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TW202540067A - 四氫異喹啉基化合物的晶型及其應用 - Google Patents

四氫異喹啉基化合物的晶型及其應用

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Publication number
TW202540067A
TW202540067A TW114104138A TW114104138A TW202540067A TW 202540067 A TW202540067 A TW 202540067A TW 114104138 A TW114104138 A TW 114104138A TW 114104138 A TW114104138 A TW 114104138A TW 202540067 A TW202540067 A TW 202540067A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystal form
toluenesulfonate
diffraction peaks
methanesulfonate
toluenesulfonate crystal
Prior art date
Application number
TW114104138A
Other languages
English (en)
Inventor
劉剛
梁波
煥明 陳
Original Assignee
大陸商上海摯盟醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海摯盟醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商上海摯盟醫藥科技有限公司
Publication of TW202540067A publication Critical patent/TW202540067A/zh

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Abstract

本發明公開了一種四氫異喹啉基化合物的晶型及其應用。本發明提供了一種式I化合物的甲磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B以及對甲苯磺酸鹽晶型E。本發明的晶型具有純度高、穩定性強、溶解度高、可重複製備且性能優良等優點；本發明的晶型在水、空腹狀態模擬腸液、模擬胃液中的溶解度均顯著高於游離鹼的溶解度；在大鼠體內的藥代動力學研究中，本發明晶型的系統暴露量顯著優於游離鹼，整體藥代性質有意想不到的提高。

Description

四氫異喹啉基化合物的晶型及其應用
本申請要求申請日為2024年2月8日的中國專利申請2024101777213和申請日為2025年1月2日的中國專利申請2025100079558的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。發明領域
本發明涉及藥物化學領域，具體地涉及式I化合物：N-(4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1-氫)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁醯胺[英文化學名：N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide]的對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽，以及對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E、甲磺酸鹽晶型A及其應用。
發明背景電壓門控鉀(Kv)通道是各種生理過程中最重要、最關鍵的通道之一。KCNQ家族(Kv7通道)由五個成員(KCNQ1–5)組成。Kv7蛋白包括六個跨膜片段，S1-S4形成電壓敏感域(VSD)，S5-S6形成孔域(PD)，細胞內還存在一個短的N端和一個長的C端。在整個機體中，Kv7通道不是均勻表達的，如在許多齧齒動物和人類動脈的血管平滑肌細胞以及心臟組織中檢測到Kv7.1的表達；在中樞、外周和感覺神經元中，Kv7.2/7.3通道高度表達，是M電流的基礎，KCNQ2或KCNQ3基因突變將導致神經元過度興奮，從而引起癲癇；Kv7.4在耳蝸中表達，對正常聽力至關重要，許多先天性耳聾是由於KCNQ4的突變所致，此外，Kv7.4是許多平滑肌組織的主要功能調節因子；Kv7.5表達於神經元，主要參與延遲後超極化，也位於骨骼肌以及血管和平滑肌，在動脈平滑肌中Kv7.5蛋白與Kv7.4蛋白構成複合物。
N-(4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1-氫)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁醯胺(結構見下圖，後簡稱為式I化合物)是一種在臨床實驗階段的選擇性KCNQ鉀離子通道開放劑。相關的適應症包括癲癇、重度抑鬱症(MDD)和潛在的其他神經系統疾病。已完成的研究表明，式I化合物的活性較同為KCNQ2/3開放劑的瑞替加濱有約20倍的提升。式I化合物同樣具有較好的KCNQ2/3和KCNQ 4/5選擇性、較好的安全性。此外，臨床前體外及體內數據顯示，式I化合物能以劑量依賴的方式預防MES 誘導的 ICR 小鼠癲癇發作行為和 6-Hz 誘導的 C57BL/6 小鼠癲癇發作。
同一種化合物可以形成不同的鹽，且不同的鹽也會有一種或多種晶型。藥物分子的各種鹽型和晶型會展現出特殊的物理化學屬性，包括並不限於熔點、溶解度、溶出速率、光學和機械屬性、引溼性、微粒形態、密度和流動性。這些屬性對於藥物分子的加工和製造能力具有直接影響。晶體形態的不同也會表現出不同的固態穩定性、化學穩定性和生物利用度。這些因素對於藥物的藥效和毒理會有明顯的影響。在藥物開發階段，發明者會綜合評估各種鹽型及晶型的固態穩定性、化學穩定性、溶解度和體內暴露量，選擇最適合的鹽型和對應的晶型。
對式I化合物的鹽型和晶型的發明，對於多類神經類疾病的治療有著重要意義。目前尚無關於上述式I化合物鹽型及其鹽的晶型的相關報道，本發明提供了式I化合物的鹽型及對應晶型應用，可以進一步優化該化合物的成藥性、安全性和有效性。
發明概要針對現有的式I化合物游離鹼在溶解性和成藥性方面的缺陷，本發明提供一種式I化合物的晶型及其應用。本發明的晶型具有良好的結晶度、固態穩定性、良好的溶解度以及藥代動力學性能。
本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。
本發明提供了一種式I化合物的甲磺酸鹽晶型A，式I化合物甲磺酸鹽結構式所述甲磺酸鹽晶型A使用Cu−Kα輻射，以2θ表示的X射線粉末衍射圖在下述位置具有衍射峰：5.60°±0.2°、12.31°±0.2°、15.40°±0.2°。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、17.57°±0.2°、19.15°±0.2°。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、12.31°±0.2°、15.40°±0.2°、17.57°±0.2°、19.15°±0.2°。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：14.86°±0.2°、17.12°±0.2°、18.33°±0.2°、22.42°±0.2°、22.94°±0.2°。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、12.31°±0.2°、14.86°±0.2°、15.40°±0.2°、17.12°±0.2°、17.57°±0.2°、18.33°±0.2°、19.15°±0.2°、22.42°±0.2°、22.94°±0.2°。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰： 7.35°±0.2°、11.36°±0.2°、19.66°±0.2°、20.10°±0.2°、21.78°±0.2°、26.69°±0.2°、28.95°±0.2°。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、7.35°±0.2°、9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、11.36°±0.2°、12.31°±0.2°、14.86°±0.2°、15.40°±0.2°、17.12°±0.2°、17.57°±0.2°、18.33°±0.2°、19.15°±0.2°、19.66°±0.2°、20.10°±0.2°、21.78°±0.2°、22.42°±0.2°、22.94°±0.2°、26.69°±0.2°、28.95°±0.2°。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、7.35°±0.2°、9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、11.36°±0.2°、12.31°±0.2°、13.48°±0.2°、14.02°±0.2°、14.86°±0.2°、15.40°±0.2°、16.45°±0.2°、17.12°±0.2°、17.57°±0.2°、18.33°±0.2°、19.15°±0.2°、19.66°±0.2°、20.10°±0.2°、20.66°±0.2°、21.78°±0.2°、22.42°±0.2°、22.94°±0.2°、23.44°±0.2°、26.69°±0.2°、27.18°±0.2°、28.95°±0.2°、34.31°±0.2°、36.14°±0.2°。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖具有如下表所示的衍射峰：
衍射角 [°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%]
5.60 15.76 100.00
7.35 12.02 5.52
9.47 9.34 15.75
10.99 8.05 15.18
11.36 7.78 5.25
12.31 7.18 30.38
13.48 6.56 2.22
14.02 6.31 2.03
14.86 5.96 7.19
15.40 5.75 42.13
16.45 5.39 2.22
17.12 5.18 6.96
17.57 5.04 12.61
18.33 4.84 8.44
19.15 4.63 13.26
19.66 4.51 4.53
20.10 4.41 5.51
20.66 4.29 2.95
21.78 4.08 3.66
22.42 3.96 9.95
22.94 3.87 7.28
23.44 3.79 2.46
26.69 3.34 3.46
27.18 3.28 2.42
28.95 3.08 3.45
34.31 2.61 2.69
36.14 2.48 1.33
。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖3所示。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A通過以下參數獲得X射線粉末衍射圖；
型號 馬爾文帕納科Aeris型
X-射線 Cu靶(Kα)
X-射線光管設定 Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439 Å/1.5406 Å)
X-射線發射器設定 X-射線發射器功率為300 W，電壓為40 kV，電流為7.5 mA。測試範圍3~40º (2θ)，掃描速度為0.14º/s，步長為0.02º (2θ)。
。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖在213.85℃±3℃峰值處有一個吸熱峰。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖在213.85℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為66.99J/g。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖如圖2所示。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A的熱重分析圖在升溫至180℃處有0.85%的重量損失。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A的熱重分析圖基本如圖2所示。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A通過以下參數獲得晶體形式的TGA和/或DSC圖案；
參數 TGA DSC
儀器 TA Discovery系列的熱重儀TGA550 TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500
樣品盤 Tzero鋁盤 Tzero鋁盤
溫度範圍 RT~350 °C RT~350 °C
掃描速率(℃/min) 10 ℃/min 10 ℃/min
保護氣體 N2 N2
氣體流速 60 mL/min 50 mL/min
。
在某一方案中，所述甲磺酸鹽晶型A為單鹽的無水晶型。
本發明提供了一種式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A;式I化合物對甲苯磺酸鹽結構式
所述對甲苯磺酸鹽晶型A使用Cu−Kα輻射，以2θ表示的X射線粉末衍射圖在下述位置具有衍射峰：5.17°±0.2°、10.40°±0.2°、18.34°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：8.55°±0.2°、14.19°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.17°±0.2°、8.55°±0.2°、10.40°±0.2°、14.19°±0.2°、18.34°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：7.04°±0.2°、17.56°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.17°±0.2°、7.04°±0.2°、8.55°±0.2°、10.40°±0.2°、14.19°±0.2°、17.56°±0.2°、18.34°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：11.16°±0.2°、14.61°±0.2°、15.14°±0.2°、19.85°±0.2°、21.01°±0.2°、22.21°±0.2°、22.58°±0.2°、24.65°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.17°±0.2°、7.04°±0.2°、8.55°±0.2°、10.40°±0.2°、11.16°±0.2°、14.19°±0.2°、14.61°±0.2°、15.14°±0.2°、17.56°±0.2°、18.34°±0.2°、19.85°±0.2°、21.01°±0.2°、22.21°±0.2°、22.58°±0.2°、24.65°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.17°±0.2°、7.04°±0.2°、7.98°±0.2°、8.55°±0.2°、10.40°±0.2°、11.16°±0.2°、11.51°±0.2°、13.15°±0.2°、14.19°±0.2°、14.61°±0.2°、15.14°±0.2°、16.15°±0.2°、17.56°±0.2°、18.34°±0.2°、19.52°±0.2°、19.85°±0.2°、20.44°±0.2°、21.01°±0.2°、21.56°±0.2°、22.21°±0.2°、22.58°±0.2°、23.75°±0.2°、24.65°±0.2°、25.38°±0.2°、26.45°±0.2°、26.96°±0.2°、28.82°±0.2°、30.53°±0.2°、31.81°±0.2°、35.27°±0.2°、37.51°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖具有如下表所示的衍射峰：
衍射角 [°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%]
5.17 17.09 100.00
7.04 12.55 10.07
7.98 11.07 1.98
8.55 10.33 11.39
10.40 8.50 43.38
11.16 7.92 6.91
11.51 7.68 4.54
13.15 6.73 3.62
14.19 6.24 14.11
14.61 6.06 6.71
15.14 5.85 8.26
16.15 5.48 3.28
17.56 5.05 10.38
18.34 4.83 14.19
19.52 4.54 4.23
19.85 4.47 7.91
20.44 4.34 4.30
21.01 4.23 5.89
21.56 4.12 4.54
22.21 4.00 5.03
22.58 3.93 9.09
23.75 3.74 4.57
24.65 3.61 5.23
25.38 3.51 4.15
26.45 3.37 3.28
26.96 3.30 2.68
28.82 3.10 1.43
30.53 2.93 1.03
31.81 2.81 0.89
35.27 2.54 0.63
37.51 2.40 0.23
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖6所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A通過以下參數獲得晶體形式的XRPD圖案；
型號 Rigaku Smartlab SE型號
X-射線 Cu靶(Kα)
X-射線光管設定 Kα2/Kα1強度比為0.50(1.544414 Å /1.540593 Å)
X-射線發射器設定 功率為1600 kW，電壓為40 kV，電流為40 mA，入射狹縫為0.5°，接收狹縫為20.0 mm，測試範圍為3~40º(2θ)，步速為8°/min，步長為0.01°(2θ)
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖在223.99℃±3℃峰值處有一個吸熱峰。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖在223.99℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為68.20 J/g。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖如圖5所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A的熱重分析圖基本如圖5所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A通過以下參數獲得晶體形式的TGA和/或DSC圖案；
參數 TGA DSC
方法 TA Discovery系列的熱重儀TGA550 TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500
樣品盤 Tzero鋁盤 Tzero鋁盤
溫度範圍 RT~350 °C RT~350 °C
掃描速率(℃/min) 10 ℃/min 10 ℃/min
保護氣體 N2 N2
氣體流速 60 mL/min 50 mL/min
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A為單鹽的無水晶型。
本發明提供了一種式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B;式I化合物對甲苯磺酸鹽結構式
所述對甲苯磺酸鹽晶型B使用Cu−Kα輻射，以2θ表示的X射線粉末衍射圖在下述位置具有衍射峰：13.44°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：5.64°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.64°±0.2°、13.44°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：7.84°±0.2°、10.11°±0.2°、11.36°±0.2°、12.03°±0.2°、13.60°±0.2°、18.58°±0.2°、23.97°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.64°±0.2°、7.84°±0.2°、10.11°±0.2°、11.36°±0.2°、12.03°±0.2°、13.44°±0.2°、13.60°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°、18.58°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°、23.97°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：5.09°±0.2°、9.22°±0.2°、10.87°±0.2°、16.21°±0.2°、19.55°±0.2°、22.89°±0.2°、25.03°±0.2°、27.08°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.09°±0.2°、5.64°±0.2°、7.84°±0.2°、9.22°±0.2°、10.11°±0.2°、10.87°±0.2°、11.36°±0.2°、12.03°±0.2°、13.44°±0.2°、13.60°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、16.21°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°、18.58°±0.2°、19.55°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°、22.89°±0.2°、23.97°±0.2°、25.03°±0.2°、27.08°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.09°±0.2°、5.64°±0.2°、7.06°±0.2°、7.84°±0.2°、9.22°±0.2°、10.11°±0.2°、10.87°±0.2°、11.36°±0.2°、12.03°±0.2°、13.44°±0.2°、13.60°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、16.21°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°、18.58°±0.2°、19.55°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°、22.89°±0.2°、23.97°±0.2°、25.03°±0.2°、27.08°±0.2°、29.19°±0.2°、30.07°±0.2°、30.73°±0.2°、31.60°±0.2°、35.97°±0.2°、37.84°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖具有如下表所示的衍射峰：
衍射角[°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%]
5.09 17.34 12.68
5.64 15.66 41.63
7.06 12.51 5.42
7.84 11.26 20.64
9.22 9.59 12.32
10.11 8.74 20.58
10.87 8.13 15.17
11.36 7.78 29.85
12.03 7.35 19.43
13.44 6.58 52.29
13.60 6.51 39.59
14.49 6.11 50.60
15.13 5.85 47.76
16.21 5.46 9.92
17.28 5.13 100.00
17.38 5.10 92.84
18.58 4.77 21.10
19.55 4.54 16.10
20.45 4.34 43.73
21.15 4.20 40.38
22.15 4.01 51.56
22.89 3.88 17.76
23.97 3.71 38.67
25.03 3.56 16.06
27.08 3.29 15.22
29.19 3.06 7.76
30.07 2.97 3.42
30.73 2.91 2.25
31.60 2.83 3.03
35.97 2.49 2.34
37.84 2.38 2.90
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖9所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B通過以下參數獲得晶體形式的XRPD圖案；
型號 布魯克D2型號
X-射線 Cu靶(Kα)
X-射線光管設定 Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439 Å/1.5406 Å)
X-射線發射器設定 功率為300 W，電壓為30 kV，電流為10 mA，發散狹縫為0.6 mm，索拉狹縫為4.0°，步速為0.15 s/步，步長為0.02°(2θ)，總步數為1837步
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B的差示掃描量熱圖在222.98℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為54.52 J/g。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B的差示掃描量熱圖如圖8所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B的熱重分析圖基本如圖8所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B通過以下參數獲得晶體形式的TGA和/或DSC圖案；
參數 TGA DSC
方法 TA Discovery系列的熱重儀TGA550 TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500
樣品盤 Tzero鋁盤 Tzero鋁盤
溫度範圍 RT~350 °C RT~350 °C
掃描速率(℃/min) 10 ℃/min 10 ℃/min
保護氣體 N2 N2
氣體流速 60 mL/min 50 mL/min
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型B為單鹽的無水晶型。
本發明提供了一種式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型E;式I化合物對甲苯磺酸鹽結構式
所述對甲苯磺酸鹽晶型E使用Cu−Kα輻射，以2θ表示的X射線粉末衍射圖在下述位置具有衍射峰：5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、17.33°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、19.88°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、17.33°±0.2°、19.88°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：9.85°±0.2°、10.02°±0.2°、18.83°±0.2°、20.23°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、9.85°±0.2°、10.02°±0.2°、11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、17.33°±0.2°、18.83°±0.2°、19.88°±0.2°、20.23°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：14.15°±0.2°、16.12°±0.2°、17.88°±0.2°、22.33°±0.2°、25.51°±0.2°、27.23°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、9.85°±0.2°、10.02°±0.2°、11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.15°±0.2°、16.12°±0.2°、17.33°±0.2°、17.88°±0.2°、18.83°±0.2°、19.88°±0.2°、20.23°±0.2°、22.33°±0.2°、25.51°±0.2°、27.23°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：3.34°±0.2°、16.43°±0.2°、21.72°±0.2°、22.87°±0.2°、23.17°±0.2°、23.99°±0.2°、24.51°±0.2°、30.48°±0.2°、33.75°±0.2°、34.38°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：3.34°±0.2°、5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、9.85°±0.2°、10.02°±0.2°、11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.15°±0.2°、16.12°±0.2°、16.43°±0.2°、17.33°±0.2°、17.88°±0.2°、18.83°±0.2°、19.88°±0.2°、20.23°±0.2°、21.72°±0.2°、22.33°±0.2°、22.87°±0.2°、23.17°±0.2°、23.99°±0.2°、24.51°±0.2°、25.51°±0.2°、27.23°±0.2°、30.48°±0.2°、33.75°±0.2°、34.38°±0.2°。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖具有如下表所示的衍射峰：
衍射角[°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%]
3.34 26.40 1.94
5.60 15.78 61.93
8.15 10.84 77.26
9.85 8.97 16.17
10.02 8.82 8.84
11.31 7.81 20.19
13.89 6.37 27.76
14.15 6.25 5.07
16.12 5.50 5.27
16.43 5.39 2.65
17.33 5.11 100.00
17.88 4.96 6.26
18.83 4.71 16.74
19.88 4.46 21.55
20.23 4.39 11.05
21.72 4.09 2.05
22.33 3.98 5.81
22.87 3.89 3.11
23.17 3.84 3.37
23.99 3.71 2.46
24.51 3.63 2.21
25.51 3.49 5.10
27.23 3.27 7.40
30.48 2.93 1.21
33.75 2.65 3.76
34.38 2.61 2.48
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖10所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E通過以下參數獲得晶體形式的XRPD圖案；
型號 馬爾文帕納科Aeris型號
X-射線 Cu靶(Kα)
X-射線光管設定 Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439 Å/1.5406 Å)
X-射線發射器設定 功率為300 W，電壓為40 kV，電流為7.5 mA。測試範圍3~40º (2θ)，掃描速度為0.14º/s，步長為0.02º(2θ)
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E的差示掃描量熱圖分別在180.26℃±3℃和224.05℃±3℃峰值處有兩個吸熱峰。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E的差示掃描量熱圖在180.26℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為26.13 J/g；在224.05℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為59.89 J/g。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E的差示掃描量熱圖如圖11所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E的熱重分析圖基本如圖11所示。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E通過以下參數獲得晶體形式的TGA和/或DSC圖案；
參數 TGA DSC
方法 TA Discovery系列的熱重儀TGA550 TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500
樣品盤 Tzero鋁盤 Tzero鋁盤
溫度範圍 RT~350 °C RT~350 °C
掃描速率(℃/min) 10 ℃/min 10 ℃/min
保護氣體 N2 N2
氣體流速 60 mL/min 50 mL/min
。
在某一方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型E為單鹽的無水晶型。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含上述的甲磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A或對甲苯磺酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E和藥用輔料。
本發明還提供了上述的甲磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E或上述藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防受電壓門控鉀通道影響的疾病或病症。
本發明還提供了上述的甲磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E或上述藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防癲癇。
本發明還提供了上述的甲磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E或上述藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防肌萎縮側索硬化。
本發明還提供了上述的甲磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E或上述藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防抑鬱症。
本發明還提供了上述的甲磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E或上述藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防疼痛。
本發明的積極進步效果在於：(1) 本發明的晶型具有純度高、穩定性強、溶解度高、可重複製備且性能優良等優點。(2) 本發明的晶型在水、空腹狀態模擬腸液、模擬胃液中的溶解度均顯著高於游離鹼的溶解度。(3) 在大鼠體內的藥代動力學研究中，本發明晶型的系統暴露量顯著優於游離鹼，整體藥代性質有意想不到的提高。
綜上，本發明鹽型和晶型具有更優的溶解性能和更好的體內暴露量，顯著提高了成藥性。
較佳實施例之詳細說明下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。儀器及分析方法X-射線粉末衍射(XRPD)
本發明中涉及的X射線粉末衍射(XRPD)方法如下：使用布魯克D2型號X-射線粉末衍射儀，在環境條件下收集樣品的X-射線粉末衍射數據。取約2 mg樣品，平鋪在高純矽樣品台上，隔稱量紙用載玻片壓平，進樣進行檢測。X-射線管採用Cu靶(Kα)，Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439 Å/1.5406 Å)，X-射線發射器功率為300 W，電壓為30 kV，電流為10 mA。發散狹縫為0.6 mm，索拉狹縫為4.0°。步速為0.15 s/步，步長為0.02°(2θ)，總步數為1837步。
使用Rigaku Smartlab SE型號X-射線粉末衍射儀，在環境條件下收集樣品的X-射線粉末衍射數據。取~2 mg樣品，平鋪在高純矽樣品台上，隔稱量紙用載玻片壓平，進樣進行檢測。X-射線管採用Cu靶(Kα)，Kα2/Kα1強度比為0.50(1.544414 Å /1.540593 Å)，X-射線發射器功率為1600 kW，電壓為40 kV，電流為40 mA。入射狹縫為0.5°，接收狹縫為20.0 mm。測試範圍為3~40º(2θ)，步速為8°/min，步長為0.01°(2θ)。
使用馬爾文帕納科Aeris型號X-射線粉末衍射儀，在環境條件下收集樣品的X-射線粉末衍射數據。取數毫克樣品，平鋪在零背景矽樣品盤上，隔稱量紙用載玻片壓平，進行檢測。X-射線管採用Cu靶(Kα)，Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439 Å/1.5406 Å)，X-射線發射器功率為300 W，電壓為40 kV，電流為7.5 mA。測試範圍3~40º (2θ)，掃描速度為0.14º/s，步長為0.02º(2θ)。熱重分析儀(TGA)
本發明中涉及的熱重分析曲線(TGA)是使用TA Discovery系列的熱重儀TGA550收集樣品的熱重數據，具體如下：取幾毫克樣品放入Tzero鋁盤中(測試時儀器自動稱量)，在N2保護下從室溫加熱到目標溫度，N2流速為60 mL/min，加熱速率為10 ℃/min。差示掃描量熱儀(DSC)
本發明中涉及的差示掃描量熱曲線(DSC)是使用TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500收集樣品的熱數據，具體如下：稱量幾毫克樣品在Tzero鋁盤中，用Tzero密封蓋密封。在N2保護下加熱至目標溫度(分解溫度前)，N2流速為50 mL/min，加熱速率為10 ℃/min。核磁共振氫譜 (1H NMR)
本發明中涉及的核磁共振譜圖(NMR)是使用Bruker AVANCE NEO 400 MHz核磁共振儀採集，DMSO-d6作為核磁測試溶劑。高效液相色譜(HPLC)
本發明中涉及的樣品的純度/含量是通過高效液相色譜在安捷倫1260II型號或等同效果的高效液相色譜儀上採集。具體儀器和測試參數如下：
項目 參數
儀器 Agilent 1260 II HPLC或等效
色譜柱 ACE Excel 3 C18-PFP 150×4.6 mm, 3 µm (PN: EXL-1110-1546U)
流動相 A: 0.01 mol/L磷酸二氫鉀(pH=3.0)(如：準確稱取1.36 g磷酸二氫鉀於1000 mL超純水中，用磷酸調pH至3.0) B: 乙腈:甲醇=85:15 (v/v)
探測器 UV 240 nm (如果DAD, 波寬4 nm；參比-關)
色譜柱溫度 30 ℃
樣品室溫度 室溫
流速 1.0 mL/min
進樣體積 5 μL
洗針溶劑 ACN
稀釋液 50% ACN
運行時間 51 min
樣品純度測試 洗脫程序 時間 (min) %A %B
0 75 25
3 65 35
13 55 45
20 55 45
32 35 65
37 15 85
44 15 85
44.1 75 25
51 75 25
。離子色譜測試 (IC)
本發明中涉及的氯離子和硫酸根的含量，使用離子色譜測試(IC)，測試方法具體儀器和測試參數如下：氯離子含量測試方法：
儀器型號 DIONEX ICS-6000+DP
色譜柱 Dionex IonPac AS11-HC (4×250 mm，P/N: 052960)
保護柱 Dionex IonPac AG11-HC (4×50 mm，P/N: 052962)
抑制器 Dionex ADRS 600 4 mm   P/N: 088666
檢測器 電導率檢測器
流動相A A：超純水 等度：20 mM KOH
洗針溶劑 水
淋洗液發生器 EGC 500 KOH，PN: 075778
運行時間 25分鐘
柱溫 30 ℃
樣品池溫度 35.0 ℃
自動進樣器溫度 室溫
流速 1.0 mL/min
進樣體積 25 μL
洗脫程序
溶劑 4-甲基-2-戊酮，純化水
標準溶液 (0.010 mg/mL，Cl-) 移取0.1 mL 1000 μg/mL氯離子標準溶液於已加入10 mL MIBK 的25 mL 容量瓶中，再加入9.9 mL純化水，振盪30 s，靜置5 min取下層水相。
樣品溶液 (0.1 mg/mL) 稱取約2 mg (精確至0.01 mg)樣品置於50 mL容量瓶中，加入20 mL MIBK 超聲輔助溶解，再加入20 mL純化水，振盪30 s，靜置5min取下層水相。
計算 使用STD的公式計算每一次注入SPL1和SPL2的氯離子含量(%)。 ×100 其中:: 對照品溶液中氯離子的響應因子；: 對照品溶液中氯離子的濃度；: 對照品溶液中氯離子峰面積的平均值；ASPL : 樣品溶液中氯離子的峰面積。: 樣品溶液濃度，mg/mL；: 樣品溶液中氯離子的含量；: 檢測結果都在標準規定範圍內的，以平行兩份結果的平均值進行結果報告； 備注: 扣除空白積分。
硫酸根含量測試方法：
儀器型號 DIONEX ICS-6000+DP
色譜柱 Dionex IonPac AS11-HC (4×250 mm，P/N: 052960)
保護柱 Dionex IonPac AG11-HC (4×50 mm，P/N: 052962)
抑制器 Dionex ADRS 600 4 mm   P/N: 088666
檢測器 電導率檢測器
流動相A A：超純水 等度：20 mM KOH
洗針溶劑 水
淋洗液發生器 EGC 500 KOH，PN: 075778
運行時間 25分鐘
柱溫 30 ℃
樣品池溫度 35.0 ℃
自動進樣器溫度 室溫
流速 1.0 mL/min
進樣體積 25 μL
洗脫程序
溶劑 4-甲基-2-戊酮，純化水
標準溶液 (0.020 mg/mL， 硫酸根) 移取0.2mL 1000 μg/mL硫酸根標準溶液於已加入10mL MIBK 的25mL 容量瓶中，再加入9.8mL純化水，振盪30s，靜置5min取下層水相。
樣品溶液 (0.1 mg/mL) 稱取約2mg (精確至0.01mg)樣品置於50mL容量瓶中，加入20mL MIBK 超聲輔助溶解，再加入20mL純化水，振盪30s，靜置5min取下層水相。
計算 使用STD的公式計算每一次注入SPL1和SPL2的硫酸根含量(%)。 ×100 其中:: 對照品溶液中硫酸根的響應因子；: 對照品溶液中硫酸根的濃度；: 對照品溶液中硫酸根峰面積的平均值；ASPL : 樣品溶液中硫酸根的峰面積；: 樣品溶液濃度，mg/mL；: 樣品溶液中硫酸根的含量；: 檢測結果都在標準規定範圍內的，以平行兩份結果的平均值進行結果報告； 備注: 扣除空白積分。
動態溶解度評估(水、SGF、FaSSIF)
在樣品中分別加入生物溶媒(SGF、FaSSIF)或水(投料濃度1 mg/mL，以式I化合物游離鹼計)，振盪或超聲約2 mins後渾濁樣品轉移至搖床(37 ℃，100 rpm/min)，振盪相應時間後用濾膜(尼龍膜，膜孔徑0.22 μm)過濾，測試濾液的溶解度，其中SGF體系振盪1 h， 水與FaSSIF體系振盪4 h。
用於評估樣品動態溶解度的生物溶媒的具體配製過程見下表：
生物溶媒 製備方法
模擬胃液 SGF 1. 500 ml燒杯中稱取1005.90 mg NaCl，加入450 ml去離子水溶解； 2. 用1N HCl調節pH至1.660；用去離子水定容至500 ml，得到SGF溶解液； 3. 取上述80ml緩衝液於100ml的容量瓶，稱取6 mg SIF粉加入上述SGF溶解液，攪拌至完全溶解；用SGF溶解液定容至100 ml，製得SGF溶媒； 4. 使用前室溫靜置2小時。
模擬禁食腸液FaSSIF 1. 在500 ml燒杯中稱取210.01 mg NaOH、2248.38 mg NaH2PO4·2H2O和3103.28 mg NaCl，加入450 ml去離子水溶解； 2. 用1N HCl調節pH至6.560；用去離子水定容至500 ml，得到FaSSIF溶解液； 3. 取上述80ml緩衝液於100ml的容量瓶，稱取224.47 mg SIF粉加入上述FaSSIF溶解液，攪拌至完全溶解；用FaSSIF溶解液定容至100 ml，製得FaSSIF溶媒； 4. 使用前室溫靜置2小時。
本發明中涉及的溶劑的英文/縮寫的中文對照表如下：
英文/縮寫 中文名
1,4-Dioxane 1,4-二氧六環
2-Butanol 仲丁醇
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
Acetone 丙酮
ACN 乙腈
AUC 藥時曲線下面積
℃ 攝氏度
CHCl3 三氯甲烷
Cmax 藥峰濃度
CPME 環戊基甲醚
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DSC 差示掃描量熱法
eq. 當量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小時
H2O 水
HPLC 高效液相色譜
IC 離子色譜
IPA 異丙醇
IPAC 醋酸異丙酯
kg 公斤
KOH 氫氧化鉀
L 升
Me 甲基
MEK 丁酮
MeOH 甲醇
mg 毫克
MIBK 甲基異丁基酮
min 分鐘
mL 毫升
mM 毫摩爾
mol 摩爾
MTBE 甲基叔丁基醚
NaOH 氫氧化鈉
n-Heptane 正庚烷
TGA 熱重分析法
THF 四氫呋喃
Toluene 甲苯
XRPD X射線粉末衍射
μg 微克
Pd2(dba)3 三二亞苄基丙酮二鈀
DavePhos 2-二環己膦基-2′-(N,N-二甲胺)聯苯
mpk 毫克每公斤體重
HPMC E5 羥丙甲纖維素 E5
。原料製備例
合成式I化合物游離鹼1參考專利CN 115190874A中實施例6.2.1 A.化合物A晶型1的製備方法獲得。
合成式I化合物游離鹼4參考專利CN 115190874A中實施例6.2.4 D. 化合物A晶型4的製備方法獲得。
下述實施例、效果實施例和對比例中，除實施例4外，其餘“游離鹼”均指游離鹼1。鹽型製備例實施例1 式I化合物甲磺酸鹽晶型A的製備和表徵
稱量602.46 mg 式I化合物游離鹼到20 mL玻璃瓶中並加入7 mL MTBE得到懸浮液，使用2.5 mL MTBE將 151.55 mg 甲磺酸稀釋後緩慢加入到游離鹼的懸浮液中，殘留液體酸溶液使用4 mL MTBE潤洗後加入懸浮液中，反應投料摩爾比為1/1 (配體/游離鹼)，於5 ℃條件下採用鋁箔紙包裹避光進行磁力攪拌。
磁力攪拌2天後，樣品分離固體於30 ℃抽真空乾燥。將乾燥得到的樣品轉移到20 mL玻璃瓶中並加入5 mL Toluene進行打漿，室溫條件下採用鋁箔紙包裹避光打漿1 h後，離心分離固體放置於30 ℃抽真空乾燥7 h，得到550.88 mg式I化合物甲磺酸鹽晶型A樣品，呈類白色固體，產率為71%，純度97.7%。
對式I化合物甲磺酸鹽晶型A採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖1；DSC/TGA請見附圖2；XRPD請見附圖3。
式I化合物甲磺酸鹽晶型A的1H NMR結果顯示酸鹼摩爾比為1.0。其TGA/DSC譜圖顯示，在180 ℃前的失重較小，有0.85%的失重；在約174.14 ℃(峰值)有微小的吸熱峰，在213.85 ℃(峰值)有尖銳的吸熱峰，熱焓值為66.99 J/g。相關表徵數據顯示甲磺酸鹽晶型A為單鹽的無水晶型。
XRPD(馬爾文帕納科Aeris型)的特徵峰數據如下表所示：
衍射角 [°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%]
5.60 15.76 100.00
7.35 12.02 5.52
9.47 9.34 15.75
10.99 8.05 15.18
11.36 7.78 5.25
12.31 7.18 30.38
13.48 6.56 2.22
14.02 6.31 2.03
14.86 5.96 7.19
15.40 5.75 42.13
16.45 5.39 2.22
17.12 5.18 6.96
17.57 5.04 12.61
18.33 4.84 8.44
19.15 4.63 13.26
19.66 4.51 4.53
20.10 4.41 5.51
20.66 4.29 2.95
21.78 4.08 3.66
22.42 3.96 9.95
22.94 3.87 7.28
23.44 3.79 2.46
26.69 3.34 3.46
27.18 3.28 2.42
28.95 3.08 3.45
34.31 2.61 2.69
36.14 2.48 1.33
實施例2 式I 化合物對甲苯磺酸鹽晶型A 的製備和表徵
在HPLC小瓶中稱量20 mg式I化合物游離鹼，再加入0.3 mL EtOAc和等摩爾比的對甲苯磺酸，於室溫下磁力攪拌。室溫(約20 ℃)磁力攪拌2~3天後，離心分離。30 ℃真空乾燥5 h後，得式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A，HPLC純度92.7%。
對式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖4，DSC/TGA請見附圖5，XRPD請見附圖6。
TGA結果顯示樣品分解前無明顯失重。DSC結果顯示樣品在113.26℃和178.05℃(峰值)存在較小的吸熱峰，在223.99℃(峰值)處有一個吸熱峰，熔化熱為68.20 J/g。1H NMR結果顯示含1.0當量對甲苯磺酸。對甲苯磺酸鹽晶型A為單對甲苯磺酸鹽的無水晶型。
XRPD(Rigaku Smartlab SE型號)的特徵峰數據如下表所示：
衍射角 [°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%]
5.17 17.09 100.00
7.04 12.55 10.07
7.98 11.07 1.98
8.55 10.33 11.39
10.40 8.50 43.38
11.16 7.92 6.91
11.51 7.68 4.54
13.15 6.73 3.62
14.19 6.24 14.11
14.61 6.06 6.71
15.14 5.85 8.26
16.15 5.48 3.28
17.56 5.05 10.38
18.34 4.83 14.19
19.52 4.54 4.23
19.85 4.47 7.91
20.44 4.34 4.30
21.01 4.23 5.89
21.56 4.12 4.54
22.21 4.00 5.03
22.58 3.93 9.09
23.75 3.74 4.57
24.65 3.61 5.23
25.38 3.51 4.15
26.45 3.37 3.28
26.96 3.30 2.68
28.82 3.10 1.43
30.53 2.93 1.03
31.81 2.81 0.89
35.27 2.54 0.63
37.51 2.40 0.23
實施例3 式I 化合物對甲苯磺酸鹽晶型B 的製備和表徵
稱量500.3 mg 式I化合物游離鹼到20-mL玻璃瓶中並加入7.5 mL 甲苯得到懸浮液，稱量253.71 mg對甲苯磺酸一水合物加入懸浮液中，反應投料摩爾比為1/1 (配體/游離鹼)，再加入少量晶種，在室溫條件下進行磁力攪拌。攪拌一段時間後，補加1 mL甲苯。體系於室溫條件下繼續進行磁力攪拌2天後，變為淡黃色懸浮液。離心分離得到固體。將所得固體於30 ℃真空乾燥過夜後得到601.8 mg樣品，產率約為79.3%。
取上述30 ℃真空乾燥樣品100 mg，於2 mL 2-MeTHF中進行室溫避光打漿。過夜後取小樣抽濾得到濾餅。將該濾餅室溫真空乾燥過夜後，於烘箱中繼續室溫真空乾燥過夜後，得到437.3 mg對甲苯磺酸鹽晶型B，HPLC純度為96.8%。
晶種製備方法：在HPLC小瓶中稱量100.57 mg式I化合物游離鹼，加入1.5 mL Toluene得到懸浮液後加入50.69 mg對甲苯磺酸單水合物(酸鹼投料比為1/1)，室溫避光磁力攪拌過夜後離心分離固體於30 ℃真空乾燥過夜得到晶種。
對式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型B採用1H NMR、XRPD、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖7，TGA/DSC請見附圖8，XRPD請見附圖9。
1H NMR結果顯示式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型B含1.0當量對甲苯磺酸。TGA結果顯示樣品分解前無明顯失重。DSC結果顯示樣品在180.9和223.0 ℃(峰值)有吸熱峰，在223.0 ℃處吸熱峰的熔化熱為54.52 J/g。相關表徵數據表明對甲苯磺酸鹽晶型B為單對甲苯磺酸鹽的無水晶型。
對甲苯磺酸鹽晶型B(布魯克D2型號)的XRPD的特徵峰數據如下表所示：
衍射角[°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%]
5.09 17.34 12.68
5.64 15.66 41.63
7.06 12.51 5.42
7.84 11.26 20.64
9.22 9.59 12.32
10.11 8.74 20.58
10.87 8.13 15.17
11.36 7.78 29.85
12.03 7.35 19.43
13.44 6.58 52.29
13.60 6.51 39.59
14.49 6.11 50.60
15.13 5.85 47.76
16.21 5.46 9.92
17.28 5.13 100.00
17.38 5.10 92.84
18.58 4.77 21.10
19.55 4.54 16.10
20.45 4.34 43.73
21.15 4.20 40.38
22.15 4.01 51.56
22.89 3.88 17.76
23.97 3.71 38.67
25.03 3.56 16.06
27.08 3.29 15.22
29.19 3.06 7.76
30.07 2.97 3.42
30.73 2.91 2.25
31.60 2.83 3.03
35.97 2.49 2.34
37.84 2.38 2.90
實施例4 式I 化合物對甲苯磺酸鹽晶型E 的製備和表徵
製備方法：在20 mL瓶中稱量499.94 mg 式I化合物游離鹼4 (游離鹼晶型4)，加入7.5 mL 乙酸乙酯和等摩爾比的 (254.19 mg)對甲苯磺酸一水合物 (酸鹼投料比為1/1)，在室溫條件下進行避光磁力攪拌過夜。過夜攪拌後離心分離固體於30 ℃真空乾燥4h得式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型E，純度98.6%。
對式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型E採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。XRPD請見附圖10，TGA/ DSC請見附圖11，1H NMR請見附圖12。
TGA結果顯示樣品分解前無明顯失重。DSC結果顯示樣品在180.26℃存在一個吸熱峰，熔化熱為26.13 J/g；在224.05℃(峰值)處有一個吸熱峰，熔化熱為59.89 J/g。1H NMR結果顯示含1.0當量對甲苯磺酸。相關表徵數據表明對甲苯磺酸鹽晶型E為單對甲苯磺酸鹽的無水晶型。XRPD (馬爾文帕納科Aeris型號)的特徵峰數據如下表所示：
Pos.[°2θ] Height[cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
3.3440 32.24 0.4330 26.40016 1.94
5.5976 1027.33 0.0866 15.77559 61.93
8.1505 1281.59 0.0866 10.83911 77.26
9.8512 268.16 0.0866 8.97135 16.17
10.0185 146.62 0.0649 8.82191 8.84
11.3137 334.85 0.1082 7.81471 20.19
13.8880 460.50 0.1082 6.37143 27.76
14.1506 84.07 0.0866 6.25376 5.07
16.1162 87.36 0.1299 5.49518 5.27
16.4309 43.89 0.1299 5.39062 2.65
17.3320 1658.75 0.1299 5.11234 100.00
17.8765 103.81 0.1732 4.95783 6.26
18.8287 277.66 0.1082 4.70920 16.74
19.8833 357.46 0.1082 4.46176 21.55
20.2254 183.24 0.0866 4.38704 11.05
21.7187 34.01 0.1732 4.08867 2.05
22.3279 96.34 0.1082 3.97847 5.81
22.8657 51.57 0.0866 3.88609 3.11
23.1659 55.92 0.1732 3.83642 3.37
23.9893 40.80 0.5196 3.70656 2.46
24.5103 36.67 0.1299 3.62894 2.21
25.5081 84.56 0.1299 3.48920 5.10
27.2253 122.82 0.1082 3.27289 7.40
30.4799 20.01 0.5196 2.93043 1.21
33.7537 62.39 0.0866 2.65331 3.76
34.3805 41.11 0.1299 2.60636 2.48
實施例5 式I 化合物對甲苯磺酸鹽晶型C 的製備和表徵
在HPLC小瓶中稱量20 mg式I化合物游離鹼，再加入0.3 mL MTBE和等摩爾比的對甲苯磺酸，於室溫下磁力攪拌。室溫(約20 ℃)磁力攪拌2~3天後，離心分離。30 ℃真空乾燥5 h後，得式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型C，HPLC純度95.9%。
對式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型C採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖13，TGA/ DSC請見附圖14，XRPD請見附圖15。
TGA結果顯示樣品在150 ℃前失重為4.973%。DSC結果顯示樣品在128.1和224.2 ℃(峰值)有吸熱峰，224.2 ℃處吸熱峰的熱焓值為60.17 J/g，在143.0 ℃(峰值)有放熱峰，1H NMR結果顯示含1.0當量對甲苯磺酸。對甲苯磺酸鹽晶型C為單對甲苯磺酸鹽的水合物。
XRPD (Rigaku Smartlab SE型號)的特徵峰數據如下表所示：
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
4.9196 3013.62 0.0689 17.94808 100.00
7.6211 56.49 0.0787 11.59076 1.87
8.7276 17.54 0.2362 10.12370 0.58
9.8818 111.90 0.2362 8.94366 3.71
10.3286 37.67 0.1181 8.55772 1.25
12.2660 27.38 0.2362 7.21006 0.91
14.6923 81.70 0.1378 6.02440 2.71
16.8544 99.30 0.1378 5.25613 3.29
17.7818 85.12 0.1378 4.98404 2.82
18.8413 58.81 0.3149 4.70609 1.95
20.2883 22.66 0.3936 4.37358 0.75
21.4070 49.90 0.1968 4.14749 1.66
21.8678 54.50 0.1574 4.06113 1.81
23.0371 27.95 0.3149 3.85756 0.93
實施例6 式I 化合物鹽酸鹽晶型B 的製備和表徵
在HPLC小瓶中稱量19.99 mg起始游離鹼，加入0.3 mL MTBE得到懸浮液，將4.4 μL鹽酸 (酸鹼投料比1/1)加入游離鹼的懸浮液中並於室溫 (17~21 ℃)條件下進行磁力攪拌，反應剛開始時補加0.2 mL MTBE，繼續室溫磁力攪拌2天後體系為白色懸浮液，離心分離固體，30 ℃真空乾燥5 h後，得式I化合物鹽酸鹽晶型B，HPLC純度93.6%。
對式I化合物鹽酸晶型B採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖16，XRPD請見附圖17，TGA/DSC請見附圖18。
TGA結果顯示樣品在120℃前失重0.2099 %，120~190℃之間失重8.859 %。DSC結果顯示樣品在173.0 ℃和197.7 ℃(峰值)有吸熱峰。
採用上述方法在避光條件下重新製備並於40 ℃真空乾燥4 h後，得到HPLC純度為94.6%的樣品，用於收集摩爾比數據。其中HPLC測得游離鹼含量為85.5%，採用IC測得Cl-含量為5.8%，對應計算得到酸鹼摩爾比為0.7。鹽酸鹽晶型B為無水晶型。
XRPD (布魯克D2型號)的特徵峰數據如下表所示：
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.7481 514.07 0.1181 15.36288 100.00
10.1230 74.29 0.2755 8.73108 14.45
11.4009 208.24 0.1968 7.75515 40.51
13.1890 44.92 0.2362 6.70748 8.74
14.6758 114.27 0.1181 6.03112 22.23
15.5483 57.25 0.2362 5.69459 11.14
17.8756 93.52 0.3149 4.95808 18.19
19.8665 69.82 0.3149 4.46549 13.58
22.0152 50.56 0.4723 4.03426 9.83
23.1468 47.34 0.3936 3.83954 9.21
31.2174 12.61 0.9446 2.86286 2.45
實施例7 式I 化合物硫酸鹽晶型A 的製備和表徵
在HPLC小瓶中稱量20 mg式I化合物游離鹼，再加入0.3 mL IPA和等摩爾比的硫酸，於室溫下磁力攪拌。室溫(約20 ℃)磁力攪拌2~3天後，離心分離。30 ℃真空乾燥5 h後，得式I化合物硫酸鹽晶型A，HPLC純度98.2%。
對式I化合物硫酸晶型A採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖19，TGA/ DSC請見附圖20，XRPD請見附圖21。
TGA結果顯示樣品在170 ℃前失重10.82%。DSC結果顯示樣品在139.0 ℃(峰值)有吸熱峰，熱焓值為114.9 J/g。
採用上述方法在避光條件下重新製備並於40 ℃真空乾燥4 h後，得到HPLC純度為98.4%的樣品，用於收集摩爾比數據。採用HPLC測得游離鹼含量為85.5%，採用IC測得硫酸根含量為17.0%，對應計算得到酸鹼摩爾比為1.0。硫酸鹽晶型A為單硫酸鹽的水合物晶型。
XRPD (Rigaku Smartlab SE型號)的特徵峰數據如下表所示：
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.4511 1789.24 0.0590 16.19901 100.00
8.4856 46.16 0.1574 10.41181 2.58
10.1354 10.10 0.3936 8.72045 0.56
10.9300 27.73 0.1181 8.08821 1.55
11.6459 88.09 0.0984 7.59252 4.92
12.3506 109.78 0.1181 7.16087 6.14
13.3414 20.50 0.1574 6.63122 1.15
14.0532 126.26 0.0984 6.29690 7.06
14.5162 46.96 0.1181 6.09706 2.62
15.0232 52.60 0.0984 5.89241 2.94
17.3767 21.28 0.2362 5.09931 1.19
18.0539 103.76 0.0984 4.90953 5.80
20.0113 57.83 0.1968 4.43349 3.23
20.5813 162.35 0.1181 4.31198 9.07
21.3848 56.52 0.1181 4.15174 3.16
21.7914 137.38 0.1181 4.07519 7.68
22.0613 105.40 0.1181 4.02595 5.89
實施例8 式I 化合物苯磺酸鹽晶型A 的製備和表徵
在HPLC小瓶中稱量29.91 mg起始游離鹼和12.39 mg苯磺酸 (酸鹼投料比1/1)，加入0.65 mL MTBE並於室溫 (14~23 ℃)條件下進行避光磁力攪拌，反應剛開始時體系凝固，補加0.2 mL MTBE，繼續室溫磁力攪拌過夜後體系為白色懸浮液，反應3天後離心分離固體，40 ℃真空乾燥4 h後，得式I化合物苯磺酸鹽晶型A，HPLC純度96.0%。
對式I化合物苯磺酸鹽晶型A採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖22，TGA/ DSC請見附圖23，XRPD請見附圖24。
TGA結果顯示樣品在分解前無失重，DSC結果顯示樣品在207.7 ℃(峰值)有吸熱峰，熱焓值為58.34 J/g。1H NMR結果含1.0當量苯磺酸。苯磺酸鹽晶型A為單苯磺酸鹽的無水晶型。
XRPD (布魯克D2型號)的特徵峰數據如下表所示：
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.1602 129.91 0.2755 17.11178 69.60
8.4602 96.58 0.1574 10.44307 51.74
9.5232 53.39 0.2362 9.27961 28.60
10.4003 186.66 0.3149 8.49888 100.00
12.3995 57.93 0.1574 7.13271 31.03
14.6948 113.92 0.2362 6.02337 61.03
15.7166 62.44 0.3936 5.63397 33.45
16.9731 60.54 0.4723 5.21964 32.43
17.8415 144.20 0.2362 4.96750 77.25
18.4888 129.35 0.2755 4.79501 69.30
19.2929 33.39 0.2362 4.59693 17.89
21.0141 44.01 0.3149 4.22414 23.58
22.5264 122.97 0.1574 3.94386 65.88
23.2543 86.45 0.3149 3.82202 46.32
29.2833 10.32 0.9446 3.04740 5.53
實施例9 式I 化合物苯磺酸鹽晶型B 的製備和表徵
在4 mL玻璃瓶中稱量100.32 mg起始游離鹼和62.14 mg 苯磺酸 (酸鹼投料比1/1)，加入2 mL MTBE並於室溫 (約15 ℃)條件下進行避光磁力攪拌，反應開始時加~2 mg苯磺酸鹽晶型A晶種，室溫反應2天後離心分離固體，30 ℃真空乾燥過夜後，得式I化合物苯磺酸鹽晶型B，HPLC純度97.7%。
其中晶種製備方法：在HPLC小瓶中稱量29.91 mg式I化合物游離鹼並加入0.65 mL MTBE得到懸浮液，加入12.39 mg苯磺酸(酸鹼投料比為1/1)後體系凝固，補加0.2 mL溶劑得到白色懸浮液，室溫避光磁力攪拌~3天後離心分離固體於40 ℃真空乾燥4h得到。
對式I化合物苯酸鹽晶型B採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖25，TGA/ DSC請見附圖26，XRPD請見附圖27。
TGA結果顯示樣品120 ℃之前失重為1.3%，DSC結果顯示樣品在86.0和200.7 ℃(峰值)有吸熱峰。1H NMR結果顯示含1.2當量苯磺酸。
將樣品加熱至120 ℃並回至室溫測試XRPD顯示樣品晶型不變但部分峰發生偏移(附圖28)，TGA/DSC結果顯示樣品120 ℃之前失重為0.4%，DSC結果顯示樣品在71.0和204.3 ℃(峰值)有吸熱峰(附圖29)，1H NMR結果顯示含1.2當量苯磺酸(附圖30)。上述數據表明苯磺酸鹽晶型B為單苯磺酸鹽的水合物。
XRPD (布魯克D2型號)的特徵峰數據(加熱前)如下表所示：
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
3.3325 0.13 0.6298 26.49159 0.03
5.0341 183.96 0.1574 17.54000 41.16
5.2552 216.24 0.1181 16.80258 48.39
8.3379 243.98 0.1968 10.59596 54.59
9.6912 169.97 0.2362 9.11912 38.03
10.2742 402.44 0.1771 8.60288 90.05
10.6773 222.47 0.0984 8.27906 49.78
12.1113 307.61 0.0984 7.30180 68.83
12.3157 286.43 0.1181 7.18105 64.09
13.2997 313.24 0.1181 6.65190 70.09
14.4162 193.23 0.1968 6.13912 43.24
15.0588 128.24 0.2362 5.87858 28.70
16.9198 302.50 0.1574 5.23596 67.69
17.4980 343.11 0.1574 5.06423 76.77
19.6233 364.45 0.1181 4.52027 81.55
20.0526 144.89 0.1574 4.42446 32.42
20.6290 169.55 0.1574 4.30211 37.94
21.6014 446.90 0.0984 4.11059 100.00
24.6140 59.63 0.1574 3.61389 13.34
29.0273 52.83 0.4723 3.07369 11.82
31.5213 21.26 0.4723 2.83595 4.76
34.5722 28.06 0.4723 2.59235 6.28
實施例10 式I 化合物萘酸鹽晶型B 的製備和表徵
在HPLC小瓶中稱量29.75 mg起始游離鹼和21.29 mg 2-萘磺酸 (酸鹼投料比1.3/1)，加入0.45 mL EtOAc並於室溫 (14~23 ℃)條件下進行避光磁力攪拌，反應3天後離心分離固體，40 ℃真空乾燥4 h後，得式I化合物萘酸鹽晶型B，HPLC純度80.0%。
對式I化合物萘酸晶型B採用XRPD進行了表徵。XRPD譜圖請見附圖31。
XRPD (布魯克D2型號)的特徵峰數據如下表所示：
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
4.4768 129.03 0.1574 19.72199 55.90
4.9816 78.95 0.1574 17.72471 34.20
9.2819 203.22 0.1574 9.52025 88.04
10.1017 115.13 0.1968 8.74947 49.88
10.9215 121.27 0.1574 8.09443 52.54
13.7421 124.67 0.1574 6.43874 54.01
14.6486 76.17 0.1574 6.04226 33.00
15.1605 66.39 0.1574 5.83938 28.76
17.3033 118.97 0.1968 5.12076 51.54
18.4536 230.83 0.0984 4.80408 100.00
19.5296 84.04 0.1181 4.54175 36.41
20.3946 74.31 0.3936 4.35103 32.19
21.4420 89.37 0.4723 4.14080 38.72
23.1624 114.29 0.0787 3.83699 49.51
實施例11 式I 化合物馬來酸鹽晶型A 的製備和表徵
在HPLC小瓶中稱量29.99 mg起始游離鹼和9.14 mg馬來酸 (酸鹼投料比1/1)，加入0.65 mL MTBE並於室溫 (14~23 ℃)條件下進行避光磁力攪拌，反應剛開始時體系凝固，補加0.2 mL MTBE，繼續室溫磁力攪拌過夜後體系為白色懸浮液，離心分離固體，30 ℃真空乾燥過夜後，得式I化合物馬來酸鹽晶型A，HPLC純度96.9%。
對式I化合物馬來酸鹽晶型A採用1H NMR、XRPD、DSC、TGA分別進行了表徵。1H NMR請見附圖32，TGA/ DSC請見附圖33，XRPD請見附圖34。
TGA結果顯示樣品在120 ℃前失重為0.5%，DSC結果顯示樣品在127.8 ℃(峰值)有吸熱峰，熱焓值為73.43 J/g，1H NMR結果含1.0當量馬來酸。馬來酸鹽晶型A為單馬來酸鹽的無水晶型。
XRPD (布魯克D2型號)的特徵峰數據如下表所示：
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.0525 24.18 0.2362 17.47616 1.81
8.1617 319.21 0.2362 10.82430 23.85
9.6419 80.22 0.1574 9.16562 5.99
10.1913 138.27 0.1378 8.67268 10.33
10.9507 95.14 0.2362 8.07294 7.11
12.3188 1274.10 0.1574 7.17926 95.21
14.7302 143.40 0.2362 6.00897 10.72
15.9526 226.97 0.1574 5.55118 16.96
16.4790 436.62 0.1378 5.37502 32.63
17.6825 167.81 0.1968 5.01178 12.54
18.5818 102.34 0.2362 4.77121 7.65
19.1817 170.54 0.1574 4.62333 12.74
20.6530 1338.26 0.1968 4.29718 100.00
22.6499 181.50 0.2362 3.92263 13.56
23.7438 86.00 0.2362 3.74433 6.43
24.8556 364.81 0.1968 3.57930 27.26
26.4115 112.21 0.1574 3.37187 8.38
27.2460 159.54 0.2362 3.27046 11.92
29.0556 196.89 0.2362 3.07075 14.71
31.2983 60.50 0.1574 2.85565 4.52
33.4219 80.96 0.1968 2.67889 6.05
36.6501 19.10 0.4723 2.45000 1.43
38.7310 31.39 0.4723 2.32302 2.35
效果實施例1 式I 化合物較高純度鹽型樣品溶解度測試
對如下4種鹽型的樣品進行生物溶媒和水中的溶解度測試，分別為：對甲苯磺酸鹽晶型A/B/E、甲磺酸鹽晶型A。具體步驟為：在樣品中分別加入水和生物溶媒(投料濃度1 mg/mL，以式I化合物游離鹼計)，振盪或超聲約2 mins後渾濁樣品轉移至搖床(37 ℃，100 rpm/min)，振盪相應時間後用濾膜(尼龍膜，膜孔徑0.22 μm)過濾，測試濾液的溶解度，其中SGF體系振盪1 h， 水/FaSSIF體系振盪4 h。
結果顯示，相比游離鹼，所有鹽型在水/FaSSIF/SGF中的溶解度(mg/mL)均有一定提高，分別為0.008~0.05 vs. ＜LOQ ，0.002~0.004 vs. 0.001，0.22~0.24 vs. 0.11。在模擬胃液(SGF)中的溶解度為游離鹼的2~2.18倍，在空腹狀態模擬腸液(FaSSIF)中的溶解度為游離鹼的2~4倍，在水中的溶解度分別為游離鹼的100~800倍以上。表 1 4個鹽型和游離鹼的溶解度匯總表
鹽型 H2O (RT/4 h) mg/ml FaSSIF (37 ℃/4h) mg/ml SGF(37 ℃/1h) mg/ml
對甲苯磺酸鹽晶型A 0.008 0.002 0.23
對甲苯磺酸鹽晶型B 0.009 0.002 0.22
對甲苯磺酸鹽晶型E 0.0498 0.004 0.24
甲磺酸鹽晶型A 0.012 0.003 0.22
游離鹼 ＜LOD 0.001 0.11
溶解度單位(以游離鹼計)：mg/mL；LOD=0.06 μg/mL、LOQ=0.18 μg/mL。效果實施例2 式I 化合物較高純度鹽型樣品固態穩定性評估
對以下六個樣品做了評估：硫酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E、甲磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型B和馬來酸鹽晶型A。具體為，稱取4~11 mg樣品在棕色HPLC小瓶中，敞口置於1) 25 ℃/60RH%，2) 40 ℃/75RH%，3) 60 ℃三種條件下，對起始樣品、儲存1/2周的樣品進行純度測試(HPLC)和晶型檢測(XRPD)。
實驗結果見下表。1)晶型方面：對甲苯磺酸鹽晶型B/甲磺酸鹽晶型A/對甲苯磺酸鹽晶型E在各條件放置兩周晶型均不變；其餘鹽型放置後發生潮解或結晶度下降；2)純度方面：放置2周，甲磺酸鹽晶型A在25 ℃/60%RH和60 ℃條件下以及對甲苯磺酸鹽晶型B在25 ℃/60%RH條件下純度基本不變或略微降低；對甲苯磺酸鹽晶型E在三個考察條件下純度基本不變或略微降低。其他樣品在不同條件下均存在純度降低明顯的情況。表 2 六種鹽型和游離鹼晶型A的2周固態穩定性研究數據匯總
起始樣品 ( 批號 ) 條件 1 周 2 周
鹽型 純度 (Area%) 純度 (Area%) 晶型 變化 純度 (Area%) 晶型 變化
硫酸鹽晶型A 97.9 25 ℃/60RH% 98.0^ 結晶度變低 96.0* 結晶度變低
40 ℃/75RH% NA 潮解 NA 潮解
60 ℃ 95.7 基本無定形 87.7 基本無定形
對甲苯磺酸鹽 晶型B 97.2 25 ℃/60RH% 97.1^ 不變 96.2* 不變
40 ℃/75RH% 92.0^ 72.4
60 ℃ 95.5 93.6
對甲苯磺酸鹽 晶型E 97.7 25 ℃/60RH% 40 ℃/75RH% 60 ℃ 97.6 97.4 97.3 不變 97.0 96.7 96.8 不變
甲磺酸鹽晶型A 97.8 25 ℃/60RH% 97.5^ 不變 97.2* 不變
40 ℃/75RH% 97.3 95.8
60 ℃ 97.5 97.3
苯磺酸鹽晶型B 97.7 25 ℃/60RH% 83.8^ 不變 67.6* 不變
40 ℃/75RH% NA 潮解 NA 潮解
60 ℃ 97.6 不變 96.8 不變
馬來酸鹽晶型A 96.5 25 ℃/60RH% 96.0^ 不變 94.7* 不變
40 ℃/75RH% 84.5 60.7
60 ℃ 90.4 87.0 有新峰, 結晶度變低
樣品均為現配現進。NA：樣品潮解未進行分析；^：帶標注樣品為6天取樣測試，其他為1周取樣測試；*：帶標注樣品為13天取樣測試，其他為2周取樣測試。效果實施例3 式I 化合物甲磺酸鹽晶型A 、對甲苯磺酸鹽晶型B 、對甲苯磺酸鹽晶型E 與游離鹼的大鼠體內藥代動力學性能比較1) 研究目的：為了獲得式I化合物游離鹼、對甲苯酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E、甲磺酸鹽晶型A在雄性SD大鼠體內的藥代動力學特徵2) 實驗內容
分別取健康雄性SD大鼠，3隻/組，禁食12小時以上，按10毫克每公斤體重給藥，於給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24 h經頸靜脈採血，採集約0.2 mL全血至EDTA-K2抗凝管，並於採集後1小時內，離心取血漿，-80℃凍存備用。所得血漿樣品採用LC-MS/MS方法檢測血藥濃度。
實驗結果：根據所得血藥濃度數據，採用WinNonlin® 7.0軟體(美國Pharsight公司)的非房室模型計算給藥後的藥代動力學參數。表3式I化合物游離鹼、對甲苯酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E和甲磺酸鹽晶型A在雄性SD大鼠單次給藥PK參數(10 mg/kg)
參數 單位 血漿
游離鹼 對甲苯磺酸鹽晶型B 對甲苯磺酸鹽晶型E 甲磺酸鹽晶型A
T1/2 h 4.56 5.71 5.29 4.70
Tmax h 2.00 2.67 2.75 3.33
Cmax ng/mL 331.25 647.78 835.77 938.72
AUClast hr*ng/mL 3500.00 7543.52 10296.17 8569.96
AUCInf hr*ng/mL 3604.19 7962.79 10800.66 8831.15
從上表可知：本發明所涉及的對甲苯酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型E和甲磺酸鹽晶型A，較游離鹼在PK性質上均有顯著提升。
對甲苯磺酸鹽晶型B的Cmax和AUC(0-t)(0-24小時)分別為647.78 ng/mL和7543.52 h*ng/ml,相對於游離鹼的331.25 ng/mL和3500.00 h*ng/ml，兩項指標均有接近一倍的提升，性能顯著提升。
對甲苯磺酸鹽晶型E的Cmax和AUC(0-t)(0-24小時)分別為835.77 ng/mL和10296.17 h*ng/ml，相對於游離鹼的Cmax有接近2.5倍的提升，AUC(0-t)(0-24小時)有2.9倍的提升，性能優異。
甲磺酸鹽晶型A的Cmax和AUC(0-t)(0-24小時)分別為938.72 ng/mL和8569.96 h*ng/ml，相對於游離鹼的Cmax有接近2.8倍的提升，AUC(0-t)(0-24小時)有2.4倍的提升，同樣性能優異。對比例 多種鹽型非避光條件製備結果匯總
根據式I化合物游離鹼的pKa(酸性：14.6和鹼性：5.6；由軟體ACD Labs計算獲得)，10種酸在5種溶劑體系中設置50個鹽型/共晶實驗，採用常規實驗操作，不進行避光，且均以酸鹼等摩爾比進行投料。具體實驗步驟為：在HPLC小瓶中稱量約20 mg經由原料製備例合成的游離鹼和等摩爾比的配體，再加入0.3 mL對應溶劑(液體配體添加順序為：先稱游離鹼，加入溶劑後再加配體)，於室溫下磁力攪拌。室溫(約20 ℃)磁力攪拌2~3天後，澄清或固體較少樣品先後轉至5 ℃攪拌/~20 ℃放置，若依舊澄清，進行室溫敞口揮發或者反溶劑添加嘗試，離心分離，30 ℃真空乾燥5 h後用於表徵。
相關試驗結果顯示，相對穩定且純度較高的式I化合物鹽型不易獲得。表4 式I化合物鹽型製備結果匯總膠：室溫反應2~3天成膠；根據XRPD結果，若檢測到含有參與該實驗的酸配體的衍射峰，則標記為“游離鹼+配體”，若僅觀察到游離鹼的衍射峰，則登記為“游離鹼”。
(無)
圖1為式I化合物甲磺酸鹽晶型A核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖2為式I化合物甲磺酸鹽晶型A的TGA/DSC圖；圖3為式I化合物甲磺酸鹽晶型A的XRPD圖；圖4為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖5為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的TGA/DSC圖；圖6為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖；圖7為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型B核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖8為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型B的TGA/DSC圖；圖9為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型B的XRPD圖；圖10為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型E的XRPD圖；圖11為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型E的TGA/DSC圖；圖12為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型E的核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖13為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型C的核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖14為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型C的TGA/DSC圖；圖15為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型C的XRPD圖；圖16為式I化合物鹽酸鹽晶型B核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖17為式I化合物鹽酸鹽晶型B的XRPD圖；圖18為式I化合物鹽酸鹽晶型B的TGA/DSC圖；圖19為式I化合物硫酸鹽晶型A的核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖20為式I化合物硫酸鹽晶型A的TGA/DSC圖；圖21為式I化合物硫酸鹽晶型A的XRPD譜圖；圖22為式I化合物苯磺酸鹽晶型A的核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖23為式I化合物苯磺酸鹽晶型A的TGA/DSC圖；圖24為式I化合物苯磺酸鹽晶型A的XRPD譜圖；圖25為式I化合物苯磺酸鹽晶型B的核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖26為式I化合物苯磺酸鹽晶型B的TGA/DSC圖；圖27為式I化合物苯磺酸鹽晶型B的XRPD譜圖；圖28為苯磺酸鹽晶型B加熱至120 ℃的XRPD圖；圖29為苯磺酸鹽晶型B加熱至120 ℃的TGA/DSC圖；圖30為苯磺酸鹽晶型B加熱至120 ℃的核磁氫譜；圖31為式I化合物萘酸鹽晶型B的XRPD譜圖；圖32為式I化合物馬來酸鹽晶型A的核磁氫譜(氘代DMSO、400MHz)；圖33為式I化合物馬來酸鹽晶型A的TGA/DSC圖；圖34為式I化合物馬來酸鹽晶型A的XRPD譜圖。
(無)

Claims (27)

  1. 一種式I化合物的甲磺酸鹽晶型A，其特徵在於，所述甲磺酸鹽晶型A使用Cu−Kα輻射，以2θ表示的X射線粉末衍射圖在下述位置具有衍射峰：5.60°±0.2°、12.31°±0.2°、15.40°±0.2°；式I化合物甲磺酸鹽結構式。
  2. 如請求項1所述的甲磺酸鹽晶型A，其特徵在於，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、17.57°±0.2°、19.15°±0.2°；優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：14.86°±0.2°、17.12°±0.2°、18.33°±0.2°、22.42°±0.2°、22.94°±0.2°；再優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：7.35°±0.2°、11.36°±0.2°、19.66°±0.2°、20.10°±0.2°、21.78°±0.2°、26.69°±0.2°、28.95°±0.2°。
  3. 如請求項1所述的甲磺酸鹽晶型A，其特徵在於，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、12.31°±0.2°、15.40°±0.2°、17.57°±0.2°、19.15°±0.2°；優選地，在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、12.31°±0.2°、14.86°±0.2°、15.40°±0.2°、17.12°±0.2°、17.57°±0.2°、18.33°±0.2°、19.15°±0.2°、22.42°±0.2°、22.94°±0.2°；再優選地，在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、7.35°±0.2°、9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、11.36°±0.2°、12.31°±0.2°、14.86°±0.2°、15.40°±0.2°、17.12°±0.2°、17.57°±0.2°、18.33°±0.2°、19.15°±0.2°、19.66°±0.2°、20.10°±0.2°、21.78°±0.2°、22.42°±0.2°、22.94°±0.2°、26.69°±0.2°、28.95°±0.2°；進一步優選地，在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、7.35°±0.2°、9.47°±0.2°、10.99°±0.2°、11.36°±0.2°、12.31°±0.2°、13.48°±0.2°、14.02°±0.2°、14.86°±0.2°、15.40°±0.2°、16.45°±0.2°、17.12°±0.2°、17.57°±0.2°、18.33°±0.2°、19.15°±0.2°、19.66°±0.2°、20.10°±0.2°、20.66°±0.2°、21.78°±0.2°、22.42°±0.2°、22.94°±0.2°、23.44°±0.2°、26.69°±0.2°、27.18°±0.2°、28.95°±0.2°、34.31°±0.2°、36.14°±0.2°。
  4. 如請求項3所述的甲磺酸鹽晶型A，其特徵在於，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖具有如下表所示的衍射峰： 衍射角 [°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%] 5.60 15.76 100.00 7.35 12.02 5.52 9.47 9.34 15.75 10.99 8.05 15.18 11.36 7.78 5.25 12.31 7.18 30.38 13.48 6.56 2.22 14.02 6.31 2.03 14.86 5.96 7.19 15.40 5.75 42.13 16.45 5.39 2.22 17.12 5.18 6.96 17.57 5.04 12.61 18.33 4.84 8.44 19.15 4.63 13.26 19.66 4.51 4.53 20.10 4.41 5.51 20.66 4.29 2.95 21.78 4.08 3.66 22.42 3.96 9.95 22.94 3.87 7.28 23.44 3.79 2.46 26.69 3.34 3.46 27.18 3.28 2.42 28.95 3.08 3.45 34.31 2.61 2.69 36.14 2.48 1.33
    ；優選地，所述甲磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖3所示。
  5. 如請求項1~4任一項所述的甲磺酸鹽晶型A，其特徵在於，其滿足如下一個或多個條件：(1) 所述甲磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖在213.85℃±3℃峰值處有一個吸熱峰；優選地，所述甲磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖在213.85℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為66.99J/g；更優選地，所述甲磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖基本上如圖2所示；(2) 所述甲磺酸鹽晶型A的熱重分析圖在升溫至180℃處有0.85%的重量損失；優選地，所述甲磺酸鹽晶型A的熱重分析圖基本上如圖2所示；(3) 所述甲磺酸鹽晶型A為單甲磺酸鹽的無水晶型。
  6. 如請求項5所述的甲磺酸鹽晶型A，其特徵在於，其滿足以下條件的一個或多個：(1)所述甲磺酸鹽晶型A通過以下參數獲得X射線粉末衍射圖： 型號 馬爾文帕納科Aeris型 X-射線 Cu靶(Kα) X-射線光管設定 Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439 Å/1.5406 Å) X-射線發射器設定 X-射線發射器功率為300 W，電壓為40 kV，電流為7.5 mA；測試範圍3~40º (2θ)，掃描速度為0.14º/s，步長為0.02º (2θ)
    ；(2)所述甲磺酸鹽晶型A通過以下參數獲得晶體形式的TGA和/或DSC圖案： 參數 TGA DSC 儀器 TA Discovery系列的熱重儀TGA550 TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500 樣品盤 Tzero鋁盤 Tzero鋁盤 溫度範圍 RT~350 °C RT~350 °C 掃描速率(℃/min) 10 ℃/min 10 ℃/min 保護氣體 N2 N2 氣體流速 60 mL/min 50 mL/min
    。
  7. 一種式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型A使用Cu−Kα輻射，以2θ表示的X射線粉末衍射圖在下述位置具有衍射峰：5.17°±0.2°、10.40°±0.2°、18.34°±0.2°；式I化合物對甲苯磺酸鹽結構式。
  8. 如請求項7所述的對甲苯磺酸鹽晶型A，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：8.55°±0.2°、14.19°±0.2°；優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：7.04°±0.2°、17.56°±0.2°；再優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：11.16°±0.2°、14.61°±0.2°、15.14°±0.2°、19.85°±0.2°、21.01°±0.2°、22.21°±0.2°、22.58°±0.2°、24.65°±0.2°。
  9. 如請求項7所述的對甲苯磺酸鹽晶型A，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.17°±0.2°、8.55°±0.2°、10.40°±0.2°、14.19°±0.2°、18.34°±0.2°；優選地，在下述的位置有衍射峰：5.17°±0.2°、7.04°±0.2°、8.55°±0.2°、10.40°±0.2°、14.19°±0.2°、17.56°±0.2°、18.34°±0.2°；再優選地，在下述的位置有衍射峰：5.17°±0.2°、7.04°±0.2°、8.55°±0.2°、10.40°±0.2°、11.16°±0.2°、14.19°±0.2°、14.61°±0.2°、15.14°±0.2°、17.56°±0.2°、18.34°±0.2°、19.85°±0.2°、21.01°±0.2°、22.21°±0.2°、22.58°±0.2°、24.65°±0.2°；進一步優選地，在下述的位置有衍射峰：5.17°±0.2°、7.04°±0.2°、7.98°±0.2°、8.55°±0.2°、10.40°±0.2°、11.16°±0.2°、11.51°±0.2°、13.15°±0.2°、14.19°±0.2°、14.61°±0.2°、15.14°±0.2°、16.15°±0.2°、17.56°±0.2°、18.34°±0.2°、19.52°±0.2°、19.85°±0.2°、20.44°±0.2°、21.01°±0.2°、21.56°±0.2°、22.21°±0.2°、22.58°±0.2°、23.75°±0.2°、24.65°±0.2°、25.38°±0.2°、26.45°±0.2°、26.96°±0.2°、28.82°±0.2°、30.53°±0.2°、31.81°±0.2°、35.27°±0.2°、37.51°±0.2°。
  10. 如請求項9所述的對甲苯磺酸鹽晶型A，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖具有如下表所示的衍射峰： 衍射角 [°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%] 5.17 17.09 100.00 7.04 12.55 10.07 7.98 11.07 1.98 8.55 10.33 11.39 10.40 8.50 43.38 11.16 7.92 6.91 11.51 7.68 4.54 13.15 6.73 3.62 14.19 6.24 14.11 14.61 6.06 6.71 15.14 5.85 8.26 16.15 5.48 3.28 17.56 5.05 10.38 18.34 4.83 14.19 19.52 4.54 4.23 19.85 4.47 7.91 20.44 4.34 4.30 21.01 4.23 5.89 21.56 4.12 4.54 22.21 4.00 5.03 22.58 3.93 9.09 23.75 3.74 4.57 24.65 3.61 5.23 25.38 3.51 4.15 26.45 3.37 3.28 26.96 3.30 2.68 28.82 3.10 1.43 30.53 2.93 1.03 31.81 2.81 0.89 35.27 2.54 0.63 37.51 2.40 0.23
    ；優選地，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖6所示。
  11. 如請求項7~10任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型A，其特徵在於，其滿足如下一個或多個條件：(1)所述對甲苯磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖在223.99℃±3℃峰值處有一個吸熱峰；優選地，所述對甲苯磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖在223.99℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為68.20 J/g；進一步優選地，所述對甲苯磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖基本上如圖5所示；(2)所述對甲苯磺酸鹽晶型A的熱重分析圖基本上如圖5所示；(3)所述對甲苯磺酸鹽晶型A為單對甲苯磺酸鹽的無水晶型。
  12. 如請求項11所述的對甲苯磺酸鹽晶型A，其特徵在於，其滿足如下一個或多個條件：(1) 所述對甲苯磺酸鹽晶型A通過以下參數獲得晶體形式的XRPD圖案； 型號 Rigaku Smartlab SE型號 X-射線 Cu靶(Kα) X-射線光管設定 Kα2/Kα1強度比為0.50(1.544414 Å /1.540593 Å) X-射線發射器設定 功率為1600 kW，電壓為40 kV，電流為40 mA，入射狹縫為0.5°，接收狹縫為20.0 mm，測試範圍為3~40º(2θ)，步速為8°/min，步長為0.01°(2θ)
    ；(2)所述對甲苯磺酸鹽晶型A通過以下參數獲得晶體形式的TGA和/或DSC圖案； 參數 TGA DSC 方法 TA Discovery系列的熱重儀TGA550 TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500 樣品盤 Tzero鋁盤 Tzero鋁盤 溫度範圍 RT~350 °C RT~350 °C 掃描速率(℃/min) 10 ℃/min 10 ℃/min 保護氣體 N2 N2 氣體流速 60 mL/min 50 mL/min
    。
  13. 一種式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型B使用Cu−Kα輻射，以2θ表示的X射線粉末衍射圖在下述位置具有衍射峰：13.44°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°；式I化合物對甲苯磺酸鹽結構式。
  14. 如請求項13所述的對甲苯磺酸鹽晶型B，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：5.64°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°；優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：7.84°±0.2°、10.11°±0.2°、11.36°±0.2°、12.03°±0.2°、13.60°±0.2°、18.58°±0.2°、23.97°±0.2°；再優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：5.09°±0.2°、9.22°±0.2°、10.87°±0.2°、16.21°±0.2°、19.55°±0.2°、22.89°±0.2°、25.03°±0.2°、27.08°±0.2°。
  15. 如請求項13所述的對甲苯磺酸鹽晶型B，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.64°±0.2°、13.44°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°；優選地，5.64°±0.2°、7.84°±0.2°、10.11°±0.2°、11.36°±0.2°、12.03°±0.2°、13.44°±0.2°、13.60°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°、18.58°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°、23.97°±0.2°；再優選地，在下述的位置有衍射峰：5.09°±0.2°、5.64°±0.2°、7.84°±0.2°、9.22°±0.2°、10.11°±0.2°、10.87°±0.2°、11.36°±0.2°、12.03°±0.2°、13.44°±0.2°、13.60°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、16.21°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°、18.58°±0.2°、19.55°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°、22.89°±0.2°、23.97°±0.2°、25.03°±0.2°、27.08°±0.2°；進一步優選地，在下述的位置有衍射峰：5.09°±0.2°、5.64°±0.2°、7.06°±0.2°、7.84°±0.2°、9.22°±0.2°、10.11°±0.2°、10.87°±0.2°、11.36°±0.2°、12.03°±0.2°、13.44°±0.2°、13.60°±0.2°、14.49°±0.2°、15.13°±0.2°、16.21°±0.2°、17.28°±0.2°、17.38°±0.2°、18.58°±0.2°、19.55°±0.2°、20.45°±0.2°、21.15°±0.2°、22.15°±0.2°、22.89°±0.2°、23.97°±0.2°、25.03°±0.2°、27.08°±0.2°、29.19°±0.2°、30.07°±0.2°、30.73°±0.2°、31.60°±0.2°、35.97°±0.2°、37.84°±0.2°。
  16. 如請求項15所述的對甲苯磺酸鹽晶型B，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖具有如下表所示的衍射峰： 衍射角[°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%] 5.09 17.34 12.68 5.64 15.66 41.63 7.06 12.51 5.42 7.84 11.26 20.64 9.22 9.59 12.32 10.11 8.74 20.58 10.87 8.13 15.17 11.36 7.78 29.85 12.03 7.35 19.43 13.44 6.58 52.29 13.60 6.51 39.59 14.49 6.11 50.60 15.13 5.85 47.76 16.21 5.46 9.92 17.28 5.13 100.00 17.38 5.10 92.84 18.58 4.77 21.10 19.55 4.54 16.10 20.45 4.34 43.73 21.15 4.20 40.38 22.15 4.01 51.56 22.89 3.88 17.76 23.97 3.71 38.67 25.03 3.56 16.06 27.08 3.29 15.22 29.19 3.06 7.76 30.07 2.97 3.42 30.73 2.91 2.25 31.60 2.83 3.03 35.97 2.49 2.34 37.84 2.38 2.90
    ；優選地，所述對甲苯磺酸鹽晶型B以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖9所示。
  17. 如請求項13所述的對甲苯磺酸鹽晶型B，其特徵在於，其滿足如下一個或多個條件：(1) 所述對甲苯磺酸鹽晶型B的差示掃描量熱圖在222.98℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為54.52 J/g；優選地，所述對甲苯磺酸鹽晶型B的差示掃描量熱圖基本上如圖8所示；(2) 所述對甲苯磺酸鹽晶型B的熱重分析圖基本上如圖8所示；(3) 所述對甲苯磺酸鹽晶型B為單鹽的無水晶型。
  18. 如請求項17所述的對甲苯磺酸鹽晶型B，其特徵在於，其滿足如下一個或多個條件：(1)所述對甲苯磺酸鹽晶型B通過以下參數獲得晶體形式的XRPD圖案； 型號 布魯克D2型號 X-射線 Cu靶(Kα) X-射線光管設定 Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439 Å/1.5406 Å) X-射線發射器設定 功率為300 W，電壓為30 kV，電流為10 mA，發散狹縫為0.6 mm，索拉狹縫為4.0º，步速為0.15 s/步，步長為0.02º(2θ)，總步數為1837步
    ；(2)所述對甲苯磺酸鹽晶型B通過以下參數獲得晶體形式的TGA和/或DSC圖案； 參數 TGA DSC 方法 TA Discovery系列的熱重儀TGA550 TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500 樣品盤 Tzero鋁盤 Tzero鋁盤 溫度範圍 RT~350 °C RT~350 °C 掃描速率(℃/min) 10 ℃/min 10 ℃/min 保護氣體 N2 N2 氣體流速 60 mL/min 50 mL/min
    。
  19. 一種式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型E，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型E使用Cu−Kα輻射，以2θ表示的X射線粉末衍射圖在下述位置具有衍射峰：5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、17.33°±0.2°；式I化合物對甲苯磺酸鹽結構式。
  20. 如請求項19所述的對甲苯磺酸鹽晶型E，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、19.88°±0.2°；優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：9.85°±0.2°、10.02°±0.2°、18.83°±0.2°、20.23°±0.2°；再優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：14.15°±0.2°、16.12°±0.2°、17.88°±0.2°、22.33°±0.2°、25.51°±0.2°、27.23°±0.2°；進一步優選地，還進一步在下述的一個或多個位置有衍射峰：3.34°±0.2°、16.43°±0.2°、21.72°±0.2°、22.87°±0.2°、23.17°±0.2°、23.99°±0.2°、24.51°±0.2°、30.48°±0.2°、33.75°±0.2°、34.38°±0.2°。
  21. 如請求項19所述的對甲苯磺酸鹽晶型E，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、17.33°±0.2°、19.88°±0.2°；優選地，在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、9.85°±0.2°、10.02°±0.2°、11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、17.33°±0.2°、18.83°±0.2°、19.88°±0.2°、20.23°±0.2°；再優選地，在下述的位置有衍射峰：5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、9.85°±0.2°、10.02°±0.2°、11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.15°±0.2°、16.12°±0.2°、17.33°±0.2°、17.88°±0.2°、18.83°±0.2°、19.88°±0.2°、20.23°±0.2°、22.33°±0.2°、25.51°±0.2°、27.23°±0.2°；進一步優選地，在下述的位置有衍射峰：3.34°±0.2°、5.60°±0.2°、8.15°±0.2°、9.85°±0.2°、10.02°±0.2°、11.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.15°±0.2°、16.12°±0.2°、16.43°±0.2°、17.33°±0.2°、17.88°±0.2°、18.83°±0.2°、19.88°±0.2°、20.23°±0.2°、21.72°±0.2°、22.33°±0.2°、22.87°±0.2°、23.17°±0.2°、23.99°±0.2°、24.51°±0.2°、25.51°±0.2°、27.23°±0.2°、30.48°±0.2°、33.75°±0.2°、34.38°±0.2°。
  22. 如請求項21所述的對甲苯磺酸鹽晶型E，其特徵在於，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖具有如下表所示的衍射峰： 衍射角[°2θ] 面間距 [Å] 相對強度 [%] 3.34 26.40 1.94 5.60 15.78 61.93 8.15 10.84 77.26 9.85 8.97 16.17 10.02 8.82 8.84 11.31 7.81 20.19 13.89 6.37 27.76 14.15 6.25 5.07 16.12 5.50 5.27 16.43 5.39 2.65 17.33 5.11 100.00 17.88 4.96 6.26 18.83 4.71 16.74 19.88 4.46 21.55 20.23 4.39 11.05 21.72 4.09 2.05 22.33 3.98 5.81 22.87 3.89 3.11 23.17 3.84 3.37 23.99 3.71 2.46 24.51 3.63 2.21 25.51 3.49 5.10 27.23 3.27 7.40 30.48 2.93 1.21 33.75 2.65 3.76 34.38 2.61 2.48
    ；優選地，所述對甲苯磺酸鹽晶型E以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖10所示。
  23. 如請求項19~22任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型E，其特徵在於，其滿足如下一個或多個條件：(1) 所述對甲苯磺酸鹽晶型E的差示掃描量熱圖分別在180.26℃±3℃和224.05℃±3℃峰值處有兩個吸熱峰；優選地，所述對甲苯磺酸鹽晶型E的差示掃描量熱圖在180.26℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為26.13 J/g；在224.05℃±3℃峰值處有一個吸熱峰，熔化熱為59.89 J/g；進一步優選地，所述對甲苯磺酸鹽晶型E的差示掃描量熱圖基本上如圖11所示；(2) 所述對甲苯磺酸鹽晶型E的熱重分析圖基本上如圖11所示；(3) 所述對甲苯磺酸鹽晶型E為單鹽的無水晶型。
  24. 如請求項23所述的對甲苯磺酸鹽晶型E，其特徵在於，其滿足如下一個或多個條件：(1) 所述對甲苯磺酸鹽晶型E通過以下參數獲得晶體形式的XRPD圖案； 型號 馬爾文帕納科Aeris型號 X-射線 Cu靶(Kα) X-射線光管設定 Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439 Å/1.5406 Å) X-射線發射器設定 功率為300 W，電壓為40 kV，電流為7.5 mA；測試範圍3~40º (2θ)，掃描速度為0.14º/s，步長為0.02º(2θ)
    ；(2)所述對甲苯磺酸鹽晶型E通過以下參數獲得晶體形式的TGA和/或DSC圖案； 參數 TGA DSC 方法 TA Discovery系列的熱重儀TGA550 TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500 樣品盤 Tzero鋁盤 Tzero鋁盤 溫度範圍 RT~350 °C RT~350 °C 掃描速率(℃/min) 10 ℃/min 10 ℃/min 保護氣體 N2 N2 氣體流速 60 mL/min 50 mL/min
    。
  25. 一種藥物組合物，其特徵在於，其包含如請求項1~6任一項所述的甲磺酸鹽晶型A、如請求項7~12任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型A、如請求項13~18任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型B或如請求項19~24任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型E，以及藥用輔料。
  26. 一種如請求項1~6任一項所述的甲磺酸鹽晶型A、如請求項7~12任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型A、如請求項13~18任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型B、如請求項19~24任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型E或如請求項25所述的藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防受電壓門控鉀通道影響的疾病或病症。
  27. 一種如請求項1~6任一項所述的甲磺酸鹽晶型A、如請求項7~12任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型A、如請求項13~18任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型B、如請求項19~24任一項所述的對甲苯磺酸鹽晶型E或如請求項25所述的藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防下述疾病或病症中的一種或多種：癲癇、肌萎縮側索硬化、抑鬱症和疼痛。
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