TW202537626A - 含磷ｂｃｌ抑制劑及抗衰老化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於殺死衰老細胞之化合物、亦即抗衰老化合物及抑制BCL-2蛋白質家族(BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL-1、A1、BCL-B)之化合物。本發明亦提供用於治療衰老相關之疾病或病症之化合物及方法，及用於治療受BCL2蛋白質家族影響之疾病或病症之化合物及方法。

Description

含磷BCL抑制劑及抗衰老化合物及其用途

本發明係關於殺死衰老細胞之化合物、亦即抗衰老化合物及抑制BCL-2蛋白質家族(BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL-1、A1、BCL-B)之化合物。本發明亦提供用於治療衰老相關之疾病或病症之化合物及方法，及用於治療受BCL2蛋白質家族影響之疾病或病症之化合物及方法。

衰老係細胞程式，其對受損或衰老細胞施加穩定停滯以阻止該等細胞複製。除生長停滯外，衰老細胞發生明顯表型變化(包含染色質重組、β-半乳糖苷酶(稱作衰老相關之β-半乳糖苷酶或SA-β-Gal)活性增加及多個因子分泌(主要促發炎因子) (其統稱為衰老相關之分泌表型(SASP)))。

在培養物中之細胞連續傳代時(或當生物體中之細胞變老時)激活複製衰老。亦藉由(例如)致癌基因活化、輻照及暴露於化學治療藥來誘導衰老。另外，存在原型實例係誘導衰老之CDK4/CDK6抑制劑(例如帕博西尼(palbociclib))之若干藥物。

藉由激活p16/Rb及p53/p21路徑來實施衰老之穩定生長停滯特性。細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑p16 ^INK4a及p21Cip1抑制CDK活性，從而引起Rb低磷酸化及G1生長停滯(Kuilman等人，Genes Dev 2010 24, 2453-2479)。此外，在衰老期間p16 ^INK4a經特異性誘導並用於單獨或與其他標記(例如SA-β-Gal活性、衰老相關之異染色質灶(SAHF)之形成及其他)組合鑑別衰老細胞。

在衰老期間衰老細胞累積且與許多疾病(包含癌症、纖維化及許多年齡相關性病況)有關。最新證據表明，衰老細胞在多種病況中係有害的且消除衰老細胞帶來許多優點(改善多種病況及增加壽命)。

衰老細胞存在於許多腫瘤前病灶、纖維化組織(例如肝、腎、心臟、胰臟)及衰老組織中。衰老細胞亦與以下一長串其他病況有關：包含神經病況(例如腦動脈瘤、阿茲海默氏(Alzheimer's)及帕金森(Parkinson))、肺病況(例如特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病及囊性纖維化)、眼科病況(例如白內障、青光眼、黃斑變性)、肌肉骨骼病況(例如肌肉衰減症、椎間盤退行性病變、骨關節炎)、心血管病況(例如動脈粥樣硬化、心臟纖維化、主動脈瘤)、腎病況(例如腎病、移植併發症)及其他病況(例如糖尿病、黏膜炎、高血壓及骨髓纖維瘤(OMF))。儘管衰老細胞對癌症具有保護作用且限制大多數類型纖維化，但認為在變老及許多其他疾病期間衰老細胞之累積係有害的。

來自範德森實驗室(van Deursen lab)之一系列研究提供針對衰老細胞之許多有害效應(及由其選擇性消除引起之益處)之證據(Baker等人，Nature 2016 530, 184-189；Baker等人，Nature 2011 479, 232-236; Childs等人，Science 2016 354, 472-477)。該等研究使用在衰老細胞上特異性表現可誘導融合蛋白(利用p16 ^Ink4a之啟動子)之轉基因小鼠(INK4-ATTAC小鼠)。藉由添加觸發其二聚化之藥物來活化此融合蛋白引起衰老細胞之選擇性死亡。

藉由使用上述小鼠模型，清除衰老細胞藉由減弱多個年齡相關性病況來增加壽命(Baker等人，Nature 2016 530, 184-189； Baker等人，Nature 2011 479, 232-236; Childs等人，2016 Science 354, 472-477)。清除衰老細胞延遲腫瘤形成並減弱白內障形成、動脈粥樣硬化及腎、脂肪及心臟以及其他器官之年齡相關性惡化。使用INK 4-ATTAC小鼠獲得之結果已在不同小鼠模型中部分複製，其中tk轉基因在衰老細胞(3MR小鼠)中表現，從而容許在更昔洛韋(ganciclovir)治療時選擇性消除衰老細胞(Demaria等人，Dev Cell 2014 31, 722-733)。此外，化學療法中衰老細胞之消除降低癌症復發及與化學療法有關之副作用。重要的是，若在癒合過程期間消除衰老細胞，則消除衰老細胞除延遲傷口癒合外無副作用(Baker等人，Nature 2016 530, 184-189；Demaria等人，Dev Cell 2014 31, 722-733)。然而，統一盛行假設係由衰老細胞分泌之(促發炎)因子妨礙組織穩態。此表明由衰老細胞介導之常用機制可造成許多年齡相關性病況之效應。

概念證明研究已鑑別出可選擇性消除衰老細胞之化合物(所謂的「抗衰老藥」)。迄今為止已鑑別出若干抗衰老化合物(包含達沙替尼(dasatinib)及槲皮素(quercetin)、蓽拔醯胺(piperlongumine)及BCL2蛋白質家族抑制劑(例如ABT-263及ABT-737))。當前BCL2蛋白質家族抑制劑係最有前景之抗衰老藥，已證實在活體內殺死多種衰老細胞且在轉基因小鼠中具有可再現效應。BCL2家族抑制劑最初作為淋巴瘤之療法研發。ABT-737係BCL-2、BCL-XL及BCL-w之小分子抑制劑但具有低溶解性及口服生物可用性。ABT-263抑制相同分子且較佳適於在活體內使用但會引起顯著血小板減少症(作為副作用)。

因此，需要鑑別具有抗衰老性質之更多化合物及化合物種類及/或抑制BCL2蛋白質家族之化合物。

在一態樣中，提供滿足該等及其他需要之以下結構之化合物：在一態樣中，提供結構： 之化合物或其鹽、水合物及溶劑合物，其中，X係雜芳基或經取代之雜芳基；Y係烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜烷基二基或經取代之雜烷基二基；A係-O-或-NR ⁶-；D係-O-或不存在；J係雜芳基或經取代之雜芳基；R ¹、R ²及R ⁶獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代；R ³及Re ⁵中之每一者獨立地係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基；R ⁴係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基，或替代地連接至碳原子之兩個R ⁴形成環烷基或環烯基環；m係0、1、2或3；n係0或1；o係0、1、2或3；且p係0、1、2或3。

在另一態樣中，提供滿足該等及其他需要之以下結構之化合物： 或其鹽、水合物及溶劑合物，其中X係雜芳基或經取代之雜芳基；Y係烷基二基、經取代之烷基二基、雜烷基二基或經取代之雜烷基二基；Z係環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、環雜烷基或經取代之環雜烷基；A係-O-或-NR ⁶-；D係-O-或不存在；J係雜芳基或經取代之雜芳基；R ¹、R ²及R ⁶獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代；每一R ³及R ⁵獨立地係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基；R ⁴係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基或替代地連接至碳原子之兩個R ⁴形成環烷基或環烯基環；m係0、1、2或3，n係0、1、2、3、4、5或6；且o係0、1、2或3。

在又一態樣中，提供以下結構之化合物： 或其鹽、水合物及溶劑合物，其中Q係雜芳基或經取代之雜芳基；X係烷基二基、經取代之烷基二基、雜烷基二基或經取代之雜烷基二基；Y係-O-、-NR ⁶-或-CH ₂-；Z係環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜芳基或經取代之雜芳基；A係-O-或-NR ⁷-；D係-O-或不存在；J係雜芳基或經取代之雜芳基；R ¹、R ²、R ³及R ⁷獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基或經取代之芳基烷基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代；R ⁴及R ⁵獨立地係-H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基或與其鍵結之原子一起形成環烯基或經取代之環烯基；且R ⁶係-H或烷基。

亦提供衍生物，包含本文所闡述化合物之鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶劑合物、水合物、代謝物及前藥。進一步提供包含本文所提供化合物及醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物。

在再一態樣中，提供治療、預防或改善醫學病症(例如衰老相關之疾病或病症及受BCL影響之疾病或病症)之症狀之方法。

相關申請案交叉參考本申請案主張依據35 U.S.C. § 119 (e)於2023年11月27日提出申請之美國臨時申請案第63/602,720號之優先權，出於所有目的，其以全文引用之方式併入本文中。 定義

除非另外定義，否則本文所用所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所瞭解之相同含義。若本文中存在術語之複數個定義，除非本文另有說明，否則以此章節中之彼等為準。

如說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非另有具體說明或上下文另有明確指示，否則不定冠詞「一(a)」及「一(an)」及定冠詞「該」可包含複數個指示物以及單數指示物。如本文所用術語「例示性」意指「用作實例、例子或闡釋」。本文中描述為「例示性」之任一實施例或特徵不必解釋為較其他實施例或特徵較佳或較優。

若要素係以清單格式(例如在馬庫西群組(Markush group))中提供，則應瞭解，亦揭示要素之每一可能亞組，且可自該清單或群組去除任一或多個要素。

應進一步理解，數值範圍之揭示內容係該範圍內所有可能子範圍及所有可能個別數量(無論整數或分數)之具體揭示內容，不論該範圍之寬度如何。亦應瞭解，除非明確指示相反含義，否則在本文闡述或主張之包含一個以上動作或步驟之任一方法中，該方法之動作或步驟之次序不必限於列舉該方法之動作或步驟之次序，但本揭示內容涵蓋次序如此受限之實施例。

應進一步瞭解，通常，若說明書或申請專利範圍中之實施例稱為包括一或多個特徵，則本揭示內容亦涵蓋由該(等)特徵組成或基本上由該(等)特徵組成之實施例。

亦應瞭解，本揭示內容之任一實施例(例如先前技術內發現之任一實施例或化合物)可自申請專利範圍中明確地排除，而不管說明書中是否列舉了特定排除。

當術語「至少」或「大於」在兩個或更多個數值之系列中之第一個數值之前時，術語「至少」或「大於」適用於該系列數值中之每一個數值。

當術語「不超過」或「小於」在兩個或更多個數值之系列中之第一個數值之前時，術語「不超過」或「小於」適用於該系列數值中之每一個數值。

如本文所用，且除非另外指定，否則當與具有數值或數值範圍之性質結合使用時，術語「約」及「大約」指示，值或值之範圍可在熟習此項技術者認為合理之程度偏離而仍闡述特定性質。具體而言，當在此上下文中使用時，術語「約」及「大約」指示，數值或數值範圍可與所列舉值或值範圍相差5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。此外，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一」及「該」包含複數個指示物。因此，例如，所提及「化合物」包含複數種該等化合物且提及「分析」包含提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效形式。

並非位於兩個字母或符號之間之破折號(「-」)用於指示取代基之連接點。例如，-CONH ₂係經由碳原子進行連接。在化學基團之前或末端處之破折號係為了方便起見；化學基團可使用或不使用一或多個破折號繪示而不失去其一般含義。結構中經由線繪製之波浪線指示基團之連接點。除非化學或結構上需要，否則化學基團之書寫或命名順序不表示或暗示方向性。

前綴「C _u-v」指示，以下基團具有u至v個碳原子。應理解，u至v個碳包含u+1至v、u+2至v、u+3至v等個碳、u+1至u+3至v、u+1至u+4至v、u+2至u+4至v等且涵蓋u及v之所有可能排列。

「烷基」(自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體烷烴之單一碳原子去除一個氫原子所衍生之飽和、具支鏈或直鏈單價烴基團。典型烷基包含(但不限於)甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基等)、丁基(例如丁-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基等)及諸如此類。在一些態樣中，烷基包括1至20個碳原子(C ₁-C ₂₀烷基)。在其他態樣中，烷基包括1至10個碳原子(C ₁-C ₁₀烷基)。在再其他態樣中，烷基包括1至6個碳原子(C ₁-C ₆烷基)。

「烯基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體烯烴之單一碳原子去除一個氫原子所衍生之具有至少一個碳碳雙鍵之不飽和具支鏈、直鏈基團。基團可呈雙鍵之順式或反式構形。典型烯基包含(但不限於)乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)、丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基等)及諸如此類。在一些態樣中，烯基包括2至20個碳原子(C ₂-C ₂₀烯基)。在其他態樣中，烯基包括2至10個碳原子(C ₂-C ₁₀烯基)。在再其他態樣中，烯基包括2至6個碳原子(C ₂-C ₆烯基)。

「炔基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體炔烴之單一碳原子去除一個氫原子所衍生之具有至少一個碳碳三鍵之不飽和具支鏈、直鏈。典型炔基包含(但不限於)乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等)、丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等)及諸如此類。在一些態樣中，炔基包括2至20個碳原子(C ₂-C ₂₀炔基)。在其他態樣中，炔基包括2至10個碳原子(C ₂-C ₁₀炔基)。在再其他態樣中，炔基包括2至6個碳原子(C ₂-C ₆炔基)。

「烷基二基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體烷烴之兩個不同碳原子中之每一者去除一個氫原子或藉由自母體烷烴之單一碳原子去除兩個氫原子所衍生之飽和、具支鏈或直鏈烴基。兩個單價自由基中心或二價自由基中心之每一化合價可與相同或不同原子形成鍵。典型烷基二基包含(但不限於)甲二基、乙二基(例如乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基)、丙基二基(例如丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基)、丁基二基(例如丁烷-1,1-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙烷-1,1-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基等)及諸如此類。在一些實施例中，烷基二基係(C ₁-C ₂₀)烷基二基。在其他實施例中，烷基二基係(C ₁-C ₁₀)烷基二基。在再其他實施例中，烷基二基係(C ₁-C ₆)烷基二基。

「烯基二基」(自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體烯烴之兩個不同碳原子中之每一者去除一個氫原子或藉由自母體烯烴之單一碳原子去除兩個氫原子所衍生之不飽和、具支鏈、直鏈或環狀二價烴基。兩個單價自由基中心或二價自由基中心之每一化合價可與相同或不同原子形成鍵。典型烯基二基包含(但不限於)乙烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,2-二基、丁基二基(例如丁-1-烯-1,1-二基、丁-1-烯-1,2-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-1-烯-1,4-二基、2-甲基-丙-1-烯-1,1-二基等)及諸如此類。在一些實施例中，烯基二基係(C ₂-C ₂₀)烯基二基。在其他實施例中，烯基二基係(C ₂-C ₁₀)烯基二基。在再其他實施例中，烯基二基係(C ₂-C ₆)烯基二基。

如本文所定義，「芳基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體芳香族環系統之單一碳原子去除一個氫原子所衍生之單價芳香族烴基。典型芳基包含(但不限於)衍生自以下之基團：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、艸屈、暈苯、螢蒽、茀、並六苯、己芬、伸己基、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省(s-indacene)、二氫茚、茚、萘、並辛苯、辛芬、艾氏劑(octalene)、卵苯、並五苯、並環戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省(rubicene)、聯三伸苯、聯三萘及諸如此類。在一些態樣中，芳基包括6至30個碳原子(C ₆-C ₃₀芳基)。在其他態樣中，芳基包括6至20個碳原子(C ₆-C ₂₀芳基)。在再其他態樣中，芳基包括6至15個碳原子(C ₆-C ₁₅芳基)。在再其他態樣中，芳基包括6至10個碳原子(C ₆-C ₁₀芳基)。

如本文所定義，「芳基烷基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子、通常末端或 sp ³碳原子之氫原子中之一者經芳基代替。典型芳基烷基包含(但不限於)苄基、2-苯基乙烷-1-基、1-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、1-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基及諸如此類。在一些態樣中，芳基烷基係(C ₇-C ₄₀)芳基烷基，例如芳基烷基之烷基部分係(C ₁-C ₁₀)烷基且芳基部分係(C ₆-C ₃₀)芳基。在其他態樣中，芳基烷基係(C ₇-C ₃₀)芳基烷基，例如芳基烷基之烷基部分係(C ₁-C ₁₀)烷基且芳基部分係(C ₆-C ₂₀)芳基。在其他態樣中，芳基烷基係(C ₇-C ₂₀)芳基烷基，例如芳基烷基之烷基部分係(C ₁-C ₈)烷基且芳基部分係(C ₆-C ₁₂)芳基。在再其他態樣中，芳基烷基係(C ₇-C ₁₅)芳基烷基，例如芳基烷基之烷基部分係(C ₁-C ₅)烷基且芳基部分係(C ₆-C ₁₀)芳基。

如本文所定義，「芳基烯基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指鍵結至碳原子之氫原子中之一者經芳基代替之非環狀烯基。在一些態樣中，芳基烯基係(C ₈-C ₄₀)芳基烯基，例如芳基烯基之烯基部分係(C ₂-C ₁₀)烯基且芳基部分係(C ₆-C ₃₀)芳基。在其他態樣中，芳基烯基係(C ₈-C ₃₀)芳基烯基，例如芳基烯基之烯基部分係(C ₂-C ₁₀)烯基且芳基部分係(C ₈-C ₂₀)芳基。在其他態樣中，芳基烯基係(C ₈-C ₂₀)芳基烯基，例如芳基烯基之烯基部分係(C ₂-C ₈)烯基且芳基部分係(C ₆-C ₁₂)芳基。在再其他態樣中，芳基烯基係(C ₈-C ₁₅)芳基烯基，例如芳基烯基之烯基部分係(C ₂-C ₅)烯基且芳基部分係(C ₆-C ₁₀)芳基。

如本文所定義，「芳基炔基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指鍵結至碳原子之氫原子中之一者經芳基代替之非環狀炔基。在一些態樣中，芳基炔基係(C ₈-C ₄₀)芳基炔基，例如芳基炔基之炔基部分係(C ₂-C ₁₀)炔基且芳基部分係(C ₆-C ₃₀)芳基。在其他態樣中，芳基炔基係(C ₈-C ₃₀)芳基炔基，例如芳基炔基之炔基部分係(C ₂-C ₁₀) 炔基且芳基部分係(C ₆-C ₂₀)芳基。在其他態樣中，芳基炔基係(C ₈-C ₂₀)芳基炔基，例如芳基炔基之烯基部分係(C ₂-C ₈)炔基且芳基部分係(C ₆-C ₁₂)芳基。在再其他態樣中，芳基炔基基團係(C ₈-C ₁₅)芳基炔基，例如芳基炔基之炔基部分係(C ₂-C ₅)炔基且芳基部分係(C ₆-C ₁₀)芳基。

「碳水化合物衍生物」係指連接至一組化學化合物之通式C _nH _2nO _n碳水化合物。在一些實施例中，碳水化合物衍生物通常含有5或6個碳原子。在其他實施例中，碳水化合物衍生物係單醣(例如葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖)。在再其他實施例中，碳水化合物衍生物包含二醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、纖維二糖、幾丁二糖、龍膽雙醣等)。在再其他實施例中，碳水化合物衍生物包含寡醣(例如低聚果糖、低聚半乳糖、棉子糖、菜子白蛋白、藜蘆酮糖(veracose)等)。在再其他實施例中，碳水化合物衍生物包含多醣(例如纖維素、直鏈澱粉、澱粉、幾丁質、果膠、半乳多糖等)。在再其他實施例中，碳水化合物衍生物包含經保護之碳水化合物(例如經任一其他已知醇保護基團保護之酯(例如乙酸酯或苯甲酸酯等)、矽基衍生物或碳水化合物)。

「化合物」係指由本文所揭示結構式涵蓋之化合物且包含在結構揭示於本文中之該等式內之任一具體化合物。化合物可藉由其化學結構及/或化學名稱來鑑別。化學結構決定化合物之身份。本文所闡述化合物可含有一或多個對掌性中心及/或雙鍵且由此可作為立體異構體(例如雙鍵異構體(亦即，幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體)存在。因此，本文所繪示化學結構涵蓋結構中所繪示立體異構純形式(例如幾何純、對映異構純或非對映異構純)。本文所繪示化學結構亦涵蓋所繪示化合物之對映異構體及立體異構體衍生物。可使用熟習此項技術者熟知之分離技術或對掌性合成技術將對映異構及立體異構體混合物拆分成其組成對映異構體或立體異構體。化合物亦可以若干互變異構體形式(包含烯醇形式、酮基形式及其混合物)存在。因此，本文所繪示化學結構涵蓋所闡釋化合物之所有可能互變異構體形式。化合物亦可為阻轉異構體。所闡述化合物亦包含經同位素標記之化合物，其中一或多個原子具有與在自然界中通常發現之原子質量不同之原子質量。可納入本文所揭示化合物中之同位素之實例包含(但不限於) ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O等。化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包含水合形成)存在。一般而言，化合物可為水合物或溶劑化物。某些化合物可以多種結晶或非晶型形式存在。一般而言，所有物理形式等效地用於本文所涵蓋之用途且意欲在本發明之範圍內。另外，應瞭解，當闡釋化合物之部分結構時，括弧指示該部分結構與分子之其餘部分之連接點。

「環烷基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體環烷烴之單一碳原子去除一個氫原子所衍生之飽和環狀單價烴基。典型環烷基包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基等及諸如此類。在一些態樣中，環烷基包括3至20個碳原子(C ₃-C ₁₅環烷基)。在其他態樣中，環烷基包括3至10個碳原子(C ₃-C ₁₀環烷基)。在再其他態樣中，環烷基包括3至8個碳原子(C ₃-C ₈環烷基)。術語「環狀單價烴基」亦包含具有單一基團及5至12個碳原子之多環烴環系統。例示性多環環烷基環包含(例如)降莰基、松油基(pinyl)及金剛烷基。

「環烷基二基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體環烷烴之兩個不同碳原子中之每一者去除一個氫原子或藉由自母體環烷烴之單一碳原子去除兩個氫原子所衍生之環狀烴基。兩個單價自由基中心或二價自由基中心之每一化合價可與相同或不同原子形成鍵。例示性多環環烷基二基環包含(例如)降莰基二基、松油基二基及金剛烷基二基。

「環烯基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體環烯烴之單一碳原子去除一個氫原子所衍生之不飽和環狀單價烴基。典型環烯基包含(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基等及諸如此類。在一些態樣中，環烯基包括3至20個碳原子(C ₃-C ₂₀環烯基)。在其他態樣中，環烯基包括3至10個碳原子(C ₃-C ₁₀環烯基)。在再其他態樣中，環烯基包括3至8個碳原子(C ₃-C ₈環烯基)。

「環雜烷基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指一或多個碳原子(及視情況任一相關氫原子)各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團(如下文「雜烷基」所定義)代替之如本文所定義環烷基。在一些態樣中，環雜烷基包括3至20個碳及雜原子(C _3-20環雜烷基)。在其他態樣中，環雜烷基包括3至10個碳及雜原子(C _3-10環雜烷基)。在再其他態樣中，環雜烷基包括3至8個碳及雜原子(C _3-8環雜烷基)。術語「環狀單價雜烷基」亦包含具有單一基團及3至12個碳以及至少一個雜原子之多環雜烷基環系統。例示性環雜烷基包含(例如)氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉及四氫呋喃。

「環雜烯基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指一或多個碳原子(及視情況任一相關氫原子)各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團(如下文「雜烯基」所定義)代替之如本文所定義環烯基。在一些態樣中，環雜烯基包括3至20個碳及雜原子(C _3-20環雜烯基)。在其他態樣中，環雜烯基包括3至10個碳及雜原子(C _3-10環雜烯基)。在再其他態樣，環雜烯基包括3至8個碳及雜原子(C _3-8環雜烯基)。術語「環狀單價雜烯基」亦包含具有單一基團及2至12個碳以及至少一個雜原子之多環雜烯基環系統。

「鹵基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指基團-F、-Cl、-Br或-I。

「雜烷基」係指其中一或多個碳原子(及視情況任一相關氫原子)各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團代替之烷基。典型可代替碳原子之雜原子或雜原子基團包含(但不限於) -O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-S(O)NH-、-S(O) ₂NH-及諸如此類及其組合。雜原子或雜原子基團可位於烷基、烯基或炔基之任一內部位置處。可包含於該等基團中之典型雜原子基團包含(但不限於) -O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR ⁵⁰¹R ⁵⁰²、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR ⁵⁰³R ⁴⁰⁴、-PR ⁵⁰⁵-、-P(O) ₂-、-POR ⁵⁰⁶-、-O-P(O) ₂-、-SO-、-SO ₂-、-SnR ⁵⁰⁷R ⁵⁰⁸及諸如此類，其中R ⁵⁰¹、R ⁵⁰²、R ⁵⁰³、R ⁵⁰⁴、R ⁵⁰⁵、R ⁵⁰⁶、R ⁵⁰⁷及R ⁵⁰⁸獨立地係氫、烷基、芳基、經取代之芳基、雜烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。在一些態樣中，雜烷基包括1至20個碳及雜原子(C _1-20雜烷基)。在其他態樣中，雜烷基包括1至10個碳及雜原子(C _1-10雜烷基)。在再其他態樣中，雜烷基包括1至6個碳及雜原子(C _1-6雜烷基)。

「雜烯基」係指一或多個碳原子(及視情況任一相關氫原子)各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團代替之烯基。典型可代替碳原子之雜原子或雜原子基團包含(但不限於) -O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-S(O)NH-、-S(O) ₂NH-及諸如此類及其組合。雜原子或雜原子基團可位於烷基、烯基或炔基之任一內部位置處。可包含於該等基團中之典型雜原子基團包含(但不限於) -O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR ⁵⁰¹R ⁵⁰²、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR ⁵⁰³R ⁴⁰⁴、-PR ⁵⁰⁵-、-P(O) ₂-、-POR ⁵⁰⁶-、-O-P(O) ₂-、-SO-、-SO ₂-、-SnR ⁵⁰⁷R ⁵⁰⁸及諸如此類，其中R ⁵⁰¹、R ⁵⁰²、R ⁵⁰³、R ⁵⁰⁴、R ⁵⁰⁵、R ⁵⁰⁶、R ⁵⁰⁷及R ⁵⁰⁸獨立地係氫、烷基、芳基、經取代之芳基、雜烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。在一些態樣中，雜烯基包括1至20個碳及雜原子(C _1-20雜烯基)。在其他態樣中，雜烯基包括1至10個碳及雜原子(C _1-10雜烯基)。在再其他態樣中，雜烯基包括1至6個碳及雜原子(C _1-6雜烯基)。

「雜烷基二基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體雜烷烴之兩個不同碳原子中之每一者去除一個氫原子或藉由自母體雜烷烴之單一碳原子去除兩個氫原子所衍生之飽和、具支鏈或直鏈烴基。兩個單價自由基中心或二價自由基中心之每一化合價可與相同或不同原子形成鍵。在一些實施例中，雜烷基二基係(C ₁-C ₂₀)雜烷基二基。在其他實施例中，雜烷基二基係(C ₁-C ₁₀)雜烷基二基。在再其他實施例中，雜烷基二基係(C ₁-C ₆)雜烷基二基。

「雜烯基二基」(自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體雜烯烴之兩個不同碳原子中之每一者去除一個氫原子或藉由自母體雜烯烴之單一碳原子去除兩個氫原子所衍生之不飽和、具支鏈、直鏈或環狀二價雜烯基。兩個單價自由基中心或二價自由基中心之每一化合價可與相同或不同原子形成鍵。在一些實施例中，雜烯基二基係(C ₂-C ₂₀)雜烯基二基。在其他實施例中，雜烯基二基係(C ₂-C ₁₀)雜烯基二基。在再其他實施例中，雜烯基二基係(C ₂-C ₆)雜烯基二基。

如本文所定義，「雜芳基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體雜芳香族環系統之單一原子去除一個氫原子所衍生之單價雜芳香族基團。典型雜芳基包含(但不限於)衍生自以下之基團：吖啶、β-哢啉、𠳭烷、𠳭烯、㖕啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異𠳭烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、呔嗪、喋啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸及諸如此類。在一些態樣中，雜芳基包括5至20個環原子(5-20員雜芳基)。在其他態樣中，雜芳基包括5至10個環原子(5-10員雜芳基)。例示性雜芳基包含衍生自以下之彼等：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、異噁唑及吡嗪。

「雜芳基烷基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指鍵結至碳原子、通常末端或 sp ³ 碳原子之氫原子中之一者經雜芳基代替之非環狀烷基。在一些態樣中，雜芳基烷基係6-21員雜芳基烷基，例如，雜芳基烷基之烷基部分係(C ₁-C ₆)烷基且雜芳基部分係5-15員雜芳基。在其他態樣中，雜芳基烷基係6-13員雜芳基烷基，例如，烷基部分係(C ₁-C ₃)烷基且雜芳基部分係5-10員雜芳基。

「雜芳基烯基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指鍵結至碳原子之氫原子中之一者經雜芳基代替之非環狀烯基。在一些態樣中，雜芳基烯基係7-21員雜芳基烯基，例如，雜芳基烯基之烯基部分係(C ₂-C ₆)烯基且雜芳基部分係5-15員雜芳基。在其他態樣中，雜芳基烯基係7-13員雜芳基烯基，例如，烯基部分係(C ₂-C ₃)烯基且雜芳基部分係5-10員雜芳基。

「雜芳基炔基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指鍵結至碳原子之氫原子中之一者經雜芳基代替之非環狀炔基。在一些態樣中，雜芳基炔基係7-21員雜芳基炔基，例如，雜芳基炔基之炔基部分係(C ₂-C ₆)炔基且雜芳基部分係5-15員雜芳基。在其他態樣中，雜芳基炔基係7-13員雜芳基炔基，例如，炔基部分係(C ₂-C ₃)炔基且雜芳基部分係5-10員雜芳基。

如本文所定義，「雜芳基二基」 (自身或作為另一取代基之一部分)係指藉由自母體雜芳香族環系統之兩個不同原子去除兩個氫原子所衍生之二價基團。典型雜芳基二基包含(但不限於)衍生自以下之基團：吖啶、β-哢啉、𠳭烷、𠳭烯、㖕啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異𠳭烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、呔嗪、喋啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸及諸如此類。在一些態樣中，雜芳基二基包括5至20個環原子(5-20員雜芳基二基)。在其他態樣中，雜芳基二基包括5至10個環原子(5-10員雜芳基二基)。例示性雜芳基二基包含衍生自以下之彼等：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、異噁唑及吡嗪。

「水合物」係指以化學計量比例將水納入本文所闡述化合物之形式中，從而引起形成加合物。製備水合物之方法包含(但不限於)在含有水蒸氣之氣氛中儲存、包含水之劑型或常規醫藥處理步驟(例如結晶) (亦即，自水或混合水性溶劑)、凍乾、濕潤粒化、水性薄膜包衣或噴霧乾燥。在某些情況下，當暴露於水蒸氣時或當將無水材料懸浮於水中時，水合物亦可由結晶溶劑合物形成。水合物亦可以一種以上形式結晶，從而引起水合物多型性。例如參見(Guillory, K.，第5章，pp. 202-205 in Polymorphism in Pharmaceutical Solids, (Brittain, H. ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 1999)。製備水合物之上述方法完全在熟習此項技術者之範疇內，係完全習用的且不需要任一超過業內典型之實驗。水合物可藉由熟習此項技術者熟知之方法(例如單晶X射線繞射、X射線粉末繞射、偏振光學顯微術、熱顯微術、熱重量分析法、差示熱分析、差示掃描量熱法、IR光譜術、拉曼光譜術(Raman spectroscopy)及NMR光譜術)來表徵及/或分析。(Brittain, H.，第6章，pp. 205-208 in Polymorphism in Pharmaceutical Solids, (Brittain, H. ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, 1999)。另外，許多商業公司常規提供包含製備及/或表徵水合物之服務，例如HOLODIAG, Pharmaparc II, Voie de l'Innovation, 27 100 Val de Reuil, France (http://www.holodiag.com)。

「N-氧化物」係指N上連接三個額外氫或側鏈之含有N–O鍵之化合物或N上連接兩個額外氫或側鏈之含有N–O鍵之化合物(從而氮上存在正電荷)。本發明之N-氧化物可藉由熟習此項技術者熟知之氧化程序來合成。

「母體芳香族環系統」係指具有共軛π電子系統之不飽和環狀或多環環系統。具體而言「母體芳香族環系統」之定義包含稠合環系統，其中一或多個環係芳香族且一或多個環係飽和或不飽和的，例如茀、二氫茚、茚、非那烯等。典型親代芳香族環系統包含(但不限於)醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、艸屈、暈苯、螢蒽、茀、並六苯、己芬、伸己基、不對稱引達省、對稱引達省、二氫茚、茚、萘、並辛苯、辛芬、艾氏劑、卵苯、並五苯、並環戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、聯三伸苯、聯三萘及諸如此類。

「母體雜芳香族環系統」係指一或多個碳原子(及視情況任一相關氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子代替之母體芳香族環系統。代替碳原子之典型雜原子包含(但不限於) N、P、O、S、Si等。具體而言「母體雜芳香族環系統」之定義包含稠合環系統，其中一或多個環係芳香族且一或多個環係飽和或不飽和的，例如苯并二噁烷、苯并呋喃、𠳭烷、𠳭烯、吲哚、吲哚啉、呫噸等。典型親代雜芳香族環系統包含(但不限於)砷哚、咔唑、b-哢啉、𠳭烷、𠳭烯、㖕啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異𠳭烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、呔嗪、喋啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸及諸如此類。

「醫藥上可接受之鹽」係指擁有母體化合物之期望藥理學活性之化合物之鹽。該等鹽包含：(1)酸加成鹽，由無機酸形成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或由有機酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙磺烷酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸(muconic acid)及諸如此類；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及諸如此類)配位時形成之鹽。

「預防(Preventing或prevention)」係指降低患上疾病或病症之風險(亦即，在可暴露於或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病之症狀之患者中，使該疾病之至少一個臨床症狀不再發生)。應用治療劑來預防疾病或病症稱為‘預防’。在一些態樣中，本文所提供化合物提供優良預防，此乃因在長時間段內較低長期副作用。

如本文所用，「前藥」係指需要在體內轉化以釋放活性藥物之藥物分子之衍生物。前藥通常(但非必需)在直至轉化為母體藥物時才具有藥理學活性。

如本文所用，「前部分」係指當用於遮蔽藥物分子內之官能基時將藥物轉化成前藥之保護基團形式。通常，前部分將經由由活體內酶促或非酶促方式裂解之鍵連接至藥物。

「保護基團」係指當連接至分子中之反應性官能基時在化學合成期間遮蔽、降低或阻止官能基之反應性之一組原子。保護基團之實例可參見於Green等人，「Protective Groups in Organic Chemistry,」 (Wiley, 第2版1991)及 Harrison等人，「Compendium of Synthetic Organic Methods」，第1-8卷(John Wiley及Sons, 1971-1996)。代表性胺基保護基團包含(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄基氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基(「SES」)、三苯甲基及經取代三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基團包含(但不限於)彼等羥基經醯化或烷基化者，例如苄基、及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基矽基醚及烯丙基醚。

「溶劑合物」係指以化學計量比例將溶劑納入本文所闡述化合物之晶格中，從而引起形成加合物。製備溶劑合物之方法包含(但不限於)在含有溶劑之氣氛中儲存，包含溶劑之劑型或常規醫藥處理步驟(例如結晶(亦即，自溶劑或混合溶劑)、蒸氣擴散等)。在某些情況下，當暴露於溶劑時或當將材料懸浮於溶劑中時，溶劑合物亦可由其他結晶溶劑合物或水合物形成。溶劑合物可以一種以上形式結晶，從而引起溶劑合物多型性。例如參見(Guillory, K.，第5章，pp. 202-205 in Polymorphism in Pharmaceutical Solids, (Brittain, H. ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 1999)。製備溶劑合物之上述方法完全在熟習此項技術者之範疇內，係完全習用的且不需要任一超過業內典型之實驗。溶劑合物可藉由熟習此項技術者熟知之方法(例如單晶X射線繞射、X射線粉末繞射、偏振光學顯微術、熱顯微術、熱重量分析法、差示熱分析、差示掃描量熱法、IR光譜術、拉曼光譜術及NMR光譜術)來表徵及/或分析。(Brittain, H.，第6章，pp. 205-208 in Polymorphism in Pharmaceutical Solids, (Brittain, H. ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, 1999)。另外，許多商業公司常規提供包含製備及/或表徵溶劑合物之服務，例如HOLODIAG, Pharmaparc II, Voie de l'Innovation, 27 100 Val de Reuil, France (http://www.holodiag.com)。

當用於修飾指定基團(group或radical)時，「經取代」意指指定基團之一或多個氫原子各自彼此獨立地經相同或不同取代基代替。可用於取代指定基團中之飽和碳原子之取代基基團包含R ^a、鹵基、-O ^-、=O、-OR ^b、-SR ^b、-S ^-、=S、-NR ^cR ^c、=NR ^b、=N-OR ^b、三鹵代甲基、-CF ₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO ₂、-N-OR ^b、-N-NR ^cR ^c、-NR ^bS(O) ₂R ^b、=N ₂、-N ₃、-S(O) ₂R ^b、-S(O) ₂NR ^bR ^b、-S(O) ₂O ^-、-S(O) ₂OR ^b、-OS(O) ₂R ^b、-OS(O) ₂O ^-、-OS(O) ₂OR ^b、-OS(O) ₂NR ^cNR ^c、-P(O)(O ^-) ₂、-P(O)(OR ^b)(O ^-)、-P(O)(OR ^b)(OR ^b)、-C(O)R ^b、-C(O)NR ^b-OR ^b-C(S)R ^b、-C(NR ^b)R ^b、-C(O)O ^-、-C(O)OR ^b、-C(S)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-C(NR ^b)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-OC(S)R ^b、-OC(O)O ^-、-OC(O)OR ^b、-OC(O)NR ^cR ^c、-OC(NCN)NR ^cR ^c-OC(S)OR ^b、-NR ^bC(O)R ^b、-NR ^bC(S)R ^b、-NR ^bC(O)O ^-、-NR ^bC(O)OR ^b、-NR ^bC(NCN)OR ^b、-NR ^bS(O) ₂NR ^cR ^c、-NR ^bC(S)OR ^b、-NR ^bC(O)NR ^cR ^c、-NR ^bC(S)NR ^cR ^c、-NR ^bC(S)NR ^bC(O)R ^a、-NR ^bS(O) ₂OR ^b、-NR ^bS(O) ₂R ^b、-NR ^bC(NCN)NR ^cR ^c、-NR ^bC(NR ^b)R ^b及-NR ^bC(NR ^b)NR ^cR ^c，其中每一R ^a獨立地係經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、雜芳基或經取代之雜芳基；每一R ^b獨立地係氫、經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、芳基炔基、經取代之芳基炔基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜芳基烯基、經取代之雜芳基烯基、雜芳基炔基或經取代之雜芳基炔基；且每一R ^c獨立地係R ^b或替代地兩個R ^cs=與其所鍵結之氮原子一起形成4-、5-、6-或7員環雜烷基、經取代之環雜烷基、環雜烯基、經取代之環雜烯基環或與芳基稠合之環雜烷基或環雜烯基(其可視情況包含1至4個相同或不同之選自由O、N及S組成之群之額外雜原子)。作為具體實例，-NR ^cR ^c意欲包含–NH ₂、-NH-烷基、N-吡咯啶基及N-嗎啉基。在其他態樣中，可用於取代指定基團中之飽和碳原子之取代基基團包含R ^a、鹵基、-OR ^b、-NR ^cR ^c、三鹵代甲基、-CN、-NR ^bS(O) ₂R ^b、-C(O)R ^b、-C(O)NR ^b-OR ^b、-C(O)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-OC(O)OR ^b、-OS(O) ₂NR ^cNR ^c、-OC(O)NR ^cR ^c及-NR ^bC(O)OR ^b，其中R ^a、R ^b及R ^c如先前所定義。在再其他態樣中，可用於取代指定基團中之飽和碳原子之取代基基團包含R ^a、鹵基、-OR ^b、-NR ^cR ^c、三鹵代甲基、-CN、-C(O)R ^b、-C(O)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-OC(O)NR ^cR ^c及-NR ^bC(O)OR ^b，其中R ^a、R ^b及R ^c如先前所定義。

可用於取代指定基團中之不飽和碳原子之取代基基團包含經取代之烷基、-R ^a、鹵基、-O ^-、-OR ^b、-SR ^b、-S ^-、-NR ^cR ^c、三鹵代甲基、-CF ₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO ₂、-N ₃、-S(O) ₂O ^-、-S(O) ₂OR ^b、-OS(O) ₂R ^b、-OS(O) ₂OR ^b、-OS(O) ₂O ^-、-P(O)(O ^-) ₂、-P(O)(OR ^b)(O ^-)、-P(O)(OR ^b)(OR ^b)、-C(O)R ^b、-C(S)R ^b、-C(NR ^b)R ^b、-C(O)O ^-、-C(O)OR ^b、-C(S)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-C(NR ^b)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-OC(S)R ^b、-OC(O)O ^-、-OC(O)OR ^b、-OC(S)OR ^b、-OC(O)NR ^cR ^c、-OS(O) ₂NR ^cNR ^c、-NR ^bC(O)R ^b、-NR ^bC(S)R ^b、-NR ^bC(O)O ^-、-NR ^bC(O)OR ^b、-NR ^bS(O) ₂OR ^a、-NR ^bS(O) ₂R ^a、-NR ^bC(S)OR ^b、-NR ^bC(O)NR ^cR ^c、-NR ^bC(NR ^b)R ^b、-NR ^bC(NR ^b)NR ^cR ^c及-C(NR ^b)NR ^bC(NR ^b)NR ^cR ^c，其中R ^a、R ^b及R ^c如先前所定義。在其他態樣中，可用於取代指定基團中之不飽和碳原子之取代基基團包含經取代之烷基、-R ^a、鹵基、-OR ^b、-SR ^b、-NR ^cR ^c、三鹵代甲基、-CN、-S(O) ₂OR ^b、-C(O)R ^b、-C(O)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-OC(O)OR ^b、-OS(O) ₂NR ^cNR ^c、-NR ^bC(O)R ^b及-NR ^bC(O)OR ^b，其中R ^a、R ^b及R ^c如先前所定義。在再其他態樣中，可用於取代指定基團中之不飽和碳原子之取代基基團包含經取代之烷基、-R ^a、鹵基、-OR ^b、-NR ^cR ^c、三鹵代甲基、-S(O) ₂OR ^b、-C(O)R ^b、-C(O)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-NR ^bC(O)R ^b及-NR ^bC(O)OR ^b，其中R ^a、R ^b及R ^c如先前所定義。

可用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基基團包含(但不限於)烷基、-R ^a、-O ^-、-OR ^b、-SR ^b、-S ^-、-NR ^cR ^c、三鹵代甲基、-CF ₃、-CN、-NO、-NO ₂、-S(O) ₂R ^b、-S(O) ₂O ^-、-S(O) ₂OR ^b、-OS(O) ₂R ^b、-OS(O) ₂O ^-、-OS(O) ₂OR ^b、-P(O)(O ^-) ₂、-P(O)(OR ^b)(O ^-)、-P(O)(OR ^b)(OR ^b)、-C(O)R ^b、-C(S)R ^b、-C(NR ^b)R ^b、-C(O)OR ^b、-C(S)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-C(NR ^b)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-OC(S)R ^b、-OC(O)OR ^b、-OC(S)OR ^b、-NR ^bC(O)R ^b、-NR ^bC(S)R ^b、-NR ^bC(O)OR ^b、-NR ^bC(S)OR ^b、-NR ^bC(O)NR ^cR ^c、-NR ^bC(NR ^b)R ^b、-NR ^bC(NR ^b)NR ^cR ^c及-C(NR ^b)NR ^bC(NR ^b)NR ^cR ^c，其中R ^a、R ^b及R ^c如先前所定義。在一些態樣中，可用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基基團包含烷基、R ^a、鹵基、-OR ^b、-NR ^cR ^c、三鹵代甲基、-CN、-S(O) ₂OR ^b、-OS(O) ₂R ^b、-C(O)R ^b、-C(NR ^b)R ^b、-C(O)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-OC(O)OR ^b、-OS(O) ₂NR ^cNR ^c、-NR ^bC(O)R ^b及-NR ^bC(O)OR ^b，其中R ^a、R ^b及R ^c如先前所定義。在再其他態樣中，可用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基基團包含烷基、R ^a、鹵基、-OR ^b、-NR ^cR ^c、三鹵代甲基、-CN、-S(O) ₂OR ^b、-C(O)R ^b、-C(NR ^b)R ^b、-C(O)OR ^b、-C(O)NR ^cR ^c、-OC(O)R ^b、-NR ^bC(O)R ^b及-NR ^bC(O)OR ^b，其中R ^a、R ^b及R ^c如先前所定義。

熟習此項技術者將明瞭來自可用於取代其他指定基團或原子之上述清單之取代基基團。

用於取代指定基團之取代基通常可進一步經選自上文所指定各種基團之一或多個相同或不同基團取代。

「個體(Subject)」、「個體(individual)」或「患者」在本文中可互換使用且係指脊椎動物、較佳地哺乳動物。哺乳動物包含(但不限於)齧齒類動物、猿、人類、農場動物、運動動物及寵物。在一些態樣中，個體或患者係物種智人( homo sapiens)之成員。在其他態樣中，個體或患者包含除智人以外之所有哺乳動物。

在一些態樣中，任一疾病或病症之「治療(treating或treatment)」係指改善該疾病或病症(亦即，阻礙或降低該疾病或其至少一種臨床症狀之發生)。治療亦可視為包含預先或預防性投與以改善、阻礙或預防疾病或至少一種臨床症狀之發生。在又一特徵中，所提供治療在多年內產生長期副作用之可能性較低。在其他態樣中，「治療(treating或treatment)」係指改善患者不能感受到之至少一個身體參數。在又其他態樣中，「治療」係指在物理方面抑制疾病或病症(例如穩定可感受到之症狀)或在生理學方面抑制疾病或病症(例如穩定物理參數)或二者皆有。在其他態樣中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指延遲疾病或病症之發作。

「治療有效量」意指當投與患者以治療疾病時足以治療該疾病之化合物之量。「治療有效量」將端視該化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療患者之年齡、體重、吸收、分佈、代謝及排泄等而有所變化。

「媒劑」係指與化合物一起投與至個體之稀釋劑、賦形劑或載劑。在一些態樣中，媒劑係醫藥上可接受的。 化合物

在一態樣中，提供以下結構： 之化合物或其鹽、水合物及溶劑合物，其中X係雜芳基或經取代之雜芳基；Y係烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜烷基或經取代之雜烷基；A係-O-或-NR ⁶-；D係-O-或不存在；J係雜芳基或經取代之雜芳基；R ¹、R ²及R ⁶獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代；R ³及R ⁵中之每一者獨立地係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基；R ⁴係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基，或替代地連接至碳原子之兩個R ⁴形成環烷基或環烯基環；m係0、1、2或3；n係0或1；o係0、1、2或3；且p係0、1、2或3。

在一些實施例中，n係1且T係-C-。在其他實施例中，n係0且T係-S-。

在一些實施例中，X係經取代之雜芳基。在其他實施例中，Y係環烷基或經取代之烷基。在再其他實施例中，A係-O-。在再其他實施例中，R ¹係-H、烷基或經取代之芳基烷基。在再其他實施例中，D不存在。在再其他實施例中，J係雜芳基。在再其他實施例中，m、p及o係0。

在一些實施例中，n係1且T係-C-，X係經取代之雜芳基，Y係環烷基，A係-O-，R ¹係-H、烷基或經取代之芳基烷基，D係烷基，J係雜芳基且m、o及p係0。在其他實施例中，提供具有以下結構 或 之化合物。

在一些實施例中，n係0且T係-S-，X係經取代之雜芳基，Y係經取代之烷基，A係-O-，R ¹係-H或烷基，D係烷基，J係雜芳基且m、o及p係0。在其他實施例中，化合物具有以下結構：

在一態樣中，提供以下結構之化合物： 或其鹽、水合物及溶劑合物，其中X係雜芳基或經取代之雜芳基；Y係烷基二基、經取代之烷基二基、雜烷基二基或經取代之雜烷基二基；Z係環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、環雜烷基或經取代之環雜烷基；A係-O-或-NR ⁶-；D係-O-或不存在的；J係雜芳基或經取代之雜芳基；R ¹、R ²及R ⁶獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代；每一R ³及R ⁵獨立地係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基；R ⁴係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基或替代地連接至碳原子之兩個R ⁴形成環烷基或環烯基環；m係0、1、2或3，n係0、1、2、3、4、5或6；且o係0、1、2或3。

在一些實施例中，X係經取代之雜芳基。在其他實施例中，Y係烷基二基。

在一些實施例中，Z係環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基。在其他實施例中，Z係環烷基。

在一些實施例中，A係-O-。在其他實施例中，R ¹係-H、烷基或經取代之芳基烷基，其中經取代之芳基烷基包含經碳水化合物衍生物取代之取代。在再其他實施例中，D不存在。在再其他實施例中，J係雜芳基。在再其他實施例中，m、n及o係0。

在一些實施例中，X係經取代之雜芳基，Y係烷基二基，Z係環烷基，A係-O-，R ¹係-H、烷基或經取代之芳基烷基，其中經取代之芳基烷基包含經碳水化合物衍生物取代之取代，D係烷基，J係雜芳基且m、n及o係0。

在另一態樣中，提供以下結構之化合物： 或其鹽、水合物及溶劑合物，其中Q係雜芳基或經取代之雜芳基；X係烷基二基、經取代之烷基二基、雜烷基二基或經取代之雜烷基二基；Y係-O-、-NR ⁶-或-CH ₂-；Z係環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜芳基或經取代之雜芳基；A係-O-或-NR ⁷-；D係-O-或不存在的；J係雜芳基或經取代之雜芳基；R ¹、R ²、R ³及R ⁷獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基或經取代之芳基烷基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代；R ⁴及R ⁵獨立地係-H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基或與其鍵結之原子一起形成環烯基或經取代之環烯基；且R ⁶係-H或烷基。

在一些實施例中，Q係雜芳基。在其他實施例中，X係烷基二基。在再其他實施例中，Y係-O-。在再其他實施例中，Z係經取代之芳基。

在一些實施例中，A係-O-。在其他實施例中，D不存在。在再其他實施例中，R ¹係-H，R ²及R ³獨立地係烷基。在再其他實施例中，R ⁴係-H且R ⁵係烷基。在再其他實施例中，J係雜芳基。

在一些實施例中，Q係雜芳基，X係烷基二基，Y係-O，Z係經取代之芳基，A係-O-，D不存在，R ¹係-H，R ²及R ³獨立地係烷基，R ⁴係-H，R ⁵係烷基且J係雜芳基。

上述化合物可由熟知程序製備，其中之一些例示於實驗部分。 表徵及鑑別抗衰老藥劑之方法

可使用本文或業內所闡述及熟習此項技術者應熟悉之一或多種基於細胞之分析及一或多種動物模型表徵抗衰老藥劑。抗衰老藥劑可選擇性殺死一或多種類型之衰老細胞(例如衰老前成脂肪細胞、衰老內皮細胞、衰老纖維母細胞、衰老神經元、衰老上皮細胞、衰老間質細胞、衰老平滑肌細胞、衰老巨噬球或衰老軟骨細胞)。在某些實施例中，抗衰老藥劑能夠選擇性殺死至少衰老纖維母細胞。

可使用本文或業內所闡述之一或多種基於細胞之分析及一或多種動物模型將藥劑表徵為抗衰老藥劑。熟習此項技術者將易於瞭解，可藉由將測試藥劑之活性與適當陰性對照(例如僅媒劑或稀釋劑及/或業內已知不殺死衰老細胞之組合物或化合物)及適當陽性對照比較來將藥劑表徵為抗衰老藥劑並測定藥劑之殺死程度。用於表徵抗衰老藥劑之活體外基於細胞之分析亦包含用於測定藥劑對非衰老細胞(例如靜止細胞或增殖細胞)之效應的對照。與一或多種陰性對照相比，抗衰老藥劑會減小(亦即，降低)複數個衰老細胞之存活百分比(亦即，以一些方式減少動物或基於細胞之分析中之活衰老細胞之量)。特定活體外分析之條件包含溫度、緩衝液(包含鹽、陽離子、介質)及其他組分，該等組分維持分析所用測試藥劑及試劑之完整性、係熟習此項技術者所熟悉的及/或可經由常規實驗易於測定。

用於分析之衰老細胞之來源可為原代細胞培養物或培養適應細胞系，包含(但不限於)可含有染色體整合或游離重組核酸序列之遺傳改造細胞系、永生化或可永生化細胞系、體細胞細胞雜合細胞系、分化或可分化細胞系、轉變細胞系及諸如此類。在一些實施例中，衰老細胞自自患有衰老細胞相關之疾病或病症之宿主或個體所獲得生物試樣分離。在其他實施例中，非衰老細胞可自個體獲得或可為培養適應系且藉由本文及業內所闡述之方法(例如藉由暴露於輻照或化學治療劑(例如多柔比星(doxorubicin))來誘導衰老。生物試樣可為(例如)血樣、生檢樣品、體液(例如肺灌洗液、腹水、黏膜洗液、滑液等)、骨髓、淋巴結、組織移植物、器官培養或自個體獲得之任一其他組織或細胞製劑。生物試樣可為已破壞形態完整性或物理狀態之組織或細胞製劑，該破壞例如藉由解剖、離解、溶解、分級分離、均質化、生物化學或化學提取、粉碎、凍乾、音波處理或用於處理源自個體或生物來源之試樣之任一其他手段達成。個體可為人類或非人類動物。

如本文及業內所闡述之轉基因動物模型可用於測定衰老細胞之殺死或去除(例如參見Baker等人，Nature, 479 (2011) 232-236；國際申請案第WO/2012/177927號；國際申請案第WO 2013/090645號)。例示性轉基因動物模型含有包含容許控制清除衰老細胞(例如p16INK4a陽性衰老細胞)之核酸之轉基因(作為陽性對照)。可藉由量測在動物之衰老細胞中表現之一或多個可檢測標記之含量來測定轉基因動物中衰老細胞的存在及含量。轉基因核苷酸序列包含可檢測標記(例如一或多個紅色螢光蛋白質；綠色螢光蛋白質及一或多種螢光素酶)以檢測老細胞之清除。

本文或業內所闡述之動物模型包含業內接受之用於測定抗衰老藥劑治療或預防(亦即，減小發生之可能性)特定衰老相關之疾病或病症之有效性的模型(例如動脈粥樣硬化模型、骨關節炎模型、COPD模型、IPF模型等)。如本文所闡述，肺疾病鼠類模型(例如博來黴素(bleomycin)肺纖維化模型及慢性吸煙模型)適用於疾病(例如COPD)且可藉由熟習此項技術者來常規實施。用於測定抗衰老藥劑治療及/或預防(亦即，減小發生之可能性)化學療法及放射療法副作用模型或治療或預防(亦即，減小發生之可能性)轉移之有效性之動物模型闡述於國際申請案第WO 2013/090645及WO 2014/205244號中。業內亦常規使用用於測定治療眼病(尤其年齡相關性黃斑變性)之藥劑之有效性之動物模型(例如參見Pennesi等人；Mol.Aspects Med. 33 (2012) 487-509；Zeiss等人，Vet. Pathol. 47 (2010) 396-413； Chavala等人，J. Clin. Invest. 123 (2013) 4170-4181)。

藉助非限制性實例及如本文所闡述，已研發骨關節炎動物模型。可在動物中(例如)藉由不完全或完全手術切斷前交叉韌帶以(例如)在膝蓋中誘導關節損害來誘導骨關節炎。骨關節炎動物模型可用於評價抗衰老藥劑治療或預防(亦即，減小發生之可能性)骨關節炎之有效性且引起蛋白聚糖侵蝕之降低並誘導(亦即，刺激、增強)膠原(例如2型膠原)產生，及減輕經ACL手術之動物之疼痛。可實施免疫組織學以檢驗關節中之組織及細胞之完整性及組成。亦可使用本文所闡述可藉由熟習此項技術者來常規實施之方法及技術實施免疫化學及/或分子生物學技術(例如如上所述測定發炎性分子(例如IL-6)之含量之分析及測定衰老標記物之含量的分析)。

藉助另一非限制性實例及如本文所闡述，已研發動脈粥樣硬化動物模型。可(例如)藉由向動物餵養高脂肪飲食或藉由使用高度易感動脈粥樣硬化之轉基因動物來在動物中誘導動脈粥樣硬化。動物模型可用於測定抗衰老藥劑在動脈粥樣硬化動脈中減少斑塊之量或抑制斑塊形成、減少動脈粥樣硬化斑塊之脂質含量(亦即，減少、降低斑塊中脂質之量)及引起斑塊之纖維帽厚度增加或增強的有效性。蘇丹染色可用於檢測動脈粥樣硬化血管中脂質之含量。免疫組織學及免疫化學以及分子生物學分析(例如，用於測定發炎性分子(例如IL-6)之含量及用於測定如上文所述衰老標記物之含量)，所有皆可根據本文所闡述業內常規實施之方法實施。

在再一非限制性實例中及如本文所闡述，已闡述使用博來黴素治療之動物之小鼠模型(例如參見Peng等人，PLoS One 8(4) (2013) e59348. doi: 10.1371/journal.pone.0059348；Mouratis等人，Curr. Opin. Pulm. Med. 17 (2011) 355-361)以測定用於治療IPF之藥劑之有效性。在肺疾病動物模型(例如博來黴素動物模型、香煙暴露動物模型或諸如此類)中，可進行呼吸量測以測定彈性、順從性、靜態順從性及外周毛細管氧飽和度(SpO ₂)。免疫組織學及免疫化學以及分子生物學分析(例如，用於測定發炎性分子(例如IL-6)之含量及用於測定如上文所述衰老標記物之含量)，所有皆可根據本文所闡述業內常規實施之方法實施。

動物模型中抗衰老藥劑選擇性殺死如本文所闡述衰老細胞之有效性之測定可使用熟習此項技術者應熟悉之一或多種統計學分析實施。以實例之方式，統計學分析(例如二因子方差分析(ANOVA))可用於測定使用藥劑治療之動物組與不使用藥劑治療之彼等(亦即，陰性對照組，其可僅包含媒劑及/或非抗衰老藥劑)之間之差異的統計學顯著性。統計軟件包(例如SPSS、MINITAB、SAS、Statistika、Graphpad、GLIM、Genstat及BMDP)易於購得且由熟習動物模型技術者常規使用。

熟習此項技術者將易於瞭解，可藉由將測試藥劑之活性與適當陰性對照(例如僅媒劑及/或業內已知不殺死衰老細胞之組合物、藥劑或化合物)及適當陽性對照比較來達成表徵抗衰老藥劑並測定抗衰老藥劑之殺死程度。用於表徵藥劑之活體外基於細胞之分析亦包含用於測定藥劑對非衰老細胞(例如靜止細胞或增殖細胞)之效應的對照。與一或多種陰性對照相比，可用抗衰老藥劑會減小(亦即，降低)衰老細胞之存活百分比(亦即，以一些方式減少動物或基於細胞之分析中之活衰老細胞之量)。因此，與殺死非衰老細胞相比，抗衰老藥劑選擇性殺死衰老細胞(其在本文中可稱為選擇性殺死衰老細胞而非非衰老細胞)。

在某些實施例中(在活體外分析或活體內(在人類或非人類動物中))，至少一種抗衰老藥劑殺死至少20%衰老細胞並殺死不超過5%非衰老細胞。在其他實施例中(在活體外分析或活體內(在人類或非人類動物中))，至少一種抗衰老藥劑殺死至少約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%或65%衰老細胞並殺死不超過約5%或10%非衰老細胞。在再其他實施例中(在活體外分析或活體內(在人類或非人類動物中))，至少一種抗衰老藥劑殺死至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%或65%衰老細胞並殺死不超過約5%、10%或15%非衰老細胞。在再其他實施例中(在活體外分析或活體內(在人類或非人類動物中))，至少一種抗衰老藥劑殺死至少約40%、45%、50%、55%、60%或65%衰老細胞並殺死不超過約5%、10%、15%、20%或25%非衰老細胞。在再其他實施例中(在活體外分析或活體內(在人類或非人類動物中))，至少一種抗衰老藥劑殺死至少約50%、55%、60%或65%衰老細胞並殺死不超過約5%、10%、15%、20%、25%或30%非衰老細胞。換言之，抗衰老藥劑選擇性殺死衰老細胞比非衰老細胞高至少5-25、10-50、10-100或100-1000倍。

關於本文所闡述用於治療衰老相關之疾病或病症之方法之具體實施例，所殺死衰老細胞百分比可係指組織或器官中所殺死衰老細胞(包括促成疾病或病症之發作、進展及/或加重之衰老細胞)之百分比。以非限制性實例之方式，腦之組織、眼睛之組織及部分、肺組織、心臟組織、動脈、關節、皮膚及肌肉可包括可藉由本文所闡述抗衰老藥劑來以如上文所闡述百分比減少之衰老細胞且由此提供治療性效應。此外，自受影響組織或器官選擇性去除至少20%或至少25%衰老細胞可具有臨床上顯著治療性效應。

關於(例如)藉由投與抗衰老藥劑(亦即，就上述活體內方法而言)來治療與動脈硬化有關之心血管疾病或病症(例如動脈粥樣硬化)之本文所闡述方法之具體實施例，所殺死衰老細胞百分比可係指受影響含有斑塊之動脈中所殺死衰老細胞與動脈斑塊中所殺死非衰老細胞之百分比。在某些實施例中，在如本文所闡述治療心血管疾病(例如動脈粥樣硬化)之方法中，在動脈中該至少一種抗衰老藥劑殺死至少20%衰老細胞並殺死不超過5%非衰老細胞。在其他實施例中，在動脈硬化動脈中抗衰老藥劑選擇性殺死至少25%衰老細胞。

在一些實施例中，關於藉由投與抗衰老藥劑來治療骨關節炎之本文所闡述方法，所殺死衰老細胞百分比可係指骨關節炎關節中所殺死衰老細胞與骨關節炎關節中所殺死非衰老細胞之百分比。在某些實施例中，在如本文所闡述治療骨關節炎之方法中，在骨關節炎關節中至少一種抗衰老藥劑殺死至少20%衰老細胞並殺死不超過5%非衰老細胞。在其他實施例中，在骨關節炎關節中抗衰老藥劑選擇性殺死至少25%衰老細胞。

在一些實施例中，關於藉由投與至少一種抗衰老藥劑來治療衰老相關之肺疾病或病症(例如COPD、IPF)之本文所闡述方法，在肺之受影響肺組織中所殺死衰老細胞百分比可係指受影響肺組織中所殺死衰老細胞與所殺死非衰老細胞之百分比。在某些實施例中，在治療如本文所闡述衰老相關之肺疾病及病症之方法中，在受影響肺組織中抗衰老藥劑殺死至少20%衰老細胞並殺死不超過5%非衰老細胞。在其他實施例中，在受影響肺組織中抗衰老藥劑選擇性殺死至少25%衰老細胞。

在某些實施例中，提供用於鑑別(亦即，篩選)係用以治療或預防(亦即，減小發生之可能性)衰老相關之疾病或病症之有用抗衰老藥劑之藥劑的方法。在一些實施例中，用於鑑別用以治療該等疾病及病症之抗衰老藥劑之方法包括誘導細胞衰老以提供已建立衰老細胞。誘導細胞衰老之方法闡述於本文及業內中且包含(例如)暴露於輻射(例如10 Gy通常足夠)或化學治療劑(例如多柔比星或其他蒽環)。在暴露於藥劑之後，在適當條件(例如適合於既定細胞類型或細胞系之培養基、溫度、CO ₂/O ₂含量)下將細胞培養適當時間以容許建立衰老。如本文所論述，可藉由測定任一數量之特性(例如形態之變化(例如如藉由顯微術所查看)；(例如)衰老相關之半乳糖苷酶(SA-gal)、p16INK4a、p21或任一或多種SASP因子(例如IL-6、MMP3)之產生)來確定細胞之衰老。然後將衰老細胞之試樣與候選藥劑接觸(亦即，混合、組合或以允許細胞與藥劑相互作用之一些方式)。熟習此項技術者應瞭解，分析將包含適當陰性及陽性對照，其可為歷史對照或同時實施之對照。例如，將與衰老細胞類似培養但未暴露於衰老誘導劑之對照非衰老細胞之試樣與候選藥劑接觸。測定衰老細胞之存活率並與非衰老細胞之存活率比較。當衰老細胞之存活率小於非衰老細胞之存活率時，鑑別出抗衰老藥劑。

在一些實施例中，鑑別抗衰老藥劑之上述方法可進一步包括鑑別抗衰老藥劑是否可用於治療骨關節炎之步驟。方法可進一步包括將經鑑別抗衰老藥劑與能夠產生膠原之細胞接觸；及測定由細胞所產生之膠原之含量。在一些實施例中，細胞係軟骨細胞且膠原係2型膠原。方法可進一步包括將候選抗衰老藥劑投與至關節中有關節炎病灶之非人類動物並測定以下中之一或多者：(a)關節中衰老細胞之含量；(b)動物之身體功能；(c)一或多種發炎標記物之含量；(d)關節之組織學；及(e)所產生2型膠原之含量，由此確定抗衰老藥劑之治療性效能，其中與未使用抗衰老藥劑治療之動物相比，在受治療動物中觀察以下中之一或多者：(i)受治療動物之關節中衰老細胞之含量之降低；(ii)受治療動物之身體功能改善；(iii)受治療動物中一或多種發炎標記物之含量之降低；(iv)受治療動物之關節中增加之組織學常態；及(v)受治療動物中所產生2型膠原之含量之增加。如本文及業內所闡述，可藉由測定腿對經誘導或天然骨關節炎病狀之敏感性之技術(例如藉由動物對受影響肢體之承受重量之耐受性或動物遠離不愉快刺激(例如加熱或冷)之能力)來確定動物之身體功能。動物模型中藥劑對殺死如本文所闡述衰老細胞之有效性之測定可使用熟習此項技術者應熟悉之一或多種統計學分析實施。如本文所闡述及業內常規實施之統計學分析可適用於分析數據。

在其他實施例中，上述鑑別抗衰老藥劑之方法可進一步包括鑑別抗衰老藥劑是否可用於治療由動脈硬化引起之或與動脈硬化有關之心血管疾病的步驟。因此，該方法可進一步包括在非人類動物或動物模型中投與抗衰老候選藥劑以測定藥劑在動脈粥樣硬化動脈中減少斑塊之量或抑制斑塊形成、減少動脈粥樣硬化斑塊之脂質含量(亦即，減少、降低斑塊中脂質之量)及/或引起斑塊之纖維帽厚度增加或增強的有效性。蘇丹染色可用於檢測動脈粥樣硬化血管中脂質之含量。如上所述免疫組織學(用於測定發炎性分子(例如IL-6)之含量之分析及/或用於測定衰老標記物之含量的分析)所有皆可根據本文所闡述及業內常規實施之方法實施。

在一具體實施例中，本文所闡述用於鑑別抗衰老藥劑之方法可進一步包括將候選抗衰老藥劑投與至患有動脈粥樣硬化斑塊之非人類動物並測定中以下之一或多者：(a)動脈中衰老細胞之含量；(b)動物之身體功能；(c)一或多種發炎標記物之含量；(d)受影響血管(例如動脈)之組織學；及由此測定抗衰老藥劑之治療性效能，其中與未使用抗衰老藥劑治療之動物相比，在受治療動物中觀察以下中之一或多者：(i)受治療動物之動脈中衰老細胞之含量之降低；(ii)受治療動物之身體功能改善；(iii)受治療動物中一或多種發炎標記物之含量之降低；(iv)受治療動物之動脈中增加之組織學常態。如本文及業內所闡述，可藉由量測體力活動來測定動物之身體功能。如本文所闡述及業內常規實施之統計學分析可適用於分析數據。

在一些實施例中，本文所闡述用於鑑別抗衰老藥劑之方法可包括將候選抗衰老藥劑投與至非人類動物肺疾病模型(例如博來黴素模型或香煙暴露動物模型)並測定以下中之一或多者：(a)肺中衰老細胞之含量；(b)動物之肺功能；(c)一或多種發炎標記物之含量；(d)肺組織之組織學，由此測定抗衰老藥劑之治療性效能，其中與未使用抗衰老藥劑治療之動物相比，在受治療動物中觀察以下中之一或多者：(i)受治療動物之肺及肺組織中衰老細胞之含量之降低；(ii)受治療動物之肺功能改善；(iii)受治療動物中一或多種發炎標記物之含量之降低；及(iv)受治療動物之肺組織中增加之組織學常態。可進行呼吸量測以測定彈性、順從性、靜態順從性及外周毛細管氧飽和度(SpO ₂)。可藉由測定以下諸多量測中之任一者來評估肺功能：例如補呼氣量(ERV)、用力肺活量(FVC)、用力呼氣量(FEV) (例如一秒FEV (FEV1))、FEV1/FEV比率、用力呼氣流速25%至75%及最大通氣量(MVV)、呼氣峰流速(PEF)、慢肺活量(SVC)。總肺體積包含總肺容量(TLC)、肺活量(VC)、殘氣量(RV)及功能殘氣量(FRC)。可使用一氧化碳瀰散量(DLCO)量測跨肺泡毛細管膜之氣體交換。亦可量測外周毛細管氧飽和度(SpO.sub.2)。如本文所闡述及業內常規實施之統計學分析可適用於分析數據。 治療及預防衰老相關之疾病及病症之方法

本文提供用於治療有需要之個體之與細胞衰老相關、有關或由其引起之病狀、疾病或病症(包含年齡相關性疾病及病症)的方法。衰老相關之疾病或病症在本文中亦可稱為衰老細胞相關之疾病或病症。衰老相關之疾病及病症包含(例如)心血管疾病及病症、發炎性疾病及病症、自體免疫疾病及病症、肺疾病及病症、眼疾病及病症、代謝疾病及病症、神經學疾病及病症(例如神經退化性疾病及病症)；由衰老誘導之年齡相關性疾病及病症；皮膚病狀；年齡相關性疾病；皮膚疾病及病症；及移植相關性疾病及病症。衰老之突出特徵係功能之逐漸損失或在分子、細胞、組織及生物體層面發生之退化。年齡相關性退化導致公認病況，例如肌肉衰減症、動脈粥樣硬化及心臟衰竭、骨質疏鬆症、肺功能不全、腎衰竭、神經退化(包含黃斑變性、阿茲海默氏病及帕金森氏病)及許多其他。儘管不同哺乳動物物種對具體年齡相關性病況之易感性各不相同，但總體而言，年齡相關性病況通常在約物種特異性壽命之中點(例如人類50-60歲)開始以大約指數動力學上升(例如參見Campisi, Annu. Rev. Physiol. 75 (2013) 685-705；Naylor等人，Clin. Pharmacol. Ther. 93 (2013) 105-116)。

根據本文所闡述方法可藉由投與本文所闡述之任一種抗衰老藥劑來治療之衰老相關之病狀、病症或疾病的實例包含認知疾病(例如輕度認知損傷(MCI)、阿茲海默氏病及其他失智症；亨廷頓氏病(Huntington's disease))；心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、心臟舒張功能障礙、主動脈瘤、心絞痛、心律不整、心肌病變、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心內膜炎、高血壓、頸動脈疾病、周邊血管疾病、心臟應激抗性、心臟纖維化)；代謝疾病及病症(例如肥胖症、糖尿病、代謝症候群)；運動功能疾病及病症(例如帕金森氏病、運動神經元功能障礙(MND)；亨廷頓氏病)；腦血管疾病；肺氣腫；骨關節炎；良性前列腺肥大；肺疾病(特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎、氣喘)；發炎性/自體免疫疾病及病症(例如骨關節炎、濕疹、牛皮癬、骨質疏鬆症、黏膜炎、移植相關性疾病及病症)；眼部疾病或病症(例如年齡相關性黃斑變性、白內障、青光眼、視力損失、老花眼)；糖尿病性潰瘍；轉移；化學治療副作用、放射療法副作用；衰老相關性疾病及病症(例如脊柱後凸、腎功能障礙、脆弱症、脫髮、聽力損失、肌肉疲勞、皮膚病狀、肌肉衰減症及椎間盤突出)及其他由衰老誘導之年齡相關性疾病(例如源於輻照、化學療法、吸用煙草、吃高脂肪/高糖飲食及環境因素之疾病/病症)；傷口癒合；皮膚痣；纖維化疾病及病症(例如囊性纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、口腔黏膜下纖維化、心臟纖維化及胰臟纖維化)。在某些實施例中，可排除上文或本文所闡述疾病或病症中之任一或多者。

在一些實施例中，提供用於藉由投與抗衰老藥劑來殺死患有該疾病或病症之個體之與該疾病或病症有關之衰老細胞(亦即，已建立衰老細胞)來治療衰老相關之疾病或病症的方法，其中該疾病或病症係骨關節炎、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或動脈粥樣硬化。 心血管疾病及病症

在其他實施例中，藉由本文所闡述方法治療之衰老相關之疾病或病症係心血管疾病。該心血管疾病可為以下中之任一或多者：心絞痛、心律不整、動脈粥樣硬化、心肌病變、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、頸動脈疾病、心內膜炎、心臟病發作(冠狀動脈血栓形成、心肌梗塞[MI])、高血壓(high blood pressure/hypertension)、主動脈瘤、主動脈瘤、心臟纖維化、心臟舒張功能障礙、高膽固醇血症/高脂血症、二尖瓣脫垂、周邊血管疾病(例如周邊動脈疾病(PAD))、心臟應力抗性及中風。

在某些實施例中，提供用於治療與動脈硬化(亦即，動脈之硬化)有關或由其引起之衰老相關之心血管疾病之方法。心血管疾病可為動脈粥樣硬化(例如冠狀動脈疾病(CAD)及頸動脈疾病)；心絞痛、充血性心臟衰竭及周邊血管疾病(例如周邊動脈疾病(PAD))中之任一或多者。用於治療與動脈硬化有關或由其引起之心血管疾病之方法可減小高血壓、心絞痛、中風及心臟病發作(亦即，冠狀動脈血栓形成、心肌梗塞(MI))發生之可能性。在某些實施例中，提供用於穩定個體之血管(例如動脈)中之動脈粥樣硬化斑塊之方法，由此減小血栓事件(例如中風或心肌梗死)發生之可能性或延遲其發生。在某些實施例中，包括投與抗衰老藥劑之該等方法減少個體之血管(例如動脈)中動脈粥樣硬化斑塊之脂質含量(亦即，引起之降低)及/或增加纖維帽厚度(亦即，引起增加、增強或促進纖維帽之增厚)。

動脈粥樣硬化之特徵在於入侵中等大小及大動脈之內腔之零散內膜斑塊(粥瘤)；斑塊含有脂質、發炎性細胞、平滑肌細胞及結締組織。動脈粥樣硬化可影響大及中等大小動脈(包含冠狀動脈、頸動脈及大腦動脈、主動脈及其分支及四肢之主要動脈)。在一些實施例中，提供用於藉由投與抗衰老藥劑來抑制動脈粥樣硬化斑塊形成(或減少、減弱、降低動脈粥樣硬化斑塊形成)之方法。在其他實施例中，提供用於減少(降低、減弱)斑塊之量(亦即，含量)之方法。可(例如)藉由斑塊表面積之降低或藉由血管(例如動脈)阻塞之範圍或程度(例如百分比)之降低(其可藉由血管造影術或心血管技術中所用之其他視覺化方法來測定)來確定血管(例如動脈)斑塊之量的減少。本文亦提供用於增加個體之一或多個血管(例如一或多個動脈)存在之動脈粥樣硬化斑塊之穩定性(或改善、促進、增強穩定性)的方法，該等方法包括向個體投與本文所闡述之任一種抗衰老藥劑。

可使用業內已知之用於心血管疾病之標準診斷方法來鑑別罹患心血管疾病之個體。通常，動脈粥樣硬化及其他心血管疾病之診斷係基於患者之症狀(例如胸痛或胸口鬱悶(心絞痛)、臂或腿之麻木或虛弱、說話困難或口齒不清、面部肌肉下垂、腿痛、高血壓、腎衰竭及/或勃起功能障礙)、醫療史及/或體檢。可藉由血管造影術、超音波檢查或其他成像測試來證實診斷。處於發生心血管疾病之風險下之個體包含具有誘病因素(例如心血管疾病之家族史)中之任一或多者之彼等及具有其他風險因素(亦即，誘病因素) (例如高血壓、血脂異常、高膽固醇、糖尿病、肥胖症及吸煙、久坐生活方式及高血壓)的彼等。在某些實施例中，為衰老細胞相關疾病/病症之心血管疾病係動脈粥樣硬化。

熟習臨床及醫藥技術者可易於測定用於治療或預防(亦即，減小或降低發展或發生之可能性)心血管疾病(例如動脈粥樣硬化)之一或多種抗衰老藥劑之有效性。診斷方法中之一種或任一組合可用於監測個體之健康狀態，該等診斷方法包括身體檢查、評價及監測臨床症狀以及實施分析性測試及本文所闡述及業內實施之方法(例如血管造影術、心電圖、壓力測試、非壓力測試)。可使用業內已知之技術分析抗衰老藥劑或包括其之醫藥組合物之治療效應，例如將已接受治療之罹患心血管疾病或處於其之風險下之患者之症狀與未使用此一治療或使用安慰劑治療之患者的彼等比較。 炎性及自體免疫疾病及病症

在某些實施例中，衰老相關之疾病或病症係發炎性疾病或病症，例如以非限制性實例之方式骨關節炎，其可根據本文所闡述方法(包括投與抗衰老藥劑)來治療或預防(亦即，減小發生之可能性)。可藉由投與本文所闡述抗衰老藥劑(例如抑制劑及拮抗劑)治療之其他發炎性或自體免疫疾病或病症包含骨質疏鬆症、牛皮癬、口腔黏膜炎、類風濕性關節炎、發炎性腸病、濕疹、脊柱後凸、椎間盤突出及肺疾病、COPD以及特發性肺纖維化。

骨關節炎退行性關節疾病之特徵在於在高機械應力部位軟骨之纖維性顫動、骨硬化及滑膜及關節囊之增厚。纖維性顫動係涉及軟骨淺表層之分裂之局部表面混亂。早期分裂與軟骨表面相切，且沿著主要膠原束之軸線進行。軟骨內之膠原變得混亂，且蛋白聚糖自軟骨表面流失。在關節中不存在蛋白聚糖之保護及潤滑效應之情況下，膠原纖維變得易降解，且繼而發生機械破壞。發生骨關節炎之誘病風險因素包含年齡增加、肥胖症、先前關節損傷、關節過度使用、大腿肌肉無力及遺傳特徵。骨關節炎之症狀包含在不活動或過度使用之後關節(尤其臀、膝蓋及下背部)酸痛或僵硬；在休息之後僵硬在運動之後消失；及在活動之後或一天結束時疼痛加劇。骨關節炎亦可影響頸、小手指關節、拇指基部、腳踝及大腳趾。認為慢性炎症係促成骨關節炎之主要年齡相關性因素。與衰老一起，關節過度使用及肥胖症似乎會促進骨關節炎。

藉由選擇性殺死衰老細胞，抗衰老藥劑預防(亦即，減小發生之可能性)、減少或抑制關節中蛋白聚糖層之損失或侵蝕、減少受影響關節中之發炎並促進(亦即，刺激、增強、誘導)膠原(例如2型膠原)之產生。去除衰老細胞引起關節中產生之發炎性細胞介素(例如IL-6)之量(亦即，含量)之減少，且減少發炎。本文提供用於藉由將至少一種抗衰老藥劑(其可與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合以形成醫藥組合物)投與至個體來治療骨關節炎、選擇性殺死個體之骨關節炎關節中之衰老細胞及/或誘導個體之關節中膠原(例如2型膠原)產生之方法。抗衰老藥劑亦可用於降低(抑制、減小)金屬蛋白酶13 (MMP-13) (其降解關節中之膠原)之產生，並用於恢復蛋白聚糖層或抑制蛋白聚糖層之損失及/或降解。由此使用抗衰老藥劑之治療亦預防(亦即，減小發生之可能性)、抑制或降低侵蝕，或減緩(亦即，降低速率)骨之侵蝕。如本文詳細闡述，在某些實施例中，將抗衰老藥劑直接投與至骨關節炎關節(例如藉由經關節內、局部、經真皮、真皮內或皮下遞送)。使用抗衰老藥劑之治療亦可恢復、改善或抑制關節之強度之惡化。另外，包括投與抗衰老藥劑之方法可減輕關節疼痛且由此可用於骨關節炎關節之疼痛管控。

熟習醫藥及臨床技術者可易於測定用於治療或預防個體之骨關節炎之一或多種抗衰老藥劑之有效性及監測接受一或多種抗衰老藥劑之個體。診斷方法中之一種或任一組合可用於監測個體之健康狀態，該等診斷方法包含體檢(例如測定受影響關節之壓痛、腫脹或發紅)、評價及監測臨床症狀(例如疼痛、僵硬、活動性)及實施分析測試及本文所闡述及業內實施之方法(例如測定發炎性細胞介素或趨化介素之含量；測定如藉由關節中骨之間之空間變窄所展示之軟骨損失之X射線影像；提供骨及軟組織(包含軟骨)之詳述影像之磁共振成像(MRI))。可藉由將接受治療之罹患發炎性疾病或病症(例如骨關節炎)或處於其之風險下之患者之症狀與未接受此一治療或接受安慰劑治療之患者之彼等比較來分析一或多種抗衰老藥劑的治療效應。

在某些實施例中，抗衰老藥劑可用於治療及/或預防(亦即，降低或減小發生之可能性)類風濕性關節炎(RA)。先天性及適應性免疫反應之失調係類風濕性關節炎(RA) (其係發生率隨年齡增加之自體免疫疾病)之特徵。類風濕性關節炎係通常影響手及腳中小關節之慢性發炎性病症。而骨關節炎至少部分由關節之磨損引起，類風濕性關節炎影響關節滑膜，從而引起可導致骨侵蝕及關節畸形之疼痛性腫脹。RA有時亦可影響身體之其他器官(例如皮膚、眼睛、肺及血管)。RA可發生在任一年齡之個體中；然而，RA通常在40歲之後開始發生。病症在女性中更為常見。在本文所闡述方法之某些實施例中，排除RA。

慢性炎症亦可促成其他年齡相關性或衰老相關疾病及病症(例如脊柱後凸及骨質疏鬆症)。脊柱後凸係脊柱之嚴重彎曲，且常見於正常及過早衰老(例如參見Katzman等人，J. Orthop. Sports Phys. Ther. 40 (2010) 352-360)。年齡相關性脊柱後凸經常發生在骨質疏鬆症使脊柱骨衰弱至破裂及壓縮之程度之後。幾類脊柱後凸針對嬰兒或青少年。嚴重脊柱後凸可影響肺、神經及其他組織及器官，從而引起疼痛及其他問題。脊柱後凸與細胞衰老有關。可在業內所用臨床前動物模型中表徵抗衰老藥劑治療脊柱後凸之能力。以實例之方式，TTD小鼠發生脊柱後凸(例如參見de Boer等人，Science 296 (2002) 1276-1279)；其他可用小鼠包含BubR1 ^H/H小鼠，其亦已知發生脊柱後凸(例如參見Baker等人，Nature 479 (2011) 232-236)。隨時間推移而目測量測脊柱後凸形成。可藉由檢測一或多種衰老細胞相關之標記物之存在(例如藉由SA-β-Gal染色)來測定藉由使用抗衰老藥劑治療降低之衰老細胞的含量。

骨質疏鬆症係進行性骨疾病，其特徵在於可導致骨折之風險增加之骨質量及密度之降低，該降低可藉由投與本文所闡述抗衰老藥劑來治療或預防。骨礦物質密度(BMD)降低，骨微結構惡化，且骨中蛋白質之量及種類改變。通常藉由骨礦物質密度測試來診斷及監測骨質疏鬆症。絕經後女性或雌激素降低之女性風險最高。儘管75歲以上之男性及女性皆具有風險，女性發生骨質疏鬆症之可能性係男性之兩倍。可藉由檢測一或多種衰老細胞相關之標記物之存在(例如藉由SA-β-Gal染色)來測定藉由使用抗衰老藥劑治療降低之衰老細胞的含量。

在再其他實施例中，可使用本文所闡述抗衰老藥劑治療或預防(亦即，減小發生之可能性)之發炎性/自體免疫病症包含刺激性腸症候群(IBS)及發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))。發炎性腸病(IBD)涉及所有或部分消化道之慢性發炎。除源於IBD之危及生命之併發症以外，疾病可為疼痛的及使人衰弱的。潰瘍性結腸炎係引起部分消化道之長期發炎之發炎性腸病。症狀通常隨時間而發生，而非突然。潰瘍性結腸炎通常僅影響大腸(結腸)及直腸之最內層。克羅恩氏疾病係引起沿消化道之內壁之任一部位發炎之發炎性腸病，且經常延伸至受影響組織之深處。此可導致腹痛、嚴重腹瀉及營養不良。由克羅恩氏病引起之發炎可涉及消化道之不同區域。根據業內常規實施之方法及診斷測試實施疾病之診斷及監測，該等方法及診斷測試包含血液測試、結腸鏡檢查、軟式乙狀結腸鏡檢查、鋇灌腸劑、CT掃描、MRI、內視鏡檢法及小腸成像。

可藉由使用抗衰老藥劑來治療或預防(亦即，減小發生之可能性)之其他發炎性或自體免疫疾病包含濕疹、牛皮癬、骨質疏鬆症及肺疾病(例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、氣喘)、發炎性腸病及黏膜炎(包含在一些情況下由輻射誘導之口腔黏膜炎)。器官之某些纖維化或纖維化病狀(例如腎纖維化、肝纖維化、胰臟纖維化、心臟纖維化、皮膚傷口癒合及口腔黏膜下纖維化)可使用本文所闡述抗衰老藥劑治療。

在某些實施例中，衰老細胞相關病症係皮膚之發炎性病症，例如以非限制性實例之方式，可根據本文所闡述包括投與抗衰老藥劑之方法治療或預防(亦即，減小發生之可能性)之牛皮癬及濕疹。牛皮癬之特徵在於皮膚之表皮層之異常過量及快速生長。牛皮癬之診斷通常基於皮膚之外觀。牛皮癬之皮膚典型特徵係可疼痛及發癢之鱗狀紅色斑塊、丘疹或皮膚斑塊。在牛皮癬中，觀察到各種促發炎性細胞介素(例如IL-6，SASP之關鍵組分)之皮膚及全身性過度表現。濕疹係皮膚發炎，其特徵在於發紅、皮膚腫脹、搔癢及乾燥、結痂、剝落、起泡、破裂、滲出或出血。熟習臨床及醫藥技術者可易於測定用於治療牛皮癬及濕疹之抗衰老藥劑之有效性並監測接受此一抗衰老藥劑之個體。診斷方法之一種或任一組合包含體檢(例如皮膚外觀)、評價及監測臨床症狀(例如搔癢、腫脹及疼痛)及實施分析測試及本文所闡述及業內實施之方法(亦即，測定促發炎性細胞介素之含量)。

可使用本文所闡述抗衰老藥劑治療或預防(亦即，減小發生之可能性)之其他免疫病症或病狀包含由宿主對器官移植(例如腎、骨髓、肝、肺或心臟移植)之免疫反應引起之病狀(例如排斥移植器官)。本文所闡述抗衰老藥劑亦可用於治療移植物抗宿主病或減小其發生之可能性。 肺疾病及病症

在一些實施例中，提供藉由投與本文所闡述抗衰老藥劑來殺死患有該疾病或病症之個體之與該疾病或病症有關之衰老細胞(亦即，已建立衰老細胞)來治療或預防(亦即，減小發生之可能性)衰老相關之疾病或病症(其係肺疾病或病症)的方法。衰老相關之肺疾病及病症包含(例如)特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘、囊性纖維化、支氣管擴張症及肺氣腫。

COPD係由源自肺組織之破裂(肺氣腫)及小氣道之功能障礙(阻塞性細支氣管炎)之持續氣流不足所定義之肺病。COPD之原發性症狀包含呼吸短促、喘息、胸部緊迫感、慢性咳嗽及過量痰液產生。來自香煙煙霧之彈性蛋白酶活化之嗜中性球及巨噬球崩解肺泡結構之細胞外基質，從而引起放大空氣空間及呼吸能力之損失(例如參見Shapiro等人，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 32 (2005) 367-372)。COPD最通常由煙草煙霧(包含香煙煙霧、雪茄煙霧、二手煙、煙斗煙)、職業暴露(例如暴露於灰塵、煙霧或煙氣)及污染引起，該等因素可存在幾十年，由此暗示衰老係發生COPD之風險因素。

涉及引起肺損害之過程包含(例如)煙草煙霧中之高濃度自由基產生之氧化應激；因對氣道中之刺激物之發炎性反應造成之細胞介素釋放；及煙草煙霧及自由基對抗蛋白酶之損傷，從而使蛋白酶損害肺。遺傳易感性亦可促成疾病。在約1%百分比之患有COPD之人中，疾病由引起肝中α-1-抗胰蛋白之低含量產生之遺傳病症導致。酶通常分泌至血流中以幫助保護肺。

肺纖維化係特徵在於肺變硬及結瘢之慢性及進行性肺病，其可導致呼吸衰竭、肺癌及心臟衰竭。纖維化與上皮修復有關。成纖維細胞經活化，細胞外基質蛋白質之產生增加，且收縮肌成纖維細胞之轉分化有助於傷口收縮。臨時基質堵塞受損傷上皮且為上皮細胞遷移(涉及上皮-間質轉化(EMT))提供支架。與上皮損傷有關之失血誘導血小板活化、生長因子產生及急性發炎性反應。通常，上皮屏障癒合且發炎性反應消退。然而，在纖維化疾病中纖維母細胞反應繼續，從而導致傷口無法癒合。纖維母細胞灶之形成係反映正在進行纖維形成之位置之疾病之特徵。顧名思義，未知IPF之病因。藉由以下觀察來表明細胞衰老參與IPF：疾病之發生率隨年齡增加及IPF患者中之肺組織富含SA-β-Gal-陽性細胞且含有升高含量之衰老標記物p21(參見例如Minagawa等人，Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 300 (2011) L391-L401；同樣參見例如Naylor等人(見上文))。短端粒係IPF及細胞衰老二者常見之風險因素(例如參見Alder等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 (2008) 13051-13056)。不期望受限於理論，細胞衰老對IPF之貢獻由以下報導表明：衰老細胞中之SASP組分(例如IL-6、IL-8及IL-1)促進纖維母細胞至肌成纖維細胞分化及上皮-間質轉化，從而引起肺泡及間隙空間之細胞外基質之廣泛重塑(例如參見Minagawa等人(見上文))。

處於發生肺纖維化之風險下之個體包含暴露於環境或職業污染物(例如石棉肺及矽塵肺)之彼等；吸煙個體；患有一些典型結締組織疾病(例如類風濕性關節炎、SLE及硬皮症)之彼等；患有涉及結締組織之其他疾病(例如類肉瘤病及韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis))之彼等；患有感染之彼等；服用某些藥劑(例如胺碘酮(amiodarone)、博來黴素、白消安(busulfan)、胺甲喋呤(methotrexate)及硝基呋喃妥因(nitrofurantoin))之彼等；接受胸部輻射療法之彼等個體；及家族成員患有肺纖維化之彼等。

COPD之症狀可包含以下之任一種：呼吸短促、尤其在體力活動期間；喘息；胸部緊迫感；由於肺中之過量黏液，早晨第一件事必須係清嗓子；產生可呈澄清、白色、黃色或微綠色痰液之慢性咳嗽；嘴唇或指甲床發青(發紺)；頻繁呼吸感染；缺乏能量；非期望體重減輕(疾病晚期觀察到)。患有COPD之個體亦可經歷加重，在此期間症狀惡化並持續數天或更長。業內已知肺纖維化之症狀且包含呼吸短促、尤其在運動期間；不斷乾咳；快速、淺呼吸；逐漸非期望體重減輕；疲勞；關節及肌肉疼痛；及杵狀指(手指或腳趾之尖端變寬及變圓)。

可使用業內常規實施之標準診斷方法鑑別罹患COPD或肺纖維化之個體。可使用通常用於診斷之方法實施對投與至患有肺疾病或處於發生肺疾病之風險下之個體之一或多種抗衰老藥劑之效應的監測。通常，可實施以下檢查或測試中之一或多者：身體檢查、患者之醫療史、患者之家族醫療史、胸X射線、肺功能測試(例如肺量測定)、血液測試(例如動脈血液氣體分析)、支氣管肺泡灌洗液、肺活檢、CT掃描及運動功能測試。

可藉由使用抗衰老藥劑治療之其他肺疾病或病症包含(例如)肺氣腫、氣喘、支氣管擴張症及囊性纖維化(例如參見Fischer等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.304(6) (2013) L394-400)。該等疾病亦可藉由煙草煙霧(包含香煙煙霧、雪茄煙霧、二手煙、煙斗煙)、職業暴露(例如暴露於灰塵、煙霧或煙氣)、感染及/或誘導細胞衰老並由此促成發炎之污染物來加劇。肺氣腫有時視為COPD之子組。

支氣管擴張症由氣道損害引起，其導致氣道變寬及鬆弛以及結瘢。支氣管擴張症通常由傷害氣道壁或抑制氣道清除黏液之醫學病狀引起。該等病狀之實例包含囊性纖維化及原發性纖毛運動障礙(PCD)。當僅肺之一部分受影響時，病症可由堵塞而非醫學病狀引起。

用於治療或預防(亦即，減小可能性或發生)衰老相關之肺疾病或病症之本文所闡述方法亦可用於治療正在衰老及患有肺功能損失(或退化) (亦即，與年輕個體相比肺功能下降或受損)及/或肺組織退化之個體。呼吸系統隨年齡發生各種結構、生理學及免疫變化。結構變化包含可損害總呼吸系統順從性之胸壁及胸椎畸形，從而引起加大呼吸力度。呼吸系統隨年齡發生結構、生理學及免疫變化。與青少年相比，老年人之支氣管肺泡灌洗液(BAL)中可發現增加比例之嗜中性球及較低百分比之巨噬球。下呼吸道中之持續輕度發炎可引起蛋白水解及氧化劑介導之肺基質損傷，從而隨著衰老引起肺泡單元損失及肺泡膜之受損氣體交換。下呼吸道之持續發炎可使老年人更容易受到有毒環境暴露之影響並加速肺功能下降。(例如參見Sharma等人，Clinical Interventions in Aging 1 (2006) 253-260)。在衰老期間氧化應激加劇發炎(例如參見Brod, Inflamm. Res. 49 (2000) 561-570；Hendel等人，Cell Death and Differentiation 17 (2010) 596-606)。在衰老期間氧化還原平衡之改變及增加之氧化應激加速細胞介素、趨化介素及黏著分子以及酶之表現(例如參見Chung等人，Ageing Res. Rev. 8 (2009) 18-30)。巨噬球、T細胞及肥大細胞之組成性活化及募集造成蛋白酶之釋放，從而導致細胞外基質降解、細胞死亡、重塑及在慢性發炎期間可引起組織及器官損害之其他事件(例如參見Demedts等人，Respir. Res. 7 (2006) 53-63)。藉由將抗衰老藥劑投與至衰老個體(其包含無症狀之中年人)，可藉由自呼吸道殺死及去除衰老細胞來減速或抑制肺功能之下降。

熟習醫藥及臨床技術者可易於測定抗衰老藥劑之有效性。診斷方法中之一種或任一組合可用於監測個體之健康狀態，該等診斷方法包括身體檢查、評價及監測臨床症狀以及實施分析性測試及本文所闡述之方法。可使用業內已知之技術分析抗衰老藥劑或包括該藥劑之醫藥組合物之治療效應，例如將接受治療之罹患肺疾病或處於其之風險下之患者之症狀與未使用此一治療或使用安慰劑治療之患者的彼等比較。另外，可實施評估肺之機械功能之方法及技術(例如量測肺容量、彈性阻力及氣道超敏性之技術)。在整個治療中為測定肺功能及監測肺功能，可獲得以下諸多量測中之任一者：補呼氣量(ERV)/用力肺活量(FVC)、用力呼氣量(FEV) (例如例如一秒FEV(FEV1))、FEV1/FEV比率、用力呼氣流速25%至75%及最大通氣量(MVV)、呼氣峰流速(PEF)、慢肺活量(SVC)。總肺體積包含總肺容量(TLC)、肺活量(VC)、殘氣量(RV)及功能殘氣量(FRC)。可使用一氧化碳瀰散量(DLCO)量測跨肺泡毛細管膜之氣體交換。亦可量測外周毛細管氧飽和度(SpO ₂)；正常氧含量通常係在95%與100%之間。SpO ₂含量低於90%表明個體患有低血氧症。值低於80%認為係危急的且需要干預以維持腦及心臟功能並避免心臟或呼吸停滯。 神經學疾病及病症

藉由投與本文所闡述抗衰老藥劑可治療之衰老相關之疾病或病症包含神經學疾病或病症。該等衰老相關之疾病及病症包含帕金森氏病、阿茲海默氏病(及其他失智症)、運動神經元功能障礙(MND)、輕度認知損傷(MCI),、亨廷頓氏病及眼睛之疾病及病症(例如年齡相關性黃斑變性)。與年齡增加有關之眼睛之其他疾病係青光眼、視力損失、老花眼及白內障。

帕金森氏病(PD)係第二最常見神經退化性疾病。其係腦之致殘病狀，其特徵在於運動緩慢(運動遲緩)、振盪、僵硬且在後期，失去平衡。許多該等症狀係因腦中之某些神經損失，其導致缺乏多巴胺。此疾病之特徵在於神經退化，例如黑質緻密部中之約50%至70%多巴胺能神經元損失、紋狀體中之多巴胺明顯損失及/或胞質內包涵體(路易氏體(Lewy bodies)) (其主要由α-突觸核蛋白及泛素構成)之存在。帕金森氏病亦描述運動缺陷，例如震顫、強直、運動遲緩及/或姿勢不穩定。處於發生帕金森氏病之風險下之個體包含具有帕金森氏病家族史之彼等及暴露於殺蟲劑(例如魚藤精(rotenone)或對草快(paraquat))、除草劑(例如橙劑)或重金屬的彼等。認為產生多巴胺之神經元之衰老經由反應性氧物質之產生促成PD中觀察到的細胞死亡(例如參見Cohen等人，J. Neural Transm. Suppl. 19 (1983) 89-103)；由此，本文所闡述之方法及抗衰老藥劑可用於治療及預防帕金森氏病。

業內已知用於檢測、監測或量化與帕金森氏病有關之神經退化性缺陷及/或運動缺陷之方法(例如組織學研究、生物化學研究及行為評價) (例如參見美國申請公開案第2012/0005765號)。業內已知帕金森氏病之症狀且包含(但不限於)難以開始或完成自主運動、不平穩、僵硬運動、肌肉萎縮、振盪(震顫)及心率變化但反射正常、運動遲緩及姿勢不穩定。愈來愈多人認為診斷患有帕金森氏病之人除其身體症狀外可患有認知損傷(包含輕度認知損傷)。

阿茲海默氏病(AD)係神經退化性疾病，其展示緩慢進行性精神衰退及記憶減退、定向障礙及意識模糊,，從而導致明顯失智症。年齡係發生AD之單一最大誘病風險因素，其係老年人中失智症之主要原因(例如參見Hebert等人，Arch. Neural. 60 (2003) 1119-1122)。早期臨床症狀展示與輕度認知損傷有顯著類似性(參見下文)。隨著疾病進展，發生判斷力受損、意識模糊、行為變化、定向障礙及行走及吞嚥困難。

阿茲海默氏病之特徵在於組織學樣品中存在神經原纖維纏結及澱粉樣(老年)斑塊。疾病主要涉及腦之邊緣及皮質區域。含有澱粉樣前體蛋白(APP)之澱粉樣A片段之嗜銀斑塊分散在整個大腦皮質及海馬體中。神經原纖維纏結存在於主要位於新皮質、海馬體及邁內特基底核(nucleus basalis of Meynert)中之錐體神經元中。觀察到其他變化，例如海馬體之錐體細胞中之顆粒空泡變性及皮質及海馬體中之神經元損失及神經膠質增生。處於發生阿茲海默氏病之風險下之個體包含老年之彼等、具有阿茲海默氏病家族史之彼等、具有遺傳風險基因(例如ApoE4)或確定性基因突變(例如APP、PS1或PS2)之彼等及具有頭部創傷或心臟/血管病狀史(例如高血壓、心臟病、中風、糖尿病、高膽固醇等)之彼等。

業內已知若干用於評估阿茲海默氏病表型、表徵治療劑及評價治療之行為及組織病理學分析。組織學分析通常在死後實施。可使用硫磺素-S、剛果紅或抗A染色(例如4G8、10D5或6E10抗體)實施Aβ含量之組織學分析以可視化切片腦組織上之Aβ沈積(例如參見Holcomb等人，Nat. Med. 4 (1998) 97-100；Borchelt等人，Neuron 19 (1997) 939-945；Dickson等人，Am. J. Path. 132 (1998) 86-101)。亦闡述轉基因小鼠中Aβ沈積之活體內可視化方法。BSB ((反式，反式)-1-溴-2,5-雙-(3-羥基羰基-4-羥基)苯乙烯基苯)及PET示蹤劑( ¹¹C-標記之匹茲堡化合物(Pittsburgh Compound)-B (PIB))與AP斑塊結合(例如參見Skovronsky等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 (2000) 7609-7614；Klunk等人，Ann. Neurol. 55 (2004) 306-319)。含 ¹⁹F類澱粉蛋白結合性剛果紅型化合物FSB ((E,E)-1-氟-2,5-雙-(3-羥基羰基-4-羥基)苯乙烯基苯)容許藉由MRI來可視化Aβ斑塊(例如參見Higuchi等人，Nature Neurosci. 8 (2005) 527-533)。放射性標記、經腐胺修飾之類澱粉-β肽標記患有阿茲海默氏病之小鼠模型活體內之類澱粉沈積物(例如參見Wengenack等人，Nat. Biotechnol. 18 (2000) 868-872)。

在神經退化期間星形細胞中神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)之增加係星狀膠質活化及神經膠質增生之標記。AP斑塊與GFAP陽性活化星形細胞有關，且可經由GFAP染色可視化(例如參見Nagele等人，Neurobiol.Aging 25 (2004) 663-674；Mandybur等人，Neurology 40 (1990) 635-639；Liang等人，J. Biol. Chem. 285 (2010) 27737-27744)。可藉由使用硫磺素-S螢光顯微術及加萊斯銀染色(Gallyas silver stains)之免疫組織化學來鑑別神經原纖維纏結(例如參見Gotz等人，J. Biol. Chem. 276 (2001) 529-534；U.S. Pat. No. 6,664,443)。軸突染色與電子顯微術及軸突傳輸研究可用於可視化神經元變性(例如參見Ishihara等人，Neuron 24 (1999) 751-762)。

可使用業內已知用於阿茲海默氏病之標準診斷方法鑑別罹患阿茲海默氏病之個體。通常，阿茲海默氏病之診斷係基於症狀(例如記憶功能之進行性下降、對正常活動逐漸退縮並感到沮喪、情感淡漠、激動或易怒、攻擊、焦慮、睡眠障礙、煩躁不安、異常運動行為、抑制解除、回避社交、食欲降低、幻覺、失智症)、患者之醫療史、神經心理學測試、神經及/或身體檢查。亦可評估腦脊髓液中與阿茲海默病況有關之各種蛋白質，包含tau、類澱粉β肽及AD7C-NTP。基因測試亦可用於早期發作之家族性阿茲海默疾病(eFAD) (常染色體顯性遺傳疾病)。臨床基因測試可用於患有AD症狀之個體或患有早期發作之疾病之患者的高危家族成員。在美國，可根據臨床實驗室改進修正法案(Clinical Laboratory Improvement Amendments)在臨床或聯邦批准實驗室中評估PS2及APP之突變。PS1突變之商業測試亦可用(Elan Pharmaceuticals)。

熟習醫藥及臨床技術者可易於測定本文所闡述一或多種抗衰老藥劑之有效性並監測接受一或多種抗衰老藥劑之個體。診斷方法中之一種或任一組合可用於監測個體之健康狀態，該等診斷方法包括身體檢查、評價及監測臨床症狀以及實施分析性測試及本文所闡述之方法。可使用業內已知之技術分析投與一或多種抗衰老藥劑之效應，例如將接受治療之罹患阿茲海默氏病或處於其之風險下之患者之症狀與未使用此一治療或使用安慰劑治療之患者的彼等比較。

輕度認知損傷(MCI)係涉及認知損傷之發作及發展之腦功能症候群，其程度超出彼等基於個體之年齡及教育所預計之程度，但不足以干擾個體之日常活動。MCI係認知衰老之態樣，認為其係正常衰老與其可轉化之失智症之間之過渡狀態(參見Pepeu, Dialogues in Clinical Neuroscience 6 (2004) 369-377)。主要影響記憶之MCI稱為「遺忘性MCI」。患有遺忘性MCI之人可能開始遺忘他或她先前容易回憶起之重要資訊(例如最新事件)。遺忘性MCI通常視阿茲海默氏病之前驅期。影響除記憶外之思考技能之MCI稱為「非遺忘性MCI」。此類型MCI影響思考技能(例如做出明智決定、判斷完成複雜任務所需步驟之時間或序列之能力)或視覺感知。認為患有非遺忘性MCI之個體更可能轉化其他類型之失智症(例如路易體失智症)。

醫學領域人員日益認識到，經診斷患有帕金森氏病之人除其身體症狀外可患有MCI。最新研究展示20-30%患有帕金森氏病之人患有MCI且其MCI往往係非遺忘性的。伴有MCI之帕金森氏病患者有時繼續發展成全面失智症(伴有失智症之帕金森氏病)。

業內已知用於檢測、監測、量化或評價與MCI有關之神經病理性缺陷之方法，包含星形細胞形態分析、乙醯膽鹼釋放、用於評價神經退化之銀染色及檢測β類澱粉沈積物之PiB PET成像(例如參見美國申請公開案第2012/0071468號；Pepeu, (2004) (見上文))。業內亦已知用於檢測、監測、量化或評價與MCI有關之行為缺陷之方法，包含八臂徑向迷宮範例、試樣非匹配任務、水迷宮中之異中心位置確定任務、莫裡斯氏迷宮測試(Morri’s maze test)、視覺空間任務、空間延遲反應記憶任務及嗅覺新穎測試。

運動神經元功能障礙(MND)係一組破壞運動神經元(控制基本自主肌肉活動(例如說話、行走、呼吸及吞嚥)之細胞)之進行性神經學病症。其根據退化是否影響上運動神經元、下運動神經元或二者分類。MND之實例包含(但不限於)肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) (亦稱為盧-格裡格病(Lou Gehrig's disease))、進行性延髓性麻痹、假性延髓性麻痹、原發性側索硬化、進行性肌肉萎縮症、下運動神經元疾病及脊髓性肌肉萎縮症(SMA) (例如SMA1 (亦稱為韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease)、SMA2、SMA3 (亦稱為庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease))及肯尼迪氏病(Kennedy's disease))、小兒麻痹後遺症症候群及遺傳性痙攣性截癱。在成人中，最常見MND係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)，其影響上及下運動神經元。其可影響臂、腿或面部肌肉。原發性側索硬化係上運動神經元之疾病，而進行性肌肉萎縮症僅影響脊髓中之下運動神經元。在進行性延髓性麻痹中，腦幹之最下方運動神經元受影響最大，從而引起口齒不清及咀嚼及吞嚥困難。臂及腿中幾乎總是存在輕度異常體徵。患有MND之患者展現帕金森氏病之表型(例如具有震顫、強直、運動遲緩及/或姿勢不穩定)。業內已知用於檢測、監測或量化自主活動及/或與帕金森氏病有關之其他缺陷(例如MND)之方法(例如參見美國申請公開案第2012/0005765號)。

業內已知用於檢測、監測、量化或評價與MND有關之運動缺陷及組織病理學缺陷之方法，包含組織病理學、生物化學及電子生理學研究及運動活性分析(例如參見Rich等人，J. Neurophysiol. 88 (2002) 3293-3304; Appel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 (1991) 647-651)。就組織病理學而言，MND之特徵在於運動神經元死亡、含有SOD1及泛素之抗洗滌劑聚集體之進行性累積及退化運動神經元中之異常神經絲累積。另外，經常在患病組織中檢測到反應性星形膠質及小神經膠質細胞。患有MND之患者展示一或多種運動缺陷，包含肌肉虛弱及消瘦、無法控制之抽搐、痙攣、緩慢及費力運動及過度活躍腱反射。 眼部疾病及病症

在某些實施例中，衰老相關之疾病或病症係眼睛疾病、病症或病狀(例如老花眼、黃斑變性或白內障)。在其他某些實施例中，衰老相關之疾病或病症係青光眼。黃斑變性係引起視網膜之中心區域(稱為黃斑)之光感受器細胞損失之神經退化性疾病。黃斑變性通常分類成兩種類型：乾型及濕型。乾型比濕型更常見；有約90%年齡相關性黃斑變性(ARMD或AMD)患者經診斷為乾型。該疾病之濕形式通常導致更嚴重視力損失。儘管仍未知年齡相關性黃斑變性之確切病因，但衰老視網膜色素上皮(RPE)細胞之數量隨年齡增加。年齡及某些遺傳因素及環境因素係發生ARMD之風險因素(例如參見Lyengar等人，Am. J. Hum. Genet. 74 (2004) 20-39；Kenealy等人，Mol. Vis. 10 (2004) 57-61；Gorin等人，Mol. Vis. 5 (1999) 29)。環境誘病因素包含ω-3脂肪酸攝入(例如參見Christen等人，Arch. Ophthalmol. 129 (2011) 921-929)；雌激素暴露(例如參見Feshanich等人，Arch. Ophthalmol. 126(4) (2008) 519-524)；及增加之維他命D之血清含量(例如參見Millen等人，Arch. Ophthalmol. 129(4) (2011) 481-89)。遺傳誘病風險因素包含患有乾AMD之患者之眼睛中Dicer1 (參與微小RNA成熟之酶)含量降低且微小RNA減少有助於衰老細胞增殖。

乾ARMD與引起光感受器細胞損失之RPE層之萎縮有關。ARMD之乾形式可由黃斑組織之衰老及變薄及由黃斑中色素之沈積引起。衰老似乎抑制RPE之複製及遷移，從而引起乾AMD患者之黃斑中之永久性RPE耗乏(例如參見Iriyama等人，J. Biol. Chem. 283 (2008) 11947-11953)。對於ARMD，新血管在視網膜下方生長並滲漏血液及流體。此異常滲漏脈絡膜新血管生成引起視網膜細胞死亡，從而在中央視覺中產生盲點。不同形式之黃斑變性亦可發生於年輕患者。非年齡相關病因可與遺傳、糖尿病、營養缺陷、頭部損傷、感染或其他因素有關聯。

在常規眼睛檢查期間患者或眼科醫師所注意到之視力下降可為黃斑變性之第一指示。黃斑之布魯赫氏膜(Bruch's membrane)下方之滲出物或「玻璃疣」之形成經常係黃斑變性可發生之第一身體體徵。症狀包含所感知到之直線扭曲，且在一些情形下，視覺中央似乎較場景之其餘部分更扭曲；黑暗、模糊區域或「白化」出現在視覺中央；及/或色彩感知變化或減弱。熟習眼部技術者可根據業內接受之週期性眼睛檢驗程序及個體之症狀報告達成患有黃斑變性之個體之診斷及監測。

老花眼係年齡相關性病狀，其中眼睛對近處物體之聚焦能力展現進行性減弱，此乃因隨著年齡增長正常眼睛之調節速度及幅值降低。已假定晶狀體彈性之損失及睫狀肌收縮性之損失係其病因(例如參見Heys等人，Mol. Vis. 10 (2004) 956-963； Petrash, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 54 (2013) ORSF54-ORSF59)。晶狀體前囊膜及晶狀體後囊膜之機械性質中年齡相關性變化表明，晶狀體後囊膜之機械強度隨年齡增長顯著降低(例如參見Krag等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 44 (2003) 691-696；Krag等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 38 (1997) 357-363)。

囊膜之片層結構亦變化且可至少部分由組織組成之變化引起(例如參見Krag等人，1997 (見上文)及其中所引用參考文獻)。晶狀囊膜之主要結構組分係組織成三維分子網路之基底膜IV型膠原(例如參見Cummings等人，Connect.Tissue Res.55 (2014) 8-12；Veis等人，Coll. Relat. Res. 1 (1981) 269-286)。IV型膠原係由6條同源α鏈(α 1-6)構成，該等α鏈結合成各自包括α 112、α 345或α 556之特定鏈組合之異三聚體膠原IV原體(例如參見Khoshnoodi等人，Microsc. Res. Tech. 71 (2008) 357-370)。原體與Gly-X-Y之三重肽序列共有三螺旋膠原性結構域之結構類似性(Timpl等人，Eur. J. Biochem. 95 (1979) 255-263)，從而以稱為非膠原1 (NC1)結構域之球形C-末端區域結束。N-末端由稱為7S結構域之螺旋結構域構成(例如參見Risteli等人，Eur. J. Biochem. 108 (1980) 239-250)，其亦參與原體-原體相互作用。

研究已表明，膠原IV影響細胞功能，其自上皮層下方之基底膜之位置推斷出來，且數據支持膠原IV在組織穩定化中之作用(例如參見Cummings等人(見上文))。在白內障手術之後接下來幾年中，後囊膜混濁(PCO)在大約20-40%患者中作為併發症發生(例如參見Awasthi等人，Arch. Ophthalmol. 127 (2009) 555-562)。在類似於傷口癒合之反應中，PCO由殘餘晶狀體上皮細胞沿後囊膜之增殖及活動引起。生長因子(例如纖維母細胞生長因子、轉變生長因子、表皮生長因子、肝細胞生長因子、胰島素樣生長因子及介白素IL-1及IL-6)亦可促進上皮細胞遷移(例如參見Awasthi等人(見上文)；Raj等人(見上文))。如本文所論述，藉由衰老細胞產生之該等因子及細胞介素促成SASP。與之相比，活體外研究展示，膠原IV促進晶狀體上皮細胞之黏附(例如參見Olivero等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34 (1993) 2825-2834)。膠原IV、纖連蛋白及層黏蛋白黏附至眼內晶狀體抑制細胞遷移且可減小PCO之風險(例如參見Raj等人，Int. J. Biomed. Sci. 3 (2007) 237-250)。

不期望受限於任一特定理論，藉由本文所闡述抗衰老藥劑選擇性殺死衰老細胞可緩慢或阻礙(延遲、抑制、減緩) IV型膠原網路之混亂。去除衰老細胞及由此清除SASP之發炎性效應可降低或抑制上皮細胞遷移且亦可延遲(抑制)老花眼之發作或降低或緩慢病狀之進行性嚴重程度(例如減緩自輕度至中度或中度至嚴重之發展)。本文所闡述抗衰老藥劑亦可用於白內障後手術以減小PCO發生之可能性。

儘管人類研究尚未獲得細胞衰老與白內障之發生之直接證據，但BubR1減效小鼠在生命早期雙側發生後囊下白內障，從而表明衰老可發揮作用(例如參見Baker等人，Nat. Cell Biol. 10 (2008) 825-836)。白內障係引起視力模糊之眼睛晶狀體之混濁，且若不予以治療可導致失明。為去除白內障，手術係有效的且常規實施的。投與一或多種本文所闡述抗衰老藥劑可引起白內障發生之可能性之降低或可減緩或抑制白內障之進展。白內障之存在及嚴重程度可藉由使用熟習眼科技術者常規實施之方法之眼睛檢查來監測。

在某些實施例中，可將本文所闡述至少一種抗衰老藥劑投與至處於發生老花眼、白內障或黃斑變性之風險下之個體。當人類個體係至少40歲時，可開始使用抗衰老藥劑之治療以延遲或抑制白內障、老花眼及黃斑變性之發作或發生。由於幾乎所有人類發生老花眼，在某些實施例中，在個體達到40歲之後可以如本文所闡述方式將抗衰老藥劑投與至人類個體以延遲或抑制老花眼之發作或發生。

在某些實施例中，衰老相關之疾病或病症係青光眼。青光眼係用於闡述一組引起視野損失之疾病之廣泛術語，經常無任一其他常見症狀。症狀缺乏經常導致青光眼之診斷延遲至疾病之晚期。即使患有青光眼之個體不失明，其視力經常嚴重受損。通常，清液流入及流出眼睛之前部分(稱為前房)。在患有開角型/廣角型青光眼之個體中，此流體排出太緩慢，從而導致眼睛內壓力之增加。若不予以治療，此高壓隨後損害視神經且可導致完全失明。周邊視力損失由視網膜中神經節細胞之死亡引起。神經節細胞係將眼睛連結至腦之具體類型之投射神經元。當對流體流出所需之細胞網路實施SA-β-Gal染色時，青光眼患者中觀察到衰老之四倍增加(例如參見Liton等人，Exp. Gerontol. 40 (2005) 745-748)。

為監測療法對抑制青光眼之進展之效應，標準自動化視野量測(視野測試)係最廣泛使用之技術。另外，已研發若干用於進展檢測之演算法(例如參見Wesselink等人，Arch. Ophthalmol. 127(3) (2009) 270-274及其中參考文獻)。額外方法包含前房角鏡檢查(檢驗小樑網及流體流出眼睛之角度)；成像技術(例如掃描雷射斷層攝影術(例如HRT3)、雷射偏振測定(例如GDX)及光學相干斷層攝影術)；檢眼鏡檢查；及測定中心角膜厚度之測厚計量測。 代謝疾病或病症

藉由投與抗衰老藥劑可治療之衰老相關之疾病或病症包含代謝疾病或病症。該等衰老細胞相關疾病及病症包含糖尿病、代謝症候群、糖尿病性潰瘍及肥胖症。

糖尿病之特徵在於由胰島素產生、胰島素作用或二者之缺陷引起之高含量血糖。成人中所有經診斷糖尿病病例之大部分(90至95%)係2型糖尿病，其特徵在於產生由胰臟之胰島素之逐漸損失。在美國成人中，糖尿病係腎衰竭、非外傷性下肢低位截肢及新失明病例之主要病因。糖尿病係心臟病及中風之主要病因且係美國死亡之第七病因(例如參見疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)，national estimates and general information on diabetes and pre-diabetes in the United States, 2011 ("Diabetes fact sheet"))。本文所闡述抗衰老藥劑可用於治療2型糖尿病、尤其年齡-、飲食-及肥胖症相關之2型糖尿病。

已提出將衰老細胞參與代謝疾病(例如肥胖症及2型糖尿病)作為對損傷或代謝功能障礙之反應(例如參見Tchkonia等人，Aging Cell 9 (2010) 667-684)。來自肥胖小鼠之脂肪組織展示衰老標記物SA-β-Gal、p53及p21之誘導(例如參見Tchkonia等人(見上文)；Minamino等人，Nat. Med. 15 (2009) 1082-1087)。在相同脂肪組織中觀察到促發炎性細胞介素(例如腫瘤壞死因子及Ccl2/MCP1)之伴隨上調(例如參見Min胺基等人(見上文))。肥胖症中衰老細胞中誘導潛在地具有臨床意義，此乃因亦表明促發炎性SASP組分促成2型糖尿病(例如參見Tchkonia等人(見上文))。在小鼠及在人類中，衰老標記物與SASP組分之類似上調模式與糖尿病有關(例如參見Minamino等人(見上文))。因此，包括投與抗衰老藥劑之本文所闡述方法可用於治療或預防2型糖尿病以及肥胖症及代謝症候群。不期望受限於理論，衰老前脂肪細胞與抗衰老藥劑接觸由此殺死衰老前脂肪細胞可為患有糖尿病、肥胖症或代謝症候群中任一者之人提供臨床及健康益處。

可使用業內已知之2型糖尿病之標準診斷方法鑑別罹患2型糖尿病之個體。通常，2型糖尿病之診斷係基於症狀(例如口渴加劇及尿頻、饑餓感增加、體重減輕、疲勞、視力模糊、瘡緩慢癒合或頻繁感染及/或皮膚變黑之區域)、醫療史及/或患者之體檢。處於發生2型糖尿病之風險下之個體包含具有2型糖尿病家族史之彼等及具有其他風險因素(例如超重、脂肪分佈、缺乏活動、種族、年齡、前期糖尿病及/或妊娠性糖尿病)之彼等。

熟習醫藥及臨床技術者可易於測定抗衰老藥劑之有效性。診斷方法中之一種或任一組合可用於監測個體之健康狀態，該等診斷方法包括身體檢查、評價及監測臨床症狀以及實施分析性測試及方法(本文所闡述之彼等)。可(例如)藉由分析葡萄糖及胰島素耐受性、能量消耗、身體組合物、脂肪組織、骨骼肌及肝發炎及/或脂毒性(藉由活體內成像測定肌肉及肝脂質及藉由組織學測定肌肉、肝、骨髓及胰臟細胞脂質累積及發炎)來監測接受用於治療或預防糖尿病之本文所闡述一或多種抗衰老藥劑之個體。已知2型糖尿病之其他特性特徵或表型且可按照本文所闡述及藉由使用業內已知且常規實施之其他方法及技術來分析。

肥胖症及肥胖症相關病症用於係指身體質量顯著大於其理想身高及體格之個體之病狀。身體質量指數(BMI)係用於測定超重之量測工具且根據個體之身高及重量計算。當一個人之BMI為25-29時，認為該人類超重；當一個人之BMI為30-39時，認為該人肥胖且當一個人之BMI為＞ 40時，認為該人嚴重肥胖。因此，術語肥胖症及肥胖症相關係指身體質量指數大於30、大於35或大於40之人類個體。BMI未捕獲之肥胖症之類別業內稱為「腹部肥胖症」，其係關於個體中部周圍之多餘脂肪，係健康之重要因素，甚至獨立於BMI。腹部肥胖症之最簡單及最常用量測係腰圍大小。通常女性中之腹部肥胖症定義為腰圍大小35英吋或較高，且男性中定義為腰圍大小40英吋或較高。用於測定肥胖症之更複雜方法需要特殊設備(例如磁共振成像或雙能量X射線吸收測定法機器)。

與糖尿病及衰老有關之病狀或病症係糖尿病性潰瘍(亦即，糖尿病性傷口)。潰瘍係皮膚之破損，其可延伸至涉及皮下組織或甚至肌肉或骨。該等病灶(尤其)發生在下肢上。患有糖尿病性靜脈潰瘍之患者在慢性傷口部位展現細胞衰老之存在升高(例如參見Stanley等人，J. Vas. Surg. 33 (2001) 1206-1211)。在慢性傷口部位(例如糖尿病性潰瘍)亦觀察到慢性炎症(例如參見Goren等人，Am. J. Pathol. 168 (2006) 65-77)，從而表明衰老細胞之促發炎性細胞介素表型在病況中發揮作用。

患有2型糖尿病或處於發生2型糖尿病之風險之個體下可患有代謝症候群。人類之代謝症候群通常與肥胖症有關且其特徵在於一或多種心血管疾病、脂肪肝、高脂血症、糖尿病及胰島素抗性。患有代謝症候群之個體可呈現一組代謝病症或異常(其可包含(例如)高血壓、2型糖尿病、高脂血症、血脂異常(例如高甘油三酸酯血症、高膽固醇血症)、胰島素抗性、脂肪肝(脂肪性肝炎)、高血壓、動脈粥樣硬化及其他代謝病症中之一或多者)。 腎功能障礙

老年人中出現腎臟病況(例如腎小球疾病)且可藉由投與本文所闡述之抗衰老化合物來治療。腎小球腎炎之特徵在於腎之發炎及兩種蛋白質(IL1α及IL1β)之表現(例如參見Niemir等人，Kidney Int. 52 (1997) 393-403)。IL1α及IL1β認為係SASP之主調控因子(例如參見Coppe等人，PLoS. Biol. 6 (2008) 2853-2868)。腎小球疾病與衰老細胞之存在升高有關，尤其在纖維化腎中(例如參見Sis等人，Kidney Int. 71 (2007) 218-226)。 皮膚 疾病或病症

藉由投與本文所闡述化合物可治療之疾病或病症包含皮膚疾病或病症。該等疾病及病症包含牛皮癬及濕疹，其亦係發炎性疾病且上文已更詳細論述。其他皮膚疾病及病症包含皺紋(因衰老而產生之皺紋)；瘙癢(與糖尿病及衰老有關聯)；感覺遲鈍(與糖尿病及多發性硬化有關聯之化學療法副作用)；牛皮癬(如所述)及其他丘疹鱗屑性病症(例如紅皮症、扁平苔蘚及苔蘚樣皮病)；異位性皮膚炎(濕疹形式及與發炎有關)；濕疹爆發(通常在衰老患者中觀察到及與某些藥物之副作用有關聯)。與衰老有關之其他皮膚疾病及病症包含嗜酸性皮膚病(與血液學癌症之某些種類有關聯)；反應性嗜中性皮膚病(與潛在疾病(例如發炎性腸症候群)相關)；天皰瘡(自體免疫疾病其中自體抗體針對橋粒芯蛋白形成)；類天皰瘡及其他免疫性大皰性皮膚病(皮膚之自體免疫起泡)；與衰老有關聯之皮膚之纖維組織細胞增殖；及更常見於老年群體中之皮膚淋巴瘤。可根據本文所闡述方法可治療之其他皮膚疾病包含皮膚狼瘡，其係紅斑狼瘡之症狀。晚發性狼瘡可與T細胞及B細胞及細胞介素之功能降低(亦即，減弱) (免疫衰老)有關聯。可使用本文所闡述化合物治療之再其他皮膚學適應症包含(但不限於)斑塊牛皮癬、皮膚炎及由癌症療法(化學療法或輻射)誘導之脫髮、白斑病、斑禿、化膿性汗腺炎、慢性自發性蕁麻疹、光化性角化病及脂溢性角化病。 轉移

在一些實施例中，提供治療或預防(亦即，減小發生或發展之可能性)衰老細胞相關之疾病(或病症或病狀) (其係轉移)之方法。根據本文所闡述方法，本文所闡述抗衰老藥劑亦可用於治療或預防(亦即，減小發生之可能性)自身體中之一種器官或組織至另一器官或組織之轉移(亦即，癌症或腫瘤細胞之擴散及散播)。

衰老細胞相關之疾病或病症包含轉移，且患有癌症之個體可受益於投與用於抑制轉移之如本文所闡述抗衰老藥劑。當根據本文所闡述方法投與至患有癌症之個體時，此一抗衰老藥劑可抑制腫瘤增殖。當癌細胞(亦即，腫瘤細胞)超出其起源及初始定殖之解剖學部位擴散至遍佈個體體內之其他區域時，癌症之轉移發生。可藉由腫瘤大小(其可以熟習此項技術者所熟悉之各種方式(例如藉由PET掃描、MRI、CAT掃描、生檢)量測)來測定腫瘤增殖。治療劑對腫瘤增殖之效應亦可藉由檢查腫瘤細胞之分化來評估。

如本文及業內所用，術語癌症或腫瘤係臨床闡釋性術語，其涵蓋通常特徵在於展現不正常細胞增殖之細胞之疾病。術語癌症通常用於闡述惡性腫瘤或腫瘤引起之疾病狀態。或者，業內可將異常生長稱為贅瘤。術語腫瘤(例如在提及組織時)一般係指任一異常組織生長，其特徵至少部分在於過度及異常細胞增殖。腫瘤可為轉移型且能超出其起源及初始定殖之解剖學部位擴散至遍佈個體體內之其他區域。癌症可包括實體腫瘤或可包括「液體」腫瘤(例如白血病及其他血癌)。

癌症療法(例如輻射及某些化學療法藥物)誘導細胞衰老。衰老細胞之存在增加發炎性分子之分泌，促進腫瘤進展，其可包含促進腫瘤生長及增加腫瘤大小，促進轉移及改變分化。當破壞衰老細胞時，顯著抑制腫瘤進展，從而使腫瘤大小較小且觀察到極少或無轉移性生長(例如參見國際公開案第WO 2013/090645號)。

在一些實施例中，提供藉由投與如本文所闡述抗衰老藥劑來預防(亦即，減小發生之可能性)、抑制或延緩患有癌症之個體之轉移之方法。在其他實施例中，在不超過7天或14天之治療窗期(亦即，療程)內之一或多天投與抗衰老藥劑。在再其他實施例中，療程不超過2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或不超過21天。在再其他實施例中，療程係一天。在再其他實施例中，在不超過7天或14天之治療窗期內兩天或更多天投與抗衰老藥劑。

由於癌症療法(例如輻射及某些化學療法藥物(例如多柔比星、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、吉西他濱(gemcitabine)、泊馬度胺(pomalidomide)、來那度胺(lenalidomide))可誘導細胞衰老，故可在化學療法或放射療法之後投與本文所闡述抗衰老藥劑以殺死(或促進殺死)該等衰老細胞。如本文所論述及業內所理解，衰老之建立(例如由衰老相關之分泌表型(SASP)之存在展示)在數天內發生；由此，當衰老已建立時，開始投與抗衰老藥劑以殺死衰老細胞及由此減小轉移發生之可能性或減小轉移之程度。如本文所論述，投與抗衰老藥劑之以下療程可用於本文所闡述方法中以治療或預防(亦即，減小發生之可能性或降低嚴重程度)化學療法或放射療法副作用。

在某些實施例中，當在至少一天接受治療(亦即，化學療法或放射療法))隨後至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 (或約2週)、15、16、17、18、19、20、21(或約3週)天或約4週(約一個月)停止治療(亦即，停止化學或放射療法)之治療週期中投與化學療法或放射療法時，在停止治療時間間隔(時間段)期間投與抗衰老藥劑一或多天，該投與在停止治療時間間隔之第二天或之後開始且在停止治療時間間隔之最後一天或之前結束。以闡釋性實例之方式，若n係停止治療之天數，則然後在停止治療時間間隔之至少一天且不超過n-1天投與抗衰老藥劑。在一些實施例中，當在至少一天接受治療(亦即，化學療法或放射療法)隨後至少一週停止治療之治療週期投與化學療法或放射療法時，在停止治療時間間隔期間之一或多天投與抗衰老藥劑，該投與在停止治療時間間隔之第二天或之後開始且在停止治療時間間隔之最後一天或之前結束。

化學療法可稱為化學療法、化學治療劑或化學治療藥。多種化學治療劑係稱為有機小分子之化合物。化學療法係亦用於闡述投與以治療特定癌症之化學治療藥之組合之術語。如熟習此項技術者所理解，化學療法亦可係指兩種或更多種化學治療分子之組合，其係協同投與且可將其稱為組合化學療法。諸多化學治療藥用於腫瘤學領域且包含(但不限於)烷基化劑；抗代謝物；蒽環、植物生物鹼；及拓樸異構酶抑制劑。

可轉移癌症可為實體腫瘤或可為液體腫瘤(例如血癌，例如白血病)。業內將係液體腫瘤之癌症歸類為彼等在血液、骨髓及淋巴結中發生者且通常包含白血病(骨髓性及淋巴細胞性)、淋巴瘤(例如何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma))及黑色素瘤(包含多發性骨髓瘤)。白血病包含(例如)急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及發樣細胞白血病。係實體腫瘤且以較大頻率在人類中發生之癌症包含(例如)前列腺癌、睪丸癌、乳癌、腦癌、胰臟癌、結腸癌、甲狀腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、皮膚癌(包含鱗狀細胞皮膚癌)、腎癌、頭頸癌、喉癌、鼻、口腔、喉等之潮濕黏膜內襯形成之鱗狀癌、膀胱癌、骨肉瘤(骨癌)、子宮頸癌、子宮內膜癌、食道癌、肝癌及腎癌。在某些具體實施例中，藉由本文所闡述方法治療或預防(亦即，減小發生或發展之可能性)之衰老細胞相關之疾病或病症係黑色素瘤細胞、前列腺癌細胞、睪丸癌細胞、乳癌細胞、腦癌細胞、胰臟癌細胞、結腸癌細胞、甲狀腺癌細胞、胃癌細胞、肺癌細胞、卵巢癌細胞、卡波西氏肉瘤細胞、皮膚癌細胞、腎癌細胞、頭或頸癌細胞、喉癌細胞、鱗狀癌細胞、膀胱癌細胞、骨肉瘤細胞、子宮頸癌細胞、子宮內膜癌細胞、食道癌細胞、肝癌細胞或腎癌細胞之轉移。

本文所闡述方法亦可用於抑制、延緩或減緩醫藥領域中所闡述任一類型之腫瘤之轉移性癌症之進展。癌症(腫瘤)之類型包含以下各項：腎上腺皮質癌、兒童腎上腺皮質癌、艾滋病相關癌症、肛門癌、闌尾癌、基底細胞癌、兒童基底細胞癌、膀胱癌、兒童膀胱癌、骨癌、腦瘤、兒童星細胞瘤、兒童腦幹神經膠質瘤、兒童中樞神經系統非典型畸胎/類橫紋肌細胞瘤、兒童中樞神經系統胚胎細胞瘤、兒童中樞神經系統生殖細胞瘤、兒童顱咽管瘤腦瘤、兒童室管膜瘤腦瘤、乳癌、兒童枝氣管腫瘤、類癌瘤、兒童類癌瘤、胃腸類癌瘤、原發部位不明癌、兒童原發部位不明癌、兒童心(心臟)腫瘤、宮頸癌、兒童宮頸癌、兒童脊索瘤、慢性骨髓增殖性病症、結腸癌、結腸直腸癌、兒童結腸直腸癌、肝外膽管癌、原位導管癌(DCIS)、子宮內膜癌、食道癌、兒童食道癌、兒童嗅成感覺神經細胞瘤、眼癌、骨惡性纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃(胃部)癌、兒童胃(胃部)癌、胃腸道基質瘤(GIST)、兒童胃腸道基質瘤(GIST)、兒童顱外胚細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、妊娠滋養層細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸癌、兒童頭頸癌、肝細胞(肝)癌、下咽癌、腎癌、腎細胞腎癌、威爾姆斯瘤(Wilms tumor)、兒童腎腫瘤、蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、兒童喉癌、白血病、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、發樣細胞白血病、唇癌、肝癌(原發性)、兒童肝癌(原發性)、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、艾滋病相關淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮膚t細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤(CNS)、黑色素瘤、兒童黑色素瘤、眼內(眼)黑色素瘤、莫克爾氏細胞癌(Merkel細胞癌)、惡性間皮瘤、兒童惡性間皮瘤、原發灶不明之頸轉移性鱗癌、涉及 NUT基因之中線道癌、口腔癌、兒童多發性內分泌贅瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症後群、骨髓發育不良贅瘤、骨髓增殖性贅瘤、多發性骨髓瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、兒童鼻咽癌、神經胚細胞瘤、口癌、兒童口癌、口咽癌、卵巢癌、兒童卵巢癌、上皮卵巢癌、低度惡性潛能腫瘤卵巢癌、胰臟癌、兒童胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤(胰島細胞腫瘤)、兒童乳頭狀瘤、副神經節瘤、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、垂體瘤、漿細胞贅瘤、兒童胸膜肺胚細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂移行細胞癌、視網膜胚細胞瘤、唾液腺癌、兒童唾液腺癌、尤恩氏肉瘤(ewing sarcoma)家族腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、兒童橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、子宮肉瘤、西紮利氏症候群(Sezary syndrome)、兒童皮膚癌、非黑色素瘤皮膚癌、小腸癌、鱗狀細胞癌、兒童鱗狀細胞癌、睾丸癌、兒童睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、兒童胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、兒童甲狀腺癌、輸尿管移行細胞癌、尿道癌、子宮內膜子宮癌、陰道癌、外陰癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)。 化學療法及放射療法副作用

在其他實施例中，衰老細胞相關之病症或病狀係化學治療副作用或放射療法副作用。誘導非癌細胞衰老之化學治療劑之實例包含蒽環(例如多柔比星、柔紅黴素(daunorubicin))；紫杉醇(taxol) (例如太平洋紫杉醇(paclitaxel))；吉西他濱；泊馬度胺及來那度胺。如本文所闡述之所投與一或多種抗衰老藥劑可用於治療及/或預防(亦即，減小可能性或發生)化學治療副作用或放射療法副作用。去除或破壞衰老細胞可改善急性毒性，包含含有化學療法或放射療法之能量不平衡之急性毒性。急性毒性副作用包含(但不限於)胃腸毒性(例如噁心、嘔吐、便秘、厭食、腹瀉)、周圍神經病變、疲勞、不適、低體力活動、血液毒性(例如貧血)、肝毒性、禿髮(脫髮)、疼痛、感染、黏膜炎、體液瀦留、皮膚毒性(例如皮疹、皮炎、色素沉著過度、蕁麻疹、光敏感性、指甲變化)、口腔(例如口腔黏膜炎)、齒齦或喉問題，或由化學療法或放射療法引起之任一毒性副作用。例如，可藉由本文所闡述方法來改善由放射療法或化學療法引起之毒性副作用。因此，在某些實施例中，本文提供用於改善(減小、抑制或預防發生(亦即，減小發生之可能性))接受療法之個體之化學療法或放射療法或二者之毒性副作用(亦即，有害副作用)之急性毒性或減小嚴重程度的方法，其中該方法包括向個體投與選擇性殺死、去除、或破壞或促進選擇性破壞衰老細胞之藥劑。可藉由上文所闡述用於治療/預防轉移之相同療程來達成本文所闡述之用於治療化學療法或放射療法副作用或減小其發生之可能性或減小其嚴重程度之抗衰老藥劑的投與。如針對治療或預防(亦即，減小發生之可能性)轉移所闡述，在停止化學療法或停止輻射療法時間間隔期間或在完成化學療法或放射療法治療方案之後投與抗衰老藥劑。

在更特定實施例中，急性毒性係包括能量不平衡之急性毒性且可包括以下中之一或多者：體重減輕、內分泌變化(例如激素不平衡、激素信號傳導之變化)及身體組成之變化。在某些實施例中，包括能量不平衡之急性毒性係關於個體進行體力活動之能力降低或減小，如能量消耗相比在未接受醫藥療法之個體中所觀察到者降低或減弱所指示。以非限制性實例之方式，此一包括能量不平衡之急性毒性效應包含低體力活動。在其他實施例中，能量不平衡包括疲勞或不適。

在一些實施例中，藉由本文所闡述抗衰老藥劑擬治療或預防(亦即，減小發生之可能性)之化學療法副作用係心臟毒性。可使用減小、改善或降低蒽環之心臟毒性之本文所闡述一或多種抗衰老藥劑治療正在使用蒽環(例如多柔比星、柔紅黴素)治療之患有癌症之個體。如醫學技術充分瞭解，由於與蒽環有關之心臟毒性，即使癌症對藥物做出反應，個體可接受之最大終身劑量有限。投與一或多種抗衰老藥劑可降低心臟毒性，從而可向個體投與額外量之蒽環，從而引起與癌症疾病相關之預後改善。在一些實施例中，心臟毒性由投與蒽環(例如多柔比星)引起。多柔比星係蒽環拓樸異構酶抑制劑，其經批准用於治療在基於鉑之療法失敗之後之卵巢癌患者；在原發性全身化學療法失敗或對療法耐受不良之後之卡波西氏肉瘤患者；或與硼替佐米(bortezomib)組合用於先前未接受硼替佐米或已接受至少一種先前療法之多發性骨髓瘤患者。若患者之總終身劑量超過550 mg/m ²，則多柔比星可引起心肌損害，從而可導致充血性心臟衰竭。若患者亦接受縱隔輻照或另一心臟毒性藥物，則心臟毒性可在甚至更低劑量發生。

在其他實施例中，本文所闡述抗衰老藥劑可用於如本文所提供用於改善慢性或長期副作用之方法。慢性毒性副作用通常由多次暴露於化學療法或放射療法或在較長時間段內投與化學療法或放射療法引起。某些毒性效應在治療之後很久才出現(亦稱為晚發毒性效應)且由療法對器官或系統之損傷引起。在兒童期期間治療癌症之患者中觀察到器官功能障礙(例如神經學、肺、心血管及內分泌功能障礙)(例如參見Hudson等人，JAMA 309 92013) 2371-2381)。不期望受限於任一特定理論，藉由破壞衰老細胞、藉由化學療法或放射療法誘導衰老之特定正常細胞，可減小慢性副作用發生之可能性，或可減小或減弱慢性副作用之嚴重程度，或可延遲慢性副作用發作之時間。以非限制性實例之方式，在接受化學療法或輻射療法之個體中發生之慢性及/或晚發毒性副作用包含心肌病、充血性心臟病、發炎、提前停經、骨質疏鬆症、不孕症、認知功能受損、周圍神經病變、繼發性癌症、白內障及其他視力問題、聽力損失、慢性疲勞、肺容量降低及肺病。

另外，藉由投與抗衰老藥劑殺死或去除患有癌症之個體之衰老細胞，與未投與抗衰老藥劑相比，對化學療法或放射療法之敏感性可以臨床上或統計學上顯著方式增強。換言之，當將抗衰老藥劑投與至使用各別化學療法或放射療法治療之個體時，可抑制化學療法或放射療法抗性之發生。 年齡相關性疾病及病症

本文所闡述抗衰老藥劑選擇性殺死衰老細胞。以此方式，在衰老之過程期間靶向衰老細胞可為預防性策略。因此，將本文所闡述抗衰老藥劑投與至個體可預防並存病並延遲老年個體之死亡率。另外，選擇性殺死衰老細胞可加強免疫系統，延長健康壽命並改善個體之生活品質。

抗衰老藥劑亦可用於治療或預防(亦即，減小發生之可能性)年齡相關性疾病或病症，該年齡相關性疾病或病症作為自然衰老過程之部分發生或當個體暴露於衰老誘導劑或因素(例如輻照、化學療法、吸用煙草、高脂肪/高糖飲食、其他環境因素)時發生。年齡相關性病症或疾病或年齡敏感性狀可與衰老誘導刺激有關。本文所闡述治療方法之效能可表現為降低與衰老誘導刺激有關之年齡相關性病症或年齡敏感性狀之症狀數量、降低一或多種症狀之嚴重程度或延遲與衰老誘導刺激有關之年齡相關性病症或年齡敏感性狀之進展。在其他實施例中，預防與衰老誘導刺激有關之年齡相關性病症或年齡敏感性狀係指預防(亦即，減小發生之可能性)或延遲與衰老誘導刺激有關之年齡相關性病症或年齡敏感性狀之發作、或與衰老誘導刺激有關之一或多種年齡相關性病症或年齡敏感性狀之復發。年齡相關性疾病或病狀包含(例如)腎功能障礙、脊柱後凸、椎間盤突出、脆弱症、脫髮、聽力損失、視力損失(失明或視力受損)、肌肉疲勞、皮膚條件、皮膚痣、糖尿病、代謝症候群及肌肉衰減症。視力損失係指個體先前有視力但後來不存在視力。已研發各種量表以闡述基於視敏度之視力及視力損失之程度。年齡相關性疾病及病狀亦包含皮膚病狀，例如(但不限於)，治療以下病狀中之一或多者：皺紋(包含表皮細紋)；色素沉著過度；瘢痕；瘢痕瘤；皮膚炎；牛皮癬；濕疹(包含脂溢性濕疹)；酒渣鼻；白斑病；尋常型魚鱗病；皮肌炎及光線性角化病。脆弱症定義為臨床上可辨識脆弱性增加之狀態，其由多個生理系統之衰老相關之儲備及功能下降引起，並損害個體應對日常或急性應激源之能力。脆弱症之特徵可在於能量學特性受損(例如低握力、低能量、減緩步行速度、低體力活動及/或不期望體重減輕)。研究表明，當觀察到上述五種特徵中之三種時，患者可經診斷患有脆弱症(例如參見Fried等人，J. Gerontol. A Biol. Sci. Med, Sci.56(3) (2001) M146-M156; Xue, Clin. Geriatr. Med. 27(1) (2001) 1-15)。在某些實施例中，可藉由投與抗衰老藥劑來治療或預防(亦即，減小發生之可能性)衰老及與衰老相關之疾病及病症。抗衰老藥劑可抑制成人幹細胞之衰老或抑制累積、殺死或促進去除已衰老之成人幹細胞。預防幹細胞衰老以維持組織之再生能力之重要性論述於(例如) Park等人，J. Clin. Invest. 113 (2004) 175-179;及Sousa-Victor, Nature 506 (2014) 316-321中。

業內已知量測衰老之方法。例如，可藉由非椎體骨折事件、髖骨折事件、總骨折事件、椎體骨折事件、重複骨折事件、骨折之後功能恢復、腰脊柱及髖處骨礦物質密度降低、膝關節彎曲率、NSAID使用、疼痛關節之數量及骨關節炎來量測骨中之衰老。亦可藉由功能下降、跌倒率、反應時間及握力、上下肢處之肌肉質量降低及雙重任務10米步行速度來量測肌肉中之衰老。另外，可藉由收縮及舒張血壓變化、高血壓事件、主要心血管事件(例如心肌梗塞、中風、充血性心臟病及心血管死亡率)來量測心血管系統中之衰老。另外，可藉由認知下降、抑鬱症事件及失智症事件來量測腦中之衰老。同樣，可藉由感染率、上呼吸道感染率、類流感病況率、導致住院之嚴重感染事件、癌症事件、植入感染率及胃腸道感染率來量測免疫系統中之衰老。衰老之其他適應症可包含(但不限於)口腔健康下降、牙齒損失、GI症狀發生率、空腹葡萄糖及/或胰島素含量之變化、身體組成、腎功能下降、生活品質、日常生活活動方面之殘疾事件及入住療養院事件。業內已知量測皮膚衰老之方法且可包含經表皮水損失(TEWL)、皮膚含水量、皮膚彈性、魚尾紋面積比分析、敏感性、光彩度、粗糙度、斑點、鬆弛度、皮膚色調均質性、柔軟度及浮凸(深度變化)。

當與若個體未接受治療之預計存活期相比時，投與本文所闡述抗衰老藥劑可延長延長存活期。需要治療之個體包含患有疾病或病症之彼等以及易於患有或處於發生疾病或病症之風險下之個體，及擬預防性治療疾病、病狀或病症之彼等。個體可具有發生受益於清除衰老細胞之疾病或病症之遺傳傾向，或可處於某一年齡，其中接受抗衰老藥劑將提供臨床益處以延遲疾病(包含年齡相關性疾病或病症)之發生或減小其嚴重程度。

在其他實施例中，提供用於治療衰老相關之疾病或病症之方法，其進一步包括鑑別受益於使用本文所闡述抗衰老藥劑之治療(亦即，表型分析；個體化治療)之個體。此方法包括首先檢測個體(例如個體之特定器官或組織)中之衰老細胞之含量。可自個體獲得生物試樣，例如血樣、血清或血漿試樣、生檢樣品、體液(例如肺灌洗液,腹水、黏膜洗液、滑液、玻璃體液、脊髓液)、骨髓、淋巴結、組織移植物、器官培養或來自個體之任一其他組織或細胞製劑。可根據本文所闡述活體外分析或技術中之任一者測定衰老細胞之含量。例如，可藉由形態學(例如如藉由顯微術查看)；衰老相關之標記物(例如衰老相關之-半乳糖苷酶(SA-β-gal)、p16INK4a、p21、PAI-1)或任一或多種SASP因子(例如IL-6、MMP3)之產生來檢測衰老細胞。生物試樣之衰老細胞及非衰老細胞亦可用於活體外細胞分析，其中細胞暴露於任一種本文所闡述抗衰老藥劑以測定抗衰老藥劑殺死個體之衰老細胞之能力，而不期望對非衰老細胞產生毒性。另外，在使用抗衰老藥劑治療之前、期間及之後，該等方法可用於監測個體之衰老細胞之含量。在某些實施例中，可檢測衰老細胞之存在(例如，藉由測定mRNA之衰老細胞標記物表現之程度)，且可相應地調節療程及/或非治療間隔。 治療及預防 GPX4 疾病及病症之方法

提供治療、預防或改善個體之麩胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)相關之疾病之症狀的方法，該方法包括投與有效量之一或多種本文所揭示化合物或本文所揭示組合物。在一些實施例中，GPX4相關之疾病係癌症、神經官能性病症、神經退化性病症、脊柱骨幹骺相關發育不良、混合性腦癱、腦橋小腦發育不全症或雄性不育。

在一些實施例中，GPX4相關之疾病係癌症。癌症之非限制實例包含肝細胞癌、肉瘤、神經膠質瘤、腎細胞癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、胰臟癌、黑色素瘤、結腸癌、瀰漫性大 B細胞淋巴瘤、白血病、肺癌、透明細胞癌或非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症係肝細胞癌。在其他實施例中，癌症係轉移性的。在再其他實施例中，癌症對鐵死亡高度敏感。在再其他實施例中，癌症對標準癌症治療係難治性的。在再其他實施例中，癌症具有間質特徵。在再其他實施例中，癌症係多個療法抗性癌症。

本文亦提供用於調節個體之GPX4之活性之方法，其包括投與有效量之本文所揭示一或多種化合物或本文所揭示組合物。在一些實施例中，調節包括抑制GPX4活性。

本文亦提供用於增加個體之過氧化物含量之方法，其包括投與本文所揭示有效量之一或多種化合物或本文所揭示組合物。過氧化物之非限制性實例包含過氧化氫、有機氫過氧化物、脂質過氧化物及其組合。

本文亦提供用於誘導細胞之鐵死亡之方法，其包括使細胞與有效量之本文所揭示一或多種化合物或本文所揭示組合物接觸。細胞可具有異常脂質累積。在一些實施例中，細胞係癌細胞，其包含(但不限於)肝細胞癌、肉瘤、神經膠質瘤、腎細胞癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、胰臟癌、黑色素瘤、結腸癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、白血病、肺癌、透明細胞癌或非小細胞肺癌細胞。在其他實施例中，癌細胞係肝細胞癌細胞。

在一些實施例中，癌細胞係轉移性的。在其他實施例中，癌細胞對鐵死亡高度敏感。在再其他實施例中，癌症具有間質特徵。在再其他實施例中，癌症係多個療法抗性癌症。

可藉由NADPH豐度、GCH1表現、NF2-YAP活性、EMT印記及GPX4表現來鑑別對鐵死亡之超敏性。在一些實施例中，癌細胞係選自由以下組成之群：肝細胞癌、肉瘤、神經膠質瘤、腎細胞癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、胰臟癌、黑色素瘤、結腸癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、白血病、肺癌、透明細胞癌或非小細胞肺癌細胞。在一些實施例中，癌症係肝細胞癌細胞。 醫藥組合物及投與方法

本文亦提供醫藥組合物，其包括如本文所闡述抗衰老藥劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑(其亦可稱為醫藥上適宜賦形劑或載劑(亦即，不干擾活性成分之活性之無毒材料))。醫藥組合物可為無菌水性或非水性溶液、懸浮液或乳液(例如微乳液)。本文所闡述賦形劑僅為實例且絕不係限制性的。有效量或治療有效量係指有效產生期望治療性效應之投與至個體之一或多種抗衰老藥劑之量，無論作為單次劑量或作為一系列劑量之一部分。

當向個體投與兩種或更多種抗衰老藥劑以治療本文所闡述疾病或病症時，可將抗衰老藥劑中之每一者調配成單獨醫藥組合物。可製備包括單獨醫藥組合物(為方便起見，可將其稱為(例如)第一醫藥組合物及第二醫藥組合物)中之每一者之醫藥製劑，該等醫藥組合物分別包括第一及第二抗衰老藥劑中之每一者。可同時(at the same time) (亦即，同時(concurrently))且經由相同投與途徑投與或可在不同時間藉由相同或不同投與途徑投與製劑中之每一醫藥組合物。或者，可將兩種或更多種抗衰老藥劑在單一醫藥組合物中調配在一起。

在其他實施例中，可向有需要之個體投與至少一種抗衰老藥劑與至少一種mTOR、NF-　B或PI3K路徑抑制劑之組合。當至少一種抗衰老藥劑與TOR、NF-　B或PI3K路徑中之一或多者之抑制劑一起用於用以選擇性殺死衰老細胞之本文所闡述方法時，可將藥劑中之每一者調配成相同醫藥組合物或調配成單獨醫藥組合物。可製備包括單獨醫藥組合物(為方便起見，可將其稱為(例如)第一醫藥組合物及第二醫藥組合物)中之每一者之醫藥製劑，該等醫藥組合物分別包括抗衰老藥劑及TOR、NF-　B或PI3K路徑中之一或多者之抑制劑中之每一者。可同時且經由相同投與途徑投與或可在不同時間藉由相同或不同投與途徑投與製劑中之每一醫藥組合物。

可藉由測定抗衰老藥劑在來自個體之生物流體(例如在血液、血液部分(例如血清)及/或尿液及/或其他生物試樣)中之含量來監測投與個體之抗衰老藥劑(或其一或多種代謝產物)之藥代動力學。業內實施且本文所闡述檢測藥劑之任一方法可用於量測在療程期間抗衰老藥劑之含量。

本文所闡述用於治療衰老細胞相關之疾病或病症之抗衰老藥劑之劑量可取決於個體之病狀，亦即，疾病階段、疾病引起之症狀之嚴重程度、一般健康狀態以及年齡、性別及體重以及熟習醫學技術者明瞭之其他因素。醫藥組合物可按照熟習醫學技術者所確定之適合擬治療疾病之方式投與。除本文及上文所闡述之與使用抗衰老藥劑治療衰老相關之疾病或病症相關之因素外，亦可藉由諸如患者之病狀、患者之疾病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與方法等因素來確定或調節抗衰老藥劑之適宜投與持續時間及頻率。藥劑之最佳劑量通常可使用實驗模型及/或臨床試驗來確定。最佳劑量可取決於個體之身體質量、體重或血容量。通常較佳使用足以提供有效治療之最小劑量。對本文所闡述抗衰老藥劑之臨床前及臨床研究(包含投與用於預防益處時)之設計及執行為熟習相關技術者所熟知。當投與兩種或更多種抗衰老藥劑以治療衰老相關之疾病或病症時，每一抗衰老藥劑之最佳劑量與單獨施用任一試劑作為單一藥劑療法時不同，例如更少。在某些實施例中，兩種抗衰老藥劑組合協同地或疊加地起作用，且任一藥劑較單獨投與時可以更少量使用。每天可投與之抗衰老藥劑之量可為(例如) 0.01 mg/kg至100 mg/kg (例如約0.1至1 mg/kg、約1至10 mg/kg、約10-50 mg/kg、約50-100 mg/kg)體重。在其他實施例中，每天可投與之抗衰老藥劑之量係約0.01 mg/kg至1000 mg/kg、約100-500 mg/kg或約500-1000 mg/kg體重。針對擬治療之衰老相關之疾病或病症，最佳劑量(每天或每療程)可不同且亦可隨投與途徑及治療性方案而變化。

可藉由使用業內常規實施之技術來將包括抗衰老藥劑之醫藥組合物以適合遞送方法之方式調配。組合物可呈固體(例如錠劑、膠囊)、半固體(例如凝膠)、液體或氣體(氣溶膠)之形式。在其他某些具體實施例中，以濃注輸注形式投與抗衰老藥劑(或包括其之醫藥組合物)。在某些實施例中，當藉由輸注來遞送抗衰老藥劑時，根據熟習醫學技術者常規實施之技術，經由血管將抗衰老藥劑遞送至包括擬殺死衰老細胞之器官或組織。

醫藥上可接受之賦形劑為醫藥領域所熟知且闡述於(例如)以下文獻中：Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety，第5版，2006；及 Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub.Co., Easton, Pa. (2005))。醫藥上可接受之實例性賦形劑包含具有生理pH之無菌鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。可在醫藥組合物中提供防腐劑、穩定劑、染料、緩衝液及諸如此類。此外，亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。一般而言，基於投與模式以及活性成分之化學組成選擇賦形劑之類型。或者，可將本文所闡述組合物調配成凍乾產物。本文所闡述組合物可經凍乾或以其他方式調配成凍乾產物，在投與時使用一或多種適當賦形劑溶液溶解及/或稀釋組合物之藥劑。在其他實施例中，使用業內已知及實施之技術可將藥劑囊封於脂質體內。醫藥組合物可經調配用於本文及業內所闡述之任一適當之投與方式。

可藉由熟習此項技術者已知之若干途徑中之任一者將醫藥組合物遞送至有需要之個體。以非限制性實例之方式，組合物可經口、經靜脈內、經腹膜腔內、藉由輸注(例如濃注輸注)、經皮下、經腸、直腸、鼻內、藉由吸入、經頰、舌下、肌內、經真皮、真皮內、經局部、眼內、陰道、直腸或藉由顱內注射或其任一組合遞送。在某些實施例中，如上文所闡述，劑量之投與係經由靜脈內、腹膜腔內、直接投與至靶組織或器官或皮下途徑。在某些實施例中，遞送方法包含藥物包衣或滲透之支架，其中藥物係抗衰老藥劑。本文中更詳細地闡述適於該等遞送方法之調配物。

在某些實施例中，將抗衰老藥劑(其可與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合以形成醫藥組合物)直接投與至包括促成疾病或病症之表現之衰老細胞之靶組織或器官。在治療骨關節炎時之具體實施例中，將至少一種抗衰老藥劑直接投與至有需要之個體之骨關節炎關節(亦即，經關節內)。在其他具體實施例中，可經由局部、經真皮、真皮內或皮下途徑將抗衰老藥劑投與至關節。在其他某些實施例中，本文提供用於藉由直接投與至動脈來治療與動脈硬化有關之心血管疾病或病症(例如動脈粥樣硬化)之方法。在其他實施例中，可藉由(例如)吸入、經鼻內、藉由插管或經鞘內來投與用於治療衰老相關之肺疾病或病症之抗衰老藥劑(其可與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合以形成醫藥組合物)以將抗衰老藥劑更直接地提供至受影響肺組織。以另一非限制性實例之方式，可藉由注射(例如眼內或玻璃體內)或藉由在眼瞼下方結膜施用乳霜、軟膏、凝膠或滴眼劑來將抗衰老藥劑(或包括抗衰老藥劑之醫藥組合物)直接遞送至眼睛。在更特定實施例中，抗衰老藥劑或包括抗衰老藥劑之醫藥組合物可調配成定時釋放(亦稱為持續釋放、受控釋放)組合物或可以濃注輸注形式投與。

醫藥組合物(例如用於口服投與或用於注射、輸注、皮下遞送、肌內遞送、腹膜腔內遞送或其他方法)可呈液體形式。液體醫藥組合物可包含(例如)以下中之一或多者：無菌稀釋劑(例如水、鹽水溶液、較佳地生理鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉、可用作溶劑或懸浮介質之不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑)；抗細菌劑；抗氧化劑；螯合劑；諸如氯化鈉或右旋糖等用於調節張力之緩衝液及藥劑。非經腸組合物可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。較佳使用生理鹽水，且可注射醫藥組合物較佳地係無菌的。在其他實施例中，為治療眼科病狀或疾病，可以滴眼劑之形式將液體醫藥組合物施用至眼睛。液體醫藥組合物可為經口遞送的。

對於經口調配物，至少一種本文所闡述抗衰老藥劑可單獨或與適當添加劑組合地用於製備錠劑、粉劑、顆粒或膠囊，且若期望與稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑、著色劑及矯味劑一起使用。可將化合物與緩衝劑一起調配以保護化合物免受胃環境之低pH影響，及/或與腸衣一起調配。醫藥組合物中包含之抗衰老藥劑可與矯味劑一起調配用於經口遞送(例如調配於液體、固體或半固體調配物中)及/或與腸衣一起調配。

包括本文所闡述之任一種抗衰老藥劑之醫藥組合物可調配成持續或緩慢釋放(亦稱為定時釋放或受控釋放)。該等組合物通常可使用熟知技術來製備且藉由(例如)經口、經直腸、真皮內或皮下植入或藉由在期望靶位點植入來投與。持續釋放調配物可含有分散於載劑基質中及/或含於經速率控制膜包圍之儲藥器內之化合物。用於該等調配物內之賦形劑係生物相容的，且亦可為生物可降解的；較佳地，該調配物提供相對恆定之活性組分釋放速率。含於持續釋放調配物內之活性藥劑之量取決於植入位點、釋放速率及預期持續時間以及欲治療或預防之病狀、疾病或病症之性質。

在某些實施例中，包括抗衰老藥劑之醫藥組合物經調配用於經皮、真皮內或局部投與。可使用注射器、繃帶、經真皮貼劑、插入物或注射器狀施加器以粉末/滑石或其他固體、液體、噴霧、氣溶膠、軟膏、發泡體、乳霜、凝膠、膏形式投與組合物。此較佳者係以經局部投與或直接注射至毗鄰於擬治療區域或其內之皮膚(經真皮內或經皮下)之受控釋放調配物或持續釋放調配物之形式。亦可經由離子導入法來遞送活性組合物。防腐劑可用於預防真菌及其他微生物之生長。適宜防腐劑包含(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、丙酸鈉、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苄基醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、苯酚、苯基乙基醇、硫柳汞(thimerosal)及其組合。

包括抗衰老藥劑之醫藥組合物可調配成用於局部施用之乳液。乳液含有一種分佈至第二液體之主體之液體。乳液可為水包油型乳液或油包水型乳液。油相及水相中之一者或兩者可含有一或多種表面活性劑、乳化劑、乳液穩定劑、緩衝液及其他賦形劑。油相可含有其他油性醫藥上批准之賦形劑。適宜表面活性劑包含(但不限於)陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑及兩性表面活性劑。用於局部施用之組合物亦可包含至少一種適宜懸浮劑、抗氧化劑、螯合劑、軟化劑或保濕劑。

例如，軟膏及乳霜可在添加適宜增稠劑及/或膠凝劑下使用水性或油性基質來調配。洗劑可使用水性或油性基質來調配且其通常亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。可自加壓包(例如經由特殊形狀之封閉件)遞送液體噴霧。水包油乳液亦可用於組合物、貼劑、繃帶及物品中。該等系統係半固體乳液、微乳液或發泡體乳液系統。

可藉由添加業內可用之延時釋放添加劑(例如聚合結構、基質)來達成受控或持續釋放經真皮或局部調配物。例如，可經由使用熱熔融擠出物品(例如生物黏附性熱熔融擠出膜)來投與組合物。調配物可包括交聯多元羧酸聚合物調配物。交聯藥劑可以提供適當黏著來使系統保持附接至靶上皮或內皮細胞表面足夠時間之量存在以容許化合物之期望釋放。

插入物、經真皮貼劑、繃帶或物品可包括聚合物之混合物或包衣，其在延長時間段內以恆定速率釋放活性劑。在一些實施例中，物品、經真皮貼劑或插入物包括水溶性孔隙形成藥劑(例如聚乙二醇(PEG))，其可與水不溶性聚合物混合以增加插入物之耐久性並延長活性成分之釋放。

聚合物調配物亦可用於提供受控或持續釋放。可使用業內所闡述生物黏附性聚合物。以實例之方式，持續釋放凝膠及化合物可納入聚合基質(例如疏水性聚合物基質)中。聚合基質之實例包含微顆粒微顆粒可為微球體，且核心可為與聚合殼體不同之材料。或者，聚合物可澆注為薄片或膜、藉由碾磨或其他標準技術產生之粉末或凝膠(例如水凝膠)。聚合物亦可呈繃帶、支架、導管、血管移植物或其他裝置之塗層或部分以促進抗衰老藥劑之遞送。可藉由溶劑蒸發、噴霧乾燥、溶劑萃取及熟習此項技術者已知之其他方法來形成基質。

提供具有單位劑量(通常呈經口或可注射劑量)之一或多種本文所闡述藥劑之套組。該等套組可包含含有單位劑量之容器、闡述藥物在治療衰老細胞相關之疾病中之使用及附帶益處之資訊包裝插頁以及視情況用於遞送組合物之用具或裝置。 組合療法

本文所揭示化合物及組合物亦可與一或多種其他活性成分組合使用。在某些態樣中，化合物可與另一治療劑組合或依序投與。該等其他治療劑包含已知用於治療、預防或改善本文所揭示一或多種症狀之彼等。業內已知許多該等治療劑。

應理解，認為本文所提供化合物及組合物與上述治療劑中之一或多者及視情況一或多種其他藥理學上活性物質之任一適宜組合在本發明範圍內。在一些態樣中，在一或多種額外活性成分之前或之後投與本文所提供之化合物及組合物。

可與本文所揭示化合物一起投與之化合物之實例包含(但不限於)達沙替尼、槲皮素、漆黃素、利烏托林(leeutolin)、薑黃素、薑黃素類似物EF24、納維奧拉(Navioclax) (ABT253)、A1331852、A1155463、格爾德黴素(Geldamycin)、坦螺旋黴素(Tanespimycin)、阿螺旋黴素(Alvespimycin)、蓽茇醯胺(piperlongumeine)、FOXO-4肽、納特林3a (Nutlin3a)、強心苷類(例如哇巴因(Ouabain)、原海蔥苷A (Proscillaridin A)、地高辛(Digoxin)等)、HSP-90抑制劑、雷公藤甲素(triptolide)、EF-24、原花青素C1 (Procyanidin C1)、阿奇黴素(Azithromycin)、羅紅黴素(Roxithromycin)、25-羥基膽固醇、SSK1、BIRC5敲除、BCL-2抑制劑、Src抑制劑、PD-1、CTLA-4伊匹單抗(ipilimumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、奧法木單抗(ofatumumab)、比林莫單抗(blinatumomab)、達雷木單抗(daratumumab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、塔利莫基尼拉珀帕瑞韋克(talimogene laherparepvec)、奈昔木單抗(necitumumab)、來那度胺、地努圖希單抗(dinutuximab)及其組合。

最後，應注意，存在實施本發明之替代方式。因此，應將本發明態樣視為闡釋性而非限制性的，且不應將本發明限制於本文中所給出之細節，而係可在隨附申請專利範圍之範圍及等效形式內進行修改。

本文所引用所有公開案及專利皆以全文引用之方式併入本文中。

提出以下實例僅用於闡釋性目的且並不意欲限制本發明範圍。 實例

反應圖1圖解說明(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸乙基酯( 1)之製備 8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁基酯 (102)

向2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸(6.6 g, 23.80 mmol) ( 100)於DCM (100 mL)之經攪拌溶液中添加苯并[d]噻唑-2-胺(5.36 g, 35.70 mmol) ( 101)、DCC (7.37 g, 35.70 mmol)及DMAP (8.72 g, 71.40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。使用水(200 mL)將反應混合物驟冷並使用DCM (3 x 150 mL)萃取。使用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於石油醚中之乙酸乙酯(0至30%)洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(7.1 g, 72%) ( 102)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 2.88 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₂₂H ₂₃N ₃O ₃S)之計算值：410.15；實驗值：410.25。 N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -8- 甲醯胺鹽酸鹽 (103)

將8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(7.4 g, 18.07 mmol) ( 102)及於1,4-二噁烷(80 mL)中之4 M HCl之混合物在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮反應混合物以得到白色固體形式之N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(6.9 g，粗製) ( 103)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.79 (s, 2H), 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 2.1, 6.9 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.39-7.31 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.11 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₁₇H ₁₅N ₃OS)之計算值：310.09；實驗值：310.10。 N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-2-(5- 溴 -6- 氯吡啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -8- 甲醯胺 (105)

向N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(2.5 g, 5.79 mmol) ( 103)於DMSO (80 mL)之溶液中添加3-溴-2-氯-6-氟吡啶(1.5 g, 7.14 mmol) ( 104)及DIEA (5.0 g, 38.75 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16 h。將冷卻反應混合物傾倒至冰-水(300 mL)中並攪拌10 min。藉由過濾來收集沈澱物並在甲醇(60 mL)中漿化。藉由過濾來收集固體並在減壓下乾燥以提供黃色固體形式之N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(5-溴-6-氯吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺(2.8 g, 77%) ( 105)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.87 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.78 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 5.6 Hz, 2H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₂₂H ₁₆BrClN ₄OS)之計算值：498.99, 500.99；實驗值：499.00, 501.00。 2-(5-(1-(((3r,5r,7r)- 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 氯吡啶 -2- 基 )-N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -8- 甲醯胺 (107)

將N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(5-溴-6-氯吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺(1.60 g, 3.21 mmol) ( 105)、1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1 H-吡唑(1.0 g, 2.81 mmol) ( 106)、Pd ₂(dba) ₃(257 mg, 0.28 mmol)、meCgPPh (164 mg, 0.56 mmol)及K ₃PO ₄(1.79 g, 8.86 mmol)於二噁烷(36 mL)及水(6 mL)中之混合物脫氣並使用氮回填5次。將反應混合物在90℃下加熱3 h。使用水(100 mL)將冷卻反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 x 80 mL)萃取。使用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯及石油醚(1:1) (20 mL)中漿化。藉由過濾來收集固體並在減壓下乾燥以提供黃色固體形式之2-(5-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺(1.3 g, 71%) ( 107)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.86 (brs, 1H), 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.01 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.60-1.49 (m, 9H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₃₇H ₃₇ClN ₆OS)之計算值：649.24, 651.24；實驗值：649.55, 651.55。 實例 1 ： (3-(1-(((3r,5r,7r)- 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )( 甲基 ) 次膦酸乙基酯 (1)

向2-(5-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺(1.2 g, 1.85 mmol) ( 107)、Pd(OAc) ₂(83 mg, 0.37 mmol)、DIEA (955 mg, 7.40 mmol)及dppf (227 mg, 0.41 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物添加甲基次膦酸乙基酯(999 mg, 9.25 mmol) ( 108)。將反應混合物脫氣並使用氮回填5次，且在110℃下加熱3 h。使用水(100 mL)驟冷冷卻反應混合物並使用乙酸乙酯(4 x 80 mL)萃取。使用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於石油醚中之乙酸乙酯(0至70%)洗脫)純化殘餘物以淺黃色固體形式之提供(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸乙基酯(860 mg, 64%) ( 1)。藉由Prep-HPLC在以下條件下進一步純化80 mg (3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸乙基酯( 1)：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30 x 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在13 min內62% B至92% B；波長：254 nm/220 nm；RT (min): 8.33以白色固體形式之提供(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸乙基酯(26.0 mg, 32%) ( 1)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.86 (brs, 1H), 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.51-7.30 (m, 6H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.41 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 0.97-0.86 (m, 3H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₄₀H ₄₅N ₆O ₃PS)之計算值：721.30；實驗值：721.45。

反應圖2圖解說明(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸(2)之製備。 實例2：(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸( 2)

在0℃下向(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸乙基酯(860 mg, 1.19 mmol)於二氯甲烷(30 mL) ( 1)之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加TMSBr (1.82 g, 11.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。使用MeOH (20 mL)將反應混合物驟冷。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，且然後在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於二氯甲烷中之甲醇(0至5%)洗脫)純化殘餘物以提供黃色固體形式之(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸(720 mg, 87%) ( 2)。藉由Prep-HPLC在以下條件下進一步純化70 mg (3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸( 2)：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30 x 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在13 min內32% B至62% B；波長：254 nm/220 nm；RT (min): 8.02以白色固體形式之提供(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸(45.5 mg, 65%) ( 2)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.94 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.11 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 9H), 1.38 (d, J= 14.8 Hz, 3H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₃₈H ₄₁N ₆O ₃PS)之計算值：693.27；實驗值：693.45。

反應圖3圖解說明化合物(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸 4-(((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基酯( 3)及關鍵中間體三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-(氯甲基)苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯( 114)之製備 三乙酸 (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4- 溴苯氧基 )-6- 甲基四氫 -2H- 吡喃 -3,4,5- 三基酯 (111)

在0℃及氮下向四乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(5.0 g, 15.04 mmol) ( 109)及4-溴苯酚(5.17 g, 30.08 mmol) ( 110)於二氯甲烷(150 mL)之經攪拌混合物中添加BF ₃.Et ₂O (6.83 g, 48.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。使用水(150 mL)將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。使用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於石油醚中之乙酸乙酯(0至16%)洗脫)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-溴苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(4.4 g, 74%) ( 111)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.39 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 11.2, 3.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J= 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。ESI-MS [M+NH ₄] ⁺(C ₁₈H ₂₁BrO ₈)之計算值：462.04, 464.04；實驗值：462.05, 464.05。 三乙酸 (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-( 羥甲基 ) 苯氧基 )-6- 甲基四氫 -2H- 吡喃 -3,4,5- 三基酯 (113)

將三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-溴苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(4.4 g, 9.88 mmol) ( 111)、(三丁基錫烷基)甲醇(4.76 g, 14.82 mmol) ( 112)及XPhos Pd G2 (1.17 g, 1.48 mmol)於二噁烷(180 mL)中之混合物脫氣並使用氮回填5次。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。使用乙酸乙酯(200 mL)稀釋冷卻反應混合物。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由管柱層析在矽膠上(使用於石油醚中之乙酸乙酯(0至80%)洗脫)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-(羥甲基)苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(3.5 g, 89%) ( 113)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.73 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 10.8, 3.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。ESI-MS [M+ NH ₄] ⁺(C ₁₉H ₂₄O ₉)之計算值：414.14；實驗值：414.20。 三乙酸 (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-( 氯甲基 ) 苯氧基 )-6- 甲基四氫 -2H- 吡喃 -3,4,5- 三基酯 (114)

向三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-(羥甲基)苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(100 mg, 0.25 mmol) ( 113)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加SOCl ₂(300 mg, 2.52 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮反應混合物以提供無色油狀物形式之三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-(氯甲基)苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(130 mg，粗製)(114)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 (3-(1-(((3r,5r,7r)- 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-(8-(((Z)-3-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2(3H)- 亞基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )( 甲基 ) 次膦酸 (115)

在0℃下向(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸(500 mg, 0.722 mmol) ( 2)及Cs ₂CO ₃(471 mg, 1.44 mmol)於DMF (20 mL)中之經攪拌混合物中添加SEMCl (121 mg, 0.72 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一天。使用水(50 mL)驟冷反應混合物並使用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。使用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮。藉由反相管柱層析(使用於水中之乙腈(5%至100%)洗脫)純化殘餘物以提供黃色固體形式之(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(((Z)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸(170 mg，粗製) ( 115)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₄₄H ₅₅N ₆O ₄PSSi)之計算值：823.35；實驗值：823.30。 實例 3 ： (3-(1-(((3r,5r,7r)- 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )( 甲基 ) 次膦酸 4-(((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5- 三羥基 -6- 甲基四氫 -2H- 吡喃 -2-yl) 氧基 ) 苄基酯 (3)

向(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(((Z)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸(100 mg, 0.12 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(198 mg, 0.61 mmol)。在室溫下攪拌30 min之後，添加三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-(氯甲基)苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(151 mg, 0.36 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2天。使用水(40 mL)驟冷冷卻反應混合物並使用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮。藉由Prep-TLC (EtOAc)來純化殘餘物以提供黃色固體形式之三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-((((3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(((Z)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)磷醯基)氧基)甲基)苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(60 mg，粗製) ( 116)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₆₃H ₇₇N ₆O ₁₂PSSi)之計算值：1201.48；實驗值：1201.50。

向三乙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-((((3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(((Z)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)磷醯基)氧基)甲基)苯氧基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯 (60 mg, 0.05 mmol) ( 116)於DMF (3 mL)中之溶液中添加CsF (46 mg, 0.31 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1天。使用水(20 mL)驟冷冷卻反應混合物並使用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。使用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮。藉由Prep-HPLC在以下條件下來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep  OBD C18管柱，30 x 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內47% B至77% B；波長：254 nm/220 nm；RT (min): 7.17以提供白色固體形式之(3-(1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸4-(((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基酯(2.9 mg, 6%) ( 3)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.89 (brs, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 4H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 5.57-5.48 (m, 1H), 5.29-5.13 (m, 2H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.92-4.80 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 3H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.73 (s, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.72-1.54 (m, 12H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₅₁H ₅₇N ₆O ₈PS)之計算值：945.37；實驗值：945.30。

反應圖4圖解說明關鍵中間體(Z)-N-(6-氯-4-甲基噠嗪-3-基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞胺(120)之製備 N-(6- 氯 -4- 甲基噠嗪 -3- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 胺 (119)

將6-氯-4-甲基噠嗪-3-胺(4.30 g, 29.95 mmol) ( 117)、2-氯苯并[d]噻唑(5.59 g, 32.95 mmol) ( 118)、Cs ₂CO ₃(29.20 g, 89.85 mmol)、DIEA (11.59 g, 89.85 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(1.37 g, 1.50 mmol)及XantPhos (1.73 g, 3.00 mmol)於DMF (120 mL)中之混合物脫氣並使用氮回填5次。將反應混合物在75℃下加熱4 h。使用水(300 mL)將冷卻反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。使用水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於石油醚中之乙酸乙酯(0至33%)洗脫)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之N-(6-氯-4-甲基噠嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺(6.5 g, 78%) ( 119)。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.92-7.80 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 759-7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₁₂H ₉ClN ₄S)之計算值：277.02, 279.02；實驗值：277.00, 279.00。

(Z)-N-(6- 氯 -4- 甲基噠嗪 -3- 基 )-3-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2(3H)- 亞胺 (120)

在0℃及氮下向N-(6-氯-4-甲基噠嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺(4.30 g, 15.54 mmol) ( 119)、DMAP (569 mg, 4.66 mmol)及DIEA (10.02 g, 77.69 mmol)於DCM (100 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加SEM-Cl (3.89 g, 23.31 mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使用水(120 mL)將反應混合物驟冷並使用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取。使用水(120 mL)及鹽水(120 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於石油醚中之乙酸乙酯(0至25%)洗脫)純化殘餘物以提供黃色固體形式之(Z)-N-(6-氯-4-甲基噠嗪-3-基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞胺(5.4 g, 85%) ( 120)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.87-7.80 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.71 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.90 ((t, J= 7.8 Hz, 2H), -0.13 (s, 9H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₁₈H ₂₃ClN ₄OSSi)之計算值407.11, 409.11；實驗值：407.15, 409.15。

反應圖5圖解說明(2-((6-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-5-甲基噠嗪-3-基)(甲基)胺基)-5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基)丙基)噻唑-4-基)(甲基)次膦酸( 4)之製備 (4-( 乙氧基 ( 甲基 ) 磷醯基 ) 噻唑 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (123)

在氮下向(4-溴噻唑-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯 (1.00 g, 3.41 mmol) ( 121)、甲基次膦酸乙基酯(737 mg, 6.82 mmol) ( 122)及Pd(dppf)Cl ₂(500 mg, 0.68 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加三乙胺(1.04 g, 10.23 mmol)。將反應混合物在氮及80℃下攪拌4 h。使用水(50 mL)將冷卻反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。使用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至30%)洗脫)純化殘餘物以提供灰白色固體形式之(4-(乙氧基(甲基)磷醯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0 g, 92%) ( 123)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.89 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.63 (d, J= 15.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.18 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₁₂H ₂₁N ₂O ₄PS)之計算值：321.10；實驗值：321.10。 (4-( 乙氧基 ( 甲基 ) 磷醯基 )-5- 碘噻唑 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (124)

向(4-(乙氧基(甲基)磷醯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(960 mg, 3.00 mmol) ( 123)於乙腈(25 mL)中之經攪拌溶液中添加NIS (1.35 g, 5.99 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。使用水(50 mL)將冷卻反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。使用鹽水(2 x 50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至35%)洗脫)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之(4-(乙氧基(甲基)磷醯基)-5-碘噻唑-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.2 g, 89 %) ( 124)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 4.06-3.81 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.70 (d, J= 15.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₁₂H ₂₀IN ₂O ₄PS)之計算值：446.99；實驗值：447.00。 (5-(3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-4-( 乙氧基 ( 甲基 ) 磷醯基 ) 噻唑 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (126)

在氮下向(4-(乙氧基(甲基)磷醯基)-5-碘噻唑-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(900 mg, 2.02 mmol) ( 124),第三丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(687 mg, 4.03 mmol) ( 125)及DIEA (782. mg, 6.05 mmol)於THF (24 mL)中之溶液添加Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(141 mg, 0.20 mmol)及CuI (77 mg, 0.40 mmol)。將反應混合物脫氣並使用氮回填5次，且在60℃下攪拌16 h。使用水(50 mL)驟冷冷卻反應混合物並使用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。使用鹽水(2 x 50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於石油醚中之乙酸乙酯(0至50%)洗脫)純化殘餘物以提供黃色固體形式之(5-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-炔-1-基)-4-(乙氧基(甲基)磷醯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(620 mg, 63%) ( 126)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₂₁H ₃₇N ₂O ₅PSSi)之計算值489.19實驗值：489.20。 (5-(3- 羥丙基 )-2-( 甲基胺基 ) 噻唑 -4- 基 )( 甲基 ) 次膦酸乙基酯 (127)

將(5-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-炔-1-基)-4-(乙氧基(甲基)磷醯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(520 mg, 1.06 mmol) ( 126)及Pd/C (300 mg)於EtOH (16 mL)中之混合物在室溫及氫(2 atm)下攪拌4 h。過濾反應混合物。在真空下濃縮濾液。向殘餘物中添加於二噁烷中之4 M HCl (10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在真空下濃縮混合物。使用水(10 mL)稀釋殘餘物及使用飽和水溶液碳酸鈉鹼化直至pH = 8為止。使用乙酸乙酯(4 x 30 mL)萃取水層。使用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用於石油醚中之乙酸乙酯(50%至100%)洗脫)純化殘餘物以得到灰白色固體形式之(5-(3-羥丙基)-2-(甲基胺基)噻唑-4-基)(甲基)次膦酸乙基酯(220 mg, 62%) ( 127)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₁₀H ₁₉N ₂O ₃PS)之計算值279.09實驗值：279.10。 (5-(3-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 丙基 )-2-( 甲基胺基 ) 噻唑 -4- 基 )( 甲基 ) 次膦酸乙基酯 (129)

在0℃及氮下向(5-(3-羥丙基)-2-(甲基胺基)噻唑-4-基)(甲基)次膦酸乙基酯(200 mg, 0.72 mmol) ( 127)、4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯酚(139 mg, 0.72 mmol) ( 128)及PPh ₃(283 mg, 1.08 mmol)於THF (15 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加DIAD (218 mg, 1.08 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。使用水(30 mL)將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。使用鹽水(2 x 40 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由Prep-TLC (甲醇/二氯甲烷= 1:10)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之(5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基)丙基)-2-(甲基胺基)噻唑-4-基)(甲基)次膦酸乙基酯(250 mg, 77%) ( 129)。ESI-MS [M+H] ⁺之計算值(C ₂₁H ₂₉FN ₃O ₃PS)454.17實驗值：454.20。 (Z)-(5-(3-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 丙基 )-2-( 甲基 (5- 甲基 -6-((3-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2(3H)- 亞基 ) 胺基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 )( 甲基 ) 次膦酸乙基酯 (130)

將(5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基)丙基)-2-(甲基胺基)噻唑-4-基)(甲基)次膦酸乙基酯(220 mg, 0.49 mmol) ( 129)、(Z)-N-(6-氯-4-甲基噠嗪-3-基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞胺(237 mg, 0.58 mmol) ( 120)、Pd ₂(dba) ₃(46 mg, 0.05 mmol)、XantPhos (58 mg, 0.10 mmol)及Cs ₂CO ₃(475 mg, 1.46 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物脫氣並使用氮回填5次。將反應混合物在110℃下加熱2 h。使用水(30 mL)將冷卻反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。使用鹽水(2 x 40 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由Prep-TLC (甲醇/二氯甲烷= 1:10)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之(Z)-(5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基)丙基)-2-(甲基(5-甲基-6-((3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞基)胺基)噠嗪-3-基)胺基)噻唑-4-基)(甲基)次膦酸乙基酯(300 mg, 75%) ( 130)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₃₉H ₅₁FN ₇O ₄PS ₂Si)之計算值：824.29；實驗值：824.60。 實例 4 ： (2-((6-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-5- 甲基噠嗪 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-5-(3-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 丙基 ) 噻唑 -4- 基 )( 甲基 ) 次膦酸 (4)

在0℃下向(Z)-(5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基)丙基)-2-(甲基(5-甲基-6-((3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-亞基)胺基)噠嗪-3-基)胺基)噻唑-4-基)(甲基)次膦酸乙基酯(280 mg, 0.34 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加溴三甲基矽烷(520 mg, 3.40 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌3 h。使用甲醇(30 mL)將反應混合物驟冷並在25℃下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，50 x 250 mm, 10 μm；移動相A：水(10 nmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在20 min內31% B至61% B；波長：254 nm/220 nm；RT (min): 15.57以提供黃色固體形式之(2-((6-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-5-甲基噠嗪-3-基)(甲基)胺基)-5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基)丙基)噻唑-4-基)(甲基)次膦酸(38.6 mg, 17%) ( 4)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 3H), 4.11 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.52 (d, J= 14.3 Hz, 3H)。ESI-MS [M+H] ⁺(C ₃₁H ₃₃FN ₇O ₃PS ₂)之計算值：666.18；實驗值：666.20。 實例 5 ： 衰老分析程序及結果

在37℃及5%二氧化碳下將細胞維持在於加濕培育器中之補充有10%胎牛血清之DMEM培養基(高葡萄糖、4 mM L-麩醯胺酸、無丙酮酸鈉)中。經由使用亞致死濃度之化學療法(博萊黴素(bleomycin)、吉西他濱、多柔比星、5-氟尿苷、絲裂黴素C (mitomycin C))治療、隨後無化學療法之休止期(與該領域之其他人之報導(例如Aoshiba等人，2003 Eur Respir J 22:436-443)類似)來誘導衰老。衰老係藉由與增殖性未處理細胞相比之低EdU (5-乙炔基-2'-去氧尿苷)納入及高SA-β-Gal (衰老相關之β-半乳糖苷酶)染色來確定。將衰老細胞以5-15,000個細胞/孔之密度平鋪於96-孔板中。第二天，在10種不同濃度(橫跨大約4個Log10單元)下一式兩份地添加化合物。將細胞與化合物一起培育24-72小時，此時使用CellTiter-Glo (Promega)或XTT (R&D系統)量化活力。相對於未處理對照細胞，測定經處理細胞之活力。將化合物濃度與正規化平均活力之對數擬合成具有可變斜率之4參數希爾函數(Hill function)。底部限制為大於零。將Y=50之X平均值內插以測定絕對IC ₅₀。表1中之結果指示，許多化合物在細胞中具有活性且可誘導衰老A549及IMR90細胞之活力之劑量依賴性降低。

結果呈現於下表1中。 表1

	絕對 IC50 平均值
化合物編號	A549_SEN IC50	IMR90_SEN IC50	HACAT_SEN IC50
1	***	***	****
2	***	**	n.t.
3	***	**	n.t.
4	**	*	n.t.

* 1E-05至1E-06 M，** 1E-07至1E-06 M，*** 1E-08至1E-07 M，****小於1E-08 M，n.t.未評估。

Claims (18)

1. 一種以下結構之化合物， 或其鹽、水合物及溶劑合物，其中： X係雜芳基或經取代之雜芳基； Y係烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜烷基或經取代之雜烷基； A係-O-或-NR ⁶-； D係-O-或不存在； J係雜芳基或經取代之雜芳基； R ¹、R ²及R ⁶獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代； R ³及R ⁵中之每一者獨立地係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基； R ⁴係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基，或替代地連接至碳原子之兩個R ⁴形成環烷基或環烯基環； m係0、1、2或3； n係0或1； o係0、1、2或3；且 p為0、1、2或3。
2. 如請求項1之化合物，其中n係1且T係-C-。
3. 如請求項1之化合物，其中n係0且T係-S-。
4. 如請求項1之化合物，其中X係經取代之雜芳基。
5. 如請求項1之化合物，Y係環烷基或經取代之烷基。
6. 如請求項1之化合物，其中A係-O-。
7. 如請求項1之化合物，其中R ¹係-H、烷基或經取代之芳基烷基。
8. 如請求項1之化合物，其中D不存在。
9. 如請求項1之化合物，其中J係雜芳基。
10. 如請求項1之化合物，其中m、o及p係0。
11. 如請求項2之化合物，其中X係經取代之雜芳基，Y係環烷基，A係-O-，R ¹係-H、烷基或經取代之芳基烷基，D係烷基，J係雜芳基且m、o及p係0。
12. 如請求項11之化合物，其具有以下結構： 或 。
13. 如請求項3之化合物，其中X係經取代之雜芳基，Y係經取代之烷基，A係-O-，R ¹係-H或烷基，D係烷基，J係雜芳基且m、o及p係0。
14. 如請求項13之化合物，其具有以下結構： 。
15. 如請求項1之化合物及醫藥上可接受之媒劑。
16. 一種用於治療衰老相關之疾病及病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之化合物。
17. 一種以下結構之化合物， 或其鹽、水合物及溶劑合物，其中X係雜芳基或經取代之雜芳基；Y係烷基二基、經取代之烷基二基、雜烷基二基或經取代之雜烷基二基；Z係環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、環雜烷基或經取代之環雜烷基；A係-O-或-NR ⁶-；D係-O-或不存在的；J係雜芳基或經取代之雜芳基；R ¹、R ²及R ⁶獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代；每一R ³及R ⁵獨立地係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基；R ⁴係鹵基、烷基、烯基、炔基或鹵基烷基或替代地連接至碳原子之兩個R ⁴形成環烷基或環烯基環；m係0、1、2或3，n係0、1、2、3、4、5或6；且o係0、1、2或3。
18. 一種以下結構之化合物， 或其鹽、水合物及溶劑合物，其中Q係雜芳基或經取代之雜芳基；X係烷基二基、經取代之烷基二基、雜烷基二基或經取代之雜烷基二基；Y係-O-、-NR ⁶-或-CH ₂-；Z係環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜芳基或經取代之雜芳基；A係-O-或-NR ⁷-；D係-O-或不存在的；J係雜芳基或經取代之雜芳基；R ¹、R ²、R ³及R ⁷獨立地係-H、烷基、烯基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基或經取代之芳基烷基，其中經取代之芳基烷基包含使用碳水化合物衍生物之取代；R ⁴及R ⁵獨立地係-H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基或與其鍵結之原子一起形成環烯基或經取代之環烯基；且R ⁶係-H或烷基。