TW202539652A - 化合物在製備預防和/或治療高原病的藥物中的應用 - Google Patents

Abstract

化合物及其藥物組合物在製備預防和/或治療高原病的藥物中的應用，其中，所述化合物是N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸。

Description

化合物在製備預防和/或治療高原病的藥物中的應用

本發明屬於醫藥用途技術領域，涉及化合物及其藥物組合物在製備預防和/或治療高原病的藥物中的應用，其中，所述化合物是N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸。

海拔3000m以上的高原低壓低氧環境會對人體健康產生較大影響，尤其是未經適應鍛煉的人員從平原急速進入高原時，極易發生急性高原病(Acute mountain sickness，AMS，也稱急性高原反應)，治療不及時可能出現高原肺水腫(High attitude pulmonary edema，HAPE)和高原腦水腫(High attitude cerebraledema，HACE)等危及生命。該類患者目前缺少口服給藥較為有效的藥物。

CN102471337B公開了具有脯氨醯基羥化酶抑制作用和紅血球生成素產生誘導能力的三唑并吡啶化合物，具體包括具有下式結構的化合物：化學名稱：N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸，用於貧血治療。

鑒於現有技術存在的問題，本發明首先提供了化合物在製備預防和/或治療高原病的藥物中的應用，其中所述化合物是N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸（化合物A）。

所述N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸是具有下式結構的化合物：化學名稱：N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸。

具體地，本發明提供了一種化合物在製備用於預防和/或治療高原病藥物中的應用，其中所述化合物是的N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸。

另外，本發明提供了一種含有化合物的藥物組合物在製備用於預防和/或治療高原病藥物中的應用，其中所述化合物是N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸，所述藥物組合物含有一種或多於一種賦形劑。

作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物用於預防和/或治療包括血管性水腫的高原病。

作為本發明的一種優選技術方案，其中所述高原病包括急性高原反應。

作為本發明的一種優選技術方案，其中所述高原病包括高原肺水腫。

作為本發明的一種優選技術方案，其中所述高原病包括高原腦水腫。

作為本發明的一種優選技術方案，其中所述藥物包含額外的用於預防和/或治療低壓缺氧造成的高原病的活性成分。

作為本發明的一種優選技術方案，其中所述每日劑量是約1mg至約30mg，包括：1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9；2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9；3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9；4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9；5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9；6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9；7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9；8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9；9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9；10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30mg。

作為本發明的一種實施技術方案，所述化合物的製備由CN201780072928.2記載的技術方案引入本發明；所述藥物組合物所使用的晶型和製劑由US20200017492A1記載的技術方案引入本發明。

其中所述組合物還包括其他活性藥物（含額外的活性成分），所述活性藥物包括但不限於抗炎劑、止吐劑、利尿劑、鈣拮抗劑、支氣管擴張劑、解熱鎮痛劑、血管擴張劑、腎上腺皮質激素。

本發明所述藥物組合物含有一種或多於一種的輔料（賦形劑），包括但不限於，溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、穩定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、pH值調節劑、緩衝劑、增塑劑、表面活性劑、發泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等。

本發明所述藥物組合物的劑型選自片劑，膠囊劑，注射劑，噴霧劑，氣霧劑，滴鼻劑，粉霧劑，栓劑、貼劑、凝膠劑等。

優選的，所述片劑選自普通片劑、速釋片、緩釋片、控釋片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、生物黏附片；所述膠囊劑選自硬膠囊、軟膠囊；所述注射劑選自無菌或者含抑菌劑的水性注射劑、油性注射劑、冷凍乾粉針劑、注射用微球；所述噴霧劑選自口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑、局部皮膚噴霧劑；所述氣霧劑選自肺吸入用氣霧劑、局部皮膚氣霧劑；所述滴鼻劑選自滴鼻用溶液、滴鼻用凝膠；所述粉霧劑選自空腔用粉霧劑、鼻腔用粉霧劑、局部皮膚用粉霧劑。

本發明所述藥物組合物預防和/或治療高原病藥物中的應用，包括但不限於治療和/或預防急性高原反應，包括：由缺氧引起的高原腦水腫，肺水腫，心肌缺血，心絞痛，腦供血不足，慢性阻塞性肺病，呼吸暫停綜合症，腦梗，心梗，退行性病變，以及高空、深水或地下的密閉空間的作業能力下降等。

本發明相對於現有技術的有益效果包括但不限於：（1）本發明化合物在製備治療高原病藥物中的應用，表現在用藥量小，不良反應更低等。（2）在相同給藥劑量及頻次下，本發明化合物缺氧環境下的效果優於羅沙司他。（3）本發明化合物在低氧環境下，預防和治療均具有較好效果。

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。

實施例1 常壓密閉耐缺氧實驗評價

實驗方法：採用雄性BALB/c小鼠，適應期結束後按體重隨機分為溶媒對照組、化合物A低劑量組（50mg/kg）、高劑量組（100mg/kg），以及羅沙司他低劑量組（50mg/kg）、高劑量組（100mg/kg），每組12隻動物。每日一次灌胃給予溶媒或藥物，連續給藥7天，在給藥第4天採血檢測紅血球計數（RBC）、紅血球比容（HCT），末次給藥結束後1h進行耐缺氧測試。

耐缺氧測試指標：在室溫條件下，將小鼠分別放入盛有5 g鈉石灰(雙層紗布包裹)的250 ml的廣口瓶中，將凡士林塗抹在瓶塞及瓶口防止漏氣。放入動物後旋緊瓶塞開始計時，以停止呼吸、腿部不再抽搐作為死亡指標，記錄各組小鼠的存活時間。實驗數據以均值±標準差表示，並進行統計分析。

實驗結果：與溶媒對照組相比，化合物A各給藥組小鼠的存活時間得以明顯延長，且具有劑量依賴性，在高劑量下存活時間具有顯著改善。而羅沙司他在相同劑量下無此作用，如圖1所示。

同時，化合物A在低、高劑量組均可顯著升高紅血球計數（RBC）及紅血球比容（HCT），且優於羅沙司他的改善情況，如圖2所示。

綜上，在相同給藥劑量及頻次下，化合物A的促紅血球生成作用及提高缺氧耐受力的效果比羅沙司他更佳。

實施例2小鼠亞硝酸鈉中毒性缺氧實驗

試驗方法：採用雄性Balb/c小鼠動物，檢疫和適應期結束後，根據體重隨機分為溶媒對照組（0.5% CMC-Na）、化合物A給藥組（100 mg/kg/天）、羅沙司他給藥組（100 mg/kg/天），每組10隻動物，每日一次灌胃給予溶媒或藥物，連續給藥7天。第4次給藥前，眼框採全血100 μL，置於EDTA-K2抗凝管中，利用全血細胞分析儀檢測紅血球計數（red blood cell, RBC）、血紅蛋白（hemoglobin, Hb）和紅血球壓積（hematocrit,Hct）；末次灌胃1 h後，各組動物腹腔注射給予200 mg/kg的亞硝酸鈉，立刻計時，以小鼠末次呼吸停止（小鼠掙扎抽搐後突然癱軟，且胸部不再起伏）為死亡指征，記錄從小鼠給予亞硝酸鈉至呼吸完全停止的時間（即存活時間）。

結果如圖3和表1：表1 給藥第4天小鼠血液學指標

組別	D4 血液學
RBC (1012/L)	Hb (g/L)	Hct (%)
溶媒	10.07±0.36	159.6±4.7	48.82±1.82
化合物A-100 mg/kg	10.64±0.24	176.6±3.2	51.57±0.89
羅沙司他-100 mg/kg	10.2±0.27	173.4±4.35	49.8±1.45

相比溶媒對照組，化合物A（100 mg/kg/天）可顯著延長小鼠在亞硝酸鈉中毒後的存活時間。血液學檢測結果顯示，連續給予化合物A及羅沙司他四天后，相比溶媒對照組，RBC、Hb、Hct等指標均有提高，且化合物A給藥組動物提升效果更明顯。

說明相同給藥劑量及頻次下，化合物A促紅血球生成作用及提高小鼠對亞硝酸鈉中毒缺氧的耐缺氧能力效果更佳。

實施例3低氧誘導前開始給藥對小鼠的影響（預防給藥）

試驗方法：採用雄性C57小鼠，適應3天后，按體重分為常氧對照組、低氧對照組、羅沙司他（60 mg/kg）+低氧組、化合物A低劑量（15 mg/kg）+低氧組、化合物A中劑量（30 mg/kg）+低氧組、化合物A高劑量（60 mg/kg）+低氧組。實驗前三天所有組別均置於常氧環境，每日一次給予溶媒或藥物，從第4天開始，除常氧對照組，將所有低氧組動物放入模擬海拔高度5000m的低壓低氧艙，然後繼續給藥至第10天。試驗期間每天稱重，實驗終點前一天進行心臟超聲檢查，實驗終點進行血氣分析、血液學檢測。

實驗結果：如圖4所示，EPO測試結果顯示，末次給藥24h，化合物A中、高劑量組EPO仍維持在較高水平，同等劑量下優於羅沙司他。

如圖5所示，心臟超聲檢測顯示，低氧組小鼠左心射血分數（LVEF）相比正常對照組有降低趨勢，提示左心功能可能受損。相比低氧組，化合物A呈劑量依賴性提高LVEF，同等劑量下優於羅沙司他。

實施例4低氧誘導同時給予化合物A對小鼠的影響

試驗方法：採用雄性C57小鼠，適應3-7天后，按體重隨機分為常氧對照組、低氧對照組、羅沙司他（100mg/kg）+低氧組、化合物A高劑量（100mg/kg）+低氧組。從實驗第一天開始將低氧組小鼠置於模擬5000 m海拔的低壓低氧艙中，常氧對照組小鼠置於常氧環境飼養，每日給藥一次，連續給藥7天。試驗期間每天稱重，實驗終點進行血液學、心臟超聲檢查。

結果：如圖6所示，血漿EPO檢測結果顯示，化合物A同等劑量下提高EPO濃度優於羅沙司他。

如圖7所示，心臟超聲檢測結果顯示，相比低氧組，化合物A給藥組動物左心射血分數（LVEF）顯著提高，優於羅沙司他。

上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。

無

圖1，本發明實施例1中各組小鼠的存活時間示意圖。

圖2，本發明實施例1中各組小鼠的RBC和HCT改善情況示意圖。注：圖1和圖2中，與溶媒對照組相比，**P＜0.01。

圖3，本發明實施例2亞硝酸鈉中毒實驗小鼠存活時間，（均值±SEM， ***p＜0.001 vs 溶媒對照組，##p ＜ 0.01 vs 羅沙司他組）。

圖4，本發明實施例3低氧誘導前給藥對血漿EPO水平的影響；

圖5，本發明實施例3低氧誘導前給藥對小鼠左心室功能的影響。

圖6，本發明實施例4低氧誘導同時給藥對血漿EPO水平的影響；

圖7，本發明實施例4低氧誘導同時給藥對小鼠左心室功能的影響。注：圖4至圖7中，*P＜0.05，****P＜0.0001。

Claims (7)

1. 一種化合物在製備用於預防和/或治療高原病的藥物中的應用，其中該化合物是N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸。
2. 一種含有化合物的藥物組合物在製備用於預防和/或治療高原病的藥物中的應用，其中該化合物是N-[7-羥基-5-(2-苯乙基)[1, 2, 4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸，該藥物組合物含有一種或多於一種賦形劑。
3. 如請求項1或2所述的應用，其中該藥物用於預防和/或治療包括血管性水腫的高原病。
4. 如請求項1或2所述的應用，其中該高原病包括急性高原反應。
5. 如請求項1或2所述的應用，其中該高原病包括高原肺水腫。
6. 如請求項1或2所述的應用，其中該高原病包括高原腦水腫。
7. 如請求項1或2所述的應用，其中該藥物包含額外的用於預防和/或治療低壓缺氧造成的高原病的活性成分。