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TW202535412A - Pde4b抑制劑的晶型及其在醫藥上的用途 - Google Patents

Pde4b抑制劑的晶型及其在醫藥上的用途

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TW202535412A
TW202535412A TW114103403A TW114103403A TW202535412A TW 202535412 A TW202535412 A TW 202535412A TW 114103403 A TW114103403 A TW 114103403A TW 114103403 A TW114103403 A TW 114103403A TW 202535412 A TW202535412 A TW 202535412A
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ray powder
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TW114103403A
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宮正
陳清平
馬金翼
蔣琦
范江
竇贏
Original Assignee
大陸商西藏海思科製藥有限公司
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Abstract

本發明提供一種式(I)所示的PDE4B抑制劑化合物或其可藥用鹽的晶型及製備方法，及其藥物組合物和在醫藥上的應用。

Description

PDE4B抑制劑的晶型及其在醫藥上的用途
本發明涉及一種化合物及其鹽的晶型、其製備方法和應用，具體涉及一種PDE4B抑制劑化合物及其鹽的晶型、其製備方法和在製備治療PDE4B介導的相關疾病的藥物中的應用，屬於藥物化學領域。
PDE4抑制劑通過增強大腦中的cAMP信號在人類和動物中產生抗抑鬱作用。PDE4抑制劑在治療其他中樞神經系統疾病也起著重要的作用，包括阿茲海默症，帕金森氏症，精神分裂症，中風，亨廷頓氏舞蹈病等疾病。另外，PDE4抑制劑的研究開發也取得了重大進展，在治療呼吸系統疾病方面，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，這類藥物的研發原理來源於PDE4在抑制一系列炎症細胞和駐留細胞功能中的作用，被認為與此類疾病的發病機理有關。大量的臨床研究表明，環狀單磷酸腺苷(c AMP)可阻斷炎症細胞的增殖和趨化性，抑制炎症和細胞毒性介質在肺部的釋放，且PDE4在免疫細胞、炎症細胞和平滑肌細胞中的含量尤其豐富。
PDE4抑制劑主要通過抑制PDE4水解作用，增加體內cAMP水準，抑制炎症因數的釋放，同時促進抗炎介質的產生，發揮抗炎作用。Roflumilast在臨床上用於治療COPD，抗炎作用顯著，可以抑制單核細胞、巨噬細胞及T細胞等釋放TNF-α、白介素、趨化因數等炎症介質。但這類抑制劑普遍存在噁心、嘔吐等嚴重的副作用，限制了PDE4抑制劑的臨床應用。大量研究表明，在人體內，磷酸二酯酶4的亞型B(PDE4B)與炎症反應相關，參與體內各種炎症介質的釋放，而亞型D與噁心、嘔吐等副作用的產生密切相關，這為發現副作用低的PDE4抑制劑提供了新的思路，即設計PDE4B抑制劑可能會減少副作用的影響，促進進一步的臨床應用。
磷酸二酯酶4對c AMP有著高度選擇性，且有四個亞型為PDE4A、4B、4C和4D，具有至少25個剪切變體。 PDE4的四個亞型催化域的蛋白序列具有高度的同源性，作用於催化域的抑制劑不會產生亞型選擇性，而大部分已報導經典的PDE4抑制劑是作用於催化域的。近幾年報導的新的PDE4抑制劑作用模式，抑制劑同時與催化域和調控序列作用，使調控序列能夠穩定蛋白的封閉構象，阻止cAMP進入，發揮抑制作用，而研究發現，在這種調控序列上PDE4B和4D存在氨基酸的差異，基於這一差異設計抑制劑可以產生亞型的選擇性。因此，基於下游調控序列CR3(Conserved Region 3)上PDE4B Leu674/PDE4D Gln594兩個氨基酸的差異，有望實現對亞型B選擇性，在保持活性的同時降低抑制劑的副作用。
藥物的多晶型或鹽型的表現在藥學與藥理學上具有關鍵的重要性。多晶型或鹽型具有不同物理性質；是影響藥學參數,例如儲存安定性、可壓縮性與密度對於調配物與產物製造為重要的)以及溶解速率(為決定生體可用率(bio-availability)的重要因數)。因此發現具有活性好、安全性高、副作用小的晶型/鹽型，具有良好的臨床發展前景。
PCT/CN2023/112061中記載了一種式（I）化合物，其對PDE4B具有良好的抑制作用。(I)。
本發明提供了一種具有PDE4B抑制活性的小分子化合物或其藥學上可接受的鹽的晶型，所述化合物如式(I)所示，其具有很高的活性、較低的毒副作用、優異的藥代動力學特徵和高的生物利用度。
式(I)所示化合物或其可藥用鹽的晶型，其優勢包括但不限於易於加工和結晶、方便處理、易於純化, 易於工業化，流動性好、易於微粉化、較高的溶解度、較好的藥代動力學特性和良好的穩定性，適合製備藥物製劑。
本發明提供一種式(I)所示化合物或其可藥用鹽的晶型，(1)。
在一些實施方案中，可藥用鹽選自馬來酸鹽、2-萘磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、富馬酸鹽、氫鹵酸鹽(較佳為氫溴酸鹽和鹽酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乳清酸鹽、帕莫酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、三苯基乙酸鹽、L-脯氨酸鹽、阿魏酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、龍膽酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽或戊二酸鹽；
在一些實施方案中，可藥用鹽選自苯磺酸鹽、L-蘋果酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、2-萘磺酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、扁桃酸鹽、乳糖酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、富馬酸鹽、煙酸鹽、馬尿酸鹽和草酸鹽；
在一些實施方案中，可藥用鹽選自甲磺酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽；
在一些實施方案中，可藥用鹽選自鹽酸鹽；
在一些實施方案中，式(I)所示化合物：可藥用鹽的莫爾比為1:0.5~1:3.5；
在一些實施方案中，式(I)所示化合物：可藥用鹽的莫爾比為1:1；
在一些實施方案中，可藥用鹽選自鹽酸鹽，式(I)所示化合物：鹽酸的莫爾比為1:1；
在一些實施方案中，可藥用鹽選自對甲苯磺酸鹽，式(I)所示化合物：對甲苯磺酸的莫爾比為1:2或1:1；
在一些實施方案中，可藥用鹽選自甲磺酸鹽，式(I)所示化合物：甲磺酸的莫爾比為1:1、1:2；
本發明提供一種式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型A；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.44°±0.2°、11.21°±0.2°、20.27°±0.2°、21.82°±0.2°、26.50°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.44°±0.2°、11.21°±0.2°、19.84°±0.2°、20.27°±0.2°、21.82°±0.2°、22.65°±0.2°、25.23°±0.2°、26.50°±0.2°；在一些實施方案中，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.44°±0.2°、11.21°±0.2°、19.06°±0.2°、19.84°±0.2°、20.27°±0.2°、21.45°±0.2°、21.82°±0.2°、22.65°±0.2°、23.04°±0.2°、23.63°±0.2°、25.23°±0.2°、26.50°±0.2°、28.21°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖1所示。在一些實施方案中，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為196.13℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在175℃之前失重約0.37%；其等溫吸附曲線顯示在0-80%RH範圍有0.431%增重，略有引濕性；其差示掃描量熱分析曲線、熱重分析曲線等溫吸附曲線如圖2-4所示。
本發明提供一種式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型B；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.46°±0.2°、7.85°±0.2°、15.07°±0.2°、21.85°±0.2°、22.03°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.46°±0.2°、7.85°±0.2°、15.07°±0.2°、19.35°±0.2°、21.85°±0.2°、22.03°±0.2°、23.37°±0.2°、25.06°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.46°±0.2°、7.85°±0.2°、10.13±0.2°、13.39°±0.2°、15.07°±0.2°、17.46°±0.2°、17.64°±0.2°、19.35°±0.2°、21.85°±0.2°、22.03°±0.2°、22.79°±0.2°、23.37°±0.2°、25.06°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖5所示。在一些實施方案中，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為198.25℃、239.10℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在186.67℃之前失重約2.84%，在186.67-219.16℃之前失重約5.08%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖6-7所示。
本發明提供一種式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型C；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.96°±0.2°、8.86°±0.2°、20.60°±0.2°、21.88°±0.2°、24.38°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.96°±0.2°、8.86°±0.2°、19.93°±0.2°、20.60°±0.2°、21.22°±0.2°、21.88°±0.2°、24.38°±0.2°、25.72°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.96°±0.2°、8.86°±0.2°、14.96°±0.2°、16.01°±0.2°、17.80°±0.2°、18.90°±0.2°、19.93°±0.2°、20.60°±0.2°、21.22°±0.2°、21.88°±0.2°、24.38°±0.2°、25.08°±0.2°、25.72°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖8所示。在一些實施方案中，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為61.14℃、154.19℃、237.65℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在138.62℃之前失重約4.15%，在138.62-190.78℃之前失重約4.00%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖9-10所示。
本發明提供一種式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.50°±0.2°、6.33°±0.2°、7.77°±0.2°、16.52°±0.2°、19.63°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.50°±0.2°、6.33°±0.2°、7.77°±0.2°、12.69°±0.2°、16.52°±0.2°、19.63°±0.2°、20.58°±0.2°、22.79°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.50°±0.2°、6.33°±0.2°、7.77°±0.2°、12.69°±0.2°、15.57°±0.2°、16.52°±0.2°、19.63°±0.2°、20.58°±0.2°、20.92°±0.2°、21.84°±0.2°、22.21°±0.2°、22.79°±0.2°、24.15°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖11所示。在一些實施方案中，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為122.88℃、139.30℃、183.68℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在170.24℃之前失重約4.39%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖12-13所示。
本發明提供一種式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.00°±0.2°、9.70°±0.2°、18.16°±0.2°、19.50°±0.2°、23.15°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.62°±0.2°、8.00°±0.2°、9.70°±0.2°、18.16°±0.2°、18.39°±0.2°、19.50°±0.2°、23.15°±0.2°、25.01°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.62°±0.2°、8.00°±0.2°、9.70°±0.2°、11.10°±0.2°、11.91°±0.2°、18.16°±0.2°、18.39°±0.2°、19.01°±0.2°、19.50°±0.2°、20.56°±0.2°、23.15°±0.2°、25.01°±0.2°、26.38°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖14所示。在一些實施方案中，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為132.56℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在165.81℃之前失重約4.14%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖15-16所示。
本發明提供一種式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型A；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.28°±0.2°、17.93°±0.2°、18.51°±0.2°、20.58°±0.2°、24.06°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.23°±0.2°、7.28°±0.2°、17.93°±0.2°、18.51°±0.2°、20.58°±0.2°、20.81°±0.2°、21.55°±0.2°、24.06°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.23°±0.2°、7.28°±0.2°、14.61°±0.2°、17.93°±0.2°、18.51°±0.2°、19.53°±0.2°、19.85°±0.2°、20.58°±0.2°、20.81°±0.2°、21.55°±0.2°、21.96°±0.2°、23.19°±0.2°、24.06°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖17所示。在一些實施方案中，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為117.97℃、161.11℃、238.79℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在166.45℃之前失重約3.27%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖18-19所示。
本發明提供一種式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型B；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.11°±0.2°、19.51°±0.2°、19.87°±0.2°、22.53°±0.2°、23.71°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.11°±0.2°、9.71°±0.2°、14.90°±0.2°、19.51°±0.2°、19.87°±0.2°、20.85°±0.2°、22.53°±0.2°、23.71°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.11°±0.2°、9.71°±0.2°、14.90°±0.2°、18.33°±0.2°、19.51°±0.2°、19.87°±0.2°、20.33°±0.2°、20.85°±0.2°、22.53°±0.2°、23.71°±0.2°、25.06°±0.2°、26.42°±0.2°、29.71°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖20所示。在一些實施方案中，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為47.47℃、115.97℃、154.87℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在90.13℃之前失重約1.89%、在90.13-150.12℃之前失重約2.84%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖21-22所示。
本發明提供一種式(I)所示的化合物的晶型A；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：14.96°±0.2°、17.88°±0.2°、20.12°±0.2°、20.54°±0.2°、27.07°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.60°±0.2°、12.79°±0.2°、14.96°±0.2°、17.88°±0.2°、20.12°±0.2°、20.54°±0.2°、23.34°±0.2°、27.07°±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.60°±0.2°、11.08°±0.2°、12.79°±0.2°、14.60°±0.2°、14.96°±0.2°、17.88°±0.2°、19.85°±0.2°、20.12°±0.2°、20.54°±0.2°、23.34±0.2°、24.03±0.2°、27.07、29.54±0.2°；在一些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖23所示。在一些實施方案中，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為220.37℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在250℃之前失重約1.28%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖24-25所示。
本發明還提供一種式(I)所示化合物的可藥用鹽的製備方法，其中，所述方法包括：以式(I)所示化合物和酸成鹽的步驟；在一些實施方案中，所用溶劑選自C1-6鹵代烷烴類溶劑、C2-6酯類溶劑、C2-6醚類溶劑、C1-6醇類溶劑或水中的一種或多種；在一些實施方案中，所用溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
本發明還提供一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有治療有效量的前述任意一種式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型、及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明屬於藥物技術領域，尤其涉及一種具有PDE4B選擇性抑制活性的小分子化合物，其立體異構體或藥學上可接受的鹽，及其在製備治療相關疾病的藥物中的用途。進一步地，所述PDE4B介導的疾病為癌症、COPD、特發性肺纖維化或間質性肺病。
本發明還提供了一種用於治療哺乳動物或人的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的前述任意一項方案所示的化合物，其立體異構體或藥學上可接受的鹽，所述疾病較佳為癌症或COPD、特發性肺纖維化、間質性肺病，較佳所述治療有效量為1-1500 mg。一些實施方案中，本發明中所述哺乳動物不包括人。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或製劑含有上述治療有效量的本發明化合物或者其立體異構體、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽；
本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽以及載體和/或輔料。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本發明化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物，其立體異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和/或輔料，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳癌症、COPD、特發性肺纖維化或間質性肺病。
一種用於治療哺乳動物或人的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物，其立體異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和/或輔料，以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本發明中本發明化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物可藥用鹽或共晶，本發明化合物可藥用鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明所述的式(I)所示化合物的晶型具有優良的物理性質，其包括但不限於溶解度、溶出率、耐光照性、低吸濕性、耐高溫性、耐高濕性。例如，本發明所述的晶型在製劑過程中可明顯降低過濾時間，縮短生產週期，節約成本。本發明所述的晶型還具有良好的光穩定性、熱穩定性和濕穩定性，可保證所述晶型在儲存和運輸時的可靠性，從而保證製劑的安全性，並且所述晶型不需要為防止受光照、溫度和濕度的影響而採取特殊包裝處理，從而降低了成本。所述晶型不會因光照、高溫和高濕影響產生降解，提高了製劑的安全性和長期貯藏後的有效性。服用所述晶型的患者不會擔憂製劑因暴露於日光下產生光敏反應。
本發明所述的式(I)所示化合物的晶型在環境溫度下儲存或運輸時極少或較少降解，具有較好的熱穩定性，可長時間穩定保持，且適用於標準的製劑生產過程。
本發明所述的式(I)所示化合物的晶型適合和便於大量製備，用前述晶型製備得到的製劑可減少刺激性並提高吸收，使得代謝速度方面的問題得以解決，毒性得以顯著降低，安全性得以提高，有效地保證了製劑的品質和效能。
其中可以理解的是，本發明所述的“較佳地，……，其X-射線粉末繞射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵繞射峰”，或者“更佳地，……，其X-射線粉末繞射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵繞射峰”等等諸如此類的表達，是指在前面所述2θ位置具有特徵繞射峰的基礎上，進一步還在所述的“以下2θ位置”具有特徵繞射峰。
可以理解的是，本發明描述的和保護的數值為近似值。數值內的變化可能歸因於設備的校準、設備誤差、晶體的純度、晶體大小、樣本大小以及其他因素。
本發明晶型結構可以使用本領域普通技術人員已知的各種分析技術分析，包括但不限於，X-射線粉末繞射(XRD)、離子色譜（1C）、差示掃描量熱法(DSC)和/或熱重分析(Thermograv1metr1c Analys1s，TGA)，又叫熱重法(Thermograv1metry，TG)。
可以理解的是，本發明的晶型不限於與本發明公開的附圖中描述的特徵圖譜完全相同的特徵圖譜，比如XRD、DSC、TGA，具有與附圖中描述的哪些圖譜基本上相同或本質上相同的特徵圖譜的任何晶型均落入本發明的範圍內。
可以理解的是，差示掃描量熱(DSC)領域中所熟知的，DSC曲線的熔融峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，具有與本發明附圖中提供的DSC圖實質上相同的性質，誤差容限為±3℃。
除非另有說明，本文使用的所述技術和科學術語具有與本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。若存在矛盾，則以本申請提供的定義為准。當以範圍、較佳範圍、或者較佳的數值上限以及較佳的數值下限的形式表述某個量、濃度或其他值或參數的時候，應當理解相當於具體揭示了通過將任意一對範圍上限或較佳數值與任意範圍下限或較佳數值結合起來的任何範圍，而不考慮該範圍是否具體揭示。除非另有說明，本文所列出的數值範圍旨在包括範圍的端點和該範圍內的所有整數和分數(小數)。
除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述的“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
本發明所述的“約”、 “大約”當與數值變數並用時，通常指該變數的數值和該變數的所有數值在實驗誤差內(例如對於平均值95％的置信區間內)或在指定數值的±10％內，或更寬範圍內。
除非另有說明，本文的百分比、份數等都按重量計。
本發明所述的“無定型”是指三維上無排序的任意固體物質。在一些情況中，無定形固體可通過已知技術表徵，所述技術包括XRPD晶體繞射分析、差示掃描量熱(DSC)、固態核磁共振(ssNMR)波譜分析或這些技術的組合。如以下所說明，無定形固體產生的XRPD圖譜無明顯的繞射特徵峰。
本發明所述的“晶型”或“晶體”是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定型固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性XRPD圖譜。
本發明所述的“晶種”是指在結晶法中，通過加入不溶的添加物，形成晶核，加快或促進與之晶型或立體構型相同的對映異構體結晶的生長。
本發明所述的“藥物組合物”表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽與其他組成成分的混合物，其中其它組分包含生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。
本發明所述的“載體”指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
本發明所述的“賦形劑”指的是加入到藥物組合物中以進一步依賴於化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。
本發明所述的“IC50”指半數抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1 ,4-二氧六環。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1 - 6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“ 羥基”和“C1 - 6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的“ 酯類溶劑”是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的“酮類溶劑”是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮。
本發明所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“C1 - 6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“氰基”和“ C1 - 6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的“鹵代烴類溶劑”是指一個或多個“鹵素原子”取代“C1 - 6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“ 鹵素原子”和“ C1 - 6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
本發明所述的“本發明的晶體”、“本發明的晶型”、“本發明的多晶型物”等可互換使用。
本發明所述“室溫”一般指4~30℃，較佳地指20±5℃。
本發明所述乾燥溫度一般為20~100℃，較佳25~70℃，可以為，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥(真空乾燥)。較佳的，乾燥在減壓下乾燥。
本發明所述的“X射線粉末繞射圖譜(XRPD圖譜)”是指實驗觀察的繞射圖或源於其的參數、資料或值。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)和/或峰強度(縱坐標)表徵。
本發明所述的“2θ或2θ角度”是指繞射角，θ為布拉格角，是基於X射線繞射實驗中設置的以度數(°)表示的峰位，並且通常是在繞射圖譜中的橫坐標單位。如果入射束與某晶格面形成θ角時反射被繞射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線繞射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示) ，所述2θ的誤差範圍為±0.3，可以是± 0.3、± 0.2或± 0.1。
本發明所述的“基本上相同”意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，本領域技術人員會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1~0.2度，並且用於測量繞射的儀器也會導致一些變化。另外，本領域技術人員會理解相對峰強度會因儀器間的差異以及結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面及本領域技術人員已知的其它因素而出現變化，並應將其看作僅為定性測量。
本發明所述的“差示掃描量熱法或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
依據《中國藥典》2020年版四部中“9103藥物引濕性指導原則”中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定，
潮解：吸收足量水分形成液體；
極具引濕性：引濕增重不小於15％；
有引濕性：引濕增重小於15％但不小於2％；
略有引濕性：引濕增重小於2％但不小於0.2％；
無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2％。
本發明公開的晶型可以經如下的常見的製備晶型的方法製備：
1、揮發實驗是將樣品澄清溶液在不同溫度下敞口揮發至溶劑幹。
2、晶漿實驗是將樣品的過飽和溶液 (有不溶固體存在) 在不同溶劑體系中某個溫度下進行攪拌。
3、抗溶劑實驗是取樣品溶解在良溶劑中，加入抗溶劑，析出固體短時攪拌後立即過濾處理。
4、冷卻結晶實驗是在高溫下將一定量的樣品溶解到相應溶劑中，然後直接在室溫或低溫攪拌析晶。
5、高分子範本實驗是在樣品澄清溶液中加入不同種類的高分子材料，置於室溫下敞口揮發至溶劑幹。
6、熱方法實驗是將樣品按一定熱方法結晶條件處理並冷卻至室溫。
7、水汽擴散實驗是將樣品在室溫下一定濕度環境中放置。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10-6 (ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance 111 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6)，氘代氯仿 (CDCl3)，氘代甲醇 (CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Ag1lent 6120B(ES1) 和Ag1lent 6120B(APC1))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀 (Ecl1pse Plus C18, 150×4.6 mm)。
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
實施例1：式(I)化合物的製備
第一步：將化合物A(1.0 g, 3.63 mmol) 溶於1, 4-二氧六環 (30 mL) 中，加入化合物A-1(880 mg, 4.36 mmol)和N, N-二異丙基乙胺(1.40g, 10.86 mmol)，氮氣保護下90℃攪拌過夜。反應完全後，反應液濃縮，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇(v/v) =95/5）得到化合物B(1.6 g, 94 %)。
LC-MS (ESI): m/z = 441.6 [M+H]+
第二步:將化合物B(1.6 g, 3.63 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，冰浴下加入三氯乙醯異氰酸酯（820 mg, 4.36 mmol），冰浴下攪拌一小時。反應液濃縮得到化合物C（2.28 g, 100%）。
第三步：將化合物C(2.28 g, 3.63 mmol) 溶於甲醇 (20 mL)，冰浴下加入碳酸鉀(1.51 g, 10.89 mmol)和水（20 mL），室溫攪拌2.5小時。反應液加水稀釋，二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥、過濾、濃縮，SFC手性拆分得到式（I）化合物（1.3 g，74%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.70 – 6.40 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.48 – 3.38 (m, 1H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 3.01 – 2.92 (m, 1H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.98 – 1.88 (m, 1H), 1.46 (d, 6H), 1.10 – 0.96 (m, 2H), 0.91 – 0.77 (m, 2H).
LC-MS (ESI): m/z = 484.2 [M+H]+
實施例 2 ： 式 (I) 化合物的鹽酸鹽晶型 A 的製備
取式(I)化合物50mg置於2 mL的樣品瓶中，取209μL含有9μL鹽酸（1.1eq.）的乙醇溶液加入樣品中，常溫混懸打漿3天。進行離心，取固體進行50℃真空烘乾，得到式(I)化合物的鹽酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖1所示。其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為196.13℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在175℃之前失重約0.37%；其等溫吸附曲線顯示在0-80%RH範圍有0.431%增重，略有引濕性；其差示掃描量熱分析曲線、熱重分析曲線等溫吸附曲線如圖2-4所示。
離子色譜（IC）檢測結果顯示成鹽比為1:1。
稱樣量（mg） 氯離子濃度（mg/mL） 鹽中氯離子重量（mg） 鹽中氯離子含量（%） 成鹽比
1.082 0.030 0.060 5.59 0.82
實施例 3 ：式 (I) 化合物的鹽酸鹽晶型 B 的製備
取式(I)化合物50mg置於2 mL的樣品瓶中，取209μL含有9μL鹽酸（1.1eq.）的乙腈溶液加入樣品中，常溫混懸打漿3天。進行離心，取固體進行50℃真空烘乾，得到式(I)化合物的鹽酸鹽晶型B，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖5所示。其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為198.25℃、239.10℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在186.67℃之前失重約2.84%，在186.67-219.16℃之前失重約5.08%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖6-7所示。
實施例 4 ：式 (I) 化合物的鹽酸鹽晶型 C 的製備
取式(I)化合物50mg置於2 mL的樣品瓶中，取209μL含有9μL鹽酸（1.1eq.）的MTBE溶液加入樣品中，常溫混懸打漿3天。進行離心，取固體進行50℃真空烘乾，得到式(I)化合物的鹽酸鹽晶型C，其X-射線粉末繞射圖如圖8所示。其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為61.14℃、154.19℃、237.65℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在138.62℃之前失重約4.15%，在138.62-190.78℃之前失重約4.00%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖9-10所示。
實施例 5 ：式 (I) 化合物的對甲苯磺酸鹽晶型 A 的製備
取式(I)化合物50mg置於2 mL的樣品瓶中，加0.2 mL 乙醇，再加入1.1eq.的對甲苯磺酸，常溫混懸打漿3天。進行離心，取固體進行50℃真空烘乾，得到式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖11所示。其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為122.88℃、139.30℃、183.68℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在170.24℃之前失重約4.39%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖12-13所示。
實施例 6 ：式 (I) 化合物的對甲苯磺酸鹽晶型 B 的製備
取式(I)化合物50mg置於2 mL的樣品瓶中，加0.2 mL 乙腈，再加入1.1eq.的對甲苯磺酸，常溫混懸打漿3天。進行離心，取固體進行50℃真空烘乾，得到式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖14所示。其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為132.56℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在165.81℃之前失重約4.14%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖15-16所示。
實施例 7 ：式 (I) 化合物的甲磺酸鹽晶型 A 的製備
取式(I)化合物50mg置於2 mL的樣品瓶中，加入207 μL含有7μL甲磺酸（1.1eq.）的乙醇溶液，常溫混懸打漿3天。進行離心，取固體進行50℃真空烘乾，得到式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖17所示。其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為117.97℃、161.11℃、238.79℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在166.45℃之前失重約3.27%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖18-19所示。
實施例 8 ：式 (I) 化合物的甲磺酸鹽晶型 B 的製備
取式(I)化合物50mg置於2 mL的樣品瓶中，加入207 μL含有7μL甲磺酸（1.1eq.）的乙腈溶液，常溫混懸打漿3天。進行離心，取固體進行50℃真空烘乾，得到式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖20所示。其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為47.47℃、115.97℃、154.87℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在90.13℃之前失重約1.89%、在90.13-150.12℃之前失重約2.84%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖21-22所示。
通過1H NMR (400 MHz, DMSO) δ的峰位移解析，式(I)化合物的化學位移 8.56 (2H)為28號位和30號位置的-Ch峰，2.35 (4H)位甲磺酸的-CH3峰，其比例為1:2，故可解析得到化合物式(I)化合物與甲磺酸的比例為1：0.7。
實施例 8 ：式 (I) 化合物的晶型 A 的製備
取式(I)化合物50mg置於2 mL的樣品瓶中，加入200μL乙腈溶液，常溫混懸打漿3天。進行離心，取固體進行50℃真空烘乾，得到式(I)化合物的晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖如圖23所示。其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示峰值溫度分別為220.37℃；其熱重分析曲線(TGA)顯示在250℃之前失重約1.28%；其差示掃描量熱分析曲線和熱重分析曲線如圖24-25所示。
X- 射線粉末繞射儀 (XRD)/DSC/TGA/DVS/1C 測試
XRD/DSC/TGA/DVS測試參數詳見表1，相關各晶型的XRD 資料見表2~表8。.
表 1  XRD/DSC/TGA/DVS測試儀器和參數
XRD
儀器品牌 BRUKER
儀器型號 D8 ADVANCE
掃描條件 起始角 3º
終止角 40º
步長 0.02º
每步掃描時間 0.1s
掃描速度 0.1º/s
儀器參數 入射光路參數 索拉狹縫 2.5º
發散狹縫 1mm
繞射光路參數 索拉狹縫 2.5º
防散射狹縫 5mm
DSC
儀器品牌 TA
儀器型號 DSC 25
氣氛 N2
氣體流速 保護氣：50ml/min     吹掃氣：40ml/min
坩堝類型 針孔式加蓋鋁坩堝
制樣方法 樣品平鋪於鋁坩堝底部，用針孔式鋁蓋封好壓緊
升溫速率 10℃/min
TGA
儀器品牌 TA
儀器型號 TGA 550
氣氛 N2
氣體流速 保護氣：60ml/min     吹掃氣：30ml/min
坩堝類型 敞口式（或針孔式加蓋）氧化鋁（或鋁）坩堝
制樣方法 樣品平鋪於坩堝底部（加針孔式氧化鋁蓋/加針孔式鋁蓋並壓緊封好）
升溫速率 10℃/min
儀器 型號 Waters   ACQULTY(JT-Y-J0617)
參數和方法 色譜柱 以金剛烷基鍵合矽膠為填充劑（CAPCELL PAK ADME4.6*250mm，5µm）
捕集柱 Welch Ghost-Buster Column 4.5*50mm
柱溫 30℃
流速 1.0 mL/min
檢測波長 260nm
進樣量 10 μL
執行時間 75min
流動相 流動相A：0.01M磷酸二氫鈉溶液，磷酸調pH=3.0 流動相B：乙腈
運行梯度 時間 （min） A（%） B（%）
0 85 15
20 70 30
50 70 30
65 20 80
66 85 15
75 85 15
表2：式(I)化合物的鹽酸鹽晶型 A 的XRD 峰列表
Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%] Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%]
7.42 141.97 11.91 8.49 23.04 302.34 3.86 18.08
9.44 458.26 9.37 27.41 23.63 365.18 3.77 21.84
11.21 1672.04 7.89 100.00 25.23 370.74 3.53 22.17
15.85 83.58 5.59 5.00 26.50 1172.29 3.36 70.11
16.42 53.59 5.40 3.21 28.21 227.98 3.16 13.63
18.76 204.39 4.73 12.22 28.53 194.19 3.13 11.61
19.06 347.40 4.66 20.78 28.98 168.35 3.08 10.07
19.48 223.02 4.56 13.34 30.35 137.47 2.94 8.22
19.84 379.28 4.48 22.68 31.70 88.60 2.82 5.30
20.27 509.84 4.38 30.49 33.29 68.84 2.69 4.12
21.45 270.14 4.14 16.16 34.33 68.89 2.61 4.12
21.82 1135.52 4.07 67.91 36.45 93.04 2.47 5.56
22.65 379.31 3.93 22.69 38.33 92.73 2.35 5.55
表3：式(I)化合物的鹽酸鹽晶型 B 的XRD峰列表
Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%] Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%]
4.46 4053.15 19.80 90.11 23.37 1383.04 3.81 30.75
7.85 2755.97 11.27 61.27 24.24 276.78 3.67 6.15
8.92 139.68 9.91 3.11 25.06 1678.72 3.55 37.32
10.13 1001.30 8.73 22.26 25.80 440.86 3.45 9.80
10.62 50.81 8.33 1.13 26.94 143.80 3.31 3.20
13.39 904.07 6.61 20.10 27.52 216.45 3.24 4.81
15.07 4498.14 5.88 100.00 28.06 204.09 3.18 4.54
15.67 503.14 5.66 11.19 28.49 290.58 3.13 6.46
16.51 145.93 5.37 3.24 29.14 535.49 3.06 11.90
17.46 1028.19 5.08 22.86 29.83 253.64 3.00 5.64
17.64 1099.00 5.03 24.43 30.42 343.32 2.94 7.63
18.09 463.97 4.90 10.31 31.23 201.15 2.86 4.47
19.35 1420.92 4.59 31.59 32.75 169.25 2.73 3.76
20.33 615.83 4.37 13.69 33.43 216.33 2.68 4.81
20.58 449.89 4.32 10.00 35.64 137.39 2.52 3.05
21.00 249.15 4.23 5.54 36.38 92.20 2.47 2.05
21.45 511.24 4.14 11.37 38.22 141.21 2.35 3.14
21.85 2165.84 4.07 48.15 38.83 155.42 2.32 3.46
22.03 2151.30 4.03 47.83 39.29 188.39 2.29 4.19
22.79 1355.88 3.90 30.14
表4：式(I)化合物的鹽酸鹽晶型 C 的XRD峰列表
Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%] Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%]
3.78 152.24 23.39 7.76 19.45 305.57 4.56 15.57
4.96 1962.30 17.83 100.00 19.93 651.85 4.46 33.22
7.01 206.85 12.62 10.54 20.60 1093.06 4.31 55.70
8.05 175.23 10.98 8.93 21.22 1019.14 4.19 51.94
8.86 1138.00 9.98 57.99 21.88 1083.96 4.06 55.24
9.55 213.68 9.27 10.89 22.69 279.57 3.92 14.25
9.90 331.63 8.93 16.90 24.38 1201.80 3.65 61.24
10.64 225.37 8.31 11.49 25.08 506.52 3.55 25.81
11.19 119.96 7.91 6.11 25.72 620.35 3.46 31.61
11.70 130.51 7.57 6.65 26.26 368.02 3.39 18.75
12.52 353.14 7.07 18.00 26.89 310.60 3.32 15.83
12.83 137.29 6.90 7.00 28.06 135.79 3.18 6.92
14.96 581.62 5.92 29.64 28.95 171.28 3.08 8.73
16.01 373.15 5.54 19.02 30.08 194.20 2.97 9.90
17.23 195.41 5.15 9.96 31.77 168.96 2.82 8.61
17.80 394.20 4.98 20.09 34.63 76.14 2.59 3.88
18.36 210.27 4.83 10.72 37.11 36.03 2.42 1.84
18.90 439.09 4.70 22.38 38.41 30.45 2.34 1.55
表5：式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型 A 的XRD峰列表
Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%] Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%]
5.50 4634.96 16.08 100.00 20.58 1266.50 4.32 27.32
6.33 1559.62 13.95 33.65 20.92 1037.60 4.25 22.39
7.77 2337.42 11.38 50.43 21.22 693.86 4.19 14.97
8.97 446.80 9.85 9.64 21.84 933.11 4.07 20.13
9.55 276.08 9.26 5.96 22.21 1114.73 4.00 24.05
10.48 263.42 8.44 5.68 22.45 890.56 3.96 19.21
11.01 522.30 8.04 11.27 22.79 1143.72 3.90 24.68
12.69 1485.72 6.97 32.05 24.15 900.02 3.69 19.42
13.11 778.32 6.75 16.79 25.57 525.37 3.48 11.34
13.46 419.37 6.58 9.05 26.00 836.48 3.43 18.05
13.91 368.63 6.36 7.95 27.18 350.67 3.28 7.57
14.38 205.90 6.16 4.44 28.30 171.65 3.15 3.70
15.05 793.53 5.89 17.12 28.94 243.35 3.08 5.25
15.57 1055.09 5.69 22.76 29.45 339.97 3.03 7.33
16.52 2237.03 5.37 48.26 30.01 278.07 2.98 6.00
17.55 443.53 5.05 9.57 30.53 145.99 2.93 3.15
17.90 719.52 4.95 15.52 32.39 194.40 2.76 4.19
18.23 609.53 4.87 13.15 33.14 116.44 2.70 2.51
18.59 706.44 4.77 15.24 34.71 108.28 2.58 2.34
19.12 493.46 4.64 10.65 35.72 160.55 2.51 3.46
19.63 3718.19 4.52 80.22 36.74 94.91 2.45 2.05
19.95 898.81 4.45 19.39 37.57 58.51 2.39 1.26
20.15 838.51 4.41 18.09 38.47 104.35 2.34 2.25
表6：式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型 B 的XRD峰列表
Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%] Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%]
6.64 334.63 13.31 8.68 21.24 332.50 4.18 8.63
7.62 2053.47 11.61 53.29 22.33 509.28 3.98 13.22
8.00 2813.78 11.05 73.02 22.59 821.80 3.94 21.33
9.70 3023.29 9.12 78.45 23.15 3853.58 3.84 100.00
10.57 852.48 8.37 22.12 23.85 406.67 3.73 10.55
11.10 1455.94 7.97 37.78 24.63 755.70 3.61 19.61
11.91 999.30 7.43 25.93 25.01 1614.66 3.56 41.90
12.79 195.53 6.92 5.07 25.67 801.96 3.47 20.81
13.83 518.22 6.40 13.45 26.38 1416.58 3.38 36.76
14.97 262.04 5.92 6.80 27.09 560.87 3.29 14.55
15.30 552.25 5.79 14.33 27.77 443.84 3.21 11.52
16.13 626.78 5.49 16.26 28.45 520.04 3.14 13.50
16.48 997.67 5.38 25.89 29.36 320.89 3.04 8.33
17.24 765.64 5.14 19.87 29.64 405.80 3.01 10.53
18.16 2611.98 4.88 67.78 30.96 194.74 2.89 5.05
18.39 2094.59 4.82 54.35 32.53 156.36 2.75 4.06
19.01 1418.93 4.67 36.82 33.25 84.13 2.69 2.18
19.50 2144.78 4.55 55.66 34.55 58.24 2.60 1.51
20.14 784.67 4.41 20.36 35.18 42.66 2.55 1.11
20.56 1574.15 4.32 40.85 38.53 154.91 2.34 4.02
20.83 303.31 4.26 7.87
表7：式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型 A 的XRD峰列表
Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%] Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%]
5.12 729.74 17.25 31.89 19.85 796.23 4.47 34.80
6.23 1061.69 14.20 46.40 20.58 1997.75 4.32 87.31
7.28 2288.02 12.14 100.00 20.81 928.16 4.27 40.57
9.21 416.61 9.60 18.21 21.55 1150.29 4.12 50.27
9.69 64.02 9.13 2.80 21.96 836.29 4.05 36.55
10.63 364.37 8.33 15.92 22.53 482.98 3.95 21.11
11.06 204.37 8.00 8.93 23.19 905.34 3.84 39.57
12.49 240.32 7.09 10.50 24.06 1237.30 3.70 54.08
12.80 189.49 6.92 8.28 25.37 311.49 3.51 13.61
13.20 496.57 6.71 21.70 26.41 322.48 3.38 14.09
13.77 299.07 6.43 13.07 27.11 407.65 3.29 17.82
14.61 790.90 6.06 34.57 27.49 283.99 3.24 12.41
14.98 401.83 5.92 17.56 28.93 318.62 3.09 13.93
15.54 483.56 5.70 21.13 29.48 220.85 3.03 9.65
16.32 337.64 5.43 14.76 30.25 189.33 2.95 8.27
16.82 261.21 5.27 11.42 32.31 100.70 2.77 4.40
17.32 320.38 5.12 14.00 32.76 124.23 2.73 5.43
17.93 1975.04 4.95 86.32 34.88 85.47 2.57 3.74
18.51 2176.38 4.79 95.12 36.02 117.79 2.49 5.15
19.53 758.08 4.55 33.13 37.77 55.30 2.38 2.42
表8：式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型 B 的XRD峰列表
Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%] Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%]
6.11 12088.62 14.46 100.00 25.06 851.83 3.55 7.05
7.43 296.21 11.90 2.45 26.42 786.80 3.37 6.51
9.71 2408.61 9.11 19.92 26.87 377.27 3.32 3.12
12.19 421.60 7.26 3.49 27.55 605.34 3.24 5.01
14.40 277.36 6.15 2.29 28.32 274.74 3.15 2.27
14.90 1981.36 5.95 16.39 29.44 382.55 3.03 3.16
15.75 323.10 5.63 2.67 29.71 708.59 3.01 5.86
16.39 184.86 5.41 1.53 30.40 261.58 2.94 2.16
18.33 768.68 4.84 6.36 31.52 109.96 2.84 0.91
19.51 9034.80 4.55 74.74 32.02 71.97 2.80 0.60
19.87 2421.19 4.47 20.03 32.81 232.36 2.73 1.92
20.33 1714.14 4.37 14.18 33.77 99.06 2.65 0.82
20.85 2110.91 4.26 17.46 34.57 125.75 2.59 1.04
22.53 2753.97 3.95 22.78 36.33 74.48 2.47 0.62
23.21 441.91 3.83 3.66 37.24 307.07 2.41 2.54
23.71 2835.04 3.75 23.45 37.81 270.15 2.38 2.23
24.62 293.25 3.62 2.43 39.24 132.96 2.30 1.10
表9：式(I)化合物的晶型 A 的XRD峰列表
Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%] Pos. [°2Th.] Height [cts] d-spacing Rel. int. [%]
3.28 90.18 26.95 1.20 25.05 49.78 3.55 0.66
7.33 102.91 12.06 1.37 25.46 44.08 3.50 0.58
10.60 919.10 8.34 12.19 26.12 195.88 3.41 2.60
11.08 514.71 7.98 6.83 26.54 132.65 3.36 1.76
12.43 167.14 7.12 2.22 27.07 1577.77 3.29 20.93
12.79 811.49 6.92 10.77 27.48 214.26 3.25 2.84
14.60 350.46 6.07 4.65 27.79 80.82 3.21 1.07
14.96 1099.83 5.92 14.59 28.93 64.33 3.09 0.85
15.94 45.31 5.56 0.60 29.54 285.80 3.02 3.79
16.48 75.75 5.38 1.01 30.26 172.67 2.95 2.29
17.28 230.43 5.13 3.06 30.69 194.97 2.91 2.59
17.88 1614.80 4.96 21.42 31.03 136.76 2.88 1.81
18.88 128.01 4.70 1.70 31.54 139.04 2.84 1.84
19.85 602.39 4.47 7.99 32.25 212.19 2.78 2.82
20.12 2973.29 4.41 39.45 32.74 103.45 2.74 1.37
20.54 7537.06 4.32 100.00 33.98 103.51 2.64 1.37
21.47 208.75 4.14 2.77 34.54 154.10 2.60 2.04
22.25 56.81 4.00 0.75 34.84 186.78 2.58 2.48
22.79 259.85 3.90 3.45 35.54 66.08 2.53 0.88
23.03 181.90 3.86 2.41 36.30 73.55 2.48 0.98
23.34 719.42 3.81 9.55 36.90 18.90 2.44 0.25
24.03 322.38 3.70 4.28 37.49 60.90 2.40 0.81
熱穩定性研究
取40mg式(I)化合物鹽酸鹽晶型A兩份，加入1mL乙醇，分別升溫至內溫為50℃和70℃，按一定的間隔時間取樣，送檢HPLC，考察其穩定性。具體資料如下表。檢測結果顯示，鹽酸鹽熱穩定性較好。
表 10. 鹽酸鹽晶型A 50℃ 穩定性資料
RT Deg-30min Deg-1h Deg-3h
式(I)化合物 99.77 99.71 99.76
表 11. 鹽酸鹽晶型A 70℃ 穩定性資料
RT Deg-10min Deg-30min Deg-1h Deg-3h
 式(I)化合物 99.77 99.81 99.80 99.79
水溶液穩定性研究
取100 mg 式(I)化合物鹽酸鹽晶型，加入 4 mL 水，配製成混懸液，室溫下攪拌，按一定的時間間隔取樣，送檢HPLC和XRPD考察其穩定性。具體資料如下表。檢測結果顯示，式(I)化合物鹽酸鹽在水溶液中的XRD圖與原料圖一致，其有關物質無較大雜生成，水溶液穩定性良好。
表 12. 鹽酸鹽晶型A 在水溶液中的穩定性
RT 1h 2h 24h 48h
式(I)化合物 99.78 99.80 99.71 99.84
晶型引濕性研究
表 14. 式(I)化合物引濕性對比
鹽型 表徵晶型 引濕性（0%RH 至80%RH）
鹽酸鹽晶型A 鹽酸鹽晶型A 0.431%（w/w），略有引濕性，晶型不變
對甲苯磺酸鹽晶型A 近似無定型 14.323%（w/w），有引濕性，晶型結晶度變差
甲磺酸鹽晶型A 近似無定型 6.201%（w/w），有引濕性，晶型結晶度變差
晶型A 晶型A 0.013%（w/w），幾乎無引濕性，晶型不變
結晶度對比研究
表 15. 式(I)化合物結晶度對比
鹽型 結晶度
鹽酸鹽晶型A 中
對甲苯磺酸鹽晶型A 低
甲磺酸鹽晶型A 低
式(I)化合物晶型A 高
鹽酸鹽競爭實驗研究
各取 100 mg 鹽酸鹽晶型A、鹽酸鹽晶型B和鹽酸鹽晶型C樣品，混合均勻，取樣進行 XRPD 表徵；將混樣平均分成 3份，分別加入 0.5 mL溶劑(丙酮、甲醇和乙腈)形成混懸液，在室溫下攪拌 3 天，取樣進行 XRPD 表徵，結果見表16，可以看出，鹽酸鹽三種晶型混合，在不同的溶劑中最終都轉為晶型A。
表 16. 式(I)化合物結晶度對比
條件 丙酮 甲醇 乙腈
晶型結果 鹽酸鹽晶型A 鹽酸鹽晶型A 鹽酸鹽晶型A
固體性質實驗研究
式(I)化合物鹽酸鹽晶型A樣品為無規則樣品，大小不均一，且製備難度大，流動性差。式(I)化合物晶型A樣品為塊狀團聚樣品，大小均一，製備簡單，流動性好。
式(I)化合物鹽酸鹽晶型A、式(I)化合物晶型A的顯微鏡圖片分別見圖27、圖28。
表 17. 式(I)化合物固態性質研究資料表
式(I)化合物晶型A 式(I)化合物鹽酸鹽晶型A
堆密度 0.38g/ml 0.29g/ml
顯微鏡圖片 圖28 圖27
固體穩定性研究
取100 mg 式(I)化合物晶型A，靜置在不同條件下，分別在1月、2月、3月、6月和9月測其有關資料，具體條件和有關物質結果如下表。檢測結果顯示，式(I)化合物晶型A在各條件下穩定性良好。
表18 式(I)化合物晶型A的穩定性
生物測試：
1.化合物對PDE4B2活性的影響
使用螢光偏正試劑盒(BPS Bioscience , Catalog #60343)檢測化合物對PDE4B2活性的影響。根據試劑盒說明書，每孔加入終濃度0.1μM FAM-Cyclic-3’,5’-AMP, 1ng/well PDE4B2(陰性對照加入PDE緩衝液)，梯度稀釋的化合物(陽性對照孔加入含10%DMSO的PDE緩衝液)充分混合後，室溫反應1h。用Binding Agent Diluent (cAMP)將Binding Agent按照1：100稀釋備用，取50μl/孔 Binding Agent稀釋液加入到測試板中，室溫，慢速振盪孵育20分鐘。結束孵育後，使用Envision進行FP檢測，Excitation 480nm，Emission 535nm。FP通常由mP值來表示。
I II (S535) ：平行方向的螢光強度
I┴(P535)： 垂直方向的螢光強度
G: G因數=1
抑制率(%Inhibition )計算:
%Inhibition =[1-(mP( 樣品 )-mP( 陰性對照 ))/(mP( 陽性對照 )-mP( 陰性對照 ))]x100%
mP( 樣品 ) ：受試化合物反應孔的mP
mP( 陰性對照 ) ：陰性對照孔mP
mP( 陽性對照 ) ：陽性對照孔mP
根據所計算的各濃度下抑制率，運用GraphPad Prism 8軟體計算各化合物IC50值。
本發明的化合物對PDE4B2的IC50值＜300nM，較佳的部分化合物＜100nM，更佳的部分化合物＜50nM，進一步較佳的部分化合物＜10nM。
本發明化合物對PDE4B2的IC50值小於300nM，較佳的化合物IC50值小於100nM，更佳的小於50nM，進一步較佳的化合物小於10nM。部分具體化合物的IC50值如下表13，其中，A＜10nM，10nM ≤B＜50nM，50nM≤C＜100nM。
表19  PDE4B2活性
化合物 PDE4B2  IC50(nM)
式（I）化合物 A
2.化合物對PDE4D2活性的影響
使用螢光偏振試劑盒（BPS Bioscience ， Catalog #60345）檢測化合物對PDE4D2活性的影響。反應時，先將12.5μL 0.272ng/well的酶（終濃度為0.068ng/well）與12.5μL 梯度稀釋的化合物（DMSO濃度為4%）在室溫預孵育15分鐘，在陽性對照孔中加入同體積同濃度的酶及12.5μL含4%DMSO的PDE 緩衝液，在陰性對照孔中加入25μL 含2%DMSO的PDE 緩衝液。完成後，在每個孔中加入25μL 0.2μM FAM-Cyclic-3’,5’-AMP（終濃度為0.1μM），充分混合後，室溫慢速振盪孵育30分鐘。用Binding Agent Diluent (cAMP)將Binding Agent按照1：100稀釋備用，取100μl每孔  Binding Agent稀釋液加入到測試板的所有孔中，室溫，慢速振盪孵育1個小時。結束孵育後，使用BMG LRBTECH酶標儀進行FP檢測，Excitation 485nm，Emission 520nm。FP通常由mP值來表示。
I II (S520) ：平行方向的螢光強度
I┴(P520)： 垂直方向的螢光強度
G: G因數=1
抑制率（%Inhibition ）計算:
%Inhibition =[1-(mP( 樣品 )-mP( 陰性對照 ))/(mP( 陽性對照 )-mP( 陰性對照 ))]x100%
mP( 樣品 ) ：受試化合物反應孔的mP
mP( 陰性對照 ) ：陰性對照孔mP
mP( 陽性對照 ) ：陽性對照孔mP
根據所計算的各濃度下抑制率，運用GraphPad Prism 8軟體計算各化合物IC50值。
本發明部分具體化合物的IC50值如下表14，其中，A＜10nM，10nM ≤B＜50nM，50nM≤C＜100nM。
表20  PDE4D2活性
化合物 PDE4D2  IC50（nM）
式（I）化合物 A
3.化合物對脂多糖（LPS）體外誘導人外周血單核細胞釋放腫瘤壞死因數-α（TNF-α）的抑制活性檢測
收集正常人外周抗凝血(枸櫞酸抗凝)，用Ficoll-Paque PLUS（Cytiva，Cat#17144002，密度1.077g/mL）製備hPBMC。用RPMI1640培養基調整hPBMC細胞濃度至0.25 x 106個/mL，並接種於96孔板中，每孔細胞量為50000個。隨後加入不同濃度藥物預孵育1h（DMSO終濃度為0.1%，陽性和陰性對照孔為等體積的含0.1%DMSO RPMI1640），預孵育完成後，化合物與陽性對照孔中加入100ng/mL LPS（SIGMA，L2630），陰性對照孔為等體積的含0.1%DMSO RPMI1640，於37 ℃、5% CO2孵箱中培養4h。收集細胞上清，並採用人TNF-α Elisa定量檢測試劑盒（Sino Biological,Cat#KIT10602）檢測上清樣本中的TNF-α含量。應用GraphPad Prism軟體，計算IC50值。本發明部分具體化合物的IC50值如下表15，其中，A＜10nM，10nM ≤B＜50nM，50nM ≤C＜100nM。
表21 化合物對LPS體外誘導TNF-α的抑制活性
測試化合物 ReIC50(nM) Max inhibition （ % ）
式（ I ）化合物 A 68.04
Re IC50：相對IC50。
4 大鼠藥代動力學測試
4.1 試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
4.2 試驗設計：試驗當天，6隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表22. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 式（I）化合物 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G2 3 10 1 10 血漿 灌胃
註：靜脈給藥溶媒: 10%DMA+10%Solutol+80%Saline；灌胃給藥溶媒：0.5%MC
（DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；MC：甲基纖維素）
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15 ml，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 ℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表23. 測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 給藥方式 CL (mL/min/kg) Vdss (L/kg) AUC0-t (hr*ng/mL) F (%)
式（I）化合物 i.v. (2.5 mg/kg) 2.54±0.32 0.324±0.012 16531±1991 -
i.g. (10 mg/kg) - - 52179±21323 78.9±32
-：不適用。
結論： 本發明式（I）化合物在小鼠PK測試中現出優良的藥代動力學性質。
5  LPS 誘導小鼠肺部炎症模型中的抗 TNF-α 分泌活性檢測
在小鼠中，氣管內給予lipopolysaccharides(LPS，Sigma，L2880)可以誘導肺組織中TNF-α濃度的升高。在本試驗中，將一定數量的小鼠（BABL/c，雄，體重18-22g）隨機分組，每組8隻，口服給予一定劑量的式（I）化合物（式（I）化合物用0.5％MC混懸並配置成一定濃度，以10ml/kg體重的體積口服給予）。0.5h後，根據動物體重2.5uL/g使用肺部定量霧化針氣管內給予，0.8mg/mL劑量的LPS。24h後，用20%烏拉坦腹腔(10mL/kg)腹腔麻醉小鼠後，採用脫頸法處死，隨後取肺組織，並將左葉下半部分充分勻漿，利用Mouse TNFα ELISA Kit（RD，SMTA00B）試劑盒檢測勻漿液上清中TNF-α的含量。
受試化合物對TNF-α水準的抑制率（％Inh）＝（模型組-受試組）/模型組*100％。
結果與結論：結果見圖26，顯示本發明式（I）化合物具有顯著的抗TNF-α分泌活性。
無
圖1為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖譜。
圖2為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析圖譜。
圖3為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型A的熱重分析曲線。
圖4為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型A的等溫吸附曲線。
圖5為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末繞射圖譜。
圖6為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析圖譜。
圖7為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型B的熱重分析曲線。
圖8為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末繞射圖譜。
圖9為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型C的差示掃描量熱分析圖譜。
圖10為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型C的熱重分析曲線。
圖11為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖譜。
圖12為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析圖譜。
圖13為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A的熱重分析曲線。
圖14為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末繞射圖譜。
圖15為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析圖譜。
圖16為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B的熱重分析曲線。
圖17為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖譜。
圖18為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析圖譜。
圖19為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型A的熱重分析曲線。
圖20為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型B的X-射線粉末繞射圖譜。
圖21為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析圖譜。
圖22為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型B的熱重分析曲線。
圖23為式(I)所示化合物的晶型A的X-射線粉末繞射圖譜。
圖24為式(I)所示化合物的晶型A的差示掃描量熱分析圖譜。
圖25為式(I)所示化合物的晶型A的熱重分析曲線。
圖26為式(I)所示化合物在LPS誘導小鼠肺部炎症模型中抗TNF-α分泌活性檢測結果圖。
圖27為式(I)化合物鹽酸鹽晶型A的顯微鏡圖片。
圖28為式(I)化合物晶型A的顯微鏡圖片。
無

Claims (16)

  1. 一種式(I)所示化合物的晶型、可藥用鹽及其晶型，(I)。
  2. 如請求項1所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，其為式(I)所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：14.96°±0.2°、17.88°±0.2°、20.12°±0.2°、20.54°±0.2°、27.07°±0.2°；較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.60°±0.2°、12.79°±0.2°、14.96°±0.2°、17.88°±0.2°、20.12°±0.2°、20.54°±0.2°、23.34°±0.2°、27.07°±0.2°；更佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.60°±0.2°、11.08°±0.2°、12.79°±0.2°、14.60°±0.2°、14.96°±0.2°、17.88°±0.2°、19.85°±0.2°、20.12°±0.2°、20.54°±0.2°、23.34±0.2°、24.03±0.2°、27.07±0.2°、29.54±0.2°；或者所述晶型A的X-射線粉末繞射圖基本如圖23所示。
  3. 如請求項1所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，所述可藥用鹽選自馬來酸鹽、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸鹽、富馬酸鹽、氫鹵酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乳清酸鹽、帕莫酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、三苯基乙酸鹽、L-脯氨酸鹽、阿魏酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、龍膽酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽或戊二酸鹽；較佳自苯磺酸鹽、L-蘋果酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、2-萘磺酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、扁桃酸鹽、乳糖酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、富馬酸鹽、煙酸鹽、馬尿酸鹽和草酸鹽；更佳自鹽酸鹽。
  4. 如請求項3所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，式(I)所示化合物與可藥用鹽的莫爾比為1:0.5~1:3.5，較佳1:1、1:2或1:3。
  5. 如請求項3或4所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，其為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.44°±0.2°、11.21°±0.2°、20.27°±0.2°、21.82°±0.2°、26.50°±0.2°；較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.44°±0.2°、11.21°±0.2°、19.84°±0.2°、20.27°±0.2°、21.82°±0.2°、22.65°±0.2°、25.23°±0.2°、26.50°±0.2°；更佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.44°±0.2°、11.21°±0.2°、19.06°±0.2°、19.84°±0.2°、20.27°±0.2°、21.45°±0.2°、21.82°±0.2°、22.65°±0.2°、23.04°±0.2°、23.63°±0.2°、25.23°±0.2°、26.50°±0.2°、28.21°±0.2°；或者所述鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖基本如圖1所示。
  6. 如請求項3或4所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，其為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型B，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.46°±0.2°、7.85°±0.2°、15.07°±0.2°、21.85°±0.2°、22.03°±0.2°；較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.46°±0.2°、7.85°±0.2°、15.07°±0.2°、19.35°±0.2°、21.85°±0.2°、22.03°±0.2°、23.37°±0.2°、25.06°±0.2°；更較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.46°±0.2°、7.85°±0.2°、10.13±0.2°、13.39°±0.2°、15.07°±0.2°、17.46°±0.2°、17.64°±0.2°、19.35°±0.2°、21.85°±0.2°、22.03°±0.2°、22.79°±0.2°、23.37°±0.2°、25.06°±0.2°；或者所述鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末繞射圖基本如圖5所示。
  7. 如請求項3或4所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，其為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.96°±0.2°、8.86°±0.2°、20.60°±0.2°、21.88°±0.2°、24.38°±0.2°；較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.96°±0.2°、8.86°±0.2°、19.93°±0.2°、20.60°±0.2°、21.22°±0.2°、21.88°±0.2°、24.38°±0.2°、25.72°±0.2°；更佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.96°±0.2°、8.86°±0.2°、14.96°±0.2°、16.01°±0.2°、17.80°±0.2°、18.90°±0.2°、19.93°±0.2°、20.60°±0.2°、21.22°±0.2°、21.88°±0.2°、24.38°±0.2°、25.08°±0.2°、25.72°±0.2°；或者所述鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末繞射圖基本如圖8所示。
  8. 如請求項3或4所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，其為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.50°±0.2°、6.33°±0.2°、7.77°±0.2°、16.52°±0.2°、19.63°±0.2°；較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.50°±0.2°、6.33°±0.2°、7.77°±0.2°、12.69°±0.2°、16.52°±0.2°、19.63°±0.2°、20.58°±0.2°、22.79°±0.2°；更佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.50°±0.2°、6.33°±0.2°、7.77°±0.2°、12.69°±0.2°、15.57°±0.2°、16.52°±0.2°、19.63°±0.2°、20.58°±0.2°、20.92°±0.2°、21.84°±0.2°、22.21°±0.2°、22.79°±0.2°、24.15°±0.2°；或者所述對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖基本如圖11所示。
  9. 如請求項3或4所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，其為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.00°±0.2°、9.70°±0.2°、18.16°±0.2°、19.50°±0.2°、23.15°±0.2°；較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.62°±0.2°、8.00°±0.2°、9.70°±0.2°、18.16°±0.2°、18.39°±0.2°、19.50°±0.2°、23.15°±0.2°、25.01°±0.2°；更佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.62°±0.2°、8.00°±0.2°、9.70°±0.2°、11.10°±0.2°、11.91°±0.2°、18.16°±0.2°、18.39°±0.2°、19.01°±0.2°、19.50°±0.2°、20.56°±0.2°、23.15°±0.2°、25.01°±0.2°、26.38°±0.2°；或者所述對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末繞射圖基本如圖14所示。
  10. 如請求項3或4所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，其為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.28°±0.2°、17.93°±0.2°、18.51°±0.2°、20.58°±0.2°、24.06°±0.2°；較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.23°±0.2°、7.28°±0.2°、17.93°±0.2°、18.51°±0.2°、20.58°±0.2°、20.81°±0.2°、21.55°±0.2°、24.06°±0.2°；更佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.23°±0.2°、7.28°±0.2°、14.61°±0.2°、17.93°±0.2°、18.51°±0.2°、19.53°±0.2°、19.85°±0.2°、20.58°±0.2°、20.81°±0.2°、21.55°±0.2°、21.96°±0.2°、23.19°±0.2°、24.06°±0.2°；或者所述甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖基本如圖17所示。
  11. 如請求項3或4所述的晶型、可藥用鹽及其晶型，其為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型B，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.11°±0.2°、19.51°±0.2°、19.87°±0.2°、22.53°±0.2°、23.71°±0.2°；較佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.11°±0.2°、9.71°±0.2°、14.90°±0.2°、19.51°±0.2°、19.87°±0.2°、20.85°±0.2°、22.53°±0.2°、23.71°±0.2°；更佳在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.11°±0.2°、9.71°±0.2°、14.90°±0.2°、18.33°±0.2°、19.51°±0.2°、19.87°±0.2°、20.33°±0.2°、20.85°±0.2°、22.53°±0.2°、23.71°±0.2°、25.06°±0.2°、26.42°±0.2°、29.71°±0.2°；或者所述甲磺酸鹽晶型B的X-射線粉末繞射圖基本如圖20所示。
  12. 一種式(I)所示化合物的可藥用鹽的製備方法，其包括以式(I)所示化合物和酸成鹽的步驟；所述可藥用鹽選自馬來酸鹽、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸鹽、富馬酸鹽、氫鹵酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乳清酸鹽、帕莫酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、三苯基乙酸鹽、L-脯氨酸鹽、阿魏酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、龍膽酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽或戊二酸鹽；較佳自苯磺酸鹽、L-蘋果酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、2-萘磺酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、扁桃酸鹽、乳糖酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、富馬酸鹽、煙酸鹽、馬尿酸鹽和草酸鹽；更佳自鹽酸鹽；(I)。
  13. 如請求項12所述的製備方法，其中，所採用的溶劑選自C1-6鹵代烷烴類溶劑、C2-6酯類溶劑、C2-6醚類溶劑、C1-6醇類溶劑或水中的一種或多種。
  14. 如請求項13所述的製備方法，其中，所述溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
  15. 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有治療有效量的請求項1~11中任一項所述式(I)所示化合物的晶型、可藥用鹽及其晶型，及載體或賦形劑。
  16. 一種請求項1~11中任一項所述的晶型、可藥用鹽及其晶型或請求項15所述的藥物組合物在製備PDE4B抑制劑藥物中的用途。
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