	15.9
29	30.827	0.1476	2.90061	6.3
30	31.209	0.1476	2.86601	5.6

結晶無水形式

由式(I)表示之化合物之結晶無水形式由圖5之XRPD圖、圖6之DSC熱譜圖、圖7之TGA熱譜圖及如圖8中所示之ssNMR分析表示。由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的TGA及DSC分析(分別為圖6及圖7)在分解之前未顯示出重量損失，伴隨在215℃(起始)上升至約330℃之銳吸熱峰。ssNMR分析如圖8中所示。由式(I)表示之化合物之結晶無水形式具有包含介於約215℃之吸熱峰且實質上如圖6中所示的DSC熱譜圖，該吸熱峰對應於由式(I)表示之化合物之結晶無水形式之熔融。TGA熱譜圖(圖6)在約330℃開始分解之前未顯示出重量損失。此等分析指示結晶無水形式。

由式(I)表示之化合物之無水形式具有如下表7中所示的包含根據2θ之峰的XRPD圖。表7：由式(I)表示之化合物之結晶固態無水形式的包含以下根據2θ之峰的XRPD圖

編號	位置[°2θ]	左FWHM [°2θ]	d間距[Å]	相對強度[%]
1	10.462	0.1476	8.45576	5.7
2	11.364	0.1476	7.7867	18.8
3	12.181	0.1476	7.26609	11.4
4	13.063	0.1476	6.77756	62.7
5	14.664	0.0984	6.041	8.2
6	14.964	0.1476	5.92048	12.9
7	15.5	0.1968	5.71708	100
8	15.849	0.0984	5.59199	18.2
9	17.12	0.1476	5.17954	8.4
10	17.603	0.1968	5.03849	46.3
11	19.107	0.1968	4.64508	10.1
12	19.772	0.1476	4.49027	39.6
13	20.099	0.0984	4.4179	14.4
14	20.75	0.1968	4.28083	12.4
15	21.316	0.1476	4.16836	8.2
16	21.802	0.1476	4.07659	6.9
17	22.294	0.1968	3.98776	66
18	22.665	0.1476	3.92338	15
19	22.837	0.0984	3.89407	11.9
20	23.328	0.1476	3.81326	91.2
21	24.477	0.1476	3.63688	12.6
22	25.198	0.1968	3.53434	18
23	25.714	0.1476	3.46455	32.2
24	26.008	0.09	3.42331	29.4
25	26.294	0.09	3.38672	11.2
26	26.653	0.1968	3.34463	32.3
27	29.103	0.1968	3.06843	9.4
28	29.547	0.1476	3.02331	13

實例4：由式(I)表示之化合物之結晶二水合物及無水形式的穩定性測試

研究由式(I)表示之化合物之結晶二水合物及無水形式在不同相對濕度(RH)及溫度下的穩定性。

舉例而言，分別如根據實例1及實例2製備的由式(I)表示之化合物之結晶二水合物及無水形式的穩定性在其他條件下藉由將各形式之等分試樣置放於40℃/75% RH、25℃/97% RH、40℃/0% RH及25℃/0% RH之條件下靜態儲存且每週一次使用XRPD、DSC及KF分析等分試樣持續四週來研究。

在40℃/0% RH下儲存4週之後，結晶二水合物形式(平均晶體尺寸為約1 mm)部分轉化成結晶無水形式。此外，結晶二水合物形式在25℃/0% RH下儲存4週之後部分轉化成結晶無水形式。對應KF分析指示在25℃/0% RH下儲存4週之結晶二水合物形式之含水量為5.8%，其高於在40℃/0% RH下儲存4週之結晶二水合物形式之含水量(0.2%，如藉由KF所測定)，指示在較低溫度下轉化成結晶無水形式之程度較低。如XRPD所證明，結晶二水合物形式在其他儲存條件下持續完整4週時間範圍(40℃/75% RH及25℃/97% RH)維持穩定且不變。結晶無水形式在所有儲存條件下在4週之後保持穩定。

當將結晶二水合物形式(藉由偏光顯微法估算，晶體尺寸在約10-50 μm範圍內)儲存於40℃/0% RH下時，在第1-2週觀測到圖案4 (由式(I)表示之化合物之半水合物形式)。在40℃/0% RH下第3-4週，觀測到圖案4及9.9°及10.6°處之峰，對應於圖案5峰。當將結晶二水合物形式(平均晶體尺寸為約1 mm)在研缽及研杵中研磨(因此晶體尺寸為約10 μm至約100 μm)且儲存於40℃/0% RH下1週時，觀測到圖案4及結晶無水形式(圖9)。當圖案4隨後在較高濕度(例如，40℃/75% RH)下儲存一週時，其轉化成結晶二水合物形式。表8至表9概述由式(I)表示之化合物之結晶二水合物及無水形式的穩定性。表8：由式(I)表示之化合物之結晶二水合物及無水形式的穩定性

由式 (I) 表示之化合物之二水合物形式 ( 平均晶體尺寸為約 1 mm)
儲存條件	第1週	第2週
XRPD	DSC	KF (%)	XRPD	DSC	KF (%)
40℃/75% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始99.2℃ (96 J/g) 放熱峰起始136.4℃ (5 J/g) 多吸熱峰起始159.2℃ (87 J/g) 銳吸熱峰分成兩個，起始214.7℃ (25 J/g及28 J/g)	7.7	二水合物形式	寬吸熱峰起始94.8℃ (67 J/g) 寬多吸熱峰起始151.6℃ (104 J/g) 銳吸熱峰起始215.0℃ (33 J/g)	7.6
25℃/97% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始93.3℃ (69 J/g) 多吸熱峰起始151.9℃ (96 J/g) 銳吸熱峰起始214.4℃ (39 J/g)	7.7	二水合物形式	寬吸熱峰起始99.1℃ (97 J/g) 多吸熱峰起始151.8℃ (75 J/g) 銳吸熱峰起始214.8℃ (46 J/g)	7.7
40℃/0% RH	二水合物及無水形式	多吸熱峰起始144.9℃ (2 J/g) 雙吸熱峰起始156.7℃ (4 J/g)銳吸熱峰起始214.4℃ (122 J/g)	0.8	二水合物及無水形式	銳吸熱峰起始214.3℃ (123 J/g)	0.3
25℃/0% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始95.6℃ (43 J/g) 多吸熱峰起始157.4℃ (104. J/g) 銳吸熱峰起始214.7℃ (70 J/g)	7.7	二水合物形式	寬多吸熱峰起始155.3℃ (215 J/g) 銳吸熱峰分成兩個，起始214.7℃ (57 J/g及34 J/g)	7.6
儲存條件	第3週	第4週
XRPD	DSC	KF (%)	XRPD	DSC	KF (%)
40℃/75% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始96.8℃ (99 J/g) 多吸熱峰起始154.2 (80 J/g)銳吸熱峰起始214.0℃ (65 J/g)	7.7	二水合物形式	寬吸熱峰起始90.9℃ (113 J/g) 多吸熱峰起始156.9℃ (70 J/g) 吸熱峰起始158.4℃ (0 J/g) 銳吸熱峰起始214.5℃ (18 J/g)	7.7
25℃/97% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始91.3℃ (72 J/g) 多吸熱峰起始153.2℃ (93 J/g) 銳吸熱峰起始214.0℃ (69 J/g)	7.4	二水合物形式	寬吸熱峰起始93.4℃ (68 J/g) 多吸熱峰起始152.9℃ (124 J/g) 小吸熱峰起始(160.3℃ (1 J/g)、161.5℃ (0 J/g)、162.0℃ (0 J/g)，164.2℃ (0 J/g)) 小吸熱峰起始173.8℃ (0 J/g) 銳吸熱峰起始214.4℃ (82 J/g)	7.7
40℃/0% RH	無水形式*	銳吸熱峰起始214.4℃ (121 J/g)	0.1	二水合物及無水形式	銳吸熱峰起始213.8℃ (116 J/g)	0.2
25℃/0% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始96.0℃ (28 J/g) 多吸熱峰起始148.3° (50 J/g) 兩個小吸熱峰起始162.2℃ (0 J/g)及166.6℃ (0 J/g) 銳吸熱峰起始215.0° (18 J/g)	7.2	二水合物及無水形式	寬吸熱峰起始95.4℃ (25 J/g) 多吸熱峰起始155.1℃ (66 J/g) 兩個小吸熱峰起始162.7℃ (0 J/g)及171.8℃ (0 J/g) 銳吸熱峰起始214.3℃ (98 J/g)	5.8
由式 (I) 表示之化合物之無水形式
儲存條件	第1週	第2週
XRPD	DSC	KF (%)	XRPD	DSC	KF (%)
40℃/75% RH	無水形式	銳吸熱峰起始214.5℃ (119 J/g)	0.3	無水形式	銳吸熱峰起始214.5℃ (180 J/g)	0.2
25℃/97% RH	無水形式	銳吸熱峰起始214.3℃ (121 J/g)	0.3	無水形式	銳吸熱峰起始213.0℃ (1 J/g)，緊接銳吸熱峰起始214.9℃ (120 J/g)	0.3
40℃/0% RH	無水形式	銳吸熱峰分成兩個，起始214.7℃ (98 J/g及22 J/g)	0.1	無水形式	多吸熱峰起始214.9℃ (124 J/g)	0.0
25℃/0% RH	無水形式	銳吸熱峰起始214.4℃ (119 J/g)	0.1	無水形式	多吸熱峰起始214.2℃ (124 J/g)	0.1
儲存條件	第3週	第4週
XRPD	DSC	KF (%)	XRPD	DSC	KF (%)
40℃/75% RH	無水形式	銳吸熱峰起始214.1℃ (124 J/g)	0.1	無水形式	銳吸熱峰起始214.1℃ (125 J/g)	0.3
25℃/97% RH	無水形式	銳吸熱峰起始214.3℃ (126 J/g)	0.2	無水形式	銳吸熱峰起始214.6℃ (123 J/g)	0.4
40℃/0% RH	無水形式	銳吸熱峰起始214.7℃ (121 J/g)	0.0	無水形式	銳吸熱峰起始214.9℃ (118 J/g)	0.2
25℃/0% RH	無水形式	銳吸熱峰起始214.5℃ (123 J/g)	0.0	無水形式	銳吸熱峰起始214.4℃ (119 J/g)	0.2

*歸因於樣品均質性表9：由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的穩定性

由式 (I) 表示之化合物之二水合物形式 ( 具有在約 10-50 μ m 範圍內之晶體尺寸 )
儲存條件	第1週	第2週
XRPD	DSC	KF (%)	XRPD	DSC	KF (%)
40℃/75% RH	二水合物形式	吸熱峰起始95.6℃ (158 J/g) 放熱峰起始131.0℃ (42 J/g) 銳吸熱峰分成兩個起始213.7℃ (9 J/g及63 J/g)	7.5	二水合物形式	吸熱峰起始95.0℃ (169 J/g) 放熱峰起始136.2℃ (76 J/g) 銳吸熱峰起始213.8℃ (108 J/g)	7.9
25℃/97% RH	二水合物形式	吸熱峰起始93.6℃ (252 J/g) 放熱峰起始129.5℃ (78 J/g) 銳吸熱峰分成兩個起始213.7℃ (70 J/g及42 J/g)	7.6	二水合物形式	吸熱峰起始95.5℃ (171 J/g) 放熱峰起始132.0℃ (74 J/g) 銳吸熱峰起始213.7℃ (110 J/g)	7.5
40℃/0% RH	圖案4	吸熱峰起始99.1℃ (35 J/g) 放熱峰起始128.8℃ (84 J/g) 銳吸熱峰分成兩個起始213.7℃ (83 J/g及32 J/g)	7.5	圖案4	吸熱峰起始102.1℃ (33.4 J/g) 放熱峰起始130.6℃ (84 J/g)銳吸熱峰起始213.7℃ (116 J/g)	7.4
25℃/0% RH	二水合物形式	吸熱峰起始96.6℃ (266 J/g) 放熱峰起始132.2℃ (68 J/g) 銳吸熱峰分成兩個起始213.7℃ (86 J/g及20 J/g)	7.5	二水合物形式	吸熱峰起始95.3℃ (170 J/g) 放熱峰起始131.9℃ (73 J/g) 銳吸熱峰起始213.6℃ (105 J/g)	7.7
儲存條件	第3週	第4週
XRPD	DSC	KF (%)	XRPD	DSC	KF (%)
40℃/75% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始95.2℃ (231 J/g) 放熱峰起始138.3℃ (79 J/g) 銳吸熱峰起始213.7℃ (109 J/g)	8.0	二水合物形式	寬吸熱峰起始95.6℃ (172 J/g) 放熱峰起始132.2℃ (72 J/g) 吸熱峰起始213.6℃ (114 J/g)	7.9
25℃/97% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始94.9℃ (235 J/g) 放熱峰起始145.5℃ (91 J/g) 銳吸熱峰起始213.8℃ (112 J/g)	7.9	二水合物形式	寬吸熱峰起始103.1℃ (163 J/g) 放熱峰起始133.0℃ (76 J/g) 吸熱峰起始213.7℃ (112 J/g)	7.9
40℃/0% RH	圖案4具有在2θ = 9.9°及10.6°處的額外峰	寬吸熱峰起始99.4℃ (34 J/g) 放熱峰起始129.5℃ (87 J/g) 銳吸熱峰起始213.8℃ (125 J/g)	7.0	圖案4具有在2θ = 9.9°及10.6°處的額外峰	寬吸熱峰起始97.8℃ (131 J/g) 放熱峰起始129.6℃ (88 J/g) 小吸熱峰起始196.2℃ (0 J/g) 銳吸熱峰起始213.5℃ (121 J/g)	3.4
25℃/0% RH	二水合物形式	寬吸熱峰起始95.6℃ (155 J/g) 放熱峰起始130.4℃ (65 J/g)	8.1	二水合物形式	寬吸熱峰起始95.0℃ (193 J/g) 放熱峰起始134.4℃ (89 J/g)小吸熱峰起始147.8℃ (0 J/g) 銳吸熱峰起始213.6℃ (114 J/g)	7.9

實例5：由式(I)表示之化合物的溶劑篩選

使用由式(I)表示之化合物的非晶樣品研究溶劑系統及結晶條件對由式(I)表示之化合物的影響。表10概述在某些溶劑條件及技術下產生之結晶形式。

對於溫度循環，將各溶劑中之由式(I)表示之非晶化合物加熱至40℃持續約20分鐘。在發生溶解時，添加額外非晶物質以獲得漿液。使所得漿液經歷介於40℃與室溫之間的連續4小時熱冷卻循環72小時。固體物質藉由過濾自漿液分離，接著藉由XRPD分析。濾液用於蒸發、急冷及反溶劑添加實驗。對於蒸發實驗，使式(I)化合物之溶液在小瓶中保持未加蓋以在環境條件下蒸發溶劑。對於2℃及-20℃下之急冷實驗，使式(I)化合物之溶液在冰箱及冷凍器中分別冷卻至2℃及-20℃。對於反溶劑實驗，將反溶劑添加至式(I)化合物之飽和溶液中。樣品1-5、7-9、14-18、20-21及23-24之反溶劑為MTBE；樣品10-13及22之反溶劑為DIPE；且樣品19之反溶劑為丙酮。表10：由式(I)表示之化合物的溶劑篩選總結

樣品	溶劑	技術
溫度循環	蒸發	急冷(2℃)	急冷(-20℃)	反溶劑添加
1	丙酮	無水	無水	NS	NS	NS
2	丙酮/水 75:25	二水合物	二水合物	NS	NS	非晶
3	乙腈	無水	無水	無水	NS	NS
4	苯甲醚	無水	二水合物	NS	二水合物	NS
5	1-丁醇	無水	無水	NS	NS	NS
6	氯仿	無水	二水合物	NS	NS	NS
7	環己烷	無水	無水	NS	NS	NS
8	二氯甲烷	無水	無水	無水	無水	無水
9	二異丙基醚	無水	無水	NS	NS	NS
10	1,4-二烷	無水	無水	NS	NS	無水
11	乙醇	無水	無水	NS	NS	NS
12	乙醇/水 97:3	二水合物	二水合物	二水合物	二水合物	二水合物
13	乙醇/水75:25	二水合物	二水合物	二水合物	二水合物	二水合物
14	乙酸乙酯	無水	無水	NS	NS	NS
15	庚烷	無水	無水	NS	NS	NS
16	甲醇	無水	無水	無水	無水	NS
17	甲醇/水90:10	二水合物	二水合物	NS	二水合物	NS
18	甲醇/水60:40	二水合物	二水合物	NS	NS	NS
19	2-甲氧基乙醇	無水	無水	NS	NS	NS
20	乙酸甲酯	無水	無水	無水	無水	無水
21	甲基酮	無水	無水	NS	無水	無水
22	甲基異丁基酮	二水合物	無水	NS	NS	NS
23	四氫呋喃	無水	無水	NS	NS	無水
24	乙腈/水75:25	二水合物	二水合物	二水合物	二水合物	NS

表10中之NS係指未形成用於XRPD分析之固體。

在水合實驗中，使由式(I)表示之化合物之結晶無水形式與去離子水之漿液經歷介於40℃與室溫之間的連續4小時熱冷卻循環72小時。藉由XRPD將經分離固體鑑別為由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式。

在競爭漿液實驗中，在室溫下或60℃下將結晶無水形式及結晶二水合物形式之1:1混合物漿化48小時。表11概述如藉由XRPD所測定之實驗條件及經分離結晶形式。表11：競爭漿液實驗總結

溶劑	接近水活性	溫度	觀測形式
丙酮/水(99:1)	0.1	環境溫度	二水合物
丙酮/水(70:30)	0.9	環境溫度	二水合物
1,4-二烷/水(90:10)	0.1	環境溫度	二水合物
1,4-二烷/水(35:65)	0.9	環境溫度	二水合物
丙酮/水(99:1)	0.1	60℃	無水
丙酮/水(70:30)	0.9	60℃	二水合物
1,4-二烷/水(90:10)	0.1	60℃	二水合物
1,4-二烷/水(35:65)	0.9	60℃	二水合物

結晶無水形式之水合使用具有0.1之低水活性之水性溶劑系統來研究。在室溫下攪拌各別溶劑中之結晶無水形式之漿液6天。在攪拌24、48及144小時之後分析經分離物質之等分試樣。表12概述如藉由XRPD所測定之實驗條件及經分離結晶形式。表12：在低水活性溶劑中的水合實驗總結

溶劑	溫度	觀測形式
24 h	48 h	144 h
丙酮/水(99:1)	環境溫度	無水	無水及二水合物之混合物	無水
MEK/水(99:1)	環境溫度	無水	無水及二水合物之混合物	二水合物

實例6. 維塞替尼之劑量中斷及調整

此為維塞替尼之3期、隨機化、安慰劑對照、雙盲研究中之劑量中斷及調整方案，以評定在腱鞘巨細胞瘤患者中之功效及安全性。由於不良事件(AE)，可在任何時間由研究者自行決定中斷及/或調整維塞替尼之投與。維塞替尼亦可能出於其他原因與發起人醫療監測員協商而被中斷。與AE無關之任何維塞替尼中斷將限於28天。在劑量中斷後恢復維塞替尼後，研究者必須繼續根據第1週期第1天計算之參與者的原始訪視時間表。在劑量中斷期間應繼續臨床訪視及評定。嚴重程度評定

研究者必須確定且記錄所有嚴重及非嚴重AE之嚴重程度。必須使用NCI-CTCAE v5.0對AE之嚴重程度進行分級(NCI-CTCAE，2020)。當現有不良事件之嚴重程度發生變化時，包括事件之改善或惡化，應報導新的AE。

未出現在CTCAE量表中之AE的嚴重程度必須根據表13確定。表13：嚴重程度分級量表

分類	定義
1級(輕度)	無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷觀測結果；不指示需要干預。
2級(中度)	指示需要最小程度上、局部或非侵入性干預；限制適合年齡的工具性日常生活活動。
3級(重度)	嚴重或醫學上顯著的，但不會立即危及生命；指示住院或延長住院時間；失能；自理性日常生活活動受限。
4級(危及生命)	危及生命之後果；指示需要緊急干預。
5級(死亡)	與AE相關之死亡。

縮寫：AE=不良事件劑量中斷及調整

對於任何持續時間之治療相關的3級AE，必須中斷維塞替尼，以下除外：無症狀性/非臨床上顯著的≥3級CPK升高，不伴有肌痛、腎功能惡化、橫紋肌溶解或心肌損傷跡象(例如，肌紅蛋白尿、CPK同功酶概況、肌鈣蛋白)，且不需要額外的評估/測試；治療相關之3級噁心、嘔吐及腹瀉在最佳治療之2天內消退至1級或基線；治療相關之暫時3級疲乏(持續少於3天)；治療相關之暫時(持續少於3天)＞3級實驗室異常，可通過最佳補充或支持解決。

對於導致劑量中斷之治療相關的3級AE，除非在管理表中另有說明，否則當毒性恢復至1級或基線時，維塞替尼可在相同的劑量下恢復，或根據研究者判斷劑量減少。

對於導致劑量中斷之所有其他治療相關的AE，除非在管理表中另有說明，否則維塞替尼可在相同的劑量下恢復。

對於具有治療相關之4級AE的參與者，將永久地中斷維塞替尼，但上文所描述之暫時實驗室異常及持續7天或更短時間之4級嗜中性白細胞減少症除外。若研究者及發起人認為繼續用維塞替尼治療符合參與者之最佳利益，則在相關一或多種毒性恢復至1級或恢復至基線值後，當治療恢復時維塞替尼劑量將降低至少1個劑量含量。劑量降低步驟

若需要劑量降低，則劑量降低步驟如表14中所描述。表14：維塞替尼及維塞替尼二水合物之劑量降低步驟

在劑量調整時維塞替尼之劑量	在劑量調整時維塞替尼二水合物之等效量	降低之維塞替尼劑量	降低之維塞替尼二水合物等效量
30 mg	32.5 mg	20 mg	21.7 mg
20 mg	21.7 mg	14 mg	15.2 mg

若需要降低維塞替尼之劑量，則可基於研究者及發起人之間的協議准許劑量之重新遞增。

將允許參與者降低2個劑量含量。若需要降低超過2個劑量含量，則將中斷維塞替尼。毒性之劑量中斷及管理肝膽實驗室升高指南

治療相關之肝膽實驗室升高的建議劑量中斷及管理示於表15中。表15：治療相關之肝膽實驗室升高的劑量中斷及管理

毒性等級 CTCAE v5.0	劑量中斷及管理
2級ALT及/或AST增加 (＞3-5×ULN)及總膽紅素≤ULN	繼續用維塞替尼治療 檢查藥劑及症狀之變化 在48-72小時內進行確認肝酶(AST、ALT及ALP)及膽紅素測試 每週重複肝酶測試，持續8週，以確保穩定性
2級ALT及/或AST增加 (＞3-5×ULN)，且總膽紅素增加至2×ULN 或 總膽紅素增加至2×ULN	保持用維塞替尼治療 檢查藥劑及症狀之變化 在48-72小時內進行確認肝酶(AST、ALT及ALP)及膽紅素測試 每週重複肝酶測試 一旦明確排除Hy定律，實驗室消退至1級或基線，在與發起人討論後，維塞替尼可在降低1個劑量含量後恢復。 若ALT/AST/膽紅素持續增加，或增加的含量持續超過28天： • 中斷維塞替尼 • 轉診至腸胃病學/肝病學諮詢 • 考慮進行肝臟超音波
2級ALT及/或AST增加(＞3-5×ULN)，且總膽紅素增加＞2×ULN或INR ＞1.5及ALP ＜2×ULN 或 總膽紅素增加＞2×ULN	保持用維塞替尼治療 檢查藥劑及症狀之變化 在48-72小時內進行確認肝酶(AST、ALT及ALP)、膽紅素及INR測試 轉診至腸胃病學/肝病學諮詢，考慮進行肝臟超音波 每週重複肝酶、膽紅素及INR測試，直至消退至1級或基線 一旦明確排除Hy定律，實驗室消退至1級或基線，在與發起人討論後，維塞替尼可在降低1個劑量含量後恢復。 若ALT/AST/膽紅素/INR持續增加，或含量增加持續超過28天： • 中斷維塞替尼
3級ALT及/或AST增加(＞5-8×ULN)及總膽紅素≤ULN，且不具有臨床症狀	保持用維塞替尼治療 檢查藥劑及症狀之變化 在48-72小時內進行確認肝酶(AST、ALT及ALP)及膽紅素測試 每週重複肝酶測試，直至消退至1級或基線 一旦實驗室消退至1級或基線，在與發起人討論後，維塞替尼可在降低1個劑量含量後恢復。 若ALT/AST/膽紅素持續增加，或增加的含量持續超過28天： • 中斷維塞替尼 • 轉診至腸胃病學/肝病學諮詢 • 進行肝臟超音波
3級ALT及/或AST增加 (＞5-8×ULN)，且總膽紅素增加 ＞ULN或INR ＞1.5或ALP ＞2×ULN	中斷用維塞替尼治療 檢查藥劑及症狀之變化 在48-72小時內進行確認肝酶(AST、ALT及ALP)、膽紅素及INR測試 考慮腸胃病學/肝病學諮詢，進行肝臟超音波 每週重複肝酶、膽紅素及INR測試至少兩次，直至消退至1級或基線
≥3級ALT及/或AST增加 (＞8×ULN)	中斷用維塞替尼治療 檢查藥劑及症狀之變化 每週重複肝酶及膽紅素測試至少兩次，直至消退至≤2級 轉診至腸胃病學/肝病學諮詢 進行肝臟超音波

縮寫：ALP=鹼性磷酸酶；ALT=丙胺酸胺基轉移酶；AST=天冬胺酸胺基轉移酶；CTCAE=通用不良事件術語準則；INR=國際標準化比值；ULN=正常上限。註釋：符合Hy定律之病例必須報導為嚴重不良事件，且必須立即中斷維塞替尼。延長 QTcF 間隔之指南

表16中提供治療相關之延長的QTcF間隔之建議劑量中斷及管理。表16：治療相關之延長的QTcF間隔之建議劑量中斷及管理

毒性等級 CTCAE v5.0 (延長的ECG QTc間隔)	劑量中斷及管理
2 級(QTc 481-500 ms)	• 繼續維塞替尼 • 根據方案繼續ECG監測
3 級(QTc ≥501 ms；相對於基線之變化＞60 ms)	• 保持用維塞替尼治療 • 繼續密切ECG監測，且諮詢心臟病專家 • 在≤14天內消退至1級或基線後， 可在相同劑量下恢復研究治療。若≥14天消退至1級或基線，則可在降低之劑量下恢復研究治療。
4 級	• 中斷維塞替尼 • 繼續密切ECG監測，且諮詢心臟病專家

縮寫：CTCAE=通用不良事件術語準則；ECG=心電圖；QTc=校正的QT間隔；QTcF=依據弗里德里恰式校正的QT間隔。皮膚病學不良事件指南

治療相關皮膚及皮下病症之建議劑量中斷及管理以及乾燥皮膚管理之建議呈現於表17中。

治療相關之皮膚病學不良事件的一般指南：應在每次臨床訪視時監測超敏反應之症狀及跡象；使用「9s規則」(參見附錄2)以計算體表面積(BSA)用於CTCAE分級；應建議參與者使用不含芳香劑之洗滌劑及肥皂，塗抹防曬係數≥30的防曬霜，且至少每日一次，較佳地每日兩次為皮膚保濕；任何≥2級皮膚病學AE之標準化照片應提交給發起人；若參與者經歷治療相關之皮膚病學AE，則可在當地收集皮膚活檢樣品(亦即，穿孔活檢)。若收集到樣品，則將其運輸到中央實驗室，且可分析組織病理學及潛在的分子標記物。關於樣品收集及運輸的具體說明將在單獨的實驗室手冊中提供。表17：治療相關之不良事件的建議劑量中斷及管理

毒性等級 (CTCAE v5.0)	斑丘疹	搔癢病 / 風疹	濕疹	乾燥皮膚
1級	• 繼續用維塞替尼治療 • 用中效至高效局部皮質類固醇每日兩次治療	• 繼續用維塞替尼治療 • 用含有薄荷醇及/或樟腦之清涼乳液治療 • 用中效至高效局部皮質類固醇每日兩次治療	• 繼續用維塞替尼治療 • 用中效至高效局部皮質類固醇每日兩次治療	• 繼續用維塞替尼治療 • 塗抹不含芳香劑/刺激物之保濕霜/乳液(例如，Oncoderm Body Rx噴劑；Eucerin original)
2級	• 繼續用維塞替尼治療 • 用高效局部皮質類固醇治療 每天1至2次 • 用抗H1療法(若皮疹與諸如搔癢病及/或風疹之症狀相關)或GABA促效劑治療 • 標準化攝影 • 建議皮膚病學諮詢	• 繼續用維塞替尼治療 • 用高效局部皮質類固醇每日兩次治療 • 起始抗H1療法或GABA促效劑 • 標準化攝影a • 建議皮膚病學諮詢	• 繼續用維塞替尼治療 • 用高效局部皮質類固醇每日兩次治療 • 用抗H1療法或GABA促效劑治療(若濕疹與搔癢症相關) • 標準化攝影 • 建議皮膚病學諮詢	• 繼續用維塞替尼治療 • 塗抹不含芳香劑/刺激物之保濕霜/乳液(例如，Oncoderm Body Rx噴劑；Eucerin original)
3級	• 保持用維塞替尼治療 • 檢查 CBC/差異性評估嗜伊紅血球增多症 • 標準化攝影 • 轉診至皮膚病學諮詢且獲得皮膚活檢 • 皮膚病學評估(普賴松 0.5 mg/kg/天)後用口服皮質類固醇治療持續10-14天 • 一旦AE消退至≤1級，可在降低1個劑量含量下恢復維塞替尼	• 保持用維塞替尼治療 • 標準化攝影a • 轉診至皮膚病學諮詢且獲得皮膚活檢 • 在皮膚病學評估後考慮抗IgE抗體 • 一旦AE消退至≤1級，則在降低1個劑量含量下重新開始維塞替尼	• 保持用維塞替尼治療 • 標準化攝影 • 轉診至皮膚病學諮詢且獲得皮膚活檢 • 在皮膚病學評估(普賴松0.5mg/kg/天)後用口服皮質類固醇治療 持續10-14天 • 在皮膚病學評估後考慮介白素4受體α拮抗劑 • 一旦AE消退至≤1級，則在降低1個劑量含量下重新開始維塞替尼	• 保持用維塞替尼治療 • 使用中效局部類固醇(例如，曲安奈德(triamcinolone acetonide) 0.1%)每日兩次 加上不含芳香劑/刺激物之保濕霜/乳液(例如，Oncoderm Body Rx噴劑；Eucerin original) • 一旦AE消退至≤1級，則在降低1個劑量含量下重新開始維塞替尼

縮寫：AE=不良事件；bid=每日兩次；CBC=全血球計數；CTCAE=通用不良事件術語準則；GABA=γ-胺基丁酸；H1=組織胺-1；IgE=免疫球蛋白E。將單獨提供標準化相片指南等效物

熟習此項技術者將頂多使用常規實驗即可認識到或能夠確定尤其在本發明中所描述之特定實施例的許多等效物。此類等效物皆意欲包含在下列申請專利範圍之範疇中。

圖1顯示由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的X射線粉末繞射(「XRPD」)圖。

圖2顯示由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式之差示掃描熱量測定(「DSC」)熱譜圖。

圖3顯示自實例2得到的由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的熱重分析(「TGA」)熱譜圖。

圖4顯示由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的¹³C固態NMR (「ssNMR」)光譜。

圖5顯示由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的XRPD圖。

圖6顯示由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的DSC熱譜圖。

圖7顯示由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的TGA熱譜圖。

圖8顯示由式(I)表示之化合物之結晶無水形式的¹³C ssNMR光譜。

圖9顯示經歷在40℃/0% RH下靜態儲存一週的經研磨之結晶二水合物形式之XRPD圖。

Claims (166)

1. 一種由式(I)表示之化合物之二水合物形式：式(I)。
2. 一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)。
3. 如請求項2之結晶二水合物形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約5.9°、約10.9°、約11.9°、約13.7°、約16.8°及約27.1°處的峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
4. 如請求項2之結晶二水合物形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約5.9°、約10.9°、約11.9°、約13.7°、約16.8°、約27.1°、約28.3°及約28.7°處的峰的XRPD圖。°
5. 如請求項2之結晶二水合物形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約10.9°、約16.8°及約27.1°處的峰的XRPD圖。
6. 如請求項2之結晶二水合物形式，其具有包含如藉由CuKα輻射所量測，根據2θ，在約10.9°處的峰的XRPD圖。
7. 如請求項2之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖1或表6中所示之XRPD圖。
8. 如請求項2至7中任一項之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約75℃與約95℃之間的吸熱事件。
9. 如請求項2至7中任一項之結晶二水合物形式，其具有包含在約108℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。
10. 如請求項2至7中任一項之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約123℃與約150℃之間的放熱事件。
11. 如請求項2至7中任一項之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約210℃與約220℃之間的吸熱事件。
12. 如請求項2至7中任一項之結晶二水合物形式，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含起始在約75℃與約95℃之間的吸熱事件、起始在約123℃與約150℃之間的放熱事件及在約215℃處的吸熱峰。
13. 如請求項2至7中任一項之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖2中所示之DSC熱譜圖。
14. 如請求項2至7中任一項之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖3中所示之熱重分析(TGA)熱譜圖。
15. 如請求項2至7中任一項之結晶二水合物形式，其具有實質上如圖4中所示之固態NMR (ssNMR)光譜。
16. 如請求項2至15中任一項之結晶二水合物形式，其為實質上純的。
17. 如請求項16之結晶二水合物形式，其化學純度大於80重量%。
18. 如請求項16或17之結晶二水合物形式，其化學純度大於90重量%。
19. 如請求項16至18中任一項之結晶二水合物形式，其化學純度大於95重量%。
20. 如請求項16至19中任一項之結晶二水合物形式，其化學純度大於97重量%。
21. 如請求項16至20中任一項之結晶二水合物形式，其化學純度大於99重量%。
22. 如請求項2至21中任一項之結晶二水合物形式，其具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%之由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
23. 如請求項2至22中任一項之結晶二水合物形式，其藉由包含以下之方法製備：(i)提供由式(I)表示之化合物與溶劑之混合物；(ii)用該由式(I)表示之化合物之二水合物形式的經研磨種子材料裝填該混合物；(iii)進一步用溶劑裝填(ii)中之該混合物，得到經裝填懸浮液系統；(iv)冷卻該經裝填懸浮液系統以產生固體沉澱；及(v)分離該所得固體沉澱，得到該結晶二水合物形式。
24. 如請求項23之結晶二水合物形式，其中步驟(i)中之該溶劑係選自由以下組成之群：水、醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)，以及其組合。
25. 如請求項24之結晶二水合物形式，其中該溶劑為水、丙酮、DMAC或DMSO或其組合。
26. 如請求項23至25中任一項之結晶二水合物形式，其中步驟(iii)中之該溶劑為水。
27. 如請求項23至26中任一項之結晶二水合物形式，其中在步驟(iii)中，裝填係在高於25℃之溫度下進行。
28. 如請求項27之結晶二水合物形式，其中在步驟(iii)中，裝填係在約65℃之溫度下進行。
29. 如請求項23至28中任一項之結晶二水合物形式，其中在步驟(iv)中，以約0.1℃/min冷卻至約25℃。
30. 如請求項23至29中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式之d₁₀粒度為該經研磨種子材料之d₁₀粒度的約3倍。
31. 如請求項23至30中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式之d₅₀粒度為該經研磨種子材料之d₅₀粒度的約3倍。
32. 如請求項23至31中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式之d₉₀粒度為該經研磨種子材料之d₉₀粒度的約3倍。
33. 如請求項2至32中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式具有約2微米至約10微米之d₁₀粒度分佈。
34. 如請求項2至33中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式具有約6微米至約8微米之d₁₀粒度分佈。
35. 如請求項2至34中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式具有約6微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。
36. 如請求項2至35中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式具有約16微米至約22微米之d₅₀粒度分佈。
37. 如請求項2至36中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式具有約14微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。
38. 如請求項2至37中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式具有約32微米至約40微米之d₉₀粒度分佈。
39. 如請求項2至38中任一項之結晶二水合物形式，其中該結晶二水合物形式具有實質上均勻之粒度。
40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2至39中任一項之 結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑。
41. 如請求項40之醫藥組合物，其中以該由式(I)表示之化合物之總重量計，該結晶二水合物形式以至少約90重量%之量存在於該組合物中。
42. 一種醫藥組合物，其基本上由如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑組成。
43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶二水合物形式具有約2微米至約10微米之d₁₀粒度分佈。
44. 如請求項43之醫藥組合物，其中該結晶二水合物形式具有約6微米至約8微米之d₁₀粒度分佈。
45. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶二水合物形式具有約6微米至約24微米之d₅₀粒度分佈。
46. 如請求項45之醫藥組合物，其中該結晶二水合物形式具有約16微米至約22微米之d₅₀粒度分佈。
47. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶二水合物形式具有約14微米至約42微米之d₉₀粒度分佈。
48. 如請求項47之醫藥組合物，其中該結晶二水合物形式具有約32微米至約40微米之d₉₀粒度分佈。
49. 如請求項40至48中任一項之醫藥組合物，其中該結晶二水合物形式具有實質上均勻之粒度。
50. 如請求項40至49中任一項之醫藥組合物，其呈膠囊形式。
51. 如請求項50之醫藥組合物，其中該膠囊含有約1 mg至約150 mg該結晶二水合物形式。
52. 如請求項50之醫藥組合物，其中該膠囊含有約2 mg至約35 mg該結晶二水合物形式。
53. 如請求項50之醫藥組合物，其中該膠囊含有約2.0 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg、約2.7 mg、約2.8 mg、約2.9 mg或約3.0 mg該結晶二水合物形式。
54. 如請求項53之醫藥組合物，其中該膠囊含有約2.2 mg該結晶二水合物形式。
55. 如請求項50之醫藥組合物，其中該膠囊含有約10.0 mg、約10.1 mg、約10.2 mg、約10.3 mg、約10.4 mg、約10.5 mg、約10.6 mg、約10.7 mg、約10.8 mg、約10.9 mg或約11.0 mg該結晶二水合物形式。
56. 如請求項55之醫藥組合物，其中該膠囊含有約10.8 mg或約10.9 mg該結晶二水合物形式。
57. 如請求項50之醫藥組合物，其中該膠囊含有約15.0 mg、約15.1 mg、約15.2 mg、約15.3 mg、約15.4 mg、約15.5 mg、約15.6 mg、約15.7 mg、約15.8 mg、約15.9 mg或約16.0 mg該結晶二水合物形式。
58. 如請求項57之醫藥組合物，其中該膠囊含有約15.2 mg該結晶二水合物形式。
59. 如請求項50之醫藥組合物，其中該膠囊含有約21.1 mg、約21.2 mg、約21.3 mg、約21.4 mg、約21.5 mg、約21.6 mg、約21.7 mg、約21.8 mg、約21.9 mg或約22.0 mg該結晶二水合物形式。
60. 如請求項59之醫藥組合物，其中該膠囊含有約21.7 mg該結晶二水合物形式。
61. 如請求項50之醫藥組合物，其中該膠囊含有約32.0 mg、約32.1 mg、約32.2 mg、約32.3 mg、約32.4 mg、約32.5 mg、約32.6 mg、約32.7 mg、約32.8 mg、約32.9 mg或約33.0 mg該結晶二水合物形式。
62. 如請求項61之醫藥組合物，其中該膠囊含有約32.5 mg該結晶二水合物形式。
63. 一種醫藥組合物，其包含： a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供2 mg該化合物之量存在於該組合物中。
64. 一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供10 mg該化合物之量存在於該組合物中。
65. 一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供14 mg該化合物之量存在於該組合物中。
66. 一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供20 mg該化合物之量存在於該組合物中。
67. 一種醫藥組合物，其包含：a)由以下表示之化合物之結晶固體形式：；及b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該結晶固體形式至少部分以如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式存在，且其中該結晶固體形式以提供30 mg該化合物之量存在於該組合物中。
68. 如請求項40至67中任一項之醫藥組合物，其用於治療腱鞘巨細胞瘤(TGCT)。
69. 如請求項68之醫藥組合物，其中該腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。
70. 如請求項68之醫藥組合物，其中該腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。
71. 如請求項40至67中任一項之醫藥組合物，其用於治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)。
72. 如請求項71之醫藥組合物，其中該移植物宿主相互排斥病為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。
73. 如請求項71之醫藥組合物，其中該移植物宿主相互排斥病為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。
74. 如請求項40至67中任一項之醫藥組合物，其用於治療神經退化性疾病。
75. 如請求項74之醫藥組合物，其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(Parkinson's disease；PD)、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease；AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(Huntington's Disease；HD)。
76. 如請求項40至67中任一項之醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。
77. 如請求項76之醫藥組合物，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。
78. 如請求項40至67中任一項之醫藥組合物，其用於治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤。
79. 如請求項40至67中任一項之醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病狀：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病(Crohn's disease)、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症。
80. 一種治療有需要之患者之腱鞘巨細胞瘤的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
81. 如請求項80之方法，其中該腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。
82. 如請求項80之方法，其中該腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。
83. 一種治療有需要之患者之移植物宿主相互排斥病(GVHD)的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
84. 如請求項83之方法，其中該移植物宿主相互排斥病為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。
85. 如請求項83之方法，其中該移植物宿主相互排斥病為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。
86. 一種治療有需要之患者之神經退化性疾病或病狀的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
87. 如請求項86之方法，其中該神經退化性疾病病狀係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。
88. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，該癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
89. 如請求項88之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。
90. 如請求項89之方法，其中該實體腫瘤在先前投與另一癌症療法之後已進展。
91. 一種治療有需要之患者的已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
92. 一種治療有需要之患者之疾病或病狀之方法，該疾病或病狀選自由以下組成之群：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
93. 如請求項80至92中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。
94. 如請求項83至85中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：甲氧沙林(methoxsalen)、阿巴西普(abatacept)、依維莫司(everolimus)、阿侖單抗(alemtuzumab)、抗胸腺細胞球蛋白、自體血清滴眼劑、硫唑嘌呤、貝舒地爾(belumosudil)、硼替佐米(bortezomib)、黴酚酸莫非替爾(mycophenolate mofetil)、環磷醯胺、環孢黴素、體外光照治療、依那西普(etanercept)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、依魯替尼(ibrutinib)、介白素-2、英夫利昔單抗(infliximab)、盧佐替尼(ruxolitinib)、胺甲喋呤、莫羅單抗(muromab)-CD3、噴司他汀(pentostatin)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、他克莫司(tacrolimus)、補骨脂素與紫外線A光、西羅莫司(sirolimus)、利妥昔單抗(rituximab)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、布地奈德(budesonide)、沙利竇邁(thalidomide)、鹵夫酮(halofuginone)及羥氯喹(hydroxychloroquine)。
95. 如請求項94之方法，其中該一或多種額外治療劑為貝舒地爾。
96. 如請求項88之方法，其進一步包含投與免疫調節治療劑。
97. 如請求項88之方法，其進一步包含投與化學治療劑。
98. 如請求項88之方法，其進一步包含投與免疫調節治療劑及化學治療劑。
99. 如請求項80至98中任一項之方法，其中該由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式或該醫藥組合物係口服投與。
100. 一種治療有需要之患者之腱鞘巨細胞瘤的方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至97中任一項之醫藥組合物。
101. 如請求項100之方法，其中該腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。
102. 如請求項100之方法，其中該腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。
103. 一種治療有需要之患者之移植物宿主相互排斥病(GVHD)的方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
104. 如請求項103之方法，其中該移植物宿主相互排斥病為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。
105. 如請求項103之方法，其中該移植物宿主相互排斥病為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。
106. 一種治療有需要之患者之神經退化性疾病或病狀的方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
107. 如請求項106之方法，其中該神經退化性疾病病狀係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。
108. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，該癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤，該方法包含向該患者口服投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
109. 如請求項108之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。
110. 如請求項108之方法，其中該實體腫瘤在先前投與另一癌症療法之後已進展。
111. 一種治療有需要之患者的已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤的方法，其包含向該患者口服投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
112. 一種治療有需要之患者之疾病或病狀的方法，該疾病或病狀選自由以下組成之群：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症，該方法包含向該患者口服投與治療有效量之如請求項2至39中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，或治療有效量之如請求項40至67中任一項之醫藥組合物。
113. 如請求項100至112中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。
114. 如請求項103至105中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：甲氧沙林、阿巴西普、依維莫司、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白、自體血清滴眼劑、硫唑嘌呤、貝舒地爾、硼替佐米、黴酚酸莫非替爾、環磷醯胺、環孢黴素、體外光照治療、依那西普、甲磺酸伊馬替尼、依魯替尼、介白素-2、英夫利昔單抗、盧佐替尼、胺甲喋呤、莫羅單抗-CD3、噴司他汀、地尼介白素迪夫托斯、普賴松、普賴蘇穠、他克莫司、補骨脂素與紫外線A光、西羅莫司、利妥昔單抗、甲基普賴蘇穠、布地奈德、沙利竇邁、鹵夫酮及羥氯喹。
115. 如請求項114之方法，其中該一或多種額外治療劑為貝舒地爾。
116. 如請求項108之方法，其進一步包含投與免疫調節治療劑。
117. 如請求項108之方法，其進一步包含投與化學治療劑。
118. 如請求項108之方法，其進一步包含投與免疫調節治療劑及化學治療劑。
119. 一種如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式或如請求項40至67中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療腱鞘巨細胞瘤之藥劑。
120. 如請求項119之方法，其中該腱鞘巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘巨細胞瘤。
121. 如請求項119之方法，其中該腱鞘巨細胞瘤為局部腱鞘巨細胞瘤。
122. 一種如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式或如請求項40至67中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療移植物宿主相互排斥病(GVHD)之藥劑。
123. 如請求項122之用途，其中該移植物宿主相互排斥病為慢性移植物宿主相互排斥病(cGVHD)。
124. 如請求項122之用途，其中該移植物宿主相互排斥病為急性移植物宿主相互排斥病(aGVHD)。
125. 一種如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式或如請求項40至67中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療神經退化性疾病之藥劑。
126. 如請求項125之用途，其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏病(HD)。
127. 一種如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式或如請求項40至67中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群的癌症的藥劑：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠母細胞瘤。
128. 如請求項127之用途，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道基質瘤。
129. 一種如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式或如請求項40至67中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配位體、群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)之表現的腫瘤的藥劑。
130. 一種如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式或如請求項40至67中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群之疾病或病狀的藥劑：代謝性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、氣喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性白血球增多症、肥胖細胞增多症及組織細胞增多症。
131. 如請求項119至130中任一項之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約1 mg至約150 mg。
132. 如請求項119至131中任一項之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約2 mg至約35 mg。
133. 如請求項132之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約2.0 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg、約2.7 mg、約2.8 mg、約2.9 mg或約3.0 mg。
134. 如請求項133之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約2.2 mg。
135. 如請求項132之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約10.0 mg、約10.1 mg、約10.2 mg、約10.3 mg、約10.4 mg、約10.5 mg、約10.6 mg、約10.7 mg、約10.8 mg、約10.9 mg或約11.0 mg。
136. 如請求項135之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約10.8 mg或約10.9 mg。
137. 如請求項132之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約15.0 mg、約15.1 mg、約15.2 mg、約15.3 mg、約15.4 mg、約15.5 mg、約15.6 mg、約15.7 mg、約15.8 mg、約15.9 mg或約16.0 mg。
138. 如請求項137之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約15.2 mg。
139. 如請求項132之用途，其中待投與之該結晶二水合物之量為約21.1 mg、約21.2 mg、約21.3 mg、約21.4 mg、約21.5 mg、約21.6 mg、約21.7 mg、約21.8 mg、約21.9 mg或約22.0 mg。
140. 如請求項139之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約21.7 mg。
141. 如請求項132之用途，其中待投與之該結晶二水合物之量為約32.0 mg、約32.1 mg、約32.2 mg、約32.3 mg、約32.4 mg、約32.5 mg、約32.6 mg、約32.7 mg、約32.8 mg、約32.9 mg或約33.0 mg。
142. 如請求項141之用途，其中待投與之該結晶二水合物形式之量為約32.5 mg。
143. 一種用於製備如請求項2至39中任一項之結晶二水合物形式之方法，其中該方法包含：(i)自包含由式(I)表示之化合物、溶劑及水之混合物沉澱該結晶二水合物形式；(ii)分離該沉澱；以及(iii)乾燥該沉澱。
144. 如請求項143之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：醇、酮、醚、酯、鹵化烷烴、醯胺、碸、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、2,2,5,5-四甲基THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、硝基甲烷、乙酸及二甲亞碸(DMSO)。
145. 如請求項143之方法，其中該溶劑為丙酮、DMAC或DMSO。
146. 一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式，其藉由如請求項143至145中任一項之方法產生。
147. 一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₉₀、d₅₀及d₁₀值的構件。
148. 一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₉₀值的構件。
149. 一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₅₀值的構件。
150. 一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₁₀值的構件。
151. 一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₉₀值的構件，其中d₉₀值為種子材料之d₉₀值的約三倍。
152. 一種由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式：式(I)，及用於控制由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒度分佈d₅₀值的構件，其中d₅₀值為種子材料之d₅₀值的約三倍。
153. 一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀、d₅₀及d₁₀值的構件。
154. 一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀值的構件。
155. 一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₅₀值的構件。
156. 一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₁₀值的構件。
157. 一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀值的構件，其中d₉₀值為種子材料之d₉₀值的約三倍。
158. 一種組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₅₀值的構件，其中d₅₀值為種子材料之d₅₀值的約三倍。
159. 一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀、d₅₀及d₁₀值的構件；及醫藥學上可接受之賦形劑。
160. 一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀值的構件；及醫藥學上可接受之賦形劑。
161. 一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₅₀值的構件；及醫藥學上可接受之賦形劑。
162. 一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₁₀值的構件；及醫藥學上可接受之賦形劑。
163. 一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，用於控制該等粒子之粒度分佈d₉₀值的構件，其中d₉₀值為種子材料之d₉₀值的約三倍；及醫藥學上可接受之賦形劑。
164. 一種醫藥組合物，其包含具有由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的粒子：式(I)，及用於控制該等粒子之粒度分佈d₅₀值的構件，其中d₅₀值為種子材料之d₅₀值的約三倍；及醫藥學上可接受之賦形劑。
165. 如請求項147至152中任一項之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式、如請求項153至158中任一項之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的組合物或如請求項159至164中任一項之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其中該種子材料為經研磨種子材料。
166. 如請求項165之由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式、如請求項165之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的組合物或如請求項165之包含由式(I)表示之化合物之結晶二水合物形式的醫藥組合物，其中該經研磨種子材料係藉由噴射研磨獲得。