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TW202542116A - 作為Ｎａｖ１．８的抑制劑之進一步經取代的咪唑 - Google Patents

作為Ｎａｖ１．８的抑制劑之進一步經取代的咪唑

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TW202542116A
TW202542116A TW113148958A TW113148958A TW202542116A TW 202542116 A TW202542116 A TW 202542116A TW 113148958 A TW113148958 A TW 113148958A TW 113148958 A TW113148958 A TW 113148958A TW 202542116 A TW202542116 A TW 202542116A
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TW
Taiwan
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methyl
chloro
fluorophenyl
imidazol
methylsulfonyl
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Application number
TW113148958A
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English (en)
Inventor
毛羅 馬里戈
賽巴斯帝安 克羅格
馬賽爾 穆爾拜耳
Original Assignee
德商歌林達有限公司
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Application filed by 德商歌林達有限公司 filed Critical 德商歌林達有限公司
Publication of TW202542116A publication Critical patent/TW202542116A/zh

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Abstract

本發明係關於根據通式(I)之化合物，其用作NaV1.8抑制劑且可用於治療疼痛。

Description

作為NaV1.8抑制劑之另外的經取代咪唑
本發明係關於根據通式(I)之化合物，其用作NaV1.8抑制劑且可用於治療疼痛。
正常的痛覺(傷痛覺)主要用作一種生存機制，係身體之自我保護方式，從而警惕有害刺激造成的(進一步)組織損傷及疾病。例如，當外部環境(溫度、壓力、化學物質)激活皮膚內之模態特異性受體(傷痛覺受器)及離子通道時，可出現急性疼痛。疼痛信號傳導神經元之周圍末端(其細胞體存在於背根神經節[DRG]及三叉神經節[TG]中)將外部刺激轉化為電化學產生器電位。特定的電壓閘控鈉通道 (NaV)整合且放大此等產生器信號，直至達到動作電位[AP]之閾值。因此，在周圍開始的有害刺激最終會導致動作電位放電，並向中樞神經系統行進，首先在脊髓中之神經元上形成突觸且接著向大腦行進。NaV亦用於支持動作電位向脊髓內之中樞末端傳播。在沿著體感路徑行進結束時，動作電位信號被腦部解釋為疼痛(Lumpkin及Caterina, Nature (2007), 第445卷 第858-865頁；以及Crawford及Caterina Toxicologic Pathology (2020) 48(1)-174；Goodwin G及McMahon S.B. Nature Reviews Neuroscience (2021) 第22卷 第263-274頁；Bennett D.L.等人 Physiol Rev 99 (2019) 第99卷 第1079-1151頁)。
異常的持續性神經病變疼痛係由於此體感路徑之病變或疾病而引起的。因應於神經損傷或發炎，離子通道表現之異常變化可引起疼痛信號傳導神經元及其神經/軸突之過度興奮，因此導致病理性疼痛。
電壓閘控NaV1.8鈉通道為止痛之治療靶標，因為其表現譜受限(幾乎僅限於周圍感覺組織)，其位置沿著疼痛路徑(游離神經末梢、坐骨神經及DRG)，在疼痛信號傳導中具有突出的生理作用(支持AP之上衝且促進重複AP放電)，且支持遺傳/藥理學表型證據(人類/動物研究顯示NaV1.8功能之變化會引起疼痛敏感性的平行變化)。
關於其沿疼痛路徑之表現譜，因為NaV1.8首先主要存在於背根神經節(DRG)及三叉神經節(TG)之周圍感覺神經元中，故其最初被稱為SNS (感覺神經元特異性)(Akopian A.N.等人 Nature (1996) 第379卷 第257-261頁)或PN3 (周圍神經3) (Sangameswaran L.等人 J. Biol. Chem. (1996) 第271卷 第5953-5956頁)。又，NaV1.8定位於游離神經末梢，此處疼痛信號傳導在皮膚中啟動(Persson A.K.等人 Mol. Pain. (2010) 6:84)且沿著坐骨神經之非髓鞘化軸突的整個長度廣泛定位(Rush A.M.等人 Eur.J.Neurosci (2005) 第22卷 第39-49頁)。
相較之下，NaV1.8在非神經元組織(諸如心臟及骨骼肌)及CNS (包括腦及脊髓)中具有最低表現(9、10、338、406) (Akopian A.N. op. cit.；Akopian A.N.等人 Nat. Neurosci (1999) 第2卷 第541-548頁；Novakovic S.D.等人 J. Neurosci. (1998) 第18卷, 第2174-2187頁；以及Sagameswaran L. op. cit.)。
關於其生理作用，NaV1.8在傷痛性感覺神經元之全有或全無動作電位的上升階段貢獻大部分內向電流(Blair N.T.等人 J. Neurosci. (2003) 第23卷 第10338-10350頁及Renganathan M等人 J. Neurophysiol (2001) 第86卷 第629-640頁)，且亦在DRG神經元之重複放電期間的後續尖峰中貢獻大部分電流(Choi J.S. J. Neurophysiol (2011) 第106卷 第3173-3184頁；以及Tan Z.Y.等人 J. Neurosci. (2014) 第34卷第7190-7197頁)。
關於遺傳及藥理學研究，在患有慢性神經病變疼痛(諸如小纖維神經病變)之患者中發現了NaV1.8之功能獲得型突變(Faber C.G.等人 (2012) Ann. Neurol 第71卷 第26-39頁；Han C等人 J. Neurol Neurosurg Psychiatry (2014) 第85卷 第499-505頁；以及Kist A.M.等人 PLoS One (2016) 第11卷 e0161789；Eijkenboom I.等人 J. Neurol Neurosurg Psychiatry (2019) 90 (3) 第342-352頁)；小鼠之功能喪失(基因剔除)研究降低了疼痛敏感性，尤其是在傷痛覺中(Laird J.M.等人 J. Neurosci (2002) J. Neurosci 第22卷 第8352-8356頁；Jarvis M.F.等人 Proc Natl Acad Sci USA (2007) 第104卷 第8520-8525頁；Joshi S.K.等人 Pain (2006) 第123卷 第75-82頁)及在神經病變模型中(Roza C.等人 J Physiol (2003) 第550卷 第921-926頁)；NaV1.8選擇性小分子抑制劑減輕了囓齒動物之疼痛，特別是在發炎及神經病變模型中(Jarvis等人 op. cit.；Kort M.E.等人 Bioorg Med Chem Lett (2010) 第20卷 第6812-6815頁；Scanio M.J.等人 Bioorg Med Chem (2010) 第18卷 第7816-7825頁；Payne C.E.等人 Br J Pharmacol (2015) 第172卷 第2654-2670頁)。
目前，非選擇性NaV通道抑制劑用於治療癲癇、心律不整及慢性疼痛(Hille, B. J. Gen. Physiol. (1977) 第69卷 第497-515頁；Hille. B, Ion Channels of Excitable Membranes (1992) 第391-421頁；Sunderland, Mass., Sinauer Associates, Inc. 第3版；Hondeghem L.M.及Katzung B.G. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1984) 第24卷. 第387-423頁；Catterall W.A. Trends Pharmacol. Sci. (1987) 第8卷 第57-65頁)，然而，由於與抑制NaV1.1/NaV1.2/1.6 (癲癇發作傾向)、抑制NaV1.4 (肌肉無力/麻痹)、抑制NaV1.5 (心律不整風險)相關之劑量限制性不良副作用，所有此等止痛劑之功效均有限。
需要開發一種NaV1.8選擇性小分子抑制劑作為有效且安全的止痛劑。
本發明之目標係提供新穎化合物，其為NaV1.8抑制劑，較佳為選擇性抑制劑，且較佳具有優於先前技術之化合物的優勢。該等新穎化合物應特別適用於治療疼痛。
此目標已藉由本專利申請專利範圍之標的物達成。
出人意料地發現，根據本發明之化合物為NaV1.8通道之高度有效且選擇性的抑制劑。此外，出人意料地發現，與先前技術之NaV1.8抑制劑相比，根據本發明之化合物具有有利的特性。
本發明係關於一種根據通式(I)之化合物，其中L1表示O、C(R7)2-O、O-C(R7)2、N(R7)、C(R7)2-N(R7)、N(R7)-C(R7)2、S、C(R7)2-S、S-C(R7)2、C(R7)2或C(R7)2C(R7)2；A及B彼此獨立地表示苯基、5員至10員雜芳基、C1-6烷基、C3-10環烷基或4員至10員雜環烷基；R2及R3彼此獨立地表示F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C3-6環烷基、NH2、N(H)C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、OH、O-C1-4烷基、O-C3-6環烷基、SF5、苯基或C3-6環烷基；x及y彼此獨立地表示0、1、2、3或4；R4表示H、Cl、CN、C1-6烷基或C3-6環烷基；L2表示鍵、C1-3伸烷基或C1-2伸烷基-N(H)；且R5表示S(=O)R6、S(=O)(=NH)R6、S(=O)2R6或S(=O)2NH2；R6表示C1-6烷基；R7表示H或C1-4烷基；其中C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4伸烷基、C1-3伸烷基及C1-2伸烷基在各情況下彼此獨立地為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的；其中C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4伸烷基、C1-3伸烷基、C1-2伸烷基、C3-10環烷基、C3-7環烷基、C3-6環烷基、C5-7環烷基、4員至10員雜環烷基及4員至7員雜環烷基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：F；Cl；CN；C1-6烷基；CF3；CF2H；CFH2；OH；=O；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6烷基；NH2；N(H)(C1-6烷基)；N(C1-6烷基)2；SCF3；SCF2H；SCFH2；及S-C1-6烷基；其中苯基、5員至10員雜芳基及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：F；Cl；CN；C1-6烷基；CF3；CF2H；CFH2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6烷基；NH2；N(H)(C1-6烷基)；及N(C1-6烷基)2；呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽形式。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物係以游離化合物之形式存在。出於說明書之目的，「游離化合物」較佳意謂根據本發明之化合物不以鹽形式存在。確定一種化學物質作為游離化合物抑或作為鹽存在之方法係熟練技術人員已知的，諸如14N或15N固態NMR、x射線繞射、x射線粉末繞射、IR、拉曼(Raman)、XPS。亦可使用在溶液中記錄之1H-NMR來考慮質子化之存在。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物係以生理學上可接受之鹽形式存在。出於本說明書之目的，術語「生理學上可接受之鹽」較佳係指自根據本發明之化合物及生理學上可接受之酸或鹼獲得的鹽。
根據本發明，根據本發明之化合物可以包括溶劑合物、共晶體及多晶型物在內的任何可能之形式存在。出於本說明書之目的，術語「溶劑合物」較佳係指(i)根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽與(ii)不同分子當量之一或多種溶劑的加合物。
此外，根據本發明之化合物可以外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或其任何混合物之形式存在。熟習此項技術者知曉咪唑顯示環狀互變異構。
根據本發明之化合物可具有一或多個立構中心。熟習此項技術者藉由觀察化學結構知曉所描繪之化合物是否具有一或多個立構中心。
對於具有一或多個立構中心且在本申請案之實例中揭示化學結構的一些根據本發明之化合物，化學結構包括粗體鍵(bold bond)及/或散列鍵(hashed bond)以指示藉由粗體鍵及/或散列鍵連接至上層結構的彼等取代基之相對結構取向。若粗體鍵及/或散列鍵以楔形形式描繪，則化合物之絕對立體化學組態為已知的並由此進行指示。若粗體鍵及/或散列鍵以直鍵(亦即，無楔形)描繪，則化合物之絕對立體化學組態尚未確定。在彼情況下，粗體鍵及/或散列鍵僅用於指示此特定化合物作為一種鏡像異構物或一種非鏡像異構物(例如順式非鏡像異構物(亦即，兩種順式鏡像異構物之混合物)或反式非鏡像異構物(亦即，兩種反式鏡像異構物之混合物))存在。具有一或多個立構中心但在本申請案之實例中揭示之化學結構不包括粗體鍵及/或散列鍵的所有根據本發明之化合物均作為各別立體異構物之混合物存在。
本發明亦包括本發明化合物之同位素異構物，其中該化合物之至少一個原子經各別原子之同位素置換，該同位素不同於主要的天然存在之同位素；以及此類化合物之同位素異構物之任何混合物。較佳同位素為2H (氘)、3H (氚)、13C及14C。本發明化合物之同位素異構物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知程序來製備。
根據本發明，術語「C1-4烷基」及「C1-6烷基」較佳意謂無環且較佳飽和的烴基，其可為直鏈(亦即，無分支鏈)或分支鏈的且可未經取代或經單取代或多取代(例如，二取代或三取代)，且分別含有1至4個(亦即，1、2、3或4個)或1至6個(亦即，1、2、3、4、5或6個)碳原子。較佳地，C1-4烷基及C1-6烷基為飽和的。在另一較佳實施例中，C1-4烷基及C1-6烷基為不飽和的且選自C2-4烯基、C2-6烯基、C2-4炔基及C2-6炔基。較佳C1-4烷基選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。較佳C1-6烷基選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基及正己基。較佳C2-4烯基選自由以下組成之群：乙烯基、丙烯基及丁烯基。較佳C2-6烯基選自C2-4烯基。較佳C2-4炔基選自由以下組成之群：乙炔基、丙炔基及丁炔基，更佳地丙炔基，最佳地丙-1炔基。較佳C2-6炔基選自C2-4炔基。
更進一步根據本發明，術語「C3-7環烷基」、「C3-6環烷基」、「C5-7環烷基」及「C3-10環烷基」較佳意謂含有3至7個(亦即，3、4、5、6或7個)、3至6個(亦即，3、4、5或6個)、5至7個(亦即，5、6或7個)或3至10個(亦即，3、4、5、6、7、8、9或10個)碳原子之單環或多環、較佳地單環或雙環脂族烴，其中該等烴在各情況下可為飽和或不飽和的(但非芳族的)、未經取代或單取代或多取代的。
出於本說明書之目的，「多環」及「雙環」應較佳意謂稠合、橋連或螺環系統。
較佳地，C3-7環烷基、C3-6環烷基、C5-7環烷基及C3-10環烷基為飽和的。C3-7環烷基、C3-6環烷基、C5-7環烷基及C3-10環烷基可經由環烷基之任何所需及可能的環成員與各別上位一般結構結合。C3-7環烷基、C3-6環烷基、C5-7環烷基及C3-10環烷基亦可與其他飽和或(部分)不飽和雜環烷基、芳族或雜芳族環系統(較佳地，芳族環系統)稠合，後者又可為未經取代或單取代或多取代的，從而成為具有至多14個環成員之雙環或多環系統之一部分。因此，術語「C3-7環烷基」、「C3-6環烷基」、「C5-7環烷基」及「C3-10環烷基」較佳包括含有3至7個、3至6個、5至7個或3至10個碳原子之單環或多環、較佳地單環或雙環脂族烴；該等烴與苯基部分稠合。較佳C3-7環烷基選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基及2,3-二氫-1H-茚基。
較佳C3-6環烷基選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.0]己基及2,3-二氫-1H-茚基。
較佳C5-7環烷基選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環庚基、螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基及2,3-二氫-1H-茚基。
較佳C3-10環烷基選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.1.0]庚基、2,3-二氫-1H-茚基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、雙環[1.1.0]丁基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.0]己基、雙環[2.1.1]己基、5-氧雜螺[2.4]庚基、2-氧雜螺[3.4]辛基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.3.0]辛基、螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基及二螺[2.0.2.1]庚基；更佳地，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、螺[2.5]辛基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.1.0]庚基、2,3-二氫-1H-茚基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5-氧雜螺[2.4]庚基及2-氧雜螺[3.4]辛基。
進一步根據本發明，術語「C1-4伸烷基」、「C1-3伸烷基」及「C1-2伸烷基」係指直鏈或分支鏈(較佳地，直鏈)且較佳地飽和脂族殘基，該等殘基較佳地選自由以下組成之群：亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-或-C(CH3)2CH2-)；更佳地，亞甲基(-CH2-)及伸乙基(-CH2CH2)。
根據本發明，C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4伸烷基、C1-3伸烷基及C1-2伸烷基在各情況下彼此獨立地為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的。在一較佳實施例中，C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4伸烷基、C1-3伸烷基及C1-2伸烷基在各情況下彼此獨立地為直鏈或分支鏈的，且為飽和的。
根據本發明，術語「4至7員雜環烷基」、「5至7員雜環烷基」及「4至10員雜環烷基」較佳意謂具有4至7個(亦即，4、5、6或7個)、5至7個(亦即，5、6或7個)或4至10個(亦即，4、5、6、7、8、9或10個)環成員之單環或多環(較佳地，單環或雙環)雜環脂族飽和或不飽和(但非芳族)殘基，其中在各情況下，至少一個(若適宜，亦為兩個或三個)碳原子經各自彼此獨立地選自由以下組成之群的雜原子或雜原子基團置換：O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及N(C1-4烷基) (諸如N(CH3))，其中環之碳原子可為未經取代或單取代或多取代的。較佳地，4至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基及4至10員雜環烷基為飽和的。4至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基及4至10員雜環烷基亦可與其他飽和或(部分)不飽和環烷基、芳族或雜芳族環系統(較佳地，芳族環系統)稠合，後者又可為未經取代或單取代或多取代的(若無另外指示)，從而成為具有至多14個環成員之雙環或多環系統之一部分。在一較佳實施例中，4至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基及4至10員雜環烷基不與其他環系統稠合。更佳地，4至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基及4至10員雜環烷基不與其他環系統稠合且為飽和的。在另一較佳實施例中，4至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基及4至10員雜環烷基與其他環系統(較佳地，苯基、5至6員雜芳基或C3-6環烷基)縮合。若無另外指示，則4至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基及4至10員雜環烷基可經由雜環脂族殘基之任何所需及可能的環成員與上位一般結構結合。在一較佳實施例中，4至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基及4至10員雜環烷基經由碳原子與上位一般結構結合。在另一較佳實施例中，4至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基及4至10員雜環烷基經由雜原子(特別地，N)與上位一般結構結合。
較佳4至7員雜環烷基選自由以下組成之群：1,1-二側氧基四氫噻吩基、1-側氧基硫代嗎啉基、四氫哌喃基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、氮杂环丁基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、硫雜環丁基、1,1-二侧氧基硫雜環丁基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜環庚基、二氧雜環庚基、氧氮雜環庚基、二氮雜環庚基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧戊環基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、吡唑啶基及克羅滿基(cromanyl)。
尤其較佳之4至7員雜環烷基選自5至7員雜環烷基。較佳5至7員雜環烷基選自由以下組成之群：1,1-二側氧基四氫噻吩基、1-側氧基硫代嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜環庚基、二氧雜環庚基、氧氮雜環庚基、二氮雜環庚基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧戊環基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、吡唑啶基及克羅滿基。
較佳4至10員雜環烷基選自由以下組成之群：1,1-二側氧基四氫噻吩基、1-側氧基硫代嗎啉基、四氫哌喃基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、氮杂环丁基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、硫雜環丁基、1,1-二侧氧基硫雜環丁基、2-氧雜螺[3.4]辛基、5-氧雜螺[2.4]庚基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、1,1-二侧氧基硫雜環丁基、2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶基、四氫-1,8-萘啶基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜環庚基、二氧雜環庚基、氧氮雜環庚基、二氮雜環庚基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧戊環基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、吡唑啶基、克羅滿基、5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶基及5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶基；更佳地，四氫哌喃基、四氫呋喃基、2-氧雜螺[3.4]辛基、5-氧雜螺[2.4]庚基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、1,1-二侧氧基硫雜環丁基、2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶基、四氫-1,8-萘啶基、5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶基及5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶基。
根據本發明，術語「5至10員雜芳基」及「5員至6員雜芳基」較佳地分別意謂5、6、7、8、9或10員及5或6員單環或雙環芳族殘基，該殘基含有至少1個(若適宜，亦為2、3、4或5個)雜原子，其中該等雜原子各自彼此獨立地選自S、N及O之群，且該雜芳基殘基可為未經取代或單取代或多取代的(若無另外指示)。在雜芳基經取代之情況下，取代基可為相同或不同的且可在雜芳基之任何所需及可能的位置處。若無另外指示，則與上位一般結構之結合可經由雜芳基殘基之任何所需及可能的環成員來進行。較佳地，5至10員雜芳基及5員至6員雜芳基經由雜環之碳原子與上位一般結構結合。雜芳基亦可與其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基環系統稠合，後者又可為未經取代或單取代或多取代的，從而成為具有至多14個環成員之雙環或多環系統之一部分。在一較佳實施例中，5至10員雜芳基及5員至6員雜芳基不與其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基環系統稠合。在另一較佳實施例中，5至10員雜芳基及5員至6員雜芳基與其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基環系統稠合。較佳地，5至10員雜芳基選自5員至6員雜芳基。較佳地，5員至6員雜芳基選自由以下組成之群：吡啶基(亦即，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl/thiophenyl)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、啡嗪基、啡噻嗪基、呔嗪基、嘌呤基、啡嗪基、四唑基及三嗪基。尤其較佳之5員至6員雜芳基選自由吡啶基(亦即，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)組成之群。
較佳地，5員至10員雜芳基選自由以下組成之群：吡啶基(亦即，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl/thiophenyl)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、咔唑基、喹啉基、2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶基、四氫-1,8-萘啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶基、5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、啡嗪基、啡噻嗪基、呔嗪基、嘌呤基、啡嗪基、四唑基及三嗪基；更佳地，吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、喹啉基、2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶基、四氫-1,8-萘啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶基及5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶基。
結合術語「C1-6烷基」、「C1-4烷基」、「C1-4伸烷基」、「C1-3伸烷基」、「C1-2伸烷基」、「C3-10環烷基」、「C3-7環烷基」、「C3-6環烷基」、「C5-7環烷基」、「4員至10員雜環烷基」及「4員至7員雜環烷基」，在本發明之意義上與相應殘基或基團相關之術語「經取代」係指一或多個氫原子各自彼此獨立地經至少一個取代基單一取代(單取代)或多重取代(多取代)，例如二取代、三取代或四取代；更佳地，單取代、二取代或三取代。在多重取代之情況下，亦即在多取代殘基(諸如二取代或三取代殘基)之情況下，此等殘基可在不同或相同原子上經多取代，例如在同一碳原子上經三取代(如在CF3、CH2CF3之情況下)或經二取代(如在1,1-二氟環丙基之情況下)或在多個點處經多取代(如在1-氯-3-氟環丙基之情況下)。多重取代可使用相同取代基或使用不同取代基來進行。
若殘基在分子內出現多次，則此殘基可針對多個取代基具有分別不同之含義：例如，若R4及R6均表示C1-6烷基，則C1-6烷基對於R4可表示例如甲基且對於R6可表示2-丙基。
根據本發明，C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4伸烷基、C1-3伸烷基、C1-2伸烷基、C3-10環烷基、C3-7環烷基、C3-6環烷基、C5-7環烷基、4員至10員雜環烷基、4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烷基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：F；Cl；CN；C1-6烷基；CF3；CF2H；CFH2；OH；=O；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6烷基；NH2；N(H)(C1-6烷基)；N(C1-6烷基)2；SCF3；SCF2H；SCFH2；及S-C1-6烷基；更佳地，F；OH；=O；O-C1-6烷基；N(C1-6烷基)2；及S-C1-6烷基。
進一步根據本發明，苯基、5員至10員雜芳基及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：F；Cl；CN；C1-6烷基；CF3；CF2H；CFH2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6烷基；NH2；N(H)(C1-6烷基)；及N(C1-6烷基)2；較佳地，F；Cl；C1-6烷基；CF3；OH；OCF3；及O-C1-6烷基；最佳地，F。
根據本發明，A及B彼此獨立地表示苯基、5至10員雜芳基、C1-6烷基、C3-10環烷基或4員至10員雜環烷基；較佳地，苯基、5至10員雜芳基、C3-10環烷基或4員至10員雜環烷基。
在一較佳實施例中，A及B中之至少一者表示苯基或5員或6員雜芳基。
在另一較佳實施例中，A表示苯基、5員或6員雜芳基或C3-7環烷基；更佳地，苯基或5員或6員雜芳基。
在另一較佳實施例中，A表示苯基、噻吩基、吡啶基、環己基或環丁基；更佳地，苯基或噻吩基。
在另一較佳實施例中，B表示苯基、5員至10員雜芳基、C1-6烷基、C3-10環烷基或4員至10員雜環烷基。
在又一較佳實施例中，B表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、螺[2.5]辛基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.1.0]庚基、2,3-二氫-1H-茚基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5-氧雜螺[2.4]庚基、2-氧雜螺[3.4]辛基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、1,1-二側氧基硫雜環丁基、2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶基、四氫-1,8-萘啶基、5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶基、5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、甲基、2-丙基或異戊烯基。
根據本發明，L1表示O、C(R7)2-O、O-C(R7)2、N(R7)、C(R7)2-N(R7)、N(R7)-C(R7)2、S、C(R7)2-S、S-C(R7)2、C(R7)2或C(R7)2C(R7)2。
在一較佳實施例中，L1表示O、O-C(R7)2、N(R7)、S或C(R7)2。更佳地，L1表示O、O-CH(CH3)、O-CH2、NH或N(CH3)。
在一較佳實施例中，當L1表示NH時，B較佳表示5至10員雜芳基，更佳地5或6員雜芳基，其中該雜芳基較佳含有至少一個氮。
在另一較佳實施例中，當L1表示O或O-C(R7)2時，B較佳表示C3-10環烷基或苯基。
根據本發明，R7表示H或C1-4烷基。在一較佳實施例中，R7表示H或甲基。
根據本發明，R2及R3彼此獨立地表示F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C3-6環烷基、NH2、N(H)C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、OH、O-C1-4烷基、O-C3-6環烷基、SF5、苯基或C3-6環烷基。
在一較佳實施例中，R2表示F、Cl、CN、C1-6烷基或O-C1-4烷基；較佳地，其中C1-6烷基及C1-4烷基在各情況下可獨立地未經取代、經F單取代、二取代或三取代。
在另一較佳實施例中，R3表示F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、O-C1-4烷基、O-C3-6環烷基、SF5、苯基或C3-6環烷基；較佳地，其中C1-6烷基及C1-4烷基在各情況下可獨立地未經取代、經以下單取代、二取代或三取代：F；OH；=O；O-C1-6烷基；N(C1-6烷基)2；或S-C1-6烷基。
在一較佳實施例中，當x及y為2、3或4時；R2之2、3或4個實體與R3之2、3或4個實體不相同。在一尤其較佳實施例中，當x表示2時，一個R2將表示F且一個R2將表示Cl，或兩個R2均將表示F，或兩個R2均將表示Cl。在一尤其較佳實施例中，當y表示2時，一個R3將表示F且一個R3將表示Cl。
根據本發明，x及y彼此獨立地表示0、1、2、3或4。在一較佳實施例中，x及y彼此獨立地表示0、1、2或3；更佳地，0、1或2；最佳地，1或2。在一尤其較佳實施例中，x表示2。
根據本發明，R4表示H、Cl、CN、C1-6烷基或C3-6環烷基；較佳地，H或C1-6烷基；更佳地，H、CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2N(CH3)2或丙炔基。在一尤其較佳實施例中，R4表示H或CH3。
根據本發明，L2表示表示鍵、C1-3伸烷基或C1-2伸烷基-N(H)。
在一較佳實施例中，L2表示鍵或C1-3伸烷基；更佳地，鍵、亞甲基或伸乙基。在一尤其較佳實施例中，L2表示鍵。
根據本發明，R5表示表示S(=O)R6、S(=O)(=NH)R6、S(=O)2R6或S(=O)2NH2。
在一較佳實施例中，R5表示S(=O)(=NH)R6、S(=O)R6、S(=O)2NH2或S(=O)2R6；其中R6表示甲基或2-丙基。
根據本發明，R6表示C1-6烷基；更佳地，甲基或2-丙基；最佳地，甲基。
根據本發明，根據本發明之化合物較佳選自由以下組成之群：
1 2-((3-氯-4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
2 2-((3-氯-4-氟苯基)(異丙氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
3 2-((3-氯-4-氟苯基)(環己氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
4 2-((3-氯-4-氟苯基)(環丁氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
5-6 2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
7 2-((3-氯-4-氟苯基)(苯氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
8 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
9-10 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
11 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
12 2-((3-氯-4-氟苯基)(3,4-二氟苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
13 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
14 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟-2-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
15-16 2-((3-氯-4-氟苯基)(((順式)-4-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
17-18 2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
19-20 2-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
21 2-((苄氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
22 2-((3-氯-4-氟苯基)((1r,3r)-3-氟環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
23 2-((3-氯-4-氟苯基)(環丙基甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
24 2-((3-氯-4-氟苯基)(((2S,3S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
25 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-乙基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
26 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
27 2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
28 2-((3-氯-4-氟苯基)(環戊基氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
29 2-((3-氯-4-氟苯基)(環丁基甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
30 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
31 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(二氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
32 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
33 2-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
34 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,2-二氟環戊基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
35 2-((雙環[3.1.0]己-3-基氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
36 2-((3-氯-4-氟苯基)(1-(4-氟苯基)乙氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
37 2-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基環戊基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
38-39 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
40-41 2-((3-氯-4-氟苯基)(1-甲基環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
42-43 2-((3-氯-4-氟苯基)(環己基氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
44-45 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
46-47 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
48 3-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)吡啶
49-50 5-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-4-甲基噻唑
51 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)吡啶
52-53 2-((3-氯-4-氟苯基)((5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
54-55 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-5-甲基噻唑
56-57 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
58-59 2-(((4-氯-3-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
60-61 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,5-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
62-63 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
64-65 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,4-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
66-67 2-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
68-69 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
70-71 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
72-73 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,4-二氟苄-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
74-75 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,6-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
76-77 2-(((3-氯-4-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
78-79 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
80-81 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
82-83 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶
84-85 2-[(3-氯-4-氟苯基)({[(反式)-4-甲氧基環己基]氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑
86-87 2-[(3-氯-4-氟苯基)({螺[2.3]己-5-基氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑
88-89 2-[(3-氯-4-氟苯基)({螺[3.3]庚-2-基氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑
90-91 2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
92-93 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
94-95 2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
96-97 2-((3-氯-4-氟苯基)(((S)-3,3-二氟環戊基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
98-99 2-((3-氯-4-氟苯基)(((R)-3,3-二氟環戊基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
100-101 2-[(3-氯-4-氟苯基)({[(順式)-4-甲氧基環己基]氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑
104-105 2-((3-氯-4-氟苯基)(((順式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
106-107 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
108-109 3-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶
110 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
111 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-氧雜螺[2.4]庚-2-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
112 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
113 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,3-二甲基環己基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
114 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二甲基氧戊環-2-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
115 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
116 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
117 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-環丙基-2,2-二氟乙氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
118 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-氟-1-甲基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
119 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(螺[2.3]己-5-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
120 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-丙-2-基環丙基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
121 2-[3-雙環[4.1.0]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
122 2-[(3-氯-4-氟苯基)-螺[2.3]己-6-基氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
123 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-環丙基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
124 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
125 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,3-二氟環戊基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
126 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(三氟甲基)環己基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
127 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
128 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-苯基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
129 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,3-二氫-1H-茚-2-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
130 2-[1-雙環[2.1.1]己基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
131 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-環丙基環丁基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
132 2-[2-雙環[4.1.0]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
133 2-[(3-三級丁基環丁基)氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
134 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-環丙基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
135 3-氯-5-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]-1,2-噁唑
136 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[外消旋-(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
137 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[外消旋-(1R,2S)-2-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
138 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1S)-2,2-二甲基環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
139 2-[1-雙環[2.2.1]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
140 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(2R,3R)-2,3-二甲基環丙基]甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
141 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
142 2-[(2-三級丁基環丙基)甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
143 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[2.3]己-5-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
144 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-乙基-1-雙環[1.1.1]戊基)氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
145 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
146 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-丙-2-基-1-雙環[1.1.1]戊基)氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
147 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
148 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-苯基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
149 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(4-氟苯基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
150 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(1,1-二氟乙基)-1-雙環[1.1.1]戊基]氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
151 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-苯基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
152 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(三氟甲基)環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
153 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
154 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-(二氟甲基)環己基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
155 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(2,2,2-三氟乙基)環丁基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
156 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-氧雜螺[3.4]辛-6-基氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
157 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
158 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1S,2S)-2-氟環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
159 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[外消旋-(1R,2R)-2-甲基環丁基]甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
160 2-((3-氯-4-氟苯基)((2-(二氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
161 2-[1-雙環[2.2.2]辛基氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
162-163 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-戊基環丁基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
164 2-[[(1S,5S,6R)-6-雙環[3.2.0]庚基]氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
165 1-[2-[[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]苯基]-N,N-二甲基甲胺
166 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
167 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
168 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
169 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
170 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
171 3-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]硫環丁烷1,1-二氧化物
172 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(甲基氫硫基甲基)環丁基]氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
173 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1R,2R,4R)-5,5-二氟-2-雙環[2.2.1]庚基]氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
174 5-[[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]-3-甲基-1,2-噻唑
175 3-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]環丁烷-1-甲腈
176 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[4-(三氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
177 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(三氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
178 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
179 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
180 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(1,1-二氟乙基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
181 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-乙炔基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
182 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二甲基噁烷-4-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
183 4-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]環己烷-1-甲腈
184 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
185 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(2,2-二氟乙基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
186 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[1-(3-氯-4-氟苯基)乙氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
187 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
188 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-甲基-3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
189 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1R,2R)-2-氟環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
190 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟-3-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
191 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
192 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
193 2-[(3-氯-4-氟苯基)-螺[2.5]辛-6-基氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
194 [4-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]苯基]-五氟-λ6-硫烷
195 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-3-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
196 、 219 、 220 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺
197-198 4-氯-N-((3-氯-4-氟苯基) (4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯胺
199-200 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺
201-202 5-氯-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺
203-204 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-胺
205-206 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
207-208 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3,5-二氟吡啶-2-胺
209-210 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
211-212 5-溴-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺
213-214 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4,4-二氟環己-1-胺
215-216 3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯胺
217-218 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺
221 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟-N-甲基苯胺
222 3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-N-甲基苯胺
223-224 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-胺
225-226 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氟-5-甲基吡啶-2-胺
227-228 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)苯酚
229-230 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基嗒嗪-3-胺
231-232 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺
233-234 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
235 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺
236-237 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-4-甲基苯胺
238-239 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
240-241 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)嘧啶-2-胺
242-243 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟嘧啶-2-胺
244-245 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-乙氧基嘧啶-2-胺
246-247 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺
248-249 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺
250-251 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
252-253 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺
254-255 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)異喹啉-3-胺
256 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺
257-258 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
259-260 4,5-二氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺
261-262 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-4-甲氧基苯胺
263-264 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
265-266 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺
267-268 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-2-胺
269-270 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺
271-272 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-乙氧基吡啶-2-胺
273-274 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
275-276 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
277-278 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)嗒嗪-3-胺
279-280 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
281-282 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-環丙基-3-氟吡啶-2-胺
283-284 3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺
285-286 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
287-288 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺
290 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
291 4-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基嘧啶-5-甲腈
292-293 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
294-295 N-[(3-氯-4-氟苯基)(4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-4-甲基吡啶-2-胺
296 4-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-異丙基嘧啶-2-胺
297 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-2-胺
298 5-溴-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺
299 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-環丙基-5-氟吡啶-2-胺
300 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
301 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
302 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺
303 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
304 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺
305 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-3-胺
306 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
307 3-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟吡啶-2-胺
308 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(二氟甲基)吡啶-3-胺
309 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)喹啉-3-胺
310 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-胺
311 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
312 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
313 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
314 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
315 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
316 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
317 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟-3-(三氟甲基)異喹啉-1-胺
318 3-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-2-胺
319 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
320 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
321 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺
322 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
323 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)異喹啉-1-胺
324 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟吡啶-2-胺
325 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-3-胺
326 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,4,6,7-四氫哌喃并[3,4-d]咪唑-2-基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
327 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺
328 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
329 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-胺
330 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺
331 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺
332 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
333 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺
334 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺
335 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟吡啶-2-胺
336 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(五氟-λ6-氫硫基)吡啶-3-胺
337 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
338 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
339 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-2-胺
340 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
341 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺
342 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟吡啶-2-胺
343 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
344 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
345 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺
346 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
347 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟-3-甲基苯胺
348 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
349-350 2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
351-354 (2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
355-358 (2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
359-362 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
363-366 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
367-370 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
371-374 (2-((3-氯苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
375-378 亞胺基(甲基)(5-甲基-2-((((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-l6-硫酮
379-382 亞胺基(甲基)(5-甲基-2-((((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-l6-硫酮
383-386 (2-((3-(二氟甲基)苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
387-390 (2-((3,5-二氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
391-394 (2-((4-(二氟甲基)苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
395-398 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
399 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
400 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
401 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-(二氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
402 (2-((3-氯-4-氟苯基)((7,7-二氟螺[2.5]辛-4-基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
403-406 (2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
407-410 (2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
411-414 (2-((4-氯-3-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
415-418 (2-(((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
419-422 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氯-2-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
423-426 (2-((3,4-二氯苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
427-430 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
431-434 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
435-438 (2-((4-氯-3-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
439-442 (2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
443-446 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
447-450 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
451-454 (2-((3,4-二氯苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
455-458 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
459-462 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
463-466 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氯苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
467-470 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
471-474 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
475-478 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
479-482 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
483-486 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺
487-490 (2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
491-494 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-4-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
495-498 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
499-502 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
503-505 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
506-509 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺
510-513 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
514-517 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
518-521 (2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
522-525 (2-((3,4-二氯苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
526-529 6-(((3,4-二氯苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基菸鹼甲腈
530-533 (2-((3,4-二氯苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
534-537 (2-((3-氯苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
538-541 6-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基菸鹼甲腈
542-545 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
546-549 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
550-553 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-乙基-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
554-557 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-環丙基-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
558-561 (2-((3-(二氟甲基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
562-565 (2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
566-569 (2-((3-(二氟甲氧基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
570-573 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
574-577 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
578-581 (2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
582-585 (2-((3,5-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
586-589 (2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
590-593 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
594-597 (2-((3-氯-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
598-601 (2-((5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
602-605 (2-((5-氯-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
606-609 (2-((3,4-二氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
610-613 (2-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
614-617 (2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
618-621 (2-((3-氯-2-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
622-625 (2-((5-氯-2-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
626-629 (2-((3-氯-5-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
630-633 (2-((4-(二氟甲基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
634-637 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基亞磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
638 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
639 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
640 2-氟-5-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯甲腈
641 N-[[4-(二氟甲基)苯基]-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺
642 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
643 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫酮
644 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
645 (2-((3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
646 6-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-3-氟吡啶甲腈
647 (2-(((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
648 (2-((3-氯-4-氟苯基((5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
649 2-((3-氯-4-氟苯基)((6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
650-651 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
652-653 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
654-655 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
656-657 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
660-661 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
662-663 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
664-665 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
666 2-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
667 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
668-669 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
670-671 2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
672-673 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
674 2-((3-氯苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
675 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基磺醯基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
700 5-氯-N-[(4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺
701 (2-(((4,4-二氟環己基)氧基)(4-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
703 (2-((4-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
704 N-[(3,5-二氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺
705 (2-((3-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
706 3,5-二氟-N-[(3-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺
707 亞胺基(2-((3-甲氧基苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(甲基)-l6-硫酮
708 3,5-二氟-N-[(3-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺
709 N-[[3-(二氟甲基)苯基]-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺
710 3,5-二氟-N-[[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶-2-胺
711 3,5-二氟-N-[[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶-2-胺
712 (2-((2-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
713 (2-((2-(二氟甲基)苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
714 5-氟-6-甲基-N-[[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-苯基甲基]吡啶-2-胺
715 5-氟-N-[(4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
716 5-氟-N-[(3-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
717 5-氟-N-[(3-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
718 5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
719 5-氟-N-[(2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
720 5-氯-N-[(5-氯噻吩-2-基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺
721 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
722 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-環丙基-3-氟吡啶-2-胺
723 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
724 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(7,7-二氟-3-雙環[4.1.0]庚基)氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
725 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(1-環己基乙氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
726 2-((3-氯-4-氟苯基)((2-氟環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
727 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
728 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲基環己基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
729 (2-((4,4-二氟環己基)(4-氟-3-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
730 (2-((3-氯-4-氟苯基)(環己基氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
731 2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
732 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[2.5]辛-6-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
733 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
734 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
735 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟苯基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
736 (2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
737 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲氧基環己基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
738 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
739 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-丙-2-基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
740 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
741 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
742 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
743 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-(三氘代甲基)吡啶-2-胺
744 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-甲基吡啶-2-胺
745 N-[(3,4-二氯苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-胺
746 N-[(3-氯-2,4-二氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-胺
747 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-甲基嘧啶-2-胺
748 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺
749 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-(1,1-二氟乙基)-1,3-噻唑-2-胺
750 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-1,3-噻唑-2-胺
751 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(二氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
752 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(1-環丙基乙氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
753 5-氯-N-[(3,4-二氯苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-甲基嘧啶-2-胺
754 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟-2-甲基環己基)氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
755 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
756 N-[(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
757 N-[(4-氯-2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
758 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-胺
759 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺
760 3-氯-N-[(3,4-二氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
761 (2-((3,4-二氟苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
762 (2-(((5-環丙氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
763 (2-(((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
764 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
765 (2-((3-氯苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
766 (2-((3,4-二氯苯基)((4,4-二氟環己基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
767 (2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
768 (2-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
769 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
770 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
771 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5,6-二氟吡啶-2-胺
772 (2-(((4,4-二氟環己基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
773 [6-[[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]胺基]-3-氟吡啶-2-基]甲醇
774 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-[(二甲基胺基)甲基]-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
775 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-胺
776 2-[(3-氯苯基)-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-N-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
777 2-[(3,4-二氟苯基)-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
778 2-[(3-氯苯基)-[[5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基]胺基]甲基]-1H-咪唑-4-磺醯胺
779 2-[(3,4-二氯苯基)-[(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基]甲基]-4-甲基-1H-咪唑-5-磺醯胺
780 2-[(3,4-二氯苯基)-(1,1-二側氧基硫環丁-3-基)氧基甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
782 (2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
783 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
784 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-磺醯胺
785 2-((3,4-二氟苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
786 2-(((5-環丙氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
787 2-((3-氯苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
788 2-((3-氯苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
789 2-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
790 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
791 2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
792 2-((3,4-二氯苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
793 2-((3-氯苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
794 2-((4-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
795 2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽形式。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物為NaV1.8抑制劑。在本發明之意義上，術語「NaV1.8抑制劑」較佳意謂各別化合物在膜片鉗分析中展現以下對NaV1.8之IC50值：至多10 µM (10∙10-6mol/L)；更佳地，至多1 µM；更佳地，至多500 nM (10-9mol/L)；甚至更佳地，至多100 nM；且最佳地，至多10 nM。
以下實驗部分描述了用於測試化合物之效力的較佳分析以及用於確定對NaV1.8之IC50的方法。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物為NaV1.8之選擇性抑制劑。在本發明之意義上，術語「NaV1.8之選擇性抑制劑」較佳意謂各別化合物較佳地不對NaV1.1、NaV1.2、NaV1.4、NaV1.5及NaV1.6展現任何抑制活性。熟練技術人員知曉確定化合物是否對NaV1.1、NaV1.2、NaV1.4、NaV1.5及NaV1.6中之任一者展現抑制作用之適宜方式。
因此，本發明係關於用於抑制NaV1.8之根據本發明之化合物。
因此，本發明之另一態樣係關於用於治療疼痛的根據本發明之化合物。本發明之又一態樣係關於一種治療疼痛之方法；該方法包括向有需要之個體(較佳地，人類)投與治療有效量的根據本發明之化合物。
本發明之另一態樣係關於作為藥劑的根據本發明之化合物。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥劑型，其包含根據本發明之化合物。較佳地，該醫藥劑型包含根據本發明之化合物及一或多種醫藥賦形劑，諸如生理學上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質；及視情況選用的一或多種其他藥理學活性成分。適宜生理學上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質之實例為填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑。此等物質為熟習此項技術者已知的(參見H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff)。
根據本發明之醫藥劑型較佳用於全身、表面或局部投與，較佳用於經口投與。因此，該醫藥劑型可呈液體、半固體或固體形式，例如呈注射溶液、滴劑、汁液、糖漿、噴霧劑、懸浮液、錠劑、貼片、膜、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏、乳膏、洗劑、凝膠、乳液、氣溶膠形式；或呈多微粒形式，例如呈集結粒或顆粒形式，在適當之情況下壓縮成錠劑、傾析至膠囊中或懸浮於液體中，且由此亦可進行投與。
根據本發明之醫藥劑型較佳藉助於此項技術中已知之習知構件、裝置、方法及製程製備。欲投與至患者之根據本發明之化合物的量可發生變化且例如取決於患者之體重或年齡以及投與類型、適應症及病症之嚴重程度。較佳地，投與0.001至100 mg/kg、更佳地0.05至75 mg/kg、最佳地0.05至50 mg根據本發明之化合物/kg患者之體重。
因此，本發明之另一態樣係關於用於治療疼痛的根據本發明之醫藥劑型。本發明之另一態樣係關於一種治療疼痛之方法；該方法包括向有需要之個體(較佳地，人類)投與根據本發明之醫藥劑型。
本發明之實例可優先根據以下一般合成流程或使用熟習此項技術者已知之化學來合成。
一般合成流程所需L2-R5部分(如技術方案1中所定義)亦可但不排他地藉由熟習此項技術者已知之官能基相互轉化(FGI)來獲得。此類轉化之實例包括但不限於使用亞磺酸鹽(Synthesis,2016,48, 1939-1973)或多步驟程序將碘化或溴化中間物轉化為例如碸，以在過渡金屬催化下產生中間物硫醚，隨後氧化以產生亞碸(Chem. Rev. 2022,122, 16110-16293)或亞砜亞胺(Chem. Eur. J. 2021,27, 17293-17321)。此等轉化包括但不限於將中間物硫醚轉化為磺醯氯且進一步轉化為磺醯胺。可使用適宜保護基、保護及去保護方案來實現此類官能基相互轉化(FGI)。適宜保護基及相對反應性係文獻中已知的且包括例如SEM、苄基、Boc、酯基及TMS等(T. W. Green, P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience,2007, 第4版, 872-893)。
咪唑之保護可產生兩種不同的區域異構物。兩種區域異構物通常可在一組類似條件下經歷類似轉化。在以下流程中，為清楚起見，僅指示一種區域異構物。兩種區域異構物之去保護將產生相同的最終化合物。
如流程1所示，可將去質子化之後的通式(A)或(B)之化合物(較佳鹼包括LDA)添加至通式(C)之醛中以產生通式(D)之醇。當使用通式(A)之化合物(其中H替代與R4相鄰的碳原子上之Hal)時，在金屬-有機加成步驟之後進行鹵化。較佳試劑包括NIS。
通式(E)之化合物可由通式(D)之化合物藉由熟習此項技術者已知之官能基相互轉化(FGI)來製備。可將通式(E)之化合物去保護以產生通式(H)之化合物。通式(F)之化合物可藉由使用氧化劑(諸如MnO2)氧化通式(D)之化合物來製備。通式(G)之化合物可由通式(F)之化合物藉由熟習此項技術者已知之官能基相互轉化(FGI)來製備。
流程 1 ：A、R2、R4、R5、L2及x係如技術方案1中所定義。PG =保護基，Hal = I、Br。
如流程2所示，通式(I-a)之化合物可由通式(H)之化合物在酸催化下使用通式(J)之胺來製備。適宜酸包括例如pTSA。通式(I-b)之化合物可藉由在酸催化下用醇(K)處理通式(H)之化合物來製備。適宜酸包括例如pTSA。
流程 2 ：A、B、R2、R3、R4、R5、R7、L2、n= 0或1、x及y係如技術方案1中所定義。
如流程3所示，通式(I-b)之化合物可替代地藉由用相應的烷基鹵化物(L)處理通式(E)之化合物、隨後去保護來獲得。通式(I-c)之化合物可替代地由(E)及(K)使用Mitsonobu條件、隨後去保護來獲得。適用於Mitsonubu反應之試劑包括DIAD及PPh3。
流程 3 ：A、B、R2、R3、R4、R5、R7、L2、n= 0或1、L2、x及y係如技術方案1中所定義。PG =保護基。Hal = I、Br、Cl。
如流程4所示，通式(I-d)之化合物可藉由使通式(M)之金屬-有機化合物與通式(G)之化合物反應，接著使用酸性條件(例如在諸如pTSA之酸及加熱存在下)消除中間物醇且同時進行去保護，隨後對中間物雙鍵進行氫化來製備。通式(I-a)之化合物可使用用通式(J)之胺進行還原胺化、隨後去保護之次序，由通式(G)之化合物製備。還原胺化採用熟習此項技術者已知之試劑及條件。
流程 4 ：A、B、R2、R3、R4、R5、R7、L2、n= 0或1、x及y係如技術方案1中所定義。PG =保護基。
如流程5所示，通式(B)之化合物可在採用Pd2(dba)3、Xanthphos及密封管中加熱之條件下使用通式(O)之試劑轉化為通式(P)之中間物。通式(P)之中間物可在諸如二乙醯氧基碘苯及碳酸銨之試劑存在下轉化為亞碸亞胺衍生物，其中L2-R5為S(=O)(=NH)R6)。
流程 5 ：R4、R5、L2係如技術方案1中所定義。Hal = I、Br。R12=如技術方案1中所定義之R6或保護基。
如流程6所示，通式(R-1)、(R-2)、(R-3)及(R-4)之化合物可在通式(Q)之試劑及通式(C)之醛存在下，在諸如碳酸鈉之鹼存在下，由通式(A)、(B)、(P)或(N)之相應化合物獲得。通式(S-1)、(S-2)、(S-3)及(S-4)之化合物可藉由在諸如TFA之酸及/或BF3存在下，在溶劑(如二氯甲烷)中，在室溫下或在加熱下使通式(J)或(K)之試劑烷基化而由通式(R-1)、(R-2)、(R-3)及(R-4)之化合物製備，-OC=ON(R13)2將充當脫離基。轉化為(T-1)、(T-2)、(T-3)及(I)可能在相同反應條件下發生，或其可能需要額外去保護步驟。
流程 6 ：A、B、R2、R3、R4、R5、R7 ；L1、n= 0或1、x及y係如技術方案1中所定義，R12=如技術方案1中所定義之R6或保護基，R13=烷基。
如流程7所示，通式(R-3-a)之化合物可在諸如存在Pd2(dba)3、Xanthphos及密封管中加熱之條件下使用通式(O-1)之試劑由通式(R-2)之化合物獲得。通式(R-3-a)之化合物可在諸如二乙醯氧基碘苯及碳酸銨之試劑存在下轉化為通式(R-4-a)之化合物。通式(R-3-a)之化合物可藉由在諸如含間氯過氧苯甲酸之二氯甲烷之試劑存在下氧化而轉化為通式(R-4-b)之化合物。(R-4-a)及(R-4-b)屬於(R-4)之一般定義。
流程 7 ：A、R2、R4、R6及x係如技術方案1中所定義。R13為烷基。
如流程8所示，通式(U)之中間物可由通式(C)之醛及通式(J-1)之一級胺製備。可使用酸催化劑(如pTSA)、乾燥劑(諸如MgSO4)及加熱來進行此類轉化。在諸如LDA之鹼存在下使通式(A)、(B)、(P)或(N)之化合物去質子化，隨後添加通式(U)之中間物，產生通式(V-1)、(V-2)、(V-3)及(V-4)之化合物。此等化合物之去保護產生通式(W-1)、(W-2)、(W-3)及(I-e)之化合物。
流程 8 ：A、B、R2、R3、R4、R5、L2、x及y係如技術方案1中所定義且R12=如技術方案1中所定義之R6或保護基。
如流程9所示，通式(S-1)之化合物可轉化為通式(S-2)之化合物。較佳試劑包括NIS。通式(S-3)之化合物可由通式(S-2)之化合物藉由在諸如存在Pd2(dba)3、Xantphos及密封管中加熱之條件下與通式(O)之試劑反應而獲得。
流程 9 ：A、R2、R3、R4、L1、x及y係如技術方案1中所定義。Hal = I、Br。R12=如技術方案1中所定義之R6或保護基。
如流程10所示，通式(S-4-a)之化合物可在諸如二乙醯氧基碘苯及碳酸銨之試劑存在下由通式(S-3)之化合物獲得。通式(S-3)之化合物(其中R12為保護基，諸如PMB或Bn)可使用例如NCS及乙酸之試劑轉化為通式(X)之化合物。將氨添加至通式(X)之化合物中導致形成通式(S-4-c)之化合物。通式(S-4)之化合物包括通式(S-4-a)及(S-4-c)之化合物。
流程 10 ：A、B、R2、R3、R4、L1、x及y係如技術方案1中所定義。R12=如技術方案1中所定義之R6或保護基。
如流程11所示，通式(S-4)之化合物可藉由去保護轉化為通式(I)之化合物。在咪唑上之SEM保護基的情況下，去保護可能在酸性條件下完成。通式(S-4-a)及(S-4-c)之化合物屬於通式(S-4)之化合物的一般定義。
流程 11 ：A、B、R2、R3、R4、R5、L1、L2、x及y係如技術方案1中所定義。
縮寫清單ABPR=自動背壓調節，ACN=乙腈，BINAP= 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，Boc2O=二碳酸二-三級丁酯，DAST=二乙基胺基三氟化硫，dba=二亞苄基丙酮，DCE= 1,2-二氯乙烷，DCM=二氯甲烷；DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯，DIBAL-H=二異丁基氫化鋁，DIPEA=N,N-二異丙基乙胺，DMF=二甲基甲醯胺，DMAP= 4-二甲基胺基吡啶；DMSO=二甲亞碸，dppf= 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵，EA=乙酸乙酯，FGI=官能基相互轉化，Hex=己烷，HPLC=高效液相層析，IPA=異丙醇，LCMS=液相層析-質譜法，LDA=二異丙基胺基鋰，mCPBA=間氯過氧苯甲酸，MW=微波，NCS= N-氯琥珀醯亞胺，NIS= N-碘琥珀醯亞胺，NMR=核磁共振，pet醚=石油醚，PG=保護基團，pTSA=對甲苯磺酸，RP=逆相，Rt=滯留時間，rt或RT=室溫，SEM= 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，SFC=超臨界流體層析，TBAF=四-正丁基氟化銨，TBDPS=四-丁基二苯基矽烷基，TEA=三乙胺，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，TLC=薄層層析，Xantphos= (9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)。
中間物 14-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及5-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之區域異構物混合物及 在0℃下將氫化鈉(礦物油中之60%分散液，0.297 g，12.372 mmol)添加至4-碘-1H-咪唑(2.0 g，10.310 mmol)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在0℃下添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(1.8 mL，10.3 mmol)。將反應物在rt下攪拌18 h。用冰水(10 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到粗材料，藉由急驟層析純化，得到標題化合物之區域異構物混合物(1.7 g，51%)。
中間物 24-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之區域異構物混合物及使用與針對中間物1所述類似之方法，由4-甲基-1H-咪唑製備標題化合物。產率：5.5 g，70%。LCMS: m/z [M+H]+= 213。
中間物 3(3-氯-4-氟苯基)(4-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇及(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇之區域異構物混合物及在-78℃下將LDA (THF/正庚烷/乙苯中之2M溶液，12.4 mL，24.77 mmol)添加至4-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(中間物1，7.3 g，22.51 mmol)於THF中之溶液中。將反應物在-78℃下攪拌1 h，隨後添加3-氯-4-氟苯甲醛(3.570 g，22.51 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。用飽和NH4Cl溶液(50 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且蒸發，得到粗化合物，藉由急驟層析純化，得到標題化合物之區域異構物混合物(7.0 g，64%)。
中間物 4(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇及(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇之區域異構物混合物及使用與針對中間物3所述類似之方法，由中間物2製備標題化合物。產率：2.5 g，29%。LCMS: m/z [M+H]+= 371。
中間物 5(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇及(3-氯-4-氟苯基)(5-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇之區域異構物混合物及將L-脯胺酸(262.3 mg，2.278 mmol)添加至氫氧化鈉(91 mg，2.28 mmol)於DMSO (30 mL)中之氬氣吹掃溶液中。將混合物在rt下攪拌30 min，隨後在rt下添加中間物3之區域異構物混合物(1.1 g，2.28 mmol)、碘化銅(I) (434 mg，2.28 mmol)及甲烷亞磺酸鈉(930 mg，9.14 mmol)。將反應物加熱至120℃持續18 h。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。在減壓下蒸發有機層，產生標題化合物之區域異構物混合物(0.65 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
中間物 6(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇在rt下將中間物5 (500 mg，1.14 mmol)溶解於含4 M HCl之1,4-二噁烷(5 mL)中且將混合物攪拌18 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(0.32 g)。LCMS m/z = 305 [M+H]+。
中間物 7(3-氯-4-氟苯基)(4-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮及(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇之區域異構物混合物及在rt下向含中間物3之區域異構物混合物(5.0 g，10.373 mmol)之THF (100.0 mL)中添加MnO2(3.7 g，41.494 mmol)。將反應物加熱至60℃持續16 h。經由矽藻土床過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液，得到粗產物，藉由管柱層析純化，得到標題之區域異構物混合物(4.0 g，80%)。LCMS m/z = 481 [M+H]+。
中間物 8(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮及(3-氯-4-氟苯基)(5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮之區域異構物混合物及用氬氣使含中間物7之區域異構物混合物(4.0 g，8.333 mmol)之1,4-二噁烷(100.0 mL)脫氣10 min。接著，在rt下添加NaSMe (0.875 g，12.5 mmol)、Xantphos (0.723 g，12.5 mmol)及Pd2(dba)3(0.763 g，0.833 mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至110℃持續16 h。將反應混合物冷卻至rt且用冰水稀釋。用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取水性部分。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析純化，產生標題化合物之區域異構物混合物(標題化合物(2.5 g，74%)。LCMS m/z = 401 [M+H]+。
中間物 9(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮及(3-氯-4-氟苯基)(5-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮之區域異構物混合物及在0℃下向含中間物8之區域異構物混合物(1.5 g，3.732 mmol)之DCM (30.0 mL)中添加mCPBA (70%於水中；2.08 g，9.329 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。在0℃下用亞硫酸鈉及碳酸氫鈉溶液之(1:1)溶液淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取水性部分。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由CombiFlash管柱層析純化，產生經分離之區域異構物。
中間物 9a：主要的區域異構物(0.9 g，55%)。LCMS m/z = 433 [M+H]+，Rt= 3.88 min，LCMS方法A
中間物 9b：次要的區域異構物(0.45 g，27%)。LCMS m/z = 433 [M+H]+，Rt= 3.66 min，LCMS方法A
中間物 10(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇及(3-氯-4-氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇之區域異構物混合物及在0℃下向中間物4之區域異構物混合物(8.0 g，21.56 mmol)於MeCN (150 mL)中之攪拌溶液中添加NIS (5.83 g，25.88 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16 h。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3 x 500 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由combi-flash管柱純化所得粗物質，產生產生經分離之區域異構物。
中間物 10a：主要的區域異構物(4.5 g，41%)。LCMS m/z = 497 [M+H]+，Rt= 2.14 min，LCMS方法B
中間物 10b：次要的區域異構物(2.5 g，23%)。LCMS m/z = 497 [M+H]+，Rt= 2.20 min，LCMS方法B
中間物 11(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮或(3-氯-4-氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮或在rt下向中間物10b (次要的區域異構物，3.5 g，7.04 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加MnO2(2.45 g，28.18 mmol)。將反應物加熱至80℃持續16 h。將反應混合物冷卻至rt且經由燒結漏斗過濾。在減壓下蒸發濾液，得到粗產物，藉由combi-flash管柱層析純化，得到標題化合物(2.2 g，63%)。LCMS m/z = 495 [M+H]+。
中間物 12(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮或(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮或用氬氣使中間物11 (2.2 g，4.583 mmol)於1,4-二噁烷(70 mL)中之溶液脫氣10 min，隨後在rt下添加NaSMe (0.482 g，6.875 mmol)、Xantphos (0.4 g，0.687 mmol)及Pd2(dba)3(0.42 g，0.458 mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至110℃持續16 h。將反應混合物冷卻至rt且用冰水稀釋。用乙酸乙酯(3 x 300 mL)萃取水性部分。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由CombiFlash管柱層析純化所得粗產物，產生標題化合物(1.1 g，58%)。LCMS m/z = 415 [M+H]+。
中間物 13(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮或(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮或在0℃下向中間物12 (1.1 g，2.644 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加mCPBA (77%，1.8 g，7.9 mmol)。將反應物在rt下攪拌5 h。用飽和Na2SO3:NaHCO3(1:1)溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 300 mL)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層且在減壓下蒸發，得到粗產物，藉由combi-flash管柱層析純化，產生標題化合物(1.0 g，84%)。LCMS m/z = 447 [M+H]+。
中間物 144-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之區域異構物混合物及在0℃下向4-碘-5-甲基-1H-咪唑(50 g，240.39 mmol)於二甲基甲醯胺(250 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(9.2 g，384.62 mmol)且將混合物攪拌30 min。在0℃下向反應混合物中添加SEM-Cl (51 mL，288.46 mmol)且接著將混合物在環境溫度下攪拌1 h。用冷NH4Cl水溶液(400 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 600 mL)萃取。用冷水(2 × 300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析(SiO2，40% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(60 g，74%)。LCMS m/z = 339 [M+H]+。
中間物 154-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之區域異構物混合物及在-78℃下向中間物14 (6 g，17.738 mmol，1 equiv.)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加LDA (1M於THF中，26 mL，26.6 mmol，1.5 equiv.)且攪拌1 h，接著在-78℃下添加含5-氯噻吩-2-甲醛(3.120 g，21.285 mmol，1.2 equiv.)之THF (10 mL)且攪拌1 h。用飽和氯化銨(150 mL)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由網狀矽膠管柱層析純化粗產物，得到(5-氯噻吩-2-基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(2 g，58%)。
中間物 16(5-氯噻吩-2-基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇及(5-氯噻吩-2-基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇之區域異構物混合物及在rt下，在氬氣脫氣下向中間物15 (4.0 g，8.250 mmol，1 equiv.)及甲烷亞磺酸鈉鹽(3.3 g，33.0 mmol，4 equiv.)於DMSO (40 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉粉末(0.330 g，8.25 mmol，1 equiv.)及碘化銅(I) (0.943 g，4.950 mmol，0.6 equiv.)，隨後添加L-脯胺酸(0.950 g，8.250 mmol，1 equiv.)。將所得反應混合物在120℃下攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。藉由冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層且在減壓下蒸發溶劑且藉由層析純化，得到標題化合物(0.5 g，14%)。
中間物 17(5-氯噻吩-2-基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇在0℃下向中間物16 (0.5 g，1.144 mmol，1.0 equiv.)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加含HCl (4N)之1,4-二噁烷(10 mL)。將所得溶液在rt下攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應物質，得到粗物質。用乙酸乙酯(30 mL)稀釋所得粗物質，用飽和NaHCO3溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑，得到0.4 g粗物質。LCMS m/z = 307 [M+H]+。
中間物 185-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之區域異構物混合物及用氬氣使中間物14 (區域異構物之混合物，20 g，59.13 mmol)於1,4-二噁烷中之攪拌溶液脫氣10分鐘，隨後添加NaSMe (8.3 g，118.25 mmol)、Xantphos (2.05 g，3.55 mmol)及Pd2(dba)3(2.17 g，2.37 mmol)。將混合物在密封管中加熱至90℃持續16 h。過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，獲得殘餘物，用水(160 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟層析純化，得到標題化合物(10 g，65%)。LCMS m/z = 259 [M+H]+。
中間物 19二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及向中間物18 (區域異構物之混合物，39 g，150 mmol)於乙腈(200 mL)中之攪拌溶液中添加3-氯-4-氟苯甲醛(19.7 mL，165 mmol)、二異丙基胺基甲醯氯(37 g，225 mmol)及DIPEA (80 mL，451 mmol，3 equiv.)。將混合物在80℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，獲得殘餘物，用乙酸乙酯(900 mL)稀釋且用水(400 mL)、鹽水(35 mL)洗滌，且接著經無水Na2SO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到粗產物，藉由急驟層析純化，得到標題化合物(45 g，55%)。LCMS m/z = 544 [M+H]+。
中間物 20二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及在0℃下向中間物19 (區域異構物之混合物，30 g，55.13 mmol)於MeOH (360 mL)中之攪拌溶液中添加二乙醯氧基碘苯(89 g，275.6 mmol)及碳酸銨(17.2 g，220 mmol)。接著將混合物在環境溫度下攪拌16 h。用乙酸乙酯(600 mL)稀釋反應混合物，用水(300 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟層析純化，得到標題化合物(14.2 g，45%)。LCMS m/z = 575 [M+H]+。
中間物 21二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及在環境溫度下向中間物14 (12 g，35.475 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加二異丙基胺基甲醯氯(6.38 g，39.0 mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(8.4 g，53.2 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(19.6 mL，106.4 mmol)。將所得混合物加熱至80℃持續16 h。用水(150 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，在藉由急驟層析純化後得到15 g (68%)標題化合物。LCMS m/z = 624 [M+H]+。
中間物 22二異丙基胺基甲酸(4-氯-3-氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(4-氯-3-氟苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及使用與針對中間物21所述類似之方法，由適當的前驅體(4-氯-3-氟苯甲醛)製備標題化合物。LCMS m/z = 624 [M+H]+。
中間物 23二異丙基胺基甲酸(3-氯-2,4-二氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物或使用與針對中間物21所述類似之方法，由適當的前驅體3-氯-2,4-二氟苯甲醛製備標題化合物。
中間物 24二異丙基胺基甲酸(3-氯-2,4-二氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物或使用與針對中間物21所述類似之方法，由適當的前驅體3-氯-2,4-二氟苯甲醛製備標題化合物。
中間物 25二異丙基胺基甲酸(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物或使用與針對中間物21所述類似之方法，由適當的前驅體3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛製備標題化合物。LCMS m/z = 674.1 [M+H]+。
中間物 26二異丙基胺基甲酸((3,4-二氯-2-氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯-2-氟苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及使用與針對中間物21所述類似之方法，由適當的前驅體3,4-二氯-2-氟苯甲醛製備標題化合物。
中間物 27二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及將中間物21 (7 g，11.2 mmol)、甲烷磺酸鈉(5.3 g，44.8 mmol)、碳酸銫(3.6 g，11.2 mmol)、L-脯胺酸(1.3 g，11.2 mmol)及碘化銅(I) (1.7 g，9.0 mmol)於DMSO (80 mL)中之混合物在密封管中在120℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用鹽水(2×80 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，藉由層析純化，提供3.0 g標題化合物。LCMS m/z = 576 [M+H]+。
中間物 28(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇及(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇之區域異構物混合物及向中間物10 (700 mg，1.4 mmol)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(575.3 mg，5.6 mmol)、Cs2CO3(459 mg，1.4 mmol)、碘化銅(161 mg，0.845 mmol)且用氬氣脫氣5分鐘，之後添加L-脯胺酸(162 mg，1.4 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗化合物，在藉由急驟管柱層析(C18，12 g濾筒，用0.1%甲酸及乙腈溶析)純化後得到300 mg (47%)標題化合物。LCMS m/z = 449.5 [M+H]+。
中間物 295-氯-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺及5-氯-N-((5-氯噻吩-2-基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺之區域異構物混合物及在RT下向中間物16 (1 g，1.680 mmol，1 equiv.)、95%純甲硫醇鈉(141.4 mg，2.0 mmol，1.2 equiv.)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加用於分析之99.5%碳酸銫(820 mg，2.5 mmol，1.5 equiv.)且用氬氣脫氣15 min。在RT下向反應混合物中添加Pd2(dba)3(153.8 mg，0.168 mmol，0.1 equiv.)及Xantphos (145.6 mg，0.25 mmol，0.15 equiv.)。將所得反應混合物加熱至90℃且在相同溫度下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物冷卻至RT，用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(650 mg，75%)。
中間物 30二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及在室溫下向中間物21 (40 mg，0.18 mmol，1 equiv.)於DMSO (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加MeSO2Na (42 mg，0.27 mmol，1.5 equiv.)。使反應混合物在氬氣氛圍下脫氣，隨後添加CuI及L-脯胺酸且在氬氣氛圍下進一步脫氣。將反應混合物在120℃下攪拌36小時。藉由LCMS監測反應混合物。用冰冷水淬滅成功的反應混合物且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。用水(4 mL)、鹽水(10 mL)洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮溶劑，得到粗產物，藉由矽膠上之急驟管柱層析純化，以46%產率得到最終產物。
中間物 312-((3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶及2-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶之區域異構物混合物及在0℃下向中間物28 (100 mg，0.22 mmol，1.0 equiv.)於1,4二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加KOtBu (50 mg，0.44 mmol，2 equiv.)且攪拌15 min，隨後添加2-氟吡啶(32 mg，0.33 mmol ,1.5 equiv.)且在100℃下攪拌16 h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮溶劑，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到68%所需化合物。
中間物 322-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物。步驟-1：在室溫下向中間物4 (4.7 g，12.67 mmol，1.0 equiv.)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟苯酚(1.4 g，12.67 mmol，1.0 equiv.)、PPh3(4.0 g，15.2 mmol，1.2 equiv.)及偶氮二甲酸二異丙酯(3.0 mL，15.2 mmol，1.2 equiv.)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由combi flash管柱層析純化所得粗物質，產生標題化合物。產率：25.4% (1.5 g，3.23 mmol)。LCMS: m/z [M+H]+= 465.2。
中間物 332-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物步驟-2：在0℃下向步驟-1之產物(7.6 g，16.34 mmol，1.0 equiv.)於二甲基甲醯胺(75 mL)中之攪拌溶液中添加NIS (4.4 g，19.61 mmol，1.2 equiv.)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用Na2SO3溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 800 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化所得粗物質，產生所需化合物。產率：79% (6 g，12.90 mmol)。LCMS: m/z [M+H]+= 465.2。
中間物 34a 及 34b2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物及步驟-3：用氬氣使步驟-2之產物(4.3 g，7.28 mmol，1.0 equiv.)於二噁烷(50 mL)中之攪拌溶液脫氣10 min，隨後在室溫下添加NaSMe (0.8 g，10.91 mmol，1.5 equiv.)、Xantphos (0.6 g，1.09 mmol，0.15 equiv.)及Pd2(dba)3(0.7 g，0.73 mmol，0.1 equiv.)。將反應混合物在110℃下在密封管中加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰水稀釋。用乙酸乙酯(3 × 800 mL)萃取所得混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。首先藉由combi flash管柱層析，隨後藉由SFC對掌性分離來純化所得粗物質。中間物34a (第一種溶析之鏡像異構物)：(1 g，27%)。中間物34b：(第二種溶析之鏡像異構物)：(1 g，27%)。製備型對掌性SFC：管柱：(R, R)-Whelk-O-1 (21.1 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：0.3% iPrNH2/正己烷/MeOH/iPrOH (60:30:10)，流量：70 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：100 br；T：35℃。
中間物 354-碘-5-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及5-碘-4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之區域異構物混合物及
步驟-1：將1H-咪唑-4-基甲醇鹽酸鹽(5 g，37.15 mmol，1.0 equiv.)於二甲基甲醯胺(50 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，添加DIPEA (17 mL，94.0 mmol，2.53 equiv.)，隨後添加SEM-Cl (7.3 mL，40.87 mmol，1.1 equiv.)且將反應混合物在rt下攪拌16 h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2x50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，含3-4%甲醇之DCM作為溶析劑)純化，得到(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(區域異構物混合物)。產率：82% (7 g，30.5 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 229。
步驟-2：在0℃下向步驟-1之產物(7 g，30.5 mmol，1.0 equiv.)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (60%於油中) (2.5 g，61.04 mmol，2.0 equiv.)且在相同溫度下攪拌30 min。將MeI (2.85 mL，45.78 mmol，1.5 equiv.)添加至反應物質中且在rt下攪拌16 h。用飽和NH4Cl溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物，其由此用於下一步驟。產量：6.2 g (粗物質)。LC-MS: m/z [M+H]+= 243。
中間物 364-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑或5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑或用與中間物18之製備類似之方法由中間物1製備該中間物。產率：54% (4.1 g，16.77 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 245。
中間物 37二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及使用與針對中間物21所述類似之方法，由適當的中間物及3,4-二氯-2-氟苯甲醛製備標題化合物。
中間物 385-氯-4-氟-2-甲氧基苯甲醛
步驟-1：在0℃下向4-氯-3-氟苯酚(10.0 g，68.23 mmol，1.0 equiv.)之攪拌溶液中添加TFA (65.0 mL)且分成小份添加1,3,5,7-四氮雜金剛烷(11.5 g，81.88 mmol，1.2 equiv.)。接著將混合物在80℃下回流隔夜，接著使其在0℃下冷卻，隨後添加濃H2SO4(0.433 mL)及水(65.0 mL)，將反應物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監測反應完成。用DCM萃取混合物，用水及鹽水洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由急驟層析純化，得到5-氯-4-氟-2-羥基苯甲醛(2.47 g，21%)。1HNMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ 11.21 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H)。
步驟-2：在0℃下向5-氯-4-氟-2-羥基苯甲醛(2.43 g，13.921 mmol，1.0 equiv.)於二甲基甲醯胺(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(3.848 g，27.842 mmol，2.0 equiv.)及碘甲烷(1.7 mL，27.8 mmol，2.0 equiv.)且將反應物在RT下攪拌16 h。藉由LCMS及TLC監測反應完成{20% EtOAc-己烷；Rf 0.4}。使用乙酸乙酯(3 × 25 mL)及水(5 × 15 mL)萃取反應混合物，用鹽水(4 × 10 mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在低溫下在減壓下濃縮，獲得5-氯-4-氟-2-甲氧基苯甲醛(2.47 g，94%)。1HNMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ 10.31 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 10 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。
中間物 39-60以與中間物19之製備類似之方法由相應的醛製備該等中間物。
中間物 結構 名稱 資料
39 二異丙基胺基甲酸(3-(二氟甲基)苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-(二氟甲基)苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 542.2 [M+H]+。
40 二異丙基胺基甲酸(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酯 LCMS m/z = 560.2 [M+H]+。
41 二異丙基胺基甲酸(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酯 LCMS m/z = 560.2 [M+H]+。
42 二異丙基胺基甲酸(3-氯苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-氯苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 526.2 [M+H]+。
43 二異丙基胺基甲酸(3,5-二氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3,5-二氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 528.0 [M+H]+。
44 二異丙基胺基甲酸(4-(二氟甲基)苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(4-(二氟甲基)苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 542.2 [M+H]+。
45 二異丙基胺基甲酸(3-氰基苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-氰基苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LC-MS: m/z [M+H]+ = 535.3
46 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 -
47 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯-2-氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯-2-氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LC-MS: m/z [M+H]+ = 577.9
48 二異丙基胺基甲酸(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酯 LCMS m/z = 526.2 [M+H]+。
49 二異丙基胺基甲酸(3-(二氟甲氧基)苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-(二氟甲氧基)苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 558.3 [M+H]+。
50 二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LC-MS: m/z [M+H]+ = 530.2
51 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 528.0 [M+H]+。
52 二異丙基胺基甲酸(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-氯-2,4-二氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 562.2 [M+H]+。
53 二異丙基胺基甲酸(3-氯-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-氯-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 556.2 [M+H]+。
54 二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 574.0 [M+H]+。
55 二異丙基胺基甲酸(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 574.27 [M+H]+。
56 二異丙基胺基甲酸(5-氯-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(5-氯-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 556.3 [M+H]+。
57 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 558.2 [M+H]+。
58 二異丙基胺基甲酸(4-氯-3-氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(4-氯-3-氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 -
59 二異丙基胺基甲酸(5-氯-2-氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(5-氯-2-氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 544.2 [M+H]+。
60 二異丙基胺基甲酸(3-氯-5-氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 及 二異丙基胺基甲酸(3-氯-5-氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 544.2 [M+H]+。
中間物 61二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-碘-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及在RT下向化合物二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯中間物50 (3.5 gm，6.59 mmol，1.0 equiv.)於乙腈(30 mL)中之攪拌溶液中添加NIS (4.45 gm，19.77 mmol，3.0 equiv.)且在80℃下攪拌2 h。用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取反應混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯(區域異構物之混合物)。產率：69% (3 g，4.57 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 656.0。
中間物 622-((3-氯-4-氟苯基)((二異丙基胺甲醯基)氧基)甲基)-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯及2-((3-氯-4-氟苯基)((二異丙基胺甲醯基)氧基)甲基)-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯之區域異構物混合物及向二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯(中間物61) (3 g，4.566 mmol，1.0 equiv.)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加三乙胺(13 mL，91.314 mmol，20.0 equiv.)且用氬氣脫氣10分鐘，隨後添加Pd(OAc)2(0.103 g，0.457 mmol，0.1 equiv.)且在CO氛圍下在高壓釜中在70℃及120 psi下攪拌16 h。經矽藻土床過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，產生2-((3-氯-4-氟苯基)((二異丙基胺甲醯基)氧基)甲基)-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(區域異構物之混合物)。產率：67% (1.8 g，3.06 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 588.2。
中間物 63-86以與中間物20之製備類似之方法由相應的醛製備該等中間物。
中間物 結構 名稱 資料
63 二異丙基胺基甲酸(3-(二氟甲基)苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-(二氟甲基)苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 573.2 [M+H]+。
64 二異丙基胺基甲酸(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酯 LCMS m/z = 591.2 [M+H]+。
65 二異丙基胺基甲酸(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酯 LCMS m/z = 591.2 [M+H]+。
66 二異丙基胺基甲酸(3-氯苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 557.2 [M+H]+。
67 二異丙基胺基甲酸(3,5-二氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3,5-二氟苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 559.4 [M+H]+。
68 二異丙基胺基甲酸((4-(二氟甲基)苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(4-(二氟甲基)苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 573.2 [M+H]+。
69 二異丙基胺基甲酸(3-氰基苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氰基苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LC-MS: m/z [M+H]+ = 566.4
70 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 -
71 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯-2-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3,4-二氯-2-氟苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LC-MS: m/z [M+H]+ = 609.2
72 二異丙基胺基甲酸(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酯 LC-MS: m/z [M+H]+ = 607.2
73 二異丙基胺基甲酸(3-(二氟甲氧基)苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-(二氟甲氧基)苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LC-MS: m/z [M+H]+ = 589.3
74 二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-(甲氧基甲基)-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲氧基甲基)-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 605.1 [M+H]+。
75 2-((3-氯-4-氟苯基)((二異丙基胺甲醯基)氧基)甲基)-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯及2-((3-氯-4-氟苯基)((二異丙基胺甲醯基)氧基)甲基)-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯 LC-MS: m/z [M+H]+ = 619.71
76 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3,4-二氟苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 559.4 [M+H]+。
77 二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 -
78 二異丙基胺基甲酸(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-2,4-二氟苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 593.4 [M+H]+。
79 二異丙基胺基甲酸(3-氯-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 587.3 [M+H]+。
80 二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 605.4 [M+H]+。
81 二異丙基胺基甲酸(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 605.2 [M+H]+。
82 二異丙基胺基甲酸(5-氯-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(5-氯-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 587.3 [M+H]+。
83 二異丙基胺基甲酸(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 589.1 [M+H]+。
84 二異丙基胺基甲酸(4-氯-3-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(4-氯-3-氟苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 -
85 二異丙基胺基甲酸(5-氯-2-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(5-氯-2-氟苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 575.0 [M+H]+。
86 二異丙基胺基甲酸(3-氯-5-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-5-氟苯基)(4-甲基-5-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 575.1 [M+H]+。
中間物 87二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基亞磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基亞磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯之區域異構物混合物及在0℃下向二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯中間物19 (1.85 g，3.4 mmol，1.0 equiv.)於DCM (100 mL)中之溶液中添加mCPBA (920 mg，3.74 mmol，1.1 equiv.)且在RT下攪拌2 h。將Ca(OH)2(2000 mg)添加至反應混合物中且在RT下攪拌30 min。過濾反應混合物，用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用乙酸乙酯(250 mL)稀釋，用水(100 mL)及飽和NaHCO3溶液(100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析純化，得到所需中間物。產率：89% (1.7 g，3.04 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 560.2。
中間物 887,7-二氟螺[2.5]辛-4-醇
步驟-1：在RT下向1-氯烷基-2-甲基氫硫基-乙烷(5.0 g，36.16 mmol，1.0 equiv.)之攪拌溶液中添加MeI (11.3 mL，180.82 mmol，5.0 equiv.)且在RT下攪拌36 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，在乙醚(50 mL)中攪拌30 min。過濾沈澱之固體，用乙醚(20 mL)、丙酮(20 mL)洗滌且在減壓下乾燥，得到2-氯乙基-二(甲基)碘化鋶。
步驟-2：向三級丁醇鉀(1.9 g，17.15 mmol，2.0 equiv.)於tBuOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加4,4-二氟環己-1-酮(1.0 g，7.45 mmol，1.0 equiv.)且在RT下攪拌30 min。向反應混合物中逐份添加(2-氯乙基)二甲基碘化鋶(1.5 g，5.96 mmol，0.8 equiv.)且在RT下攪拌16 h。過濾反應混合物，用水(200 mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。用水(200 mL)、鹽水溶液(200 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟-3：在0℃下向7,7-二氟螺[2.5]辛-4-酮(500 mg，3.12 mmol，1.0 equiv.)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaBH4(237 mg，6.24 mmol，2.0 equiv.)且在RT下攪拌1 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用DCM (100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即使用。
中間物 895-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：在-78℃下向6溴-3-氟吡啶甲酸(1 g，4.229 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加二異丁基氫化鋁(甲苯中之1M溶液10.5 mL)且將混合物在-78℃下攪拌3 h。用飽和NH4Cl溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物，在藉由急驟層析純化後得到500 mg (53%) 6-溴-3-氯吡啶甲醛。
步驟2：在-78℃下向6-溴-3-氯吡啶甲醛(500 mg，2.268 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(1.65 mL)且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。用飽和NaHCO3溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗化合物，在藉由急驟層析純化後得到200 mg (36%) 6-溴-3-氯-2-(二氟甲基)吡啶。
步驟3：在環境溫度下向6-溴-3-氯-2-(二氟甲基)吡啶(200 mg，0.825 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加胺基甲酸三級丁酯(386.5 mg)及碳酸銫(806 mg)。用氬氣使混合物脫氣5 min，之後添加xantphos (47 mg)及Pd2(dba)3(37 mg)。將混合物加熱至100℃持續16 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用水(10 mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得粗化合物，在藉由急驟層析(C18，12 g濾筒，用0.1%甲酸及乙腈溶析)純化後得到180 mg (78%)(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯。LCMS m/z = 279 [M+H]+。
步驟4：在0℃下向(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg)於1,4二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(2 mL)且使反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，獲得殘餘物，用乙醚(2×20 mL)濕磨該殘餘物，傾析且乾燥，獲得120 mg呈HCl鹽形式之標題化合物。
中間物 903,5-二氟-6-甲基吡啶-2-胺
步驟-1：向3,5-二氟吡啶-2,6-二胺(10 g，68.91 mmol，1.0 equiv.)於乙酸(100 mL)中之溶液中添加異苯并呋喃-1,3-二酮(11.3 g，75.81 mmol，1.0 equiv.)且在100℃下攪拌3 h。用水(200 mL)淬滅反應混合物，過濾沈澱之固體，用水(100 mL)洗滌且在減壓下乾燥，得到2-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。產率：84% (16 g，58.18 mmol)。
步驟-2：在0℃下向2-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(16 g，58.14 mmol，1.0 equiv.)於乙腈(100 mL)中之攪拌溶液中添加CuBr (16.68 g，2.0 equiv.)及亞硝酸三級丁酯(14 mL，2.0 equiv.)且在80℃下攪拌6 h。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，用水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析純化，得到2-(6-溴-3,5-二氟吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。產率：51% (10 g，29.49 mmol)。
步驟-3：將2-(6-溴-3,5-二氟吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(15 g，44.23 mmol，1.0 equiv.)及7 M NH3於MeOH (50 mL)中之混合物在RT下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由管柱層析純化，得到6-溴-3,5-二氟吡啶-2-胺。產率：86% (8.0 g，38.46 mmol)。
步驟-4：用氬氣使6-溴-3,5-二氟吡啶-2-胺(4.0 g，1.0 equiv.)、甲基硼酸(5.8 g，5.0 equiv.)及K2CO3(8.0 g，3.0 equiv.)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物脫氣5 min，隨後添加Pd(PPh3)4(1.10 g，0.05 equiv.)，且在100℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析純化，得到3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-胺。產率：47% (1.3 g，9.02 mmol)。
HCl鹽。
中間物 915-氟-6-(甲基-d3)吡啶-2-胺
步驟-1：在0℃下向6-溴-5-氟吡啶-2-胺(1.7 g，8.9 mmol，1.0 equiv.)於DCM (30.0 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.86 mL，13.35 mmol，1.5 equiv.)、4-二甲基胺基吡啶(0.109 g，0.89 mmol，0.1 equiv.)及Boc2O (2.5 equiv.)且將反應混合物在RT下攪拌16 h。在反應完成後，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應混合物且用H2O (2 × 10 mL)及鹽水(2 × 10 mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟層析純化，得到(6-溴-5-氟吡啶-2-基)[三級丁基(甲醯基)-{3}-氧烷基]胺基甲酸三級丁酯(1.7 g，48%)。LC-MS: m/z [M+H]+= 391.1
步驟-2：用氬氣使甲酸{2-[(6-溴-5-氟吡啶-2-基)[2-(甲醯氧基)-2-甲基丙-2-基]胺基]-2-甲基丙-2-基}酯(2.0 g，5.08 mmol，1.0 equiv.)於二噁烷(4.0 mL)及水(1.0 mL)中之混合物脫氣10 min。在室溫下添加(甲基-d3)硼酸(1.59 g，25.4 mmol，5.0 equiv.)、K3PO4(2.15 g，10.17 mmol，2.0 equiv.)及Pd(dppf)Cl2.DCM (0.415 g，0.509 mmol，0.1 equiv.)。將反應混合物在110℃下在密封管中加熱16 h。用水(10 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到粗產物。藉由急驟層析純化粗產物，得到甲酸{2-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)[2-(甲醯氧基)-2-甲基丙-2-基]胺基]-2-甲基丙-2-基}酯(0.6 g，36%)。LC-MS: m/z [M+H]+= 330.1
步驟-3：在0℃下向[三級丁基(甲醯基)-{3}-氧烷基](5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.75 g，2.26 mmol，1.0 equiv.)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.0 mL )且將反應混合物在RT下攪拌4 h。反應後，在減壓下蒸發反應混合物且藉由使用NaHCO3溶液(10.0 mL)淬滅，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用H2O (2 × 10 mL)及鹽水(2 × 10 mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由急驟層析純化粗產物，得到5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(0.25 g，85%)。LC-MS: m/z [M+H]+= 130.1。
中間物 926-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-2-胺
步驟-1：在0℃下向1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(2.5 g，11.47 mmol，1.0 equiv.)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二乙基胺基三氟化硫(15 mL，114.67 mmol，10.0 equiv.)且在RT下攪拌16 h。在0℃下用NaHCO3溶液淬滅反應混合物且用DCM (50 mL)稀釋。分離有機層，用水 (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥溶劑且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到6-溴-2-(1,1-二氟乙基)-3-氟吡啶。產率：29% (800 mg，3.33 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 340.9。
步驟-2：用氬氣使6-溴-2-(1,1-二氟乙基)-3-氟吡啶(400 mg，1.67 mmol，1.0 equiv.)於二噁烷(10 mL)中之溶液脫氣10 min，隨後添加二苯甲酮亞胺(604 mg，3.53 mmol，2.0 equiv.)、Cs2CO3(1.1 g，3.33 mmol，2.0 equiv.)、BINAP (104 mg，0.17 mmol，0.1 equiv.)、Pd(OAc)2(37 mg，0.17 mmol，0.1 equiv.)且在密封管中在100℃下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用[M+H]+ (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到N-(6-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-2-基)-1,1-二苯甲酮亞胺。LC-MS: m/z [M+H]+= 340.9。
步驟-3：在0℃下向N-(6-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-2-基)-1,1-二苯甲酮亞胺(800 mg，2.35 mmol，1.0 equiv.)於THF (10 mL)中之溶液中添加1(N) HCl (10 mL)且在RT下攪拌3 h。用水(25 mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3溶液中和至pH~7且用[M+H]+ (2× 200 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，獲得6-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-2-胺。產率：84% (350 mg，1.98 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 176.8。
中間物 935-氟-4-甲基嘧啶-2-胺將2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(1.0 g，6.82 mmol，1.0 equiv.)於含7 M NH3之MeOH (20 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌24 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到5-氟-4-甲基嘧啶-2-胺。產率：57.7 % (500 mg，3.93 mmol)。LC-MS: m/z [M+H] + = 128.1。
中間物 946-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺
步驟-1：在-30℃下向6-氯-3-氟吡啶-2-甲醛(3 g，18.8 mmol，1.0 equiv.)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加二乙基胺基三氟化硫(4.47 mL，33.84 mmol，1.8 equiv.)且經4 h逐漸加溫至RT。在0℃下用NaHCO3溶液(100 mL)淬滅反應混合物，用DCM (200 mL)稀釋，分離各層，且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到6-氯-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶。產率：73% (2.5 g，13.8 mmol)。
步驟-2：用氬氣使6-氯-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶(3 g，16.52 mmol，1.0 equiv.)、二苯甲酮亞胺(5.5 mL，33.05 mmol，2.0 equiv.)及Cs2CO3(10.8 g，33.05 mmol，2.0 equiv.)於1,4-二噁烷(60 mL)中之混合物脫氣15 min，隨後添加BINAP (1029 mg，1.65 mmol，0.1 equiv.)、Pd(OAc)2(371 mg，1.65 mmol，0.1 equiv.)且在100℃下攪拌16 h。過濾反應混合物，用乙酸乙酯(100 mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到6-(二氟甲基)-N-(二苯基亞甲基)-5-氟吡啶-2-胺。產率：78% (4.2 g，12.88 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 327.2。
步驟-3：在0℃下向6-(二氟甲基)-N-(二苯基亞甲基)-5-氟吡啶-2-胺(4.2 g，12.87 mmol，1.0 equiv.)於THF (60 mL)中之溶液中添加1N HCl (60 mL)且在RT下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，用飽和NaHCO3溶液鹼化至pH~8且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺。產率：76% (1.6 g，9.87 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 163.1。
中間物 956-環丙基-5-氟吡啶-2-胺
步驟-1：向6-溴-5-氟吡啶-2-胺(1 g，5.236 mmol，1 equiv.)於1,4-二噁烷:水(15 ml)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(5.12 g，15.707 mmol，3 equiv.)且用氬氣脫氣5 min。添加環丙基硼酸(2.25 g，26.178 mmol，5 equiv.)及Pd(dppf)Cl2(0.383 g，0.524 mmol，0.1 equiv.)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。完成後(藉由LCMS監測)，經由矽藻土床過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由combiflash層析純化，得到6-乙基-5-氟吡啶-2-胺(0.6 g，75%)。LC-MS: m/z [M+H] + = 153.1。
中間物 966-環丙基-5-氟吡啶-2-胺
步驟-1：向6-溴-5-氟吡啶-2-胺(1 g，5.236 mmol，1 equiv.)於1,4-二噁烷:水(15 ml)中之攪拌溶液中添加K3PO4(3.33 g，15.707 mmol，3 equiv.)且用氬氣脫氣5 min。添加乙基硼酸(1.93 g，26.178 mmol，5 equiv.)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.428 g，0.524 mmol，0.1 equiv.)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。完成後(藉由LCMS監測)，經由矽藻土床過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由combiflash層析純化，得到6-乙基-5-氟吡啶-2-胺(0.5 g，68%)。LC-MS: m/z [M+H] + = 140.06。
中間物 974-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-胺
步驟-1：用氬氣使2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶(600 mg，3.78 mmol，1 equiv.)於二噁烷(8 mL)中之溶液脫氣10 min，隨後添加二苯甲酮亞胺(1.4 g，7.57 mmol，2.0 equiv.)、Cs2CO3(2.4 g，7.57 mmol，2.0 equiv.)、BINAP (0.23 g，0.38 mmol，0.1 equiv.)及Pd(OAc)2(0.085 g，0.38 mmol，0.1 equiv.)且在100℃下攪拌16 h。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟層析純化，得到N-(二苯基亞甲基)-4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-胺。產率：31% (360 mg，1.18 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 303.7
步驟-2：在0℃下向N-(二苯基亞甲基)-4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-胺(2 g，6.59 mmol，1.0 equiv.)於THF (10 mL)中之溶液中添加1(N) HCl (10 mL)且在RT下攪拌2 h。用飽和NaHCO3溶液中和反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-胺。產率：66% (610 mg，4.38 mmol)。LC-MS (方法S): m/z [M+H]+= 139.9。
中間物 98(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇在0℃下向含2.4 (M) LiAlH4之THF (4.6 mL，11.103 mmol，2 equiv.)於THF (40 mL)中之溶液中添加含3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1 gm，5.55 mmol，1 equiv.)之THF (1 mL)且在RT下攪拌4 h。用10% NaOH水溶液(2.5 mL)淬滅反應混合物且過濾沈澱之固體且經Na2SO4乾燥濾液，濃縮至乾，得到標題化合物，其直接用於以下步驟。產率：70% (650 mg，3.91 mmol)。
中間物 994-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物用氬氣使4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(區域異構物之混合物，5 g，14.78 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液脫氣10 min，隨後在室溫下添加苄基硫醇(3.5 mL，29.65 mmol)、DIPEA (7.7 mL，44.34 mmol)、Xantphos (1.3 g，2.22 mmol)及Pd2(dba)3(1.4 g，1.48 mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至110℃持續16 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。用水(90 mL)稀釋所獲得之殘餘物且用乙酸乙酯(2 × 90 mL)萃取。用鹽水(70 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，50% EtOAc/Hex)純化，得到標題化合物。產率：61% (3 g)。LCMS m/z = 335 [M+H]+。
中間物 100-101使用與中間物99之製備類似之方法由相應的起始材料製備該等中間物。
中間物 結構 名稱 資料
100 4-(苄基硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及5-(苄基硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 321 [M+H]+。
101 4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及5-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 351 [M+H]+。
中間物 1025-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物
步驟1：使4-碘-1H-咪唑(20 g，103.11 mmol)、乙酸鈉(14.4 g，176.31 mmol)、乙酸(8.8 mL，154.66 mmol)及37% HCHO (72 mL)之混合物回流30 h。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，10% MeOH/DCM)純化，產生(4-碘-1H-咪唑-5-基)甲醇。產率：35% (8.0 g)。LCMS m/z = 225[M+H]+。
步驟2：在0℃下向(4-碘-1H-咪唑-5-基)甲醇(8 g，35.71 mmol)於二甲基甲醯胺(70 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，1.4 g，35.71 mmol)且將混合物攪拌30 min，隨後添加SEM-Cl (6.3 mL，35.71 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h且接著用冷NH4Cl溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。用冷水(3 × 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗(4-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇及相應N-SEM區域異構物。產率：定量(9 g)。LCMS m/z = 355 [M+H]+。
步驟3：在0℃下向(4-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇及相應N-SEM區域異構物(5.5 g，15.48 mmol)於二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加咪唑(4.2 g，61.92 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.38 g，3.1 mmol)，隨後添加三級丁基(氯)二苯基矽烷(16.1 mL，61.92 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，20% EtOAc/hex)純化，產生5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物。產率：43% (4 g)。LCMS m/z = 593 [M+H]+。
步驟4：向5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物(3.5 g，5.9 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲硫醇(0.9 mL，6.49 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之溶液中添加Xantphos (0.51 g，0.88 mmol)及DIPEA (2.3 mL，12.97 mmol)，隨後用氬氣吹掃15 min。添加Pd2dba3(0.54 g，0.59 mmol)且將混合物加熱至100℃持續16 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯(20 mL)洗滌該墊且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物(區域異構物之混合物)，藉由管柱層析(SiO2，50% EtOAc/hex)純化，產生標題化合物。產率：82% (3 g)。LCMS m/z = 619 [M+H]+。
中間物 1031-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲酮亞胺
步驟1：在室溫下向3-氯-4-氟苯甲醛(5 g，31.53 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(4 g，31.53 mmol)且使混合物回流16 h，並使用Dean-stark裝置共沸移除水。冷卻反應混合物且在減壓下濃縮，產生標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率：定量(7.0 g)。LCMS m/z = 267 [M+H]+。
中間物 104二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酯及相應SEM區域異構物在室溫下向4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(中間物99，區域異構物之混合物，2.5 g，7.47 mmol)於乙腈(15 mL)中之攪拌溶液中添加3-氯-4-氟苯甲醛(1 mL，8.22 mmol)、二異丙基胺基甲醯氯(1.8 g，11.21 mmol)及DIPEA (4 mL，22.42 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌16 h。接著濃縮反應混合物。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋所獲得之殘餘物，相繼用水(80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，10% EtOAc/Hex)純化，得到標題化合物。產率：76% (3.5 g，5.64 mmol)。LCMS m/z = 620 [M+H]+。
中間物 105-107以與中間物104之製備類似之方法由相應的醛製備該等中間物。
中間物 結構 名稱 資料
105 二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3,4-二氟苯基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(5-(苄基硫基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3,4-二氟苯基)甲酯 LCMS m/z = 604 [M+H]+。
106 二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(5-(苄基硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酯 LCMS m/z = 606 [M+H]+。
107 二異丙基胺基甲酸(3-氯苯基)(4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及二異丙基胺基甲酸(3-氯苯基)(5-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯 LCMS m/z = 618 [M+H]+。
中間物 108二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-5-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酯及相應SEM區域異構物
步驟1：在0℃下向1H-咪唑-4-基甲醇鹽酸鹽(5 g，37.15 mmol)於二甲基甲醯胺(50 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (17 mL，94.0 mmol)，隨後添加SEM-Cl (7.3 mL，40.87 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，3-4%甲醇/DCM)純化，得到(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇及相應N-SEM區域異構物。產率：82% (7 g)。LCMS m/z = 229 [M+H]+。
步驟2：在0℃下向(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇及相應N-SEM區域異構物(7 g，30.5 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中，2.5 g，61.04 mmol)。接著將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加MeI (2.85 mL，45.78 mmol)，在室溫下繼續攪拌16 h。用飽和NH4Cl溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2x50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物。產量：6.2 g (粗物質)。LCMS m/z = 243 [M+H]+。
步驟3：在室溫下向4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物(3 g，12.38 mmol)於乙腈(35 mL)中之溶液中添加3-氯-4-氟苯甲醛(2 g，12.38 mmol)及二異丙基胺基甲醯氯(2 g，12.38 mmol)，隨後添加DIPEA (6.5 mL，37.13 mmol)且將所得反應混合物加熱至80℃持續16 h。濃縮反應混合物。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋所獲得之殘餘物，相繼用水(50 mL)、鹽水(40 mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，15-20% EtOAc/hex)純化，得到二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及相應SEM區域異構物。產率：49% (3.2 g)。LCMS m/z = 528 [M+H]+。
步驟4：在室溫下向二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及相應SEM區域異構物(3 g，5.67 mmol)於ACN (50 mL)中之攪拌溶液中添加NIS (5.1 g，22.68 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌6 h，隨後在室溫下攪拌16 h。濃縮反應混合物，用硫代硫酸鈉溶液(50 mL)淬滅所獲得之殘餘物且用DCM (2 x 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，15-20% EtOAc/hex)純化，得到二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及相應SEM區域異構物。產率：43% (1.6 g)。LCMS m/z = 654 [M+H]+。
步驟5：用氬氣使二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-碘-4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及相應SEM區域異構物(5 g，7.633 mmol)於1,4-二噁烷(75 mL)中之攪拌溶液脫氣10分鐘，隨後在室溫下添加苄基硫醇(1.8 mL，15.266 mmol)、DIPEA (4.0 mL，22.90 mmol)、Xantphos (0.670 g，1.145 mmol)及Pd2(dba)3(0.7 g，0.763 mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至110℃持續16 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。用水(90 mL)稀釋所獲得之殘餘物且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析(SiO2，50% EtOAc/hex)純化，產生標題化合物。產率：71% (3.5 g)。LCMS m/z =650 [M+H]+。
中間物 1095-甲基-4-((甲硫基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及相應SEM區域異構物
步驟-1：在0℃下向(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(10 g，89.18 mmol，1.0 equiv.)於二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加DIPEA (46.6 mL，267.55 mmol，3.0 equiv.)及SEM-Cl (17.7 mL，133.77 mmol，1.5 equiv.)且在RT下攪拌6 h。濃縮反應混合物，用水(150 mL)稀釋，用乙酸乙酯(300 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析純化，得到(5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)甲醇。產率：30% (6.5 g，26.85 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 243.24。
步驟-2：在0℃下向(5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(3 g，12.38 mmol，1.0 equiv.)於DCM (50 mL)中之溶液中添加SOCl2(4.5 mL，61.88 mmol，5.0 equiv.)且在RT下攪拌2 h。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到4-(氯甲基)-5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑，其直接用於下一步驟。產量：2.5 g (粗物質)。
步驟-3：向步驟1之產物於THF (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.1 mL)、NaSMe (3.4 g，47.92 mmol，5.0 equiv.)且在RT下攪拌16 h。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到5-甲基-4-[(甲基氫硫基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑。產量：500 mg，1.83 mmol。LC-MS: m/z [M+H]+= 273.3。
中間物 110二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯及相應SEM區域異構物
步驟-1：在RT下向5-甲基-4-[(甲基氫硫基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(中間物109，500 mg，1.84 mmol，1.0 equiv.)及3-氯-4-氟苯甲醛(436 mg，2.75 mmol，1.5 equiv.)於THF (20 mL)中之混合物中添加N,N-雙(丙-2-基)胺甲醯氯(900 mg，5.51 mmol，3.0 equiv.)及K2CO3(703 mg，3.67 mmol，2.0 equiv.)且在80℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋殘餘物。用水(100 mL)、鹽水(75 mL洗滌有機部分，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析純化，得到N,N-雙(丙-2-基)胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)({5-甲基-4-[(甲基氫硫基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基})甲酯。產率：34% (350 mg，0.627 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 273.3。
步驟-2：向二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯(375 mg，0.67 mmol，1.0 equiv.)於DCM (10 mL)中之溶液中添加mCPBA ( 120 mg，0.67 mmol，1.0 equiv.，77%)且在RT下攪拌16 h。用飽和NaHCO3溶液淬滅反應混合物且用DCM (100 mL)萃取。經硫酸鎂乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基，其用於下一步驟。產量：300 mg (粗物質)。LC-MS: m/z [M+H]+= 590.3。
實例 12-((3-氯-4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
步驟1：在0℃下將氫化鈉(礦物油中之60%分散液，41 mg，1.035 mmol)添加至中間物5 (300 mg，0.690 mmol)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌溶液中且將混合物攪拌30 min。30分鐘後，添加碘甲烷(0.13 mL，2.069 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。用水(10 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，其未經任何進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：在rt下將步驟1之粗產物(330 mg，粗物質)溶解於含4M HCl之1,4-二噁烷(15 mL)中且將混合物攪拌18 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗化合物，藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(36 mg，15%，經兩個步驟)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。LCMS m/z = 319 [M+H]+。
實例 22-((3-氯-4-氟苯基)(異丙氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑在rt下將對甲苯磺酸單水合物(187.3 mg，0.985 mmol)添加至(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(中間物6，100 mg，0.328 mmol)及Na2SO4(50 mg)於丙-2-醇(10 mL)中之攪拌溶液中。接著將混合物加熱至120℃持續18 h。冷卻至rt之後，在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(40 mg，35%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.12 (d, 6H)。LCMS m/z = 347 [M+H]+。
實例 32-((3-氯-4-氟苯基)(環己氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑在rt下將對甲苯磺酸單水合物(280.9 mg，1.477 mmol)添加至(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(中間物6，150 mg，0.492 mmol)、環己醇(0.26 mL，2.461 mmol)及硫酸鈉(50 mg)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中。接著將混合物加熱至120℃持續4 h。接著在減壓下濃縮混合物，得到粗化合物，藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(30 mg，15%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 5.75 (s, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.45-1.44 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 6H), 1.20-1.16 (m, 3H)。LCMS m/z = 387 [M+H]+。
實例 4-6 。使用與針對實例3所述類似之方法，由適當的醇製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
4 2-((3-氯-4-氟苯基)(環丁氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 產率：35 mg，30%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.95 -1.83 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H)。LCMS m/z = 357 [M+H]+。
5 、 6 2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 產率：76 mg，14%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.60 - 3.59 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 6H)。LCMS m/z = 423 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi T：30℃；實例5：Rt = 2.55 min (第一次溶析)；實例6：Rt = 4.56 min (第二次溶析)。
實例 72-((3-氯-4-氟苯基)(苯氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
步驟1：在0℃下向中間物5 (0.200 g，0.460 mmol)及苯酚(0.064 g，0.690 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(0.108 mL，0.690 mmol)及三苯膦(0.180 g，0.690 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌3 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，產生粗產物，藉由急驟層析(SiO2，20-30% EtOAc/PE)純化，產生產物(0.140 g，60%)。
步驟2：在rt下將步驟1之產物(0.120 g，0.235 mmol)溶解於含HCl (4N)之1,4-二噁烷(2.0 mL)中且將混合物攪拌4 h。接著用NaHCO3水溶液鹼化反應混合物且乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(SiO2，50% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到標題化合物(0.030 g，34%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.59 -7.55 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.09 (s, 3H)。LCMS m/z = 381 [M+H]+。
實例 82-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑使用與針對實例7所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：11 mg，17%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 13.29 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.08 (s, 3H)。LCMS m/z = 399 [M+H]+。
實例 9-102-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及
步驟1：在氬氣下，在0℃下向中間物5 (300 mg，0.690 mmol，1.0 equiv.)及4-氟-2-甲氧基苯酚(0.12 mL，1.5 equiv.)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中依序添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶97% (522 mg，2.1 mmol.)及三丁基膦(0.5 mL)。將所得反應混合物在rt下攪拌16 h。藉由LC-MS監測反應進展。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相管柱層析純化粗產物。
步驟2：在0℃下將步驟1之產物溶解於含HCl (4N)之1,4-二噁烷(10 mL)中。將所得反應混合物在rt下攪拌4 h。在真空下濃縮反應混合物，在0℃下用NaHCO3溶液(pH~9)鹼化且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到外消旋化合物(0.030 g，34%)，隨後進行對掌性SFC，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 13.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.62 (td, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (m, 3H)。LCMS m/z = 429.16 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：(R,R)Whelk -01 (250 x 4.6) 5µ；共溶劑：MeOH，流量：3 g/min；共溶劑%：20%；P = 150巴，T：30℃；9：Rt = 2.11 min (第一次溶析)；10：Rt = 2.38 min (第二次溶析)。
實例 112-((3-氯-4-氟苯基)(3-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
步驟-1：在0℃下向中間物28 (100 mg，0.23 mmol，1.0 equiv.)於甲苯(4 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(91 mg，0.35 mmol，1.5 equiv.)且攪拌15 min，隨後添加3-甲氧基苯酚(2 equiv.)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.06 ml，0.35 mmol，1.5 equiv.)且在100℃下攪拌16 h。藉由LCMS監測反應混合物。用水淬滅成功的反應混合物且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮溶劑，得到粗產物，藉由矽膠上之急驟管柱層析純化。
步驟-2：在0℃下向步驟1之產物(1 equiv.)於二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷-HCl (0.5 mL)且將反應混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。藉由製備型HPLC純化反應物。LCMS m/z = 425.2 [M+H]+。
實例 12-13使用與針對實例11所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
12 2-((3-氯-4-氟苯基)(3,4-二氟苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 429.1 [M+H]+。
13 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 425.2 [M+H]+。
實例 142-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟-2-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑在0℃下向中間物30 (1.0 equiv.)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加醇4-氟-2-甲基苯酚(5.0 equiv.)且攪拌15 min，隨後在0℃下添加TFA (6.0 equiv.)、BF3-Et2O (1.5 equiv.)且將反應混合物在80℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化反應物且分離出所需化合物。LCMS m/z = 427.1 [M+H]+。
實例 15-162-((3-氯-4-氟苯基)(((順式)-4-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及在0℃下向中間物27 (0.3 g，0.521 mmol)及(順式)-4-甲基環己-1-醇(0.297 g，2.60 mmol，5.0 equiv.)於THF (3.0 mL)中之混合物中添加三氟化硼乙醚(0.1 mL，0.8 mmol)，隨後添加三氟乙酸(0.179 mL，2.343 mmol)。將所得反應混合物加熱至90℃且在密封管中攪拌90 min。在減壓下濃縮反應混合物，獲得殘餘物，用冰水(100 mL)稀釋且用碳酸氫鈉溶液調節至pH 7.0，隨後用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，在藉由GRACE急驟層析[C18，12 g，RP管柱]使用乙腈及水作為溶析劑純化後，得到100 mg標題化合物。接著使用對掌性SFC將標題化合物分離成個別鏡像異構物。
LCMS m/z = 415 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.61 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.44-137 (m, 5H), 1.31-122 (m, 2H), 0.86 (d, 1H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% iPrNH2之iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi T：30℃；15：Rt = 4.62 min (第一次溶析)；16：Rt = 8.06 min (第二次溶析)。
實例 17-182-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及使用與針對實例15-16所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。LCMS m/z = 415.3 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.61 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.99-193 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 3H), 0.91- 0.86 (m, 5H)。對掌性SFC：管柱：(R,R) WHELK-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；17：Rt = 4.91 min (第一次溶析)；18：Rt = 6.23 min (第二次溶析)。
實例 19-202-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及
步驟1：在rt下在N2氣體下向中間物27 (0.2 g，0.347 mmol，1.0 equiv.)及1-甲基環己-1-醇(10.0 equiv.)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加三氟化硼乙醚(0.5 mmol，1.5 equiv.)且隨後添加三氟乙酸(0.12 mL，1.562 mmol，4.5 equiv.)。將所得反應混合物在攪拌下在90℃下維持30 min。藉由LC-MS監測反應。用冰水(25 mL)稀釋反應混合物且用NaHCO3溶液調節pH-8.0且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之萃取物，經無水Na2SO4乾燥且過濾，在減壓下濃縮濾液，得到0.28 g粗產物。
步驟2：將含(0.19 g，0.349 mmol，1.0 equiv.)及四-正丁基氟化銨於THF (1.75 mL)中之1M溶液之THF (1.9 mL)在90℃下攪拌1 h。用冰水(50 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之萃取物，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到85 mg (58%)且隨後進行對掌性SFC，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
LCMS m/z = 413.15 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：(R,R)Whelk -01 (250 x 4.6) 5µ；共溶劑：異丙醇，流量：3 mL/min；共溶劑%：15%；P = 150巴，T：30℃；19：Rt = 9.15 min (第一次溶析)；20：Rt = 11.39 min (第二次溶析)。
實例 212-((苄氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑在0℃下向中間物31 (80 mg，0.15 mmol，1.0 equiv.)於DCE (4 mL)中之溶液中添加FeCl3(1 mg)及苯甲醇(5 equiv.)且在85℃下攪拌17 h。藉由製備型HPLC純化反應物，產生所需化合物。LCMS m/z = 409.1 [M+H]+。
實例 22-23使用與針對實例21所述類似之方法，由適當的醇製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
22 2-((3-氯-4-氟苯基)((1r,3r)-3-氟環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 389.0 [M-H]+
23 2-((3-氯-4-氟苯基)(環丙基甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 371.0 [M-H]+
實例 242-((3-氯-4-氟苯基)(((2S,3S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑在0℃下向中間物31 (80 mg，0.15 mmol，1.0 equiv.)於DCM (4 mL)中之溶液中添加2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-醇(5.0 equiv.)且攪拌15 min，隨後在0℃下添加TFA (6 equiv.)、BF3-Et2O (1.5 equiv.)且將反應混合物在70℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化反應物，產生所需化合物。LCMS m/z = 455.2 [M+H]+。
實例 25-28使用與針對實例24所述類似之方法，由適當的醇製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
25 22-((3-氯-4-氟苯基)((4-乙基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+。
26 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 435.1 [M+H]+。
27 2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+。
28 2-((3-氯-4-氟苯基)(環戊基氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 387.1 [M+H]+。
實例 292-((3-氯-4-氟苯基)(環丁基甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑在0℃下向中間物27 (1.0 equiv.)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加環丁基甲醇(5.0 equiv.)且攪拌15 min，隨後在0℃下添加TFA (6.0 equiv.)、BF3-Et2O (1.5 equiv.)且將反應混合物在80℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化反應物，產生所需化合物。LCMS m/z = 387.1 [M+H]+。
實例 30-34使用與針對實例29所述類似之方法，由適當的醇製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
30 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 423.1 [M+H]+。
31 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(二氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 423.1 [M+H]+。
32 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 439.0 [M-H]+。
33 2-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 409.2 [M+H]+。
34 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,2-二氟環戊基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 423.1 [M+H]+。
實例 352-((雙環[3.1.0]己-3-基氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
步驟-1：在0℃下向中間物27 (1.0 equiv.)於DCM (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加雙環[3.1.0]己-3-醇(5.0 equiv.)且攪拌15 min，隨後在0℃下添加TFA (6.0 equiv.)且將反應混合物在80℃下攪拌1小時。用水淬滅反應混合物且用DCM (20 mL)萃取。用水(4 mL)、鹽水(10 mL)洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮溶劑，得到粗產物，藉由矽膠上之急驟管柱層析純化，得到所需化合物。
步驟-5：在0℃下向步驟-1之產物(1.0 equiv.)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (3.0 equiv.)且將反應混合物在70℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC純化反應物，產生所需化合物。LCMS m/z = 397.0 [M-H]+。
實例 36-39使用與針對實例35所述類似之方法，由適當的醇製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
36 2-((3-氯-4-氟苯基)(1-(4-氟苯基)乙氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 439.0 [M-H]+。
37 2-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基環戊基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) = 12.47 (s, 1H), 7.63-7.61 (bs, 1H), 7.40-7.38 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 6H), 1.23 (s, 3H)。LCMS m/z = 401.2 [M+H]+。
38、39 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.77 (br s, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS m/z = 427.1 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.3%異丙胺之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；P = 100巴，T：35℃；38 (產量：16 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；39 (產量：16 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 40 、 412-((3-氯-4-氟苯基)(1-甲基環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及
步驟-1：向中間物27 (300 mg，0.521 mmol，1.0 equiv.)、1-甲基環丁-1-醇(180 mg，2.083 mmol，4 equiv.)於THF (10 mL)中之溶液中添加三氟化硼乙醚(0.1 mL，0.781 mmol，1.5 equiv.)，隨後添加三氟乙酸(0.18 mL，2.343 mmol，4.5 equiv.)且在密封管中在60℃下(預加熱之油浴)攪拌2 h。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液(50 mL)、水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮溶劑，得到粗2-((3-氯-4-氟苯基)(1-甲基環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS m/z [M+H] + = 517.2。
步驟-2：向步驟-1之產物於THF (10 mL)中之溶液中添加含1 M TBAF之THF (6 mL，5.80 mmol，10 equiv.)且在80℃下攪拌16 h。用飽和NH4Cl溶液(30 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到外消旋2-((3-氯-4-氟苯基) (1-甲基環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑，隨後進行對掌性SFC，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
LCMS m/z = 387.1 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.58 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，共溶劑%：20%；流量：100 mL/min；P = 100巴，T：35℃；40：第一次溶析之鏡像異構物；41：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 42 、 432-((3-氯-4-氟苯基)(環己基氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及
步驟-1：在室溫下向(中間物27 (500 mg，0.87 mmol，1 equiv.)及環己醇(0.45 mL，4.34 mmol，5 equiv.)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟化硼乙醚(48%) (0.32 mL，1.30 mmol，1.5 equiv.)，隨後添加TFA (0.3 mL，3.91 mmol，4.5 equiv.)。將所得溶液在密封管中在60℃下攪拌30 min。在起始材料完成(藉由LCMS監測)後，用碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。相繼用水、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。產量：(380 mg，粗物質)。LC-MS m/z [M+H]+= 531.2。
步驟-2：在0C下向步驟-1之產物(380 mg，0.72 mmol，1 equiv.)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (6 mL)。將所得溶液在80℃下攪拌6 h。在起始材料完成(藉由LCMS監測)後，濃縮反應混合物。藉由碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅所獲得之殘餘物且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。相繼用水、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由combi flash管柱層析(矽膠100-200目，使用60%乙酸乙酯/己烷作為溶析劑)純化所獲得之粗產物，得到外消旋的所需產物。產率：52%，經2個步驟(180 mg，0.45 mmol)，隨後進行對掌性SFC，產生兩種鏡像異構物。
LCMS m/z = 401.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.62 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.20-1.18 (m, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，共溶劑%：30%；流量：100 mL/min；P = 100巴，T：35℃；42(產量：91 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；43(產量：77 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 44 、 452-((3-氯-4-氟苯基)((3-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及
步驟-1：在0℃下向中間物27 (250 mg，0.43 mmol，1.0 equiv.)及2-氟苯基)甲醇(0.1 mL，0.86 mmol，2.0 equiv.)於THF (15 mL)中之溶液中添加三氟化硼乙醚(0.08 mL，0.65 mmol，1.5 equiv.)及TFA (0.15 mL，1.95 mmol，4.5 equiv.)。將反應混合物在密封管中在60℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，用冰冷水(20 mL)稀釋且用飽和NaHCO3溶液中和。用乙酸乙酯(2 × 60 mL)萃取水性部分。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗2-((3-氯-4-氟苯基)((2-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟-2：將步驟-1之粗產物及TFA (4 mL)之混合物在80℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，用MeOH (15 mL)稀釋，添加Amberlyst A21樹脂(100 mg)且在RT下攪拌2 h。過濾後，在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由RP-製備型HPLC純化，得到外消旋的最終產物(80 mg，0.187 mmol)，隨後進行對掌性SFC，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
LCMS m/z = 427.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.75 (bs, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，共溶劑%：40%；流量：100 mL/min；P = 100巴，T：35℃；44(產量：35 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；45(產量：34 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 46-50使用與針對實例44所述類似之方法，由中間物27及適當的試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
46 、 47 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 437.3 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.67 (bs, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.2 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：ChiralPak IC (250 × 30 mm) 5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；42 (產量：46 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；43 (產量：46 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
48 3-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)吡啶 產率13%。LC-MS: m/z [[M+H]+ = 410.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.76 (brs, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
49 、 50 5-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-4-甲基噻唑 LCMS m/z = 430.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) = 12.75 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：ChiralPak IC (250 × 30 mm) 5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：50%；P = 100巴，T：35℃；49：第一次溶析之鏡像異構物；50：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 512-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)吡啶
步驟-1：向中間物27 (200 mg，0.346 mmol，1.0 equiv.)、吡啶-2-基甲醇(0.34 mL，3.465 mmol，10.0 equiv.)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加三氟化硼乙醚(0.17 mL，1.386 mmol，4 equiv.)，隨後添加三氟乙酸(0.26 mL，3.465 mmol，10.0 equiv.)且在預加熱之油浴中在60℃下攪拌3 h。用NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)吡啶，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: m/z [M+H] + = 539.7
步驟-2：將步驟-1之粗產物及TFA (1.0 mL)之混合物在60℃下攪拌20 min。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其溶解於MeOH (10 mL)中，添加Amberlyst-A21離子交換樹脂(500 mg)且攪拌2 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由RP-製備型HPLC純化，產生外消旋2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)吡啶。
產率：11 mg，6%。LCMS m/z = 410.1 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 11.60 (brs, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
實例 52 、 53使用與針對實例44所述類似之方法，由中間物27及適當的試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
52 、 53 2-((3-氯-4-氟苯基)((5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 LCMS m/z = 471.1 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.67 (br s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.38-4.34 (m 1H), 3.09-3.04 (m, 5H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：25%；P = 100巴，T：35℃；52 (產量：38 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；53 (產量：35 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 54 、 552-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-5-甲基噻唑及
步驟-1：向中間物27 250 mg，0.43 mmol，1.0 equiv.)、(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲醇(280 mg，2.16 mmol，5.0 equiv.)於THF (6 mL)中之溶液中添加三氟化硼乙醚(0.1 mL，0.78 mmol，1.5 equiv.)，隨後添加三氟乙酸(0.18 mL，2.34 mmol，4.5 equiv.)且在密封管中在60℃下加熱90 min。用NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-5-甲基噻唑，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: m/z [M+H] + = 559.9。
步驟-2：將步驟-之粗產物於TFA (3 mL)中之混合物在預加熱之油浴中在80℃下攪拌15 min。在減壓下濃縮反應混合物，用MeOH (10 mL)稀釋，添加Amberlyst-A21離子交換樹脂(500 mg)且攪拌2 h。過濾後，在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由RP-製備型HPLC純化，得到外消旋化合物，隨後進行對掌性SFC，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.75 (bs, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。LCMS m/z = 445.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，共溶劑%：40%；流量：70 mL/min；P = 100巴，T：35℃；54(產量：35 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；55(產量：34 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 56 、 572-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及在0℃下向中間物27 (250 mg，0.43 mmol，1.0 equiv.)及(2,6-二氟苯基)甲醇(313 mg，2.17 mmol，5.0 equiv.)於DCM (20 mL)中之溶液中添加BF3.Et2O (0.08 mL，0.65 mmol，1.5 equiv.)及TFA (0.17 mL，2.17 mmmol，5.0 equiv.)且在RT下攪拌16 h。濃縮反應混合物，用冰冷卻之水(20 mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(50 mL)中和且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到外消旋2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑，隨後進行對掌性SFC，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.75 (bs, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。LCMS m/z = 445.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，共溶劑%：40%；流量：70 mL/min；P = 100巴，T：35℃；56(產量：35 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；57(產量：34 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 58-101使用與針對實例56/57所述類似之方法，由中間物27及適當的試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
58. 59 2-(((4-氯-3-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.78 (bs, 1H), 7.7-7.68 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS m/z = 461.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；P = 100巴，T：35℃；58 (產量：58 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；59 (產量：57 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
60 、 61 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,5-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.75 (bs, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS m/z = 445.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；P = 100巴，T：35℃；60 (產量：60 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；61 (產量：61 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
62 、 63 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.75 (bs, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS m/z = 445.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (250 × 21 mm) 5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：45%；P = 100巴，T：35℃；62 (產量：58 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；63 (產量：62 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
64 、 65 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,4-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 產率：58%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.75 (bs, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS m/z = 445.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；P = 100巴，T：35℃；64：第一次溶析之鏡像異構物；65：第二次溶析之鏡像異構物。
66 、 67 2-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.77 (bs, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS m/z = 461.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；P = 100巴，T：35℃；66 (產量：60 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；67 (產量：70 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
68 、 69 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.77 (bs, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 6H), 5.66 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS m/z = 443.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；68 (產量：52 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；69 (產量：52 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
70 、 71 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.76 (bs, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 6H), 5.61 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。LCMS m/z = 443.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：甲醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：25%；P = 100巴，T：35℃；70 (產量：25 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；71 (產量：31 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
72 、 73 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,4-二氟苄-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.77 (bs, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS m/z = 445.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：20%；P = 100巴，T：35℃；72 (產量：55 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；73 (產量：55 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
74 、 75 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,6-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.77 (bs, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。LCMS m/z = 445.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；P = 100巴，T：35℃；74 (產量：56 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；75 (產量：54 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
76 、 77 2-(((3-氯-4-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.78 (bs, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS m/z = 461.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；76 (產量：53 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；77 (產量：49 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
78 、 79 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.79 (bs, 1H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS m/z = 477.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；78 (產量：39 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；79 (產量：43 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
80 、 81 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.79 (bs, 1H), 7.70-7.59 (m, 5H), 7.45-7.43 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS m/z = 477.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；80 (產量：54 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；81 (產量：54 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
82 、 83 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.80 (bs, 1H), 8.13 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 6.98 Hz, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS m/z = 478.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；P = 100巴，T：35℃；82 (產量：24 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；83 (產量：23 mg)：第二次溶析之鏡像異構物
84 、 85 2-[(3-氯-4-氟苯基)({[(反式)-4-甲氧基環己基]氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H ), 3.18 (s, 3H), 3.16-1.12 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 4H), 1.36-1.29 (m, 2H), 1.22-1.12 (m, 2H)。LCMS m/z = 431.3 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；84 (產量：22 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；85 (產量：21 mg)：第二次溶析之鏡像異構物
86 、 87 2-[(3-氯-4-氟苯基)({螺[2.3]己-5-基氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 4H)。LCMS m/z = 399.3 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：((R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：35%；P = 100巴，T：35℃；86 (產量：30 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；87 (產量：30 mg)：第二次溶析之鏡像異構物
88 、 89 2-[(3-氯-4-氟苯基)({螺[3.3]庚-2-基氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H ), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 6H), 1.73-1.78 (m, 2H)。LCMS m/z = 413.3 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；88 (產量：40 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；89 (產量：40 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
90 、 91 2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.64 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.71 (s, 1 H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 4H)。LCMS m/z = 469.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：50 mL/min；共溶劑%：25%；P = 100巴，T：35℃；90 (產量：16 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；91 (產量：17 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
92.93 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: = 12.78 (bs, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.49-7.28 (m, 6H), 5.67 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS m/z = 493.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；92 (產量：64 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；93 (產量：62 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
94 、 95 2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: = 12.64 (bs, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.2-2.18 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.60 (bs, 1H), 1.28-1.19 (m, 2H), 1.03-0.94 (m, 2H)。LCMS m/z = 483.3 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：((R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：25%；P = 100巴，T：35℃；94 (產量：35 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；95 (產量：36 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
96 、 97 2-((3-氯-4-氟苯基)(((S)-3,3-二氟環戊基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：40%；P = 100巴，T：35℃；96 (產量：25 mg)：第一次溶析之立體異構物；97 (產量：30 mg)：第二次溶析之立體異構物。LCMS m/z = 437.3 [M+H]+。96：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: = 12.67 (s, 1H), 7.64 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 4H), 1.80-2.26 (m, 5H), 1.47-1.55 (m, 1H)。 97 ： 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: = 12.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 4H), 1.81-2.27 (m, 5H), 1.47-1.55 (m, 1H)。
98 、 99 2-((3-氯-4-氟苯基)(((R)-3,3-二氟環戊基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：含0.1%異丙胺之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；P = 100巴，T：35℃；98 (產量：47 mg)：第一次溶析之立體異構物；99 (產量：51 mg)：第二次溶析之立體異構物。LCMS m/z = 437.1 [M+H]+。98：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: = 12.65 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.32-2.2 (m, 2H), 2.50-1.98 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 2 H), 1.53-1.47 (m, 2H)。99：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: = 12.65 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.32-2.2 (m, 2H), 2.50-1.98 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 2 H), 1.53-1.47 (m, 2H)。
100 、 101 2-[(3-氯-4-氟苯基)({[(順式)-4-甲氧基環己基]氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.41 (brs, 1H ), 3.19 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.65-1.48 (m, 8H)。LCMS m/z = 431.3 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃。100 (產量：22 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；101 (產量：21 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 104 、 105使用與針對實例102/103所述類似之方法，由中間物27及適當的試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
104 、 105 2-((3-氯-4-氟苯基)(((順式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.63 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 5.64 (s, 1 H), 3.63 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.59-1.41 (m, 6H)。LCMS m/z = 469.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：Reflect(R,R)Whelk_O1 (21.1 mm x 250mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：50 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；104 (產量：44 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；105 (產量：32 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 106 、 1072-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及
步驟-1：在0℃下向中間物27 (250 mg，0.43 mmol，1.0 equiv.)及對甲苯基甲醇(265 mg，2.17 mmol，5.0 equiv.)於DCM (20 mL)中之混合物中添加BF3.Et2O (0.08 mL，0.65 mmol，1.5 equiv.)及TFA (0.17 mL，2.17 mmmol，5.0 equiv.)且在RT下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，用冰冷卻之水(20 mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(50 mL)中和且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑，其直接用於下一步驟。LC-MS: m/z [M+H]+= 553.21
步驟-2：在RT下向步驟-1之粗產物於THF (50 mL)中之溶液中添加TBAF溶液(5.4 mL，5.4 mmol，5.0 equiv.，1M於THF中)且在65℃下攪拌1 h。用飽和NH4Cl溶液(50 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到外消旋的最終產物(120 mg)，隨後進行對掌性SFC，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.75 (bs, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。LCMS m/z = 423.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk -01 (21.1 mm × 250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，共溶劑%：40%；流量：70 mL/min；P = 100巴，T：35℃。106(產量：41 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；107(產量：41 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 108. 109使用與針對實例106/107所述類似之方法，由中間物27及適當的試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
108 、 109 3-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.76 (bs, 1H), 8.01 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。LCMS m/z = 492.2 [M+H]+。製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)Whelk_O1 (21.1 mm x 250mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：50 mL/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：35℃；108 (產量：18 mg)：第一次溶析之鏡像異構物；109 (產量：20 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 110-195使用以下一般合成方法來製備標題化合物。
合成方法(B) ：向中間物27 (50.0 mg，92.57 µmol)及適當試劑/親核劑(5當量)於THF (1 ml)中之溶液中添加三氟硼烷乙醚複合物(131.52 mg，925.68 µmol，120.0 µl，10.0 equiv)。將所得混合物在攪拌下在80℃下維持4 h。藉由LCMS監測反應進展。反應完成後，在減壓下蒸發反應混合物。使殘餘物經受製備型HPLC。
合成方法(B1) ：向中間物27 (50.0 mg，86.78 µmol)及適當試劑/親核劑(5當量)於THF (1 mL)中之溶液中添加三氟硼烷乙醚複合物(61.61 mg，433.66 µmol，50.0 µl，5.0 equiv)。將所得混合物在攪拌下在80℃下維持1 h。藉由LCMS監測反應進展。反應完成後，在減壓下蒸發反應混合物。使殘餘物經受製備型HPLC。
實例 名稱 合成方法 產率 LCM m/z [M+H]+
110 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 20.9 423
111 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-氧雜螺[2.4]庚-2-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 58.1 429
112 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 47.8 415.2
113 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,3-二甲基環己基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 54.8 429.2
114 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二甲基氧戊環-2-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 49.5 431
115 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 60.8 427.2
116 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 33.9 401
117 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-環丙基-2,2-二氟乙氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 36.8 423
118 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-氟-1-甲基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 41 405
119 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(螺[2.3]己-5-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 43.6 413
120 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-丙-2-基環丙基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B1 51.4 415.2
121 2-[3-雙環[4.1.0]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 39 427.2
122 2-[(3-氯-4-氟苯基)-螺[2.3]己-6-基氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 38.8 399.2
123 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-環丙基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 39.2 413.2
124 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 60.1 413
125 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,3-二氟環戊基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 43.1 423
126 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(三氟甲基)環己基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 49.9 469.2
127 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 52.2 451.2
128 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-苯基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 48.7 449
129 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,3-二氫-1H-茚-2-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 56.4 449
130 2-[1-雙環[2.1.1]己基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 49.2 413
131 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-環丙基環丁基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 58.7 413.2
132 2-[2-雙環[4.1.0]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 57.6 427
133 2-[(3-三級丁基環丁基)氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 54.3 429.2
134 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-環丙基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 10.8 427.2
135 3-氯-5-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]-1,2-噁唑 B 35.5 434
136 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[外消旋-(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 24 417
137 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[外消旋-(1R,2S)-2-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 13.6 441
138 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1S)-2,2-二甲基環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 19.5 401
139 2-[1-雙環[2.2.1]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 33.8 427
140 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(2R,3R)-2,3-二甲基環丙基]甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 33.3 401
141 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 12.1 429
142 2-[(2-三級丁基環丙基)甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 11.4 429.2
143 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[2.3]己-5-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 47.7 435
144 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-乙基-1-雙環[1.1.1]戊基)氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 43 413
145 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 50.5 449
146 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-丙-2-基-1-雙環[1.1.1]戊基)氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 50.8 427
147 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 49.4 467
148 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-苯基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 0.9 449
149 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(4-氟苯基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 19.5 467
150 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(1,1-二氟乙基)-1-雙環[1.1.1]戊基]氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 31.6 449
151 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-苯基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 3.6 463
152 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(三氟甲基)環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 19.8 455
153 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 31.3 451
154 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-(二氟甲基)環己基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 27.3 451
155 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(2,2,2-三氟乙基)環丁基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 32.5 455
156 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-氧雜螺[3.4]辛-6-基氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 2.9 429
157 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 27.3 455.2
158 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1S,2S)-2-氟環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 32.8 405
159 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[外消旋-(1R,2R)-2-甲基環丁基]甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 12.2 401
160 2-((3-氯-4-氟苯基)((2-(二氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 B 22.7 423
161 2-[1-雙環[2.2.2]辛基氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 8.1 427.2
162 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-戊基環丁基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 53.1 443.2
163 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-戊基環丁基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 45.3 443
164 2-[[(1S,5S,6R)-6-雙環[3.2.0]庚基]氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 24.7 413.2
165 1-[2-[[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]苯基]-N,N-二甲基甲胺 B 46 466
166 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 54.8 423
167 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 54 423.2
168 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 55.9 423.2
169 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 42 423
170 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 5.3 433
171 3-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]硫環丁烷1,1-二氧化物 B 32.2 423
172 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(甲基氫硫基甲基)環丁基]氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 46 433
173 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1R,2R,4R)-5,5-二氟-2-雙環[2.2.1]庚基]氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 41 449.2
174 5-[[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]-3-甲基-1,2-噻唑 B 48 430
175 3-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]環丁烷-1-甲腈 B 26.9 412
176 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[4-(三氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 43.2 483
177 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(三氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 33.9 483
178 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 36 467
179 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 46.4 437
180 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(1,1-二氟乙基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 37.6 451
181 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-乙炔基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 24.4 397
182 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二甲基噁烷-4-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 45.5 431
183 4-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]環己烷-1-甲腈 B 68.1 426
184 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 47.5 441
185 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(2,2-二氟乙基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 40.9 437.2
186 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[1-(3-氯-4-氟苯基)乙氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 19.2 475
187 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 27.4 387.2
188 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-甲基-3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 18.9 469.2
189 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1R,2R)-2-氟環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 9.6 405
190 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟-3-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 5.8 419
191 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 22.8 405
192 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 7.7 417
193 2-[(3-氯-4-氟苯基)-螺[2.5]辛-6-基氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 38.6 427
194 [4-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]苯基]-五氟-λ6-硫烷 B 5.1 535
195 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-3-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 B 14.9 427.2
實例 196N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺在rt下將對甲苯磺酸單水合物(0.280 g，1.477 mmol)添加至中間物6 0.150 g，0.492 mmol)及4-氟苯胺(0.164 g，1.477 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中且接著將混合物加熱至120℃持續4 h。冷卻至rt之後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(0.020 g，10%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 11.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.68 - 6.64 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 3.07 (s, 3H)。LCMS m/z = 398 [M+H]+。
實例 197-212使用與針對實例196所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
197 、 198 4-氯-N-((3-氯-4-氟苯基) (4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.2 Hz, J = 2.0, 2H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H)。LCMS m/z = 414.1 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：Chiralcel OX-H (250 x 4.6) 5µ；共溶劑：MeOH，流量：3 g/min；共溶劑%：25%；P = 100巴，T：30℃；197 (產量：11 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 5.25 min；198 (產量：13 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 5.25 min。
199 、 200 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.51 (dd J = 8 Hz, J = 2.4 Hz , 1H), 7.41-7.37 (m, 2H),), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H)。LCMS m/z = 415.1 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H (250 x 4.6) 5µ；共溶劑：MeOH，流量：3 g/min；共溶劑%：30%；P = 100巴，T：30℃；199 (產率：15%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.77 min；200 (產率：12%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 4.38 min。
201 、 202 5-氯-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ: 12.77 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J = 2.8, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84-6.83 (dd, J = 0.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS m/z = 417.1 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (250 x 4.6) 5µ；共溶劑：異丙醇，流量：3 g/min；共溶劑%：25%；P = 100巴，T：30℃；201 (產率：15%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 3.64 min；202 (產率：12%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 4.91 min。
203 、 204 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-胺 LCMS m/z = 443.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃), δ = 12.67 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpack AS-H (250 x 4.6) 5µ；共溶劑：異丙醇，流量：3 g/min；共溶劑%：15%；APBR = 1500 psi，T：30℃；203 (產率：5%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 3.51 min；204 (產率：6%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 5.1 min。
205.206 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 LCMS m/z = 463.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃), δ = 12.72 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpack AS-H (150 x 4.6) 5µ；共溶劑：異丙醇，流量：3 g/min；共溶劑%：10%；APBR = 1500 psi，T：30℃；205 (產率：6%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 1.70 min；206 (產率：7%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 2.63 min。
207.208 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3,5-二氟吡啶-2-胺 LCMS m/z = 431.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃): 12.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpack IC (250 x 4.6) 5µ；共溶劑含0.5% DEA之MeOH，流量：3 g/min；共溶劑%：20%；APBR = 1500 psi，T：30℃；207 (產量：57 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 3.19 min；208 (產量：58 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 3.88 min。
209 、 210 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 LCMS m/z = 497.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃): δ = 12.68 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IE (150 x 4.6) 5µ；共溶劑：MeOH，流量：3 g/min；共溶劑%：10%；APBR = 1500 psi，T：30℃；209 (產率：6%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 3.35 min；210 (產率：7%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 4.22 min。
211 、 212 5-溴-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 LCMS m/z = 473.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃): 12.72 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.782 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpack AD-H (150 x 4.6) 5µ；共溶劑：含0.5% iPrNH2之iPrOH，流量：3 g/min；共溶劑%：15%；APBR = 1500 psi，T：30℃；211 (產率：45 mg，17%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 4.48 min；212 (產率：35 mg，13%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 5.80 min。
實例 213 、 214N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4,4-二氟環己-1-胺及
步驟1：在0℃下向中間物9 (0.5 g，1.157 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加4,4-二氟環己-1-胺鹽酸鹽(0.3 g，1.736 mmol)、三乙胺(0.3 mL，1.736 mmol)及TiCl4(1M於DCM中；1.75 mL，0.173 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。接著在0℃下向此混合物中添加MeOH (10.0 mL)及NaCNBH3(0.15 g，2.315 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16 h。用NaHCO3溶液中和反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 80 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟(0.48 g，75%)。LCMS m/z = 552 [M+H]+。
步驟2：在0℃下向步驟1之粗產物(0.5 g，0.906 mmol，1.0 eq.)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之二噁烷(15.0 mL)。將反應物在rt下攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物，獲得殘餘物，用NaHCO3溶液中和且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。相繼藉由CombiFlash管柱層析、對掌性SFC純化所得粗產物，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
LCMS m/z = 422 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃): 12.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.49-2.81 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5%異丙胺之異丙醇，流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴，T：35℃；213(產率：85 mg，22%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.18 min；214(產率：80 mg，20%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 2.71 min。
實例 215 、 2163-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯胺及在0℃下向中間物9a (第一次溶析之區域異構物，0.25 g，0.577 mmol)及3-氯苯胺(0.074 g，0.577 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中相繼逐滴添加三乙胺(0.25 mL，1.73 mmol)及TiCl4(1M於DCM中，0.9 mL，0.86 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h，隨後在0℃下添加MeOH (10 mL)及NaCNBH3(0.73 g，1.15 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16 h。用NaHCO3溶液中和反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。相繼藉由CombiFlash管柱層析(SiO2，0-60% EtOAc/Hex)、SFC純化殘餘物，產生作為個別鏡像異構物之標題化合物。
LCMS m/z = 413 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃): 12.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.09 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5%異丙胺之異丙醇，流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴，T：35℃；215(產率：27 mg，11%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.33 min；216(產率：30 mg，12%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 2.87 min。
實例 217-220使用與針對實例215/216所述類似之方法，由適當的中間物(9及13)及試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
217 、 218 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺 LCMS m/z = 399 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.09 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (t, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.07 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之己烷:MeOH:iPrOH 6:3:1)，流量：4 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴，T：35℃；217 (產率：70 mg，25%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 5.83 min；218 (產率：68 mg，25%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 6.87 min。
219 、 220 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺 LCMS m/z = 412 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.71 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.91 (t, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 6.53-6.52 (m, 1H), 5.69-5.67 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之己烷:MeOH:iPrOH (6:3:1)，流量：3 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1500 psi T：35℃；219 (產率：38 mg，10%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.97 min；220 (產率：48 mg，13%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 3.29 min。
實例 221N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟-N-甲基苯胺
步驟-1：在0℃下向中間物9 (0.6 g，1.386 mmol，1.0 equiv.)於DCM (20.0 mL)中之溶液中逐滴添加4-氟苯胺4-氟苯胺(0.231 g，2.079 mmol，1.0 equiv.)、三乙胺 (0.3 mL，2.079 mmol，1.5 equiv.)及TiCl4(1M於DCM中；2.1 mL 2.079 mmol，1.5 equiv.)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。在0℃下向此等混合物中添加MeOH (10 mL)及NaCNBH3(0.175 g，2.772 mmol，2.0 equiv.)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用NaHCO3溶液中和反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由combiflash管柱層析純化所得粗物質，產生N-((3-氯-4-氟苯基)(5-(甲基甲磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺。產率：68% (0.5 g，0.948 mmol)。LCMS: m/z [M+H]+= 528.19。
步驟-2：在0℃下向含步驟-1之產物(0.25 g，0.473 mmol，1.0 equiv.)之甲醇(12.0 mL)中添加乙酸(1.5 mL)、甲醛(37%，5.0 mL)及氰基硼氫化鈉(0.12 g，1.894 mmol，3.0 equiv.)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。用冰水稀釋反應物且用NaHCO3溶液中和。用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到N-((3-氯-4-氟苯基)(5-(甲基甲磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟-N-甲基苯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: m/z [M+H]+= 542.2。
步驟-3：在0℃下向步驟-2之粗產物於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之二噁烷(15.0 mL)。將反應物在室溫下攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，用NaHCO3溶液中和且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由combiflash管柱層析純化所得粗物質，產生標題化合物。產率(經2個步驟)：57% (0.11 g，0.267 mmol)。LCMS m/z = 410.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm): 12.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (d, J= 5.52 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 9 Hz, 1H), 7.27-6.24 (m, 1H), 7.04 (t, J= 8.68 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。
實例 2223-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-N-甲基苯胺使用與針對實例221之步驟1及步驟2所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物，但步驟3如下：在室溫下向步驟2之產物(0.6 g，1 equiv.)於二甲基甲醯胺(15.0 mL)中之攪拌溶液中添加CsF (0.66 g，4.0 equiv.)。將反應物在80℃下攪拌16 h。用冰水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由RP製備型HPLC純化所得粗物質，產生標題化合物。
LCMS: m/z [M-H]-= 426.09；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm): 13.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.20 (t, J= 8.16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.74 (d, J= 7.76 Hz, 1H), 6.44, (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。
實例 223 、 2245-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-胺及
步驟1：在環境溫度下向中間物27 (0.300 g，0.521 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺(0.413 g，2.603 mmol)，隨後添加三氟化硼乙醚(0.111 g，0.781 mmol)及三氟乙酸(0.267 g，2.343 mmol)。將所得混合物加熱至80℃持續1 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗殘餘物，用飽和NaHCO3溶液(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由急驟層析純化。
步驟2：在環境溫度下向含步驟1之產物(0.230 g，0.390 mmol)之THF (11.5 mL)中添加四丁基氟化銨(THF中之1M溶液，1.951 mL，1.951 mmol)。將所得混合物加熱至90℃持續1 h。在減壓下濃縮混合物，獲得殘餘物，用飽和NaHCO3溶液(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗化合物，在藉由急驟層析(C18，12 g管柱，使用乙腈及水作為溶析劑)純化後，得到55 mg (36%)標題化合物。接著使用對掌性SFC將標題化合物分離成個別鏡像異構物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.62 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS m/z = 459 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IG (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% DEA之MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1500 psi T：30℃；223：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 1.44 min；224：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 1.87 min。
實例 225-230使用與針對實例223-224所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
225 、 226 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氟-5-甲基吡啶-2-胺 LCMS m/z = 427 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.58 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：含0.3% DEA之MeOH；流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi T：30℃；225 (產量：45 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 3.20 min；226 (產量：63 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 5.40 min。
227 、 228 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)苯酚 LCMS m/z = 410 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.73 (brs, 1H), 9.53 (brs, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IK (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；225 (產量：28 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 14.27 min；226 (產量：28 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 17.26 min。
229 、 230 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基嗒嗪-3-胺 產量：70 mg，外消旋。LCMS m/z = 410.1 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.75 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH；流量：3 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：1500 psi T：30℃；225：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 15.61 min；226：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 18.11 min。
實例 231. 232N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺及
步驟1：向中間物27 (300 mg，0.521 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶-2-胺(245.013 mg，2.603 mmol)，隨後添加三氟化硼乙醚(0.097 mL，0.781 mmol)及三氟乙酸(0.191 mL，2.343 mmol)，將反應混合物加熱至100℃持續2 h。在減壓下濃縮反應混合物且用飽和NaHCO3溶液(10 mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗化合物，在藉由急驟層析(C18，24 g濾筒，用0.1%甲酸及乙腈溶析)純化後得到150 mg (55%)所需中間物。
步驟2：在0℃下向經分離之中間物於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(2 mL)且將混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物且用乙醚(20 mL)濕磨殘餘物，傾析且乾燥。藉由製備型HPLC純化所獲得之材料，產生60 mg (53%)標題化合物。接著使用對掌性SFC將標題化合物分離成個別鏡像異構物。
LCMS m/z = 395 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.68 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AS-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm；共溶劑：含0.5% DEA之MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；231：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.12 min；232：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 2.75 min。
實例 233-239使用與針對實例231-232所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
233 、 234 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺 LCMS m/z = 461 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.70 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.99 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AS-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm；共溶劑：含0.5% DEA之MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；233 (產率：40 mg，10%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 1.98 min；234 (產率：48 mg，13%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 2.62 min。
235 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺 產率：15 mg，13%。LCMS m/z = 401.1 [M+H]+
236 、 237 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-4-甲基苯胺 LCMS m/z = 426.2 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：Chiracel OJ-H (4.6 x 150 mm) 3 μm；共溶劑：含30 mM (含7N氨之甲醇)之甲醇-異丙醇(1:1)；流量：3 g/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；236 (產率：25 mg，8%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 11.39 min；237 (產率：25 mg，8%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 13.41 min。
238 、 239 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 LCMS m/z = 423.2 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IK (4.6 x 150 mm) 3 μm；共溶劑：含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：3 g/min；共溶劑%：25%；ABPR：1500 psi T：30℃；238 (產率：50 mg，25%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.95 min；239 (產率：30 mg，15%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 4.97 min。
實例 240-2415-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)嘧啶-2-胺及
步驟1：向中間物27(250 mg，0.434 mmol，1.0 equiv.)及5-氯嘧啶-2-胺(281 mg，2.17 mmol，5.0 equiv.)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟化硼乙醚(0.08 mL，0.65 mmol，1.5 equiv.)及TFA (0.149 mL，1.952 mmol，4.5 equiv.)且在rt下攪拌1 h min。用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 50 mL)萃取。用飽和NaHCO3溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: m/z [M+H]+= 560.0
步驟2：將步驟1之產物於TFA (4.5 mL)中之攪拌溶液在60℃下加熱20 min。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，用MeOH (15.0 mL)稀釋，添加Amberlyst A21 (500 mg)樹脂且在RT下攪拌2 h。過濾反應混合物，用MeOH (10.0 mL)洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到外消旋標題化合物。接著使用對掌性SFC將標題化合物分離成個別鏡像異構物。
LCMS m/z = 430.1 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.62 (br s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.25-6.23 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：MeOH，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃；240(產量：17 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。241(產量：17 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 242-249使用與針對實例240-241所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
242 、 243 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟嘧啶-2-胺 LCMS m/z = 414.1 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.60 (bs, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.23 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃；242 (產率：36 mg，10%)：第一次溶析之鏡像異構物；243 (產率：37 mg，10%)：第二次溶析之鏡像異構物。
244 、 245 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-乙氧基嘧啶-2-胺 LCMS m/z = 440.2 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.45 (br s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.36, 1H), 3.99 (q, J = 6.96, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.96, 2H)。製備型對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (21 mm×250 mm )，5µ；共溶劑：MeOH，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃；244 (產率：35 mg，10%)：第一次溶析之鏡像異構物；245 (產率：35 mg，10%)：第二次溶析之鏡像異構物。
246 、 247 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺 步驟1在rt下持續16 h。 LCMS m/z = 413.1 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.68 (bs, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.24 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (21 mm×250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃；246 (產率：17 mg，10%)：第一次溶析之鏡像異構物；247 (產率：12 mg，7%)：第二次溶析之鏡像異構物。
248 、 249 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺 步驟2在40℃下持續1 h LCMS m/z = 463.1 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.70 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, j= 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.55 (t, j= 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.99-6.72 (m, 2H), 6.24-6.22 (d, j= 8.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (21 mm×250 mm )，5µ；共溶劑：MeOH，流量：90 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃；248 (產率：21 mg，10%)：第一次溶析之鏡像異構物；249 (產率：22 mg，10%)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 250 、 251N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺及在RT下向中間物27 (0.300 g，0.521 mmol，1 equiv.)於THF (15 mL)中之溶液中添加苯并[d]噻唑-2-胺(0.391 g，2.603 mmol，5 equiv.)，隨後添加三氟化硼乙醚(0.111 g，0.781 mmol，1.5 equiv.)、三氟乙酸(0.267 g，2.343 mmol，4.5 equiv.)。接著將反應混合物在100℃下攪拌1 h。如藉由LC-MS判斷反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，用飽和NaHCO3溶液(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗化合物，在相繼藉由急驟層析(C18，12 g管柱，使用乙腈及水作為溶析劑)、製備型HPLC純化後提供100 mg外消旋材料。藉由SFC進行進一步分離。
LCMS m/z = 451.2 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：Chiralcel OJ-H (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH；流量：3 mL/min；共溶劑%：35%；P = 100巴，T：30℃；250(產量：25 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.48 min；251(產量：25 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 4.31 min。
實例 252-258使用與針對實例250-251所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
252 、 253 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺 LCMS m/z = 469 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.77 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 7.67(d, 1H), (7.44-7.42 (m, 3H), 6.12 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IK (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi T：30℃；252 (產量：30 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 1.23 min；253 (產量：30 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 1.83 min。
254 、 255 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)異喹啉-3-胺 LCMS m/z = 445 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.71 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiracel OJ-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi T：30℃；254 (產量：22 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 4.47 min；255 (產量：25 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 6.64 min。
256 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 產率：18 mg，10%。LCMS m/z = 479 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.91 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.274 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
257 、 258 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺 LCMS m/z = 462.1 [M+H]+。對掌性SFC：管柱：Chiracel OJ-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5%異丙胺之異丙醇，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；257 (產率：25 mg，10%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 11.91 min；258 (產率：25 mg，10%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 16.23 min。
實例 259 、 2604,5-二氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺及在環境溫度下向中間物27 (300 mg，0.521 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加4,5-二氯吡啶-2-胺(169.7 mg，1.04 mmol)，隨後添加三氟化硼乙醚(0.8 mmol)及三氟乙酸(0.2 mL，2.3 mmol，4.5 equiv.)。將混合物加熱至80℃持續4 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗化合物，在藉由急驟層析(C18，12 g管柱，使用含0.1%甲酸之水及乙腈作為溶析劑)純化後提供120 mg (50%)標題化合物。接著使用對掌性SFC將標題化合物分離成個別立體異構物。
LCMS m/z = 463 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.72 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.61 (d,J= 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiracel OJ-H (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：1500 psi T：30℃；259：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 7.16 min；260：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 10.79 min。
實例 261-292使用與針對259-260所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
261 、 262 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-4-甲氧基苯胺 LCMS m/z = 469 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.77 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 7.67(d, 1H), (7.44-7.42 (m, 3H), 6.12 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IK (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi T：30℃；261 (產量：30 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 1.23 min；262 (產量：40 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 1.83 min。
263 、 264 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 LCMS m/z = 497 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.71 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AS-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；263 (產量：56 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.25 min；264 (產量：53 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 3.22 min。
265 、 266 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 LCMS m/z = 429 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.69 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AS-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm；共溶劑：含0.5% DEA之MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；265 (產量：30 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.93 min；266 (產量：3 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 4.15 min。
267 、 268 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-2-胺 LCMS m/z = 425 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.66 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% iPrNH2之iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：1500 psi T：30℃；267 (產量：33 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 3.26 min；268 (產量：27 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 4.69 min。
269 、 270 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺 LCMS m/z = 447 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.58 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1500 psi T：30℃；269 (產量：39 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 3.12 min；270 (產量：39 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 6.69 min。
271 、 272 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-乙氧基吡啶-2-胺 LCMS m/z = 439 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.65 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% iPrNH2之iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：1500 psi T：30℃；271 (產量：43 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 1.20 min；272 (產量：45 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 1.66 min。
273 、 274 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺 LCMS m/z = 479 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.65 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；273 (產量：32 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 4.81 min；274 (產量：30 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 6.23 min。
275 、 276 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺 LCMS m/z = 464 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.75 (br s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak OJ-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；275 (產量：40 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 4.08 min；276 (產量：52 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 7.22 min。
277 、 278 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)嗒嗪-3-胺 LCMS m/z = 464 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.81 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AS-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；277 (產量：20 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 1.33 min；278 (產量：18 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 2.52 min。
279 、 280 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 LCMS m/z = 464 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.62 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi T：30℃；279 (產量：32 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 6.16 min；280 (產量：34 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 10.92 min。
281 、 282 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-環丙基-3-氟吡啶-2-胺 LCMS m/z = 453 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；281 (產量：23 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 6.80 min；282 (產量：23 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 10.57 min。
283 、 284 3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺 LCMS m/z = 427 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.59 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45-7.461(m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak OX-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：1500 psi T：30℃；283 (產量：18 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 3.56 min；284 (產量：20 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 5.05 min。
285 、 286 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺 LCMS m/z = 462.2 [M+H+]。對掌性SFC：管柱：Chiralcel OJ-H (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；285 (產量：24 mg)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 8.90 min；286 (產量：20 mg)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 14.91 min。
287 、 288 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺 LCMS m/z = 427.2 [M+H+]。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AS-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi T：30℃；287 (產率：18 mg，8%)：第一次溶析之鏡像異構物。Rt = 2.47 min；288 (產率：20 mg，9%)：第二次溶析之鏡像異構物Rt = 4.11 min。
290 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺 步驟1在60℃下持續6 h。 產率：16 mg，6%。LCMS m/z = 478.1 [M+H+]。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ = 12.75 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.36 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
291 4-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基嘧啶-5-甲腈 步驟1在120℃下持續1 h (密封管)。 產率：58 mg，38%。LCMS m/z = 435.2 [M+H+]。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ = 12.58 (bs, 1H), 8.90-8.88 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.96 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 6H)。
實例 292 、 293N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及在0℃下向中間物27 (300 mg，0.521 mmol)及5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(0.32 g，2.599 mmol，5 equiv.)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BF3∙Et2O (0.2 mL，0.78 mmol，3 equiv.)及TFA (0.4 mL，2.33 mmol，9 equiv.)且在RT下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，用冰冷卻之水(20 mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(50 mL)中和且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到外消旋標題化合物。產率：40.5% (90 mg，0.21 mmol)。接著使用對掌性SFC將標題化合物分離成個別立體異構物。
LCMS m/z = 427.2 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.65 (s, 1H), 7.65-7.63 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 4H), 6.54-6.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.25-6.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：((21.1 mm x 250mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：120巴，T：35℃；292(產量：31 mg)，第一次溶析之鏡像異構物。293(產量：27 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
實例 294-297使用與針對292-293所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。可在合成後使用對掌性SFC或對掌性HPLC分離對掌性化合物。
實例 結構 名稱 資料
294 、 295 N-[(3-氯-4-氟苯基)(4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-4-甲基吡啶-2-胺 LCMS m/z = 469 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.58 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.12 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 6.61 (d, J= 5.32 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 8.08 Hz, 1H ), 3.02 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.14 (s, 3H)。製備型對掌性SFC：管柱：Chiralpak ID (21 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：異丙醇-乙腈(70-30)，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：120巴；T：35℃；294 (產量：30 mg)，第一次溶析之鏡像異構物。295 (產量：40 mg)：第二次溶析之鏡像異構物。
296 4-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-異丙基嘧啶-2-胺 步驟1在rt下持續4 h。 產率：76 mg，37%。LCMS m/z = 472.14 [M+H+]。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ = 12.54 (bs, 1H), 8.4 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (bs, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.11 (bs, 6H)。
297 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-2-胺 步驟1在rt下持續4 h。 產率：43 mg，23%。LCMS m/z = 424.3 [M+H+]。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ = 12.26 (bs, 1H), 7.71 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 6H)。
實例 2985-溴-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺
步驟1：向中間物27 (1 g，1.736 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加噻唑-2-胺(868.99 mg，8.678 mmol)、BF3·Et2O (367.06 mg，2.603 mmol)及三氟乙酸(890.47 mg，7.810 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續1 h。在減壓下濃縮混合物且用飽和NaHCO3溶液(50 mL)中和殘餘物，接著用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗化合物，在藉由急驟層析(C18，40 g濾筒，用0.1%甲酸及乙腈溶析)純化後得到200 mg (21%)經取代之中間物。LCMS m/z = 529 [M-H]-
步驟2：在環境溫度下向N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺(150 mg，0.282 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(50.2 mg，0.28 mmol)且將混合物攪拌2 h。用水(20 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗化合物，在藉由急驟層析(C18，12 g濾筒，用0.1%甲酸及乙腈溶析)純化後產生100 mg (58%) 5-溴-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺。LCMS m/z = 609 [M+H]+
步驟3：在0℃下向5-溴-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺(100 mg，0.164 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(2 mL)且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物且用乙醚(30 mL)濕磨所得殘餘物，傾析且乾燥。接著藉由製備型HPLC純化固體，產生12 mg (15%)標題化合物。LCMS m/z = 479 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.67 (bs, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
實例 299N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-環丙基-5-氟吡啶-2-胺
步驟1：在0℃下向中間物27 (0.3 g，0.521 mmol)及3-氯-5-氟吡啶-2-胺(0.153 g，1.04 mmol)於THF (6.0 mL)中之混合物中添加三氟化硼乙醚(0.1 mL，0.8 mmol)，隨後添加三氟乙酸(0.18 mL，2.3 mmol)。將所得混合物在密封管中加熱至90℃持續2 h。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。用冰水(50 mL)稀釋殘餘物且用碳酸氫鈉溶液將pH調節至7.0且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，在藉由GRACE急驟層析[C18，12 g，RP管柱]使用乙腈及含0.1% FA之水作為溶析劑純化後得到150 mg 3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺。LCMS m/z = 577 [M+H]+
步驟2：在環境溫度下向3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺(0.05 g，0.087 mmol)於甲苯:水(9:1)之混合物(2 mL)中之攪拌溶液中添加磷酸鉀(0.055 g，0.260 mmol)。用氬氣使混合物脫氣5分鐘，之後添加環丙基硼酸(0.007 g，0.087 mmol)、乙酸鈀(II) (0.002 g，0.009 mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.007 g，0.017 mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續6 h。經由矽藻土墊過濾混合物，用水(20 mL)稀釋所得溶液且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。用鹽水(2 × 10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物，在藉由GRACE急驟層析[C18，12 g，RP管柱]純化後得到0.008 g (16%) N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-環丙基-5-氟吡啶-2-胺。LCMS m/z = 583 [M+H]+
步驟3：在0℃下向N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-環丙基-5-氟吡啶-2-胺(0.1 g，0.17 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(THF中之1M溶液，0.662 mL，0.662 mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃持續2 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗殘餘物。用冰水(20 mL)稀釋殘餘物且用碳酸氫鈉溶液將pH調節至7.0且用含10% MeOH之DCM (2×25 mL)萃取。用鹽水(2 x 10 mL)洗滌合併之萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，在藉由製備型HPLC純化後得到25 mg標題化合物。LCMS m/z = 453 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.81 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 194-1.88 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)。
實例 300-348使用以下一般合成方法來製備標題化合物：向中間物27 (50.0 mg，86.78 µmol)及適當試劑(5當量)於THF (1 mL)中之溶液中添加三氟硼烷乙醚複合物(123.25 mg，867.45 µmol)。將所得混合物在攪拌下在80℃下維持2 h。藉由LCMS監測反應進展。反應完成後，在減壓下蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC純化。
實例 名稱 產率 LCMS m/z [M+H+]
300 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺 50.7 477
301 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 47 463
302 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺 43.5 463
303 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 57.5 477
304 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺 57.2 477
305 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-3-胺 68.6 447
306 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 63.3 477
307 3-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟吡啶-2-胺 53.9 493
308 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(二氟甲基)吡啶-3-胺 57 445.2
309 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)喹啉-3-胺 4.7 513
310 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-胺 24.4 463
311 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺 31.6 463
312 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 46.3 481
313 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 48.4 481
314 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺 39.3 481
315 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 53.2 543
316 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 54.4 480.8
317 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟-3-(三氟甲基)異喹啉-1-胺 37.1 531
318 3-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-2-胺 46.9 449
319 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 42 463
320 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 11.5 481
321 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺 29.4 513
322 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 52.8 481
323 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)異喹啉-1-胺 22 513.2
324 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟吡啶-2-胺 51.5 449
325 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-3-胺 70.5 445
326 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,4,6,7-四氫哌喃并[3,4-d]咪唑-2-基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺 66 407
327 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 43.8 445
328 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 31.4 477.2
329 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-胺 26.7 519
330 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺 18.1 459
331 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺 9.5 459
332 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺 32.1 463
333 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺 5.5 520
334 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺 59.4 518
335 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟吡啶-2-胺 40 490.8
336 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(五氟-λ6-氫硫基)吡啶-3-胺 68.4 520.8
337 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 56.4 543
338 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 58.7 477.2
339 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-2-胺 29.9 447
340 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 15 477
341 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺 64.1 459.2
342 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟吡啶-2-胺 40.3 493
343 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 41.9 497
344 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 44.4 481.2
345 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺 1.4 445
346 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 47.1 477
347 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟-3-甲基苯胺 23.2 424
348 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺 11.1 445
實例 349 、 3502-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑及
步驟1：將Mg (0.12 g，5.07 mmol)溶解於配備有回流冷凝器之雙頸燒瓶中且在氬氣氛圍下乾燥。添加Et2O (8.0 mL)，隨後添加催化量之I2。接著，在rt下將1-(溴甲基)-4-氟苯(0.8 g，4.23 mmol)於Et2O (3 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中。將反應混合物在rt下攪拌1 h。接著在rt下向新近製備之格林納試劑中添加中間物9a (0.3 g，0.6 mmol)於Et2O (3 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌16 h。用氯化銨溶液淬滅反應混合物。經由矽藻土床過濾水層且用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析純化，產生1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-(5-甲烷磺醯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(0.33 g，90%)。
步驟2：在rt下向1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-(5-甲烷磺醯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(0.2 g，0.37 mmol)之溶液中添加甲苯(100.0 mL)及pTSA (0.06 g，0.37 mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續16 h。將反應混合物冷卻至rt且在減壓下濃縮。用飽和NaHCO3溶液中和殘餘物且用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析純化，獲得2-[(E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-甲烷磺醯基-1H-咪唑(0.13 g，89%)。LCMS m/z = 395 [M+H]+
步驟3：用N2使2-[(E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-甲烷磺醯基-1H-咪唑(0.23 g，0.57 mmol)於MeOH (20.0 mL)中之溶液脫氣15分鐘，隨後在rt下添加PtO2(0.15 g)。將反應混合物在80℃下在高壓釜容器中在10.3巴H2氣壓下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至rt且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC及對掌性HPLC純化，得到作為個別鏡像異構物之標題化合物。
峰 1，實例 349 ：產率：31% (0.115 g，0.289 mmol)。LCMS m/z = 397 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.09 (s, 3H)。對掌性HPLC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；移動相：己烷/DCM/EtOH/iPrNH260/20/20/0.1；流動速率：1.0 mL/min；Rt = 4.83 min (第一次溶析)。
峰 2，實例 350 ：產率：30% (0.11 g，0.277 mmol)。LCMS m/z = 397 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.09 (s, 3H)。對掌性HPLC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；移動相：己烷/DCM/EtOH/iPrNH260/20/20/0.1；流動速率：1.0 mL/min；Rt = 5.38 min (第二次溶析)。
實例 351 、 352(2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及
步驟-1：在室溫下向中間物34a (1.8 g，3.52 mmol，1.0 equiv.)於MeOH (80 mL)中之攪拌溶液中添加二乙醯氧基碘苯(211.3 g，35.22 mmol，10.0 equiv.)及碳酸銨(3.4 g，35.22 mmol，10.0 equiv.)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。用水洗滌反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。用冷鹽水洗滌合併之有機部分且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層，得到粗物質。藉由combi flash管柱層析(矽膠，含0-100%乙酸乙酯之己烷作為溶析劑)純化所得粗物質，得到(2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮。產率：63% (1.2 g，2.2 mmol)。LCMS: m/z [M+H]+= 542.2，
步驟-2：將步驟-1之產物(0.2 g，0.37 mmol，1.0 equiv.)於AcOH (10 mL)及H2O (2 mL)中之攪拌溶液在70℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，得到粗物質。用飽和NaHCO3鹼化粗物質。用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取水性部分且用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到粗產物。經由combi flash管柱層析(含0-20% MeOH之EtOAc作為溶析劑)純化粗物質，獲得外消旋標題化合物，隨後進行正相對掌性分離。
LCMS: 412.2 m/z [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm): 12.75 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.92 (s, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。分析型對掌性HPLC：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 µm，移動相：含0.5%異丙胺之iPrOH；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：97巴；T：35℃；351(產量：20 mg)，第一次溶析之鏡像異構物，Rt = 2.49 min。352(產量：23 mg)：第二次溶析之鏡像異構物，Rt = 3.22 min。
實例 353 、 354(2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及使用與針對實例351/352所述類似之方法，由中間物34b製備標題化合物。LCMS: 412.2 m/z [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm): 12.75 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.93 (s, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。分析型對掌性HPLC：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 µm，移動相：含0.5%異丙胺之iPrOH；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：97巴；T：35℃；353(產量：35 mg)，第一次溶析之鏡像異構物，Rt = 1.87 min。354(產量：40 mg)：第二次溶析之鏡像異構物，Rt = 2.71 min。
實例 355-358(2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、向中間物20 (500 mg，0.86 mmol，1.0 equiv.)於DCM (20 mL)中之溶液中添加反式-4-(三氟甲基)環己-1-醇(365 mg，2.17 mmol，2.5 equiv.)、BF3-OEt2(0.2 mL，1.3 mmol，1.5 equiv.)及TFA (0.4 mL，4.36 mL，5.0 equiv.)且在RT下攪拌2 h。向反應混合物中添加TFA (2 mL) (用於完全SEM去保護)且在RT下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用NaHCO3溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌有機部分且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶劑，得到粗產物，藉由RP製備型HPLC純化，得到4種標題化合物之立體異構物混合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：355及356之混合物，第二次溶析：357，第三次溶析：358。
製備型第二對掌性SFC：管柱：I Cellulose Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：100 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：355，第二次溶析：356。
355：產率：8% (33 mg，0.07 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 468.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.69 (s, 1 H), 3.88 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.07-2.06 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 4H)。356：產率：8% (33 mg，0.07 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 468.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.69 (s, 1 H), 3.84 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 4H)。357：產率：8% (33 mg，0.07 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 468.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.69 (s, 1 H), 3.93 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 4H)。358：產率：8% (33 mg，0.07 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+= 468.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.69 (s, 1 H), 3.93 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 4H)。
實例 359-362(2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IG (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：359及360之混合物，第二次溶析：361及362之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：I Cellulose Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：359，第二次溶析：360。
製備型第三對掌性SFC：管柱：I Cellulose Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：361，第二次溶析：362。
359：產量：19 mg。LC-MS: m/z [M+H]+= 422.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (br, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 6H)。360：產量：12 mg。LC-MS: m/z [M+H]+= 422.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.47 (br, 1H), 7.64 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.47-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 6H)。361：產量：13 mg。LC-MS: m/z [M+H]+= 422.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (br, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.46 (d, J=8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 6H)。362：產量：20 mg。LC-MS: m/z [M+H]+= 422.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (br, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 6H)。
實例 363-366(2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，但在密封小瓶中在80℃下加熱16 h，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：I Cellulose Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：100 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：363，第二次溶析：364及365之混合物，第三次溶析：366。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：364，第二次溶析：365。
363：產量：23 mg。LC-MS: m/z [M+H]+= 426.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.72 Hz, 2H) 5.60 (s, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37(s, 3H)。364：產量：23 mg。LC-MS: m/z [M+H]+= 426.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.72 Hz, 2H) 5.60 (s, 1 H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37(s, 3H)。365：產量：23 mg。LC-MS: m/z [M+H]+= 426.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.84 Hz, 2H) 5.60 (s, 1 H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。366：產量：23 mg。LC-MS: m/z [M+H]+= 426.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.76 Hz, 2H) 5.60 (s, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37(s, 3H)。
實例 367-370(2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：90 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：367及368之混合物，第二次溶析：369，第三次溶析：370。
製備型第二對掌性SFC：管柱：I Cellulose Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：367，第二次溶析：368。
367：產率：6%。LC-MS: m/z [M+H]+= 436.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (bs, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H) 7.43-7.41 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H)。368：產率：3%。LC-MS: m/z [M+H]+= 436.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (bs, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H) 7.43-7.41 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H)。369：產率：3%。LC-MS: m/z [M+H]+= 436.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (bs, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H) 7.43-7.41 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.58 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H)。370：產率：7%。LC-MS: m/z [M+H]+= 436.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (bs, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H) 7.43-7.41 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.57 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.0-1.95 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H)。
實例 371-374(2-((3-氯苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：371及372之混合物，第二次溶析：373，第三次溶析：374。
製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：371，第二次溶析：372。
371：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：I-CELLULOSE C (4.6 x 150 mm)，5.0 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 1.97 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 450.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.41 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.31 (s, 1H, 用水峰遮蔽), 2.95 (s, 3H), 2.36 ( s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 4H)。372：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：I-CELLULOSE C (4.6 x 150 mm)，5.0 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 2.42 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 450.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.31 (s, 1H, 用水峰遮蔽), 2.95 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 4H)。373：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：1595 psi；T：35℃；Rt = 3.67 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 450.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.42 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 4H)。374：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：1595 psi；T：35℃；Rt = 4.51 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 450.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm12.42 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 4H)。
實例 375-378亞胺基(甲基)(5-甲基-2-((((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：375及376之混合物，第二次溶析：377，第三次溶析：378。
製備型第二對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：375，第二次溶析：376。
375：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 2.37 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 484.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.08 (d, J= 9.76 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 12.12 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 4H)。376：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 2.87 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 484.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.21 ( m, 1H), 2.08 (brs, 2H), 1.85 (d, J= 12.12 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 4H)。377：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：((R, R) WHELK-O1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1000 psi；T：35℃；Rt =2.72 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 484.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.07 (brs, 2H), 1.85 (d, J= 12.12 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 4H)。378：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱(R, R) WHELK-O1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%; ABPR：1000 psi；T：35℃；Rt =3.40 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 484.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 12.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.98 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.21 ( m, 1H), 2.08 (d, J= 9.76 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 12.12 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 4H)。
實例 379-382亞胺基(甲基)(5-甲基-2-((((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之MeOH)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.3 % iPrNH2之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1000 psi；T：35℃。第一次溶析：379，第二次溶析：380，第三次溶析：381，第四次溶析：382。
379：6%，Rt = 3.68 min (第一次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 484.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 ( brs, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.85 (d, J= 11.64 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 4H)。380：6%，Rt = 3.82 min (第二次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 484.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23( brs, 1H), 2.10-2.07 (d, J= 11.48 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 11.64 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 4H)。381：3%，Rt = 5.28 min (第三次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 484.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23( brs, 1H), 2.10-2.07 (d, J= 11.48 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 11.64 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 4H)。382：3%，Rt = 6.20 min (第四次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 484.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.23 ( m, 1H), 2.10-2.07 (d, J= 11.48 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 11.64 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 4H)。
實例 383-386(2-((3-(二氟甲基)苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：383及384之混合物，第二次溶析：385，第三次溶析：386。
製備型第二對掌性SFC：管柱CHIRALPAK IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：383，第二次溶析：384。
383：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 1.67 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 465.9。384：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 2.03 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 465.9。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.45 (s, 1H), 7.63 (s,1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.05 (t, J= 55.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.21 (m,1H), 2.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.33-1.20 (m, 4H)。385：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 mm x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1595 psi；T：35℃；Rt = 1.67 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 465.9。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H) , 7.04 (t, J= 55.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.36-1.17 (m, 4H)。386：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 mm x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1595 psi；T：35℃；Rt = 2.08 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 465.9。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)12.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H) , 7.04 (t, J= 55.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.36-1.17 (m, 4H)。
實例 387-390(2-((3,5-二氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：387及388之混合物，第二次溶析：389，第三次溶析：390。
製備型第二對掌性SFC：管柱I Cellulose C (21.1 mm×250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：387，第二次溶析：388。
387：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 2.56 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 452.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.44 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.96 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.23 ( m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.85 (d, J= 13.12 Hz, 2H), 1.32-1.21 (m, 4H)。388：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 2.95 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 452.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.44 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.19 (brs, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.98 ( s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25-2.23 ( m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.85 (d, J= 13.12 Hz, 2H), 1.32-1.17 (m, 4H)。389：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 mm x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1595 psi；T：35℃；Rt = 6.55 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 452.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.43 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.23 ( m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.85 (d, J= 13.12 Hz, 2H), 1.35-1.18 (m, 4H)。390：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 mm x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1595 psi；T：35℃；Rt = 7.10 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 452.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.43 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.96 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.23 ( m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.85 (d, J= 13.12 Hz, 2H), 1.32-1.21 (m, 4H)。
實例 391-394(2-((4-(二氟甲基)苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：391及392之混合物，第二次溶析：393，第三次溶析：394。
製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：60 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：391，第二次溶析：392。
391：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1000 psi；T：35℃；Rt = 1.62 min。LC-MS: m/z [M-H]-= 464.11H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.42 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.15-6.87 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 4H)。392：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1000 psi；T：35℃；Rt = 2.93 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 466.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.49 (s, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.15-6.87 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 4H)。393：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 mm x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 1.67 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 466.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.42 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 4H), 7.15-6.87 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.36 ( s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 4H)。394：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 mm x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 2.08 min。LC-MS: m/z [M+H]+= 466.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.41 (s, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.15-6.87 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 4H)。
實例 395-398(2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例355-358所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：110 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：395及396之混合物，第二次溶析：397及398之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：395 ，第二次溶析：396。
製備型第三對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之甲醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：397 ，第二次溶析：398。
395：LC-MS: m/z [M-H+= 466.21H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.44 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.88 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.49-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.92 (s, 6H)。396：LC-MS: m/z [M-H]+= 466.21H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.44 (bs, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.92 (s, 6H)。397：LC-MS: m/z [M-H]+= 466.21H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.44 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.93 (s, 6H)。398：LC-MS: m/z [M-H]+= 466.21H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm) 12.44 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.92 (s, 6H)。
實例 399-402使用與針對實例395所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
399 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 產率：0.044 g，28%。LC-MS: m/z [M+H]+= 442.2。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.57 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.58 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H ), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
400 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 產率：0.022 g，8%。LC-MS: m/z [M+H]+= 438.3。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.52 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-6.93 (m,2H), 5.61 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), ), 3.86 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.958-2.953 (m, 3H), 2.37 (s, 3H)。
401 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-(二氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 產率：0.030 g，15%。LC-MS: m/z [M+H]+= 458.2。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.64 (s, 1H), 7.67 (d, J= 6.64 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
402 (2-((3-氯-4-氟苯基)((7,7-二氟螺[2.5]辛-4-基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 產率：0.011 g，9%。LC-MS: m/z [M+H]+= 462.1。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.43 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 5.75-5.69 (m, 1 H), 3.87 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 1H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 1H), 0.36-0.28 (m, 3H)。
實例 403-406(2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及
步驟1：在環境溫度下向二異丙基胺基甲酸(4-氯-3-氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯中間物22 (1.5 g，2.404 mmol)及5-氯吡啶-2-胺(0.464 g，3.606 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加三氟化硼乙醚(0.45mL, 1.5 mmol)及三氟乙酸(0.8 mL，10 mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃持續1 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物且用NaHCO3水溶液(2×100 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2，15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到5-氯-N-((4-氯-3-氟苯基)(4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺(1.0 g，68%)。
步驟2：在環境溫度下向5-氯-N-((4-氯-3-氟苯基)(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺(1.5 g，2.470 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之連續氬氣吹掃溶液中添加碳酸銫(2.4 g，7.4 mmol)、甲硫醇鈉(0.260 g，3.705 mmol)、Xantphos (0.214 g，0.370 mmol)及Pd2(dba)3(0.226 g，0.247 mmol)。將所得反應混合物在120℃下攪拌18 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化所得粗產物，得到5-氯-N-((4-氯-3-氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺(0.65 g，50%)。
步驟3 ： 在環境溫度下向5-氯-N-((4-氯-3-氟苯基)(4-甲基-5-(甲硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺(0.6 g，1.137 mmol)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加(二乙醯氧基碘)苯(1.1 g，3.4 mmol)及碳酸銨(0.536 g，3.4 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到(2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮(0.8 g，粗物質)。
步驟4：在環境溫度下將(2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮(0.8 g，1.432 mmol)溶解於鹽酸(1,4-二噁烷中之4N溶液，10 mL)中且將混合物攪拌18 h。在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗產物，相繼藉由製備型HPLC及對掌性SFC純化，得到標題化合物。
分析型對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% (含7N NH3之甲醇)之iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：1500 psi T：30℃；403：Rt = 3.47 min (第一次溶析)；404：Rt = 3.66 min (第二次溶析)；405：Rt = 5.07 min (第三次溶析)；406：Rt = 7.80 min (第四次溶析)。
403：產率：29 mg，5%；LCMS m/z = 427 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.50 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。404：產量：26 mg；LCMS m/z = 427 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H),), 6.77 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。405：產量：31 mg；LCMS m/z = 427 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。406：產量：31 mg；LCMS m/z = 427 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.50 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
實例 407-466使用與針對實例403-406所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
407 、 408 、 409 、 410 (2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：1500 psi T：30℃；407：Rt = 4.93 min (第一次溶析)；408：Rt = 5.74 min (第二次溶析)；409：Rt = 14.47 min (第三次溶析)；410：Rt = 14.35 min (第四次溶析)。407：LCMS m/z = 446 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.61 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；408：LCMS m/z = 446 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.68 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；409：LCMS m/z = 446 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.68 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；410：LCMS m/z = 446 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.61 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；
411 、 412 、 413 、 414 (2-((4-氯-3-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：1500 psi T：30℃；411：Rt = 3.92 min (第一次溶析)；412：Rt = 5.13 min (第二次溶析)；413：Rt = 6.11 min (第三次溶析)；414：Rt = 8.77 min (第四次溶析)。411：產量：32 mg；LCMS m/z = 430 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；412：產量：28 mg；LCMS m/z = 430 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.44 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。413：產量：27 mg；LCMS m/z = 430 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.44 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；414：產量：34 mg；LCMS m/z = 430 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
415 、 416 、 417 、 418 (2-(((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：98巴；T：30℃；415：Rt = 4.32 min (第一次溶析)；416：Rt = 5.87 min (第二次溶析)；417：Rt = 6.48 min (第三次溶析)；418：Rt = 9.73 min (第四次溶析)。415：產量：53 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.43 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 3.83 (br s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；416：產量：27 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.42 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.85 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；417：產量：31 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.42 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.85 (br s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；418：產量：54 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.45 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 3.82 (br s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
419 、 420 、 421 、 422 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氯-2-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 用兩次SFC運行分離混合物。製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk-01 (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含30% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 g/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：419，第二次溶析420，第三次溶析：421及422之混合物。製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-IK (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：甲醇，流量：100 g/min；共溶劑%：15%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：421 ，第二次溶析：422。419：產量：21 mg；LCMS m/z = 462 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.66 (bs, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.80 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；420：產量：23 mg；LCMS m/z = 462 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.64 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.84 (bs,1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；421：產量：40 mg；LCMS m/z = 462 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.65 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53-49 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.48 (d, 1H),3.83 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；422：產量：36 mg；LCMS m/z = 462 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.64 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.81 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
423 、 424 、 425 、 426 (2-((3,4-二氯苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 對掌性SFC：管柱：Chiralpak IK (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi；T：30℃；423：Rt = 5.10 min (第一次溶析)；424：Rt = 6.38 min (第二次溶析)；425：Rt = 8.43 min (第三次溶析)；426：Rt = 12.05 min (第四次溶析)。423：產量：28 mg；LCMS m/z = 446 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.83 (brs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；424：產量：26 mg；LCMS m/z = 446 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.83 (brs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；425：產量：28 mg；LCMS m/z = 446 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.83 (brs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；426：產量：30 mg；LCMS m/z = 446 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.83 (brs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
427 、 428 、 429 、 430 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 用三次SFC運行分離混合物。製備型第一對掌性SFC：管柱：Lux Cellulose-4 (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含30% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 g/min；共溶劑%：15%；ABPR：120巴；T：30℃。第一次溶析：427及428，第二次溶析429及430 。分離427及428之製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-AD-H (21 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含30% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 g/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：427 ，第二次溶析：428。分離429及430之製備型第三對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-IK (4.6 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：甲醇，流量：100 g/min；共溶劑%：15%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：429 ，第二次溶析：430。427：產量：42 mg；LCMS m/z = 464 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 3.80 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；428：產量：46 mg；LCMS m/z = 464 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 3.80 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；429：產量：40 mg；LCMS m/z = 464 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 3.80 (bs, 1H), 2 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；430：產量：40 mg；LCMS m/z = 464 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 3.80 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
431 、 432 、 433 、 434 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 對掌性SFC：管柱：Chiralpak IK (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi；T：30℃；431：Rt = 3.66 min (第一次溶析)；432：Rt = 4.54 min (第二次溶析)；433：Rt = 5.86 min (第三次溶析)；434：Rt = 8.57 min (第四次溶析)。431：產量：18 mg；LCMS m/z = 430 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74-7.653 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；432：產量：18 mg；LCMS m/z = 430 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74-7.653 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；433：產量：23 mg；LCMS m/z = 430 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74-7.653 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；434：產量：25 mg；LCMS m/z = 430 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74-7.653 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
435 、 436 、 437 、 438 (2-((4-氯-3-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 對掌性SFC：管柱：Chiralpak IK (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：1500 psi；T：30℃；435：Rt = 3.85 min (第一次溶析)；436：Rt = 4.17 min (第二次溶析)；437：Rt = 6.17 min (第三次溶析)；438：Rt = 7.23 min (第四次溶析)。435：產量：23 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.39 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；436：產量：21 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.40 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；437：產量：31 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.41 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；438：產量：24 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.40 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
439 、 440 、 441 、 442 (2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 用三次SFC運行分離混合物。製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-IK (4.6 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：異丙醇，流量：100 g/min；共溶劑%：25%；ABPR：120巴；T：30℃。第一次溶析：439及440，第二次溶析441及442 。分離439及440之製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-AS-H (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：異丙醇，流量：90 g/min；共溶劑%：15%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：439 ，第二次溶析：440。分離441及442之製備型第三對掌性SFC：管柱：(R,R)Whelk -01 (10 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含30% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：20 g/min；共溶劑%：15%；ABPR：120巴；T：30℃。第一次溶析：441 ，第二次溶析：442。439：產量：15 mg；LCMS m/z = 498 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；440：產量：14 mg；LCMS m/z = 498 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90-7.87 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；441：產量：17 mg；LCMS m/z = 498 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.24 (s,1H), 7.90-7.87 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；442：產量：14 mg；LCMS m/z = 498 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.52 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90-7.87 (dd, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
443 、 444 、 445 、 446 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 用三次SFC運行分離混合物。製備型第一對掌性SFC：管柱：Lux；Cellulose-4 (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：甲醇，流量：3 g/min；共溶劑%：15%；ABPR：120巴；T：30℃。第一次溶析：443及444，第二次溶析445及446 。分離443及444之製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-AS-H (4.6 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含30% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：20 g/min；共溶劑%：20%；ABPR：150巴；T：30℃。第一次溶析：443 ，第二次溶析：444。分離445及446之製備型第三對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-IK (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：甲醇，流量：100 g/min；共溶劑%：10%；ABPR：120巴；T：30℃。第一次溶析：445 ，第二次溶析：446。443：產量：21 mg；LCMS m/z = 514 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.52 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 3.81 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；444：產量：24 mg；LCMS m/z = 514 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.83 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；445：產量：24 mg；LCMS m/z = 514 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 3.85 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；446：產量：20 mg；LCMS m/z = 514 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.54 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 3.79 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
447 、 448 、 449 、 450 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 用三次SFC運行分離混合物。製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak-IK (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含0.5% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：90 g/min；共溶劑%：10%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：447及448，第二次溶析449及450 。分離447及448之製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-AS-H (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含0.5% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：90 g/min；共溶劑%：15%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：447 ，第二次溶析：448。分離449及450之製備型第三對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-IK (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含0.5% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：900 g/min；共溶劑%：10%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：449 ，第二次溶析：450。447：產量：55 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.39 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；448：產量：55 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；449：產量：60 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；450：產量：55 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
451 、 452 、 453 、 454 (2-((3,4-二氯苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 用兩次SFC運行分離混合物。製備型第一對掌性SFC：管柱：CELLULOSE-SC (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：MeCN:異丙醇(20/80)，流量：90 g/min；共溶劑%：10%；ABPR：120巴；T：30℃。第一次溶析：451及452，第二次溶析：453，第三次溶析：454。分離451及452之製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-IC (4.6 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：異丙醇，流量：3 g/min；共溶劑%：20%；ABPR：101巴；T：30℃。第一次溶析：451 ，第二次溶析：452。451：產量：26 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90-7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45-7.42 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)；452：產量：34 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90-7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45-7.42 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)；453：產量：35 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.47 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89-7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45-7.42 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；454：產量：54 mg；LCMS m/z = 480 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90-7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45-7.42 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.958 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
455 、 456 、 457 、 458 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 對掌性SFC：管柱：Chiralpak AS-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% DEA之MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi；T：30℃；455：Rt = 4.68 min (第一次溶析)；456：Rt = 5.85 min (第二次溶析)；457：Rt = 7.08 min (第三次溶析)；458：Rt = 9.97 min (第四次溶析)。455：產量：27 mg；LCMS m/z = 428 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.49 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；456：產量：23 mg；LCMS m/z = 428 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.49 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；457：產量：30 mg；LCMS m/z = 428 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.49 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；458：產量：27 mg；LCMS m/z = 428 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.50 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
459 、 460 、 461 、 462 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 用兩次SFC運行分離混合物。製備型第一對掌性SFC：管柱：CELLULOSE-SC (30 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含0.5% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 g/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：30℃。第一次溶析：459及460，第二次溶析：461，第三次溶析：462。分離459及460之製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiral Pak-IC (4.6 mm x 250 mm)，5 µm；共溶劑：含0.5% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：3 g/min；共溶劑%：15%；ABPR：99巴；T：30℃。第一次溶析：459 ，第二次溶析：460。459：產量：54 mg；LCMS m/z = 478 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.83 (br s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；460：產量：46 mg；LCMS m/z = 478 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；461：產量：45 mg；LCMS m/z = 478 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；462：產量：65 mg；LCMS m/z = 478 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.54 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.83 (br s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
463 、 464 、 465 、 466 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氯苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 產量：0.3 g立體異構物之混合物。Xa：LCMS m/z = 444 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 7.39-7.37 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.83 (brs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；Xb：LCMS m/z = 444 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 7.39-7.37 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.82 (brs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；Xc：LCMS m/z = 444 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 7.39-7.37 (dd, 1H), 677 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.83 (brs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；Xd：LCMS m/z = 444 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.51 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 7.39-7.37 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.84 (brs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak AS-H (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：MeOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：1500 psi；T：30℃；立體異構物1 (463)：Rt = 3.06 min (第一次溶析)；立體異構物2 (464)：Rt = 3.80 min (第二次溶析)；立體異構物3 (465)：Rt = 4.77 min (第三次溶析)；立體異構物4 (466)：Rt = 6.93 min (第四次溶析)。
實例 467-470(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及向中間物20 (350 mg，0.6 mmol，1.0 equiv.)於DCM (5 mL)中之溶液中添加5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(173 mg，1.21 mmol，2 equiv.)、BF3-OEt2(0.15 mL，1.21 mmol，2 equiv.)及TFA (0.28 mL，3.64 mmol，6 equiv.)且在RT下攪拌2 h。用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲 烷(2 × 50 mL)萃取。用碳酸氫鈉溶液(100 ml)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到粗產物，藉由RP製備型HPLC純化。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：467及468之混合物，第二次溶析：469，第三次溶析：470。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：90 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：467 ，第二次溶析：468。
467：產率：2%。LC-MS: m/z [M+H]+= 442.11H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。468：產率：2%。LC-MS: m/z [M+H]+= 442.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.34 (br s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。469：產率：5%。LC-MS: m/z [M+H]+= 442.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm12.47 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。470：產率：5%。LC-MS: m/z [M+H]+= 442.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
實例 417-474(2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之MeOH)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：100巴；T：35℃。
471：5% (第一次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 468.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.57 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 3.87 (s, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。472：4% (第二次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 468.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.59 (s, 1H), 9.11(s, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.43-7.39(m, 3H), 6.10 (bs, 1 H), 3.89 (s, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.37 (s, 3H)。473：4% (第三次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 468.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.60 (s, 1H), 9.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 6.11 (bs, 1H) 3.88 (s, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。474：7% (第四次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 468.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 6.10 (bs, 1H) 3.88 (s, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
實例 475-478(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：475及476之混合物，第二次溶析：477，第三次溶析：478。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之甲醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：475 ，第二次溶析：476。
475：4%。LC-MS: m/z [M+H]+= 474.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11-6.74 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 3.83 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。476：4%。LC-MS: m/z [M+H]+= 474.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11-6.74 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 3.83 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。477：4%。LC-MS: m/z [M+H]+= 474.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.12-6.74 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 3.83 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。488：5%。LC-MS: m/z [M+H]+= 474.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.12-6.74 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 3.83 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
實例 479-482(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：479及480之混合物，第二次溶析：481，第三次溶析：482。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：90 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：479 ，第二次溶析：480。
479：8%。LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.24-6.22 (m, 1H), 3.82 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。480：6%。LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, 1H), 3.82 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。481：5%。LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, 1H), 3.84 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。482：8%。LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, 1H), 3.83 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。
實例 483-4865-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：483及484之混合物，第二次溶析：485及486之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：483 ，第二次溶析：484。
製備型第三對掌性SFC：管柱：I-Cellulose-Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：110 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：485 ，第二次溶析：486。
483：LC-MS: m/z [M+H]+= 478.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.51 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, j= 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.04-6.78 (m, 2H), 6.27-6.22 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。484：LC-MS: m/z [M+H]+= 478.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.51 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, j= 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.04-6.78 (m, 2H), 6.27-6.22 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。485：LC-MS: m/z [M+H]+= 478.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.51 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, j= 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.04-6.78 (m, 2H), 6.27-6.22 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。486：LC-MS: m/z [M+H]+= 478.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.51 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, j= 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.04-6.78 (m, 2H), 6.27-6.22 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
實例 487-490(2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：487及488之混合物，第二次溶析：489，第三次溶析：490。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：487 ，第二次溶析：488。
487：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 4.97 min (第一次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 408.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.25 (d, J=7.96 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.36 ( s, 3H), 2.21-2.20 (s, 3H)。488：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt 5.80 min (第二次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 408.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.25 (d, J=8.16 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (s, 3H)。489：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；T：35℃；Rt = 3.72 min (第一次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 408.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.23 (d, J=8.12 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.35 ( s, 3H), 2.19-2.18 (m, 3H)。490：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱Chiralpak IC (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：4 mL/min；共溶劑%：40%；T：35℃；Rt = 4.37 min (第一次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 408.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.23 (d, J=7.92 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.35 ( s, 3H), 2.19-2.18 (m, 3H)。
實例 491-494(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-4-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
對掌性SFC管柱：CHIRALPAK IH (4.6 × 250 mm)，5 μm，移動相：90% CO2 + 10%含0.3% DEA之MeOH；流量：3 mL/min；共溶劑%：10%；ABPR：1500 psi；T：35℃；第一次溶析：491，第二次溶析：492，第三次溶析：493，第四次溶析494。
491：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.42 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 3.79 (bs, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。492：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。493：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (br, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.26 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。494：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.47 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
實例 495-498(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱I-Cellulose-C (21 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：495及496之混合物，第二次溶析：497，第三次溶析：498。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：495 ，第二次溶析：496。
495：LC-MS: m/z [M+H]+= 468.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.41 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.99 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 0.84-0.75 (m, 4H), 0.64-0.61 (m, 1H)。496：LC-MS: m/z [M+H]+= 468.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.42 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.99 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 0.84-0.75 (m, 3H), 0.62-0.60 (m, 1H)。497：LC-MS: m/z [M+H]+= 468.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.41 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.08 Hz, 1H ), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 6.50 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 0.84-0.76 (m, 4H), 0.62-0.61 (m, 1H)。498：LC-MS: m/z [M+H]+= 468.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.41 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.48 Hz, 1H ), 7.56 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 6.50 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 0.84-0.76 (m, 3H), 0.64-0.61 (m, 1H)。
實例 499-502(2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：110 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：499，第二次溶析：500及501之混合物，第三次溶析：502。
製備型第二對掌性SFC：管柱：I-Cellulose-Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：100 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：500 ，第二次溶析：501。
499 ：LC-MS: m/z [M+H]+= 444.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.37 (bs, 1H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 9.66 Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。500：LC-MS: m/z [M+H]+= 444.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.37 (bs, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。501：LC-MS: m/z [M+H]+= 444.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.37 (bs, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.38 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。502：LC-MS: m/z [M+H]+= 444.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.37 (bs, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.38 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
實例 503-505(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：503(2種立體異構物之混合物)，第二次溶析：504，第三次溶析：505。
503(2種立體異構物之混合物)：LC-MS: m/z [M+H]+= 429.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.30 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。504：LC-MS: m/z [M+H]+ = 429.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.30 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。505：LC-MS: m/z [M+H]+ = 429.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (s, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.30 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
實例 506-509N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之MeOH)之異丙醇，流量：90 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：506，第二次溶析：507，第三次溶析：508，第四次溶析509。
506：13%。LC-MS: m/z [M+H]+= 482.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.55 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.68 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30 (單峰, 3H)。507：4%。LC-MS: m/z [M+H]+= 482.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.55 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 6.92 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 6.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30 (單峰, 3H)。508：4%。LC-MS: m/z [M+H]+= 488.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.55 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.68 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30 (單峰, 3H)。509：7%。LC-MS: m/z [M+H]+= 488.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.55 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.68 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30 (單峰, 3H)。
實例 510-513(2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：I-Cellulose-C (21 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：510及511之混合物，第二次溶析：512及513之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：90 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：510 ，第二次溶析：511。
製備型第三對掌性SFC：管柱：ChiralPak IG (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之己烷-異丙醇(1:1)，流量：90 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：512 ，第二次溶析：513。
510：LC-MS: m/z [M+H]+= 476.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.51 (s, 1H), 7.8 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.68 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1 H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 3H)。511：LC-MS: m/z [M+H]+= 476.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.68 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 3.81 (bs, 1 H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 3H)。512：LC-MS: m/z [M+H]+= 476.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.8 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.68 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 3.87 (bs, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 3H)。513：LC-MS: m/z [M+H]+= 476.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.47 (s, 1H), 7.8 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.68 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 3.87 (bs, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 3H)。
實例 514-517(2-((3-氯-4-氟苯基)((6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型對掌性SFC：管柱：管柱：Chiralpak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：514及515之混合物，第二次溶析：516，第三次溶析：517。
製備型第二對掌性SFC：管柱：I Cellulose Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：90 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：514 ，第二次溶析：515。
514：13%，LC-MS: m/z [M+H]+= 408.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.55 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.68 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30 (單峰, 3H)。515：4%，LC-MS: m/z [M+H]+= 408.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.55 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 6.92 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 6.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30 (單峰, 3H)。516：4%，LC-MS: m/z [M+H]+= 408.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.47 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。517：7%，LC-MS: m/z [M+H]+= 408.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 6.47 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
實例 518-521(2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：60 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：518及519之混合物，第二次溶析：520及521之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：110 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：519 ，第二次溶析：520。
製備型第三對掌性SFC：管柱：管柱：I Cellulose C (21 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(7:3)，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：521 ，第二次溶析：522。
520：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.5 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.12Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.29 (t, J=9.08 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m,1H), 6.33 (d, J=8.16 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。520：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.5 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.12Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.29 (t, J=9.08 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m,1H), 6.33 (d, J=8.16 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。520：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.5 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.12Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.29 (t, J=9.08 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m,1H), 6.33 (d, J=8.16 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。520：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.5 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.12Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.29 (t, J=9.08 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m,1H), 6.33 (d, J=8.16 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。
實例 522-525(2-((3,4-二氯苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：100 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：522 ，第二次溶析：523，第三次溶析：524及525之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：ChiralPak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：120 mL/min；共溶劑%：45%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：524 ，第二次溶析：525。
522：LC-MS: m/z [M+H]+= 443.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.38 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.7-7.69 (m, 1H), 7.6 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.22 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.28 (m, 3H)。523：LC-MS: m/z [M+H]+= 443.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1 H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。524：LC-MS: m/z [M+H]+= 443.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.28 (m, 3H)。525：LC-MS: m/z [M+H]+= 443.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.22 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 3.91 (bs, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 3H)。
實例 526-5296-(((3,4-二氯苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基菸鹼甲腈及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：ChiralPak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：70 mL/min；共溶劑%：50%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：526及527之混合物，第二次溶析：528及529之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：45%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：526 ，第二次溶析：527。
製備型第三對掌性SFC：管柱：ChiralPak IG (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.4% (含7N氨之甲醇)之乙腈-甲醇(7:3)，流量：110 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：528 ，第二次溶析：529。
526：LC-MS: m/z [M+H]+= 449.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.52 (bs, 1H), 8.48 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.45-6.44 (m, 1H), 3.85 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 6H)。527：LC-MS: m/z [M+H]+= 449.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.52 (bs, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.41-2.38 (m, 6H)。528：LC-MS: m/z [M+H]+= 449.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.54 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.45-6.44 (m, 1H), 3.87 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 6H)。529：LC-MS: m/z [M+H]+= 449.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.53 (bs, 1H), 8.50 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 6H)。
實例 530-533(2-((3,4-二氯苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：ChiralPak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：530及531之混合物，第二次溶析：532，第三次溶析：533。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：90 mL/min；共溶劑%：45%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：530 ，第二次溶析：531。
530：LC-MS: m/z [M+H]+= 428.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.49 (bs, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.22 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。531：LC-MS: m/z [M+H]+= 428.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.52 (bs, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.22 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 4.09 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。532：LC-MS: m/z [M+H]+= 428.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.49 (bs, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.22 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。533：LC-MS: m/z [M+H]+= 428.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.50 (bs, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.22 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
實例 534-537(2-((3-氯苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Cellulose-SC (20 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇(1:1)，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：534及535之混合物，第二次溶析：536，第三次溶析：537。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：534 ，第二次溶析：535。
534：LC-MS: m/z [M+H]+= 454.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.92 (bs, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.13-6.75 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。535：LC-MS: m/z [M+H]+= 454.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.73 (bs, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.12-6.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。536：LC-MS: m/z [M+H]+= 454.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.8 (bs, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.12-6.75 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。537：LC-MS: m/z [M+H]+= 454.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.87 (bs, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-6.75 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
實例 538-5416-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基菸鹼甲腈及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：I-Cellulose-C (21 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：538及539之混合物，第二次溶析：540及541之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：538 ，第二次溶析：539。
製備型第三對掌性SFC：管柱：ChiralPak IG (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.4% (含7N氨之甲醇)之乙腈-甲醇(1:1)；流量：110 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：540 ，第二次溶析：541。
538：LC-MS: m/z [M+H]+= 433.31H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 3.87 (s, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。539：LC-MS: m/z [M+H]+= 433.31H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.44-6.43 (m, 1H), 3.87 (s, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 6H)。540：LC-MS: m/z [M+H]+= 433.31H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 8.60 (bs, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H), 3.87 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 6H)。541：LC-MS: m/z [M+H]+= 433.31H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.56 (bs, 1H), 8.58 (bs, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H), 3.79 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 6H)。
實例 542-545(2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：I-Cellulose-C (21 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：542及543之混合物，第二次溶析：544，第三次溶析：545。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：110 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：542 ，第二次溶析：543。
542：8%。LC-MS: m/z [M+H]+= 462.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.50 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 7.96 Hz, 1H) 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.99-6.72 (m, 2H), 6.22 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。543：8%。LC-MS: m/z [M+H]+= 462.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.49 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 7.96 Hz, 1H) 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.99-6.72 (m, 2H), 6.21 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。544：7%。LC-MS: m/z [M+H]+= 462.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 7.84 Hz, 1H) 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 6.98-6.72 (m, 2H), 6.21 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。545：7%。LC-MS: m/z [M+H]+= 462.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 7.88 Hz, 1H) 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.99-6.72 (m, 2H), 6.22 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
實例 546-549(2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：ChiralPak IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之甲醇；流量：90 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：546及547之混合物，第二次溶析：548，第三次溶析：549。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：546 ，第二次溶析：547。
546：15%。LC-MS: m/z [M+H]+= 448.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.73 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.99 (s, 3H)。547：15%。LC-MS: m/z [M+H]+= 448.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.73 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.99 (s, 3H)。548：13%。LC-MS: m/z [M+H]+= 448.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.73 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.99 (s, 3H)。549：13%。LC-MS: m/z [M+H]+= 448.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.72 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.94-6.71 (m, 2H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.99 (s, 3H)。
實例 550-553(2-((3-氯-4-氟苯基)((6-乙基-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型對掌性HPLC：管柱：ChiralPak IC (20 mm x 250 mm)；溶劑：己烷-乙醇(9:1)，流量：18 mL/min；T：rt。第一次溶析：550及551之混合物，第二次溶析：552，第三次溶析：553。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：550 ，第二次溶析：551。
550：12%。LC-MS: m/z [M+H]+= 440.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= )= 12.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H) 6.55-6.53 (m, 1 H), 6.17 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.34 (bs, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.56-2.53(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。551：11%。LC-MS: m/z [M+H]+= 440.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= )= 12.43 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.55-6.53 (m, 1 H), 6.17 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.56-2.53(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。552：17%。LC-MS: m/z [M+H]+= 440.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= )= 12.44 (s, 1H), 7.66-7.64 (m 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 1 H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。553：15%。LC-MS: m/z [M+H]+= 440.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= )= 12.44 (s, 1H), 7.66-7.64 (m 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。
實例 554-557(2-((3-氯-4-氟苯基)((6-環丙基-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：I-Cellulose-C (21 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：554及555之混合物，第二次溶析：556及557之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：554 ，第二次溶析：555。
製備型第三對掌性HPLC：管柱：ChiralPak IG (30 mm x 250 mm)；溶劑：己烷-乙醇(9:1)，流量：27 mL/min；T：rt。第一次溶析：556 ，第二次溶析：557。
554：21%。LC-MS: m/z [M+H]+= 452.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.39 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 1 H), 5.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 0.84-0.76 (m, 3H), 0.64-0.60 (m, 1H)。555：21%。LC-MS: m/z [M+H]+= 452.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.40 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 1 H), 5.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 3H), 0.64-0.61 (m, 1H)。556：9%。LC-MS: m/z [M+H]+= 452.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.53 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.48-6.45 (m, 1 H), 5.97 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 3H), 0.66-0.64(m, 1H)。557：8%。LC-MS: m/z [M+H]+= 452.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.41 (s, 1H), 7.63-7.62 (m,1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.26 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 6.47-6.45 (m, 1 H), 5.96 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 3H), 0.65-0.62 (m, 1H)。
實例 558-561(2-((3-(二氟甲基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：I Cellulose C (21.1 mm×250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：558及559之混合物，第二次溶析：560，第三次溶析：561。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：558 ，第二次溶析：559。
558：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：1595 psi；T：35℃；Rt = 2.57 min (第一次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 424.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H) , 7.34-7.26 (m, 2H), 7.01 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m,1H), 6.30 (, J=8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.96 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。559：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (4.6 x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0.5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：1595 psi；T：35℃；Rt = 2.98 min (第二次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 424.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H) , 7.34-7.26 (m, 2H), 7.01 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m,1H), 6.30 (, J=8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.96 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。560：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .3 %異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 7.20 min。(第一次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 424.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.49-7.742 (m, 2H) , 7.34-7.26 (m, 2H), 7.01 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m,1H), 6.30 (, J=8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.96 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。561：分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .3 %異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：1450 psi；T：35℃；Rt = 7.81 min。(第二次溶析)。LC-MS: m/z [M+H]+= 424.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H) , 7.34-7.26 (m, 2H), 7.01 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m,1H), 6.30 (, J=8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.96 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
實例 562-565(2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：562及563之混合物，第二次溶析：564，第三次溶析：565。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：562 ，第二次溶析：563。
562：LC-MS: m/z [M+H]+= 458.31H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.49 (bs, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。563: LC-MS: m/z [M+H]+= 458.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.49 (bs, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。564：LC-MS: m/z [M+H]+= 458.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.50 (bs, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。565：LC-MS: m/z [M+H]+= 458.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.50 (bs, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.29 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。
實例 566-569(2-((3-(二氟甲氧基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：566及567之混合物，第二次溶析：568，第三次溶析：569。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：566 ，第二次溶析：567。
566：LC-MS: m/z [M+H]+= 440.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (bs, 1H), 7.39-7.00 (m, 7H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 3.81 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。567：LC-MS: m/z [M+H]+= 440.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (bs, 1H), 7.39-7.00 (m, 7H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 3.81 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。568：LC-MS: m/z [M+H]+= 440.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (bs, 1H), 7.39-7.01 (m, 7H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 3.89 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。569：LC-MS: m/z [M+H]+= 440.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (bs, 1H), 7.39-7.04 (m, 7H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 3.83 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。
實例 570-573(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：33%。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性製備型HPLC：管柱：CELLULOSE SC (20 mm x 250 mm)；5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：570及571之混合物，第二次溶析：572，第三次溶析：573。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：570 ，第二次溶析：571。
570：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.79 (brs, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.32-6.3 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.68-4.6 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.21-2.2 (d, J=2.4 Hz, 3H)。571：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.79 (brs, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 4H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.32-6.3 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.21-2.2 (d, J=2.4 Hz, 3H)。572：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.81 (brs, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 4H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.32-6.3 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.21-2.2 (d, J=2.4 Hz, 3H)。573：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.81 (brs, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.29-6.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.21-2.2 (d, J=2.4 Hz, 3H)。
實例 574-577(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮、、、
步驟-1：向2-((3-氯-4-氟苯基)((二異丙基胺甲醯基)氧基)甲基)-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯中間物75 (250 mg，0.396 mmol)、5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(255 mg，2.019 mmol，5 equiv.)於DCM (8 mL)中之溶液中添加三氟化硼乙醚(0.5 mL，3.96 mmol，10 equiv.)、TFA (0.6 mL，7.921 mmol，20 equiv.)且在RT下攪拌2 h。用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。用飽和NaHCO3溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮溶劑，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯。產率：80.6% (150 mg，0.31 mmol)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 470.10。
步驟-2：在0℃下在氮氣氛圍下向步驟-1之產物(300 mg，0.64 mmol，1 equiv.)於THF (6 mL)中之攪拌溶液中添加LiBH4(1M於THF中) (1.2 mL，1.28 mmol，2 equiv.)。將混合物在室溫下攪拌16 h。用NH4Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取水性部分。用鹽水(100 ml)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)- λ6-硫酮。產率：33.9% (96 mg，0.21 mmol)。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：I-Cellulose-Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：574及575之混合物，第二次溶析：576，第三次溶析：577。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：574 ，第二次溶析：575。
574：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.65 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.34 (d, J= 8.68 Hz, 1H), 5.44-5.43 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.22-2.21 (m, 3H)。575：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.64 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.22-2.21 (m, 3H)。576：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.60 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.33 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.69-4.66 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.22-2.21 (m, 3H)。577：LC-MS: m/z [M+H]+= 442.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.62 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.33 (d, J= 8.64 Hz, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.22-2.21 (m, 3H)。
實例 578-581(2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm × 250 mm)，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：578及579之混合物，第二次溶析：580，第三次溶析：581。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：578 ，第二次溶析：579。
578：LC-MS: m/z [M+H]+= 410.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.40-7.28 (m,4H), 6.55-6.55-6.52 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。579：LC-MS: m/z [M+H]+= 410.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.40-7.27 (m,4H), 6.55-6.52 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。580：LC-MS: m/z [M+H]+= 410.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.28 (m,4H), 6.55-6.55-6.52 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。581：LC-MS: m/z [M+H]+= 410.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.40-7.28 (m,4H), 6.55-6.55-6.52 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。
實例 582-585(2-((3,5-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm × 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：582及583之混合物，第二次溶析：584，第三次溶析：585。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：582 ，第二次溶析：583。
582：LC-MS: m/z [M+H]+= 410.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.30 (t, J=9.08 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.57-6.54 (m,1H), 6.26 (d, J=8.08 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 mm x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .3%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1000 psi；T：35℃；Rt = 2.28 min。583：LC-MS: m/z [M+H]+= 410.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.31 (t, J=9.08 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.57-6.54 (m,1H), 6.26 (d, J=8.08 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：(R, R) WHELK-O1 (4.6 mm x 150 mm)，3.5 μm，移動相含0 .3%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1000 psi；T：35℃；Rt = 2.65 min。584：LC-MS: m/z [M+H]+= 410.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.50 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.30 (t, J=9.08 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.57-6.54 (m,1H), 6.26 (d, J=8.08 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.96 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (m, 3H)。分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1000 psi；T：35℃；Rt = 2.55 min。585：LC-MS: m/z [M+H]+= 410.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.46 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.31 (t, J=9.08 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.55-6.55 (m,1H), 6.26 (d, J=8.08 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。分析型對掌性HPLC條件：對掌性SFC：管柱：CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)，5 μm，移動相含0 .5%異丙胺之異丙醇；流量：3 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1000 psi；T：35℃；Rt = 2.85 min。
實例 586-589(2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：40%。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (21.1 mm × 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：586及587之混合物，第二次溶析：588，第三次溶析：589。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：586 ，第二次溶析：587。
586：LC-MS: m/z [M+H]+= 444.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.57 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.55-6.47 (m, 2H), 3.82 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 3H)。587：LC-MS: m/z [M+H]+= 444.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.56 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.55-6.48 (m, 2H), 3.82 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。588：LC-MS: m/z [M+H]+= 444.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.54-6.47 (m, 2H), 3.83 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。589：LC-MS: m/z [M+H]+= 444.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.55-6.48 (m, 2H), 4.01 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 3H)。
實例 590-593(2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：68%。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：590及591之混合物，第二次溶析：592，第三次溶析：593。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：590 ，第二次溶析：591。
590：LC-MS: m/z [M+H]+= 412.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.66 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.44-7.28 (m, 4H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。591：LC-MS: m/z [M+H]+= 412.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.67 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 4H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。592：LC-MS: m/z [M+H]+= 412.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。593：LC-MS: m/z [M+H]+= 412.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
實例 594-597(2-((3-氯-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：68%。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：I-Cellulose-C (21.1 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：594及595之混合物，第二次溶析：596及597之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：594 ，第二次溶析：595。
製備型第三對掌性製備型HPLC：管柱：Chiralpak IB (21 mm x 250mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(7:3)，流量：70 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：596 ，第二次溶析：597。
594：LC-MS: m/z [M+H]+= 438.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.47 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。595：LC-MS: m/z [M+H]+= 438.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.96 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。596：LC-MS: m/z [M+H]+= 438.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.44 (bs, 1H), 7.42 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.36-7.37 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。597：LC-MS: m/z [M+H]+= 438.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.39 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.96 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
實例 598-601(2-((5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：36%。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：598及599之混合物，第二次溶析：600，第三次溶析：601。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：598 ，第二次溶析：599。
598：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.37 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J= 11.4, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。599：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.37 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J= 11.4, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。600：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.34 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J= 11.4, 1H), 6.47-6.43 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。601：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.36 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J= 11.4, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
實例 602-605(2-((5-氯-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：81%。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：602及603之混合物，第二次溶析：604，第三次溶析：605。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：602 ，第二次溶析：603。
602：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.36 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 3.77-3.75 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 3H), 2.19 (m, 3H)。603：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.38 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.19 (s, 3H)。604：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.36 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 3H)。605：LC-MS: m/z [M+H]+= 456.3。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.37 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H) 7.02 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.77 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 3H), 2.19-2.18 (m, 3H)。
實例 606-609(2-((3,4-二氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：68%。
製備型對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：606 ，第二次溶析：607。第三次溶析：608。第四溶析：609。
606：LC-MS: m/z [M+H]+= 440.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.42 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H ), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。607：LC-MS: m/z [M+H]+= 440.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H ), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。608：LC-MS: m/z [M+H]+= 440.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (bs, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H ), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。609：LC-MS: m/z [M+H]+= 440.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.43 (s, 1H), 7.38-7.35 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H ), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
實例 610-613(2-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：29%。藉由對掌性SFC分離立體異構物
製備型第一對掌性SFC：管柱：管柱：I-Cellulose-Z (30 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.1% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：90 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：610及611之混合物，第二次溶析：612及613之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：610 ，第二次溶析：611。
製備型第三對掌性FC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：120 mL/min；共溶劑%：25%；ABPR：120巴；T：35℃。第一次溶析：612 ，第二次溶析：613。
610：LC-MS: m/z [M+H]+= 463.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.51 (bs, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.60 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。611：LC-MS: m/z [M+H]+= 463.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.52 (bs, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.60 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H). 2.96-2.93 (m, 3H), 2.38 (s, 3H)。612：LC-MS: m/z [M+H]+= 463.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.50 (bs, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.83 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.60 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。613：LC-MS: m/z [M+H]+= 463.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.52 (bs, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.83 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.60 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H). 2.96-2.93 (m, 3H), 2.38 (s, 3H)。
實例 614-617(2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：45%。藉由對掌性SFC分離立體異構物
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：614及615之混合物，第二次溶析：616及617之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：614 ，第二次溶析：615。
製備型第三對掌性FC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：100 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：110巴；T：35℃。第一次溶析：616 ，第二次溶析：617。
614：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.49 (bs, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.24 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。615：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45 (bs, 1H), 7.54 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.44 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。616：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.47 (bs, 1H), 7.54 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.60 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。617：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (bs, 1H), 7.54 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.48 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.54 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
實例 618-621(2-((3-氯-2-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：41%。藉由對掌性SFC分離立體異構物
製備型第一對掌性SFC：管柱：Cellulose-SC (20.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)，流量：70 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：618及619之混合物，第二次溶析：620及621之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：90 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：618 ，第二次溶析：619。
製備型第三對掌性SFC：管柱：Unichiral CND (21.2 × 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)；60 mL/min；共溶劑%：15%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：620 ，第二次溶析：621。
618：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (bs, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.30 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。619：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (bs, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.30 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。620：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 7.47-7.45 (m, 3H), 7.30 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。621：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 7.54-7.43 (m, 3H), 7.30 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
實例 622-625(2-((5-氯-2-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：81%。藉由對掌性SFC分離立體異構物
製備型第一對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：622及623之混合物，第二次溶析：624，第三次溶析：625。
製備型第二對掌性SFC：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：90 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：622 ，第二次溶析：623。
622：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (bs, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m,1H), 7.32 (t, J = 9.02 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。623：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (bs, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m,1H), 7.32 (t, J = 9.02 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 3.84 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。624：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.57 (bs, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m,1H), 7.32 (t, J = 9.02 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 3.84 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。625：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.57 (bs, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m,1H), 7.32 (t, J = 9.02 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 3.82 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。
實例 626-629(2-((3-氯-5-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。產率：40%。藉由對掌性SFC分離立體異構物
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)；120 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：626及627之混合物，第二次溶析：628，第三次溶析：629。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇；流量：70 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：626 ，第二次溶析：627。
626：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.49 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.25 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。627：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.49 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。628：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (bs, 1H), 7.43-7.26 (m, 5H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。629：LC-MS: m/z [M+H]+= 426.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (bs, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。
實例 630-633(2-((4-(二氟甲基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮及及及使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離立體異構物
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇；100 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：630及631之混合物，第二次溶析：632及633之混合物。
製備型第二對掌性SFC：管柱：(R,R)-Whelk-O-1 (30 mm x 250 mm )，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之異丙醇，流量：70 mL/min；共溶劑%：35%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：630 ，第二次溶析：631。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)；90 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：632 ，第二次溶析：633。
630：LC-MS: m/z [M+H]+= 424.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.12-6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.12 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.72 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.21-2.20 (s, 3H)。631：LC-MS: m/z [M+H]+= 424.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.48 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.13-6.85 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.88 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.21-2.20 (s, 3H)。632：LC-MS: m/z [M+H]+= 424.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.13-6.85 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.84 Hz, 1H), 3.82 (s, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.37 ( s, 3H), 2.20 (s, 3H)。633：LC-MS: m/z [M+H]+= 424.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.13-6.85 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.38 ( s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
實例 634-637N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基亞磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及及及在0℃下向二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基亞磺醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯中間物87 (1 g，1.78 mmol，1.0 equiv.)及5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(338 mg，2.68 mmol，1.5 equiv.)於DCM (50 mL)中之混合物中添加BF3·Et2O (2.2 mL，17.85 mmol，10.0 equiv.)及TFA (2.73 mL，35.7 mmol，20.0 equiv.)且在RT下攪拌16 h。濃縮反應混合物，用冰冷卻之水(20 mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(50 mL)中和且用乙酸乙酯(350 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化。產率：36%。藉由對掌性SFC分離立體異構物。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(1:1)；100 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：634，第二次溶析：635及636之混合物，第三次溶析637 。
製備型第一對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (30.0 mm x 250 mm)，5µ；共溶劑：含0.2% (含7N氨之甲醇)之乙腈-異丙醇(7:3)；100 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃。第一次溶析：635 ，第二次溶析：636。
634：LC-MS: m/z [M+H]+= 411.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45-12.44 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 4H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。635：LC-MS: m/z [M+H]+= 411.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.42-12.41 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 4H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。636：LC-MS: m/z [M+H]+= 411.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.42-12.41 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 4H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。637：LC-MS: m/z [M+H]+= 411.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.45-12.44 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 4H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 3H)。
實例 634-637使用與針對實例467-470所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
638 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 LC-MS: m/z [M+H]+ = 482.1。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.56 (s, 1H), 9.25 (m, 1H), 7.62 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 6.15 (d, J= 7.56 Hz ,1H), 3.89 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) 2.20 (s, 3H)。
639 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 LC-MS: m/z [M+H]+= 442.2。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.42 (bs, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 4H), 6.19 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 3.78-3.73 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
640 2-氟-5-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯甲腈 LC-MS: m/z [M+H]+= 417.3。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.76 (bs, 1H), 7.97 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.52 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 3H)。
641 N-[[4-(二氟甲基)苯基]-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺 LC-MS: m/z [M+H]+= 558.3。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.43 (s, 1H), 7.89-1.88 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.13-6.85 (s, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.96 ( s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
642 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 LC-MS: m/z [M+H]+= 478.1。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.49 (bs, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 6.61-6.59 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.19 (s, 3H)。
643 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫酮 LC-MS: m/z [M+H]+= 439.2。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.38 (bs, 2H), 7.87 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.43 (bs, 3H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 3H), 1.90 (s, 3H)。
644 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 LC-MS: m/z [M+H]+ = 452.3。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 22℃): δ 12.45 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H )。
645 (2-((3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 LC-MS: m/z [M+H]+= 456.1。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.45 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.29 (t, J= 8.92 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.52 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
646 6-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-3-氟吡啶甲腈 LC-MS: m/z [M+H]+= 437.2。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.54 (bs, 2H), 8.24 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 3.87 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
647 (2-(((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 LC-MS: m/z [M+H]+= 431.2。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.41 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 5.68 (bs, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 3H)。
648 (2-((3-氯-4-氟苯基((5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 LC-MS: m/z [M+H]+= 494.2。1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz, 24℃): δ 12.55 (bs, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.13 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 3.86 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
實例 6492-((3-氯-4-氟苯基)((6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑使用與針對實例15-16所述類似之方法，由適當的醇製備標題化合物。LCMS m/z = 435.1 [M+H]+。
實例 650-6512-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及
步驟1：在0℃下向二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酯及相應SEM區域異構物(中間物104，2.4 g，3.87 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(2.4 g，19.35 mmol)，隨後添加BF3∙Et2O (0.9 mL，6.96 mmol)及TFA (1.8 mL，23.22 mmol)。將所得反應混合物在60℃下攪拌3 h。使用冷飽和NaHCO3溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2 × 80 mL)萃取。相繼用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，20% EtOAc/Hex)純化，得到N-((4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物。產率：77% (1.8 g)。LCMS m/z = 602 [M+H]+。
步驟2：在0℃下向N-((4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物(1 g，1.66 mmol)於乙酸(10 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (0.67 g，4.99 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取反應混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-[(3-氯-4-氟苯基)[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-磺醯氯及相應SEM區域異構物，其未經純化即用於下一步驟。產量：(800 mg，粗物質)。
步驟3：在密封管中在-78℃下向2-[(3-氯-4-氟苯基)[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-磺醯氯及相應SEM區域異構物(200 mg，0.35 mmol)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中添加含飽和NH3之THF (3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取反應混合物。相繼用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺及相應SEM區域異構物，其未經純化即用於下一步驟。產量：(150 mg，粗物質)。LCMS m/z = 558 [M+H]+。
步驟4：在0℃下向2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺及相應SEM區域異構物(900 mg，粗物質)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(6 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌16 h。濃縮反應混合物。用水(50 mL)稀釋所獲得之殘餘物，使用NaHCO3水溶液鹼化且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物。產率：經三個步驟14% (150 mg)。LCMS m/z = 428 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.35 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.23-6.21 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：(R,R) WHELK O-1 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之iPrOH，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi T：35℃；鏡像異構物1 (650)：Rt = 3.37 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (651)：Rt = 3.59 min (第二次溶析)。
實例 652-653使用與針對實例650-651所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
652 、 653 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 產量：160 mg外消旋化合物。LCMS m/z = 414 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.36 (s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.20-6.19 (d, 1H), 2.31 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：I Cellulose C (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之己烷/異丙醇(60/40)，流量：4 g/min；共溶劑%：45%；ABPR：100巴；T：35℃；鏡像異構物1 (652)：Rt = 4.40 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (653)：Rt = 5.12 min (第二次溶析)。
實例 654-6552-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及
步驟1：在0℃下向二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3,4-二氟苯基)甲酯及相應SEM區域異構物(中間物105，3 g，4.968 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(1.6 g，12.42 mmol)，隨後添加BF3∙Et2O (1.84 mL，14.905 mmol)及TFA (2.3 mL，29.81 mmol)。將所得反應混合物在60℃下攪拌3 h。使用冷飽和NaHCO3溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2 × 80 mL)萃取。相繼用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，20% EtOAc/Hex)純化，獲得N-((4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3,4-二氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物。產率：67% (2 g)。
步驟2：在0℃下向N-((4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3,4-二氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物(1 g，1.707 mmol)於乙酸(15 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (0.68 g，5.121 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物且用冷水(2 × 50 mL)洗滌。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯，其未經純化即用於下一步驟。產量：(800 mg，粗物質)
步驟3：在密封管中在-78℃下向2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯(800 mg，1.21 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中添加含飽和NH3之THF (5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取反應混合物。相繼用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物。產率：經兩個步驟16% (110 mg)。LCMS m/z = 412 [M+H]+。
使用對掌性SFC將外消旋混合物分離成相應鏡像異構物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.34 (s, 1H), 7.49-7.26 (m, 5H), 6.98 (s, 2H), 6.53-6.50 (m, 1H), 6.23-6.21 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。分析型對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之hex/異丙醇(60/40)，流量：3 mL/min；共溶劑%：40%；ABPR：1500 psi；T：35℃；鏡像異構物1 (654)：Rt = 6.48 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (655)：Rt = 7.39 min (第二次溶析)。
實例 656-661使用與針對實例654-655所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
656 、 657 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 產量：110 mg外消旋化合物。LCMS m/z = 429 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.28 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.23-6.21 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IG (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% iPrNH2之異丙醇，流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：100巴；T：35℃；鏡像異構物1 (656)：Rt = 2.76 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (657)：Rt = 3.47 min (第二次溶析)。
660 、 661 及 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 產量：180 mg外消旋化合物。LCMS m/z = 398 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.55 (bs, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 7.09 (s, 2H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.31-6.29 (d, 1H), 2.21 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk-O-1 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之異丙醇，流量：2 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi；T：35℃；鏡像異構物1 (660)：Rt = 4.22 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (661)：Rt = 4.47 min (第二次溶析)。
實例 662-6632-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺及
步驟1：在0℃下向二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酯(中間物106，區域異構物之混合物，1.5 g，2.47 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(0.62 g，4.95 mmol)及三氟化硼乙醚(0.92 mL，7.42 mmol)，隨後添加TFA (1.14 mL，14.85 mmol)。將所得反應混合物在密封管中加熱至80℃持續90 min。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和NaHCO3淬滅所獲得之殘餘物且用DCM (2x20 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機物，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到N-((4-(苄基硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基) (3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物。產量：1.45 g (粗物質)。LCMS m/z = 587 [M+H]+。
步驟2：在0℃下向N-((4-(苄基硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基) (3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(區域異構物之混合物，1.6 g，2.73 mmol)於乙酸(24 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (1.09 g，8.17 mmol，3.0 equiv.)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。用水(30 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機物，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-((3-氯-4-氟苯基) ((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯氯及相應SEM區域異構物。產量：1.5 g (粗物質)。
步驟3：在密封管中在-78℃下向2-((3-氯-4-氟苯基) ((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯氯(區域異構物之混合物，1.5 g，2.66 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加含飽和NH3之THF (20 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到2-((3-氯-4-氟苯基) ((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺及相應SEM區域異構物。產量：1.4 g (粗物質)。LCMS m/z = 544 [M+H]+。
步驟4：向2-((3-氯-4-氟苯基) ((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺(區域異構物之混合物，1.3 g，2.39 mmol)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (7 mL)且將所得反應混合物加熱至70℃持續1 h。濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3鹼化殘餘物且用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC (逆相)純化，得到標題化合物。產率：16% (160 mg)。LCMS m/z = 414 [M+H]+。
使用對掌性SFC將外消旋混合物分離成相應鏡像異構物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.57 (brs, 1H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.33-7.28 (t, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.32-6.30 (d, 1H), 2.21 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：：(R,R) Whelk-O-1 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之異丙醇，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi；T：35℃；鏡像異構物1 (662)：Rt = 3.08 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (663)：Rt = 3.33 min (第二次溶析)。
實例 664-665使用與針對實例662-663所述類似之方法，由適當的中間物及試劑製備標題化合物。
實例 結構 名稱 資料
664 、 665 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 產量：300 mg外消旋化合物。LCMS m/z = 462 [M+H]+；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.57 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 2.21 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk O-1 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之異丙醇，流量：3 mL/min；共溶劑%：20%；ABPR：1500 psi；T：35℃；鏡像異構物1 (664)：Rt = 3.57 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (665)：Rt = 4.01 min (第二次溶析)。
實例 6662-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
步驟1：在室溫下向N,N-雙(丙-2-基)胺基甲酸(3-氯苯基)(4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氫硫基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲酯及相應SEM區域異構物(中間物107，500 mg，0.81 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺(170 mg，1.05 mmol)、三氟化硼乙醚(0.15 mL，1.21 mmol)及TFA (0.31 mL，4.04 mmol)且接著將混合物在密封管中加熱至120℃持續30 min。用EtOAc (150 mL)稀釋反應混合物，用水(25 mL)及飽和NaHCO3溶液(50 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到N-((3-氯苯基)(4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物，其直接用於下一步驟。產量：500 mg (粗物質)。LCMS m/z = 635 [M+H]+。
步驟2：在0℃下向N-((3-氯苯基)(4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物(500 mg，0.79 mmol)於AcOH (20 mL)中之溶液中添加NCS (315 mg，2.36 mmol)且接著將混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗2-[(3-氯苯基)({[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]胺基})甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-磺醯氯及相應SEM區域異構物，其直接用於下一步驟。產量：500 mg (粗物質)。
步驟3：在0℃下向2-[(3-氯苯基)({[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]胺基})甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-磺醯氯及相應SEM區域異構物(500 mg，0.86 mmol)中添加含7 (M) NH3之MeOH (20 mL)且將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗2-[(3-氯苯基)({[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]胺基})甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-磺醯胺及相應SEM區域異構物，其直接用於下一步驟。產量：500 mg (粗物質)。LCMS m/z = 562 [M+H]+。
步驟4：在室溫下向2-[(3-氯苯基)({[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]胺基})甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-磺醯胺及相應SEM區域異構物(500 mg，0.89 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，4.5 mL)且將反應混合物加熱至60℃持續2 h。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物。產率：2% (9 mg，0.02 mmol)。
LCMS m/z = 432 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 12.70 (bs, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 6.96-6.69 (m, 2H), 6.31 (d, 1H)。
實例 6672-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
步驟1：在-78℃下向5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑或4-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(中間物102，1.7 g，2.74 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加2.5 (M) n-BuLi (1.7 mL，4.11 mmol)且使混合物經45 min加溫至室溫。在0℃下向反應混合物中添加1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲酮亞胺(中間物103，0.73 g，2.74 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌5 h。用NH4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(100 ml)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，10% EtOAc/Hex)純化，產生N-((5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺或相應SEM區域異構物。產率：20% (500 mg)。LCMS m/z = 885 [M+H]+。
步驟2：在0℃下向N-((5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺或相應SEM區域異構物(800 mg，0.9 mmol)於AcOH (15 mL)中之溶液中添加NCS (361 mg，2.71 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯氯或相應SEM區域異構物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：定量(800 mg)。LCMS m/z = 831 [M+H]+。
步驟3：在0℃下向5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯氯或相應SEM區域異構物(800 mg，0.96 mmol)中添加含7 M NH3之MeOH (6 mL)且接著將混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由急驟管柱層析(SiO2，20% EtOAc/Hex)純化，產生5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺或相應SEM區域異構物。產率：25% (200 mg)。LCMS m/z = 812 [M+H]+。
步驟4：向5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺或相應SEM區域異構物(500 mg，0.73 mmol)中添加TFA (0.6 mL)且將混合物在60℃下攪拌30 min。在減壓下濃縮反應混合物，獲得殘餘物，將其溶解於MeOH (10 mL)中。接著添加Amberlyst樹脂(500 mg)且將混合物在室溫下攪拌1 h。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物。產率：8% (25 mg)
LCMS m/z = 444 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.58 (br s, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.22-2.21 (m, 3H)。
實例 668-6692-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺及
步驟1：在0℃下向二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-5-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酯及相應SEM區域異構物(中間物108，2 g，3.071 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(0.780 g，6.14 mmol)，隨後添加BF3∙Et2O (1.2 mL，9.21 mmol)及TFA (1.4 mL，8.424 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌2 h。使用冷飽和NaHCO3溶液(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。相繼用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，20% EtOAc/Hex)純化，得到N-((5-(苄基硫基)-4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物。產率：78% (1.5 g)。LCMS m/z = 631 [M+H]+。
步驟2：在0℃下向N-((5-(苄基硫基)-4-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物(1.5 g，2.994 mmol)於乙酸(15 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (1.2 g，8.98 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物且用冷水(2 × 50 mL)洗滌。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-[(3-氯-4-氟苯基)[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-磺醯氯，其未經純化即用於下一步驟。產量：(600 mg，粗物質)
步驟3：在密封管中在-78℃下向2-[(3-氯-4-氟苯基)[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-磺醯氯(300 mg，0.629 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加含飽和NH3之THF (5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取反應混合物。相繼用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。反應分兩個單獨批次進行。藉由逆相製備型HPLC純化合併之所獲得之粗化合物，得到標題化合物。產率：經兩個步驟5% (60 mg)。LCMS m/z = 458 [M+H]+。
使用對掌性SFC將外消旋混合物分離成相應鏡像異構物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.70 (s, 1H), 7.63-7.64 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H), 7.13 (s, 2H), 6.53-6.52 (d, 1H), 6.30-6.28 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.3% iPrNH2之異丙醇，流量：3 mL/min；共溶劑%：30%；ABPR：1500 psi；T：35℃；鏡像異構物1 (668)：Rt = 3.42 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (669)：Rt = 3.97 min (第二次溶析)。
實例 670-6712-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺及
步驟1：在0℃下向二異丙基胺基甲酸(3-氯苯基)(4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯(中間物107，區域異構物之混合物，3 g，4.85 mmol)及5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(3.1 g，24.26 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加BF3·Et2O (1.8 mL，14.56 mmol)及TFA (2.6 mL，33.96 mmol)且接著將混合物在室溫下攪拌16 h。用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 100 mL)萃取。用NaHCO3溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層。經無水Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，20% EtOAc/Hex)純化，得到N-((3-氯苯基)(4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺及相應SEM區域異構物。產率：45% (1.3 g)。LCMS m/z = 599 [M+H]+。
步驟2：在0℃下向N-((3-氯苯基)(4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(區域異構物之混合物，700 mg，1.17 mmol)於AcOH (7 mL)中之溶液中添加NCS (467.95 mg，3.5 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯氯及相應SEM區域異構物，其直接用於下一步驟。產量：750 mg (粗物質)。LCMS m/z = 545 [M+H]+。
步驟3：將2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯氯及相應SEM區域異構物(750 mg，1.38 mmol)於含7 (M) NH3之MeOH (25 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺及相應SEM區域異構物，其直接用於下一步驟。產量：700 mg (粗物質)。LCMS m/z = 526 [M+H]+。
步驟4：在0℃下向2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺及相應SEM區域異構物(700 mg，1.33 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加含4M HCl之二噁烷(10 mL)且將混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物且用MeOH (15 mL)稀釋。添加Amberlyst A21游離鹼樹脂(500 mg)且將混合物在室溫下攪拌2 h。過濾反應混合物，用MeOH (10 mL)洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物。產率：15% (80 mg)。LCMS m/z = 396 [M+H]+。
使用對掌性SFC將外消旋混合物分離成相應鏡像異構物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.57 (bs, 1H), 7.49 (bs, 2H), 7.37-7.36 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.09 (bs, 2H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk O-1 (4.6 x 150 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% iPrNH2之異丙醇，流量：3 g/min；共溶劑%：25%；ABPR：100巴；T：35℃；鏡像異構物1 (670)：Rt = 3.02 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (671)：Rt = 3.45 min (第二次溶析)。
實例 672-6732-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及
步驟1：在0℃下向二異丙基胺基甲酸(4-(苄基硫基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酯(中間物104，區域異構物之混合物，1.3 g，2.092 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加(3,3-二氟環丁基)甲醇(0.9 g，7.323 mmol)，隨後添加BF3∙Et2O (0.8 mL，6.28 mmol)及TFA (1.0 mL，12.55 mmol)。將所得反應混合物在60℃下攪拌3 h。使用冷飽和NaHCO3溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2 × 80 mL)萃取。相繼用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，20% EtOAc/Hex)純化，得到4-(苄基氫硫基)-2-[(3-氯-4-氟苯基)[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-1H-咪唑。產率：77% (1.8 g)。
步驟2：在0℃下向4-(苄基氫硫基)-2-[(3-氯-4-氟苯基)[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-1H-咪唑(500 mg，1.071 mmol)於乙酸(15 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (0.43 g，3.21 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物且用冷水(2 × 50 mL)洗滌。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯。反應以相同大小進行兩次，合併粗物質。產量：(800 mg，粗物質)
步驟3：在密封管中在-78℃下向2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯(700 mg，1.21 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中添加含飽和NH3之THF (5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取反應混合物。相繼用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型-HPLC純化，得到標題化合物。產率：22% (200 mg)。LCMS m/z = 424 [M+H]+。
使用對掌性SFC將外消旋混合物分離成相應鏡像異構物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.42 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.63-2.33 (m, 5H), 1.98 (s, 3H)。對掌性SFC：管柱：(R,R) Whelk O-1 (4.6 x 250 mm) 5 μm；共溶劑：含0.5% iPrNH2之異丙醇，流量：3 g/min；共溶劑%：25%；ABPR：110巴；T：35℃；鏡像異構物1 (672)：Rt = 2.86 min (第一次溶析)；鏡像異構物2 (673)：Rt = 4.01 min (第二次溶析)。
實例 6742-((3-氯苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
步驟1：在0℃下向二異丙基胺基甲酸(3-氯苯基)(4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯(中間物107，500 mg，0.807 mmol)及4,4-二氟環己-1-醇(1.1 g，8.074 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加三氟化硼乙醚(0.2 mL，1.61 mmol)及TFA (0.31 mL，4.04 mmol)。接著在微波照射下將混合物加熱至120℃持續20 min。用NaHCO3水溶液(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由急驟管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/Hex)純化，得到2-((3-氯苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1H-咪唑。產率：98% (380 mg)。LCMS m/z = 479 [M+H]+。
步驟2：在20℃下向2-((3-氯苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)-1H-咪唑(800 mg，1.67 mmol)於AcOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (666 mg，5.01 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1 h。用冰水(30 mL)淬滅混合物且用DCM (2 × 30 mL)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到粗2-((3-氯苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯氯，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：定量(700 mg)。
步驟3：向2-((3-氯苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯氯(800 mg，1.64 mmol)中添加含7 (M) NH3之MeOH (10 mL)且將混合物在密封管中在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，獲得標題化合物。產率：3% (22 mg)。
LCMS m/z = 406 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 12.67 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.75 (m, 4H)。
實例 675N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基磺醯基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺向二異丙基胺基甲酸(3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酯(中間物110，300 mg，0.52 mmol，1.0 equiv.)於THF (10 mL)中之溶液中添加5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(99 mg，0.78 mmol，1.5 equiv.)、BF3·OEt2(0.2 mL，1.56 mmol，3.0 equiv.)及TFA (0.2 mL，1.56 mmol，5.0 equiv.)且在MW中在120℃下加熱30 min。在減壓下濃縮反應混合物，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用NaHCO3溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物。
產量：18 mg，0.040 mmol。LC-MS: m/z [M+H]+ = 441.2。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ (ppm)= 11.95 (bs, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 6.53 (d, J= 8.64 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.19-2.09 (m, 6H)。
可根據一般流程且藉由與上述合成程序類比來合成以下預示性實例：
預示性實例編號 化學名稱
700 5-氯-N-[(4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺
701 (2-(((4,4-二氟環己基)氧基)(4-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
703 (2-((4-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
704 N-[(3,5-二氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺
705 (2-((3-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
706 3,5-二氟-N-[(3-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺
707 亞胺基(2-((3-甲氧基苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(甲基)-l6-硫酮
708 3,5-二氟-N-[(3-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺
709 N-[[3-(二氟甲基)苯基]-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺
710 3,5-二氟-N-[[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶-2-胺
711 3,5-二氟-N-[[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶-2-胺
712 (2-((2-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
713 (2-((2-(二氟甲基)苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
714 5-氟-6-甲基-N-[[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-苯基甲基]吡啶-2-胺
715 5-氟-N-[(4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
716 5-氟-N-[(3-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
717 5-氟-N-[(3-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
718 5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
719 5-氟-N-[(2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺
720 5-氯-N-[(5-氯噻吩-2-基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺
721 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
722 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-環丙基-3-氟吡啶-2-胺
723 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
724 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(7,7-二氟-3-雙環[4.1.0]庚基)氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
725 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(1-環己基乙氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
726 2-((3-氯-4-氟苯基)((2-氟環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑
727 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
728 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲基環己基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
729 (2-((4,4-二氟環己基)(4-氟-3-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
730 (2-((3-氯-4-氟苯基)(環己基氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
731 2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
732 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[2.5]辛-6-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
733 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
734 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
735 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟苯基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
736 (2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
737 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲氧基環己基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
738 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
739 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-丙-2-基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
740 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑
741 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
742 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
743 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-(三氘代甲基)吡啶-2-胺
744 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-甲基吡啶-2-胺
745 N-[(3,4-二氯苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-胺
746 N-[(3-氯-2,4-二氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-胺
747 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-甲基嘧啶-2-胺
748 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺
749 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-(1,1-二氟乙基)-1,3-噻唑-2-胺
750 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-1,3-噻唑-2-胺
751 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(二氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
752 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(1-環丙基乙氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑
753 5-氯-N-[(3,4-二氯苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-甲基嘧啶-2-胺
754 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟-2-甲基環己基)氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
755 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
756 N-[(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
757 N-[(4-氯-2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
758 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-胺
759 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺
760 3-氯-N-[(3,4-二氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
761 (2-((3,4-二氟苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
762 (2-(((5-環丙氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
763 (2-(((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
764 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
765 (2-((3-氯苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
766 (2-((3,4-二氯苯基)((4,4-二氟環己基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
767 (2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
768 (2-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
769 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
770 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
771 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5,6-二氟吡啶-2-胺
772 (2-(((4,4-二氟環己基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
773 [6-[[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]胺基]-3-氟吡啶-2-基]甲醇
774 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-[(二甲基胺基)甲基]-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺
775 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-胺
776 2-[(3-氯苯基)-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-N-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
777 2-[(3,4-二氟苯基)-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
778 2-[(3-氯苯基)-[[5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基]胺基]甲基]-1H-咪唑-4-磺醯胺
779 2-[(3,4-二氯苯基)-[(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基]甲基]-4-甲基-1H-咪唑-5-磺醯胺
780 2-[(3,4-二氯苯基)-(1,1-二側氧基硫環丁-3-基)氧基甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
782 (2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮
783 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
784 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-磺醯胺
785 2-((3,4-二氟苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
786 2-(((5-環丙氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
787 2-((3-氯苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
788 2-((3-氯苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
789 2-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
790 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
791 2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
792 2-((3,4-二氯苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
793 2-((3-氯苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
794 2-((4-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
795 2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
LCMS 方法 LCMS 方法 A ：附接有Waters SQD 2質譜儀之Water Acquity H類UPLC，所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C8 (2.1 × 50 mm，1.7 µm)，管柱溫度：50℃，溶劑A：含0.05%甲酸之水及溶劑B：含0.05% HCOOH之MeCN:水(90:10)，流動速率：0.8 mL/min，(移動相：5% [含0.05% HCOOH之水]及95% [含0.05% HCOOH之MeCN:水(90:10)]，保持0.75 min，接著在1.5 min內達到75% [含0.05% HCOOH之水]及25% [含0.05% HCOOH之MeCN:水(90:10)]，進一步在3.00 min內達到5% [含0.05% HCOOH之水]及95% [含0.05% HCOOH之MeCN:水(90:10)]，將此移動相組合物保持至4.00 min且最終在4.50 min內回到初始條件且將此組合物保持至5.10 min)。
時間 流動速率(mL/min) A% (含0.05% HCOOH之水) B% (含0.05% HCOOH之ACN:水(90:10)
0.00 0.80 95 5
0.75 0.80 95 5
1.50 0.80 75 25
3.00 0.80 5 95
4.00 0.80 5 95
4.50 0.80 95 5
5.10 0.80 95 5
電離方法：電噴霧，毛細管(kV) 3.50，錐孔(V) 25.00，源溫度(℃) 150，去溶劑化溫度(℃) 400，錐孔氣體流量(L/H) -50，去溶劑化氣體流量(L /H) -750，質量範圍：160至900 Da。DAD波長范圍(nm)：210至400。
LCMS 方法 B ：儀器名稱：LCMS/MS API 2000，儀器製造商：Applied Biosystem，HPLC：Shimadzu Prominence，管柱(名稱、大小、類型)：Xbridge( C18 4.6 × 50 mm，5 µm)；溶析劑(溶劑)：A通道：含10 mM NH4OAc之水。B通道：MeCN (有機相)，雙波長：在220及260 nm下，偵測器：UV；梯度條件：A：緩衝液含10 mM NH4OAc之水，B：MeCN，流動速率：1.2 mL/min，管柱溫度：25℃，注射體積：2 µL，LC-MS梯度：移動相：在1.5 min內自90% [緩衝液]及10% [MeCN]至70% [緩衝液]及30% [MeCN]，在3.0 min內進一步達到10% [緩衝液]及90% [MeCN]，將此移動相組合物保持至4 min且最終在5 min內回到初始條件)。
時間 模組 A% (緩衝液) B% (ACN)
0.01 泵 90 10
1.50 泵 70 30
3.00 泵 10 90
4.00 泵 10 90
5.00 泵 90 10
5.10 系統控制器 終止
質量條件：電離技術：使用API (大氣壓電離)源之ESI (電子噴霧電離)，去簇電位：10-70 V，取決於化合物之電離，質量範圍：100-800 amu，掃描類型：Q1，極性：+ Ve，離子源：Turbo spray，離子噴霧電壓：對於+ve模式為+5500，質量源溫度：200℃
電生理學：電壓 - 鉗記錄使用以下NaV1.8重組細胞株進行記錄：HEK-NaV1.8 (NM_006514.1)與b3 (NM_018400.3)。
使用Qube384 (Sophion A/S, Copenhagen, Denmark)自動電壓鉗平台在全細胞組態中使用膜片鉗技術來量測鈉電流。「多孔」板用於表現NaV1.8之細胞株，而「單孔或多孔」板用於表現其他亞型之重組細胞株。應用適當的濾波器(用於最小密封電阻及最小電流大小)及串聯電阻補償(用於高品質鈉通道記錄)。資料在環境室溫或19℃下收集。
細胞外記錄溶液含有(以mM計)：NaCl 145 mM、KCl 4 mM、CaCl22 mM、MgCl21 mM、HEPES 10 mM、葡萄糖10 mM，pH 7.4 (NaOH)。細胞內記錄溶液含有(以mM計)：CsF 120 mM、CsCl 20 mM、NaCl 10 mM、EGTA 10 mM、HEPES 10 mM，pH 7.2 (CsOH)。以25 kHz取樣頻率記錄電流且以5 kHz進行濾波。串聯電阻補償以65%應用。
媒劑(VEH)為細胞暴露於不含化合物之0.3% DMSO的對照條件。所有運行均包括VEH對照，該等對照暴露於相同的電壓方案，以評估非化合物相關現象(諸如衰減(run down))，接著用於隔離對電流之化合物依賴性影響。
為了檢查狀態依賴性抑制，每隔20秒施加以下電壓序列：自-120 mV之靜止膜電位開始，施加第一測試脈衝(P1；20 ms至-10 mV)以檢查靜止狀態下之通道，隨後短暫恢復(100 ms至-120 mV)，接著將膜電壓保持在V1/2(在電壓下4秒以獲得一半處於靜止狀態且一半處於失活狀態之通道)，施加後續第二測試脈衝(P2；20 ms至-10 mV)以檢查處於失活狀態之通道，隨後為另一短暫恢復(20 ms至-120 mV)及最終第三測試脈衝(P3；20 ms至-10 mV)以檢查恢復的通道。
為了檢查頻率依賴性抑制，應用10 Hz方案及20 Hz方案；亦即自-120 mV之靜止膜電位開始，在10 Hz (脈衝之間間隔100 ms)下，接著在20 Hz (脈衝之間間隔50 ms)下施加40個脈衝(10 ms至-10 mV)。
在建立基線之對照期(持續約5分鐘)及應用測試化合物(或媒劑)之化合物期(持續約12分鐘)之過程中記錄各參數(P1、P2、P3、在10 Hz下之P40及在20 Hz下之P40)。對於各參數，將化合物期結束時之值正規化為媒劑基線；如下
為了調節化合物期之過程中Na+電流訊號之任何變化(由於與化合物無關之累積失活或生物物理隨時間之轉變)，每個384板中的記錄孔之專用區段專門用於僅進行媒劑暴露。此等僅媒劑之記錄用於校正實驗中之任何明顯的「升高(run-up)」或「衰減」。
經調節之抑制計算如下：
確定抑制百分比且使用XLFit軟體(IDBS, Boston MA)內之4參數邏輯模型計算IC50值：其中A及B分別為最大及最小抑制，C為IC50濃度且D為(希爾)斜率。
實例化合物之效力資料概述於下表中(A類：人類NaV1.8 IC50≤ 0.1 μM；B類：0.1 μM ＜人類NaV1.8 IC50≤ 1 μM；C類：1 μM ＜人類NaV1.8 IC50≤ 10 μM；「n.d.」：未確定)：
實例 效力類別 實例 效力類別 實例 效力類別
1 C 227 B 452 A
2 C 228 A 453 A
3 B 229 C 454 A
4 C 230 C 455 B
5 A 231 B 456 B
6 B 232 A 457 A
7 A 233 B 458 A
8 A 234 A 459 B
9 A 235 B 460 B
10 B 236 A 461 A
11 A 237 ND 462 A
12 ND 238 A 463 A
13 ND 239 ND 464 A
14 A 240 B 465 A
15 A 241 A 466 A
16 A 242 B 467 A
17 A 243 B 468 A
18 A 244 B 469 A
19 A 245 B 470 A
20 A 246 B 471 A
21 A 247 A 472 A
22 B 248 A 473 A
23 B 249 A 474 A
24 A 250 A 475 B
25 A 251 ND 476 A
26 A 252 A 477 A
27 A 253 A 478 A
28 A 254 A 479 B
29 A 255 A 480 A
30 A 256 A 481 A
31 B 257 A 482 A
32 A 258 A 483 A
33 B 259 A 484 A
34 B 260 A 485 A
35 A 261 A 486 A
36 A 262 A 487 B
37 B 263 A 488 A
38 A 264 A 489 B
39 A 265 A 490 A
40 B 266 A 491 A
41 B 267 B 492 A
42 A 268 A 493 B
43 A 269 A 494 A
44 A 270 A 495 A
45 A 271 A 496 A
46 A 272 B 497 A
47 A 273 A 498 A
48 B 274 A 499 A
49 C 275 B 500 A
50 B 276 A 501 A
51 B 277 B 502 A
52 A 278 B 503 A
53 A 279 B 504 A
54 B 280 A 505 A
55 B 281 A 506 B
56 A 282 A 507 A
57 A 283 A 508 B
58 A 284 A 509 A
59 A 285 A 510 A
60 A 286 A 511 A
61 A 287 A 512 A
62 A 288 A 513 A
63 A 290 A 514 A
64 A 291 B 515 A
65 A 292 A 516 B
66 A 293 A 517 A
67 A 294 A 518 B
68 A 295 B 519 A
69 A 296 A 520 B
70 A 297 A 521 A
71 A 298 A 522 A
72 A 299 A 523 A
73 A 300 A 524 A
74 A 301 A 525 A
75 B 302 B 526 B
76 A 303 A 527 A
77 A 304 A 528 A
78 A 305 A 529 A
79 A 306 A 530 A
80 A 307 A 531 A
81 A 308 A 532 B
82 B 309 A 533 A
83 B 310 A 534 B
84 B 311 A 535 A
85 B 312 A 536 B
86 A 313 A 537 A
87 A 314 A 538 B
88 A 315 A 539 A
89 A 316 A 540 B
90 A 317 A 541 A
91 A 318 A 542 A
92 A 319 A 543 A
93 A 320 B 544 A
94 A 321 A 545 A
95 A 322 A 546 B
96 A 323 A 547 A
97 A 324 A 548 A
98 A 325 B 549 B
99 A 326 A 550 A
100 B 327 A 551 A
101 B 328 A 552 A
104 A 329 A 553 A
105 A 330 B 554 A
106 A 331 A 555 A
107 A 332 A 556 A
108 B 333 A 557 A
109 A 334 A 558 B
110 B 335 A 559 A
111 B 336 A 560 B
112 A 337 A 561 A
113 A 338 A 562 B
114 B 339 A 563 A
115 A 340 A 564 B
116 A 341 B 565 A
117 A 342 A 566 B
118 B 343 A 567 A
119 A 344 A 568 B
120 A 345 A 569 A
121 A 346 A 570 A
122 A 347 A 571 A
123 A 348 A 572 A
124 A 349 B 573 A
125 A 350 B 574 B
126 A 351 A 575 A
127 A 352 A 576 B
128 A 353 A 577 A
129 A 354 A 578 B
130 A 355 A 579 A
131 A 356 A 580 B
132 A 357 B 581 A
133 A 358 B 582 B
134 A 359 B 583 A
135 B 360 B 584 B
136 B 361 B 585 A
137 A 362 B 586 A
138 A 363 A 587 A
139 A 364 A 588 A
140 A 365 A 589 A
141 B 366 A 590 B
142 A 367 A 591 A
143 A 368 A 592 A
144 A 369 A 593 B
145 A 370 A 594 A
146 A 371 A 595 A
147 A 372 A 596 B
148 A 373 B 597 A
149 A 374 B 598 A
150 A 375 A 599 A
151 A 376 A 600 B
152 A 377 A 601 A
153 A 378 B 602 B
154 A 379 A 603 A
155 A 380 A 604 B
156 B 381 B 605 A
157 A 382 B 606 B
158 B 383 A 607 A
159 A 384 A 608 B
160 B 385 B 609 A
161 A 386 B 610 B
162 A 387 B 611 B
163 A 388 B 612 B
164 A 389 B 613 B
165 B 390 B 614 B
166 A 391 A 615 A
167 A 392 A 616 B
168 A 393 B 617 A
169 B 394 B 618 B
170 A 395 A 619 A
171 B 396 A 620 B
172 A 397 A 621 A
173 A 398 A 622 B
174 B 399 A 623 A
175 B 400 A 624 B
176 B 401 A 625 A
177 A 402 A 626 B
178 A 403 B 627 A
179 A 404 B 628 B
180 A 405 A 629 A
181 B 406 A 630 B
182 B 407 A 631 A
183 B 408 A 632 B
184 A 409 B 633 A
185 B 410 B 634 A
186 A 411 B 635 A
187 A 412 A 636 B
188 A 413 B 637 B
189 B 414 A 638 A
190 A 415 B 639 A
191 B 416 B 640 A
192 A 417 A 641 B
193 A 418 A 642 A
194 A 419 A 643 B
195 A 420 A 644 B
196 A 421 A 645 A
197 A 422 A 646 A
198 A 423 A 647 B
199 A 424 A 648 A
200 B 425 A 649 A
201 B 426 A 650 A
202 A 427 A 651 A
203 A 428 A 652 A
204 A 429 A 653 B
205 A 430 A 654 B
206 A 431 B 655 A
207 A 432 A 656 B
208 A 433 B 657 A
209 A 434 A 660 B
210 A 435 B 661 A
211 ND 436 A 662 B
212 A 437 B 663 A
213 C 438 A 664 B
214 B 439 A 665 A
215 B 440 A 666 A
216 A 441 A 667 A
217 A 442 A 668 A
218 B 443 A 669 A
219 A 444 A 670 B
220 B 445 A 671 A
221 B 446 A 672 B
222 B 447 A 673 A
223 A 448 A 674 B
224 A 449 A 675 A
225 B 450 A
226 A 451 A
無
無

Claims (15)

  1. 一種根據通式(I)之化合物，其中L1表示O、C(R7)2-O、O-C(R7)2、N(R7)、C(R7)2-N(R7)、N(R7)-C(R7)2、S、C(R7)2-S、S-C(R7)2、C(R7)2或C(R7)2C(R7)2；A及B彼此獨立地表示苯基、5員至10員雜芳基、C1-6烷基、C3-10環烷基或4員至10員雜環烷基；R2及R3彼此獨立地表示F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C3-6環烷基、NH2、N(H)C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、OH、O-C1-4烷基、O-C3-6環烷基、SF5、苯基或C3-6環烷基；x及y彼此獨立地表示0、1、2、3或4；R4表示H、Cl、CN、C1-6烷基或C3-6環烷基；L2表示鍵、C1-3伸烷基或C1-2伸烷基-N(H)；且R5表示S(=O)R6、S(=O)(=NH)R6、S(=O)2R6或S(=O)2NH2；R6表示C1-6烷基；R7表示H或C1-4烷基；其中C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4伸烷基、C1-3伸烷基及C1-2伸烷基在各情況下彼此獨立地為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的；其中C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4伸烷基、C1-3伸烷基、C1-2伸烷基、C3-10環烷基、C3-7環烷基、C3-6環烷基、C5-7環烷基、4員至10員雜環烷基及4員至7員雜環烷基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：F；Cl；CN；C1-6烷基；CF3；CF2H；CFH2；OH；=O；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6烷基；NH2；N(H)(C1-6烷基)；N(C1-6烷基)2；SCF3；SCF2H；SCFH2；及S-C1-6烷基；其中苯基、5員至10員雜芳基及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：F；Cl；CN；C1-6烷基；CF3；CF2H；CFH2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6烷基；NH2；N(H)(C1-6烷基)；及N(C1-6烷基)2；呈該游離化合物或其生理學上可接受之鹽形式。
  2. 如請求項1之化合物，其中R4表示H或C1-6烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中x及y彼此獨立地表示0、1、2或3。
  4. 如請求項1之化合物，其中A及B中之至少一者表示苯基或5員或6員雜芳基。
  5. 如請求項1之化合物，其中A表示苯基或5員或6員雜芳基。
  6. 如請求項1之化合物，其中L1表示O、O-C(R7)2、N(R7)、S或C(R7)2。
  7. 如請求項1之化合物，其中R7表示H或甲基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R2表示F、Cl、CN、C1-6烷基或O-C1-4烷基。
  9. 如請求項8之化合物，其中x表示2。
  10. 如請求項1之化合物，其中R3表示F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、O-C1-4烷基、O-C3-6環烷基、SF5、苯基或C3-6環烷基。
  11. 如請求項1之化合物，其中L2表示鍵。
  12. 如請求項1之化合物，其中R6表示甲基或2-丙基。
  13. 如請求項1之化合物，該化合物選自由以下組成之群： 1 2-((3-氯-4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 2 2-((3-氯-4-氟苯基)(異丙氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 3 2-((3-氯-4-氟苯基)(環己氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 4 2-((3-氯-4-氟苯基)(環丁氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 5-6 2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 7 2-((3-氯-4-氟苯基)(苯氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 8 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 9-10 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 11 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 12 2-((3-氯-4-氟苯基)(3,4-二氟苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 13 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 14 2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟-2-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 15-16 2-((3-氯-4-氟苯基)(((順式)-4-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 17-18 2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 19-20 2-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 21 2-((苄氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 22 2-((3-氯-4-氟苯基)((1r,3r)-3-氟環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 23 2-((3-氯-4-氟苯基)(環丙基甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 24 2-((3-氯-4-氟苯基)(((2S,3S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 25 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-乙基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 26 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 27 2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二甲基環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 28 2-((3-氯-4-氟苯基)(環戊基氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 29 2-((3-氯-4-氟苯基)(環丁基甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 30 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 31 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(二氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 32 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 33 2-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 34 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,2-二氟環戊基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 35 2-((雙環[3.1.0]己-3-基氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 36 2-((3-氯-4-氟苯基)(1-(4-氟苯基)乙氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 37 2-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基環戊基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 38-39 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 40-41 2-((3-氯-4-氟苯基)(1-甲基環丁氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 42-43 2-((3-氯-4-氟苯基)(環己基氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 44-45 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 46-47 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 48 3-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)吡啶 49-50 5-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-4-甲基噻唑 51 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)吡啶 52-53 2-((3-氯-4-氟苯基)((5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 54-55 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-5-甲基噻唑 56-57 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 58-59 2-(((4-氯-3-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 60-61 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,5-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 62-63 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 64-65 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,4-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 66-67 2-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 68-69 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 70-71 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 72-73 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,4-二氟苄-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 74-75 2-((3-氯-4-氟苯基)((2,6-二氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 76-77 2-(((3-氯-4-氟苄基)氧基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 78-79 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 80-81 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 82-83 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶 84-85 2-[(3-氯-4-氟苯基)({[(反式)-4-甲氧基環己基]氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑 86-87 2-[(3-氯-4-氟苯基)({螺[2.3]己-5-基氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑 88-89 2-[(3-氯-4-氟苯基)({螺[3.3]庚-2-基氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑 90-91 2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 92-93 2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 94-95 2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 96-97 2-((3-氯-4-氟苯基)(((S)-3,3-二氟環戊基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 98-99 2-((3-氯-4-氟苯基)(((R)-3,3-二氟環戊基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 100-101 2-[(3-氯-4-氟苯基)({[(順式)-4-甲氧基環己基]氧基})甲基]-4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑 104-105 2-((3-氯-4-氟苯基)(((順式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 106-107 2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 108-109 3-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶 110 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 111 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-氧雜螺[2.4]庚-2-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 112 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 113 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,3-二甲基環己基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 114 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二甲基氧戊環-2-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 115 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基-3-雙環[3.1.0]己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 116 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 117 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-環丙基-2,2-二氟乙氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 118 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-氟-1-甲基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 119 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(螺[2.3]己-5-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 120 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-丙-2-基環丙基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 121 2-[3-雙環[4.1.0]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 122 2-[(3-氯-4-氟苯基)-螺[2.3]己-6-基氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 123 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-環丙基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 124 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 125 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,3-二氟環戊基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 126 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(三氟甲基)環己基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 127 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 128 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-苯基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 129 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,3-二氫-1H-茚-2-基甲氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 130 2-[1-雙環[2.1.1]己基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 131 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-環丙基環丁基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 132 2-[2-雙環[4.1.0]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 133 2-[(3-三級丁基環丁基)氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 134 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-環丙基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 135 3-氯-5-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]-1,2-噁唑 136 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[外消旋-(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 137 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[外消旋-(1R,2S)-2-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 138 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1S)-2,2-二甲基環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 139 2-[1-雙環[2.2.1]庚基甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 140 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(2R,3R)-2,3-二甲基環丙基]甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 141 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 142 2-[(2-三級丁基環丙基)甲氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 143 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[2.3]己-5-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 144 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-乙基-1-雙環[1.1.1]戊基)氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 145 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 146 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-丙-2-基-1-雙環[1.1.1]戊基)氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 147 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 148 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-苯基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 149 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(4-氟苯基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 150 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(1,1-二氟乙基)-1-雙環[1.1.1]戊基]氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 151 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-苯基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 152 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(三氟甲基)環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 153 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 154 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-(二氟甲基)環己基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 155 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(2,2,2-三氟乙基)環丁基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 156 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-氧雜螺[3.4]辛-6-基氧基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 157 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 158 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1S,2S)-2-氟環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 159 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[外消旋-(1R,2R)-2-甲基環丁基]甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 160 2-((3-氯-4-氟苯基)((2-(二氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 161 2-[1-雙環[2.2.2]辛基氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 162-163 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-戊基環丁基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 164 2-[[(1S,5S,6R)-6-雙環[3.2.0]庚基]氧基-(3-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 165 1-[2-[[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]苯基]-N,N-二甲基甲胺 166 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 167 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 168 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-甲基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 169 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 170 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-氟環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 171 3-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]硫環丁烷1,1-二氧化物 172 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[3-(甲基氫硫基甲基)環丁基]氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 173 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[(1R,2R,4R)-5,5-二氟-2-雙環[2.2.1]庚基]氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 174 5-[[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]-3-甲基-1,2-噻唑 175 3-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]環丁烷-1-甲腈 176 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[4-(三氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 177 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(三氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 178 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 179 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 180 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(1,1-二氟乙基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 181 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-乙炔基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 182 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二甲基噁烷-4-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 183 4-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]環己烷-1-甲腈 184 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 185 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(2,2-二氟乙基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 186 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[1-(3-氯-4-氟苯基)乙氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 187 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1-甲基環丙基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 188 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-甲基-3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 189 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(1R,2R)-2-氟環戊基]氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 190 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟-3-甲基環丁基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 191 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 192 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 193 2-[(3-氯-4-氟苯基)-螺[2.5]辛-6-基氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 194 [4-[[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基]苯基]-五氟-λ6-硫烷 195 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-3-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 196 、 219 、 220 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺 197-198 4-氯-N-((3-氯-4-氟苯基) (4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯胺 199-200 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 201-202 5-氯-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 203-204 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-胺 205-206 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 207-208 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3,5-二氟吡啶-2-胺 209-210 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 211-212 5-溴-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 213-214 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4,4-二氟環己-1-胺 215-216 3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯胺 217-218 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺 221 N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟-N-甲基苯胺 222 3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-N-甲基苯胺 223-224 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-胺 225-226 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氟-5-甲基吡啶-2-胺 227-228 2-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)苯酚 229-230 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基嗒嗪-3-胺 231-232 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 233-234 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺 235 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺 236-237 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-4-甲基苯胺 238-239 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 240-241 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)嘧啶-2-胺 242-243 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟嘧啶-2-胺 244-245 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-乙氧基嘧啶-2-胺 246-247 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺 248-249 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺 250-251 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺 252-253 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺 254-255 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)異喹啉-3-胺 256 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 257-258 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺 259-260 4,5-二氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 261-262 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-4-甲氧基苯胺 263-264 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 265-266 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-2-胺 267-268 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-2-胺 269-270 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺 271-272 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-乙氧基吡啶-2-胺 273-274 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺 275-276 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺 277-278 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)嗒嗪-3-胺 279-280 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 281-282 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-環丙基-3-氟吡啶-2-胺 283-284 3-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-胺 285-286 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺 287-288 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺 290 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺 291 4-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基嘧啶-5-甲腈 292-293 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺 294-295 N-[(3-氯-4-氟苯基)(4-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-4-甲基吡啶-2-胺 296 4-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-異丙基嘧啶-2-胺 297 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-2-胺 298 5-溴-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺 299 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-環丙基-5-氟吡啶-2-胺 300 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺 301 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 302 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺 303 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 304 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺 305 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-3-胺 306 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 307 3-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟吡啶-2-胺 308 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(二氟甲基)吡啶-3-胺 309 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)喹啉-3-胺 310 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-胺 311 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺 312 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 313 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 314 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺 315 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 316 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 317 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟-3-(三氟甲基)異喹啉-1-胺 318 3-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-2-胺 319 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 320 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 321 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺 322 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 323 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)異喹啉-1-胺 324 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟吡啶-2-胺 325 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-3-胺 326 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(3,4,6,7-四氫哌喃并[3,4-d]咪唑-2-基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺 327 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 328 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 329 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-胺 330 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺 331 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺 332 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺 333 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺 334 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺 335 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟吡啶-2-胺 336 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(五氟-λ6-氫硫基)吡啶-3-胺 337 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 338 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 339 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-氟吡啶-2-胺 340 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 341 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-胺 342 5-溴-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟吡啶-2-胺 343 4-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 344 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 345 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺 346 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 347 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-氟-3-甲基苯胺 348 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺 349-350 2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙基)-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 351-354 (2-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 355-358 (2-((3-氯-4-氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 359-362 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 363-366 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-氟苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 367-370 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 371-374 (2-((3-氯苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 375-378 亞胺基(甲基)(5-甲基-2-((((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-l6-硫酮 379-382 亞胺基(甲基)(5-甲基-2-((((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-l6-硫酮 383-386 (2-((3-(二氟甲基)苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 387-390 (2-((3,5-二氟苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 391-394 (2-((4-(二氟甲基)苯基)(((反式)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 395-398 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 399 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-氯苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 400 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 401 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2-(二氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 402 (2-((3-氯-4-氟苯基)((7,7-二氟螺[2.5]辛-4-基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 403-406 (2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 407-410 (2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 411-414 (2-((4-氯-3-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 415-418 (2-(((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 419-422 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氯-2-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 423-426 (2-((3,4-二氯苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 427-430 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 431-434 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 435-438 (2-((4-氯-3-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 439-442 (2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 443-446 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 447-450 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 451-454 (2-((3,4-二氯苯基)((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 455-458 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 459-462 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 463-466 (2-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氯苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 467-470 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 471-474 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 475-478 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 479-482 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 483-486 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 487-490 (2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 491-494 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-4-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 495-498 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氯-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 499-502 (2-((3-氯-4-氟苯基)((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 503-505 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 506-509 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺 510-513 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 514-517 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 518-521 (2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 522-525 (2-((3,4-二氯苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 526-529 6-(((3,4-二氯苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基菸鹼甲腈 530-533 (2-((3,4-二氯苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 534-537 (2-((3-氯苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 538-541 6-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-甲基菸鹼甲腈 542-545 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 546-549 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 550-553 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-乙基-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 554-557 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-環丙基-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 558-561 (2-((3-(二氟甲基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 562-565 (2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 566-569 (2-((3-(二氟甲氧基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 570-573 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 574-577 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 578-581 (2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 582-585 (2-((3,5-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 586-589 (2-((3-氯-2,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 590-593 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 594-597 (2-((3-氯-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 598-601 (2-((5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 602-605 (2-((5-氯-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 606-609 (2-((3,4-二氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 610-613 (2-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 614-617 (2-((4-氯-3-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 618-621 (2-((3-氯-2-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 622-625 (2-((5-氯-2-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 626-629 (2-((3-氯-5-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 630-633 (2-((4-(二氟甲基)苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 634-637 N-((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(甲基亞磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺 638 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 639 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 640 2-氟-5-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯甲腈 641 N-[[4-(二氟甲基)苯基]-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺 642 (2-((3,4-二氯-2-氟苯基)((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 643 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫酮 644 (2-((3-氯-4-氟苯基)((2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 645 (2-((3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 646 6-(((3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-4-(S-甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)-3-氟吡啶甲腈 647 (2-(((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 648 (2-((3-氯-4-氟苯基((5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 649 2-((3-氯-4-氟苯基)((6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 650-651 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 652-653 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 654-655 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 656-657 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 658-659 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-N,5-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 660-661 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 662-663 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 664-665 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 666 2-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 667 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 668-669 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 670-671 2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 672-673 2-((3-氯-4-氟苯基)((3,3-二氟環丁基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 674 2-((3-氯苯基)((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 675 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基磺醯基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺 700 5-氯-N-[(4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺 701 (2-(((4,4-二氟環己基)氧基)(4-氟苯基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 703 (2-((4-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 704 N-[(3,5-二氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺 705 (2-((3-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 706 3,5-二氟-N-[(3-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺 707 亞胺基(2-((3-甲氧基苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(甲基)-l6-硫酮 708 3,5-二氟-N-[(3-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺 709 N-[[3-(二氟甲基)苯基]-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟吡啶-2-胺 710 3,5-二氟-N-[[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶-2-胺 711 3,5-二氟-N-[[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶-2-胺 712 (2-((2-氟苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 713 (2-((2-(二氟甲基)苯基)((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 714 5-氟-6-甲基-N-[[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]-苯基甲基]吡啶-2-胺 715 5-氟-N-[(4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺 716 5-氟-N-[(3-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺 717 5-氟-N-[(3-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺 718 5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺 719 5-氟-N-[(2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2-胺 720 5-氯-N-[(5-氯噻吩-2-基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-胺 721 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺 722 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-環丙基-3-氟吡啶-2-胺 723 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 724 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(7,7-二氟-3-雙環[4.1.0]庚基)氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 725 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(1-環己基乙氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 726 2-((3-氯-4-氟苯基)((2-氟環己基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑 727 2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 728 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲基環己基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 729 (2-((4,4-二氟環己基)(4-氟-3-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 730 (2-((3-氯-4-氟苯基)(環己基氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 731 2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 732 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2,2-二氟螺[2.5]辛-6-基)氧基甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 733 2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 734 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 735 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3-氟苯基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 736 (2-((3,4-二氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 737 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲氧基環己基)氧基甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 738 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 739 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(4-丙-2-基苯基)甲氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 740 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]甲基]-5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑 741 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺 742 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺 743 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-6-(三氘代甲基)吡啶-2-胺 744 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-甲基吡啶-2-胺 745 N-[(3,4-二氯苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-胺 746 N-[(3-氯-2,4-二氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-胺 747 5-氯-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-甲基嘧啶-2-胺 748 N-[(3-氯-4-氟苯基)-(5-甲基-4-甲基磺醯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-胺 749 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-(1,1-二氟乙基)-1,3-噻唑-2-胺 750 5-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-1,3-噻唑-2-胺 751 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4-(二氟甲基)環己基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 752 2-[(3-氯-4-氟苯基)-(1-環丙基乙氧基)甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1H-咪唑 753 5-氯-N-[(3,4-二氯苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-4-甲基嘧啶-2-胺 754 (2-((3-氯-4-氟苯基)((4,4-二氟-2-甲基環己基)氧基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 755 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 756 N-[(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺 757 N-[(4-氯-2-甲氧基苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺 758 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-胺 759 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺 760 3-氯-N-[(3,4-二氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺 761 (2-((3,4-二氟苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 762 (2-(((5-環丙氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 763 (2-(((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 764 (2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 765 (2-((3-氯苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 766 (2-((3,4-二氯苯基)((4,4-二氟環己基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 767 (2-(((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 768 (2-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 769 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 770 (2-((3-氯-4-氟苯基)((5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 771 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5,6-二氟吡啶-2-胺 772 (2-(((4,4-二氟環己基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 773 [6-[[(3-氯-4-氟苯基)-[5-甲基-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]胺基]-3-氟吡啶-2-基]甲醇 774 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[5-[(二甲基胺基)甲基]-4-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺 775 N-[(3-氯-4-氟苯基)-[4-甲基-5-(甲基亞磺醯亞胺基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-氟-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-胺 776 2-[(3-氯苯基)-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-N-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 777 2-[(3,4-二氟苯基)-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基]甲基]-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 778 2-[(3-氯苯基)-[[5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基]胺基]甲基]-1H-咪唑-4-磺醯胺 779 2-[(3,4-二氯苯基)-[(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基]甲基]-4-甲基-1H-咪唑-5-磺醯胺 780 2-[(3,4-二氯苯基)-(1,1-二側氧基硫環丁-3-基)氧基甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 782 (2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮 783 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 784 2-[(3-氯-4-氟苯基)-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基]-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-磺醯胺 785 2-((3,4-二氟苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 786 2-(((5-環丙氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)(3,4-二氟苯基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 787 2-((3-氯苯基)((6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 788 2-((3-氯苯基)((5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 789 2-((3-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 790 2-((3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)環丁氧基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 791 2-((3-氯苯基)((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 792 2-((3,4-二氯苯基)((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 793 2-((3-氯苯基)((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 794 2-((4-氯苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺 795 2-((3-氯-4-氟苯基)((6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-磺醯胺
    呈該游離化合物或其生理學上可接受之鹽形式。
  14. 一種醫藥劑型，該醫藥劑型包含如請求項1至13中任一項之化合物。
  15. 如請求項1之化合物，該化合物用於治療疼痛。
TW113148958A 2023-12-15 2024-12-16 作為Ｎａｖ１．８的抑制劑之進一步經取代的咪唑 TW202542116A (zh)

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