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TW202532437A - Cfc1結合分子 - Google Patents

Cfc1結合分子

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Publication number
TW202532437A
TW202532437A TW113149672A TW113149672A TW202532437A TW 202532437 A TW202532437 A TW 202532437A TW 113149672 A TW113149672 A TW 113149672A TW 113149672 A TW113149672 A TW 113149672A TW 202532437 A TW202532437 A TW 202532437A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
sequence according
variant
Prior art date
Application number
TW113149672A
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English (en)
Inventor
烏葛 莎新
卡斯汀 貝克曼
克勞蒂亞 保羅曼
菲力克斯 托克斯多夫
Original Assignee
德商拜恩技術股份公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜恩技術股份公司 filed Critical 德商拜恩技術股份公司
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Abstract

本發明係關於一種結合分子，其包含CFC1結合域。本發明亦關於包含該結合分子之抗體。

Description

CFC1結合分子
本發明係關於一種結合分子，其包含CFC1結合域。本發明亦關於包含該結合分子之抗體。
CFC1係EGF-CFC蛋白質家族之成員，且可為細胞相關/膜結合的，或可在細胞外及以可溶形式存在。
CFC1涉及Akt及MAPK信號傳導，且已知為與Nodal及ALK4/7受體結合的共受體，可引起SMAD 2/3之磷酸化，進而與SMAD4結合且易位至細胞核內。
亦已知CFC1涉及胚胎發育期間原腸胚形成、中胚層誘導及軸形成的調節。此外，CFC1充當Nodal共受體，以建立發育器官的左右不對稱性。
CFC1與人類之內臟異位症候群相關。剔除CFC1之小鼠可存活直至出生且表現出嚴重的左右側向性缺陷，但未表現出與原腸胚形成前模式化及分化相關的表型。
CFC1在腫瘤中表現。
需要靶向表現CFC1之腫瘤及癌症之改良療法，尤其具有用於活體內投與及用作藥劑之有利特性的CFC1結合分子。
本發明提供一種結合分子，其包含CFC1結合域。
在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子與至少40%的表現CFC1之細胞群體結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子與至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少85%的表現CFC1之細胞群體結合。
在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子與至少90%的表現CFC1之細胞群體結合；在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子與至少91%、至少92%、至少93%或至少94%的表現CFC1之細胞群體結合。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 1之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 3之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 9之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 4之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 10之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 60之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 62之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 66之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 67之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 105之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 106之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 101之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 105之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 106之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 101之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 103之胺基酸序列。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 20之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 30之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 31之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 32之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 36之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 37之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 38之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 43之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 44之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 48之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 49之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 50之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 54之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 55之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 56之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 158之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 159之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 160之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 16之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 27之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 28之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 33之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 34之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 39之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 45之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 51之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 57之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 161之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 68之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 69之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 72之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 73之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 74之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 76之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 78之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 80之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 82之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 84之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 85之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 86之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 88之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 89之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 90之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 92之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 93之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 94之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 96之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 97之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 98之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 163之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 164之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 75之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列EAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 79之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 83之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 87之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RTS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 91之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列YAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 95之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列DAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 99之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列AAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 165之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 118之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 110之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 112之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 114之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 118之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 120之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 122之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 124之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH域包含根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 167之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子進一步包含Fc域。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含： (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含： (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 126之胺基酸序列；及 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 127之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含： (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含： (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 168之胺基酸序列；及 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 169之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含： (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 170之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 171之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含： (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 170之胺基酸序列；及 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 171之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 134之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 135之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 134之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 137之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 156之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 138之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 128之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 129之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 132之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 133之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 140之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 141之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 142之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 143之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 144之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 145之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 146之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 147之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 148之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 149之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 150之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 151之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 152之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 153之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 154之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 155之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 172之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 173之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 174之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 175之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 134之重鏈序列；及SEQ ID NO: 135之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 134之重鏈序列；及SEQ ID NO: 137之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 156之重鏈序列；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 138之重鏈序列；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 128之重鏈序列；及SEQ ID NO: 129之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 132之重鏈序列；及SEQ ID NO: 133之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 140之重鏈序列；及SEQ ID NO: 141之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 142之重鏈序列；及SEQ ID NO: 143之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 144之重鏈序列；及SEQ ID NO: 145之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 146之重鏈序列；及SEQ ID NO: 147之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 148之重鏈序列；及SEQ ID NO: 149之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 150之重鏈序列；及SEQ ID NO: 151之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 152之重鏈序列；及SEQ ID NO: 153之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 154之重鏈序列；及SEQ ID NO: 155之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 172之重鏈序列；及SEQ ID NO: 173之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子包含SEQ ID NO: 174之重鏈序列；及SEQ ID NO: 175之輕鏈序列。
在一些實施例中，該Fc域結合至一或多種Fc受體。
在一些實施例中，該Fc域能夠結合至免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞為細胞毒性免疫細胞及/或能夠殺滅目標細胞。
在一些實施例中，該Fc域能夠募集免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞為細胞毒性免疫細胞及/或能夠殺滅目標細胞。
本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含根據本發明之結合分子。
在一些實施例中，抗體或其片段為人源化抗體或其片段。在一些實施例中，抗體或其片段為嵌合抗體或其片段。
在一些實施例中，抗體或其片段為單株抗體或其片段。
本發明提供一種聚核苷酸，其包含編碼本發明之結合分子或本發明之抗體或其片段的核酸序列。
在一些實施例中，核酸序列為DNA序列。
本發明提供一種載體，其包含根據本發明之聚核苷酸。
本發明提供一種細胞，其包含根據本發明之聚核苷酸或根據本發明之載體。
在一些實施例中，細胞能夠表現根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段。
本發明提供一種製備根據本發明之細胞的方法，其包含以下步驟：將根據本發明之聚核苷酸或根據本發明之載體引入該細胞中。
本發明提供一種用於製備根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段的方法，其中該方法包含以下步驟： (i)將根據本發明之聚核苷酸或根據本發明之載體引入細胞中；及 (ii)在該細胞中表現該結合分子或抗體或其片段； 以及視情況 (iii)自該細胞或該細胞之細胞培養物上清液中收集該結合分子或抗體或其片段。
本發明提供一種組合物，其包含根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段；以及載劑、稀釋劑或賦形劑。
結合分子CFC1，亦稱為隱蔽蛋白質，係一種參與左右軸之正確建立的NODAL共受體。例示性胺基酸序列係命名為UniProt: P0CG37之人類CFC1序列。
本發明提供一種結合分子，其包含CFC1結合域。換言之，根據本發明之結合分子可能能夠與CFC1結合。
應理解，結合分子為與目標(例如目標抗原)相互作用使得形成穩定締合的分子。結合分子之實例為結合至其同源抗原的抗原(或抗體樣分子)。此類結合相互作用將為此項技術中已知的。結合相互作用可為非共價的、可逆共價的或不可逆共價的。
結合特性用於量測/定量根據本發明之結合分子的結合活性的合適的分析及技術可包括(但不限於) ELISA、表面電漿子共振(SPR)、石英晶體微天平(QCM)、生物發光分析及流式細胞測量術。其他合適的技術將為此項技術中已知的。
特定言之，應理解，結合分子結合至其同源目標之能力可藉由流式細胞測量術評估，其中結合分子結合至由細胞群體表現之同源目標的有效性可在流式細胞測量術分析中量測。
不希望受理論所束縛，結合分子可標記有可偵測標記物且暴露於表現同源目標之細胞群體，使得標記物之偵測可提供結合分子與其同源目標結合之能力的指標。可偵測標記物可為與結合分子結合的螢光團，或可偵測標記物可涉及使用與第一結合分子結合的第二結合分子(例如二級抗體)，其中第二結合分子包含可偵測標記物，諸如螢光團。用於進行此類分析之技術將為此項技術中已知的。特定言之，使用一級抗體及經標記之二級抗體用於流式細胞測量術分析在此項技術中將為已知的。
在流式細胞測量術分析中，結合分子可標記有螢光團且暴露於表現同源目標之細胞群體，使得螢光團之螢光偵測可提供結合分子與其同源目標結合之能力的指標。該分析描述於圖3中。
應理解，在該流式細胞測量術分析中，與結合分子相關之螢光信號呈陽性的細胞%可提供結合分子與其同源目標結合之能力的指標。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可結合至1-100%的表現CFC1之細胞群體(亦即「表現CFC1之細胞」)。在一些實施例中，根據本發明之結合分子可與至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%的表現CFC1之細胞群體結合。
不希望受理論所束縛，應理解，根據本發明之結合分子所結合的表現CFC1之細胞%可視結合分子之濃度而定。因此，滴定不同濃度之結合分子可提供結合分子結合至其同源目標之有效性的指標。
在一些實施例中，結合分子之濃度可在0.1至1000 ng/ml範圍內。
在一些實施例中，結合分子之濃度可為1 ng/ml。在一些實施例中，結合分子之濃度可為10 ng/ml。
在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子可與40-100%的表現CFC1之細胞群體(亦即「表現CFC1之細胞」)結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子可與至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%的表現CFC1之細胞群體結合。
在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子可與至少40%的表現CFC1之細胞群體結合。
在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子可與至少50%的表現CFC1之細胞群體結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子可與至少60%的表現CFC1之細胞群體結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子可與至少70%的表現CFC1之細胞群體結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子可與至少80%的表現CFC1之細胞群體結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為1 ng/ml時，結合分子可與至少85%的表現CFC1之細胞群體結合。
在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子可與90-100%的表現CFC1之細胞群體(亦即「表現CFC1之細胞」)結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子可與至少90%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的表現CFC1之細胞群體結合。
在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子可與至少90%的表現CFC1之細胞群體結合。
在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子可與至少91%的表現CFC1之細胞群體結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子可與至少92%的表現CFC1之細胞群體結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子可與至少93%的表現CFC1之細胞群體結合。在一些實施例中，當根據本發明之結合分子之濃度為10 ng/ml時，結合分子可與至少94%的表現CFC1之細胞群體結合。
不希望受理論所束縛，應理解，根據本發明之結合分子所結合的表現CFC1之細胞%可視所用細胞類型而定。亦應理解，用於量測根據本發明之結合分子所結合的表現CFC1之細胞%的分析可能需要與對照(諸如不表現CFC1之細胞群體)進行比較。
在一些實施例中，表現CFC1之細胞可為腫瘤細胞。
在一些實施例中，表現CFC1之細胞可為CFC1陽性細胞株：NCI-H810_hCFC1_hi。
在一些實施例中，對照細胞可為CFC1陰性細胞株：(CHO-K1_hCLDN18.2-gp740_24H5_MACS-FACS)。
亦應理解，在流式細胞測量術分析中，螢光信號之強度(亦即平均螢光強度(MFI))可提供結合分子與其同源目標結合之能力的指標。
亦應理解，根據本發明之結合分子與已知抗CFC1結合分子之間的比較可藉由量測當根據本發明之結合分子及已知抗CFC1結合分子暴露於表現CFC1的細胞時所獲得的MFI值來測定。其可使用CFC1陰性細胞充當對照且測定基線MFI值來進行。
亦應理解，MFI值可視所用螢光團而定。在一些實施例中，螢光團可為別藻藍蛋白(APC)。其他適合螢光團將為此項技術中已知。
在一些實施例中，當在流式細胞測量術分析中使用根據本發明之結合分子時，可量測到4500與23400之間的MFI。
在一些實施例中，當在流式細胞測量術分析中使用根據本發明之結合分子時，可量測到4500與11200之間的MFI，其中根據本發明之結合分子以10 ng/ml之濃度存在，其中根據本發明之結合分子結合至表現CFC1之細胞，且其中APC偶合之二級抗體結合至根據本發明之結合分子。
在一些實施例中，當在流式細胞測量術分析中使用根據本發明之結合分子時，可量測到16400與23400之間的MFI，其中根據本發明之結合分子以100 ng/ml之濃度存在，其中根據本發明之結合分子結合至表現CFC1之細胞，且其中APC偶合之二級抗體結合至根據本發明之結合分子。
應理解，EC50係誘導的特異性反應達最大反應與基線反應之間50%時的抗體濃度之量度。因此，EC50可用於評估抗體與目標結合的能力。
可變域在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含重鏈可變(VH)域及輕鏈可變(VL)域。
應理解，根據本發明之結合分子的VH域及VL域能夠結合至CFC1，且因此VH域及VL域形成根據本發明之結合分子的CFC1結合域。
換言之，根據本發明之結合分子之CFC1結合域可包含VH域及VL域。
在一些實施例中，VH域可包含一或多個互補決定區(CDR)。在一些實施例中，VH域可包含一個、兩個或三個CDR。在一些實施例中，VH域可包含三個CDR。應理解，VH域之CDR可稱為HCDR。亦應理解，VH域之三個CDR中之各者可分別稱為HCDR1、HCDR2及HCDR3。
在一些實施例中，VL域可包含一或多個CDR。在一些實施例中，VL域可包含一個、兩個或三個CDR。在一些實施例中，VL域可包含三個CDR。應理解，VL域之CDR可稱為LCDR。亦應理解，VL域之三個CDR中之各者可分別稱為LCDR1、LCDR2及LCDR3。
術語「重鏈可變區」或「VH」可指抗原結合分子或抗體之重鏈部分，其通常含有三個CDR，其中各CDR位於稱為構架區的胺基酸片段之間，該等構架區形成支撐CDR的骨架。
術語「輕鏈可變區」或「VL」可指抗原結合域或抗體之輕鏈片段，其通常含有三個CDR，其中各CDR位於稱為構架區的胺基酸片段之間，該等構架區形成支撐CDR的骨架。
術語「互補決定區」或「CDR」係指可變區中之高度可變環，其與同源抗原相互作用且主要負責確定結合分子(例如抗體)結合抗原的能力及確定結合親和力。可變區內之CDR通常自胺基端至羧基端編號，其中CDR1最接近可變區的胺基端，而CDR3最接近可變區的羧基端。
CDR可根據Kabat定義及/或IMGT定義來確定，兩者均為此項技術中熟知的。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含表1中呈現之HCDR 1至3及/或LCDR 1至3中之一或多者。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 1之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 20之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 30之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 31之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 32之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 36之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 37之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 38之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 43之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 44之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 48之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 49之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 54之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 55之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 158之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 159之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 160之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 4之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 10之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 16之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 27之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 28之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 33之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 34之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 39之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 45之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 51之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 57之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 161之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含針對表1中呈現之各抗體純系指定的HCDR 1至3及LCDR 1至3的組合。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 1之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 2之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 3之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 4之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 9之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 10之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 16之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 20之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 27之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 28之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 30之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 31之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 32之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 33之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 34之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 36之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 37之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 38之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 39之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 43之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 44之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 45之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 48之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 49之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 50之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 51之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 54之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 55之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 56之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 57之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由Kabat定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由Kabat定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 158之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 159之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 160之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 161之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含表2中呈現之HCDR 1至3及/或LCDR 1至3中之一或多者。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 60之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 62之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 66之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 68之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 69之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 72之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 73之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 74之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 76之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 78之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 80之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 82 之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 84之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 85之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 86之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 88之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 89之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 90之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 92之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 93之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 94之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 96之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 97之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 98之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 163之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 164之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 67之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 75之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列EAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 79之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 83之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 87之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RTS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 91之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列YAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 95之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列DAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 99之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列AAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： LCDR1包含根據SEQ ID NO: 165之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含針對表2中呈現之各抗體純系指定的HCDR 1至3及LCDR 1至3的組合。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 60之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 61之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 62之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 66之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 67之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 68之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 69之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 72之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 73之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 74之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 75之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列EAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 76之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 77之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 78之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 79之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 80之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 81之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 82之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 83之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 84之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 85之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 86之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 87之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RTS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 88之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 89之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 90之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 91之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列YAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 92之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 93之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 94之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 95之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列DAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 96之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 97之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 98之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 99之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列AAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含VH域，其包含藉由IMGT定義所定義的HCDR 1至3，且可包含VL域，其包含藉由IMGT定義所定義的LCDR 1至3，其中： HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 163之胺基酸序列， HCDR3包含根據SEQ ID NO: 164之胺基酸序列， LCDR1包含根據SEQ ID NO: 165之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列。
在一些實施例中，HCDR中之一或多者可包含一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，HCDR 1可包含一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，HCDR 2可包含一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，HCDR 3可包含一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，LCDR中之一或多者可包含一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，LCDR 1可包含一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，LCDR 2可包含一個、兩個或三個胺基酸突變。
在一些實施例中，LCDR 3可包含一個、兩個或三個胺基酸突變。
應理解，本文所描述之任何CDR中之突變可涵蓋胺基酸之缺失、胺基酸之插入或胺基酸之取代。亦應理解，此類突變可能不會阻止根據本發明之結合分子結合至CFC1。換言之，包含本文所描述之一或多個CDR中之突變的根據本發明之結合分子可適當地維持結合至CFC1之能力。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含針對表3中呈現之各抗體純系指定的VH域與VL域的組合。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 104具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 125具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 107具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 100具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 102具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 109具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 111具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 113具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 115具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 117具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 119具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 121具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 123具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VH域可包含根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 166具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VH域可由根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 105之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 105具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 105之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 106之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 106具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 106之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 108具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 101之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 101具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 101之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 103具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 103之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 110具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 110之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 112具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 112之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 114具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 114之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 116具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 118之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 118具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 118之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 120具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 120之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 122具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 122之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 124具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 124之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的VL域可包含根據SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 167具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，VL域可由根據SEQ ID NO: 167之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 105之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 105之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 106之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 106之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 101之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 101之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 103之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 110之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 112之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 114之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 118之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 118之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 120之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 122之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 124之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含：VH域，其包含根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列；及VL域，其包含根據SEQ ID NO: 167之胺基酸序列。
應理解，本文所描述之VH域的變異體可具有與本文所描述之全長VH域胺基酸序列等效的功能，且可適當地維持結合至CFC1之能力。
應理解，本文所描述之VL域的變異體可具有與本文所描述之全長VL域胺基酸序列等效的功能，且可適當地維持結合至CFC1之能力。
Fc 域在一些實施例中，結合分子可包含免疫球蛋白恆定區。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含免疫球蛋白恆定區及上文所描述之VH域及上文所描述之VL域。
應理解，VH域及VL域可一起形成可變區。因此，根據本發明之結合分子可包含免疫球蛋白恆定區及可變區。
在一些實施例中，免疫球蛋白恆定區可包含一或多個免疫球蛋白恆定域。
在一些實施例中，免疫球蛋白恆定域可選自由以下組成之清單：恆定重鏈1 (CH1)域、恆定重鏈2 (CH2)域及恆定重鏈3 (CH3)域。
應理解，免疫球蛋白恆定區可包含Fc域，諸如本文所描述之Fc域。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含有包含Fc域之免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含免疫球蛋白恆定區，其包含Fc域及上文所描述之VH域及上文所描述之VL域。
應理解，Fc域可與細胞表面上所呈現之Fc受體相互作用。Fc受體可為Fcγ受體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的Fc域可能能夠與Fc受體相互作用及/或能夠募集免疫細胞。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子的Fc域可結合至一或多種Fc受體。在一些實施例中，根據本發明之結合分子的Fc域可結合至一或多種Fcγ受體。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子之Fc域可能能夠結合至免疫細胞。在一些實施例中，根據本發明之結合分子之Fc域可能能夠募集免疫細胞。
在一些實施例中，免疫細胞可為細胞毒性免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞可能能夠殺滅目標細胞。在一些實施例中，細胞毒性免疫細胞可選自由以下組成之清單：NK細胞、巨噬細胞、嗜中性球及嗜酸性球。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含重鏈恆定域。在一些實施例中，重鏈恆定域可為重鏈IgG恆定域。在一些實施例中，重鏈IgG恆定域可為重鏈IgG1恆定域。在一些實施例中，重鏈IgG恆定域可為重鏈IgG2恆定域。在一些實施例中，重鏈IgG恆定域可為重鏈IgG3恆定域。在一些實施例中，重鏈IgG恆定域可為重鏈IgG4恆定域。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含表4中所呈現之一或多個恆定域序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 126具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，重鏈恆定域可由根據SEQ ID NO: 126之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含輕鏈恆定域。在一些實施例中，輕鏈恆定域可為輕鏈κ恆定域。在一些實施例中，輕鏈恆定域可為輕鏈λ恆定域。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 127具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，輕鏈恆定域可由根據SEQ ID NO: 127之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 126之胺基酸序列；及輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 127之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 168具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，重鏈恆定域可由根據SEQ ID NO: 168之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 169具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，輕鏈恆定域可由根據SEQ ID NO: 169之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 168之胺基酸序列；及輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 169之胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 170之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 170具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，重鏈恆定域可由根據SEQ ID NO: 170之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 171之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 171具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，輕鏈恆定域可由根據SEQ ID NO: 171之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 170之胺基酸序列；及輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 171之胺基酸序列。
完整重鏈及完整輕鏈在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含表5中呈現之各抗體純系指定的完整重鏈及完整輕鏈的組合。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 134之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 135之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 134具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 135具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 134之重鏈序列；及SEQ ID NO: 135之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 134之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 137之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 134具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 137具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 134之重鏈序列；及SEQ ID NO: 137之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 156之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 156具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 139具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 156之重鏈序列；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 138之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 138具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 139具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 138之重鏈序列；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 128之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 129之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 128具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 129具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 128之重鏈序列；及SEQ ID NO: 129之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 132之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 133之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 132具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 133具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 132之重鏈序列；及SEQ ID NO: 133之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 140之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 141之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 140具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 141具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 140之重鏈序列；及SEQ ID NO: 141之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 142之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 143之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 142具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 143具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 142之重鏈序列；及SEQ ID NO: 143之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 144之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 145之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 144具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 145具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 144之重鏈序列；及SEQ ID NO: 145之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 146之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 147之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 146具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 147具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 146之重鏈序列；及SEQ ID NO: 147之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 148之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 149之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 148具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 149具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 148之重鏈序列；及SEQ ID NO: 149之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 150之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 151之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 150具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 151具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 150之重鏈序列；及SEQ ID NO: 151之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 152之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 153之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 152具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 153具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 152之重鏈序列；及SEQ ID NO: 153之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 154之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 155之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 154具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 155具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 154之重鏈序列；及SEQ ID NO: 155之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 130之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 131之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 130具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 131具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 130之重鏈序列；及SEQ ID NO: 131之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 172之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 173之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 172具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 173具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 172之重鏈序列；及SEQ ID NO: 173之輕鏈序列。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 174之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 175之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 174具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 175具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可包含SEQ ID NO: 174之重鏈序列；及SEQ ID NO: 175之輕鏈序列。
CFC1 抗原本發明提供結合至CFC1抗原的結合分子。
在一些實施例中，根據本發明之結合分子可結合至CFC1抗原。
在一些實施例中，CFC1抗原可根據UniProt條目：P0CG37定義。
在一些實施例中，CFC1抗原可包含根據SEQ ID NO: 157之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。在一些實施例中，變異體可與SEQ ID NO: 157具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，CFC1抗原可由根據SEQ ID NO: 157之胺基酸序列組成。
抗體本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含根據本發明之結合分子。
如本文所用，術語「抗體」係此項技術中熟知的且通常意指具有包含至少一個CDR之抗原結合位點或抗原結合域的蛋白質或多肽。
在一些實施例中，抗體可包含6個CDR。應理解，此類抗體可為經典的抗體分子。
在一些實施例中，抗體或其片段可為人源化抗體或其片段。
在一些實施例中，抗體或其片段可為嵌合抗體或其片段。
在一些實施例中，抗體可為全長經典抗體。在一些實施例中，抗體可為IgG、IgM、IgD、IgE或IgA分子。
在一些實施例中，抗體可為IgG分子。在一些實施例中，抗體可為IgG1分子。在一些實施例中，抗體可為IgG2分子。在一些實施例中，抗體可為IgG3分子。在一些實施例中，抗體可為IgG4分子。
在一些實施例中，抗體可為單株抗體或其片段。在一些實施例中，抗體可為人源化單株抗體或其片段。
用於獲得抗體之技術為此項技術中熟知的。舉例而言，抗體可藉由包含用目標抗原使動物免疫以及自血清中分離抗體的技術獲得。
應理解，抗原結合片段包含比抗體之全長序列短但保留全長抗體之生物活性(例如結合特異性及/或親和力)的胺基酸序列。
術語「人源化抗體」通常係指非人類動物中產生的經基因工程改造的抗體，其已經工程改造以在用於人類中時降低免疫原性，同時保持抗原特異性。人源化抗體通常含有人類抗體恆定域及非人類可變域，該等域經修飾以含有與人類可變域高度同源的序列。
聚核苷酸本發明提供一種聚核苷酸，其包含編碼本發明之結合分子或本發明之抗體或其片段的核酸序列。
本發明提供一或多種聚核苷酸，其包含編碼本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段的核酸序列。
如本文所用，術語「聚核苷酸」、「核苷酸」及「核酸」既定為彼此同義。核酸序列可為DNA序列。核酸序列可為單股或可為雙股。核酸序列可為例如基因體、重組或cDNA。核酸序列可包含合成核苷酸及/或經修飾之核苷酸。此等合成核苷酸及/或經修飾核苷酸可增強聚核苷酸之活體內活性及/或穩定性。
在一些實施例中，核酸序列可為DNA序列。在一些實施例中，核酸序列可為cDNA序列。
由於遺傳密碼的冗餘，編碼相同多肽之核酸序列中可能有變異。本發明涵蓋此等序列。因此，設想了多種聚核苷酸，每種聚核苷酸具有不同的核酸序列，但其編碼根據本發明之多肽或本文所描述之另一多肽。此項技術中已知如何設計及產生此類核酸序列。
在一些實施例中，可對聚核苷酸之核酸序列進行密碼子最佳化，以在所選宿主細胞中產生。
在一些實施例中，聚核苷酸之核酸序列可操作地連接至控制轉錄及/或轉譯之序列，諸如控制序列，例如啟動子序列、增強子序列或調節序列。聚核苷酸可呈表現卡匣形式。
聚核苷酸可適用於在原核細胞或真核細胞(諸如哺乳動物細胞)中表現。
任何啟動子均可用於聚核苷酸中，諸如在原核細胞或真核細胞中起作用的強啟動子。適合之啟動子將為此項技術中已知。啟動子可為組成型啟動子。啟動子可為組織特異性啟動子。
載體本發明提供一種載體，其包含根據本發明之聚核苷酸。
因此，載體可包含聚核苷酸，該聚核苷酸包含編碼本發明之結合分子或本發明之抗體或其片段的核酸序列。
載體可用於將根據本發明之聚核苷酸引入細胞中，使得細胞表現及/或產生根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段。
如本文所用，術語「載體」可視為可與術語「表現載體」及「表現構築體」互換。載體可為適合於在細胞中引入及/或表現核酸序列的任何載體。載體可包含促進核酸序列在細胞中表現之調節序列、強化子序列及/或啟動子序列。
根據本發明之載體可為能夠將根據本發明之聚核苷酸遞送至細胞及/或在細胞中表現根據本發明之聚核苷酸之核酸序列的任何試劑。適合之載體之實例包括(但不限於)質體、黏質體、噬菌體、病毒或人工染色體。
在一些實施例中，載體可為質體或病毒載體。在一些實施例中，載體可為反轉錄病毒載體或慢病毒載體。
載體可能能夠轉染或轉導細胞。
細胞及相關方法本發明提供一種細胞，其包含根據本發明之聚核苷酸或根據本發明之載體。
可例如通過活體外或離體轉導將聚核苷酸或載體或轉染而引入細胞中。
因此，本發明亦提供一種用於製備根據本發明之細胞的方法，該方法包含將根據本發明之聚核苷酸或根據本發明之載體引入該細胞中的步驟。在一些實施例中，聚核苷酸可如本文所描述被引入。
在一些實施例中，細胞可能能夠表現根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段。
在一些實施例中，細胞可能能夠產生根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段。
在一些實施例中，當細胞在適合條件下培養時，細胞可能能夠表現及/或產生根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段。
因此，本發明亦提供一種用於產生根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段的方法，其中該方法包含以下步驟： (i)將根據本發明之聚核苷酸或根據本發明之載體引入細胞中；及 (ii)在該細胞中表現該結合分子或抗體或其片段。
在根據本發明之方法的一些實施例中，可例如通過活體外或離體轉導或轉染將聚核苷酸或載體引入細胞中。
在根據本發明之方法的一些實施例中，在適合條件下培養細胞可使得細胞表現及/或產生結合分子或抗體或其片段。
在一些實施例中，用於產生結合分子或抗體或其片段之方法可進一步包含步驟(iii)：自該細胞或該細胞之細胞培養物上清液中收集該結合分子或抗體或其片段。
應理解，根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段可自細胞中收集。亦應理解，例如當結合分子、抗體或其片段自細胞中釋放至培養細胞之細胞培養基中時，根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段可自細胞之上清液中收集。
在一些實施例中，細胞可為原核細胞或真核細胞。
在一些實施例中，細胞可為細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、植物細胞或動物細胞。
在一些實施例中，細胞可為哺乳動物細胞或昆蟲細胞。在一些實施例中，細胞可為人類細胞。
組合物本發明提供一種組合物，其包含根據本發明之結合分子或根據本發明之抗體或其片段；以及載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施例中，組合物可包含根據本發明之結合分子，以及載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施例中，組合物可包含根據本發明之抗體或其片段，以及載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明亦提供一種組合物，其包含根據本發明之聚核苷酸，以及載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明亦提供一種組合物，其包含根據本發明之載體，以及載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施例中，本文所描述之組合物可進一步包含選自由以下組成之此清單中之一或多者：佐劑、鹽、活性多肽、化合物及組分。
組合物通常應在製造及儲存條件下為無菌且穩定的。根據本發明之組合物可使用現行優良藥品製造規範(CGMP)生產。
如本文所用，術語「載劑」可指稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。此類載劑可為無菌液體，諸如在水及油中的鹽水溶液，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油。無菌鹽水溶液為較佳載劑。
亦可採用鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑。適合賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。
若需要，組合物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑，或pH值緩衝劑。本發明之組合物可調配為中性或鹽形式。鹽包括與游離胺基形成的鹽，諸如衍生自鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等之彼等鹽；及與自由羧基形成之鹽，諸如衍生自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因(procaine)等之彼等鹽。
在一些實施例中，鹽可包含金屬陽離子，諸如鈉鹽或鉀鹽。
在一些實施例中，組合物可包含水性稀釋劑或溶劑。在一些實施例中，水性稀釋劑或溶劑可為磷酸鹽緩衝鹽水溶液，諸如無菌磷酸鹽緩衝鹽水溶液。
一致性如本文所用，術語「一致性」及「序列一致性%」可指肽或蛋白質中胺基酸序列之胺基酸比例(以百分比表示)，其在胺基酸序列上與參考序列相同。
因此，一致性百分比藉由計數兩個序列(在本發明之肽或蛋白質的胺基酸序列及參考序列中)之間相同(匹配)的對準胺基酸之數目，將該數目除以對準區域中的胺基酸總數且乘以100來計算。
因此，一致性百分比= (匹配數除以對準區域之長度)乘以100。
在計算胺基酸序列之一致性%時不允許插入及缺失。
在本發明之範疇內，允許任何計算百分比一致性之方法。
通用術語及定義本揭示不受本文所揭示之例示性方法及材料限制，且任何與本文所描述之彼等方法及材料類似或等效之方法及材料均可用於實踐或測試本揭示之實施例。
術語「多肽」以習知含義使用，意謂通常藉由相鄰胺基酸之α-胺基與羧基之間的肽鍵彼此連接的一系列胺基酸，通常為L-胺基酸。
術語「多肽」可與術語「胺基酸序列」、「肽」及/或「蛋白質」互換使用。
術語「殘基」用於指胺基酸序列中之胺基酸。
數值範圍包括定義該範圍之數字。除非另外指示，否則任何核酸序列以5'至3'定向自左至右書寫；胺基酸序列分別以胺基至羧基定向自左至右書寫。
在提供值之範圍下，應瞭解除非上下文另外明確規定，否則亦特別揭示在該範圍上限與下限之間的各插入值，精確至下限單位之十分位。本揭示內涵蓋在所陳述範圍內的任何所陳述值或中間值與在該所陳述範圍內的任何其他所陳述值或中間值之間的各較小範圍。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括或不包括在該範圍內，且任一限值、無限值或兩個限值包括於該較小範圍中之各範圍亦涵蓋於本揭示內，但受制於所陳述範圍中任何特別排除之限值。當所陳述範圍包括界限中之一或兩者時，排除彼等所包括之界限中之任一者或兩者之範圍亦包括於本揭示中。
必須注意，除非上下文另外明確說明，否則如本文及隨附申請專利範圍所用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括多個參照物。
如本文所用之術語「包含(comprising)」、「包含(comprises)」及「包含(comprised of)」與「包括(including)」、「包括(includes)」或「含有(containing)」、「含有(contains)」同義，且為包括性或開放性的，且不排除其他未敍述部件、元件或方法步驟。術語「包含(comprising)」、「包含(包含)」及「包含(comprised of)」亦包括術語「由……組成(consisting of)」或「基本上由……組成(consisting essentially of)」。
如本文所用，術語「變異體」與術語「突變體」同義，且係指與相應野生型序列相比不同的胺基酸序列或核酸序列。術語「野生型」用於意指包含胺基酸序列之蛋白質或包含胺基酸序列之聚核苷酸，其分別與天然蛋白質或天然聚核苷酸(例如基因)一致。變異體可具有與本文所描述之胺基酸序列或核酸序列等同的功能，但可包括一或多個胺基酸或核酸(分別)取代、插入或缺失。胺基酸取代、插入及/或缺失可視為突變。核酸取代、插入及/或缺失可視為突變。
本文中所論述之公開案僅提供其在本申請案之申請日之前的揭示內容。本文中之任何內容均不應解釋為承認此等公開案構成所附申請專利範圍之先前技術。
序列本文所用之抗體純系為：MAB-18-0113、MAB-18-0139、MAB-20-0212、MAB-20-0227、MAB-20-0271、MAB-18-0110、MAB-18-0111、MAB-18-0116、MAB-18-0117、MAB-18-0121、MAB-18-0133、MAB-18-0134、MAB-18-0136、MAB-18-0127、MAB-20-0273。 表1 - CDR序列使用Kabat編號系統確定
純系ID HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCDR1 LCDR2 LCDR3
MAB-18-0113 SSYYMC (SEQ ID NO: 1) CIAGGGSDSTYYANWAKG (SEQ ID NO: 2) SFSRYTGYGGYGYATGAFDP (SEQ ID NO: 3) QASEDIYSLLA (SEQ ID NO: 4) SASYLAS (SEQ ID NO: 5) QCTYYSSGGGSVA (SEQ ID NO: 6)
MAB-18-0139 SSYWIC (SEQ ID NO: 7) CIAGGSGGTTYYASWAKG (SEQ ID NO: 8) DLIMAGDGAYGYDIFNL (SEQ ID NO: 9) QASKNIYTNLA (SEQ ID NO: 10) GASNLES (SEQ ID NO: 11) QTTYYSISADTWA (SEQ ID NO: 12)
MAB-20-0212 SSYYMC (SEQ ID NO: 1) CIAGGGSDSTYYANWAKG (SEQ ID NO: 2) SFSRYTGYGGYGYATGAFDP (SEQ ID NO: 3) QASEDIYSLLA (SEQ ID NO: 4) SASYLAS (SEQ ID NO: 5) QCTYYSSGGGSVA (SEQ ID NO: 6)
MAB-20-0227 SSYYMC (SEQ ID NO: 1) CIAGGGSDSTYYANWAKG (SEQ ID NO: 2) SFSRYTGYGGYGYATGAFDP (SEQ ID NO: 3) QASEDIYSLLA (SEQ ID NO: 4) SASYLAS (SEQ ID NO: 5) QCTYYSSGGGSVA (SEQ ID NO: 6)
MAB-20-0271 SSYWIC (SEQ ID NO: 7) CIAGGSGGTTYYASWAKG (SEQ ID NO: 8) DLIMAGDGAYGYDIFNL (SEQ ID NO: 9) QASKNIYTNLA (SEQ ID NO: 10) GASNLES (SEQ ID NO: 11) QTTYYSISADTWA (SEQ ID NO: 12)
MAB-18-0110 SNTIC (SEQ ID NO: 13) CIYNGGSGSTYYASWAKG (SEQ ID NO: 14) VFSL (SEQ ID NO: 15) QASQNIYKNNYLS (SEQ ID NO: 16) RASTLAS (SEQ ID NO: 17) LGGYDCSRGDCVG (SEQ ID NO: 18)
MAB-18-0111 SGYDMC (SEQ ID NO: 19) CIYTGDGSTYYASWVNG (SEQ ID NO: 20) NLGVL (SEQ ID NO: 21) QSSKSVTYNNACS (SEQ ID NO: 22) EASKLAS (SEQ ID NO: 23) AGAYTSSNLYA (SEQ ID NO: 24)
MAB-18-0116 SSYWIC (SEQ ID NO: 7) CIYPDSGDTYYASWAKG (SEQ ID NO: 25) DAGSSWDL (SEQ ID NO: 26) QASEDIYRLLA (SEQ ID NO: 27) SASTLAS (SEQ ID NO: 28) QCTYYGSSYVAV (SEQ ID NO: 29)
MAB-18-0117 SIYYMC (SEQ ID NO: 30) CIYVGSSGSTYYASWAKG (SEQ ID NO: 31) GYVDYAGVTYGTDYFNL (SEQ ID NO: 32) QASEDIYSNLA (SEQ ID NO: 33) GASTLAS (SEQ ID NO: 34) QGGYYSRSAA (SEQ ID NO: 35)
MAB-18-0121 SYGVS (SEQ ID NO: 36) CIYAGSGGTTSYANWAKG (SEQ ID NO: 37) DQSTYYDYFNL (SEQ ID NO: 38) QASQSIYNFLS (SEQ ID NO: 39) RTSTLAS (SEQ ID NO: 40) QQGYNPNNLDNP (SEQ ID NO: 41)
MAB-18-0133 NDYMS (SEQ ID NO: 42) MIDPDKGSTWYANWVNG (SEQ ID NO: 43) GMSTIRLDL (SEQ ID NO: 44) QSSQSVYDDNALA (SEQ ID NO: 45) YASKVSS (SEQ ID NO: 46) LGGYDDDADTA (SEQ ID NO: 47)
MAB-18-0134 SNAMC (SEQ ID NO: 48) CIYTDDSDTYYASWAKG (SEQ ID NO: 49) DLSASVGWAFDL (SEQ ID NO: 50) QASQSVYGNNELS (SEQ ID NO: 51) DASSLAS (SEQ ID NO: 52) QGTYASSGEHNV (SEQ ID NO: 53)
MAB-18-0136 RYYYMC (SEQ ID NO: 54) CIVTDSGHTFYANWAKG (SEQ ID NO: 55) DLFYIRSTL (SEQ ID NO: 56) QSSQNVYNNNALS (SEQ ID NO: 57) AASTLAS (SEQ ID NO: 58) AGGYNDDSDNG (SEQ ID NO: 59)
MAB-18-0127 SSYWIW (SEQ ID NO: 158) CIYTGDERTYYASWAKG (SEQ ID NO: 159) YYNGGDNIYGYANGNNL (SEQ ID NO: 160) QASQSISSYLA (SEQ ID NO: 161) RASTLAS (SEQ ID NO: 17) QCTYGSSSISRDFFYA (SEQ ID NO: 162)
MAB-20-0273 SSYWIC (SEQ ID NO: 7) CIAGGSGGTTYYASWAKG (SEQ ID NO: 8) DLIMAGDGAYGYDIFNL (SEQ ID NO: 9) QASKNIYTNLA (SEQ ID NO: 10) GASNLES (SEQ ID NO: 11) QTTYYSISADTWA (SEQ ID NO: 12)
表2 - CDR序列使用IMGT編號系統確定
純系ID HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCDR1 LCDR2 LCDR3
MAB-18-0113 GFSFSSSYY (SEQ ID NO: 60) IAGGGSDST (SEQ ID NO: 61) ASSFSRYTGYGGYGYATGAFDP (SEQ ID NO: 62) EDIYSL (SEQ ID NO: 63) SAS QCTYYSSGGGSVA (SEQ ID NO: 6)
MAB-18-0139 GFSFSSSYW (SEQ ID NO: 64) IAGGSGGTT (SEQ ID NO: 65) ARDLIMAGDGAYGYDIFNL (SEQ ID NO: 66) KNIYTN (SEQ ID NO: 67) GAS QTTYYSISADTWA (SEQ ID NO: 12)
MAB-20-0212 GFSFSSSYY (SEQ ID NO: 60) IAGGGSDST (SEQ ID NO: 61) ASSFSRYTGYGGYGYATGAFDP (SEQ ID NO: 62) EDIYSL (SEQ ID NO: 63) SAS QCTYYSSGGGSVA (SEQ ID NO: 6)
MAB-20-0227 GFSFSSSYY (SEQ ID NO: 60) IAGGGSDST (SEQ ID NO: 61) ASSFSRYTGYGGYGYATGAFDP (SEQ ID NO: 62) EDIYSL (SEQ ID NO: 63) SAS QCTYYSSGGGSVA (SEQ ID NO: 6)
MAB-20-0271 GFSFSSSYW (SEQ ID NO: 64) IAGGSGGTT (SEQ ID NO: 65) ARDLIMAGDGAYGYDIFNL (SEQ ID NO: 66) KNIYTN (SEQ ID NO: 67) GAS QTTYYSISADTWA (SEQ ID NO: 12)
MAB-18-0110 GFDFSSNT (SEQ ID NO: 68) IYNGGSGST (SEQ ID NO: 69) TDVFSL (SEQ ID NO: 70) QNIYKNNY (SEQ ID NO: 71) RAS LGGYDCSRGDCVG (SEQ ID NO: 18)
MAB-18-0111 GFSFSSGYD (SEQ ID NO: 72) IYTGDGST (SEQ ID NO: 73) TRNLGVL (SEQ ID NO: 74) KSVTYNNA (SEQ ID NO: 75) EAS AGAYTSSNLYA (SEQ ID NO: 24)
MAB-18-0116 GFTISSSYW (SEQ ID NO: 76) IYPDSGDT (SEQ ID NO: 77) ARDAGSSWDL (SEQ ID NO: 78) EDIYRL (SEQ ID NO: 79) SAS QCTYYGSSYVAV (SEQ ID NO: 29)
MAB-18-0117 GFSFSSIYY (SEQ ID NO: 80) IYVGSSGST (SEQ ID NO: 81) ARGYVDYAGVTYGTDYFNL (SEQ ID NO: 82) EDIYSN (SEQ ID NO: 83) GAS QGGYYSRSAA (SEQ ID NO: 35)
MAB-18-0121 GIDFSSYG (SEQ ID NO: 84) IYAGSGGTT (SEQ ID NO: 85) TRDQSTYYDYFNL (SEQ ID NO: 86) QSIYNF (SEQ ID NO: 87) RTS QQGYNPNNLDNP (SEQ ID NO: 41)
MAB-18-0133 GFDPKNDY (SEQ ID NO: 88) IDPDKGST (SEQ ID NO: 89) ARGMSTIRLDL (SEQ ID NO: 90) QSVYDDNA (SEQ ID NO: 91) YAS LGGYDDDADTA (SEQ ID NO: 47)
MAB-18-0134 GFTISSNA (SEQ ID NO: 92) IYTDDSDT (SEQ ID NO: 93) ARDLSASVGWAFDL (SEQ ID NO: 94) QSVYGNNE (SEQ ID NO: 95) DAS QGTYASSGEHNV (SEQ ID NO: 53)
MAB-18-0136 GVDFSRYYY (SEQ ID NO: 96) IVTDSGHT (SEQ ID NO: 97) ARDLFYIRSTL (SEQ ID NO: 98) QNVYNNNA (SEQ ID NO: 99) AAS AGGYNDDSDNG (SEQ ID NO: 59)
MAB-18-0127 GFSFSSSYW (SEQ ID NO: 64) IYTGDERT (SEQ ID NO: 163) ASYYNGGDNIYGYANGNNL (SEQ ID NO: 164) QSISSY (SEQ ID NO: 165) RAS QCTYGSSSISRDFFYA (SEQ ID NO: 162)
MAB-20-0273 GFSFSSSYW (SEQ ID NO: 64) IAGGSGGTT (SEQ ID NO: 65) ARDLIMAGDGAYGYDIFNL (SEQ ID NO: 66) KNIYTN (SEQ ID NO: 67) GAS QTTYYSISADTWA (SEQ ID NO: 12)
表3 - VH及VL序列
純系ID VH VL
MAB-18-0113 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWSACIAGGGSDSTYYANWAKGRFTIAKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASSFSRYTGYGGYGYATGAFDPWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 100) AIEMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASEDIYSLLAWYQQKPGQPPKLLIYSASYLASGVPSRFKGSGSGTDYTLTISGVQSDDAATYYCQCTYYSSGGGSVAFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 101)
MAB-18-0139 QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWICWVRQAPGKGLEWIACIAGGSGGTTYYASWAKGRATISKTSSTTVTLQMTSLTPADTATYFCARDLIMAGDGAYGYDIFNLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 102) AQVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASKNIYTNLAWYQQKPGQRPKVLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISDLESDDAATYYCQTTYYSISADTWAFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 103)
MAB-20-0212 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSSYYMCWIRQAPGKGLEWVSCIAGGGSDSTYYANWAKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASSFSRYTGYGGYGYATGAFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 104) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASEDIYSLLAWYQQKPGKAPKLLLYSASYLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQCTYYSSGGGSVAFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 105)
MAB-20-0227 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSSYYMCWIRQAPGKGLEWVSCIAGGGSDSTYYANWAKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASSFSRYTGYGGYGYATGAFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 104) AIEMTQSPSPVSASVGGTVTITCQASEDIYSLLAWYQQKPGQPPKLLIYSASYLASGVPSRFKGSGSGTDYTLTISSLQSEDAATYYCQCTYYSSGGGSVAFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 106)
MAB-20-0271 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSSYWICWIRQAPGKGLEWVSCIAGGSGGTTYYASWAKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRAEDTAIYFCARDLIMAGDGAYGYDIFNLWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 107) DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASKNIYTNLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQTTYYSISADTWAFGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 108)
MAB-18-0110 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFDFSSNTICWVRQAPGKGLEWIGCIYNGGSGSTYYASWAKGRFTISETSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCTDVFSLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 109) DVVMTQTPASVSAAVGGTVTINCQASQNIYKNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTHFTLTISDVQSDDAASYWCLGGYDCSRGDCVGFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 110)
MAB-18-0111 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGDGSTYYASWVNGRFTISKTSSTTVTLQMPSLTAADTATYFCTRNLGVLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 111) AAVLTQTPSPVSAAVGGTITISCQSSKSVTYNNACSWFQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQSDDAATYYCAGAYTSSNLYAFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 112)
MAB-18-0116 QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFTISSSYWICWVRQAPGKGLEWIGCIYPDSGDTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQVTSLTGADTATYFCARDAGSSWDLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 113) DVVMTQTPASVSAAVEGTVTIKCQASEDIYRLLAWYQQKPGQPPKLLIASASTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLESADAATYYCQCTYYGSSYVAVFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 114)
MAB-18-0117 QSLEESGGGLVKPGASLTLTCTASGFSFSSIYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYVDYAGVTYGTDYFNLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 115) DIVMTQTPASVSAAVEGTVTIKCQASEDIYSNLAWYQQKPGQRPKLLIYGASTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLESADAATYYCQGGYYSRSAAFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 116)
MAB-18-0121 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGIDFSSYGVSWVRQAPGKGLEWIACIYAGSGGTTSYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCTRDQSTYYDYFNLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 117) VYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSIYNFLSWYQHKPGQRPKLLIYRTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVESADAATYYCQQGYNPNNLDNPFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 118)
MAB-18-0133 QEQVKETGGGLVQPGGSLTLTCTASGFDPKNDYMSWVRQAPGKGLEWIGMIDPDKGSTWYANWVNGRFTISSDNAQNTVDLQMNSLTAVDRATYFCARGMSTIRLDLWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 119) AAVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQSSQSVYDDNALAWYQQKSGQPPKLLIYYASKVSSGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQSDDAATYYCLGGYDDDADTAFGGGTEVVVR (SEQ ID NO: 120)
MAB-18-0134 QEQLVESGGDLVKPGASLTLTCTASGFTISSNAMCWVRQAPGKGLEWIACIYTDDSDTYYASWAKGRFTVSSTSSTTVTLQMTSLTDADTATYFCARDLSASVGWAFDLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 121) AQVLTQTASPVSAPVGGTVTINCQASQSVYGNNELSWYQQKPGQPPKLLIYDASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLESDDAATYYCQGTYASSGEHNVFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 122)
MAB-18-0136 QQQVEESGGGLVKPGGPLTLTCKASGVDFSRYYYMCWVRLAPGKGLDWIGCIVTDSGHTFYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDLFYIRSTLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 123) AAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSQNVYNNNALSWYQQKPGQRPKLLIYAASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVRSDDAATYYCAGGYNDDSDNGFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 124)
MAB-18-0127 QSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWIWWVRQAPGKGLEWIACIYTGDERTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASYYNGGDNIYGYANGNNLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 166) DVVMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLESADAATYYCQCTYGSSSISRDFFYAFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 167)
MAB-20-0273 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSSYWICWVRQAPGKGLEWVSCIAGGSGGTTYYASWAKGRFTVSRDNSKSTLYLQMNSLRPEDTAIYYCARDLIMAGDGAYGYDIFNLWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 125) DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASKNIYTNLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQTTYYSISADTWAFGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 108)
表4 -恆定域序列
ID 序列
重鏈(huIgG1) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 126)
輕鏈(huIgK) RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 127)
MAB-18-0127 重鏈(鼠類IgG1) AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTKPREEQINSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITNFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO: 168)
MAB-18-0127 重鏈(兔IgG) GQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPTCPPPELLGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPITHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPAVLDSDGSYFLYNKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK (SEQ ID NO: 170)
MAB-18-0127 輕鏈(鼠類IgG κ) RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRGEC (SEQ ID NO: 169)
MAB-18-0127 輕鏈(兔IgG κ b4) DPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC (SEQ ID NO: 171)
表5 -完整重鏈及輕鏈序列
純系ID 完整重鏈 完整輕鏈
MAB-18-0113 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWSACIAGGGSDSTYYANWAKGRFTIAKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASSFSRYTGYGGYGYATGAFDPWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 128) AIEMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASEDIYSLLAWYQQKPGQPPKLLIYSASYLASGVPSRFKGSGSGTDYTLTISGVQSDDAATYYCQCTYYSSGGGSVAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 129)
MAB-18-0139 QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWICWVRQAPGKGLEWIACIAGGSGGTTYYASWAKGRATISKTSSTTVTLQMTSLTPADTATYFCARDLIMAGDGAYGYDIFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 132) AQVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASKNIYTNLAWYQQKPGQRPKVLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISDLESDDAATYYCQTTYYSISADTWAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 133)
MAB-20-0212 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSSYYMCWIRQAPGKGLEWVSCIAGGGSDSTYYANWAKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASSFSRYTGYGGYGYATGAFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 134) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASEDIYSLLAWYQQKPGKAPKLLLYSASYLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQCTYYSSGGGSVAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 135)
MAB-20-0227 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSSYYMCWIRQAPGKGLEWVSCIAGGGSDSTYYANWAKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASSFSRYTGYGGYGYATGAFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 134) AIEMTQSPSPVSASVGGTVTITCQASEDIYSLLAWYQQKPGQPPKLLIYSASYLASGVPSRFKGSGSGTDYTLTISSLQSEDAATYYCQCTYYSSGGGSVAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 137)
MAB-20-0271 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSSYWICWIRQAPGKGLEWVSCIAGGSGGTTYYASWAKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRAEDTAIYFCARDLIMAGDGAYGYDIFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 138) DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASKNIYTNLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQTTYYSISADTWAFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 139)
MAB-18-0110 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFDFSSNTICWVRQAPGKGLEWIGCIYNGGSGSTYYASWAKGRFTISETSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCTDVFSLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 140) DVVMTQTPASVSAAVGGTVTINCQASQNIYKNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTHFTLTISDVQSDDAASYWCLGGYDCSRGDCVGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 141)
MAB-18-0111 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGDGSTYYASWVNGRFTISKTSSTTVTLQMPSLTAADTATYFCTRNLGVLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 142) AAVLTQTPSPVSAAVGGTITISCQSSKSVTYNNACSWFQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQSDDAATYYCAGAYTSSNLYAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 143)
MAB-18-0116 QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFTISSSYWICWVRQAPGKGLEWIGCIYPDSGDTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQVTSLTGADTATYFCARDAGSSWDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 144) DVVMTQTPASVSAAVEGTVTIKCQASEDIYRLLAWYQQKPGQPPKLLIASASTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLESADAATYYCQCTYYGSSYVAVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 145)
MAB-18-0117 QSLEESGGGLVKPGASLTLTCTASGFSFSSIYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYVDYAGVTYGTDYFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 146) DIVMTQTPASVSAAVEGTVTIKCQASEDIYSNLAWYQQKPGQRPKLLIYGASTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLESADAATYYCQGGYYSRSAAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 147)
MAB-18-0121 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGIDFSSYGVSWVRQAPGKGLEWIACIYAGSGGTTSYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCTRDQSTYYDYFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 148) VYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSIYNFLSWYQHKPGQRPKLLIYRTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVESADAATYYCQQGYNPNNLDNPFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 149)
MAB-18-0133 QEQVKETGGGLVQPGGSLTLTCTASGFDPKNDYMSWVRQAPGKGLEWIGMIDPDKGSTWYANWVNGRFTISSDNAQNTVDLQMNSLTAVDRATYFCARGMSTIRLDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 150) AAVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQSSQSVYDDNALAWYQQKSGQPPKLLIYYASKVSSGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQSDDAATYYCLGGYDDDADTAFGGGTEVVVRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 151)
MAB-18-0134 QEQLVESGGDLVKPGASLTLTCTASGFTISSNAMCWVRQAPGKGLEWIACIYTDDSDTYYASWAKGRFTVSSTSSTTVTLQMTSLTDADTATYFCARDLSASVGWAFDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 152) AQVLTQTASPVSAPVGGTVTINCQASQSVYGNNELSWYQQKPGQPPKLLIYDASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLESDDAATYYCQGTYASSGEHNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 153)
MAB-18-0136 QQQVEESGGGLVKPGGPLTLTCKASGVDFSRYYYMCWVRLAPGKGLDWIGCIVTDSGHTFYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDLFYIRSTLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 154) AAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSQNVYNNNALSWYQQKPGQRPKLLIYAASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVRSDDAATYYCAGGYNDDSDNGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 155)
MAB-18-0127 鼠類 QSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWIWWVRQAPGKGLEWIACIYTGDERTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASYYNGGDNIYGYANGNNLWGPGTLVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTKPREEQINSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITNFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK(SEQ ID NO: 172) DVVMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLESADAATYYCQCTYGSSSISRDFFYAFGGGTEVVVKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRGEC(SEQ ID NO: 173)
MAB-18-0127 兔 QSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWIWWVRQAPGKGLEWIACIYTGDERTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASYYNGGDNIYGYANGNNLWGPGTLVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPTCPPPELLGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPITHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPAVLDSDGSYFLYNKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK(SEQ ID NO: 174) DVVMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLESADAATYYCQCTYGSSSISRDFFYAFGGGTEVVVKDPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC(SEQ ID NO: 175)
MAB-20-0273 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSSYWICWVRQAPGKGLEWVSCIAGGSGGTTYYASWAKGRFTVSRDNSKSTLYLQMNSLRPEDTAIYYCARDLIMAGDGAYGYDIFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 156) DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASKNIYTNLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQTTYYSISADTWAFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 139)
MAB-18-0127 人類 QSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWIWWVRQAPGKGLEWIACIYTGDERTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASYYNGGDNIYGYANGNNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 130) DVVMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLESADAATYYCQCTYGSSSISRDFFYAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 131)
表6 -其他序列
CFC1抗原 YQREKHNGGREEVTKVATQKHRQSPLNWTSSHFGEVTGSAEGWGPEEPLPYSRAFGEGASARPRCCRNGGTCVLGSFCVCPAHFTGRYCEHDQRRSECGALEHGAWTLRACHLCRCIFGALHCLPLQTPDRCDPKDFLASHAHGPSAGGAPSLLLLLPCALLHRLLRPDAPAHPRSLVPSVLQRERRPCGRPGLGHRL (SEQ ID NO: 157)
AAAA (SEQ ID NO: 136)
編號段落 本發明可藉助於以下編號的段落來描述： 1.    一種結合分子，其包含CFC1結合域。 2.    如段落1之結合分子，其中該結合分子： (i)當該結合分子之濃度為1 ng/ml時，與至少40%的表現CFC1之細胞群體結合；視情況其中當該結合分子之濃度為1 ng/ml時，該結合分子與至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少85%的表現CFC1之細胞群體結合；或 (ii)當該結合分子之濃度為10 ng/ml時，與至少90%的表現CFC1之細胞群體結合；視情況其中當該結合分子之濃度為10 ng/ml時，該結合分子與至少91%、至少92%、至少93%或至少94%的表現CFC1之細胞群體結合。 3.   如段落1或段落2之結合分子，其中該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 1之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 3之胺基酸序列； 或 (ii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 9之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。 4.   如段落1至3中任一段之結合分子，其中該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： (i) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 4之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 或 (ii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 10之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。 5.   如段落1或段落2之結合分子，其中該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 60之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 62之胺基酸序列； 或 (ii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 66之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。 6.   如段落1、2或5中任一段之結合分子，其中該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： (i) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 或 (ii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 67之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。 7.   如段落3至6中任一段之結合分子，其中該VH域包含 (i)根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii)根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii)根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv)根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v)根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。 8.    如段落7之結合分子，其中： (i)該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 105之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 106之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv)該VH域包含根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v)該VH域包含根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 101之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vi)該VH域包含根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。 9.   如段落1之結合分子，其中該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列； 或 (ii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 20之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列； 或 (iii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列； 或 (iv) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 30之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 31之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 32之胺基酸序列； 或 (v) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 36之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 37之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 38之胺基酸序列； 或 (vi) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 43之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 44之胺基酸序列； 或 (vii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 48之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 49之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 50之胺基酸序列； 或 (viii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 54之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 55之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 56之胺基酸序列； 或 (ix) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 158之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 159之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 160之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。 10.  如段落1或段落9之結合分子，其中該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： (i) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 16之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 或 (ii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 或 (iii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 27之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 28之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列； 或 (iv) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 33之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 34之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列； 或 (v) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 39之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列； 或 (vi) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 45之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列； 或 (vii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 51之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列； 或 (viii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 57之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列； 或 (ix) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 161之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。 11.  如段落1之結合分子，其中該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 68之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 69之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列； 或 (ii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 72之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 73之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 74之胺基酸序列； 或 (iii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 76之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 78之胺基酸序列； 或 (iv) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 80之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 82之胺基酸序列； 或 (v) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 84之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 85之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 86之胺基酸序列； 或 (vi) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 88之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 89之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 90之胺基酸序列； 或 (vii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 92之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 93之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 94之胺基酸序列； 或 (viii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 96之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 97之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 98之胺基酸序列； 或 (ix) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 163之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 164之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。 12.  如段落1或段落11之結合分子，其中該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： (i) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 或 (ii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 75之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列EAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 或 (iii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 79之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列； 或 (iv) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 83之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列； 或 (v) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 87之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RTS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列； 或 (vi) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 91之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列YAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列； 或 (vii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 95之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列DAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列； 或 (viii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 99之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列AAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列； 或 (ix) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 165之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。 13.  如段落9至12中任一段之結合分子，其中該VH域包含 (i)根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii)根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii)根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv)根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v)根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vi)根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vii)根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (viii)根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ix)根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。 14. 如段落13之結合分子，其中： (i)該VH域包含根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv)該VH域包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v)該VH域包含根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 118之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vi)該VH域包含根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (viii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ix)該VH域包含根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。 15.  如段落1至14中任一段之結合分子，其進一步包含Fc域。 16. 如段落1至15中任一段之結合分子，其中該結合分子包含： (a) (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及/或 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體； 或 (b) (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及/或 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體； 或 (c)  (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 170之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及/或 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 171之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。 17.  如段落1至16中任一段之結合分子，其中該結合分子包含： (i) SEQ ID NO: 134之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 135之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii) SEQ ID NO: 134之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 137之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii) SEQ ID NO: 156之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv) SEQ ID NO: 138之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v) SEQ ID NO: 128之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 129之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vi) SEQ ID NO: 132之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 133之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vii) SEQ ID NO: 140之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 141之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (viii) SEQ ID NO: 142之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 143之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ix) SEQ ID NO: 144之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 145之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (x) SEQ ID NO: 146之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 147之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xi) SEQ ID NO: 148之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 149之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xii) SEQ ID NO: 150之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 151之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xiii) SEQ ID NO: 152之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 153之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xiv) SEQ ID NO: 154之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 155之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xv) SEQ ID NO: 172之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 173之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xvi) SEQ ID NO: 174之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 175之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。 18.  如段落15至17中任一段之結合分子，其中 (i)該Fc域結合至一或多種Fc受體；及/或 (ii)該Fc域能夠結合至免疫細胞；及/或 (iii)該Fc域能夠募集免疫細胞； 視情況其中(ii)及(iii)中之該等免疫細胞為細胞毒性免疫細胞及/或能夠殺滅目標細胞。 19.  一種抗體或其抗原結合片段，其包含如前述段落中任一段之結合分子。 20.  如段落19之抗體或其片段，其中該抗體或其片段為人源化抗體或其片段，或嵌合抗體或其片段。 21.  如段落19或段落20之抗體或其片段，其中該抗體或其片段為單株抗體或其片段。 22.  一種聚核苷酸，其包含編碼如段落1至18中任一段之結合分子或如段落19至21中任一段之抗體或其片段的核酸序列。 23.  如段落22之聚核苷酸，其中該核酸序列為DNA序列。 24.  一種載體，其包含如段落22或段落23之聚核苷酸。 25.  一種細胞，其包含如段落22或段落23之聚核苷酸或如段落24之載體。 26.  如段落25之細胞，其中該細胞能夠表現如段落1至18中任一段之結合分子或如段落19至21中任一段之抗體或其片段。 27.  一種用於產生如段落25或段落26之細胞的方法，其包含將如段落22或段落23之聚核苷酸或如段落24之載體引入該細胞中的步驟。 28.  一種用於產生如段落1至18中任一段之結合分子或如段落19至21中任一段之抗體或其片段的方法，其中該方法包含以下步驟： (i)將如段落22或段落23之聚核苷酸或如段落24之載體引入細胞中；及 (ii)在該細胞中表現該結合分子或抗體或其片段； 以及視情況 (iii)自該細胞或該細胞之細胞培養物上清液中收集該結合分子或抗體或其片段。 29.  一種組合物，其包含如段落1至18中任一段之結合分子或如段落19至21中任一段之抗體或其片段；以及載劑、稀釋劑或賦形劑。
現將藉助於實例進一步描述本發明，該等實例意欲用於幫助一般熟習此項技術者進行本發明且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。
實例 實例 1 ： 產生 CFC1 結合單株抗體為了獲得CFC1特異性單株抗體，用含有C端10xHIS蛋白質之重組人類CFC1細胞外域免疫接種紐西蘭白兔。藉由FACS自外周血液中分離單一B細胞且進行培養，以在培養基上清液中獲得單株抗體。將所選單株B細胞純系在RNA提取RLT緩衝液中溶解，以用於RNA提取、RT-PCR以及抗體重鏈及輕鏈可變區之桑格定序(Sanger sequencing)。對抗體重鏈及輕鏈V區進行基因合成，選殖至hIgG1-恆定域上游之pCEP4表現質體中，且在HEK293-FreeStyle™細胞中產生。
實例 2 ： CFC1- 結合 單株抗體之人源化對MAB-18-0113及MAB-18-0139抗體之VL及VH區編碼序列進行電腦模擬人源化程序，該程序係基於CDR移植及抗體結構指導的修飾。對五個重鏈及四個輕鏈人源化V區進行基因合成，且選殖至hIgG1-恆定域上游之pCEP4表現質體中。在HEK293-FreeStyle™細胞中產生所有可能的人源化抗體重鏈及輕鏈之組合。
實例 3 ：人類 CFC1 ELISA藉由ELISA確定本發明之抗CFC1嵌合及人源化抗體對人類CFC1的特異性及結合效能(圖1及表7)。
在室溫下將重組人類CFC1 ECD (R&D Systems)在PBS中以0.6 µg/ml之濃度塗佈在384孔Nunc MaxiSorp™平底盤上持續60分鐘。在用PBS 0.1% Tween (洗滌緩衝液)洗滌3次，用PBS、2% BSA、0.05% Tween在室溫下阻斷60分鐘且再洗滌3次後，添加於PBS、0.5% BSA、0.05% Tween (ELISA緩衝液)中之濃度範圍為2,000至0.06 ng/ml的本發明之嵌合及人源化抗體，且將盤在室溫下培育60分鐘。作為參考抗體，以相同的濃度範圍添加對照抗CFC1抗體。在用洗滌緩衝液洗滌3次之後，添加於ELISA緩衝液中之1:5000之稀釋度的辣根過氧化酶偶合的抗人類IgG (Fab') 2片段(AbD Serotec)。將盤在室溫下培育60分鐘，用洗滌緩衝液洗滌6次，隨後添加TMB溶液(Thermo Fisher Scientific)。用HCl停止顯色反應，且使用Tecan Infinite M1000讀取器記錄在450/620 nm波長下之吸光度。用IDBS XLfit進行資料分析，包括4PL曲線擬合及EC50計算。
實例 4 ： CHO-K1 人類 CFC1 及 CHO-K1 食蟹獼猴細胞結合藉由高內涵成像分析本發明之抗CFC1嵌合或人源化抗體與異位表現人類或食蟹獼猴CFC1之CHO-K1細胞株的結合效能(圖2及表7)。
將1,000個CHO-K1細胞/孔接種於黑色384孔細胞培養物處理盤中，且在37℃及5% CO 2下培育2小時。本發明之嵌合或人源化抗體稀釋至5,000至0.05 ng/ml。作為參考抗體，以相同的濃度範圍使用對照抗CFC1抗體。在37℃及5% CO 2下培育隔夜後，將盤用PBS、0.05% Tween 20 (細胞洗滌緩衝液)洗滌一次且以0.8 µg/ml之濃度添加Alexa-Fluor-448結合的抗人類IgG F(ab') 2片段。將盤在37℃及5% CO 2下在黑暗中培育4小時，用細胞洗滌緩衝液洗滌一次，且用含有5 µg/ml Hoechst (Invitrogen)的培養基培育10分鐘。使用CellInsight CX5高內涵成像劑(Thermo Fisher)記錄細胞相關之免疫螢光信號，以所有細胞的平均斑點強度表示。用IDBS XLfit進行資料分析，包括4PL曲線擬合及EC50計算。 表7
ELISA 細胞結合 細胞結合
人類CFC1 CHO-K1人類CFC1 CHO-K1食蟹獼猴CFC1
ID EC 50 [ng/mL] EC 50 [ng/mL] EC 50 [ng/mL]
MAB-18-0116 57 173 35
MAB-18-0136 18 95 29
MAB-18-0113 36 203 86
MAB-18-0121 67 199 19
MAB-18-0134 13 148 32
MAB-18-0139 39 294 27
MAB-18-0133 8 130 16
MAB-18-0110 25 82 114
MAB-18-0117 62 186 171
MAB-18-0111 9 97 16
MAB-18-0127 15 230 67
MAB-20-0271 32 46 41
MAB-20-0273 29 133 19
MAB-20-0212 15 34 10
MAB-20-0227 22 60 14
對照抗CFC1 Ab 11 30 8
實例 5 ： 抗 CFC1 重組抗體之結合及特異性藉由FACS量測抗CFC1重組抗體對表現CFC1之腫瘤細胞的結合及特異性(參見圖3)。將CFC1陽性(NCI-H810_hCFC1_hi)及作為對照之CFC1陰性(CHO-K1_hCLDN18.2-gp740_24H5_MACS-FACS)細胞與濃度範圍為0.1至1000 ng/ml之重組抗CFC1抗體的稀釋液一起培育。為進行偵測，使用別藻藍蛋白(APC)偶合之二次抗體。重組抗CFC1抗體極有效地結合CFC1陽性細胞且因此將其染色，而CFC1陰性目標細胞未被染色。當抗體結合表現CFC1之目標細胞時，在10 ng/ml濃度下達到4500與11200之間的MFI。MFI視抗體濃度而增加。在100 ng/ml之濃度下，達到16400與23400之間的MFI。僅使用1 ng/ml，便將40%至85%的表現CFC1之目標細胞染色。當抗CFC1抗體之濃度增加至10 ng/ml時，將超過94%的表現CFC1之目標細胞染色。
流式細胞儀為BD FACSCelesta (BD Bioscience)。流式細胞儀設定：APC通道(594 nm/633 nm)，發射峰為660 nm。
實例 6 ： 抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)藉由分析誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之能力來評估靶向CFC1之重組抗體的功效(參見圖4)。使用Jurkat ADCC效應細胞(AcCELLerate)作為免疫效應細胞之替代物來進行Jurkat替代ADCC分析。藉由Jurkat細胞之活化來量測誘導ADCC之效能。CFC1陽性肺癌轉染物NCI-H810_hCFC1_sort-高及CFC1陰性乳癌細胞株MDA-MB-231用於評估特異性Jurkat活化，效應物:目標(E:T)比為10:1，抗體稀釋梯度為3.5倍，10點稀釋，濃度範圍為3,500至0.044 ng/mL。與抗CFC1對照Ab相比，候選物MAB-20-0212、MAB-20-0227及MAB-20-0271誘導更高的Jurkat活化。
上述說明書中所提及之所有公開案均以引用之方式併入本文中。在不脫離本發明之範疇及精神的情況下，所描述之本發明的方法及系統之各種修改及變化對於熟習此項技術者將顯而易見。儘管已結合特定較佳實施例描述本發明，但應理解，所主張之本發明不應不當地限於該等特定實施例。實際上，對於熟習分子生物學或相關領域者顯而易見的用於實施本發明之所描述模式的各種修改意欲在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1 - (A)-(C)在ELISA中測定濃度範圍為2,000-0.06 ng/ml之抗體MAB-18-0110、MAB-18-0111、MAB-18-0113、MAB-18-0116、MAB-18-0117、MAB-18-0121、MAB-18-0127、MAB-18-0133、MAB-18-0134、MAB-18-0136、MAB-18-0139、MAB-20-0212、MAB-20-0227、MAB-20-0271、MAB-20-0273及抗CFC1抗體對照與人類CFC1 ECD之結合。藉由非線性回歸分析資料。 圖2 - (A)-(F)藉由高內涵成像，偵測抗體MAB-18-0110、MAB-18-0111、MAB-18-0113、MAB-18-0116、MAB-18-0117、MAB-18-0121、 MAB-18-0127、MAB-18-0133、MAB-18-0134、MAB-18-0136、MAB-18-0139、MAB-20-0212、MAB-20-0227、MAB-20-0271、MAB-20-0273及抗CFC1抗體對照與異位過度表現CHO-K1上之人類或食蟹獼猴CFC1的結合。抗體以5,000-0.05 ng/ml範圍內之濃度稀釋且藉由非線性回歸分析資料。 圖3 - 藉由FACS量測抗CFC1重組抗體對表現CFC1之腫瘤細胞的結合及特異性。將(A) CFC1陽性(NCI-H810_hCFC1_hi)及作為對照之(B) CFC1陰性(CHO-K1_hCLDN18.2-gp740_24H5_MACS-FACS)細胞與濃度範圍為0.1至1000 ng/ml之重組抗CFC1抗體的稀釋液培育。 圖4 - (A)及(B)抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。藉由使用Jurkat ADCC效應細胞(AcCELLerate)作為免疫效應細胞之替代物分析誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之能力，來評估靶向CFC1之重組抗體的功效。CFC1陽性肺癌轉染物NCI-H810_hCFC1_sort-高及CFC1陰性乳癌細胞株MDA-MB-231用於評估特異性Jurkat活化，效應物:目標(E:T)比為10:1，抗體稀釋梯度為3.5倍，10點稀釋，濃度範圍為3,500至0.044 ng/mL。
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Claims (15)

  1. 一種結合分子，其包含CFC1結合域。
  2. 如請求項1之結合分子，其中該結合分子： (i)當該結合分子之濃度為1 ng/ml時，與至少40%的表現CFC1之細胞群體結合；視情況其中當該結合分子之濃度為1 ng/ml時，該結合分子與至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少85%的表現CFC1之細胞群體結合；或 (ii)當該結合分子之濃度為10 ng/ml時，與至少90%的表現CFC1之細胞群體結合；視情況其中當該結合分子之濃度為10 ng/ml時，該結合分子與至少91%、至少92%、至少93%或至少94%的表現CFC1之細胞群體結合。
  3. 如請求項1或請求項2之結合分子，其中 (i) (a) CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 1之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 3之胺基酸序列； 或 (ii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 9之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變； 及/或 (b) 該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： (i) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 4之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 或 (ii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 10之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變； 或 (ii) (a) 該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 60之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 62之胺基酸序列； 或 (ii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 66之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變； 及/或 (b) 該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： (i) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 或 (ii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 67之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 12之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
  4. 如請求項3之結合分子，其中該VH域包含 (a) (i)根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii)根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii)根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv)根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v)根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體； 視情況其中 (b) (i)該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 105之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 106之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv)該VH域包含根據SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v)該VH域包含根據SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 101之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vi)該VH域包含根據SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
  5. 如請求項1之結合分子，其中 (i) (a) 該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由Kabat定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列； 或 (ii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 20之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列； 或 (iii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列； 或 (iv) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 30之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 31之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 32之胺基酸序列； 或 (v) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 36之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 37之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 38之胺基酸序列； 或 (vi) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 43之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 44之胺基酸序列； 或 (vii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 48之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 49之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 50之胺基酸序列； 或 (viii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 54之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 55之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 56之胺基酸序列； 或 (ix) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 158之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 159之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 160之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變； 及/或 (b) 該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由Kabat定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： (i) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 16之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 或 (ii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 或 (iii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 27之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 28之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列； 或 (iv) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 33之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 34之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列； 或 (v) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 39之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列； 或 (vi) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 45之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列； 或 (vii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 51之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列； 或 (viii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 57之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列； 或 (ix) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 161之胺基酸序列， LCDR2包含根據SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變； 或 (ii) (a) 該CFC1結合域包含重鏈可變(VH)域；其中該VH域包含藉由IMGT定義所定義的重鏈互補決定區(HCDR) 1至3，其中： (i) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 68之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 69之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列； 或 (ii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 72之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 73之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 74之胺基酸序列； 或 (iii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 76之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 78之胺基酸序列； 或 (iv) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 80之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 82之胺基酸序列； 或 (v) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 84之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 85之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 86之胺基酸序列； 或 (vi) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 88之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 89之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 90之胺基酸序列； 或 (vii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 92之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 93之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 94之胺基酸序列； 或 (viii) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 96之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 97之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 98之胺基酸序列； 或 (ix) HCDR1包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列， HCDR2包含根據SEQ ID NO: 163之胺基酸序列，以及 HCDR3包含根據SEQ ID NO: 164之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變； 及/或 (b) 該CFC1結合域包含輕鏈可變(VL)域；其中該VL域包含藉由IMGT定義所定義的輕鏈互補決定區(LCDR) 1至3，其中： (i) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 或 (ii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 75之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列EAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 或 (iii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 79之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列SAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列； 或 (iv) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 83之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列GAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 35之胺基酸序列； 或 (v) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 87之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RTS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列； 或 (vi) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 91之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列YAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 47之胺基酸序列； 或 (vii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 95之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列DAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 53之胺基酸序列； 或 (viii) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 99之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列AAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 59之胺基酸序列； 或 (ix) LCDR1包含根據SEQ ID NO: 165之胺基酸序列， LCDR2包含胺基酸序列RAS，以及 LCDR3包含根據SEQ ID NO: 162之胺基酸序列； 視情況其中該等CDR中之一或多者包含相對於所述序列之一個、兩個或三個胺基酸突變。
  6. 如請求項5之結合分子，其中該VH域包含 (a) (i)根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii)根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii)根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv)根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v)根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vi)根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vii)根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (viii)根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ix)根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體； 視情況其中 (b) (i)該VH域包含根據SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv)該VH域包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v)該VH域包含根據SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 118之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vi)該VH域包含根據SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (viii)該VH域包含根據SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ix)該VH域包含根據SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；且該VL域包含根據SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
  7. 如請求項1至6中任一項之結合分子，其進一步包含Fc域。
  8. 如請求項1至7中任一項之結合分子，其中該結合分子包含： (a)    (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及/或 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體； 或 (b)    (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及/或 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體； 或 (c)    (i)重鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 170之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及/或 (ii)輕鏈恆定域，其包含根據SEQ ID NO: 171之胺基酸序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
  9. 如請求項1至8中任一項之結合分子，其中該結合分子包含： (i) SEQ ID NO: 134之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 135之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ii) SEQ ID NO: 134之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 137之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iii) SEQ ID NO: 156之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (iv) SEQ ID NO: 138之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 139之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (v) SEQ ID NO: 128之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 129之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vi) SEQ ID NO: 132之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 133之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (vii) SEQ ID NO: 140之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 141之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (viii) SEQ ID NO: 142之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 143之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (ix) SEQ ID NO: 144之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 145之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (x) SEQ ID NO: 146之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 147之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xi) SEQ ID NO: 148之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 149之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xii) SEQ ID NO: 150之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 151之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xiii) SEQ ID NO: 152之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 153之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xiv) SEQ ID NO: 154之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 155之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xv) SEQ ID NO: 172之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 173之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；或 (xvi) SEQ ID NO: 174之重鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體；及SEQ ID NO: 175之輕鏈序列或與其具有至少80%序列一致性的變異體。
  10. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含如前述請求項中任一項之結合分子。
  11. 一種聚核苷酸，其包含編碼如請求項1至9中任一項之結合分子或如請求項10之抗體或其片段的核酸序列。
  12. 一種載體，其包含如請求項11之聚核苷酸。
  13. 一種細胞，其包含如請求項11之聚核苷酸或如請求項12之載體。
  14. 一種產生如請求項1至9中任一項之結合分子或如請求項10之抗體或其片段的方法，其中該方法包含以下步驟： (i)將如請求項11之聚核苷酸或如請求項12之載體引入細胞中；及 (ii)在該細胞中表現該結合分子或抗體或其片段； 以及視情況 (iii)自該細胞或該細胞之細胞培養物上清液中收集該結合分子或抗體或其片段。
  15. 一種組合物，其包含如請求項1至9中任一項之結合分子或如請求項10之抗體或其片段，以及載劑、稀釋劑或賦形劑。
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