TW202539676A - 製備ｎ－［（１ｓ，２ｅ）－１－環丙基－３－（甲磺醯基）丙－２－烯－１－基］－２－（１，１－二氟乙基）－４－苯氧基嘧啶－５－甲醯胺之方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及一種製備化合物 (I)

Description

製備　N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺之方法

本發明涉及可用於N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺及其鹽的中間體與方法。本發明進一步涉及藉由此類方法所製備的N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺及其鹽，並且涉及用於最特別是藉由 WRN 抑制來治療及預防醫學病症及疾病的關聯醫藥組成物及用途。

N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺是一種WRN解旋酶抑制劑。需要提供用於製備N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺及其鹽的改良方法。特定而言，需要提供適用於大規模合成並例如避免多個複雜且部分低產的化學步驟及整體原子低效合成的高效方法。例如，在本發明中，涉及流動化學製造的新步驟更適合於將產物規模增加到對溫度敏感的更大量的產物 (例如批量模式中的熱點) 並且易於出現外消旋化和不穩定的中間體。

化合物 (I) 的合成包含以下步驟中的一或多個步驟：(a)    經由化合物 (III) 與化合物 (II) 之反應形成化合物 (I)；(b)   經由使化合物 (VI) 反應生成化合物 (III) 來形成化合物 (III)；(c)    經由使化合物 (XV) 反應生成化合物 (XIV)、使化合物 (XIV) 反應生成化合物 (XIII) 並使化合物 (XIII) 反應生成化合物 (VI) 來形成化合物 (VI)；(d)   經由透過中間體 (XI)、(X)、(IX) 和 (VIII) 使化合物 (XII) 反應生成化合物 (VII) 並使化合物 (VII) 反應生成化合物 (II) 來形成化合物 (II)。

在化合物 (I) 之合成中，上述步驟 4 中自醇 (IX) 開始經由中間體 (VIII) 得到 (VII) 之製程可以依流程進行。

定義術語「醫藥上可接受之鹽」是指習用的酸加成鹽或鹼加成鹽，其保留式 I 化合物的生物有效性和性質並且由合適的無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽包括例如衍生自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸的彼等鹽，以及衍生自有機酸諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等的彼等鹽。鹼加成鹽包括衍生自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉和四元氫氧化銨的彼等鹽，諸如例如氫氧化四甲基銨。將醫藥化合物進行化學修飾成鹽是醫藥化學家眾所周知的技術，以獲得改善之化合物的物理和化學穩定性、吸濕性、流動性和溶解性。例如，在 Bastin R.J. 等人, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；或在Ansel, H. 等人, 於：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第 6 版，(1995)，第 196 頁及第 5 1456-1457 頁對其進行了描述。

縮寫Boc：三級-丁氧羰基KF：卡耳費雪NMM：N-甲基嗎啉T3P：丙烷膦酸酐TsOH：對甲苯磺酸

FLR1:流動反應器1FLR2:流動反應器2FLR3:流動反應器3FLR4:流動反應器4FLR5:流動反應器5

圖 1 說明了方案 3 中所使用的流動反應的設備序列。

本發明提供了用於製備如方案1 中概述的化合物 (I)、如方案2 中概述的化合物 (VI) 和如方案3 中概述的化合物 (II) 的方法。

方案 1 方案 2 方案 3

對製程步驟中合成本發明中之化合物 (I) 之詳細說明如下：

化合物 (I) 之形成係藉由使化合物 (III) 與化合物 (II) 在乙酸乙酯中在 T3P (丙烷膦酸酐) 和三乙胺之存在下反應來進行的。

或者，化合物 (I) 之形成係藉由使化合物 (III) 與化合物 (II) 在乙酸乙酯中在新戊醯氯和 N-甲基嗎啉之存在下反應來進行的。

使用異丙醇或乙酸乙酯和正庚烷進行化合物 (I) 之重結晶。

使用乙酸乙酯和正庚烷將化合物 (I) 重結晶係藉由以下方式進行的：使化合物 (I) 乙酸乙酯懸浮，加熱並過濾溶液，然後加熱混合物並向混合物中加入正庚烷。將混合物冷卻並用懸浮於乙酸乙酯和正庚烷中的化合物 (I) 種晶，允許在 5℃ 下藉由過濾來分離，以便在重結晶時形成白色至灰白色晶體。

化合物 (III) 之形成係藉由以下方式進行：-       首先使化合物 (VI) 與草醯氯在甲苯、乙腈和催化量的二甲基甲醯胺之存在下反應直至完全轉化為 (V)-       然後使所得有機溶液與苯酚在碳酸鉀之存在下反應生成 (IV)，並且最後藉由以下方式來形成產物 (III)：用氫氧化鈉皂化，隨後將溶液濃縮，然後用 HCl 水溶液處理，導致所需產物之沉澱

更具體地，化合物 (III) 之形成係藉由以下方式進行：-       首先使化合物 (VI) 與草醯氯在甲苯、乙腈和催化量的二甲基甲醯胺之存在下反應直至完全轉化為 (V)，並且用磷酸二氫鉀水溶液淬滅，用甲苯萃取，用水洗滌，並且最後將溶劑交換為乙腈-       然後使所得有機溶液與苯酚在碳酸鉀之存在下反應生成 (IV)-       並且最後藉由以下方式來形成產物 (III)：用氫氧化鈉皂化，隨後將溶液濃縮，然後用 HCl 水溶液處理，導致所需產物之沉澱

或者，化合物 (III) 之形成係藉由以下方式進行：- 首先將化合物 (VI) 與 N,N-二甲基甲醯胺在甲苯中合併- 加入草醯氯並加熱反應混合物，隨後進行水性後處理並與甲苯共沸蒸餾- 向反應器中加入苯酚在甲苯中的溶液，加熱反應混合物並加入在甲苯中的 1-甲基咪唑，隨後進行水性後處理- 加入水和氫氧化鈉水溶液，加熱並濃縮反應混合物- 然後冷卻反應混合物並加入硫酸水溶液以達到 pH ≤ 1.5，然後最後過濾得到濕濾餅，該濕濾餅可以在真空下乾燥以得到化合物 (III)。

化合物 (VI) 之形成係藉由以下方式進行：藉由在反應容器中裝入正庚烷和氨氣來使化合物 (XV) 反應生成化合物 (XIV)。然後將所得產物 (XIV) 與二氯甲烷和四氟硼酸三甲基氧鎓鹽一起裝入，以在氨氣之存在下得到產物 (XIII)，該氨氣然後進一步與 (XIII) 反應生成在二氯甲烷中的化合物 (VI)進入反應容器中，該反應容器裝有乙腈、碳酸鉀和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯。過濾後，透過與乙酸乙酯共蒸發將溶劑自乙腈切換為乙酸乙酯。加入水，並且用乙酸乙酯和甲基-三級丁基醚萃取水相。在用 HCl 水溶液調節 pH 之後，用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，濃縮並自甲基-三級丁基醚中結晶，將所得懸浮液過濾以得到產物 (VI)。

化合物 (II) 之形成係藉由在流動反應中使用活塞流反應器或級聯連續攪拌槽使化合物 (IX) 與二甲基亞碸和二異丙基乙胺以及草醯氯反應生成在二氯甲烷中的 (VIII) 來進行的。在二氯甲烷中的 (VIII) 與磷酸二乙酯((甲基磺醯基)甲基) 在第三丁醇鉀之存在下反應以形成所得產物 (VII)，該所得產物在裝有乙腈和對甲苯磺酸之反應槽中反應生成產物 (II)。

化合物 (IX) 之形成係藉由以下方式進行：首先藉由將在甲醇和亞硫醯氯中的化合物 (XII) 裝入反應容器中並加入在四氫呋喃中的二碳酸二-第三丁酯來使化合物 (XII) 反應生成化合物 (X)，隨後使用氫化鋰鋁或氫硼化鋰在四氫呋喃中之溶液來使化合物 (XII) 反應生成化合物 (X)。

在化合物 (VIII) 之形成中，包含使化合物 (XII) 反應生成化合物 (X) 並且然後透過化合物 (IX) 使化合物 (X) 反應生成化合物 (VIII) 之反應步驟是套疊的。

發現由化合物 (VIII) 形成化合物 (II) 之偶合反應步驟是有利的，因為產生高產率和改良的選擇性。實施例 1：一種用於製備化合物 (I) 或其可接受之鹽之方法，其包含使化合物 (III) 與化合物 (II) 反應。實施例 2：如實施例 1 之方法，其中該方法係在偶合劑之存在下進行。實施例 3：如實施例 2 之方法，其中該偶合劑為丙烷膦酸酐。實施例 4：如實施方案 1 至 3 中任一項之方法，其中該反應步驟係在鹼之存在下進行。實施例 5：如實施例 4 之方法，其中該鹼為三乙胺。實施例 6：如實施例 1 至 5 之方法，其中化合物 (I) 係藉由使用包含異丙醇或乙酸乙酯和正庚烷之溶劑系統進行之重結晶來純化。實施例 7：如實施例 1 之方法，其中在偶合反應之前使用新戊醯氯作為偶合劑並且使用 N-甲基嗎啉作為鹼以形成混合酸酐中間體。如實施例 7 之方法藉由允許對雜質形成之非常高的控制來幫助確保化合物 (I) 之非常高品質的生產。化合物 (I) 之形成具有高產率的醯胺偶合步驟，該耦合步驟提供高品質之產物。實施例 8：如實施例 1 至 7 之方法，其中該方法包括化合物 (III) 之製備。實施例 9：如實施例 1 至 8 之方法，其中化合物 (III) 係藉由使化合物 (VI) 與苯酚在碳酸鉀之存在下反應來製備。在實施例 9 中，該溶劑可為乙腈。實施例 10：如實施例 1 至 9 之方法，其中化合物 (III) 係藉由用鹽酸將反應混合物之 pH 調節至 1-1.5 隨後冷卻和過濾來分離。形成化合物 (III) 之方法係完全套疊的，並最終使得提供高品質之化合物 (I)。實施例 11：如實施例 1 至 10 之方法，其中化合物 (II) 係藉由以下製備：a)     用第三丁氧基羰基保護環丙胺b)     還原該受保護的環丙胺之酯部分以形成醇c)     將該醇氧化以形成醛d)     使該醛與乙烯基甲基磺醯基化合物反應以得到式 (II) 化合物。實施例 12：如實施例 1 至 11 之方法，其中化合物 (II) 之合成涉及化合物 (VIII) 之中間體形成。實施例 13：如實施例 12 之方法，其中化合物 (VIII) 係藉由化合物 (IX) 與草醯氯在二甲基亞碸和二異丙基乙胺之存在下反應來形成。實施例 14：如實施例 12 或 13 之方法，其中該化合物 (VIII) 係使用流動化學方法自化合物 (IX) 獲得。自手性胺基酸開始，整個製程是套疊的。實施例 15：如實施例 13 之方法，其中化合物 (IX) 係藉由用氫化鋁鋰或氫硼化鋰還原化合物 (X) 來獲得。較佳還原劑是氫硼化鋰。實施例 16：如實施例 15 之方法，其中化合物 (X) 係使用亞硫醯氯獲得化合物 (XI)、隨後使用二碳酸二-第三丁酯獲得化合物 (X) 來自化合物 (XII) 合成的。實施例 17：如實施例 1 至 13 之方法，其中化合物 (II) 之合成涉及使化合物 (VIII) 與 ((甲基磺醯基)甲基)膦酸二乙酯在碳酸鉀之存在下反應生成化合物 (VII)。實施例 18：如實施例 17 之方法，其中形成化合物 (VII) 之反應包括隨後用水、過氧化氫溶液、亞硫酸鈉溶液和氯化鈉溶液萃取。在選擇性HWE (Horner-Wadsworth-Emmons) 偶合中將化合物 (VIII) 與化合物 (VII) 協同反應之方法專門產生所需的反式異構體，並在進一步重結晶和 boc 去保護/沉澱後以高對映體純度得到化合物 (II)。實施例 19：如實施例 1 至18 之方法，其中化合物 (II) 係藉由使用乙腈中之對甲苯磺酸將化合物 (VII) 去保護來形成。實施例 20：如實施例 19 之方法，其中化合物 (II) 係藉由將該反應混合物加熱至 50℃ 至 60℃ 隨後冷卻、攪拌和過濾來分離，以獲得白色固體。實施例 21：如實施例 10 之方法，其中化合物 (VI) 係自化合物 (XIII) 和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯在乙腈和碳酸鉀之存在下製備。實施例 22：如實施例 21 之方法，其中形成化合物 (VI) 之反應包括將該反應混合物加熱至 65℃ 至 75℃。實施例 23：如實施例 21 至 22 之方法，其中化合物 (VI) 係藉由用乙酸乙酯進行溶劑交換和隨後水性萃取來純化。實施例 24：如實施例 9 之方法，其中化合物 (VI) 係藉由以下製備：a)      使 2,2-二氟丙酸乙酯 (XV) 與氨反應以形成醯胺 (XIV)b)      將該醯胺轉化為脒 (XIII)c)      使該脒與乙氧基亞甲基丙二酸乙酯反應，得到該化合物 (VI)。實施例 25：如實施例 22 至24 之方法，其中該式 (VI) 化合物係藉由包含以下步驟的方法來純化：a)      將溶劑自乙腈交換為乙酸乙酯，並將反應混合物在真空下濃縮b)      用乙酸乙酯和甲基-三級丁基醚萃取c)      用鹽酸調節 pHd)      將有機層分離並用鹽水洗滌e)      將該有機層濃縮並重結晶得到該化合物 (VI)。形成化合物 (VI) 和羥基嘧啶環的反應係完全套疊的且高效的。實施例 26：如實施例 21 之方法，其中化合物 (XIII) 係藉由使化合物 (XIV) 與四氟硼酸三甲氧鎓反應隨後用氨氣處理來獲得。實施例 27：如實施例 26 之方法，其中化合物 (XIV) 係藉由使化合物 (XV) 與氨氣在正庚烷中反應來製備。

在本發明中使用且由本發明提供的化合物可以以其游離鹼形式及其酸加成鹽形式使用。出於本發明之目的，本發明化合物之「鹽」包括酸加成鹽。酸加成鹽較佳為與適合的酸形成的醫藥上可接受的無毒加成鹽，該等適合的酸包括但不限於無機酸，諸如氫鹵酸 (例如，氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸) 或其他無機酸 (例如，硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或有機酸，諸如有機羧酸 (例如，丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、苦杏仁酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、水楊酸、琥珀酸、蘋果酸或羥基琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、羥基馬來酸、黏酸或半乳糖二酸、葡糖酸，泛酸或撲酸)、有機磺酸 (例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、甲苯-對磺酸、萘-2-磺酸或樟腦磺酸) 或胺基酸 (例如鳥胺酸、麩胺酸或天冬胺酸)。酸加成鹽可為單酸、二酸、三酸或多酸加成鹽。較佳的鹽為氫鹵酸、硫酸、磷酸或有機酸加成鹽。較佳的鹽為鹽酸加成鹽。

當本發明之化合物包括四級銨基團時，通常該化合物以其鹽的形式使用。四級銨基團之相對離子可為任何醫藥上可接受的、無毒的相對離子。適合的相對離子之實例包括上文關於酸加成鹽所論述之質子酸的結合鹼。

在本發明中使用且由本發明提供的化合物亦可以以其游離酸形式及其鹽形式使用。出於本發明之目的，本發明化合物之「鹽」包括在本發明化合物之質子酸官能度 (諸如羧酸基團或脲基團) 及適合的陽離子之間形成的鹽。適合的陽離子包括但不限於鋰、鈉、鉀、鎂、鈣及銨離子。鹽可為單鹽、二鹽、三鹽或多鹽。較佳地，鹽為單鋰或二鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。更佳地，鹽為單鈉鹽或二鈉鹽、或單鉀鹽或二鉀鹽。

較佳地，任何鹽為醫藥上可接受之無毒鹽。然而，除了醫藥上可接受之鹽之外，其他鹽亦包括於本發明中，因為其有可能作為純化或製備其他例如醫藥上可接受之鹽的中間體，或可用於識別、表徵或純化游離酸或游離鹼。

本發明中使用且提供的化合物及/或鹽可為無水的或呈水合物 (例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物) 或其他溶劑合物的形式。此類其他溶劑合物可用常見有機溶劑形成，包括但不限於醇類溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇。

本發明中使用且提供的化合物、鹽及溶劑合物可含有任何穩定同位素，包括但不限於¹²C、¹³C、¹H、²H (D)、¹⁴N、¹⁵N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁹F 及¹²⁷I；以及任何放射性同位素，包括但不限於¹¹C、¹⁴C、³H (T)、¹³N、¹⁵O、¹⁸F、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I 及¹³¹I。

除非另有說明，否則本發明中使用且提供的化合物、鹽及溶劑合物可呈任何多晶型或非晶形形式。

用於選擇及製備適合的醫藥調配物的習用程序描述於例如「Aulton’s Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines」, M. E. Aulton 及 K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 第 4 版，2013 年。可用於本發明之醫藥組成物中的醫藥上可接受之賦形劑，包括佐劑、稀釋劑或載劑，為醫藥調配物領域中常規使用的彼等物。

本發明的額外態樣提供了如自上述方法獲得的化合物 (I) 或其鹽，該化合物 (I) 或其鹽用於藥物中，及/或用於治療或預防疾病、病症或病況。

本發明的額外態樣提供了一種醫藥組成物，其包含如自上述方法獲得的化合物 (I) 或其鹽，該化合物 (I) 或其鹽用於藥物中，及/或用於治療或預防疾病、病症或病況。

在本發明之另外的態樣中，該疾病是癌症。在較佳實施例中，該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌和 MSI-H 癌症。

圖式簡單說明圖 1 說明了方案 3 中所使用的流動反應的設備序列。

實例除非另有說明，否則所有溶劑、試劑及化合物均經購買並未經進一步純化而使用。

合成實例 實例 1 N -[(1S,2E)-1- 環丙基 -3-( 甲磺醯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 基 ]-2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 苯氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (I) N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺根據方案 1 中所示之反應順序來製備。

方案 1，步驟 1 至 3：2-1,1-(二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (III)將 2-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (VI)(56.4 kg，243 mol，1.00 當量)、甲苯 (167 L) 和乙腈 (59 kg) 在反應容器 1 中合併。加入在乙腈 (1.0 kg) 中的 N,N-二甲基甲醯胺 (530 g，7.28 mol，0.03 當量)，用乙腈 (3.0 kg) 沖洗燒瓶。將反應混合物加熱至 30℃ 並在 45 分鐘內加入草醯氯 (34.5 kg，97.4 mol)。用乙腈 (24.0 kg) 沖洗計量設備。將反應混合物在 30℃ 下攪拌直至完全轉化，然後冷卻至 15℃ 並在 45 分鐘內加入 12％ 磷酸二氫鉀水溶液 (243 kg) 並在 30 分鐘內加入水 (65 kg)。加入甲苯 (210 L) 並分離水層。將水 (280 kg) 加入有機層中並分離水層。將有機層在 50℃ 以下濃縮，並用乙腈進行溶劑交換，達到 225 L 的體積。

在第二反應容器 2 中，將碳酸鉀 325 目 (44.3 kg，321 mol，1.32 當量) 和乙腈 (86 kg) 合併，並在 15℃ 至 30℃ 下加入在乙腈 (43 kg) 中的苯酚 (24.2 kg，257 mol，1.06 當量)，用乙腈 (31 kg) 沖洗加入容器。

將反應容器 1 的內容物在 30℃ 下在 20 分鐘內加入到反應容器 2 的內容物上，用乙腈 (110 kg) 沖洗容器 1。將反應混合物在 30℃ 下攪拌直至完全轉化，然後在 10 分鐘內加入 5.5％ 氫氧化鈉水溶液 (391 kg) 並在 90 分鐘內加入水 (60 kg)。將反應混合物在 50℃ 以下濃縮至 440 L 的體積。加入水 (120 kg)，將混合物冷卻至 15℃，並且在 120 分鐘內加入 8％ 鹽酸水溶液 (~430 kg) 以達到 pH = 1 – 1.5。將懸浮液在 15℃ 下攪拌，並且然後過濾，用水 (總共 420 kg) 沖洗濕濾餅。將產物在 55℃ 下真空乾燥，得到 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (III)(61.1 kg)，為白色固體。

方案 1，步驟 4：N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (I)將 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (III)(30.2 kg) 與外消旋-(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-丙-2-烯-1-胺、對甲苯磺酸鹽 (II)(37.4 kg) 和乙酸乙酯 (250 L) 在反應容器中合併。將三乙胺 (35.1 kg) 在 25℃ 下在 10 分鐘內加入混合物中，並用乙酸乙酯 (48 L) 沖洗加入容器。將在乙酸乙酯 (90.5 kg) 中之 50％ 丙烷膦酸酐 (T3P) 在 25℃ 下在 30 分鐘內加入混合物中，並用乙酸乙酯 (48 L) 沖洗加入容器。將反應混合物在 25℃ 下攪拌直至完全轉化，然後在 10 分鐘內加入水 (300 kg) 並分離水層。將 6％ 氫氧化鈉水溶液 (10 kg) 加入有機層中以達到 pH = 8.0 - 9.0，並分離水層。將水 (250 kg) 加入有機層中並分離水層。將 10％ 檸檬酸水溶液 (24.4 kg) 加入有機層中並分離水層。將水 (250 kg) 加入有機層中並分離水層。將有機層在 50℃ 以下真空濃縮，並用異丙醇進行溶劑交換，達到 225 L 的體積。將懸浮液加熱至 65℃ 直至獲得澄清溶液，將溶液冷卻至 53℃，種晶，將懸浮液在 4 小時內冷卻至 45℃，然後在 4 小時內冷卻至 20℃ 並在 20℃ 下攪拌。過濾懸浮液，用異丙醇 (總共 126 kg) 沖洗濕濾餅。將產物在 50℃ 下真空乾燥，得到 N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (I)(38.2 kg)，為白色固體。

方案 1，步驟 5：N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺，重結晶的 (I)將 N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (37.9 kg) 和乙酸乙酯 (266 L) 在反應容器 1 中合併。攪拌混合物直至完全溶解並過濾至第二反應容器 2，用乙酸乙酯 (67 L) 沖洗容器 1。將溶液在 50℃ 以下真空濃縮，並用異丙醇進行溶劑交換，達到約 225 L 的體積。將異丙醇 (446 kg) 加入懸浮液中，並將混合物加熱至 65℃ 直至獲得澄清溶液，將溶液冷卻至 53℃，種晶，將懸浮液在 4 小時內冷卻至 45℃，然後在 4 小時內冷卻至 20℃ 並在 20℃ 下攪拌。過濾懸浮液，用異丙醇 (總共 104 kg) 沖洗濕濾餅。將產物在 50℃ 下真空乾燥，得到 N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (I)，重結晶 (32.7 kg)，為白色固體。

實例 2 ： (E,1S)-1- 環丙基 -3- 甲基磺醯基 - 丙 -2- 烯 -1- 胺 ;4- 甲基苯磺酸 (II)(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-丙-2-烯-1-胺;4-甲基苯磺酸根據反應方案 3 中所示之反應順序來製備。

方案 3，步驟 1 和 2：(2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)-2-環丙基-乙酸甲酯 (X)在室溫下向反應容器中裝入甲醇 (216 kg) 和 2-環丙基-L-甘氨酸 (XII)(109.1 kg，948 mol，1.00 當量)。用額外的甲醇 (216 kg) 沖洗反應器。將內部溫度調節至 -10℃ 至 5℃。然後向反應器中裝入亞硫醯氯 (141.2 kg，1187 mol，1.25 當量)，同時使內部溫度保持在 -5 至 5℃。加入後，將內部溫度升至 15℃ 至 25℃ 並將反應混合物在 15 至 25℃ 下攪拌 15 小時。反應完成後，將混合物在低於 30℃ 之溫度下真空濃縮。然後將內部溫度調節至 15℃ 至 25℃，再加入水 (236 kg)、三乙胺 (99.8 kg，986 mol，1.04 當量)、碳酸氫鈉 (124 kg，1476 mol，1.5 當量)，隨後向混合物中加入水 (470 kg)，同時使內部溫度保持在 15℃ 至 25℃。然後將內部溫度降低至 -5℃ 至 5℃。

在第二個槽中加入四氫呋喃 (106 kg) 和二碳酸二-第三丁酯 (203.2 kg，912 mol，0.97 當量) 並混合。

將二碳酸二-第三丁酯在四氫呋喃中的溶液在 6 小時內緩慢計量加入反應器中，同時使內部溫度保持在 -5℃ 至 5℃。加入後，將內部溫度調整至 15℃ 至 25℃ 並將混合物攪拌 15 小時。將反應混合物在低於 40℃ 之溫度下真空濃縮至 975 至 1195 L。

然後將四氫呋喃 (300 kg) 加入反應器中並將混合物攪拌 1 小時，同時使溫度保持在 15℃ 至 25℃。過濾所獲得的混合物，用四氫呋喃 (89 kg) 沖洗過濾器，並將澄清溶液轉移回反應器中。額外用四氫呋喃 (50 kg) 沖洗過濾器和管道。然後分離水層。

用 25％ 氯化鈉水溶液 (244 kg) 萃取有機層。相分離後，將有機物在低於 40℃ 之溫度下真空濃縮至 216 至 432 L 的體積。然後將四氫呋喃 (200 kg) 加入反應器中並將混合物在低於 40℃ 之溫度下真空濃縮至 216 至 432 L 的體積。在將反應器中之內部溫度調節至 15℃ 至 25℃之前加入和濃縮程序重複兩次，得到 470 kg (2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)-2-環丙基-乙酸甲酯 (X)，作為在四氫呋喃中的溶液 (測定 42.5 (w/w%))。

方案 3，步驟 3：N-[(1S)-1-環丙基-2-羥基-乙基]氨基甲酸第三丁酯 (IX)在 3000 L 玻璃管線反應器中加入四氫呋喃 (894 kg)。將內部溫度調節至 -10℃ 至 0℃，隨後加入 2.5 M 氫化鋁鋰在四氫呋喃中的溶液 (423.4 kg，217 mol，1.30 當量)，同時使內部溫度保持在 -10℃ 至 0℃。加入後，用四氫呋喃 (34 kg) 沖洗管線並將反應混合物在 -10℃ 至 0℃ 下攪拌 2.5 小時。將 (2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)-2-環丙基-乙酸甲酯 (X) 在四氫呋喃中的溶液 (199.1 kg，868 mol，1.00 當量) 緩慢加入反應器中11小時，同時使內部溫度保持在 -10℃ 至 0℃。加入後，用四氫呋喃 (190 kg) 沖洗進料管並將混合物在 15℃ 至 25℃ 下攪拌 10 小時。

反應完成後，將內部溫度調節至 10℃ 至 20℃，並將混合物用 Na₂SO₄·10 H₂O (503 kg，1561 mol，1.80 當量) 在 10℃ 至 20℃ 下淬滅 21 小時。透過離心機將所得漿液過濾，並已經用 5 份四氫呋喃 (總共 529 kg) 洗滌濾餅。將洗滌後的濾餅轉移至反應器中。然後將四氫呋喃 (896 kg) 在 10℃ 至 20℃ 的內部溫度下加入反應器中。將漿液在 15℃ 至 25℃ 下攪拌 3 小時。再次經由離心機將漿液過濾，並用 5 份四氫呋喃 (總共 529 kg) 洗滌濾餅。將濾液在反應器中合併並在低於 40℃ 之溫度下真空濃縮至約200 kg。將濃縮的產物用二氯甲烷 (538 kg) 稀釋並使混合物在低於 40℃ 之內部溫度下真空濃縮。用二氯甲烷稀釋並在真空下濃縮之此製程再重複兩次。將反應器中的濃縮產物用二氯甲烷 (528 kg) 稀釋，得到 721.4 kg N-[(1S)-1-環丙基-2-羥基-乙基]氨基甲酸第三丁酯 (IX)，作為在二氯甲烷中的溶液 (測定24.1 (w/w%))。

方案 3，步驟 4：N-[(1S)-1-環丙基-2-氧代-乙基]氨基甲酸第三丁酯 (VIII) 起始原料溶液之製備：在具有 N-[(1S)-1-環丙基-2-羥基-乙基]氨基甲酸第三丁酯 (IX)(86 kg，427 mol，1.00 當量，在 275 kg 二氯甲烷中) 的溶液的反應器中加入二氯甲烷 (304 kg)，隨後加入二甲基亞碸 (102 kg，1306 mol，3.00 當量)。將混合物在 20℃ 至 30℃ 內部溫度下攪拌 0.5 h 直至觀察到澄清溶液。將溶液在氮氣下過濾至儲槽中。

二異丙基乙胺溶液之製備反應器排空後，裝入二氯甲烷 (574 kg)，隨後裝入二異丙基乙胺 (222 kg，1718 mol，4.00 當量)。將此混合物在 20℃ 至 30℃ 內部溫度下攪拌 0.5 小時，直至觀察到澄清溶液。透過過濾將胺鹼在二氯甲烷中的溶液在氮氣下轉移至儲槽中。

檸檬酸溶液之製備向空反應器中裝入檸檬酸一水合物 (188.6 kg，898 mol，2.00 當量)，隨後加入水 (738 kg)。將混合物在 20℃ 至 30℃ 內部溫度下攪拌 0.5 h 直至觀察到澄清溶液。將檸檬酸水溶液在氮氣下過濾至儲槽中。

草醯氯溶液之製備向反應器中裝入二氯甲烷 (620 kg)，隨後加入草醯氯 (84 kg，662 mol，1.55 當量)。將混合物在 20℃ 至 30℃ 內部溫度下攪拌 0.5 小時直至觀察到澄清溶液。將草醯氯溶液在氮氣下過濾至儲槽中。

流動反應設備序列根據圖 1 使用串聯流動反應器進行安裝。縮寫：FLR：流動反應器；TCU：溫度控制單元；將溫度控制單元 (TCU1) 調節至 -30 ± 20℃。將溫度控制單元 (TCU2) 調節至 -5 ± 5 °C。將 FLR1、FLR2 的溫度調節至 -10 ± 10℃。將 FLR3、FLR4、FLR5 的溫度調節至 -5 ± 5℃。如下設定流動反應的範圍和條件：泵浦1 (起始材料 (IX) 溶液)：356 mL/min (1.0 當量)幫浦2 (草醯氯溶液)：304 mL/min (1.2 至 1.4 當量)幫浦3 (二異丙胺溶液)：387 mL/min (3.0 至 4.0 當量)幫浦4 (檸檬酸溶液)：263 mL/min啟動泵浦 1、泵浦 2、泵浦 3、泵浦 4 和泵浦 5；藉由幫浦 1 將起始材料 (IX) 溶液連續地轉移至 FLR1 中。藉由幫浦 2 將草醯氯溶液連續地轉移至 FLR1 中。藉由幫浦 3 將二異丙胺溶液連續地轉移至 FLR3 中。藉由幫浦 4 將檸檬酸溶液連續地轉移至 FLR5 中。將反應混合物自 FLR1 連續地轉移至 FLR2 中。將反應混合物自 FLR2 連續地轉移至 FLR3 中。將反應混合物自 FLR3 連續地轉移至 FLR4 中藉由幫浦 5 將反應混合物自 FLR5 連續地轉移至收集容器中。

後處理 ( 批量操作 )將所獲得的產物在二氯甲烷中的溶液轉移至反應器。

將水層的 pH 在內部溫度 -5℃ 至 5℃ 下用 20％ 檸檬酸水溶液調節至 pH 3.0 至 4.0，隨後進行相分離並除去水層。將水 (443 kg) 裝入反應器中並在 0℃ 至 10℃ 下用 7％ 碳酸氫鈉水溶液 (70 kg) 調節 pH。攪拌後，分離各相並除去水層。將水 (615 kg) 裝入反應器中，隨後在 0℃ 至 10℃ 下加入 25％ 氯化鈉水溶液 (258 kg)。攪拌後，分離各相並除去水層。將產物溶液在低於 20℃ 之內部溫度下真空濃縮。用二氯甲烷 (87 kg) 沖洗反應器和管道，並且獲得 520 kg N-[(1S)-1-環丙基-2-氧代-乙基]氨基甲酸第三丁酯 (VIII) 作為在二氯甲烷中的溶液 (測定 13.4%)

方案 3，步驟 5 和 6：N-[(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]氨基甲酸第三丁酯 (VII)在攪拌下在 20℃ 至 30℃ 內部溫度下向裝有二氯甲烷 (110 kg) 的不鏽鋼槽中加入二乙基-((甲基磺醯基)甲基)膦酸酯 (54.9 kg，238 mol，1.00 當量)，隨後用二氯甲烷 (72 kg) 沖洗罐和管道。將混合物在 20℃ 至 30℃ (內部溫度) 下攪拌 1 小時。將溶液過濾至反應器中並用二氯甲烷 (42 kg) 沖洗過濾器和管道。在 20℃ 至 30℃ 內部溫度下將碳酸鉀 (70.7 kg，512 mol，2.15 當量) 加入溶液中，隨後用二氯甲烷 (44 kg) 沖洗。在 20℃ 至 30℃ 下向此混合物中加入 N-[(1S)-1-環丙基-2-氧代-乙基]氨基甲酸第三丁酯 (VIII) 在二氯甲烷中的溶液 (70.2 kg，352 mol，1.48 當量)。將反應混合物攪拌 7.5 小時，同時使內部溫度保持在 20℃ 至30 ℃。

將內部溫度調節至 10℃ 至 20℃，並用水 (274 kg) 萃取有機溶液，隨後在 10℃ 至 20℃ 下用 3％ 過氧化氫水溶液 (276 kg) 萃取。然後用亞硫酸鈉水溶液 (在248 kg 水中的 43.9 kg 亞硫酸鈉)萃取有機層，隨後用 15％ 氯化鈉水溶液 (188 kg) 萃取。

將兩次批料的有機層 (2 x 54.9 kg = 109.8 kg，476 mol) 合併，以在反應器中進行進一步後處理和分離。將所獲得的產物在二氯甲烷中的溶液濃縮至乾燥並用異丙醇 (308 kg) 稀釋。將混合物濃縮並用異丙醇 (308 kg) 稀釋，重複兩次。

向此混合物中加入異丙醇 (44 kg)。將內部溫度增加至 45℃ 至 55℃ 並將混合物在此溫度下攪拌 1 小時。然後將溶液的溫度調節至 25℃ 至 35℃ 並加入晶種 (1 kg)。將混合物在 25℃ 至 35℃ 下攪拌 1 小時，然後在 5 小時內將正庚烷 (300 kg) 計量加入反應器中。在 6 小時內將溫度降低至 -5 至 5℃，並將漿液在 -5℃ 至 5℃ 下攪拌 6 小時。將漿液過濾並用異丙醇和正庚烷的混合物 (1:8，165 kg) 洗滌。

將濕濾餅裝回填充有四氫呋喃 (62 kg) 的反應器中。用四氫呋喃 (44 kg) 沖洗反應器和管道。將混合物在 15℃ 至 25℃ 下攪拌 1 小時並在 1 小時內裝入正庚烷 (52 kg)。將晶種 (1 kg) 裝入反應器中，隨後在 5 小時內計量加入正庚烷 (52 kg)。將所獲得的漿液過濾並用四氫呋喃和正庚烷的混合物 (1:4，161 kg) 洗滌。

將濕固體在低於 45℃ 之溫度下真空乾燥不少於 24 小時，得到 76.75 kg N-[(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]氨基甲酸第三丁酯 (VII)。

方案 3，步驟 7：(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-丙-2-烯-1-胺;4-甲基苯磺酸 (II)在攪拌下在 20℃ 至 30℃ 的內部溫度下向裝有乙腈 (160 kg) 的不銹鋼罐中加入 N-[(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]氨基甲酸第三丁酯 (VII)(66.9 kg，243 mol，1.00 當量)，隨後用乙腈 (27 kg) 沖洗罐和管道。將混合物在 20℃ 至30℃ 下攪拌 2 小時。將溶液過濾至反應器中，用乙腈 (28 kg) 沖洗過濾器和管道，並將內部溫度調節至 20℃ 至 30℃。在 20℃ 至 30℃ 內部溫度下在 3 小時的時段內向溶液中加入對甲苯磺酸 (pTSA x H₂O，56.4 kg，297 mol，1.2 當量)，隨後加入晶種 (2.67 kg)。用乙腈 (55.5 kg) 將進料管沖洗到反應器中。將反應混合物加熱至 50℃ 至 60℃ (內部溫度) 並攪拌 16 小時，同時使溫度保持在 50℃ 至 60℃。反應後，將混合物冷卻至 15℃ 至 25℃ (內部溫度) 並在此溫度下攪拌 3.5 小時。將所獲得的漿液過濾並用乙腈 (260 kg) 洗滌。

將濕固體在 40℃ 至 45℃ 的產物溫度下真空乾燥 20 小時，得到 68.1 kg (E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-丙-2-烯-1-胺;4-甲基苯磺酸(II)，為白色固體。

實例 3：2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 羥基 - 嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (VI)2-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯根據反應方案 2 中所示之反應順序來製備。

方案 2，步驟 1：2,2-二氟丙醯胺 (XIV)在室溫下向反應容器中裝入正庚烷 (280 kg) 和 2,2-二氟丙酸乙酯 (XV)(77.2 kg，559 mol，1.00 當量)。用正庚烷 (16 kg) 將管道沖洗到反應器中。將內部溫度調節至 -5℃ 至 5℃。在 14 小時內將氨氣 (17.0 kg，998 mol，1.75 當量) 裝入反應器中，同時使內部溫度保持在 -5℃ 至 5℃。加入後，將反應混合物在 -5℃ 至 5℃ 下攪拌 16 小時，同時產物開始從反應混合物中沉澱。將溫度調節至 15℃ 至 25℃ (內部溫度) 並將混合物在此溫度下攪拌 1 小時。反應完成後，將混合物在低於 28℃ 之溫度下真空濃縮至 3 至 4 個體積。

然後將內部溫度調節至 -15℃ 至 -5℃ 並在 5 小時內冷卻混合物。將漿液在此溫度下再攪拌 8 小時，然後通過不銹鋼離心機過濾。將過濾後的產物濾餅用兩份正庚烷 (總共 37 kg) 洗滌，然後將產物轉移至單錐乾燥器中。將產物在氮氣吹掃下在 30℃ 至 40℃ (夾套溫度) 下乾燥總共 13 小時。乾燥完成後，獲得 57.4 kg 2,2-二氟丙醯胺 (XIV)。

方案 2，步驟 2：2,2-二氟丙脒 (XIII)在室溫下向反應器中裝入二氯甲烷 (188 kg) 和 2,2-二氟丙醯胺 (XIV)(27.0 kg，248 mol，1.00 當量)。用二氯甲烷 (10 kg) 將管道沖洗到反應器中。將內部溫度設定為 15℃ 至 25℃。將四氟硼酸三甲基氧鎓 (36.8 kg，248 mol，1.00 當量) 裝入反應器中，並用二氯甲烷 (46 kg) 將管道沖洗到反應器中。加入後，將反應混合物在 15℃ 至 25℃ 下攪拌 18 小時。將溫度調節至 -45℃ 至 -35℃ (內部溫度)，並在 8h 內在 -45℃ 至 -35℃ 之內部溫度下將氨氣 (11.8 kg，693 mol，2.8 當量) 裝入反應器中。加入後，將混合物在此溫度下攪拌 1 小時，然後將內部溫度升高至 15℃ 至 25℃。將反應混合物在 15℃ 至 25℃ 內部溫度下再攪拌 16 小時。

反應完成後，將混合物透過離心機過濾以將產物溶液與固體分離。用二氯甲烷 (40 kg) 洗滌濕濾餅並將有機溶液轉移回反應器中。將產物溶液在低於 20℃ 之溫度下真空濃縮至 1 至 2 個體積。將二氯甲烷 (34 kg) 裝入反應器中並將產物溶液在低於 20℃ 之溫度下再次真空濃縮至 1 至 2 個體積。用二氯甲烷 (6 kg) 將輸送管沖洗到反應器中，並且獲得64.4 kg 在二氯甲烷中的 2,2-二氟丙脒 (XIII)。

方案 2，步驟 3：2-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (VI)在室溫下向反應器中裝入乙腈 (216.0 kg) 和碳酸鉀 (55.0 kg，398 mol，1.6 當量)。用乙腈 (8 kg) 將管道沖洗到反應器中。將內部溫度設定為 65℃ 至 75℃。將乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 (53.8 kg，249 mol，1.00 當量) 裝入反應器中，並用乙腈 (10 kg) 將管道沖洗到反應器中。然後在內部溫度 65℃ 至 75℃ 下將 2,2-二氟丙脒 (XIII)(64.4 kg溶液，27 kg 起始原料，249 mol，1.0 當量) 在二氯甲烷中的溶液加入反應器中。用乙腈 (14 kg) 將進料管沖洗到反應器中。加入後，將反應混合物在 65℃ 至 75℃ (內部溫度) 下攪拌 16 小時。

將溫度調節至 50℃ 至 60℃ (內部溫度) 並將反應混合物過濾。用乙腈 (41.0 kg) 洗滌過濾器。將乙腈溶液轉移回反應器中並用乙腈 (50 kg) 沖洗管道。將產物溶液在低於 40℃ 之內部溫度下真空濃縮至 2.5 至 3.5 個體積。然後將乙酸乙酯 (65 kg) 裝入反應器中。將產物溶液在低於 40℃ 之內部溫度下真空濃縮至 2.5 至 3.5 個體積。將乙酸乙酯 (65 kg)、水 (287 kg) 和甲基-三級丁基醚 (150 kg) 裝入反應器中。將產物溶液在低於 40℃ 之內部溫度下真空濃縮至 2.5 至 3.5 個體積。將乙酸乙酯 (65 kg) 裝入反應器中。

將混合物在內部溫度 15℃ 至 25℃ 下攪拌 1 小時，並且分離並除去有機層。在反應器中將乙酸乙酯 (40 kg) 和甲基-三級丁基醚 (79 kg) 加入水層。將混合物在內部溫度 15℃ 至 25℃ 下攪拌 1 小時，並且分離並除去有機層。在反應器中將乙酸乙酯 (248 kg) 加入水層並在內部溫度 15℃ 至 25℃下透過加入 35％ HCl 水溶液 (22.4 kg) 將 pH 調節至 2.5。將混合物在內部溫度 15℃ 至 25℃ 下攪拌 1 小時，並且將有機層分離並儲存於塑膠桶中。將水層用乙酸乙酯萃取兩次 (每次50 kg)。自反應器中除去水相後，將分離的有機層在反應器中合併。將合併的有機層用 25％ 鹽水溶液 (59 kg) 萃取。將分離的有機層在低於 40℃ 之內部溫度下真空濃縮至 1 至 2 個體積，並將甲基-三級丁基醚 (40 kg) 裝入反應器中。將溶液在低於 40℃ 之內部溫度下真空濃縮至 1 至 2 個體積，並將甲基-三級丁基醚 (40 kg) 裝入反應器中。將溶液在低於 40℃ 之內部溫度下第三次真空濃縮至 1 至 2 個體積，並將甲基-三級丁基醚 (38 kg) 裝入反應器中。將溫度調節至 10℃ 至 20℃。

將混合物在低於 40℃ 之內部溫度下進一步真空濃縮至 1 至 2 個體積，並將溫度調節至 10℃ 至 20℃。將漿液在此溫度下攪拌 1 小時，過濾，並用甲基-三級丁基醚 (26 kg) 洗滌濾餅。

將所獲得的濾餅與第二批料合併以進一步純化。將濕粗產物濾餅與第二批料一起裝入反應器中。將甲基第三丁基醚 (80 kg) 加入反應器中。將內部溫度調節至 10℃ 至 20℃ 並將漿液在此溫度下攪拌 16 小時。將漿液過濾並用甲基第三丁基醚 (59 kg) 分兩部分洗滌。

將產物在單錐乾燥機中乾燥，過篩後得到 57.2 kg 2-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (VI)。

實例 4 2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 苯氧基 - 嘧啶 -5- 甲酸 (III)作為方案 1 的步驟 1 至 3 的替代方案，2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (III) 之製備可以如下所述進行：

將 2-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (VI)(107 kg，461 mol，1.00 當量) 和甲苯 (314 kg) 在反應容器 1 中合併。加入 N,N-二甲基甲醯胺 (1.01 kg，13.8 mol，0.03 當量)，用甲苯 (1.0 kg) 沖洗燒瓶。將反應混合物加熱至 30℃ 並在 135 分鐘內加入草醯氯 (65.5 kg，516 mol)。用甲苯 (5 kg) 沖洗計量設備。將反應混合物在 30℃ 下攪拌直至完全轉化，然後冷卻至 20℃ 並在 100 分鐘內加入水 (375 kg)。分離水層。將水 (375 kg) 加入有機層中並分離水層。將甲苯 (231 kg) 加入有機層並將混合物在 50℃ 以下濃縮至 400 L 的體積。

在 20℃ 至 50℃ 下向反應器中的混合物中加入 34% 苯酚在甲苯中的溶液 (135 kg，488 mol，1.06 當量)，並用甲苯 (255 kg) 沖洗加入容器。將反應混合物加熱至 50℃ 並加入 31％ 1-甲基咪唑在甲苯中的溶液 (134.6 kg，507 mol，1.10 當量)，用甲苯 (23 kg) 沖洗加入容器。將反應混合物在 50℃ 下攪拌直至完全轉化，然後冷卻至 20℃ 並加入 22％ 檸檬酸水溶液 (402.5 kg)。分離水層。將水 (266 kg) 加入有機層中並分離水層。將水 (266 kg) 加入有機層中並分離水層。將反應混合物在 50℃ 以下濃縮至 250 L 的體積。用乙腈 (1074 L) 進行溶劑交換並且然後加入乙腈 (800 L) 以達到 1060 L 的體積。在 30℃ 下加入水 (744 kg) 和水性氫氧化鈉 28% (72.4 kg)，用水 (5 kg) 沖洗管道，攪拌混合物，並且然後在50℃以下濃縮至 850 L 的體積。將混合物冷卻至 15℃，加入水 (851 kg) 並且加入 30% 硫酸水溶液 (~151 kg) 以達到 pH ≤ 1.5，用水 (5 kg) 沖洗管道。將懸浮液在 15℃ 下攪拌，並且然後過濾，用水 (總共 803 kg) 沖洗濕濾餅。將產物在 50℃ 下真空乾燥，得到 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (III)(111 kg)，為白色固體。

實例 5 N -[(1S,2E)-1- 環丙基 -3-( 甲磺醯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 基 ]-2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 苯氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (I)作為方案 1 的步驟 4 的替代方案，由 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (III) 與 (E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-丙-2-烯-1-胺;4-甲基苯磺酸 (II) 的反應製備 N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (I) 可以如下所述進行：

在 200 ml 反應器中，將5.00 g (17.8 mmol) 酸 (III) 在室溫下懸浮於 40 ml 乙酸乙酯中。加入 2.15 g (17.8 mmol) 新戊醯氯。用 2.5 mL 乙酸乙酯沖洗容器。將混合物冷卻至 0℃ 至 5℃ 並在 15 分鐘內加入 1.80 g (17.8 mmol) NMM (N-甲基嗎啉)。用 2.5 mL 乙酸乙酯沖洗容器和管道。將所得白色懸浮液在 0℃ 至 5℃ 下攪拌 3 小時。

在 100 ml 反應器中，將 6.20 g (17.8 mmol) 甲苯磺酸酯 ((E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-丙-2-烯-1-胺;4-甲基苯磺酸)(III) 在室溫下懸浮於 30 ml 乙酸乙酯中。將甲苯磺酸酯 ((E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-丙-2-烯-1-胺;4-甲基苯磺酸) 懸浮液轉移至混合酸酐懸浮液，並用 2x10 mL 乙酸乙酯沖洗輸送管線。在 20 分鐘內加入 3.61 g (35.7 mmol) NMM。將反應混合物在約 0℃ 至 5℃ 下攪拌 3 小時。將反應混合物用水萃取。分離下層水層。將水加入有機層並用氫氧化鈉 (5.6％) 溶液在 pH 7-8 之間調節 pH。分離下層水層。用水洗滌有機層。分離各層後，用 4% 檸檬酸溶液將 pH 調節至 pH 2-3，用水洗滌有機層。

將有機層在 50℃ 下減壓濃縮至約50 mL。當達到殘餘體積時，加入 80 g 乙酸乙酯。將有機層在 50℃ 下再次減壓濃縮至約 50 mL。達到該位準後，首先將 50 mL 正庚烷加入溶液中，並使用晶種在 60℃ 下引發結晶。使晶體生長保持 30 分鐘，然後繼續緩慢計量加入 80 g 正庚烷並在 4 至 6 小時內冷卻至 20℃。在 20℃ 下藉由過濾分離產物並用2x 20 g 乙酸乙酯/正庚烷 (1:4 V/V) 洗滌。將晶體在真空乾燥箱中於 50℃ 下乾燥 28 小時，由此獲得醯胺 3 (6.62 g，15.7 mmol，85％ 產率) 作為白色晶體。HPLC 純度：99.8% (254 nm)

實例 6 N -[(1S,2E)-1- 環丙基 -3-( 甲磺醯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 基 ]-2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 苯氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (I)作為方案 1 的步驟 5 的替代方案，重結晶的 N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (I) 之製備可以如下所述進行：

在500 ml 反應器中，將 52.0 g (118.9 mmol) N-[(1S,2E)-1-環丙基-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺在室溫下懸浮於 210 g 乙酸乙酯中。將混合物加熱至 40℃，並透過 0.45 µm 過濾器將澄清溶液過濾至 500 ml 反應器中。用 42.0 g 乙酸乙酯 (40℃) 沖洗反應器和管道並過濾至接收反應器中。將所得混合物攪拌並加熱至 73℃。在 20 分鐘內加入 195.0 g 正庚烷，保持 73℃。

將澄清溶液冷卻至 65℃ 並用懸浮於 0.35 g 乙酸乙酯和 3.15 g 正庚烷混合物中的 78.0 mg 噴射研磨的 (I) 混合物接種。老化 15 分鐘後，將懸浮液在 5 小時內冷卻至 5℃ (0℃ 至 10℃)。隨後在 100 分鐘內加入 210 g 正庚烷並在 45 分鐘內加入另外的 210 g 正庚烷。加入後，將懸浮液老化 6 小時。

在 5℃ 下藉由過濾分離產物並用 52.0 g 乙酸乙酯和 104.0 正庚烷 (1:2 w/w) 的混合物洗滌。將晶體在 50℃ 真空下乾燥直至重量恆定。獲得重結晶的 (I)，為白色至灰白色晶體 (50.3 g，96.6％ 產率)。HPLC 純度：99.8% (254 nm)。

FLR1:流動反應器1

FLR2:流動反應器2

FLR3:流動反應器3

FLR4:流動反應器4

FLR5:流動反應器5

Claims (30)

1. 一種用於製備化合物 (I) 或其可接受之鹽之方法，其包含使化合物 (III)與化合物 (II) 反應。
2. 如請求項 1 之方法，其中該方法係在偶合劑之存在下進行。
3. 如請求項 2 之方法，其中該偶合劑為丙烷膦酸酐。
4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中反應步驟係在鹼之存在下進行。
5. 如請求項 4 之方法，其中該鹼為三乙胺。
6. 如請求項 1 至 5 之方法，其中化合物 (I) 係藉由使用包含異丙醇或乙酸乙酯及正庚烷之溶劑系統進行之再結晶來純化。
7. 如請求項 4 之方法，其中三甲基乙醯氯 (pivaloyl chloride) 為該偶合劑，且 N-甲基嗎啉為該鹼。
8. 如請求項 1 至 7 之方法，其中該方法包括化合物 (III) 之製備。
9. 如請求項 1 至 8 之方法，其中化合物 (III) 係藉由使化合物 (VI)與苯酚在碳酸鉀之存在下反應來製備。
10. 如請求項 1 至 9 之方法，其中化合物 (III) 係藉由用鹽酸將反應混合物之 pH 調節至 1-1.5 隨後冷卻及過濾來分離。
11. 如請求項 1 至 10 之方法，其中化合物 (II) 係藉由以下來製備：a)      用三級丁氧基羰基基團保護環丙胺b)      還原受保護的環丙胺之酯部分以形成醇c)      使該醇氧化以形成醛d)      使該醛與乙烯基甲基磺醯基化合物反應以得到式 (II) 化合物。
12. 如請求項 1 至 11 之方法，其中化合物 (II) 之合成涉及化合物 (VIII) 之中間體形成。
13. 如請求項 12 之方法，其中化合物 (VIII) 係藉由使化合物 (IX)與草醯氯在二甲基亞碸及二異丙基乙胺之存在下反應來形成。
14. 如請求項 12 或請求項 13 之方法，其中該化合物 (VIII) 係使用流動化學方法從化合物 (IX) 來獲得。
15. 如請求項 13 之方法，其中化合物 (IX) 係藉由用氫化鋁鋰或硼氫化鋰還原化合物 (X) 來獲得。
16. 如請求項 15 之方法，其中化合物 (X) 係使用亞硫醯氯及二碳酸二-三級丁酯從化合物 (XII) 來合成。
17. 如請求項 1 至 13 之方法，其中化合物 (II) 之合成涉及使化合物 (VIII) 與 (甲基磺醯基)甲基)膦酸二乙酯在碳酸鉀之存在下反應生成化合物 (VII)。
18. 如請求項 17 之方法，其中形成化合物 (VII) 之反應包括隨後用水、過氧化氫溶液、亞硫酸鈉溶液及氯化鈉溶液萃取。
19. 如請求項 1 至 18 之方法，其中化合物 (II) 係藉由使用在乙腈中之對甲苯磺酸將化合物 (VII) 去保護來形成。
20. 如請求項 19 之方法，其中化合物 (II) 係藉由以下來分離：將反應混合物加熱至 50℃ 至 60℃ 隨後冷卻、攪拌及過濾，以獲得白色固體。
21. 如請求項 10 之方法，其中化合物 (VI) 係在乙腈及碳酸鉀之存在下從化合物 (XIII)及乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯來製備。
22. 如請求項 21 之方法，其中形成化合物 (VI) 之反應包括將反應混合物加熱至 65℃ 至 75℃。
23. 如請求項 21 至 22 之方法，其中化合物 (VI) 係藉由用乙酸乙酯進行溶劑交換及隨後的水性萃取來純化。
24. 如請求項 9 之方法，其中化合物 (VI) 係藉由以下來製備：a)    使 2,2-二氟丙酸乙酯 (XV)與氨反應以形成醯胺 (XIV)；b)    將該醯胺轉化為脒 (XIII)；c)    使該脒與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯反應，以得到該化合物 (VI)。
25. 如請求項 22 至 24 之方法，其中式 (VI) 化合物係藉由包含以下步驟之方法來純化：a)    將溶劑從乙腈交換為乙酸乙酯，並將反應混合物在真空下濃縮b)    用乙酸乙酯及甲基-三級丁基醚萃取c)    用鹽酸調節 pHd)    將有機層分離並用鹽水洗滌e)    將該有機層濃縮並再結晶以得到該化合物 (VI)。
26. 如請求項 21 之方法，其中化合物 (XIII) 係藉由使化合物 (XIV)與三甲氧鎓四氟硼酸鹽反應隨後用氨氣處理來獲得。
27. 如請求項 26 之方法，其中化合物 (XIV) 係藉由使化合物 (XV)與氨氣在正庚烷中反應來製備。
28. 一種化合物 (I)或其鹽，其藉由或可藉由如請求項 1 至 27 中任一項之方法來製備。
29. 如請求項 28 之化合物 (I) 或其鹽，其藉由如請求項 1 至 27 中任一項之方法來製備。
30. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 28 或請求項 29 之化合物 (I) 或其鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑。