TW202540107A - Ｍ４陽性變構調節劑 - Google Patents

Abstract

公開了M4陽性變構調節劑，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，該M4陽性變構調節劑具有下式： 其中R ₁為4或5員雜環，每個雜環可以是未被取代的或者被一個或多個取代基取代，並且該環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子；R ₂為C ₁-C ₆烷基；L為O、NR _x或CR _yR _z，其中R _x為氫原子或C ₁-C ₆烷基，且R _y和R _z各自獨立地為氫原子或C ₁-C ₆烷基；A為4或5員雜環，每個雜環可以是未被取代的或者被一個或多個取代基取代，並且每個雜環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子；R ₃為氫原子或C ₁-C ₆烷基；並且Ar是5-10員雜環、芳環或雜芳環，每個環可以是未被取代的或被一個或多個取代基取代，並且每個雜環或雜芳環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。這些化合物可用於治療和/或預防性治療M4介導的疾病或病症，諸如阿茲海默症、精神分裂症、精神病、帕金森氏症、疼痛、成癮和亨丁頓舞蹈症。

Description

M4陽性變構調節劑

本發明涉及用作M4陽性變構調節劑的化合物及其製造。這些化合物可用作治療和/或預防性治療 M4 介導的疾病或病症的藥物，諸如阿茲海默症、精神分裂症、精神病、帕金森氏症、疼痛、成癮和亨丁頓舞蹈症。

本申請要求於2023年12月7日提交的美國臨時專利申請第63/607,351號的優先權，其內容整體上併入本文中。

毒蕈鹼乙醯膽鹼受體是 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)且由稱為 M1、M2、M3、M4 和 M5的五種亞型組成。M4 受體與 Gi 偶聯且主要在大腦皮層、紋狀體、下丘腦和海馬中表達 (Lebois 等人， Neuropharmacology，136，362-373 (2018))。

一項針對精神分裂症(11,260 例病例和 24,542 例對照)的全基因組關聯研究確定了與疾病顯著相關的單核苷酸多態性，該多態性位於基因座 rs7951870，其中包括 M4 基因(Pardinas 等人， Nature Genetics，50，381-389 (2018))。

已知膽鹼能神經傳遞在認知功能中起著重要作用，正如下述事實證明的：膽鹼能受體拮抗劑會導致嚴重的記憶障礙，而乙醯膽鹼酯酶抑制劑如多奈呱齊在阿茲海默症中表現出促認知作用(pro-cognitive effects)。在精神分裂症中，紋狀體和伏隔核中的高多巴胺能狀態與精神病有關，並且是目前阻斷多巴胺 D2 受體的抗精神病藥物的靶標。

最近開發的 M4 特異性陽性變構調節劑(「PAM」)可增強內源性促效劑乙醯膽鹼的作用，這揭示了這些受體在控制多巴胺在紋狀體和已知在海馬體中對認知很重要的關鍵突觸中的釋放方面的作用。

在最近的一項研究中，證明 M4 PAM 可減少野生型小鼠接受安非他明治療後的紋狀體多巴胺釋放，但不會減少 M4 剔除(Byun 等人， Neuropsychopharmacology，39，1578(2014))。另一項研究表明M4 PAM 誘導抑制海馬體中 Schaeffer 側支 CA1 突觸處的麩胺酸興奮性突觸傳遞(Thom 等人， Hippocampus，27，794-810(2017))。

進一步的齧齒動物體內研究表明M4 PAM VU0467154 改善了由非競爭性 NMDA 受體拮抗劑 MK-801 引起的觸控螢幕成對視覺辨識任務中的聯想學習障礙。這些影響在 M4 基因剔除小鼠中不存在，證明了該表型對 M4 受體的特異性(Bubser 等人， ACS Chemical Neuroscience，5，920-942 (2014))。

通過使用特定的 PAM 活化紋狀體和海馬 M4 受體可以減少紋狀體中的高多巴胺能狀態和海馬體的過度刺激，從而為精神分裂症中的精神病和認知障礙提供治療。

一項針對 345 名阿茲海默症患者的臨床研究表明，M1/M4 促效劑占諾美林(xanomeline)活化毒蕈鹼受體可改善認知和精神症狀，如幻覺、妄想和幻聽爆發 (Bodick 等人， Arch Neurol，54，465-73 (1997))。因此，M4 PAM 可以改善阿茲海默症患者的認知缺陷並減輕精神症狀。

已知 M4 受體可控制紋狀體中的多巴胺釋放 (Tzavara 等人， FASEB Journal，18，1410-1412 (2004))，該區域對獎勵和成癮很重要。顯示出M4 基因剔除小鼠在操作行為測試中古柯鹼自我給藥率較高(Schmidt et al., Psychopharmacology, 216, 367-378 (2011))，而相反的是，M4 PAM 工具化合物可減少小鼠的古柯鹼自我給藥(Dencker 等人， Psychopharmacology，224，277-287(2012))。這些結果表明，活化 M4 受體可能會減少成癮。

亨丁頓舞蹈症是由亨丁頓基因中編碼麩醯胺酸的三聯體重複擴增引起的，這會導致神經退化，導致運動異常、認知障礙，進而發展為癡呆和死亡。

顯示出使用 M4 PAM 進行長期治療可以改善亨丁頓舞蹈症小鼠模型(Y AC128 小鼠)的運動和突觸缺陷(Pancani 等人， Proceedings of the National Academy of Sciences，112，14078-14083(2015))。 M4 PAM 可使皮質紋狀體傳遞的早期變化正常化，從而減緩亨丁頓舞蹈症的進展。

帕金森氏症是由黑質中產生多巴胺的神經元退化引起的。多巴胺的缺乏會導致運動障礙，可以通過補充 L-DOPA 進行一定時間的治療。這種治療會隨著時間的推移而失去療效，需要更高劑量的 L-DOPA 來控制症狀，更高劑量也會誘發運動障礙。

在小鼠 6-羥基多巴胺帕金森氏症變模型中顯示，M4 PAM 治療可以減少 L-DOPA 誘發的運動障礙，這些發現在猴子 MPTP 帕金森模型中得到了重現(Shen 等人， Neuron，88，762-773 (2015))。因此，M4 PAM 可用作帕金森氏症中 L-DOPA 誘發的運動障礙的對症治療。

顯示出M4 拮抗劑可阻斷大鼠神經性疼痛模型中脊髓電刺激的抗傷害性感受作用 (Schechtmann 等人， Pain，139，136-145 (2008))，而且大鼠脊髓中 M4 的剔除也已證明可增加大鼠的熱傷害性感受 (Cai 等人， Journal of Neurochemistry，111，1000-1010 (2009))。因此，M4 活化可減輕疼痛感。

調節 M4 受體活性是治療或預防 M4 介導的疾病或病症(諸如阿茲海默症、精神分裂症、精神病、帕金森氏症、疼痛、成癮和亨丁頓舞蹈症)的有前途的治療策略。WO2018/066718、WO2018/002760A1、WO2018/234953A1、WO2021/099527A1 和 US 2023/0348490 中公開和/或要求保護了建議用於此類用途的化合物的實例。

然而，仍然需要新的化合物、製劑、治療和療法來治療或預防 M4 介導的疾病或病症。因此，本發明的目的是提供可用於治療或預防或改善此類疾病和病症且具有改進的治療特性的化合物。

第一實施方式涉及下式化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中 R ₁為4或5員雜環，每個雜環可以是未被取代的或者被一個或多個取代基取代，並且該雜環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子； R ₂為C ₁-C ₆烷基； L為O、NR _x或CR _yR _z，其中R _x為氫原子或C ₁-C ₆烷基，R _y和R _z各自獨立地為氫原子或C ₁-C ₆烷基； A為4或5員雜環，每個雜環可以是未被取代的或者被一個或多個取代基取代，並且該雜環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子； R ₃為氫原子或C ₁-C ₆烷基；並且 Ar是5-10員雜環、芳環或雜芳環，每個環可以是未被取代的或被一個或多個取代基取代的，並且每個雜環或雜芳環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。

另一實施方式涉及下式化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中R ₁、R ₂、R ₃、L、A以及Ar具有上文所述的含義。

另一實施方式涉及下式化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中R ₂、R ₃、L、A以及Ar具有上文所述的含義。 R _4a和R _4b各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基以及羥基；

另一實施方式涉及下式化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中R ₁、R ₂、R ₃、L以及Ar具有上文所述的含義。

定義

除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本領域普通技術人員通常理解的相同含義。本文引用的所有專利、申請、已公佈的申請和其他出版物均以引用的方式全文併入。如果本文中的術語有多個可能的定義，則除非另有說明，否則以本節中的定義為準。

術語「烷基」是指單價或多價的，例如單價或二價的，具有 1 至 6 個碳原子(「C ₁-C ₆-烷基」)的直鏈或支鏈飽和烴基，例如 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子。在一些實施方式中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制性實例包括甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基、2-丙基 (異丙基)、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和 2,2-二甲基丙基。優選的烷基具有 1 至 4 個碳原子(「C _1-4烷基」)。烷基的一個特別優選但非限制性實例是甲基。

術語「烷氧基」是指如前定義的烷基，其通過氧原子連接到母體分子部分。除非另有說明，否則烷氧基含有 1 至 6 個碳原子(「C ₁-C ₆烷氧基」)。在一些優選實施方式中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。在其它實施方式中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基的一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的一個特別優選但非限制性實例是甲氧基。

術語「芳環」是指單環或雙環碳環系統，其中單環系統具有共軛π電子系統和總共6個環原子，其中雙環系統總共具有10至12個具有共軛π電子系統的環原子。當術語「芳環」用於指雙環碳環系統時，組成碳環中的至少一個或兩個具有共軛π電子系統。芳環的一個特別優選但非限制性實例是苯基。「雙環芳環」是指由兩個環組成的芳香族部分，其中兩個環具有兩個共同的環原子。

術語「不對稱碳原子」和「不對稱中心」是指碳原子上結合有四個不同的原子和/或基團。根據 Cahn-Ingold-Prelog 約定，不對稱碳原子可以是「R」或「S」構型。

術語「取代基」是指取代氫原子的原子或基團。

術語「鹵素原子」或「鹵代」，單獨或組合，表示氟原子、氯原子、溴原子或碘，特別是氟原子或氯原子。術語「鹵代」與另一基團組合表示所述基團被至少一個鹵素原子取代，特別是被一至五個鹵素取代，更特別是被一至四個鹵素原子取代，即一個、兩個、三個或四個鹵素。

術語「鹵代烷基」是指如前定義的烷基，其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子，優選氟原子取代。優選地，「鹵代烷基」是指烷基的1、2或3個氫原子已被鹵素原子，最優選氟取代的烷基。鹵代烷基的特別優選但非限制性實例是三氟甲基和三氟乙基。

術語「鹵代烷氧基」是指烷氧基，其中烷氧基的至少一個氫原子已被鹵素原子，優選氟原子取代。優選地，「鹵代烷氧基」是指烷氧基中的1、2或3個氫原子被鹵素原子，最優選氟原子取代的烷氧基。鹵代烷氧基的特別優選但非限制性實例是二氟甲氧基和三氟甲氧基。

術語「雜芳環」是指單價或多價的單環或雙環，總共具有5至10個環原子，其中體系中至少一個環具有共軛π電子體系，並且體系中至少一個環含有一個或多個雜原子。優選地，「雜芳環」是指含有1、2、3或4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-10元單環或雙環。最優選地，「雜芳環」是指含有1至2個獨立地選自氧和氮的雜原子的5-10元單環或雙環。

雜芳環的一些非限制性實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯並噁唑-3-基、1,2-苯並噁唑-4-基、1,2-苯並噁唑-5-基、1,2-苯並噁唑-6-基、1,2-苯並噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基和1,2,4-噁二唑-3-基。

術語「雜環」是指飽和或部分不飽和的單環或雙環，優選單環體系，其環原子數為3至10個，優選3至8個，其中1、2或3個所述環原子為選自N、O和S的雜原子，其餘環原子為碳。優選地，1至2個所述環原子選自N和O，其餘環原子為碳。「雙環雜環」是指由兩個環組成的雜環部分，所述兩個環具有兩個共同的環原子，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，以及螺環部分，即，兩個環通過一個共同的環原子連接。雜環的一些非限制性實例包括氮雜環丁-3-基、氮雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-呱啶基、2-氧代-3-呱啶基、2-氧代-4-呱啶基、6-氧代-2-呱啶基、6-氧代-3-呱啶基、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-呱啶基、嗎啉代、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)、 3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基，或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基。

5員單環雜芳環的其他非限制性實例包括：

5員單環雜芳環的其他非限制性實例包括： 。

6員單環雜芳環或雜環的其他非限制性實例包括： 。

氮是唯一雜原子的雙環雜芳環的非限制性實例包括： 。

術語「羥基」指-OH基團。

術語「氰基」指-CN基團。

如本文所用的，「互變異構體」和「互變異構」是指本文所公開的化合物的替代形式，其質子位置不同。非限制性實例包括烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構體，或含有連接到環-NH-部分和環=N-部分(諸如吡唑、咪唑、苯並咪唑、三唑和四唑)的環原子的雜芳基的互變異構形式。

應理解，同位素可能存在於本文所述的化合物中。化合物結構中所表示的每種化學元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在本文所述的化合物中，氫原子可以是氫的任何同位素，包括但不限於氫-1(氕)和氫-2(氘)。因此，本文對化合物的提及涵蓋所有潛在的同位素形式，除非上下文另有明確規定。

本文所用的「藥學上可接受的鹽」是指不消除化合物的生物活性和性質的化合物的鹽。藥用鹽可通過本文公開的化合物與酸或鹼反應獲得。鹼形成的鹽包括但不限於銨鹽(NH ₄ ⁺)；鹼金屬鹽，例如但不限於鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如但不限於鈣或鎂鹽；有機鹼的鹽，例如但不限於二環己胺、呱啶、呱嗪、甲基呱嗪、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、三(羥甲基)-甲胺；以及與胺基酸的胺基形成的鹽，諸如但不限於精胺酸和離胺酸。有用的酸基鹽包括但不限於醋酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、月桂酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、辛酸鹽、丙酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽)、水楊酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。

酸加成鹽可通過與藥學上可接受的無毒酸溶液混合而形成，所述酸溶液例如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。鹼式鹽可通過與藥學上可接受的無毒鹼溶液混合而形成，所述鹼溶液例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉等。合適的藥學上可接受的鹽可由具有一種或多種反離子的化合物組成，例如二氯化物，或具有反離子的一部分，例如半酒石酸鹽。

藥學上可接受的溶劑化物和水合物是化合物與一個或多個溶劑或水分子或其一部分的複合物，例如 1 至約 100 個、或 1 至約 10 個、或 1 至約 2、3 或 4 個溶劑或水分子，或者，¼ 至 ½ 的溶劑或水分子。

如本文所用的，「調節」受體的活性意味著活化它，即將其細胞功能提高到超過在其所處的特定環境中測量的基準值，或使其失活，即將其細胞功能降低到低於在其所處環境中測量的基準值和/或使其根本無法發揮其細胞功能，即使在存在天然結合夥伴的情況下也是如此。天然結合夥伴是作為受體促效劑的內源性分子。

如本文所用，「受試者」是指作為治療、觀察和/或實驗對象的動物。「動物」包括冷血和恆溫脊椎動物和無脊椎動物，例如鳥類、魚類、貝類、爬行動物，以及特別是哺乳動物。「哺乳動物」包括但不限於小鼠；大鼠；兔子；豚鼠；狗；貓；綿羊；山羊；牛；馬；靈長類動物，例如猴子、黑猩猩和猿類，以及特別是人類。

如本文所用的，「患者」是指正在接受醫學專家(例如醫學博士或獸醫學博士)治療的受試者，以試圖治癒或至少減輕特定疾病或病症的影響或首先預防該疾病或病症的發生。

如本文所用的，「藥學上可接受的賦形劑」是指添加到藥物組合物中以向組合物提供(但不限於)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等並且不會消除活性成分的生物活性和性質的惰性物質。

如本文所用的，「受體」旨在包括細胞內部或細胞表面上存在的任何分子，當其被配體抑制或刺激時，可能影響細胞生理學。通常，受體包括具有配體結合性質的細胞外結構域、將受體錨定在細胞膜中的跨膜結構域和響應於配體結合而產生細胞信號的細胞質結構域(「信號轉導」)。受體還包括響應於連接而產生信號的任何細胞內分子。受體還包括具有受體特徵結構但沒有可識別配體的任何分子。此外，受體包括截短的、修飾的、突變的受體，或包含受體的部分或全部序列的任何分子。

當在本文中使用時，「預防/防止」不應被解釋為表示在使用根據本文公開的實施方式的化合物或藥物組合物以實現預防後，病症和/或疾病永遠不會再次發生。此外，該術語也不應被解釋為表示在使用這種藥物預防所述病症後，病症至少在某種程度上不會發生。相反，「預防/防止」旨在表示，如果儘管使用這種藥物仍發生要預防的病症，其嚴重程度將低於不使用這種藥物。

如本文所用的，術語「約」包括其最後一位數字的所述數字±0.5。因此，「約 1」表示 0.5 至 1.5，「約 0.1」表示 0.05 至 0.15。

化合物

第一實施方式涉及下式化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中 R ₁為4或5員雜環，每個雜環可以是未被取代的或者被一個或多個取代基取代，並且該雜環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子； R ₂為C ₁-C ₆烷基； L為O、NR _x或CR _yR _z，其中R _x為氫原子或C ₁-C ₆烷基，並且R _y和R _z各自獨立地為氫原子或C ₁-C ₆烷基； A為4或5員雜環，每個雜環可以是未被取代的或者被一個或多個取代基取代，並且該雜環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子； R ₃為氫原子或C ₁-C ₆烷基；並且 Ar是5-10員雜環、芳環或雜芳環，每個環可以是未被取代的或被一個或多個取代基取代，並且每個雜環或雜芳環含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。

另一實施方式涉及下式化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中R ₁、R ₂、R ₃、L、A以及Ar具有上文所述的含義。

另一實施方式涉及下式化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中R ₂、R ₃、L、A以及Ar具有上文所述的含義。 R _4a和R _4b各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基以及羥基；

另一實施方式涉及下式化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中R ₁、R ₂、R ₃、L以及Ar具有上文所述的含義。

根據一些實施方式，R ₁是未被取代的或被一個或多個取代基取代的4 員雜環。

根據一些實施方式，R ₁是被一個或多個取代基取代的4員雜環。

根據一些實施方式，R ₁是被一個或多個選自鹵素原子、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基和羥基的取代基取代的4員雜環。

根據一些實施方式，R ₁是氮雜環丁基。

根據一些實施方式，R ₁是未被取代的氮雜環丁基。

根據一些實施方式，R ₁是被一個或多個取代基取代的氮雜環丁基。根據一些實施方式，取代基選自鹵素原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基和乙氧基。

根據一些實施方式，R ₁為被兩個取代基取代的氮雜環丁基，所述兩個取代基可以相同或不同。根據一些實施方式，所述取代基選自鹵素原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基和乙氧基。根據一些實施方式，所述取代基選自氟原子、甲基、羥基和甲氧基。

根據一些實施方式，R ₁為氮雜環丁基，其通過氮雜環丁基的N原子與嘧啶基環（pyrimidinyl ring）結合。

根據一些實施方式，R ₂為C ₁-C ₆烷基。根據一些實施方式，R ₂為C ₁-C ₄烷基，諸如甲基或乙基。

根據一些實施方式，L為氧原子。

根據一些實施方式，L是具有式NR _x的胺基。在一些實施方式中，R _x是氫原子或C ₁-C ₆烷基。在一些實施方式中，R _x是氫原子或甲基。

根據一些實施方式，L是CR _yR _z。在一些實施方式中，R _y和R _z各自獨立地是氫原子或C ₁-C ₆烷基。在一些實施方式中，R _y和R _z各自是氫原子。

根據一些實施方式，其中A是4員雜環，其未被取代或被除Ar之外的一個或多個取代基取代，並且其含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子。

根據一些實施方式，A是僅被Ar取代的4員雜環，並且其含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子。

根據一些實施方式，A是氮雜環丁基。根據一些實施方式，A是氮雜環丁基，其通過氮雜環丁基的氮原子與Ar結合。根據其他實施方式，A是氮雜環丁基，其通過氮雜環丁基的氮原子與L結合。

根據一些實施方式，A是5員雜環，其未被取代或者被除Ar之外的一個或多個取代基取代，並且其含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。

根據一些實施方式，A是未被取代的5員雜環，其含有1、2、或3個選自氮、氧和硫的雜原子。

根據一些實施方式，A是吡咯烷基。根據一些實施方式，A是通過吡咯烷基的氮原子與Ar結合的吡咯烷基。根據其他實施方式，A是通過吡咯烷基的氮原子與Ar結合的吡咯烷基。根據其他實施方式，吡咯烷基通過吡咯烷基的氮原子與L結合。

根據一些實施方式，R ₃是C ₁-C ₆烷基。根據一些實施方式，R ₃是C ₁-C ₄烷基。根據一些實施方式，R ₃是甲基。

根據一些實施方式，Ar是5-10員雜芳環，其未被取代或被一個或多個取代基取代，並且其含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。根據一些實施方式，Ar是5-10員雜環，其未被取代或被一個或多個取代基取代，並且其含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。

根據一些實施方式，Ar被至少一種選自鹵素原子、C ₁-C ₆烷基(其中一個或多個氫原子可被鹵素原子取代)、C ₁-C ₆烷氧基(其中一個或多個氫原子可被鹵素原子取代)和氰基的取代基取代。

根據一些實施方式，Ar未被取代。根據其他實施方式，Ar被一個取代基取代。根據其他實施方式，Ar被兩個取代基取代。

根據一些實施方式，Ar是含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員雜芳環。根據一些實施方式，Ar是含有1、2或3個選自氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子的5或6員雜環。

根據一些實施方式，Ar是含有1、2或3個氮原子的6員雜芳環。根據一些實施方式，Ar是含有1、2或3個氮原子的6員雜環。

根據一些實施方式，其中唯一的雜原子是氮，Ar選自： 以及 ， 其中每個都是未被取代的或被取代的。

根據一些實施方式，Ar具有下述結構中的一種且如下所示： ， ， ， ， ， ， 或 ， 其中每個都是未被取代的或被取代的。

根據一些實施方式，Ar是具有單個雜原子的6員雜芳環。根據一些實施方式，Ar是含有氮原子的6員雜芳環。根據一些實施方式，Ar是具有單個雜原子的6員雜環。根據一些實施方式，Ar是含有氮原子的6員雜環。

根據一些實施方式，Ar是具有兩個雜原子的6員雜芳環。根據一些實施方式，兩個雜原子都是氮原子。根據一些實施方式，Ar是具有兩個雜原子的6員雜環。根據一些實施方式，兩個雜原子都是氮原子。

根據一些實施方式，Ar具有以下結構： 其中 n 為 0 至 2 的整數，包括 0 和 2；並且 X ₁、X ₂、X ₃、X ₄以及X ₅各自獨立地為選自氮、氧和硫的雜原子，或者各自獨立地為碳原子，每個碳原子是未被取代的或被取代基取代。

根據一些實施方式，n等於0。根據其他實施方式，n等於1。根據其他實施方式，n等於2。

根據一些實施方式，X ₁、X ₂、X ₃以及X ₄中至少一個是被取代基取代的碳原子。

根據一些實施方式，Ar是選自以下的5員雜芳環或雜環： ， 其中每個未被取代或被一個或多個取代基取代。

根據一些實施方式，Ar是選自以下的5員雜芳環： ， 其中每個被取代或未被取代。

根據一些實施方式，Ar 是選自以下的 6 員雜芳環或雜環： ， 其中每個環未被取代或被一個或多個取代基取代。

根據一些實施方式，Ar 具有以下結構： 其中 m 和 n 分別為 0 至 2 的整數，包括0和2；並且 X ₁、X ₂、X ₃、X ₄、X ₅、X ₆、X ₇、X ₈以及X ₉各自獨立地為選自氮、氧和硫的雜原子，或者各自獨立地為碳原子，每個碳原子是未被取代的或被取代基取代。

根據一些實施方式，n和m都等於0。根據其他實施方式，n等於1，m等於0。根據其他實施方式，n等於0，m等於1。根據其他實施方式，n和m都等於1。根據其他實施方式，n等於2，m等於0。根據其他實施方式，n等於0且m等於2。根據其他實施方式，n等於1且m等於2。根據其他實施方式，n等於2且m等於1。

根據一些實施方式，其中唯一的雜原子是氮，Ar選自： 其中每個未被取代或被一個或多個取代基取代。還考慮了具有其他雜原子(例如氧和/或硫)的類似結構。

根據一些實施方式，Ar是9員雙環雜芳環，其未被取代或被一個或多個取代基取代。

根據一些實施方式，Ar是具有至少2個選自氮、氧和硫的雜原子的9員雜芳環。

根據一些實施方式，Ar是未被取代的9員雜芳環。根據其他實施方式，Ar是被一個取代基取代的9員雜芳環。根據其他實施方式，Ar是被兩個取代基取代的9員雜芳環。

根據一些實施方式，Ar是未被取代的9員雜芳環。根據其他實施方式，Ar是被一個取代基取代的9員雜芳環。根據其他實施方式，Ar是被兩個取代基取代的9員雜芳環。

在該化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物的一些實施方式中，Ar是選自以下的5員雜環： 。

在該化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物的一些實施方式中，Ar是選自以下的6員雜環： 。

在該化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物的一些實施方式中，所述藥學上可接受的鹽選自由馬來酸鹽、富馬酸鹽和酒石酸鹽所組成的群組。

在一些實施方式中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物具有以下結構： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。

在一些實施方式中，該化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，具有以下結構： 。

在一些實施方式中，該化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，具有以下結構： 。

在一些實施方式中，該化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，具有以下結構： 。

在一些實施方式中，所述化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物具有以下結構： 。

在一些實施方式中，所述化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，具有以下結構： ， 或 。

在一些實施方式中，所述化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，具有以下結構： 。

在一些實施方式中，所述藥學上可接受的鹽為 。

本發明的化合物包括本發明所用化合物的所有水合物、溶劑化物和複合物。如果本發明的化合物中存在手性中心或另一種形式的異構中心，則本文旨在涵蓋此類一種或多種異構體的所有形式，包括對映體和非對映體。含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物、對映體富集混合物，或者可以使用眾所周知的技術分離外消旋混合物，並且可以單獨使用單個對映體。本發明中描述的化合物是外消旋形式或單個對映體。可以使用已知技術分離對映體，例如在純粹與應用化學69, 1469-1474, (1997) IUPAC中描述的技術。在化合物具有不飽和碳碳雙鍵的情況下，順式(Z)和反式(E)異構體均在本發明的範圍內。在化合物可以以互變異構形式存在的情況下，例如酮-烯醇互變異構體，每種互變異構形式都被視為包括在本發明中，無論是以平衡形式存在還是主要以一種形式存在。

當本發明化合物的結構包括不對稱碳原子時，這種化合物可以作為外消旋體、外消旋混合物和分離的單一對映體出現。這些化合物的所有此類異構形式均明確包括在本發明中。每個立體碳可以是 R 或 S 構型。因此，應理解，由這種不對稱產生的異構體(例如所有的對映體、非對映體)都被包括在本發明的範圍內，除非另有說明。這些異構體可以通過經典分離技術和立體化學控制合成以基本純淨的形式獲得，例如 J. Jacques、A. Collet 和 S. Wilen 的《對映體、外消旋體和拆分》(出版：John Wiley & Sons，紐約，1981 年)中所述的那些。例如，拆分可以通過手性柱上的製備層析法進行。

本主題發明還旨在包括本文公開的化合物上出現的所有原子同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的原子。作為一般示例而非限制，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括碳-13 和碳-14。

需要注意的是，本申請中結構中的任何碳符號，當不加進一步符號使用時，旨在表示碳的所有同位素，例如 ¹²C、 ¹³C 或 ¹⁴C。此外，任何含有 ¹³C 或 ¹⁴C 的化合物可具體地具有本文公開的任何化合物的結構。

還需要注意的是，本申請中結構中的任何氫符號，當不加進一步符號使用時，旨在表示氫的所有同位素，例如 ¹H、 ²H 或 ³H。此外，任何含有 ²H 或 ³H 的化合物可具體地具有本文公開的任何化合物的結構。氫同位素的這種符號包括 H、D 和 T，分別指 ¹H、 ²H 和 ³H，並且這些相應的標記被視為等效的。

同位素標記化合物通常可以通過所屬技術領域具有通常知識者已知的常規技術或與本文公開的實施例中描述的類似的方法，使用適當的同位素標記試劑代替所用的未標記試劑來製備。

術語「取代」是指如上所述的官能團，其中含有的一個或多個與氫原子連接的鍵被與非氫原子或非碳原子連接的鍵取代，前提是保持正常價態並且取代產生穩定的化合物。取代基團還包括一個或多個與碳原子或氫原子連接的鍵被一個或多個與雜原子連接的鍵(包括雙鍵或三鍵)取代的基團。取代基團的實例包括上述官能團，特別是鹵素(即F、Cl、Br和I)；烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基；羥基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和環丙氧基；芳氧基，例如苯氧基；芳基烷氧基，例如苄氧基(苯基甲氧基)和對三氟甲基苄氧基(4-三氟甲基苯基甲氧基)；雜芳氧基；磺醯基，例如三氟甲磺醯基、甲磺醯基和對甲苯磺醯基；硝基、亞硝醯基；巰基；硫醇基，例如甲硫基、乙硫基和丙硫基；氰基；胺基，例如胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基和二乙胺基；和羧基。當公開或要求保護多個取代基部分時，取代的化合物可以獨立地被一個或多個公開或要求保護的取代基部分所取代，單個或多個取代。獨立地取代是指(兩個或多個)取代基可以相同或不同。

應理解，所屬技術領域具有通常知識者所屬技術領域具有通常知識者可以選擇本發明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學穩定的化合物，並且可以通過本領域已知的技術以及下文所述的那些方法從容易獲得的起始材料中容易地合成。如果取代基本身被不止一個基團取代，應理解這些多個基團可以位於同一碳或不同碳上，只要產生穩定的結構即可。

在選擇本發明的化合物時，所屬技術領域具有通常知識者將認識到，應根據眾所周知的化學結構連接原理來選擇各種取代基，即 R ₁、R ₂等。此外，如果本文的碳基結構中未顯示氫，則隱含氫應理解為根據需要完成價數。在本文的碳基分子中，應理解當 R ₃、R _4a和/或 R _4b為氫時，所有隱含氫仍存在於分子上以根據需要完成價數。此外，未顯示在碳以外原子上的氫也應理解為根據需要存在以完成價數。所繪製的基團被認為包含這些隱含氫，並根據需要允許碳或非碳原子上的連接點(如果允許)以及任何互變異構結構。

可通過標準程序將連接到本文公開的化合物的芳環上的各種 R 基團添加到環上，例如《高級有機化學：第 B 部分：反應和合成》，Francis Carey 和 Richard Sundberg，(Springer)第 5 版。(2007 年)，其內容在此通過引用併入本文。

治療或減輕神經或神經精神疾病症狀的方法，包括以足以治療或減輕神經或神經精神疾病的症狀的量投予本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的組合物。

在實施方式中，神經或神經精神疾病涉及精神病或精神病症狀。在實施方式中，神經或神經精神疾病是阿茲海默症、精神分裂症、精神病或帕金森氏症。在實施方式中，神經或神經精神疾病是疼痛、化學成癮或亨丁頓舞蹈症。在實施方式中，神經或神經精神疾病與 M4 受體活性有關或由 M4 介導。

一種活化 M4 受體或增強 M4 受體對其配體的反應的方法，包括使 M4 受體與一定量的本文所述的化合物接觸，以活化 M4 受體或增強 M4 受體對配體的反應。

一種增強受試者中 M4 受體對配體的反應的方法，包括向受試者投予一定量的本文所述的化合物，以增強 M4 受體對配體的反應。

在實施方式中，配體是乙醯膽鹼。

合成和實施例

上述各種實施方式的化合物可以使用市售的起始材料和/或試劑，使用所屬技術領域具有通常知識者所屬技術領域具有通常知識者已知和可用的方法和技術來製備。

材料和方法：

在Bruker AVANCE-300(300 MHz)和Bruker AVANCE-400(400 MHz)儀器上記錄核磁共振氫譜( ¹H NMR)光譜。化學位移以百萬分點(ppm)給出，以四甲基矽烷作為內標。

使用 Shimadzu UFLC/MS(Prominence UFLC 高壓梯度系統/LCMS-2020)在電噴霧電離模式(ESI ⁺)下操作，使用以下一種或多種 LC 條件測量純度和低解析度質譜(MS)。

LC 條件 1：所用層析管柱為 L 層析管柱 2 ODS(3.0 mm × 50 mm i.d.，3 μm，CERI)，溫度為 40°C，流速為 1.5 mL/min。酸性條件下的流動相 A 和 B 分別為0.05% TFA的水溶液 和 0.05% TFA的 MeCN溶液。流動相 B 的比例在 0.9 分鐘內從 5% 線性增加到 90%，在接下來的 1.1 分鐘內為90%。

LC條件2：所用層析管柱為L-層析管柱 2 ODS(3.0 mm×50 mm i.d.，3 μm，CERI)，溫度為40°C，流速為1.5 mL/min。中性條件下的流動相A和B分別為5 mmol/L AcONH ₄和MeCN(9/1，v/v)的混合物以及5 mmol/L AcONH ₄和MeCN(1/9，v/v)的混合物。流動相B的比例在0.9分鐘內從5％線性增加到90％，在接下來的1.1分鐘內為90％。

LC條件3：所用層析管柱為Zorbax Ext C18(50×4.6 mm，5μm)，流速為1.5 mL/min。流動相A和B為10mM NH ₄OAc水溶液和MeCN。流動相B的比例在1.5分鐘內從10％線性增加到30％，在接下來的3.0分鐘內從30％增加到90％，保持該流動相組成4分鐘，最後在5分鐘內恢復到初始狀態。

LC條件4：所用層析管柱為YMC Triart C18(33 x 2.1mm，3μm)，流速為1.5 mL/min。流動相A和B為0.05％甲酸水溶液和MeCN。流動相B的比例為2％，保持0.75分鐘，然後在1.0分鐘內達到10％，進一步在2.0分鐘內達到98％，保持該流動相組成2.25分鐘，最後在3.0分鐘內恢復到初始狀態。

通過在 Merck Kieselgel 60 F254 板或 Fuji Silysia NH 板上的薄層層析 (TLC) 分析或上述 UFLC/MS 分析來確定反應進程。層析純化是在矽膠管柱 (Merck Kieselgel 60，70-230 目，Merck；Chromatorex NH-DM 1020，100-200 目，Fuji Silysia Chemical；Inject 管柱和 Universal 管柱，YAMAZEN，或 Purif-Pack Si 或 NH，Shoko Scientific) 上進行的。製備型 HPLC 是使用 Gilson 製備型 HPLC 系統或 YMC 製備型 HPLC 系統與 UV 檢測器 (220 nm) 進行的。

所有市售溶劑和試劑均未經進一步純化而使用。

使用的縮寫：

THF，四氫呋喃；EtOAc，乙酸乙酯；MeOH，甲醇； DMSO，二甲基亞碸；EtOH，乙醇；MeCN，乙腈；DMF，N,N-二甲基甲醯胺；HATU，1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽；TFA，三氟乙酸；Xantphos，(5-二苯基膦基-9,9-二甲基占噸-4-基)-二苯基膦；DBU，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；Pd ₂(dba) ₃，三(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)；DME，1,2-二甲氧基乙烷；DIPEA，N,N-二異丙基乙胺；DMA，N,N-二甲基乙醯胺；DMAP，N,N-二甲基-4-胺基吡啶。

實施例 1

1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮

步驟 1

4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶二甲磺酸酯

在室溫下，向叔丁基 4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯(4.40 g，14.5 mmol)的MeCN (40 mL)溶液中，加入 MsOH (3.47 g，36.1 mmol)。將混合物在60°C下攪拌過夜並真空濃縮。向EtOH (1 mL)中的殘餘物的攪拌混合物中逐滴加入EtOAc (10 mL)。將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時。過濾沉澱物，用EtOAc洗滌，乾燥，得到淡棕色固體的所述化合物 (4.70 g)。

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ , 299 K) δ 1.49 (3H, d, J= 6.8 Hz), 2.34-2.50 (11H, m), 4.22-4.54 (5H, m), 4.69 (1H, br d, J= 15.9 Hz), 5.12 (1H, q, J= 6.4 Hz), 9.41-10.28 (3H, m)。 m/z 205.1 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4-d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮

室溫下，向4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二甲磺酸酯(178 mg，430 μmol)的DMF(8mL)溶液中添加2-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸(178 mg，430 μmol)、3 H-[1,2,3]三唑並[4,5- b]吡啶-3-醇(11.7 mg，86.0 μmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)- N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(107 mg，559 μmol)和Et ₃N(174 mg，1.72 mmol)。將混合物在相同溫度下，在 N ₂下攪拌 16 小時。向混合物中加入水，並用 EtOAc 萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法純化(矽膠，用EtOAc中0%-50%的MeOH沖提)，得到淺棕色固體的所述化合物(159 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.37-1.45 (3H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.49-2.54 (3H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.74 (2H, dt, J= 8.2, 5.3 Hz), 4.12 (2H, q, J= 7.7 Hz), 4.23-4.34 (4H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 5.34 (1H, q, J= 6.1 Hz), 6.32 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.57 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J= 5.9 Hz)。 m/z 447.3 [M+H] ⁺

實施例2

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

4-硝基苯基 4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二甲磺酸酯(111 mg，281 μmol)的DMF(2 mL)溶液中加入氯甲酸對硝基苯酯(84.8 mg，421 μmol)和DIPEA(145.0 mg，1.12 mmol)。在同樣的溫度下，攪拌混合物1小時。向混合物中加入水，並用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用EtOAc中的0％-10％的MeOH沖提)純化，得到白色無定形固體的所述化合物(75.6 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.47-1.53 (3H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 2.52-2.56 (3H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 4.27-4.35 (2H, m), 4.51-4.80 (2H, m), 5.20-5.32 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 8.24-8.31 (2H, m)。 m/z 370.1 [M+H] ⁺

步驟 2

在室溫下，向 4-硝基苯基 4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯(74.6 mg，202 μmol)的MeCN(2 mL)溶液中加入1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(48.5 mg，222 μmol)和DIPEA(78.3 mg，606 μmol)。將混合物在N ₂下於50°C攪拌30分鐘。在70°C下再攪拌30分鐘後，將DMAP (4.93 mg，40.4 μmol) 添加到反應混合物中。將混合物在N ₂下在室溫下攪拌16小時。然後將反應混合物在微波輻射下在100°C下加熱30分鐘並真空濃縮。在室溫下向殘餘物中加入DIPEA(39.2 mg，303 μmol) 和 DMF (2 mL)。將混合物在N ₂下在80°C下攪拌1小時。在100°C下再攪拌1小時後，在0°C下將55%NaH (13.2 mg，303 μmol) 添加到反應混合物中。將混合物在N ₂下在室溫下攪拌 30 分鐘。向混合物中加入水，並用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物經管柱層析純化(矽膠，用EtOAc中0% -100%的MeOH沖提)，得到淡黃色無定形固體的所述化合物(42.5 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.38-1.45 (3H, m), 2.43 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.48-2.53 (3H, m), 4.00-4.15 (4H, m), 4.24-4.33 (2H, m), 4.35-4.64 (4H, m), 5.05-5.19 (1H, m), 5.38-5.53 (1H, m), 6.36-6.40 (1H, m), 6.61-6.64 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, m)。 m/z 449.2 [M+H] ⁺

實施例4

4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基- N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-甲醯胺

步驟 1

4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-碳醯氯

在室溫下，向 4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二甲磺酸酯(50.0 mg，126 μmol)的THF (1 mL)溶液中加入Et ₃N (51.0 mg，504 μmol) 和三光氣(44.9 mg，151 μmol)。將混合物在相同溫度下攪拌 10 分鐘。真空濃縮混合物，得到棕色固體的所述化合物 (119 mg)。該產品無需進一步純化即可進行下一步反應。 m/z 267.1 [M+H] ⁺

步驟 2

4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基- N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-甲醯胺

在室溫下，向4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-碳醯氯 (33.6 mg，1126 μmol) 的THF (2mL)中加入1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-胺雙三氟乙酸酯 (58.8 mg，132 μmol)和Et ₃N (127 mg，1.26 mmol)。在相同溫度下攪拌2小時後，將 MeCN (0.5 mL)和DMF (0.5 mL) 添加到反應混合物中。在N ₂下在相同溫度下攪拌混合物 16 小時。向混合物中加入水，並用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物經管柱層析法純化(NH矽膠，用正己烷中0%-50%的EtOAc沖提)和(矽膠，用EtOAc中0% - 80% MeOH沖提)，得到白色無定形固體的所述化合物(20.3 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.41 (3H, d, J= 6.1 Hz), 2.41 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.51 (3H, s), 3.79-3.87 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.25-4.38 (4H, m), 4.41-4.50 (2H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 5.21-5.32 (2H, m), 6.28 (1H, dd, J= 5.6, 2.0 Hz), 6.54 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 448.2 [M+H] ⁺

實施例8-1

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

叔丁基4-羥基-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

向1-(叔丁基)3-乙基4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸酯(8.26g，32.1 mmol)和Et ₃N(11.2 mL，80.2 mmol)的t-BuOH (45 mL)懸浮液中分批加入鹽酸乙脒 (7.28 g，77.0 mmol)，並將混合物在 80°C下攪拌5小時。蒸發溶劑，並將殘餘物在 EtOAc(30 mL)和THF(10mL)溶液與10%檸檬酸水溶液 (40 mL) 之間分配。用 EtOAc萃取水層。用水、鹽水洗滌合併的有機層，用Na ₂SO ₄乾燥並濃縮，得到橙色糊狀物。將叔丁基甲基醚 (15 mL) 加入殘餘物中，並在室溫下攪拌 60 分鐘。過濾收集沉澱物，用 iPr ₂O洗滌並乾燥，得到白色粉末狀所述化合物 (3.71 g)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.51 (9H, s), 2.52 (3H, s), 4.48-4.59 (4H, m), 12.77 (1H, br s)。 m/z 252.2 [M+H] ⁺

步驟 2

叔丁基 4-((1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向叔丁基 4-羥基-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (5.32g，21.2 mmol)的DMF(50 mL)懸浮液中加入DBU (4.75 mL, 31.8 mmol)。在相同溫度下攪拌5分鐘後，將((1H-苯並[ d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲胺基)六氟磷酸磷 (12.2 g，27.5 mmol) 加入到反應混合物中。在相同溫度下攪拌混合物1小時。將水加入混合物中，用EtOAc萃取混合物三次。分離有機層，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。將 EtOAc 加入殘餘物中，過濾收集不溶性物質並真空乾燥，得到白色粉末狀的所述化合物 (5.18 g)。真空濃縮濾液。將 EtOAc 加入殘餘物中，過濾收集不溶性物質並真空乾燥，得到白色粉末狀的另外的所述化合物 (1.23 g)。將濾液真空濃縮，殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中的5%-35% EtOAc沖提)純化，得到額外的白色粉末的所述化合物(0.56 g)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.54 (9H, s), 2.43 (3H, s), 4.65-4.87 (4H, m), 7.40-7.62 (3H, m), 8.13 (1H, d, J= 7.9 Hz)。 m/z 369.3 [M+H] ⁺

步驟 3

叔丁基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向叔丁基 4-((1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (6.41 g，17.4 mmol) 和氮雜環丁烷鹽酸鹽 (2.45 g，26.2 mmol)的DMF (30 mL)懸浮液中加入 DBU (7.81 mL, 3 Eq, 52.2 mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌 4 小時。向混合物中加入水，並用 EtOAc-THF萃取混合物四次。用飽和NaHCO ₃水溶液和鹽水洗滌合併的有機層，用 Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。將殘餘物與甲苯共沸。殘餘物通過管柱層析法純化(NH 矽膠，用5%-40% EtOAc的正己烷溶液沖提)，得到白色粉末的所述化合物(1.98 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.50 (9H, s), 2.35-2.46 (2H, m), 2.47-2.53 (3H, m), 4.17-4.27 (4H, m), 4.39-4.51 (2H, m), 4.56-4.68 (2H, m)。 m/z 291.3 [M+H] ⁺

步驟 4

4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二鹽酸鹽

在室溫下，向叔丁基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (1.98 g，6.82 mmol)的MeOH (20 mL)懸浮液中加入4 M HCl 的EtOAc (30 mL, r, 0.12 mol)溶液。將混合物在相同溫度下攪拌1小時。真空濃縮混合物，並將MeCN 添加到殘餘物中。過濾收集沉澱物，用MeCN洗滌，真空乾燥，得到灰白色粉末的所述化合物 (1.73 g)。

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ , 301 K) δ 2.32-2.46 (2H, m), 2.49 (3H, s), 4.28-4.65 (9H, m), 10.27-10.82 (2H, m)。 m/z 191.3 [M+H] ⁺

步驟 5

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(174 mg，796 μmol)的THF(3 mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(160 mg，794 μmol)和 Et ₃N(654 mg，6.46 mmol)。在相同溫度下攪拌 2 小時後，將 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二鹽酸鹽 (170 mg，646 μmol)、THF (2 mL) 和 DMF (2 mL)加入到反應混合物中。在相同溫度下攪拌混合物2小時。向混合物中加入水，用 EtOAc 萃取混合物兩次。分離有機層，用飽和 NaHCO ₃水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌兩次，經 Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法 (NH 矽膠，用正己烷中30%-70%的EtOAc沖提) 純化，得到白色粉末狀不純產物。用 EtOAc-MeOH- iPr ₂O 洗滌粉末，真空乾燥，得到白色粉末的所述化合物 (115 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.37-2.48 (2H, m), 2.48-2.53 (3H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 4.19-4.28 (4H, m), 4.35-4.44 (2H, m), 4.47-4.56 (2H, m), 4.70 (2H, br s), 5.38-5.50 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J= 5.7, 2.3 Hz), 6.63 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.7 Hz)。 m/z 435.3 [M+H] ⁺

實施例8-2

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向4-硝基苯基氯甲酸酯 (919 mg，4.56 mmol)中，加入 Et ₃N (2.65 mL, 19.0 mmol) 和叔丁基 3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯 (790 mg，4.56 mmol)在THF (8 mL)中的混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時。將4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二鹽酸鹽 (1.00 g，3.80 mmol) 添加到反應混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在室溫下倒入飽和 NaHCO ₃水溶液中，並用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法純化(矽膠，用EtOAc中0%-10%的MeOH沖提)，得到白色無定形固體的所述化合物(758 mg)。

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 1.38 (9H, s), 2.26-2.41 (5H, m), 3.81 (2H, br dd, J= 9.6, 3.2 Hz), 4.11-4.22 (6H, m), 4.33 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.70 (1H, s), 5.06-5.13 (1H, m)。 m/z 390.4 [M+H] ⁺

步驟 2

氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，將1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (756 mg，1.94 mmol)和TFA (2.99 mL, 38.8 mmol) 的混合物攪拌16小時。將混合物在室溫下倒入飽和 NaHCO ₃水溶液中，並用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用 EtOAc中0%-15%的MeOH沖提)純化，得到淡黃色油狀的所述化合物粗品(1.77 g)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 2.36-2.46 (2H, m), 2.49-2.50 (3H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.26-4.50 (6H, m), 4.56 (1H, br s), 4.64 (1H, br s), 4.70 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 5.19-5.26 (1H, m), 8.79-8.91 (1H, m), 9.07-9.21 (1H, m)。 m/z 290.3 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

將粗品氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯(350 mg)、4-氯-2-三氟甲基吡啶(105 mg，576 μmol)、CsF (58.4 mg，384 μmol)、Et ₃N (268 μL，1.92 mmol)和DMSO (2 mL) 的混合物在80°C下攪拌2天。將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，經MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH矽膠，用正己烷中10%-100%的EtOAc沖提)純化，並用EtOAc和正己烷研成粉末，得到白色粉末的所述化合物(106 mg)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.33-2.57 (5H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.34-4.44 (2H, m), 4.52 (2H, dt, J= 7.2, 2.1 Hz), 4.67-4.74 (2H, m), 5.37-5.51 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J= 5.5, 2.5 Hz), 6.63 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.7 Hz)。 m/z 435.3 [M+H] ⁺

實施例8-3

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

4-硝基苯基(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)碳酸酯

在室溫下，向1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(1.89 g，8.66 mmol)和Et ₃N(3.62 mL，26.0 mmol)的THF(70 mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(3.49 g，17.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。向混合物中加入水，用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中5%-85%的EtOAc沖提)純化，並從EtOAc-戊烷中重結晶，得到白色固體的所述化合物(2.41 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 4.12-4.19 (2H, m), 4.45 (2H, ddd, J= 9.5, 6.7, 1.0 Hz), 5.50 (1H, tt, J= 6.5, 4.1 Hz), 6.41 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.65 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 8.28-8.33 (2H, m), 8.35 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 384.1 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶 (1.20 g，6.29 mmol)和4-硝基苯基 (1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基) 碳酸酯(2.41 g， 6.29 mmol) 的THF (70 mL)溶液中加入Et ₃N (3.51 mL, 25.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入水，並用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH矽膠，用正己烷中10%-100%的EtOAc沖提)純化，得到白色固體。固體從 EtOAc-庚烷中重結晶，得到白色粉末的所述化合物(2.32 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.38-2.52 (5H, m), 4.01-4.08 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.34-4.44 (2H, m), 4.47-4.56 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.39-5.48 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.63 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 435.1 [M+H] ⁺

實施例8-4

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在 0°C下，將叔丁基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (12.8 g，44.12 mmol) 分批加入TFA (100 mL) 中，並在0°C下攪拌混合物 60 分鐘，然後在真空中濃縮。將EtOAc (200 mL)加入殘餘物中，真空濃縮兩次。在0°C下，向殘餘物的THF (300 mL)溶液中分批加入Et ₃N (30.7 mL, 221 mmol)，攪拌 15 分鐘。在0°C下分批加入4-硝基苯基 (1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)碳酸酯 (16.9 g，44.1 mmol)，混合物在室溫下攪拌 16小時。將水(300 mL)和EtOAc (300 mL)加入混合物中並分配。用EtOAc-THF (1:1, 100 mL)萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併的有機層，用Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過玻璃過濾管柱(NH矽膠，用EtOAc沖提)，得到白色粉末的粗品1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羧酸酯(19.0 g，99％)。將所得化合物(18.0 g)在75°C下溶解於EtOAc(750 mL)中。過濾後，在70°C下將庚烷(750 mL)逐滴滴加到混合物中，並冷卻至室溫。將混合物在室溫下攪拌16小時。通過過濾收集沉澱物並用EtOAc-庚烷(1:1，v/v)溶液洗滌，在65°C下真空乾燥16小時以得到白色粉末的所述化合物(16.1 g%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.38-2.47 (2H, m), 2.48-2.53 (3H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.35-4.45 (2H, m),4.47-4.57 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.38-5.51 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J= 5.6, 2.4 Hz), 6.63 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 435.1 [M+H] ⁺

實施例9

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸馬來酸酯

在用溫油浴加熱下，將馬來酸 (26.7 mg，230 μmol) 和 1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (100 mg，230 μmol)溶於 EtOH(3 mL)中。將EtOAc (3 mL)緩慢加入混合物中。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集所得沉澱物並用 EtOAc 洗滌，得到白色固體的所述化合物(106 mg)。

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ , 301 K) δ 2.25-2.36 (2H, m), 2.38 (3H, s), 4.01 (2H, dd, J= 9.6, 3.6 Hz), 4.23 (4H, br s), 4.34-4.53 (4H, m), 4.70 (2H, br d, J= 24.9 Hz), 5.23-5.41 (1H, m), 6.21 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J= 5.7, 2.3 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J= 5.7 Hz), 13.70 (2H, br s)。 m/z 435.2 [M+H] ⁺

實施例10

1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮

在室溫下，向 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二鹽酸鹽 (28.1 mg，107 μmol)的DMF (1.5 mL)溶液中加入1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯 (59.5 mg，427 μmol)和乙基2-(1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸酯 (36.1 mg，126 μmol)中。將混合物在 80°C下，在N ₂下攪拌 19 小時。將水加入混合物中，並用 EtOAc 萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用 Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過製備型 HPLC (YMC-Triart C18，用含10 mM碳酸氫銨的H ₂O的乙腈溶液沖提)純化。將所需級分（fraction）凍乾，得到白色固體的所述化合物(15.3 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.39-2.49 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.72-2.77 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 4.17-4.27 (6H, m), 4.52-4.58 (2H, m), 4.71-4.77 (2H, m), 5.75 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.08 (1H, dd, J= 5.9, 2.0 Hz), 7.22-7.61 (1H, m), 7.80 (1H, d, J= 5.9 Hz)。 m/z 431.2 [M+H] ⁺

實施例13-1

1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯

在室溫下，將1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯(168mg，431μmol)溶解於TFA(3mL)中。室溫下攪拌混合物1小時。真空濃縮混合物並與甲苯共沸得到所述化合物粗品(230mg)。該產品無需進一步純化即可用於下一步反應。 m/z 290.2 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

將Pd ₂(dba) ₃(8.85 mg，9.66 μmol)、Cs ₂CO ₃(315 mg，966 μmol)、Xantphos (11.2 mg，19.3 μmol)、4-溴-2-(二氟甲基)吡啶 (80.4 mg，387 μmol)、粗品氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯 (100 mg，193 μmol)和DME (4 mL)的混合物在微波輻射下加熱至130°C並持續1小時。將混合物在室溫下倒入飽和NaHCO ₃水溶液中，並用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，用 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過製備型 HPLC (YMC-Triart C18，用含有 10 mM 碳酸氫銨的H ₂O的乙腈溶液沖提) 純化，得到淡黃色膠狀的所述化合物 (24 mg)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.35-2.47 (2H, m), 2.48-2.53 (3H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.34-4.44 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.35-5.51 (1H, m), 6.31-6.73 (3H, m), 8.26 (1H, d, J= 5.7 Hz)。 m/z 417.2 [M+H] ⁺

實施例13-2

1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

將氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽 (1.90 g，17.3 mmol)、4-溴-2-(二氟甲基)吡啶 (3.00 g，14.4 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(396 mg，433 μmol)、Xantphos (501 mg，865 μmol)、Cs ₂CO ₃(14.1 g，43.3 mmol)和DME (80 mL)的混合物在80°C下，在N ₂下攪拌過夜。過濾混合物並用EtOAc洗滌。將濾液真空濃縮，通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中30%-100%的EtOAc沖提)純化，並用EtOAc-正己烷(1:2，v/v)固化，得到淡黃色固體的所述化合物(1.65 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.71 (1H, br s), 3.81-3.90 (2H, m), 4.22-4.31 (2H, m), 4.85 (1H, br s), 6.30 (1H, dd, J= 5.6, 2.4 Hz), 6.35-6.66 (2H, m), 8.21 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 200.9 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯

在0°C下，向4-硝基苯基氯甲酸酯(3.32 g，16.5 mmol)的THF(10 mL)溶液中逐滴加入1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(1.65 g，8.24 mmol)和 Et ₃N(1.72 mL, 12.4 mmol)的THF(2 mL)溶液。向混合物中進一步加入 Et ₃N(1.72 mL, 12.4 mmol)，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NaHCO ₃水溶液和鹽水洗滌，用 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中10%-60%的EtOAc沖提)純化，得到灰白色固體的所述化合物(2.54 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 4.10-4.18 (2H, m), 4.43 (2H, ddd, J= 9.5, 6.6, 1.0 Hz), 5.49 (1H, tt, J= 6.5, 4.1 Hz), 6.34-6.69 (3H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 8.27-8.34 (3H, m)。 m/z 365.9 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶 (1.22 g，6.41 mmol)和1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (4-硝基苯基)碳酸酯 (2.54 g，6.95 mmol)的THF (20 mL)溶液中加入Et ₃N (3.58 mL，25.7 mmol)。在室溫下，攪拌混合物 2 小時，真空濃縮。殘餘物通過 NH矽膠墊，並用THF 沖提。沖提液真空濃縮，純化經管柱層析法(NH矽膠，用正己烷中20%-100%的 EtOAc沖提)純化，用EtOAc-庚烷結晶，得到白色粉末的所述化合物(2.41 g)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 2.25-2.39 (5H, m), 3.98 (2H, dd, J= 9.7, 3.8 Hz), 4.10-4.24 (4H, m), 4.29-4.49 (4H, m), 4.68 (2H, br d, J= 33.7 Hz), 5.31 (1H, dt, J= 6.5, 3.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J= 5.5, 1.6 Hz), 6.58-6.90 (2H, m), 8.20 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 417.0 [M+H] ⁺

實施例14

1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

將氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽 (2.7 g，25 mmol)、4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶 (4.0 g，18 mmol)、Cs ₂CO ₃(17 g，54 mmol)、Xantphos (0.62 g， 1.1 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(0.49 g，0.54 mmol)和DME (75 mL)的混合物在80°C下，在N ₂下攪拌過夜。過濾混合物並用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中10%-50%的EtOAc沖提)純化，得到淡黃色固體的所述化合物(3.3 g)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 3.65 (2H, dd, J= 9.5, 4.6 Hz), 4.05-4.21 (2H, m), 4.59 (1H, qt, J= 6.5, 4.6 Hz), 5.74 (1H, d, J= 6.4 Hz), 5.88 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.24 (1H, dd, J= 5.9, 2.2 Hz), 7.42-7.82 (2H, m)。 m/z 217.1 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯

在0°C下，向4-硝基苯基氯甲酸酯(4.5 g，22 mmol)的THF(48 mL)溶液中逐滴加入1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(2.4 g，11 mmol)和 Et ₃N(4.6 mL, 33 mmol)的THF(48 mL)溶液。將混合物在0°C下攪拌2小時。將混合物倒入水中並用 EtOAc 萃取。分離有機層，用飽和 NaHCO ₃水溶液和鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中20％-40％的EtOAc沖提)純化，得到黃色油狀的所述化合物(4.5g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 4.06-4.11 (2H, m), 4.38 (2H, ddd, J= 9.4, 6.5, 1.0 Hz), 5.46 (1H, tt, J= 6.5, 4.1 Hz), 5.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.15 (1H, dd, J= 5.7, 2.1 Hz), 7.37-7.65 (3H, m), 7.87 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.28-8.33 (2H, m)。 m/z 382.0 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，將4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶 (1.5 g，7.9 mmol)、1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (3.6 g，9.5 mmol)、NaHCO ₃(3.3 g，39 mmol)、THF (80 mL)和水(50 mL)的混合物攪拌過夜。混合物在室溫下用水猝滅並用EtOAc萃取兩次。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物從EtOAc結晶得到白色固體的所述化合物粗品(2.1 g，62％)。母液經管柱層析法(矽膠，用EtOAc中的0％-20％MeOH沖提和NH矽膠，用EtOAc沖提)純化，並用EtOAc研成粉末以進一步得到白色固體的所述化合物粗品(0.3 g，9％)。

將所得所述化合物粗品(2.4 g)在75℃下溶解於EtOH(432 mL)中。過濾除去不溶性物質。向濾液中加入 60 °C 的正庚烷 (240 mL)。將混合物在 40 °C 下攪拌 2 小時，然後在室溫下攪拌一個週末。通過過濾收集所得到的沉澱物，得到白色固體的所述化合物 (2.1 g)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 2.25-2.38 (5H, m), 3.94 (2H, dd, J= 9.8, 3.7 Hz), 4.16 (4H, br s), 4.26-4.33 (2H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.60-4.77 (2H, m), 5.29 (1H, td, J= 6.4, 2.6 Hz), 5.98 (1H, s), 6.32 (1H, dd, J= 5.9, 2.0 Hz), 7.42-7.81 (1H, m), 7.82 (1H, d, J= 5.9 Hz)。 m/z 433.1 [M+H] ⁺

實施例15

1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮

步驟 1

乙基2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸酯

將乙基2-(氮雜環丁-3-基)乙酸酯 (28.6 mg，200 μmol)、4-氯-2-甲基吡啶 (10.4 mg，200 μmol)、RuPhos Pd G3(16.7 mg，20.0 μmol)以及Cs ₂CO ₃(130 mg，399 μmol)混合物的DME (1 mL)溶液在微波輻射下，在120°C下攪拌2小時。用水 (0.5 mL) 稀釋混合物，並用 EtOAc(1 mL)萃取。濾除不溶性物質，在 60°C下用空氣吹走濃縮溶劑。殘餘物通過製備型 HPLC (YMC-TriartC18，用 MeCN/10 mM NH ₄HCO ₃水溶液沖提) 純化。在 60 °C 下通過空氣吹走來蒸發所需級分，得到所述化合物。所得產物進行下一步反應。

步驟 2

2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸

在室溫下，將上述得到的乙基2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸酯、2 M NaOH (100 μL, 200 μmol)和EtOH (1 mL)的混合物攪拌3小時。用 2 M HCl 酸化混合物，並在 60°C 下通過空氣吹走進行濃縮，得到所述化合物粗品。該產品無需進一步純化即可進行下一步反應。

步驟 3

1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮

在室溫下，將上述得到的 2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸、4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二鹽酸鹽 (52.6 mg，200 μmol)、HATU (75.9 mg，200 μmol)和DIPEA (103 mg，799 μmol)混合物的DMA (1 mL)溶液攪拌過夜。用2M HCl酸化混合物，並在60°C下通過空氣吹走進行濃縮。殘餘物通過製備型HPLC(YMC-TriartC18，用 MeCN/10 mM NH ₄HCO ₃水溶液沖提)純化。在60°C下通過空氣吹走來蒸發所需級分，得到所述化合物(29 mg)。 m/z 379.2 [M+H] ⁺

實施例 20

1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

將氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯(38.8 mg，79.9 μmol)、4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(40.0 mg，160 μmol)、4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(40.0 mg，160 μmol)、RuPhos Pd G4 (6.80 mg，7.99 μmol) 和 Cs ₂CO ₃(78.1 mg，240 μmol)混合物的DME (1 mL)溶液在微波輻射下，於120°C攪拌1小時。用水 (0.5 mL) 稀釋混合物，並用 EtOAc (1 mL) 萃取。濾除不溶性物質，在 60°C下通過空氣吹走來濃縮溶劑。殘餘物通過製備型 HPLC (YMC-TriartC18，用 MeCN/10 mM NH ₄HCO ₃水溶液沖提) 純化。在 60 °C 下通過空氣吹走來蒸發所需級分，得到所述化合物。 m/z 459.1 [M+H] ⁺

實施例 21

1-(2,5-二氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

將氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯 (38.8 mg，79.9 μmol)、2,5-二氯-4-氟吡啶 (26.6 mg，160 μmol)、2,5-二氯-4-氟吡啶 (26.6 mg，160 μmol)、DIPEA (41.3 mg，320 μmol)混合物的DMA (1 mL)溶液在100°C下攪拌過夜。通過在60°C下用空氣吹走來濃縮混合物。殘餘物通過製備型 HPLC (YMC-TriartC18，用 MeCN/10 mM NH ₄HCO ₃水溶液沖提) 純化。通過在60°C下用空氣吹走來蒸發所需級分，得到所述化合物。 m/z 435.1 [M+H] ⁺

實施例 23-1

1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

將氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽 (380 mg，3.47 mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶 (1.01 g，5.55 mmol) 和 DIPEA (2.42 mL, 13.9 mmol)混合物的DMA(10 mL)溶液在80°C下攪拌16小時。殘餘物通過製備型 HPLC(CERI L-層析管柱 2 ODS，用含有 10 mM 碳酸氫銨的H ₂O的乙腈溶液沖提)純化，得到白色固體的所述化合物 (651 mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO- d ₆ ，300K)δ3.71-3.90(2H，m)，4.30(2H，ddd，J = 9.8，6.8，1.2Hz)，4.62(1H，qt，J = 6.6，4.4Hz)，5.83(1H，d，J = 6.6Hz)，6.59(1H，d，J = 6.1Hz)，8.28(1H，d，J = 6.1Hz)。 m/z 220.2 [M+H] ⁺

步驟 2

4-硝基苯基 (1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基) 碳酸酯

室溫下，向1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-醇 (645 mg，2.94 mmol) 和 Et ₃N (1.23 mL, 8.83 mmol)的THF (20 mL) 溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (1.19 g，5.89 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。通過加入飽和NaHCO ₃水溶液來猝滅反應，並用EtOAc萃取混合物。有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾，真空濃縮。殘餘物經管柱層析法(矽膠，用正己烷中0%-60% 的EtOAc沖提)純化，得到白色固體的所述化合物(1.12 g)。 m/z 385.2 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向4-硝基苯基(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基)碳酸酯(482 mg，1.25 mmol)和4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二鹽酸鹽(300 mg，1.14 mmol)的THF (20 mL)溶液中加入Et ₃N (636 μL，4.56 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌有機層，過濾並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH 矽膠，用正己烷中50%-100%的EtOAc沖提)純化，並從EtOAc-庚烷中結晶，得到白色粉末的所述化合物 (395 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 2.23-2.39 (5H, m), 4.05-4.25 (6H, m), 4.31-4.52 (4H, m), 4.59-4.78 (2H, m), 5.31 (1H, br dd, J = 6.2, 4.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.1 Hz)。 m/z 436.3 [M+H] ⁺

實施例23-2

1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

平行合成

將氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯(38.8 mg，79.9 μmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(0.16 g，160 μmol)、DIPEA(55.7 μL，320 μmol)混合物的DMA(1 mL)溶液在100°C攪拌過夜。通過在60°C下用空氣吹走來濃縮混合物。通過製備型 HPLC(YMCTriartC18，用 MeCN/10 mM NH ₄HCO ₃水溶液沖提)純化殘餘物。通過在60°C下用空氣吹走來蒸發所需級分，得到所述化合物(15.3 mg)。 m/z 436.1 [M+H] ⁺

實施例 36

1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

在室溫下，向氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(1g，9mmol)的DME(50mL)溶液中加入4-溴-2-甲氧基吡啶(2g，0.01mol)、Cs ₂CO ₃(7g，0.02mol)、甲烷磺酸基(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(0.4 g，0.5 mmol)。將混合物在100°C，在N ₂下攪拌 15 小時。將所得混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮。將殘餘物從EtOAc中結晶，得到淺棕色固體的所述化合物 (1.09 g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO- d ₆ ，300K)δ3.58(1H，dd，J=8.6，4.6Hz)，3.55-3.56(1H，m)，3.75(3H，s)，4.04-4.11(2H，m)，4.49-4.63(1H，m)，5.63(1H，d，J=2.0Hz)，5.69(1H，d，J=6.4Hz)，6.05(1H，dd，J=5.6，2.0Hz)，7.75(1H，d，J=5.6Hz)。 m/z 181.1 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯

在室溫下，向1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(1.09 g，6.05 mmol)和 Et3N(2.53 mL, 18.1 mmol)的THF(40 mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(2.44 g，12.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。向混合物中加入水，並用 EtOAc萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物經管柱層析法(矽膠，用正己烷中5%-85%的EtOAc沖提)純化，得到白色固體狀的所述化合物(1.5 g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl ₃，300K)δ3.90(3H，s)，4.01-4.08(2H，m)，4.30-4.38(2H，m)，5.44(1H，tt，J = 6.5，4.1Hz)，5.71(1H，d，J = 1.9Hz)，6.04(1H，dd，J = 5.9，2.1Hz)，7.37-7.43(2H，m)，7.89(1H，d，J = 6.0Hz)，8.27-8.33(2H，m)。 m/z 346.1 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶(200 mg，1.05 mmol)和1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(399 mg，1.16 mmol)的THF (20 mL)溶液中加入Et ₃N (586 μL, 4.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入水，並用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物經管柱層析法(NH 矽膠，用正己烷中10%-90%的EtOAc沖提)純化，得到白色固體。將固體從 EtOAc-庚烷中結晶，得到無色晶體的所述化合物 (250 mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO- d ₆ ，300K)δ2.28-2.36(5H，m)，3.76(3H，s)，3.87(2H，dd，J = 9.3，3.9Hz)，4.10-4.27(6H，m)，4.35(1H，s)，4.43(1H，s)，4.63(1H，br s)，4.71(1H，br s)，5.22-5.34(1H，m)，5.72(1H，s)，6.12(1H，dd，J = 5.7，1.8Hz)，7.78(1H，d，J = 5.6Hz)。 m/z 397.2 [M+H] ⁺

實施例 37

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

在密封管中，將氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(1.00 g，9.13 mmol)、2-氯-4-氟吡啶(1.44 g，將 11.0 mmol)、DIPEA (4.77 mL，27.4 mmol)以及DMSO (5 mL)混合物在100°C下攪拌過夜。將反應混合物倒入 K ₂CO ₃水溶液中，並用 EtOAc 萃取三次。用鹽水洗滌有機層，用 MgSO ₄乾燥並真空濃縮，得到米色粉末的所述化合物粗品 (1.94 g)。 m/z 185.0 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯

在室溫下，向粗品 1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(1.94 g)和 4-硝基苯基氯甲酸酯(2.76 g，13.7 mmol)的THF(50 mL)溶液中加入Et ₃N(3.82 mL, 27.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入4-硝基苯基氯甲酸酯(920 mg，4.56 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO ₃水溶液中並用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，用 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中10%-100%的EtOAc沖提)純化，得到淡黃色粉末的所述化合物(2.92 g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl ₃，300K)δ4.05-4.15(2H，m)，4.39(2H，ddd，J = 9.5，6.5，1.1 Hz)，5.47(1H，tt，J = 6.5，4.1 Hz)，6.23(1H，dd，J = 5.7，2.1 Hz)，6.31(1H，d，J = 2.2 Hz)，7.36-7.44(2H，m)，8.04(1H，d，J = 5.9 Hz)，8.28-8.34(2H，m)。 m/z 350.2 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，將4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶 (1.20 g，6.31 mmol)、1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(2.21 g，1 Eq, 6.31 mmol)、Et ₃N (1.05 mL, 7.57 mmol)以及THF (30 mL)混合物攪拌過夜。用水稀釋反應混合物。通過過濾來收集沉澱物，用水洗滌，得到淡黃色粉末的所述化合物粗品(1.79 g)。用 EtOAc 萃取濾液三次。用鹽水洗滌有機層，用MgSO ₄乾燥，真空濃縮，得到黃色粉末的另外的所述化合物粗品(0.71 g)。將獲得的所述化合物粗品合併，用管柱層析法 (NH 矽膠，用正己烷中30%-100%的EtOAc沖提)純化，用 EtOAc研成粉末，得到固體 (2.09 g)。用 EtOH-庚烷重結晶固體，得到白色粉末的所述化合物 (1.99 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.43 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.48-2.53 (3H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.30-4.38 (2H, m), 4.48-4.54 (2H, m), 4.66-4.74 (2H, m), 5.35-5.47 (1H, m), 6.20 (1H, dd, J= 5.7, 2.1 Hz), 6.28 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J= 5.9 Hz)。 m/z 401.2 [M+H] ⁺

實施例40-1

1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

將氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(3.42 g，31.2 mmol)、2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(8.00 g，26.0 mmol)、Et ₃N (10.9 mL, 78.1 mmol)以及DMSO (80 mL)的混合物在 60°C下攪拌 4 小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO ₃水溶液中，並用 EtOAc 萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，用MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中30%-70%的EtOAc沖提)純化，得到無色粉末的所述化合物(4.13 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.27 (1H, d, J= 5.9 Hz), 3.86-3.94 (2H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 4.89 (1H, qt, J= 6.3, 4.2 Hz), 6.34 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.51 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 m/z 253.0 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

將 1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇 (1.01 g，4.00 mmol)、三甲基環三硼氧烷(THF中約50%) (2.3 mL, 8.00 mmol)、XPhos Pd G3 (84.6 mg，100 μmol)、Cs ₂CO ₃(2.61 g，8.00 mmol)以及DME (18 mL)的混合物在N ₂和微波輻射下，在100°C下加熱1小時。重複反應併合並，共使用16.67 mmol 1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇。用EtOAc和水稀釋反應混合物，然後通過矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液兩次。用鹽水洗滌有機層，用MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中20％-70％的EtOAc沖提)純化，並用EtOAc-正己烷研成粉末，得到無色粉末的所述化合物(3.50 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.48 (3H, s), 2.57 (1H, d, J= 6.1 Hz), 3.81-3.87 (2H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 4.86 (1H, qt, J= 6.3, 4.2 Hz), 6.21 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.46 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 m/z 233.0 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯

在室溫下，向 1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(3.49 g，15.0 mmol)和 4-硝基苯基氯甲酸酯(6.06 g，30.1 mmol)的THF(50 mL)和 CH ₃CN(50 mL)溶液中加入Et ₃N(6.28 mL，45.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應混合物。將殘餘物倒入飽和NaHCO ₃水溶液中並用 EtOAc 萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，用 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中20%-60%的EtOAc沖提)純化，得到淡黃色粉末的所述化合物(5.27 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.51 (3H, s), 4.09-4.16 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 5.48 (1H, tt, J= 6.5, 4.0 Hz), 6.27 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.51 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 8.28-8.34 (2H, m)。 m/z 398.0 [M+H] ⁺

步驟 4

1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，將4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶(2.50 g，13.1 mmol)、1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(5.27 g，13.3 mmol)、Et ₃N(2.20 mL，15.8 mmol)以及THF (80 mL)的混合物攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH 矽膠，用正己烷中30%-80%的EtOAc沖提)純化。將該產品 (5.01 g) 從 EtOH-庚烷中重結晶，得到無色粉末的所述化合物 (4.50 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.37-2.47 (2H, m), 2.47-2.53 (6H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.32-4.41 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 4.67-4.73 (2H, m), 5.37-5.48 (1H, m), 6.24 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.49 (1H, d, J= 2.2 Hz)。 m/z 449.2 [M+H] ⁺

實施例40-2

1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

將氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯(34.1 mg，65.9 μmol)、4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(31.6 mg，132 μmol)、甲烷磺酸基(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (5.60 mg，6.59 μmol)、Cs ₂CO ₃(64.4 mg，198 μmol)以及DME (0.8 mL)的混合物在微波輻射下加熱至120°C並持續1小時。混合物通過管柱層析法(NH 矽膠，用正己烷中20%-70%的EtOAc沖提)純化，得到白色無定形固體的所述化合物 (14.8 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.40-2.48 (2H, m), 2.48-2.52 (6H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 4.24 (4H, td, J= 7.6, 3.9 Hz), 4.33-4.40 (2H, m), 4.53 (2H, br d, J= 2.2 Hz), 4.70 (2H, s), 5.38-5.47 (1H, m), 6.24 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.49 (1H, d, J= 2.2 Hz)。 m/z 449.3 [M+H] ⁺

實施例50

(S)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在 0°C 下，將三光氣 (8.9 mg，30 μmol) 添加到 DMAP (11 mg，86 μmol)、三乙胺 (35 mg，0.34 mmol)和(S)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-醇 (20 mg，86 μmol)在THF(3 mL)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌 30 分鐘。在 0°C 下，將4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶鹽酸鹽 (23 mg，0.10 mmol)加入到反應混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。在室溫下將混合物倒入飽和NaHCO ₃水溶液中，並用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，用 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過製備型 HPLC (YMC-Triart C18，用含有 10 mM 碳酸氫銨的H ₂O的乙腈溶液沖提) 純化，得到白色固體的所述化合物 (7.9 mg)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.28-2.52 (7H, m), 3.48-3.58 (3H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 4.21 (4H, dt, J= 9.8, 7.6 Hz), 4.36-4.73 (4H, m), 5.41-5.56 (1H, m), 6.45-6.57 (1H, m), 6.69-6.80 (1H, m), 8.26-8.36 (1H, m)。 m/z 449.4 [M+H] ⁺

實施例70

(R)-1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮

步驟 1

乙基2-(氮雜環丁-3-基)乙酸酯三氟乙酸酯

在室溫下，向叔丁基 3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯 (300 mg，1.23 mmol) 溶液中加入TFA (703 mg，6.17 mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌16小時，真空濃縮(與甲苯共沸)，得到無色油狀的所述化合物(395mg)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.27 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.72 (2H, d, J= 7.2 Hz), 3.31 (1H, dt, J= 15.8, 8.2 Hz), 3.92-4.05 (2H, m), 4.16 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.23-4.35 (2H, m), 8.47 (1H, br s), 8.81 (1H, br s)。 m/z 144.1 [M+H] ⁺

步驟 2

乙基2-(1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸酯

室溫下，向 乙基2-(氮雜環丁-3-基)乙酸酯三氟乙酸酯 (228 mg，713 μmol) 的 DMSO (3 mL)溶液中加入2-氯-4-氟吡啶 (141 mg，1.07 mmol)和DIPEA (373 μL, 2.14 mmol)。將混合物在100°C攪拌16小時。向混合物中加入水，用EtOAc 萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用MgSO ₄乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過管柱層析法(NH矽膠，用正己烷中2%-30%的EtOAc沖提)純化，得到白色固體的所述化合物(152mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.71 (2H, d, J= 7.8 Hz), 2.95-3.08 (1H, m), 3.63 (2H, dd, J= 8.4, 5.7 Hz), 4.02-4.10 (4H, m), 6.29-6.35 (2H, m), 7.88 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 255.0 [M+H] ⁺

步驟 3

2-(1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸鈉

將 乙基2-(1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸酯 (150 mg，590 μmol)、2 M NaOH (590 μL, 1.18 mmol) 和 EtOH (2 mL) 的混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮並與甲苯共沸，得到白色固體的所述化合物粗品 (169 mg)。該物質無需進一步純化即可用於下一步反應。

步驟 4

(R)-1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮

在室溫下向 2-(1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙酸鈉 (45.6 mg) 的 THF (2 mL) 溶液中加入草醯氯 (91.7 mg，722 μmol) 和 N,N-二甲基甲醯胺 (1.12 μL, 14.4 μmol)。在室溫下攪拌1小時後，將草醯氯 (91.7 mg，722 μmol) 加入反應混合物中。將混合物在相同溫度下在N ₂下攪拌 3 小時。將混合物在真空中濃縮並與甲苯共沸。向殘餘物中加入( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶半( 2R,3R)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯)氧基)琥珀酸酯 (93.9 mg，159 μmol) 和THF(1 mL)。在0°C下攪拌5分鐘後，將飽和NaHCO ₃水溶液(1 mL)緩慢加入到反應混合物中。將混合物在室溫，在N ₂下攪拌16小時。向混合物中加入水，並用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物經管柱層析法(NH矽膠，用正己烷中0%-50%的EtOAc沖提)純化，得到白色固體的所述化合物(17.0 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 1.33 (3H, dd, J= 10.5, 6.1 Hz), 2.26-2.40 (5H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.08 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.14-4.23 (2H, m), 4.26-4.54 (4H, m), 5.04-5.20 (1H, m), 5.24-5.36 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J= 5.6, 2.0 Hz), 6.44-6.47 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J= 5.7, 1.6 Hz), 13.10 (2H, br s)。 m/z 413.2 [M+H] ⁺

實施例57-1

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶雙三氟乙酸酯

在室溫下，將叔丁基4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯(6.42 g，21.1 mmol)和TFA (13.0 mL，169 mmol)的混合物攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮並與甲苯共沸，得到淡黃色固體的所述化合物粗品 (14.2 g)。 m/z 205.1 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向粗品4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4- d]嘧啶雙三氟乙酸酯(375 mg，)的THF(6 mL)溶液中加入4-硝基苯基(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)碳酸酯(213 mg，556.1 μmol)和Et ₃N (310 μL，2.22 mmol)。將混合物在相同溫度下在N ₂下攪拌16小時。將水加入混合物中，並用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH 矽膠，用正己烷中50%-100%的EtOAc沖提)和(矽膠，用EtOAc中0%-20%的MeOH沖提)純化，得到白色粉末的所述化合物(143 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.25-1.31 (3H, m), 2.42 (2H, quind, J= 7.5, 3.2 Hz), 2.70-2.78 (2H, m), 4.04 (2H, br dd, J= 9.2, 3.5 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.35-4.43 (2H, m), 4.50-4.56 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.39-5.48 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.62 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 449.2 [M+H] ⁺

實施例57-2

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向 1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇 (30.0 mg，138 μmol)的THF (1.5 mL)溶液中加入 4-硝基苯基氯甲酸酯 (36.0 mg，179 μmol) 和 Et ₃N (38.3 μL, 275 μmol)。在相同溫度下攪拌2小時後，將粗品4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶雙三氟乙酸酯 (79.6 mg)和Et ₃N (95.8 μL, 688 μmol)加入到反應混合物中。在N ₂下，在相同溫度下攪拌混合物 16小時。將水加入混合物中，用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH 矽膠，用正己烷中0%-30%的EtOAc沖提)純化，得到白色無定形的所述化合物 (32.5 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.24-1.32 (3H, m), 2.38-2.47 (2H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 4.01-4.07 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.35-4.43 (2H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 4.70 (2H, br s), 5.39-5.48 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J= 5.7, 2.3 Hz), 6.63 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 m/z 449.2 [M+H] ⁺

實施例58-1

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯半富馬酸鹽

室溫下，向4-硝基苯基(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)碳酸酯(517mg，1.349mmol)和粗品4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-6,7-二氫- 5H-吡咯並[3,4- d]嘧啶雙三氟乙酸酯(910.0mg)的THF(5 mL) 溶液中加入 Et3N (1.00 mL, 7.17 mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌過夜。真空濃縮混合物，將殘餘物溶解在 EtOAc 中。將飽和 NaHCO ₃水溶液加入到溶液中，用 EtOAc 萃取混合物。分離有機層，用飽和 NaHCO ₃水溶液洗滌四次，用鹽水洗滌兩次，用 Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過管柱層析法(NH矽膠，用30%-70% EtOAc的正己烷溶液沖提)純化，然後通過管柱層析法(矽膠，用0%-20% MeOH的EtOAc溶液沖提)純化，得到1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯(312mg)，為無色油狀物。將油狀物溶解在THF(5mL)中，並向其中加入富馬酸(40.4mg，0.348mmol)。將混合物在50°C下攪拌5分鐘。將溶液真空濃縮。向殘餘物中加入EtOH(1.5mL)和MeCN(10mL)。將懸浮液在 50°C下攪拌 10 分鐘，冷卻至室溫並保持 20 分鐘。通過過濾來收集沉澱物並用 MeCN洗滌，真空乾燥得到白色粉末。向粉末中加入 EtOH (10 mL) 和 MeCN (10 mL)。將懸浮液在50°C下攪拌 10 分鐘。真空濃縮溶液。向殘餘物中加入 EtOH (1.5 mL) 和 MeCN (10 mL)。對溶液進行超聲處理得到懸浮液，真空濃縮懸浮液得到白色粉末的所述化合物 (295 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 1.14-1.21 (3H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.61 (2H, q, J= 7.7 Hz), 4.01 (2H, dd, J= 10.0, 3.9 Hz), 4.12-4.23 (4H, m), 4.32-4.76 (6H, m), 5.24-5.36 (1H, m), 6.57-6.65 (2H, m), 6.81 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J= 5.6 Hz), 13.05 (1H, br s)。 m/z 449.2 [M+H] ⁺

實施例58-2

1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-d]-嘧啶-6-羧酸酯半富馬酸鹽

室溫下，將 MeOH (10 mL) 和 THF (5 mL) 添加到 1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯 (127 mg，283 μmol) 和富馬酸 (33.0 mg，284 μmol)的混合物中。將混合物在50°下攪拌 10 分鐘。將溶液真空濃縮，將殘餘物溶解在 EtOH (0.5 mL) 中。用MeCN (10 mL) 稀釋溶液，將所得懸浮液在 50°C下攪拌 30 分鐘，冷卻至室溫，並在相同溫度下放置3小時。通過過濾收集沉澱物並用MeCN洗滌，真空乾燥，得到白色粉末的所述化合物 (91.6 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 1.13-1.22 (3H, m), 2.24-2.39 (2H, m), 2.61 (2H, q, J= 7.6 Hz), 3.95-4.06 (2H, m), 4.09-4.24 (4H, m), 4.31-4.49 (4H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 5.31 (1H, s), 6.58-6.65 (2H, m), 6.81 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J= 5.6 Hz), 13.06 (1H, br s)。 m/z 449.1 [M+H] ⁺

實施例65-1

1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (2200 mg，7.61 mmol)、Cs ₂CO ₃(3.72 g，11.4 mmol) 和 4-溴-6-甲基氯吡啶 (1.88 g，9.12 mmol) 在甲苯 (88 mL) 中的懸浮液中加入 RuPhos Pd G4 (647 mg，760 μmol) 。將混合物在Ar下在 110 °C 下攪拌過夜。合併另一批化合物，其中使用了 500 mg 氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯。在室溫下用水猝滅混合物並用 EtOAc 萃取。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH 矽膠和矽膠，用 EtOAc 中的 0% - 30% MeOH 沖提)純化並用 EtOAc 研成粉末。將殘餘物(2.5 g) 用 THF(95 mL) 在 60 °C 下溶解。在 60°C下向混合物中加入庚烷(40 mL)。在60°C下攪拌1小時後，將庚烷(55 mL)加入到反應混合物中。混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集所得沉澱物，得到白色固體的所述化合物(2.3 g)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 2.27 (3H, s), 2.29-2.36 (5H, m), 3.92 (2H, dd, J= 9.7, 3.8 Hz), 4.12-4.21 (4H, m), 4.29 (2H, br t, J= 7.9 Hz), 4.33-4.47 (2H, m), 4.60-4.76 (2H, m), 5.19-5.36 (1H, m), 6.28 (2H, d, J= 5.1 Hz)。 m/z 415.1 [M+H] ⁺

實施例65-2

1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

粗品氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯 (1.5 g，1.8 mmol)、4-溴-2-氯-6-甲基吡啶 (0.52 g，2.5 mmol)、甲烷磺酸基(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.15 g，0.18 mmol)、Cs ₂CO ₃(2.9 g，9.0 mmol) 和 DME (15 mL) 的混合物在微波輻射下加熱至 120°C並持續 2 小時。混合物通過管柱層析法 (矽膠，用 EtOAc 中的 0% - 20% MeOH 沖提) 純化，然後通過管柱層析法 (NH 矽膠，用正己烷中的 40% - 90% EtOAc 沖提) 純化。將殘餘物用EtOAc-正己烷研成粉末，得到白色固體的所述化合物(266 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 2.27 (3H, s), 2.28-2.37 (5H, m), 3.92 (2H, dd, J= 10.0, 3.7 Hz), 4.16 (4H, br s), 4.29 (2H, br t, J= 7.9 Hz), 4.34-4.48 (2H, m), 4.59-4.77 (2H, m), 5.20-5.36 (1H, m), 6.28 (2H, d, J= 4.9 Hz)。 m/z 415.3 [M+H] ⁺

實施例65-3

1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯

粗品氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯 (39.4 mg)、4-溴-6-甲基氯吡啶(17.9 mg，86.5 μmol)、RuPhos Pd G4 (7.5 mg，8.8 μmol)、 Cs ₂CO ₃(77.4 mg，238 μmol) 和 DME (2 mL) 的混合物在微波輻射下加熱至 120°C並持續 2 小時。將混合物真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法 (NH 矽膠，用 正己烷中50%-100%的EtOAc沖提) 純化，然後通過管柱層析法 (矽膠，用EtOAc中0%-20%的MeOH沖提) 進一步純化，得到白色粉末的所述化合物(11.8 mg)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.36-2.48 (5H, m), 2.49-2.53 (3H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.19-4.28 (4H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 4.47-4.55 (2H, m), 4.70 (2H, br s), 5.32-5.46 (1H, m), 6.05 (1H, d, J= 1.9 Hz), 6.14 (1H, d, J= 1.9 Hz)。 m/z 415.3 [M+H] ⁺

實施例67

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯

步驟 1

1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向叔丁基 3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯 (447 mg，2.579 mmol) 和 4-硝基苯酚氯甲酸酯 (525 mg，2.602 mmol) 的 THF (20 mL) 溶液中加入 Et ₃N (1.18 mL, 8.49 mmol)。在相同溫度下攪拌 2 小時後，將飽和 NaHCO ₃水溶液 (10 mL) 和 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-6,7-二氫- 5H-吡咯並[3,4- d]嘧啶半 ( 2R,3R)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯)氧基)琥珀酸酯 (1000 mg，1.70 mmol) 加入反應混合物中。將混合物在室溫下攪拌2天。將飽和NaHCO ₃水溶液加入混合物中並用 EtOAc萃取混合物。分離有機層，用飽和 NaHCO ₃水溶液洗滌三次和鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用EtOAc中0％-30％MeOH沖提)純化，得到無色泡沫的所述化合物(654mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.37-1.43 (3H, m), 1.45 (9H, s), 2.37-2.48 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.89-4.01 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 4.22-4.34 (4H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.05-5.26 (2H, m)。 m/z 404.4 [M+H] ⁺

步驟 2

氮雜環丁-3-基 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯

在室溫下將 TFA (5 mL) 加入 1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (654 mg，1.620 mmol) 中。將混合物在相同溫度下攪拌 20 分鐘。將混合物真空濃縮，得到棕色油狀所述化合物粗品(1216mg)。該產品無需進一步純化即可進行下一步反應。

¹H NMR (300 MHz, CD3OD, 300 K) δ 1.46-1.69 (3H, m), 2.46-2.63 (5H, m), 4.16-4.30 (2H, m), 4.37-4.81 (8H, m), 5.19-5.42 (2H, m)。 m/z 304.3 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向氮雜環丁-3-基 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯雙三氟乙酸酯 (48.3 mg，90.9 μmol) 在 DMSO (0.5 mL) 中的溶液中加入 2-氯-4-氟吡啶 (17.9 mg，136 μmol) 和 DIPEA (47.5 μL，273 μmol)。將混合物在 N ₂下在 100°C下攪拌16小時。將水加入混合物中，並用 EtOAc 萃取混合物。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH 矽膠，用正己烷中50%-100%的EtOAc沖提)純化，得到淡黃色油狀的所述化合物(19.7 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 1.39-1.44 (3H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 2.50-2.54 (3H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.25-4.38 (4H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.53-4.63 (1H, m), 5.07-5.17 (1H, m), 5.35-5.48 (1H, m), 6.18-6.22 (1H, m), 6.27-6.29 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m)。 m/z 415.2 [M+H] ⁺

實施例68-1

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯富馬酸酯

步驟 1-1

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽 (100 mg，913 μmol)、2-氯-4-氟吡啶 (180 mg，1.37 mmol)、DIPEA (477 μL, 2.74 mmol) 和 DMSO 的混合物(0.5 mL) 在密封管中在 100°C下攪拌過夜。將反應混合物倒入 K ₂CO ₃水溶液中，並用 EtOAc 萃取三次。用鹽水洗滌有機層，經 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中10%-100%的EtOAc沖提) 純化，得到無色粉末的所述化合物(166 mg)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 2.84 (1H, br d, J= 5.3 Hz), 3.77-3.88 (2H, m), 4.17-4.29 (2H, m), 4.76-4.92 (1H, m), 6.16 (1H, dd, J= 5.7, 2.3 Hz), 6.24 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.95 (1H, d, J= 5.7 Hz)。 m/z 185.2 [M+H] ⁺

步驟 1-2

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇

將反應混合物倒入 K ₂CO ₃水溶液中，用 EtOAc 萃取三次。用鹽水洗滌有機層，用 MgSO ₄乾燥，真空濃縮，得到淡黃色粉末的所述化合物粗品 (542 mg)。 m/z 185.2 [M+H] ⁺

步驟 2

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯

在室溫下，向粗品 1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(542 mg)和 Et3N(1.15 mL, 8.22 mmol)的THF(20 mL)溶液中加入 4-硝基苯基氯甲酸酯(1.10 g，5.48 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和 NaHCO ₃水溶液中，並用 EtOAc 萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，經 MgSO ₄乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過管柱層析法(矽膠，用正己烷中10％-100％EtOAc沖提)純化，得到淡黃色粉末的所述化合物(825mg)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃, 300 K) δ 4.05-4.16 (2H, m), 4.34-4.45 (2H, m), 5.47 (1H, tt, J= 6.5, 4.1 Hz), 6.23 (1H, dd, J= 5.7, 2.3 Hz), 6.31 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 8.04 (1H, d, J= 5.7 Hz), 8.27-8.35 (2H, m)。 m/z 350.2 [M+H] ⁺

步驟 3

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 ( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯

在室溫下，向( R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-6,7-二氫- 5H-吡咯並[3,4- d]嘧啶半(( 2R,3R)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯)氧基)-琥珀酸酯) (參見 WO2018066718) (255 mg，321 0mol)、NaHCO ₃(200 mg，2.38 mmol)、水 (2 mL) 和THF (6 mL)的溶液中加入1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(269 mg，770 μmol)。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NaHCO ₃水溶液和鹽水洗滌，用MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH矽膠，用正己烷中20％-100％的EtOAc沖提)純化，得到無色膠狀的所述化合物粗品(303mg)。 該產品無需進一步純化即可進行下一步反應。 m/z 415.1 [M+H] ⁺

步驟 4

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯富馬酸酯

將粗品1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯(295 mg)和富馬酸(74 mg，0.64 mmol) 在2-丙醇(1 mL)中的混合物在50°C下攪拌。在50°C下向所得溶液中逐滴加入 MeCN (10 mL)。讓整個混合物冷卻至室溫過夜。過濾沉澱物，用MeCN洗滌，乾燥，得到無色固體的1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯富馬酸酯(162 mg)。真空濃縮母液，用MeCN (4 mL)稀釋，靜置過夜。過濾形成的沉澱物，用MeCN洗滌，乾燥，得到無色固體的所述化合物 (83 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 1.33 (3H, dd, J= 10.5, 6.1 Hz), 2.26-2.40 (5H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.08 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.14-4.23 (2H, m), 4.26-4.54 (4H, m), 5.04-5.20 (1H, m), 5.24-5.36 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J= 5.6, 2.0 Hz), 6.44-6.47 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J= 5.7, 1.6 Hz), 13.10 (2H, br s). m/z 415.2 [M+H] ⁺

實施例68-2

1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯富馬酸酯

在室溫下，向 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶半(( 2R, 3R)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯)氧基)-琥珀酸酯) (120 mg，151 μmol)、NaHCO ₃(127 mg，1.51 mmol)、H ₂O (5 mL)和THF(10 mL)的溶液中加入1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(116 mg，332 μmol)。室溫下攪拌混合物過夜。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NaHCO ₃水溶液和鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過NH矽膠墊並用THF沖提。將沖提液真空濃縮，並通過管柱層析法(矽膠，用 EtOAc中的0%-15%MeOH沖提)純化，得到無色膠狀的1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯 (78 mg，0.188 mmol)。將產物和富馬酸 (22 mg，0.19 mmol) 的混合物溶解在 EtOH中。將溶液真空濃縮，在MeCN (4 mL)中稀釋，靜置過夜。過濾形成的沉澱物，用MeCN洗滌，乾燥，得到無色固體的所述化合物(50 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 1.33 (3H, dd, J= 10.5, 6.1 Hz), 2.26-2.40 (5H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.08 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.14-4.23 (2H, m), 4.26-4.54 (4H, m), 5.04-5.20 (1H, m), 5.24-5.36 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J= 5.6, 2.0 Hz), 6.44-6.47 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J= 5.7, 1.6 Hz), 13.10 (2H, br s)。 m/z 415.1 [M+H] ⁺

實施例92

1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮

步驟 1

叔丁基3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯

將無水 DMA (10 mL) 和鋅 (3.2 g，49 mmol) 的混合物在20°C下攪拌，同時以保持溫度低於65°C的速率添加1,2-二溴乙烷 (0.87 g，4.7 mmol)和TMS-Cl (0.51 g，4.7 mmol) 的混合物。將所得漿料陳化15分鐘。將叔丁基3-碘氮雜環丁-1-羧酸酯 (9.1 g，32 mmol)的DMA (20 mL)溶液在1小時內以保持溫度低於65°C的速率逐滴加入，且然後將乳白色的懸浮液攪拌30分鐘，同時緩慢冷卻至20°C，得到混合物A。將[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物 (1.2 g，1.5 mmol)、CuI (0.28 g，1.5 mmol)以及4-溴-2-甲基吡啶 (5.0 g, 29 mmol)在DMA (10 mL)中的混合物在N ₂下放置。將所得混合物用交替的真空/N ₂吹掃脫氣至混合物 B。將上述製備的混合物A加入混合物 B。用真空/N ₂脫氣混合物兩次，然後加熱至80°C並保持2小時。混合物經矽藻土過濾，且濾液用EtOAc稀釋。有機混合物用飽和NaHCO ₃水溶液、鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並蒸發至棕色油。殘餘物通過管柱層析法(NH矽膠，用正己烷中0％-60％EtOAc沖提)純化，得到黃色油狀的所述化合物(1.23g)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 1.40 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.69-3.89 (3H, m), 4.16-4.30 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J= 5.1, 1.7 Hz), 7.22 (1H, s), 8.38 (1H, d, J= 5.1 Hz)。 m/z 249.3 [M+H] ⁺

步驟 2

苄基2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基)乙酸酯

在室溫下，將 叔丁基3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯 (3.00 g，12.1 mmol)和EtOAc (15.1 mL，60.4 mmol)中的4 M HCl的混合物攪拌16小時。真空濃縮混合物得到固體。將固體溶解在DMF (4 mL)中並加入Et ₃N (1.83 g，18.1 mmol)和2-溴乙酸苄酯 (996 mg，4.35 mmol)。室溫下攪拌混合物16小時。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水和水洗滌，用MgSO ₄乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(NH矽膠，用正己烷中30%-100%的 EtOAc沖提，然後用矽膠，用EtOAc中0%-20%的MeOH沖提)純化，得到無色油狀的第6個所述化合物(437 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 2.44 (3H, s), 3.21-3.28 (2H, m), 3.38 (2H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J= 4.9, 1.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 8.35 (1H, d, J= 4.9 Hz)。 m/z 297.3 [M+H] ⁺

步驟 3

2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基)乙酸

向苄基 2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基)乙酸酯(430 mg，1.45 mmol) 的EtOH (10 mL)溶液中加入10% Pd-C (77.2 mg)，且在室溫下在H ₂氣氛下攪拌混合物18小時。濾除不溶性物質。真空濃縮濾液，得到無色油狀的所述化合物 (305 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 300 K) δ 2.45 (3H, s), 3.44 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.52-3.62 (2H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 3.86-3.98 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J= 5.3, 1.6 Hz), 7.26 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 5.1 Hz)。1H不存在。 m/z 207.1 [M+H] ⁺

步驟 4

1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮

向2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基)乙酸(50 mg，0.24 mmol)的 DMF(3 mL)溶液中加入4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶二鹽酸鹽(77 mg，0.29 mmol)、DIPEA (0.13 g，0.97 mmol)以及HATU (0.12 g，0.32 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法 (NH矽膠，用正己烷中20%-100%的EtOAc沖提，然後用 EtOAc中0%-20%的MeOH沖提)和製備HPLC (CERI L-層析管柱 2 ODS，用含有10 mM 碳酸氫銨的H ₂O的乙腈溶液沖提) 純化，然後從 EtOAc-正庚烷中結晶，得到白色粉末的所述化合物 (17 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃, 297 K) δ 2.35-2.47 (2H, m), 2.49-2.52 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.30-3.42 (4H, m), 3.71 (1H, quin, J= 7.4 Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.19-4.31 (4H, m), 4.52-4.64 (2H, m), 4.69-4.84 (2H, m), 7.04 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.08 (1H, s), 8.42 (1H, d, J= 5.1 Hz)。 m/z 379.3 [M+H] ⁺

表1. 實施例1-95的化學物結構、化合物名稱、製備方法以及物理化學數據。

實施例編號	化合物結構	化合物名稱	製備方法	LC-MS	1H-NMR
1		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	按照實施例1的描述	m/z 447.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.37-1.45 (3H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.49-2.54 (3H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.74 (2H, dt, J= 8.2, 5.3 Hz), 4.12 (2H, q, J= 7.7 Hz), 4.23-4.34 (4H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 5.34 (1H, q, J= 6.1 Hz), 6.32 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.57 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J= 5.9 Hz).
2		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例2的描述	m/z 449.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.38-1.45 (3H, m), 2.43 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.48-2.53 (3H, m), 4.00-4.15 (4H, m), 4.24-4.33 (2H, m), 4.35-4.64 (4H, m), 5.05-5.19 (1H, m), 5.38-5.53 (1H, m), 6.36-6.40 (1H, m), 6.61-6.64 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, m).
3		1-(3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例2來製備	m/z 448.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.36-1.43 (3H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.49-2.53 (3H, m), 3.87-3.95 (2H, m), 4.06-4.15 (2H, m), 4.24-4.35 (4H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.06-5.18 (1H, m), 5.35-5.48 (1H, m), 6.59-6.67 (2H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m).
4		4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基- N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-甲醯胺	按照實施例4的描述	m/z 448.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.41 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.51 (3H, s), 3.79-3.87 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.25-4.38 (4H, m), 4.41-4.50 (2H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 5.21-5.32 (2H, m), 6.28 (1H, dd, J= 5.6, 2.0 Hz), 6.54 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J= 5.6 Hz).
5		4-(氮雜環丁-1-基)- N,2,5-三甲基- N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-甲醯胺	類似於實施例4來製備	m/z 462.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.33 (3H, d, J= 6.4 Hz), 2.37-2.46 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.89-3.98 (2H, m), 4.10-4.19 (2H, m), 4.21-4.33 (4H, m), 4.39 (1H, d, J= 15.2 Hz), 4.56-4.66 (2H, m), 5.52-5.58 (1H, m), 6.35 (1H, dd, J= 5.6, 2.4 Hz), 6.61 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J= 5.6 Hz).
6		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例1來製備	m/z 434.3 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.34-2.54 (5H, m), 2.76 (2H, d, J= 7.9 Hz), 3.18-3.37 (1H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.19-4.30 (4H, m), 4.31-4.45 (2H, m), 4.51-4.60 (2H, m), 4.69-4.79 (2H, m), 6.22 (1H, d, J= 5.8 Hz), 8.23 (1H, d, J= 5.8 Hz).
7		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例1來製備	m/z 433.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.39-2.48 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.76 (2H, d, J= 7.8 Hz), 3.24-3.36 (1H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 4.22-4.29 (6H, m), 4.53-4.58 (2H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 6.32 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.57 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J= 5.6 Hz).
8		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例8-1、8-2、8-3、8-4的描述	m/z 435.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.39-2.47 (2H, m), 2.49 (3H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.35-4.44 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.39-5.48 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.63 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.9 Hz).
9		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯馬來酸酯	按照實施例9的描述	m/z 435.2 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, 301 K) δ 2.25-2.36 (2H, m), 2.38 (3H, s), 4.01 (2H, dd, J= 9.6, 3.6 Hz), 4.23 (4H, br s), 4.34-4.53 (4H, m), 4.70 (2H, br d, J= 24.9 Hz), 5.23-5.41 (1H, m), 6.21 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J= 5.7, 2.3 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J= 5.7 Hz), 13.70 (2H, br s).
10		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	按照實施例10的描述	m/z 431.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.39-2.49 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.72-2.77 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 4.17-4.27 (6H, m), 4.52-4.58 (2H, m), 4.71-4.77 (2H, m), 5.75 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.08 (1H, dd, J= 5.9, 2.0 Hz), 7.22-7.61 (1H, m), 7.80 (1H, d, J= 5.9 Hz).
11		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例10來製備	m/z 415.3 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.38-2.48 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.76 (2H, d, J= 7.9 Hz), 3.22-3.35 (1H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 4.20-4.29 (6H, m), 4.51-4.60 (2H, m), 4.70-4.78 (2H, m), 6.28 (1H, dd, J= 5.7, 2.3 Hz), 6.50 (1H, t, J= 55.9 Hz), 6.55 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J= 5.7 Hz).
12		1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例8-2來製備	m/z 419.1 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.37-2.51 (2H, m), 2.54 (3H, s), 4.16 (2H, br dd, J= 9.3, 4.3 Hz), 4.29 (4H, q, J= 7.9 Hz), 4.43-4.65 (4H, m), 4.70 (2H, br s), 5.29-5.46 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J= 11.0, 1.9 Hz), 7.81-8.00 (1H, m).
13		1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例13-1、13-2的描述	m/z 417.2 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.35-2.47 (2H, m), 2.48-2.53 (3H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.34-4.44 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.35-5.51 (1H, m), 6.31-6.73 (3H, m), 8.26 (1H, d, J= 5.7 Hz).
14		1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例14的描述	m/z 433.1 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 2.25-2.38 (5H, m), 3.94 (2H, dd, J= 9.8, 3.7 Hz), 4.16 (4H, br s), 4.26-4.33 (2H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.60-4.77 (2H, m), 5.29 (1H, td, J= 6.4, 2.6 Hz), 5.98 (1H, s), 6.32 (1H, dd, J= 5.9, 2.0 Hz), 7.42-7.81 (1H, m), 7.82 (1H, d, J= 5.9 Hz).
15		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	按照實施例15的描述	m/z 379.2 [M+H] +	NA
16		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(4-三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例15來製備	m/z 433.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CD 3OD, 300 K) δ 2.36-2.49 (5H, m), 2.89 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.13-3.29 (1H, m), 3.81 (2H, ddd, J= 8.4, 5.5, 2.7 Hz), 4.21-4.37 (6H, m), 4.48 (1H, s), 4.63 (1H, s), 4.73 (1H, s), 4.90 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.79 (1H, d, J= 5.4 Hz), 8.18 (1H, d, J= 5.4 Hz).
17		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例15來製備	m/z 433.3 [M+H] +	NA
18		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例15來製備	m/z 447.3 [M+H] +	NA
19		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例15來製備	m/z 399.2 [M+H] +	NA
20		1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例20的描述	m/z 459.1 [M+H] +	NA
21		1-(2,5-二氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例21的描述	m/z 435.1 [M+H] +	NA
22		1-(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 426.1 [M+H] +	NA
23		1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例23-1, 23-2的描述	m/z 436.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 2.23-2.39 (5H, m), 4.05-4.25 (6H, m), 4.31-4.52 (4H, m), 4.59-4.78 (2H, m), 5.31 (1H, br dd, J= 6.2, 4.0 Hz), 6.68 (1H, d, J= 5.9 Hz), 8.33 (1H, d, J= 6.1 Hz).
24		1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 436.1 [M+H] +	NA
25		1-(2-氰基嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 393.1 [M+H] +	NA
26		1-(6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 435.1 [M+H] +	NA
27		1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 435.1 [M+H] +	NA
28		1-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 466.1 [M+H] +	NA
29		1-(4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 435.1 [M+H] +	NA
30		1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 392.1 [M+H] +	NA
31		1-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 469.1 [M+H] +	NA
32		1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 431.1 [M+H] +	NA
33		1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 433.1 [M+H] +	NA
34		1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 435.1 [M+H] +	NA
35		1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 435.1 [M+H] +	NA
36		1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 397.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 2.28-2.36 (5H, m), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 4.10-4.27 (6H, m), 4.35 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.63 (1H, br s), 4.71 (1H, br s), 5.22-5.34 (1H, m), 5.72 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J= 5.7, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J= 5.6 Hz).
37		1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 401.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.43 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.48-2.53 (3H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.30-4.38 (2H, m), 4.48-4.54 (2H, m), 4.66-4.74 (2H, m), 5.35-5.47 (1H, m), 6.20 (1H, dd, J= 5.7, 2.1 Hz), 6.28 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J= 5.9 Hz).
38		1-(吡唑並[1,5- a]吡啶-5-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 406.1 [M+H] +	NA
39		1-(1-甲基-1 H吡咯並[2,3- b]吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 420.1 [M+H] +	NA
40		1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例40-1、40-21的描述	m/z 449.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.37-2.47 (2H, m), 2.47-2.53 (6H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.32-4.41 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 4.67-4.73 (2H, m), 5.37-5.48 (1H, m), 6.24 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.49 (1H, d, J= 2.2 Hz)。
41		1-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 431.4 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 296 K) δ 2.39-2.45 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.49-2.52 (3H, m), 4.00 (2H, dt, J= 9.4, 4.6 Hz), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.31-4.39 (2H, m), 4.48-4.54 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.38-5.47 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.49 (1H, t, J= 55.9 Hz), 6.43-6.47 (1H, m)。
42		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(3-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例15來製備	m/z 447.2 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 1.19-1.51 (3H, m), 2.34 (2H, s), 2.70-2.95 (5H, m), 3.68-3.98 (4H, m), 4.08-4.25 (4H, m), 4.28-4.92 (4H, m), 6.53 (1H, d, J= 5.7 Hz), 6.70 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 5.7 Hz)。
43		1-(5-氯吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 401.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 296 K) δ 2.39-2.48 (2H, m), 2.49-2.52 (3H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.31-4.36 (2H, m), 4.52 (2H, dt, J= 7.6, 2.2 Hz), 4.70 (2H, s), 5.37-5.46 (1H, m), 6.73 (1H, t, J= 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.97-7.99 (1H, m).
44		1-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 417.1 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 296 K) δ 2.39-2.47 (2H, m), 2.48-2.52 (3H, m), 3.98 (2H, dt, J= 8.2, 4.0 Hz), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.33-4.40 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.40-5.49 (1H, m), 6.65 (1H, t, J= 55.9 Hz), 6.86 (1H, s), 7.96-7.99 (1H, m), 8.15 (1H, s).
45		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例15來製備	m/z 447.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.39-2.46 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.49-2.52 (3H, m), 2.75 (2H, d, J= 7.8 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 4.20-4.29 (6H, m), 4.52-4.59 (2H, m), 4.70-4.77 (2H, m), 6.18 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.44 (1H, d, J= 1.7 Hz).
46		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例15來製備	m/z 429.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 296 K) δ 2.39-2.43 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.45-2.49 (1H, m), 2.49-2.53 (3H, m), 2.75 (2H, d, J= 7.8 Hz), 3.27 (1H, br d, J= 5.6 Hz), 3.63-3.73 (2H, m), 4.19-4.29 (6H, m), 4.52-4.59 (2H, m), 4.71-4.78 (2H, m), 6.14 (1H, s), 6.47 (1H, t, J= 55.9 Hz), 6.39-6.43 (1H, m).
47		( R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基) 吡咯烷-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例23-1來製備	m/z 449.3 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 2.16-2.36 (7H, m), 3.41-3.60 (3H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 4.01-4.25 (4H, m), 4.33 (2H, br d, J= 2.6Hz), 4.61 (2H, br d, J= 7.2 Hz), 5.35 (1H, br s), 6.71 (1H, br d, J= 5.7 Hz), 6.87 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 5.7 Hz)
48		( R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例23-1來製備	m/z 463.4 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, 300 K) Shift 1.21-1.34 (3H, m), 2.17-2.38 (7H, m), 3.42-3.61 (3H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.96-4.23 (4H, m), 4.27-4.45 (2H, m), 4.89-5.13 (1H, m), 5.34-5.40 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J= 6.0, 2.3 Hz), 6.88 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J= 5.7 Hz).
49		1-(2-氰基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 392.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.43-2.51 (2H, m), 2.52-2.56 (3H, m), 4.00-4.09 (2H, m), 4.24-4.33 (4H, m), 4.34-4.41 (2H, m), 4.56-4.75 (4H, m), 5.38-5.48 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J= 5.7, 2.3 Hz), 6.65 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J= 5.6 Hz).
50		(S)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例50來製備	m/z 449.4 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.28-2.52 (7H, m), 3.48-3.58 (3H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 4.21 (4H, dt, J= 9.8, 7.6 Hz), 4.36-4.73 (4H, m), 5.41-5.56 (1H, m), 6.45-6.57 (1H, m), 6.69-6.80 (1H, m), 8.26-8.36 (1H, m).
51		(S)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例50來製備	m/z 463.4 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.24-1.47 (3H, m), 2.24-2.53 (7H, m), 3.43-3.60 (3H, m), 3.64-3.80 (1H, m), 4.01-4.15 (2H, m), 4.26 (2H, quin, J= 8.0 Hz), 4.33-4.68 (2H, m), 4.90-5.20 (1H, m), 5.38-5.57 (1H, m), 6.44-6.56 (1H, m), 6.68-6.83 (1H, m), 8.22-8.39 (1H, m).
52		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例8-1來製備	m/z 465.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 1.42 (3H, d, J= 4.9 Hz), 2.35 (3H, s), 3.94-4.08 (6H, m), 4.33-4.41 (3H, m), 4.45 (1H, s), 4.63 (1H, br s), 4.71 (1H, br s), 5.26-5.36 (1H, m), 5.65 (1H, d, J= 6.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.81 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.25 (1H, d, J= 5.9 Hz).
53		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例8-1來製備	m/z 465.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 2.35 (3H, s), 3.24 (3H, d, J= 4.9 Hz), 3.93-4.05 (4H, m), 4.28-4.41 (6H, m), 4.46 (1H, s), 4.65 (1H, br s), 4.73 (1H, s), 5.26-5.36 (1H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.80-6.83 (1H, m), 8.25 (1H, d, J= 5.6 Hz).
54		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例8-1來製備	m/z 453.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 2.37 (3H, s), 4.02 (2H, dd, J= 10.0, 3.7 Hz), 4.17-4.32 (2H, m), 4.34-4.43 (3H, m), 4.44-4.56 (3H, m), 4.65 (1H, br s), 4.73 (1H, br s), 5.32 (1H, td, J= 6.5, 3.5 Hz), 5.37-5.61 (1H, m), 6.59-6.63 (1H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 8.25 (1H, d, J= 5.6 Hz).
55		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例8-1來製備	m/z 471.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 2.41 (3H, s), 3.99-4.05 (2H, m), 4.35-4.45 (3H, m), 4.52 (1H, s), 4.57-4.69 (5H, m), 4.75 (1H, s), 5.28-5.37 (1H, m), 6.60-6.63 (1H, m), 6.81-6.83 (1H, m), 8.26 (1H, d, J= 4.9 Hz).
56		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基2-甲基-4-(3-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例8-1來製備	m/z 449.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 1.19-1.25 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.72-2.83 (1H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 4.02 (2H, dd, J= 9.7, 3.5 Hz), 4.21-4.30 (2H, m), 4.32-4.46 (4H, m), 4.63 (1H, br s), 4.72 (1H, br s), 5.31 (1H, tq, J= 6.6, 3.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J= 5.6, 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.6 Hz).
57		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例57-1、57-2的描述	m/z 449.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.25-1.31 (3H, m), 2.42 (2H, quind, J= 7.5, 3.2 Hz), 2.70-2.78 (2H, m), 4.04 (2H, br dd, J= 9.2, 3.5 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.35-4.43 (2H, m), 4.50-4.56 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.39-5.48 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J= 5.6, 2.2 Hz), 6.62 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.6 Hz).
58		1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯半富馬酸酯	按照實施例58-1、58-2的描述	m/z 449.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 1.14-1.21 (3H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.61 (2H, q, J= 7.7 Hz), 4.01 (2H, dd, J= 10.0, 3.9 Hz), 4.12-4.23 (4H, m), 4.32-4.76 (6H, m), 5.24-5.36 (1H, m), 6.57-6.65 (2H, m), 6.81 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J= 5.6 Hz), 13.05 (1H, br s).
59		1-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 415.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.41-2.50 (2H, m), 2.51-2.54 (6H, m), 3.92 (2H, dd, J= 8.4, 4.5 Hz), 4.24-4.28 (4H, m), 4.30-4.35 (2H, m), 4.48-4.57 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.38-5.47 (1H, m), 6.78 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.4 Hz).
60		1-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 415.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.38-2.54 (8H, m), 3.91 (2H, dd, J= 8.8, 4.9 Hz), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.32-4.38 (2H, m), 4.47-4.54 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.30-5.39 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, s).
61		1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 417.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.39-2.47 (2H, m), 2.48-2.52 (3H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.34-4.40 (2H, m), 4.48-4.54 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.39-5.48 (1H, m), 6.57 (1H, t, J= 56.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J= 8.6, 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J= 2.7 Hz).
62		1-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 397.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.38-2.47 (2H, m), 2.48-2.52 (3H, m), 3.80-3.85 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.18-4.29 (6H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.33-5.42 (1H, m), 6.66 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J= 8.7, 3.1 Hz), 7.43 (1H, d, J= 2.9 Hz).
63		1-(6-氰基吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 392.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.38-2.48 (2H, m), 2.48-2.53 (3H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.39-4.45 (2H, m), 4.48-4.54 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.40-5.49 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J= 8.6, 2.9 Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J= 2.7 Hz).
64		1-(5-氰基吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 392.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.38-2.48 (2H, m), 2.49-2.51 (3H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.34-4.41 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.40-5.48 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 8.03 (1H, d, J= 2.9 Hz), 8.25 (1H, s).
65		1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例65-1、65-2、65-3的描述	m/z 415.1 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 2.27 (3H, s), 2.29-2.36 (5H, m), 3.92 (2H, dd, J= 9.7, 3.8 Hz), 4.12-4.21 (4H, m), 4.29 (2H, br t, J= 7.9 Hz), 4.33-4.47 (2H, m), 4.60-4.76 (2H, m), 5.19-5.36 (1H, m), 6.28 (2H, d, J= 5.1 Hz).
66		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施15來製備	m/z 399.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.41-2.48 (2H, m), 2.48-2.52 (3H, m), 2.74 (2H, d, J= 7.8 Hz), 3.21-3.32 (1H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 4.18-4.28 (6H, m), 4.51-4.58 (2H, m), 4.70-4.77 (2H, m), 6.14 (1H, dd, J= 5.7, 2.1 Hz), 6.22 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J= 5.6 Hz).
67		1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫- 6H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯	按照實施例67的描述	m/z 415.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.39-1.44 (3H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 2.50-2.54 (3H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.25-4.38 (4H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.53-4.63 (1H, m), 5.07-5.17 (1H, m), 5.35-5.48 (1H, m), 6.18-6.22 (1H, m), 6.27-6.29 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m).
68		1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-羧酸酯富馬酸酯	按照實施例68-1、68-2的描述	m/z 415.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 1.33 (3H, dd, J= 10.5, 6.1 Hz), 2.26-2.40 (5H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.08 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.14-4.23 (2H, m), 4.26-4.54 (4H, m), 5.04-5.20 (1H, m), 5.24-5.36 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J= 5.6, 2.0 Hz), 6.44-6.47 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J= 5.7, 1.6 Hz), 13.10 (2H, br s).
69		1-(5-氯吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 415.3 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.37-1.44 (3H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 2.49-2.55 (3H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 4.21-4.39 (4H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 4.59 (1H, s), 5.04-5.20 (1H, m), 5.33-5.51 (1H, m), 6.70-6.75 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.94-8.02 (1H, m).
70		(R)-1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	按照實施例70的描述	m/z 413.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.38-1.45 (3H, m), 2.39-2.49 (2H, m), 2.49-2.54 (3H, m), 2.73 (2H, dd, J= 7.7, 1.1 Hz), 3.19-3.32 (1H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.20 (2H, td, J= 8.1, 3.2 Hz), 4.25-4.32 (2H, m), 4.50-4.58 (2H, m), 5.33 (1H, q, J= 6.1 Hz), 6.14 (1H, dd, J= 5.7, 2.1 Hz), 6.22 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J= 5.8 Hz).
71		1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 411.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.38-1.43 (3H, m), 2.42 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.49-2.54 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.90-3.97 (2H, m), 4.11 (2H, qd, J= 7.9, 3.2 Hz), 4.24-4.35 (4H, m), 4.41-4.47 (1H, m), 4.53-4.63 (1H, m), 5.06-5.17 (1H, m), 5.33-5.46 (1H, m), 5.67-5.70 (1H, m), 6.00-6.04 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m).
72		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]-嘧啶-6-基)-2-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例15來製備	m/z 395.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.38-2.47 (2H, m), 2.48-2.54 (3H, m), 2.74 (2H, d, J= 7.6 Hz), 3.15-3.28 (1H, m), 3.59-3.67 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.51-4.58 (2H, m), 4.71-4.77 (2H, m), 5.63 (1H, d, J= 1.7 Hz), 5.98 (1H, dd, J= 5.9, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J= 5.6 Hz).
73		(R)-1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基)乙-1-酮	類似於實施例70來製備	m/z 409.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.37-1.45 (3H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 2.50-2.53 (3H, m), 2.71 (2H, dd, J= 7.8, 1.2 Hz), 3.14-3.28 (1H, m), 3.64 (2H, dt, J= 7.8, 5.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.07-4.19 (4H, m), 4.24-4.34 (2H, m), 4.52-4.55 (2H, m), 5.33 (1H, q, J= 6.1 Hz), 5.63 (1H, d, J= 1.7 Hz), 5.98 (1H, dd, J= 5.9, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J= 5.6 Hz).
74		1-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 417.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.42 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.48-2.52 (3H, m), 4.09 (2H, dd, J= 9.5, 4.2 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.41-4.48 (2H, m), 4.52 (2H, dt, J= 7.8, 2.1 Hz), 4.70 (2H, br s), 5.38-5.46 (1H, m), 6.34 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.57 (1H, t, J= 56.4 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.24 (1H, s).
75		1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 435.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.42 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.48-2.51 (3H, m), 4.11 (2H, dd, J= 9.7, 4.0 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.43-4.49 (2H, m), 4.52 (2H, dt, J= 7.5, 2.0 Hz), 4.70 (2H, s), 5.38-5.46 (1H, m), 6.31 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.63 (1H, br d, J= 8.8 Hz), 8.39 (1H, s).
76		1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 450.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.43-2.51 (2H, m), 2.51-2.61 (6H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 4.23-4.37 (4H, m), 4.49 (2H, br dd, J= 9.4, 6.0 Hz), 4.61 (2H, br d, J= 28.9 Hz), 4.71 (2H, s), 5.38-5.47 (1H, m), 6.34 (1H, s).
77		1-(5-氯吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 415.3 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 301 K) Shift 1.23-1.34 (3H, m), 2.33-2.50 (2H, m), 2.74 (2H, qd, J= 7.6, 3.0 Hz), 3.94 (2H, dd, J= 9.3, 4.3 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.29-4.39 (2H, m), 4.53 (2H, dt, J= 5.8, 2.2 Hz), 4.69 (2H, s), 5.34-5.51 (1H, m), 6.72 (1H, t, J= 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J= 1.9 Hz).
78		1-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 431.4 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) Shift 1.23-1.31 (3H, m), 2.33-2.50 (2H, m), 2.67-2.85 (2H, m), 3.98 (2H, dd, J= 9.3, 4.3 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.31-4.44 (2H, m), 4.48-4.60 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.25-5.57 (1H, m), 6.64 (1H, t, J= 55.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 1.1 Hz), 8.14 (1H, s).
79		1-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 429.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.25-1.32 (3H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.68-2.79 (2H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 4.17-4.26 (4H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 4.65-4.72 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 6.76 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.5 Hz).
80		1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 431.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.24-1.33 (3H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 4.20-4.28 (4H, m), 4.33-4.42 (2H, m), 4.48-4.57 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.34-5.50 (1H, m), 6.34 (1H, dd, J= 5.6, 2.1 Hz), 6.52 (1H, t, J= 55.9 Hz), 6.60 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.26 (1H, d, J= 5.6 Hz).
81		1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯富馬酸酯	類似於實施例58-2來製備	m/z 415.1 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 1.14-1.21 (3H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 2.61 (2H, q, J= 7.7 Hz), 3.92-3.99 (2H, m), 4.11-4.22 (4H, m), 4.27-4.34 (2H, m), 4.34-4.49 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 5.24-5.32 (1H, m), 6.40 (1H, dd, J= 5.8, 2.0 Hz), 6.45 (1H, br s), 6.63 (2H, s), 7.93 (1H, d, J= 5.8 Hz), 13.05 (2H, br s).
82		1-(2-氯吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 415.1 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.21-1.36 (3H, m), 2.42 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.67-2.82 (2H, m), 3.93-4.05 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.29-4.39 (2H, m), 4.49-4.57 (2H, m), 4.66-4.73 (2H, m), 5.33-5.49 (1H, m), 6.20 (1H, dd, J= 5.7, 1.9 Hz), 6.28 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J= 5.7 Hz).
83		1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 411.2 [M+H] +	1H NMR (300 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.23-1.33 (3H, m), 2.42 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.68-2.81 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.90-3.97 (2H, m), 4.18-4.34 (6H, m), 4.48-4.56 (2H, m), 4.66-4.72 (2H, m), 5.31-5.46 (1H, m), 5.69 (1H, d, J= 1.9 Hz), 6.02 (1H, dd, J= 5.7, 1.9 Hz), 7.87 (1H, d, J= 5.7 Hz).
84		1-(2-氰基嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 407.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22-2.39 (2H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.07-4.24 (6H, m), 4.33-4.52 (4H, m), 4.59-4.76 (2H, m), 5.31 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 6.1 Hz).
85		1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 450.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.22-1.36 (3H, m), 2.43 (2H, quin, J= 7.5 Hz), 2.74 (2H, qd, J= 7.6, 3.2 Hz), 4.13-4.34 (6H, m), 4.44-4.59 (4H, m), 4.70 (2H, s), 5.37-5.48 (1H, m), 6.29 (1H, d, J= 6.1 Hz), 8.29 (1H, d, J= 5.9 Hz).
86		1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 398.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.38-2.47 (2H, m), 2.48-2.52 (3H, m), 3.88 (2H, dd, J= 8.6, 4.6 Hz), 3.94 (3H, s), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.30 (2H, t, J= 7.1 Hz), 4.47-4.54 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.37-5.45 (1H, m), 7.84 (2H, s).
87		1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例21來製備	m/z 382.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.39-2.47 (2H, m), 2.48-2.51 (3H, m), 2.52 (3H, s), 4.10 (2H, br dd, J= 9.9, 3.3 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.44 (2H, dd, J= 9.2, 7.5 Hz), 4.51 (2H, dt, J= 7.3, 2.1 Hz), 4.70 (2H, br s), 5.36-5.44 (1H, m), 6.04 (1H, d, J= 5.9 Hz), 8.13 (1H, d, J= 5.9 Hz).
88		1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 398.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.42 (2H, quin, J= 7.6 Hz), 2.50 (3H, d, J= 3.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.08-4.14 (2H, m), 4.24 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.44 (2H, br t, J= 8.1 Hz), 4.49-4.54 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.35-5.43 (1H, m), 5.89 (1H, d, J= 5.9 Hz), 7.99-8.05 (1H, m).
89		1-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 412.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.29 (3H, s), 2.36-2.48 (2H, m), 2.48-2.51 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.08 (2H, br dd, J= 10.0, 3.7 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.41 (2H, br t, J= 8.2 Hz), 4.51 (2H, dt, J= 7.9, 2.2 Hz), 4.69 (2H, br s), 5.34-5.42 (1H, m), 5.74 (1H, s).
90		1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 (R)-4-(氮雜環丁-1-基)-2,5-二甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 431.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.39-1.45 (3H, m), 2.43 (2H, quind, J= 7.6, 3.3 Hz), 2.49-2.56 (3H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.25-4.50 (5H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 5.07-5.19 (1H, m), 5.36-5.51 (1H, m), 6.34 (1H, dd, J= 5.5, 2.3 Hz), 6.53 (1H, t, J= 55.8 Hz), 6.50-6.67 (1H, m), 8.26 (1H, d, J= 5.6 Hz).
91		1-(2-甲基嘧啶-5-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 382.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 2.38-2.48 (2H, m), 2.48-2.52 (3H, m), 2.63 (3H, s), 3.91-3.97 (2H, m), 4.23 (4H, t, J= 7.6 Hz), 4.31-4.37 (2H, m), 4.47-4.54 (2H, m), 4.69 (2H, br s), 5.38-5.47 (1H, m), 7.92 (2H, s).
92		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮	按照實施例92的描述	m/z 379.3 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 297 K) δ 2.35-2.47 (2H, m), 2.49-2.52 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.30-3.42 (4H, m), 3.71 (1H, quin, J= 7.4 Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.19-4.31 (4H, m), 4.52-4.64 (2H, m), 4.69-4.84 (2H, m), 7.04 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.08 (1H, s), 8.42 (1H, d, J= 5.1 Hz).
93		1-(4-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯烷 -1-基)乙-1-酮	類似於實施例92來製備	m/z 393.4 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 1.69-1.82 (1H, m), 2.18-2.37 (6H, m), 2.41 (3H, d, J= 2.4 Hz), 2.62-3.01 (4H, m), 3.24-3.48 (3H, m), 4.06-4.26 (4H, m), 4.36 (1H, s), 4.64 (2.3H, br d, J= 7.3 Hz), 4.82-4.95 (0.7H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.16 (1H, s), 8.30 (1H, dd, J= 5.1, 2.0 Hz).
94		1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例57-1來製備	m/z 463.2 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ 1.24-1.33 (3H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.69-2.80 (2H, m), 4.01 (2H, br dd, J= 9.4, 3.5 Hz), 4.23 (4H, t, J= 7.5 Hz), 4.32-4.41 (2H, m), 4.48-4.57 (2H, m), 4.66-4.74 (2H, m), 5.36-5.48 (1H, m), 6.24 (1H, d, J= 1.5 Hz), 6.49 (1H, d, J= 2.0 Hz).
95		1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氮雜環丁-3-基 4-(氮雜環丁-1-基)-2-乙基-5,7-二氫-6 H-吡咯並[3,4- d]嘧啶-6-羧酸酯	類似於實施例20來製備	m/z 429.1 [M+H] +	1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 300 K) δ 1.18 (3H, td, J= 7.5, 1.7 Hz), 2.27-2.35 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.61 (2H, q, J= 7.7 Hz), 3.86 (2H, dd, J= 9.0, 4.2 Hz), 4.11-4.21 (4H, m), 4.24 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.33-4.47 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 5.19-5.33 (1H, m), 7.00 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J= 2.4 Hz).

生物測定

體外 M4 和 M2 功能測定

通過測量由受體介導的信號級聯引起的細胞內鈣離子水平的變化來確定化合物在 M4 和 M2 受體處的功能活性。使用鈣敏感螢光染料「鈣試劑盒 II – iCellux」(DOJINDO)測量細胞內鈣水平。通過螢光成像儀FDSS μCELL

(Hamamatsu Photonics K.K.)監測螢光變化。當毒蕈鹼受體促效劑乙醯膽鹼活化兩種受體時，很容易檢測到細胞內鈣的增加。

CHO-K1/M4/Gα15穩定細胞系(M00238，GenScript)或CHO-K1/M2/Gα15 穩定細胞系(M00258，GenScript) 在Ham's F-12K 培養基 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)中常規生長為單層細胞，培養基中補充有10%胎牛血清(FBS)(Corning)、200μg/ml Zeocin (Invitrogen)、100μg/ml 潮黴素B (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)，溫度為37°C，5% CO ₂。一旦融合，細胞在CELLBANKER 1plus (NIPPON ZENYAKU KOGYO CO.，LTD.) 中在-186°C下冷凍保存。測試前24小時，將細胞復甦並通過離心去除冷凍培養基。然後在補充有10% FBS的Ham's F-12K培養基中，將細胞以密度為8,000 個細胞/20μl/孔接種在黑壁透明底部384孔板(Greiner) 中。在檢測當天，將 20μl 鈣試劑盒II-iCellux染料溶液添加到細胞中，並將細胞在37°C、5%CO ₂下孵育45分鐘。

促效劑檢測：將 10 µL的稀釋在HBSS、20mM HEPES、0.1% BSA、0.5%(最終0.1%)DMSO中的測試化合物添加到每個孔中且使用FDSS μCELL測量螢光強度3分鐘。

陽性變構調節劑 (PAM) 測定：將 10 µL的稀釋在 HBSS、20mM HEPES、0.1% BSA、含有15 nM(最終3 nM)至45 nM(最終9 nM)乙醯膽鹼(M2)或75 nM(最終15 nM)乙醯膽鹼(M4)的0.5%(最終0.1%)DMSO中的測試化合物加入到每個孔中，並使用 FDSS μCELL 測量螢光強度 3 分鐘。所用乙醯膽鹼的濃度預計可誘導20%的最大細胞對乙醯膽鹼反應(即EC20)。評估每個板中的乙醯膽鹼 EC20，並用於重新校準 EC20(如有必要)以進行後續實驗。

數據分析：在促效劑測定和 PAM 測定中，使用高達10 µM的測試化合物 (或乙醯膽鹼) 的連續稀釋產生的細胞反應數據使用CDD Vault (Collaborative Drug Discovery, Burlingame，CA) 擬合到四參數邏輯斯諦方程。報告了所有化合物相對於10 µM乙醯膽鹼 (相對功效，RE) 的擬合最大反應。報告了RE等於或大於50%的所有化合物產生半最大反應(EC50)的測試化合物的濃度。「ND」(「未確定」)表示RE小於50%。結果顯示在表中。

表 2. 生物測定結果

實施例編號	hM4 PAM EC50 (nM)	hM4 PAM RE(%)	hM4 促效劑 EC50 (nM)	hM4 促效劑 RE(%)	hM2 PAM EC50 (nM)	hM2 PAM RE(%)	hM2 促效劑 EC50 (nM)	hM2 促效劑 RE(%)
1	50	83	ND	42	ND	13	ND	1
2	380	80	ND	30	ND	3	ND	2
3	ND	32	ND	6	NT	NT	NT	NT
4	200	82	ND	27	ND	2	ND	1
5	ND	8	ND	1	NT	NT	NT	NT
6	240	86	ND	20	NT	NT	NT	NT
7	36	91	1500	50	850	78	ND	37
8	31	95	980	51	990	78	ND	6
9	NT	NT	NT	NT	NT	NT	NT	NT
10	30	95	900	50	1600	77	9200	30
11	23	99	900	54	1500	66	ND	17
12	130	93	ND	30	ND	19	ND	18
13	24	94	660	53	140	62	ND	2
14	58	98	1500	50	550	69	ND	4
15	120	80	ND	3	NT	NT	NT	NT
16	160	83	ND	14	NT	NT	NT	NT
17	54	79	ND	14	ND	34	ND	0
18	330	85	ND	4	NT	NT	NT	NT
19	770	64	ND	2	NT	NT	NT	NT
20	220	79	ND	35	NT	NT	NT	NT
21	21	110	400	65	NT	NT	NT	NT
22	85	80	ND	7	ND	33	ND	1
23	61	93	ND	40	＞10000	61	ND	1
24	120	92	ND	34	NT	NT	NT	NT
25	73	91	ND	44	ND	45	ND	1
26	280	76	ND	18	NT	NT	NT	NT
27	340	97	ND	23	NT	NT	NT	NT
28	600	60	ND	3	NT	NT	NT	NT
29	140	94	ND	17	NT	NT	NT	NT
30	130	88	ND	8	NT	NT	NT	NT
31	150	74	ND	29	NT	NT	NT	NT
32	130	82	1400	52	NT	NT	NT	NT
33	50	98	860	63	NT	NT	NT	NT
34	87	89	ND	38	NT	NT	NT	NT
35	120	95	ND	7	NT	NT	NT	NT
36	29	91	ND	13	ND	41	ND	1
37	8	98	210	66	50	61	ND	1
38	240	90	ND	25	800	51	ND	0
39	ND	79	ND	1	NT	NT	NT	NT
40	76	90	ND	38	350	75	ND	6
41	48	88	ND	41	26	69	ND	2
42	1500	64	＞10000	55	NT	NT	NT	NT
43	26	96	ND	48	ND	49	ND	1
44	38	93	ND	40	130	58	ND	2
45	51	94	1800	55	NT	NT	NT	NT
46	42	98	ND	34	NT	NT	NT	NT
47	ND	16	ND	3	NT	NT	NT	NT
48	ND	21	ND	1	NT	NT	NT	NT
49	31	86	ND	41	76	56	ND	1
50	ND	45	ND	2	NT	NT	NT	NT
51	760	54	ND	3	NT	NT	NT	NT
52	＞10000	62	ND	6	NT	NT	NT	NT
53	500	53	ND	2	NT	NT	NT	NT
54	200	94	ND	23	NT	NT	NT	NT
55	3000	63	ND	7	NT	NT	NT	NT
56	ND	41	ND	2	NT	NT	NT	NT
57	37	92	ND	38	250	84	ND	6
58	120	92	ND	31	NT	NT	NT	NT
59	38	92	ND	18	140	78	ND	2
60	82	67	ND	4	NT	NT	NT	NT
61	88	83	ND	28	NT	NT	NT	NT
62	110	84	ND	14	NT	NT	NT	NT
63	72	76	ND	18	NT	NT	NT	NT
64	58	84	ND	30	1500	62	ND	2
65	19	98	490	59	110	75	ND	5
66	7	100	110	81	NT	NT	NT	NT
67	15	90	ND	40	＞10000	52	ND	1
68	29	86	ND	41	＞10000	54	ND	1
69	110	100	ND	49	NT	NT	NT	NT
70	24	102	ND	39	2200	81	ND	1
71	120	82	ND	3	ND	39	ND	2
72	59	94	ND	23	ND	37	ND	2
73	110	98	280	110	2200	110	2300	88
74	150	90	ND	18	ND	38	ND	2
75	190	85	ND	31	ND	37	ND	7
76	220	98	ND	19	710	78	ND	2
77	100	94	ND	15	ND	39	ND	2
78	62	99	ND	19	1500	73	ND	5
79	160	76	ND	2	400	55	ND	1
80	42	103	ND	37	400	58	ND	7
81	20	89	ND	43	NT	NT	NT	NT
82	14	101	350	59	ND	42	ND	8
83	46	76	ND	1	ND	30	ND	1
84	170	94	ND	31	NT	NT	NT	NT
85	160	87	ND	15	ND	28	ND	0
86	130	97	ND	20	NT	NT	NT	NT
87	41	95	ND	39	ND	28	ND	0
88	100	83	ND	16	NT	NT	NT	NT
89	210	75	ND	1	NT	NT	NT	NT
90	97	82	ND	20	NT	NT	NT	NT
91	420	110	ND	6	NT	NT	NT	NT
92	ND	27	ND	1	NT	NT	NT	NT
93	ND	14	ND	1	NT	NT	NT	NT
94	160	76	ND	32	NT	NT	NT	NT
95	160	74	ND	5	NT	NT	NT	NT

ND-意指不測定；NT-意指未測試

體外清除率測定

用微粒體進行氧化代謝清除

肝微粒體來自Sekisui XenoTech, LLC. (堪薩斯州堪薩斯城)。將微粒體 (0.2 mg 蛋白質/mL)和化合物 (1 μmol/L)混合在磷酸鹽緩衝液(pH7.4) 中。通過向混合物中添加NADPH生成系統(MgCl ₂、β-NADP+、葡萄糖-6-磷酸和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的混合物) 來啟動反應。在37°C下進行孵育，並在15和30分鐘時通過添加乙腈終止孵育。作為對照的零時間孵育，在加入NADPH生成系統之前加入乙腈以終止孵育。將樣品混合並離心後，用 LC-MS/MS 和 Unison UK-C18 HT 管柱(3.0 μm，2.0 × 20 mm)測量上清液級分中的化合物濃度。

清除率 (μL/min/mg 蛋白) 計算如下： {1000 × 速率常數 (基於剩餘速率與時間曲線的指數函數計算，假設它是一級消除)/微粒體蛋白 (mg/mL)}

WO 2018/066718 公開了參考化合物 T1 作為實施例 4、T2 作為實施例 7 和 T3 作為實施例 11。

還測定了參考化合物對 M4 受體的活性以及參考化合物和實施例 8 的體外清除率。結果如表 2 所示。

表 2

ID	hM4 PAM EC50 (nM)	清除率 (uL/min/mg 蛋白)
T1	380	66
T2	300	110
T3	320	12
實施例 8	31	5

實施例 8 的清除率值與實施例 T1、T2 和 T3 的清除率值相比顯著降低。

METH 誘導的過度運動試驗

從 Jackson Laboratory Japan Inc. (Kanagawa，日本) 購買七周齡雄性 Wistar大鼠，用於METH誘導的過度運動試驗。所有動物均維持 12 小時光照/黑暗循環，並且自由進食和飲水。室溫和濕度分別為 20°C-26°C和40%-70%。所有程序均按照動物實驗指南進行，並經湘南健康創新園區動物護理和使用機構委員會批准。該設施已獲得實驗室動物護理評估和認證協會 (AAALAC) 國際認證。

使用 SUPERMEX 自發運動分析儀 (Muromachi Kikai，日本) 測量運動活動。在測試前一天的下午將動物放置在運動室 (長×寬×高：24×37×30 cm) 中以進行習慣化。在測試當天，將它們從每個室中取出並通過口服給藥用載體 (0.5w/v% 甲基纖維素400 溶液)、實施例 8 或CVL-231進行治療，然後迅速返回到室中。藥物治療30分鐘後，再次將動物從室中取出，用載體(鹽水)或 METH(0.25 mg/kg皮下給藥，Sumitomo Dainippon Pharma，日本)處理，然後迅速轉移到測試室。在連續的1分鐘箱（bins）中記錄活動計數，然後記錄每5分鐘箱的計數數以及METH給藥後 30、60、90 和 120 分鐘內的累積計數。結果顯示在表3中。

表 3

ID	MED (mg/kg)
實施例8	30
CVL-231	60

從表 3 可以看出，實施例8在逆轉METH誘導的過度運動方面比現有技術化合物CVL-231更有效，MED為30mg/kg （相對於60 mg/kg）。

猴子心血管遙測研究

可以使用遙測研究在合適的測試受試者(諸如雄性食蟹猴(n=3或4)中評估測試化合物的心血管(CV) 效應。可以通過拉丁方交叉設計每天口服給藥一次測試化合物，間隔6或7天或更長時間。可以在給藥後24小時內監測心率、血壓和心電圖（ECG），並在每個測定點定性和定量評估測試品和載體對照組之間的CV效應。可以分析藥代動力學(PK)以檢查CV測定之前或之後的劑量反應關係。可以在給藥後4小時測量所有動物的測試品的血漿濃度，以與 PK 曲線進行比較。本發明的化合物(包括實施例8)可以與現有技術化合物進行比較。劑量水平示例包括 5、10、20 和 30 mg/kg。可測量的測定參數：收縮壓、舒張壓和心率（HR），以及心電圖（ECG）參數(RR 間隔、PR 間隔、QRS持續時間、QT間隔和單獨校正的 QT間隔 [QTci 間隔])。

與現有技術中的 M4 PAM相比，本發明化合物預期在持續時間和/或程度上對收縮壓、舒張壓和心率中的至少一種影響較小。

上述描述是為了向本領域普通技術人員提供如何製造和使用下文要求保護的各種實施方式的完整披露和描述，並不旨在限制本文公開的範圍。對於本領域普通技術人員而言，顯而易見的修改旨在屬以下權利要求的範圍。本說明書中引用的所有出版物、專利和專利申請均通過引用併入本文，如同每個這樣的出版物、專利或專利申請都被具體和單獨地指出通過引用併入本文。

Claims (109)

1. 一種具有下式的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物： 其中 R ₁為4或5員雜環，每個4或5員雜環可以是未被取代的或者被一個或多個取代基取代，並且4或5員雜環含有1、2或3個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子； R ₂為C ₁-C ₆烷基； L為O、NR _x或CR _yR _z，其中R _x為氫原子或C ₁-C ₆烷基，並且R _y和R _z各自獨立地為氫原子或C ₁-C ₆烷基； A為4或5員雜環，每個4或5員雜環可以是未被取代的或者被一個或多個取代基取代，並且4或5員雜環含有1、2或3個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子； R ₃為氫原子或C ₁-C ₆烷基；並且 Ar是5-10員雜環、芳環或雜芳單環或雜芳雙環，5-10員雜環、芳環或雜芳單環或雜芳雙環中的每個可以是未被取代的或被一個或多個取代基取代，並且每個雜環或雜芳環含有1、2或3個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子。
2. 如請求項 1 所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，所述化合物具有下式： 。
3. 如請求項 1 或 2 所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，所述化合物具有下式： 其中 R _4a和R _4b各自獨立地選自由氫原子、鹵素原子、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基和羥基所組成的群組。
4. 如請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，所述化合物具有下式： 。
5. 如請求項1、2或4中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R ₁是未被取代的或被一個或多個取代基取代的4員雜環。
6. 如請求項1、2或4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R ₁是被一個或多個取代基取代的4員雜環。
7. 如請求項6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述取代基選自由鹵素原子、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基和羥基所組成的群組。
8. 如請求項1、2、4、5、6或7中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R ₁為氮雜環丁基。
9. 如請求項1、2、3、4、5或8中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R ₁為未被取代的氮雜環丁基。
10. 如請求項1、2、4、5、6、7或8中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R ₁為被一個或多個取代基取代的氮雜環丁基。
11. 如請求項1、2、4、5、6、7、8或10中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R ₁為被兩個取代基取代的氮雜環丁基，所述兩個取代基可以相同或不同。
12. 如請求項8-11中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述氮雜環丁基通過氮雜環丁基的N原子與嘧啶基環結合。
13. 如請求項10-12中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述取代基選自由鹵素原子、甲基、乙基、羥基、甲氧基和乙氧基所組成的群組。
14. 如請求項10-12中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述取代基選自由氟原子、甲基、羥基和甲氧基所組成的群組。
15. 如請求項1-14中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中L為O。
16. 如請求項1-14中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中L為NR _x。
17. 如請求項1-14或16中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R _x為氫原子或C ₁-C ₆烷基。
18. 如請求項1-14、16或17中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R _x為氫原子或甲基。
19. 如請求項1-14中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中L為CR _yR _z。
20. 如請求項1-14或19中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R _y和R _z各自獨立地為氫原子或C ₁-C ₆烷基。
21. 如請求項1-14、19或20中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R _y和R _z各自為氫原子。
22. 如請求項1-21中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中A是未被取代的或被除Ar之外的一個或多個取代基取代的4員雜環，並且所述4員雜環含有1或2個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子。
23. 如請求項1-22中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中A是僅被Ar取代的4員雜環，並且所述4員雜環含有1或2個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子。
24. 如請求項1-23中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中A是氮雜環丁基。
25. 如請求項24所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述氮雜環丁基通過氮雜環丁基的氮原子與Ar結合。
26. 如請求項24所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述氮雜環丁基通過氮雜環丁基的氮原子與L結合。
27. 如請求項1-21中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中A是未被取代的或被除Ar之外的一個或多個取代基取代的5員雜環，並且所述5員雜環含有1、2或3個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子。
28. 如請求項1-21或27中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中A為未被取代的5員雜環，並且其中所述雜環含有1、2或3個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子。
29. 如請求項1-21、27或28中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中A為吡咯烷基。
30. 如請求項29所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述吡咯烷基通過吡咯烷基的氮原子與Ar結合。
31. 如請求項29所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述吡咯烷基通過吡咯烷基的氮原子與L結合。
32. 如請求項1-31中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中R ₃為甲基。
33. 如請求項1-32中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar為未被取代的或被一個或多個取代基取代的5-10員雜芳環，並且所述5-10員雜芳環含有1、2或3個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子。
34. 如請求項1-33中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar被至少一個選自由鹵素原子、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基以及氰基所組成的群組中的取代基取代，可選地，C ₁-C ₆烷基中的一個或多個氫原子可以被鹵素原子取代；可選地，C ₁-C ₆烷氧基中的一個或多個氫原子可以被鹵素原子取代。
35. 如請求項1-33中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是未被取代的。
36. 如請求項1-34中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar被一個取代基取代。
37. 如請求項1-34中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar被兩個取代基取代。
38. 如請求項1-37中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是含有1、2或3個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子的5或6員雜芳環。
39. 如請求項1-38中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是含有1、2或3個氮原子的6員雜芳環。
40. 如請求項1-39中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar選自由下述基團所組成的群組： 以及 ， 每一個基團是未被取代的或取代的。
41. 如請求項1-39中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是具有單個雜原子的6員雜芳環。
42. 如請求項41所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述雜原子是氮原子。
43. 如請求項1-41中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是具有兩個雜原子的6員雜芳環。
44. 如請求項 43所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中兩個所述雜原子均為氮原子。
45. 如請求項 1-44 中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中 Ar 具有以下結構： 其中 n 為 0 至 2 的整數，包括 0 和 2；並且 X ₁、X ₂、X ₃、X ₄以及X ₅各自獨立地選自由下述所組成的群組：(i)選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子和(ii)碳原子，每個碳原子是未被取代的或被取代基取代。
46. 如請求項45所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中n等於0。
47. 如請求項45所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中n等於1。
48. 如請求項45所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中n等於2。
49. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₁為雜原子。
50. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₂為雜原子。
51. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₃為雜原子。
52. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₄為雜原子。
53. 如請求項47所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₅為雜原子。
54. 如請求項48所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中每個X ₅為雜原子。
55. 如請求項48所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中與X ₄相鄰的X ₅為雜原子。
56. 如請求項48所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中與結合至A的碳原子相鄰的X ₅為雜原子。
57. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₁和X ₂均為雜原子。
58. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₁和X ₃均為雜原子。
59. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₁和X ₄均為雜原子。
60. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₂和X ₃均為雜原子。
61. 如請求項46-48中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₂和X ₄均為雜原子。
62. 如請求項47所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₁和X ₅均為雜原子。
63. 如請求項47所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₂和X ₅均為雜原子。
64. 如請求項47所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₃和X ₅均為雜原子。
65. 如請求項 47所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₄和X ₅均為雜原子。
66. 如請求項 45-65中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中 X ₁、X ₂、X ₃和X ₄中的一個是被取代基取代的碳原子。
67. 如請求項 66所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述取代基與X ₁結合。
68. 如請求項 66所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述取代基與X ₂結合。
69. 如請求項 66所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述取代基與X ₃結合。
70. 如請求項66所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述取代基與X ₄結合。
71. 如請求項47或49-52中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₅是被取代基取代的碳原子。
72. 如請求項48-52中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中與X ₄相鄰的X ₅是被取代基取代的碳原子。
73. 如請求項48-52中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中與結合至A的碳原子相鄰的X ₅是被取代基取代的碳原子。
74. 如請求項45-65中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₁、X ₂、X ₃和X ₄中的兩個各自為被取代基取代的碳原子。
75. 如請求項74所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中一個取代基與X ₁結合且一個取代基與X ₂結合。
76. 如請求項74所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中一個取代基與X ₁結合且一個取代基與X ₃結合。
77. 如請求項74所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中一個取代基與X ₁結合且一個取代基與X ₄結合。
78. 如請求項74所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中一個取代基與X ₂結合且一個取代基與X ₃結合。
79. 如請求項74所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中一個取代基與X ₂結合且一個取代基與X ₄結合。
80. 如請求項47或49-52中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₅，以及X ₁、X ₂、X ₃和X ₄中的一個各自是被取代基取代的碳原子。
81. 如請求項48-52中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中與X ₄相鄰的X ₅，以及X ₁、X ₂、X ₃和X ₄中的一個各自為被取代基取代的碳原子。
82. 如請求項48-52中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中相鄰的X ₅，以及X ₁、X ₂、X ₃和X ₄中的一個各自為被取代基取代的碳原子。
83. 如請求項80-82中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₁是被取代基取代的。
84. 如請求項80-82中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₂是被取代基取代的。
85. 如請求項80-82中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₃是被取代基取代的。
86. 如請求項80-82中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中X ₄是被取代基取代的。
87. 如請求項48所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中兩個X ₅均為被取代基取代的碳原子。
88. 如請求項 1-49 中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中 Ar 是選自由以下所組成的群組中的 5 員雜環或雜芳環： ， 其中每個環是未被取代的或被一個或多個取代基取代。
89. 如請求項 1-49 中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中 Ar 是選自由以下所組成的群組中的 6 員雜環或雜芳環： ， 其中每個環是未被取代的或被一個或多個取代基取代。
90. 如請求項 1-38 中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中 Ar 具有以下結構： 其中 m 和 n 分別為 0 至 2 的整數，包括0和2；並且 X ₁、X ₂、X ₃、X ₄、X ₅、X ₆、X ₇、X ₈以及X ₉各自獨立地選自由以下所組成的群組：氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子和碳原子，每個碳原子是未被取代的或被取代基取代。
91. 如請求項 90 所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中 Ar 選自由下述所組成的群組： ， 其中每個環是未被取代的或被一個或多個取代基取代。
92. 如請求項 1-38、90 或 91 中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中 Ar 是未被取代的或被一個或多個取代基取代的 9 員雙環雜芳環。
93. 如請求項1-38或90-92中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是具有至少2個選自由氮、氧和硫所組成的群組中的雜原子的9員雙環雜芳環。
94. 如請求項1-38或90-93中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是未被取代的9員雙環雜芳環。
95. 如請求項1-38或90-93中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是被一個取代基取代的9員雙環雜芳環。
96. 如請求項1-38或90-93中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是被兩個取代基取代的9員雙環雜芳環。
97. 如請求項45所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是選自由以下所組成的群組中的5員雜環： 。
98. 如請求項45所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中Ar是選自由以下所組成的群組中的6員雜環： 。
99. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，其中所述藥學上可接受的鹽選自由馬來酸鹽、富馬酸鹽和酒石酸鹽所組成的群組。
100. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，具有下述結構： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。
101. 如請求項 1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，所述化合物具有下述結構： 。
102. 如請求項 1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，所述化合物具有下述結構： 。
103. 如請求項 1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，所述化合物具有下述結構： 。
104. 如請求項 1 所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，所述化合物具有下述結構： 。
105. 如請求項 1 所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，所述化合物具有下述結構： ， 或 。
106. 如請求項 1 所述的化合物，具有下述結構： 。
107. 如請求項 1 所述的藥學上可接受的鹽，其是： 。
108. 一種活化M4受體或增強M4受體對其配體的反應的方法，包括使M4受體與一定量的如請求項1-107中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物接觸，從而活化M4受體或增強M4受體對配體的反應。
109. 一種在受試者中增強M4受體對配體的反應的方法，包括向受試者投予一定量的如請求項1-107中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽水合物或氘代類似物，從而增強M4受體對配體的反應。