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TW202523670A - Ｐｄｅ ７調節劑化合物 - Google Patents

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TW202523670A
TW202523670A TW113131396A TW113131396A TW202523670A TW 202523670 A TW202523670 A TW 202523670A TW 113131396 A TW113131396 A TW 113131396A TW 113131396 A TW113131396 A TW 113131396A TW 202523670 A TW202523670 A TW 202523670A
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TW
Taiwan
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pyrazole
methyl
compound
thieno
carboxamide
Prior art date
Application number
TW113131396A
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English (en)
Inventor
尼爾 卡歇爾
馬克 哈德
山多士 凱許帕迪
羅伯特 雷慕斯
馬可斯 梅茲
Original Assignee
美商歐米諾斯公司
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Publication date
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Abstract

本文中提供具有磷酸二酯酶7(PDE 7)調節劑之活性之化合物。該等化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥具有下列結構(I)或(II)： ，其中R 1、R 2、R 3、R 4a、R 4b、環A、環B、環A'以及環B'中之各者(亦即，分別如結構(I)和(II)所示之 、 、 以及

Description

ＰＤＥ　７調節劑化合物
本揭露之具體例一般有關PDE 7調節劑化合物及其製備方法和作為治療劑或預防劑之用途(例如，用於治療成癮和運動障礙)。
業經暗示磷酸二酯酶7(PDE 7)對於活化T-細胞扮演重要角色(Beavo et al., Science, 283, 848(1999))，並且眾所周知T-細胞的活化與各種過敏性疾病、發炎性疾病以及免疫性疾病的惡化有關。因此，認為具有PDE 7抑制活性之化合物會有用於治療各種疾病類型，諸如，與T細胞活性相關之過敏性疾病、發炎性疾病或免疫性疾病。
因此，對於提供由PDE 7調節之疾病和病況的治療之有效地且選擇性地調節PDE 7活性之化合物和組成物有需求。本揭露之具體例滿足此需求，並且提供另外的相關優點。
簡而言之，本揭露之具體例提供可調節PDE 7(例如，PDE 7A、PDE 7B或兩者)活性之化合物，包括其醫藥上可接受之鹽、立體異構物以及前藥。
本揭露之一個具體例提供結構(I)之化合物： 其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥，其中R 1、R 2、R 4a、環A以及環B(亦即，分別為 和 )中之各者係定義如下。
本揭露之另一個具體例提供結構(II)之化合物： 其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥，其中R 4b、環A'以及環B'(亦即，分別為 和 )中之各者係定義如下。
在另一個態樣中，也提供包含所揭示之化合物之醫藥組成物，以及使用彼等治療神經退化性疾病、中樞神經系統(CNS)病症、癌症、發炎性疾病及其組合之方法。
在另一個態樣中，包含所揭示之化合物之醫藥組成物，以及使用彼等治療成癮之方法，該成癮包括對成癮劑的成癮、衝動控制疾患以及成癮或強迫行為。
在以下描述中，闡述某些具體細節以提供對本揭露之各個具體例的透徹理解。然而，發明所屬技術領域中的技術人員將理解在沒有此等細節的情況下也可實踐本揭露。
除非前後文中另有要求，否則貫穿本說明書和申請專利範圍，詞語「包含(comprise)」及其變體，諸如，「包含(comprises)」和「包含(comprising)」應以開放的、包容性的意義解釋，亦即，「包括但不限於」。
在本說明書中，任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括所述範圍內的任何整數的值，並且在適當時，其分數(諸如，整數的十分之一和百分之一)，除非另有說明。如本文中所用，術語「約」和「大約」是指所示範圍、值或結構的±20%、±10%、±5%或±1%，除非另有說明。本文中所用的術語「一(a)」和「一(an)」是指所列舉之組分中的「一或多者」。替代方案(例如，「或」)的使用應理解為意指替代方案中的一者、兩者或其任何組合。
貫穿本說明書中對「一個具體例(one embodiment)」或「具體例(embodiment)」的引用意指本揭露之至少一個具體例中包括結合該具體例所述的特定特徵、結構或特性。因此，貫穿本說明書的各處出現的短語「在一個具體例中(in one embodiment)」或「在具體例中(in an embodiment)」不一定均指相同具體例。此外，在一或多個具體例中，可以任何適當的方式合併特徵、結構或特性。
除非另有定義，否則本文中所用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬領域中的技術人員通常理解的相同含義。如說明書和申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」以及「該」包括複數引用，除非前後文中另有明確指出。
「胺基(amino)」是指-NH 2基團。
「羧基(carboxy)」或「羧基(carboxyl)」係指-CO 2H基團，其也可取決於條件(例如，pH、抗衡離子等)作為-CO 2 -根存在。
「氰基」是指「-CN」基團。
「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」是指-OH基團。
「烷基」是指僅由碳和氫原子所組成之飽和直鏈或支鏈烴鏈基團，具有1至12個碳原子(C 1-C 12烷基)、1至8個碳原子(C 1-C 8烷基)或1至6個碳原子(C 1-C 6烷基)或此等範圍內的任何值，諸如，C 4-C 6烷基等，以及其以單鍵附接分子的其餘部分，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。所提及的碳數有關碳骨架和碳支鏈，但不包括屬於任何取代基的碳原子。除非說明書中另有具體說明，否則烷基為視需要地經取代。
「烷氧基」是指式「-OR a」之基團，其中R a係如上所定義的含有1至12個碳原子(C 1-C 12烷氧基)、1至8個碳原子(C 1-C 8烷氧基)或1至6個碳原子(C1-C 6烷氧基)或此等範圍內的任何值的烷基基團。除非說明書中另有具體說明，否則烷氧基為視需要地經取代。
「胺基(aminyl)」是指式-NR aR b之基團，其中R a和R b各自獨立地為H或如上所定義之C 1-C 6烷基。當R a和R b均為H時，「胺基(aminyl)」與如上所定義之「胺基(amino)」相同。除非另有說明，否則胺基之C 1-C 6烷基部分為視需要地經取代。
「芳香環」是指環狀平面分子或分子的一部分(亦即，基團)，其具有相對於具有相同原子組的其他連接排列展現增加的穩定性之共振鍵環。通常，芳香環含有一組共價鍵結之共平面原子，並且包含一些偶數但不是4的倍數之π電子(例如，交替的雙鍵和單鍵)(亦即，4n+2個π電子，其中n=0、1、2、3等)。芳香環包括但不限於苯基、萘次甲基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、吡啶酮基、嗒基、嘧啶酮基。除非說明書中另有具體說明，否則「芳香環」包括所有視需要地經取代之基團。
「芳基」是指包含6至18個碳原子(例如，6至10個碳原子(C 6-C 10芳基)和至少一個碳環芳香環)之碳環系統基團。為了本揭露之具體例的目的，芳基基團為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠環或橋聯環系統。芳基基團包括但不限於衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蔥、薁、苯、䓛(chrysene)、螢蒽(fluoranthene)、茀、不對稱吲丹烯( as-indacene)、對稱吲丹烯( s-indacene)、茚烷、茚、萘、萉(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非說明書中另有具體說明，否則芳基為視需要地經取代。
「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」是指環系統，其中各環原子都為碳。
「環烷基」是指僅由碳和氫原子所組成之非芳香族單環或多環碳環基團，其可包括稠環或橋聯環系統，具有3至15個環碳原子(C 3-C 15環烷基)、3至10個環碳原子(C 3-C 10環烷基)，或3至8個環碳原子(C 3-C 8環烷基)或此等範圍內的任何值，諸如，3至4個碳原子(C 3-C 4環烷基)，以及其為飽和或部分不飽和的且以單鍵附接分子之其餘部分。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。多環基團包括例如金剛烷基、降冰片基、十氫萘基、7,7-二甲基雙環[2.2.1]庚基、(1 s、2 s、3 s、4 s、6 s、7 s)-立方烷基(cubanyl)等。除非說明書中另有具體說明，否則環烷基為視需要地經取代。
「稠合」是指具有二或更多個環，並且至少兩個環共享兩個相鄰之原子的任何環結構。除非說明書中另有具體說明，否則稠環基為視需要地經取代。
「橋聯」或本文中所述具有二或更多個共享三或更多個原子的連接環，並且可為碳環(亦即，所有環原子皆為碳)或雜環(亦即，環包含碳和一個或多個雜原子)之任何環結構。除非說明書中另有具體說明，否則橋聯環基團係選係需要地經取代。
「螺」是指本文中所述具有至少2個僅具有一個共同原子之分子環之任何環結構。除非說明書中另有具體說明，否則螺環基係是需要地經取代。
「鹵基」是指溴、氯、氟或碘。
「鹵烷基」是指經一或多個如上所定義之鹵基基團取代之如上所定義之烷基基團，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非說明書中另有具體說明，否則鹵烷基為視需要地經取代。
「鹵環烷基」是指經一或多個如上所定義之鹵基基團取代之如上所定義之環烷基基團，例如，三氟環丙基、二氟環丁基、三氯環戊基、2,2,2-三氟環己基、1,2-二氟環丙基、3-溴-2-氟環丙基、1,2-二溴環戊基等。除非說明書中另有具體說明，否則鹵環烷基為視需要地經取代。
「羥基烷基」是指經一或多個羥基基團取代之如上所定義之烷基基團。羥基烷基基團係通過烷基碳原子連接主鏈。除非說明書中另有具體說明，否則羥基烷基為視需要地經取代。
「烷基胺基」是指式-NHR a或-NR aR a之基團，其中各R a為獨立地如上所定義之含有1至12個碳原子之烷基。「鹵烷基胺基」為在烷基上包含至少一個鹵基取代基之烷基胺基。「羥基烷基胺基」為在烷基上包含至少一個羥基取代基之烷基胺基。「脒基烷基胺基」為在烷基上包含至少一個脒基取代基之烷基胺基。除非說明書中另有具體說明，否則烷基胺基、鹵烷基胺基、羥基烷基胺基及/或脒基烷基胺基為視需要地經取代。
「烷基胺基烷基」是指包含至少一個烷基胺基取代基之烷基。烷基胺基取代基可位於三級碳、二級碳或一級碳上。除非說明書中另有具體說明，否則烷基胺基烷基為視需要地經取代。
「烷基羰基」是指式-C(=O)R a之基團，其中R a為如上所定義之含有1至12個碳原子之烷基基團。除非說明書中另有具體說明，否則烷基羰基為視需要地經取代。
「鹵烷基羰基」是指式-C(=O)R a之基團，其中R a為如上所定義之含有1至12個碳原子之鹵烷基基團。除非說明書中另有具體說明，否則鹵烷基羰基為視需要地經取代。
「環烷基羰基」是指式-C(=O)R a之基團，其中R a為如上所定義之環烷基。除非說明書中另有具體說明，否則環烷基羰基為視需要地經取代。
「鹵環烷基胺基」是指式-NR aR b之基團，其中R a和R b各自獨立地為H或C 1-C 6烷基，並且另一者包含如上所定義之鹵環烷基基團。除非另有說明，否則鹵環烷基胺基之C 1-C 6烷基及/或鹵環烷基部分為視需要地經取代。
「烷基羰基胺基」是指式-NR aR b之基團，其中R a為H或C 1-C 6烷基，並且R b係如上所定義之烷基羰基基團。除非另有說明，否則烷基羰基胺基之C 1-C 6烷基及/或烷基羰基部分為視需要地經取代。
「鹵烷基羰基胺基」是指式-NR aR b之基團，其中R a為H或C 1-C 6烷基，並且R b係如上所定義的鹵烷基羰基基團。除非另有說明，否則鹵烷基羰基胺基之C 1-C 6烷基及/或鹵烷基羰基部分為視需要地經取代。
「環烷基羰基胺基」是指式-NR aR b之基團，其中R a為H或C 1-C 6烷基，並且R b係如上所定義之環烷基羰基基團。除非另有說明，否則環烷基羰基胺基之C 1-C 6烷基及/或環烷基羰基部分為視需要地經取代。
「雜環基」是指具有1至10個環碳原子(例如，2至10個)和1至6個選自由氮、氧以及硫所組成群組之環雜原子之3至18員(例如，3至10員或3至8員)非芳香族環基團。除非說明書中另有具體說明，否則雜環基為部分或完全飽和的且為可包括稠環系統、螺環系統及/或橋聯環系統之單環、雙環、三環或四環環系統。雜環基基團中之氮和硫原子為視需要地經氧化，並且氮原子可視需要地經四級銨化。此類雜環基之實例包括但不限於二氧雜環戊基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二硫雜環己基、十氫異喹啉基、呋喃酮基(furanonyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異唑啶基、啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、六氫-1H-吡咯、2-側氧基哌基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、唑啶基、環氧乙烷基、哌啶基、哌基、4-哌啶酮基、吖呾基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻唍基(trithianyl)、四氫吡喃基、硫代啉基、硫雜啉基、1-側氧基-硫代啉基、2-氧雜螺[3.3]庚基以及1,1-二側氧基-硫代啉基。除非說明書中另有具體說明，否則雜環基視係需要地經取代。
「雜環基烷基」是指包含至少一個雜環基取代基之烷基。除非說明書中另有具體說明，否則雜環基烷基為視需要地經取代。
「雜芳基」是指包含1至13個環碳原子、1至6個選自由氮、氧以及硫所組成群組之環雜原子以及至少一個芳香環之5至18員(例如，5至6員)環系統基團。雜芳基可為可包括稠環系統或橋聯環系統之單環、雙環、三環或四環環系統；以及雜芳基基團中之氮、碳或硫原子可視需要地經氧化；氮原子可視需要地經四級銨化。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧呃基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ b][1,4]二呯基、1,4-苯并二烷基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧呃基、苯并二英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲基、異唑基、萘啶基、二唑基、2-側氧基氮呯基、唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡基、1-氧化嗒基、1-苯基-1 H-吡咯基、啡基、啡噻基、啡 基、呔基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基以及苯硫基(亦即，噻吩基)。除非說明書中另有具體說明，否則雜芳基為視需要地經取代。
本文中所用的術語「經取代」意指任何上述基團(例如，烷基、烯基、伸烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基、氰基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、伸雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基及/或羥基烷基)，其中至少一個氫原子(例如，1、2、3個或全部氫原子)係經與非氫取代基形成之鍵置換。非氫取代基之實例包括但不限於胺基、羧基、氰基、羥基、鹵基、硝基、側氧基、硫醇、硫基、烷基、烯基、烷基羰基、烷氧基、芳基、氰基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基及/或羥基烷基取代基、其各自可視需要地經一或多個上述取代基取代。
在一些特定具體例中，視需要之取代基係獨立地選自由鹵基、C 1-C 6烷基以及C 1-C 6烷氧基所組成之群組。在其他具體例中，視需要之取代基係獨立地選自由胺基、鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷基胺基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6鹵烷基羰基、C 1-C 6烷基胺基、C 1-C 6鹵烷基胺基、C 1-C 6烷基羰基胺基、C 1-C 6鹵烷基羰基胺基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烷基羰基、C 3-C 8鹵環烷基胺基以及C 3-C 8環烷基羰基胺基所組成群組。在一些較具體之具體例中，視需要之取代基係獨立地選自由鹵基、氰基、C 1-C 6烷基以及C 1-C 6鹵烷基所組成群組。
術語「有效量」或「治療有效量」是指足以影響預期之應用(包括但不限於疾病治療)的本文中所述化合物的量，如後文中所定義。治療有效量可取決於預期之治療應用(活體內)或所治療之對象和疾病狀況而改變，例如，可由發明所屬技術領域中具有通常知識者輕易確定之對象之體重和年齡、疾病狀況之嚴重程度、投予方式等。該術語也適用於將在目標細胞中誘導特定反應(例如，減少血小板黏附及/或細胞遷移)的劑量。特定劑量將取決於所選之化合物、遵循之給藥方案、是否與其他化合物合併投予、投予時機、投予之組織以及攜帶該化合物之物理遞送系統而改變。
如本文中所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」是指獲得與疾病、病症或醫學病況相關之有益或期望的結果之方法，包括但不限於治療效果及/或預防效果。治療益處意指根除或改善正在治療的潛在病症。此外，透過根除或改善與潛在病症相關的一或多種生理症狀來達成治療益處，使得在對象中觀察到改善，儘管該對象仍可能患有潛在病症。預防效果包括延遲或消除疾病或病況之出現，延遲或消除疾病或病況之症狀之發作，減緩、停止或逆轉疾病或病況之進展或其任何組合。在某些具體例中，為了預防性益處，向處於發展特定疾病風險之對象或於報告疾病之一或多種生理症狀之對象投予組成物，即使該疾病之診斷可能尚未進行。
本文中所用的術語「共投予」、「與...合併投予」及其文法等同物涵蓋向動物(包括人類)投予二或更多種劑，以便兩種劑及/或其代謝物同時存在於對象中。共投予包括以個別的組成物同時投予、以個別的組成物在不同時間投予或以其中存在兩種劑的組成物投予。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽和鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」是指彼等保留游離鹼之生物有效性之鹽，其為生物耐受的或者在生物學上適合向對象投予。通常參見S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19和 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use,Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002。較佳之醫藥上可接受之酸加成鹽為彼等醫藥上有效且適合與患者之組織接觸而沒有不適當的毒性、刺激或過敏反應之鹽。與無機酸(諸如，但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)以及有機酸(諸如，但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等)形成之醫藥上可接受之酸加成鹽。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」是指彼等保留游離酸之生物有效性之鹽，其為生物耐受的或者在生物學上適合向對象投予。通常參見S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19和 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use,Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002。較佳之醫藥上可接受之酸加成鹽為彼等醫藥上有效且適合與患者之組織接觸而沒有不適當的毒性、刺激或過敏反應之鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽係將無機鹼或有機鹼加入游離酸而製備。衍生自無機鹼之鹽類包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。較佳的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽以及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級胺、二級胺和三級胺、取代胺(包括天然存在之取代胺)、環胺以及鹼性離子交換樹脂(諸如，氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苯乙胺、苄星、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、三羥基氨基甲烷(tromethamine)、嘌呤、哌、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺樹脂等之鹽。特佳的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼以及咖啡因。
在一些具體例中，醫藥上可接受之鹽包括四級銨鹽，諸如，四級胺烷基鹵化物鹽(例如，溴甲烷)。
「對象」是指動物，諸如，哺乳動物，例如，人類。本文中所述之方法可用於人類治療劑和獸醫應用。在一些具體例中，對象為哺乳動物，在一些具體例中，對象為人類。
「哺乳動物」包括人類和家畜，諸如，實驗室動物和家庭寵物(例如，貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)以及非家養動物(諸如，野生動物等)。
「前藥」意指可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化成本文中所述之生物活性化合物(例如，結構(I)或(II)之化合物)之化合物。因此，術語「前藥」是指醫藥上可接受之生物活性化合物之前體。在一些具體例中，前藥在向對象投予時是無活性的，但例如藉由水解在活體內轉化成活性化合物。前藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋放之優點(參見，例如，Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam))。Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14和Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中討論前藥，兩者均係以引用方式全文併入本文中。術語「前藥」也意指包括任何共價鍵結之載劑，當向哺乳動物對象投予此類前藥時，其在活體內釋放活性化合物。如本文中所述，活性化合物之前藥通常係藉由以常規操縱或活體內對母體活性化合物進行切割修飾之方式，修飾活性化合物中存在之官能基而製備。前藥包括其中羥基、胺基或硫醇基與任何基團鍵結之化合物，當向哺乳動物對象投予該活性化合物之該前藥時，該分別切割該基團以形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥之實例包括但不限於活性化合物中之羥基官能基之乙酸酯、甲酸酯以及苯甲酸酯衍生物，或胺官能基之乙醯胺、甲醯胺以及苯甲醯胺衍生物等。
術語「活體內」是指在對象體內發生之事件。
本文中所揭示之具體例也意指涵蓋結構(I)或(II)之所有醫藥上可接受之化合物。
某些具體例也意指涵蓋所揭示之化合物之活體內代謝產物。此類產物可由例如投予之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等產生，主要是由於酵素程序。因此，具體例包括以包含向哺乳動物投予本揭露之化合物足以產生其代謝產物之時段之方法產生之化合物。此類產物通常係藉由向動物(諸如，大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或人類)投予可檢測劑量的本揭露之放射性標記之化合物，允許足夠的時間以進行代謝，以及從尿液、血液或其他生物樣本中單離其轉化之產物而鑑定。
「穩定之化合物」和「穩定之結構」意指足夠強健以經受從反應混合物中單離之有用的純度，並且配製成有效治療劑之化合物。
結晶通常產生本文中所揭示之化合物的溶劑合物。如本文中所用，術語「溶劑合物」是指包含一或多種本揭露之化合物與一或多種溶劑分子的聚集體(aggregate)。在一些具體例中，溶劑為水，在此情況下，溶劑合物為水合物。或者，在其他具體例中，溶劑為有機溶劑。因此，本揭露之化合物可作為水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等以及相應的溶劑合物形式。在一些具體例中，本揭露之化合物為真溶劑合物(true solvate)，而在其他情況下，本揭露之化合物僅保留外來水或是水加上一些外來溶劑之混合物。
「視需要之」或「視需要地」意指隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，並且該描述包括所述事件或情況發生之情況和不發生之情況。例如，「視需要地經取代之芳基」意指芳基可經取代或可不經取代，而且該描述包括經取代之芳基基團和不具有取代之芳基基團。
「醫藥組成物」是指本揭露之化合物和發明所屬技術領域中普遍接受的用於將本揭露之化合物遞送至哺乳動物(例如，人類)之介質之調配物。此類介質包括用於此之所有醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
「醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
「立體異構物」是指由相同鍵鍵結，但具有不同三維結構之相同原子組成之化合物，其不可互換。本揭露設想各種立體異構物及其混合物，並且包括「鏡像異構物」，其是指其分子為兩種彼此不可重疊的鏡像之立體異構物。
本揭露之化合物(亦即，結構(I)或(II)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個幾何不對稱中心，並且因此可產生立體異構物，諸如，鏡像異構物、非鏡像異構物以及根據絕對立體化學將胺基酸界定為為( R)-或( S)-或(D)-或(L)-之其他立體異構形式。因此，具體例包括所有此類可能的異構物，以及其外消旋形式和光學純形式。光學活性(+)和(-)、( R)-和( S)-、或(D)-和(L)-異構物可使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用傳統技術(例如，層析術和分段結晶)來拆分。用於製備/單離個別鏡像異構物的傳統技術包括由合適的光學純前體進行手性合成或使用例如手性高壓液相層析術(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。當本文中所述之化合物含有烯烴系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則該化合物意在包括E和Z幾何異構物兩者。同樣地，也意在包括所有互變異構形式。
本揭露之具體例包括本揭露之化合物的所有形式的旋轉異構物和構形限制狀態。也包括阻轉異構物，其為由於繞單鍵旋轉受阻而產生的立體異構物(其中由於空間應變或其他因素造成的能量差異產生足夠高的旋轉障礙以允許個別構象異構物單離)。作為實例，本揭露之某些化合物可作為阻轉異構物之混合物存在或純化或富集以存在一種阻轉異構物。
在一些具體例中，結構(I)或(II)之化合物為鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。在其他具體例中，結構(I)或(II)之化合物實質上為一種鏡像異構物或非鏡像異構物。
「互變異構物」是指從分子的一個原子到同相同分子的另一個原子之質子位移。因此，具體例包括所揭示之化合物之互變異構物。
本文中所用之化學命名方案和結構圖為I.U.P.A.C.命行系統之修改形式，其係使用ACD/Name Version 9.07軟體程式及/或ChemDraw Professional Version 17.0.0.206 軟體命名程式(CambridgeSoft)。對於本文中所採用之複雜化學名稱，取代基通常在其所附接之基團之前命名。例如，環丙基乙基包含具有環丙基取代基之乙基骨架。除後文中所述外，在本文中之化學結構圖中標識所有鍵，除了一些碳原子上之所有鍵，假定此等碳原子與足夠的氫原子鍵結以完成化合價。 化合物
本揭露提供能夠調節PDE 7A、7B或兩者之化合物，其包括其醫藥上可接受之鹽、立體異構物以及前藥。
因此，一個具體例提供一種結構(I)之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥： 其中： 環A為視需要地經取代之C 3-C 6環烷基； 環B為視需要地經取代之C 4-C 8環烷基、視需要地經取代之C 6-C 10芳基或視需要地經取代之4至10員雜環基； R 1為氫或視需要地經取代之C 1-3烷基； R 2為氫、視需要地經取代之C 1-3烷基或鹵基；以及 R 4a為視需要地經取代之苯基或視需要地經取代之5至10員雜芳基； 前提是： 當R 4a為未經取代之苯基時，則環A為C 5-C 6環烷基且環B為視需要地經取代之C 4-C 8環烷基、視需要地經取代之C 6-C 10芳基或視需要地經取代之6至10員雜環基。
在一些具體例中，當R 4a為未經取代之苯基時，則環A不為未經取代之環丁基。在某些具體例中，當R 4a為未經取代之苯基時，則環B不為吡咯啶基-2,5-二酮。
在某些具體例中，R 1為氫。在一些具體例中，R 1為未經取代之C 1-3烷基。在一些具體例中，R 1為未經取代之甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些具體例中，R 1為甲基。在某些具體例中，R 1為乙基。在一些具體例中，R 1為正丙基。在一些具體例中，R 1為異丙基。
在一些具體例中，R 2為氫。在一些具體例中，R 2為未經取代之C 1-3烷基。在一些具體例中，R 2為鹵基。在一些具體例中，R 2為氟、氯或溴。在某些具體例中，R 2為氟。在某些具體例中，R 2為未經取代之甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在結構(I)之一些具體例中，化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥具有下列結構(IB)或(IC)之一： 。
在一些具體例中，環B為視需要地經取代之4至10員雜環基。在一些具體例中，環B為視需要地經取代之4員雜環基。在某些具體例中，環B為視需要地經取代之5員雜環基。在一些具體例中，環B為視需要地經取代之6員雜環基。
在一些具體例中，環B包含至少一個環氮。在一些具體例中，環B包含至少兩個環氮。在某些具體例中，環B包含至少一個環氧。在一些具體例中，環B包含至少一個環氮和至少一個環氧。
在一些具體例中，環B為視需要地經取代之N-啉基、哌啶基、哌基或吖呾基。在一些具體例中，4至10員雜環基為視需要地經一或多個選自由C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 8環烷基或-C(=O)-C 1-C 3烷基所組成群組之取代基取代。
在一些具體例中，環B為視需要地經取代之N-啉基、哌啶基、哌基或吖呾基。在一些具體例中，4至10員雜環基為視需要地經一或多個選自由C 1-C 3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基)、C 1-C 3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基)、C 1-C 3鹵烷基、鹵基、氰基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、-C(=O)-C 1-C 3烷基、-C(=S)-C 1-C 3烷基或-C(=O)-N(C 1-C 3烷基) 2所組成群組之取代基取代。
在一些具體例中，4至10員雜環基係經1個異丙基取代基、1或2個鹵基取代基、1個二氟甲基取代基、1個甲氧基取代基、1個二氟甲氧基取代基、1個三氟乙基取代基、1個二氟乙基取代基、1個-C(=O)-CH 3取代基、1個-C(=S)-CH 3取代基、1個氰基取代基、1個環丙基取代基(未經取代)或1個-C(=O)-N(CH 3) 2取代基取代。
在一些具體例中，4至10員雜環基係未經取代的。
在某些具體例中，環B具有下列結構之一：
在一些具體例中，環B具有下列結構之一：
在某些具體例中，R 4a為視需要地經一或多個選自C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 8環烷基、鹵基以及氰基之取代基取代。在一些具體例中，R 4a係經一個鹵素取代基取代。在某些具體例中，R 4a係經一個氯取代基取代。
在一些具體例中，R 4a具有下列結構之一：
在一些具體例中，R 4a具有以下結構：
在一些具體例中，R 4a具有以下結構：
在一些具體例中，R 4a具有以下結構：
在一些具體例中，該化合物為游離鹼形式。在某些具體例中，化合物為醫藥上可接受之鹽。在一些具體例中，化合物為三氟乙酸鹽。在一些具體例中，化合物為鹽酸鹽。在一些具體例中，化合物為甲酸鹽。在某些具體例中，化合物為互變異構物。
在各種具體施例中，化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥具有下表1中所列之結構之一。表1中之化合物係如實施例中所述或以發明所屬技術領域中已知之方法製備，並且以質譜術及/或 1H NMR光譜術分析。 表 1.結構(I)之代表化合物
編號 結構 名稱 質量 †
I-1 3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1-(吡啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 426.67
I-2 ‡ 1-(2-氯苯基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 459.65
I-3 1-(2-氯苯基)-3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 431.57
I-4 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 500.63
I-5 N-((1 r,3 r)-3-(4-乙醯基哌-1-基)環丁基)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 472.65
I-6 ‡ 1-(2-氯苯基)-N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 470.65
I-7 1-(2-氯苯基)-N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 495.54
I-8 3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1-苯基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 425.57
實測之質量：電灑[M+H] + 也以三氟乙酸鹽形式獲得
一個具體例提供一種結構(II)之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥： 其中： 環A'為視需要地經取代之C 3-C 8環烷基或具有下列結構之一： 環B'為視需要地經取代之4至10員雜環基；以及 R 4b為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、 、 或 ； 前提是： 當R 4b為-CH 2CH(CH 3) 2且環A'具有以下結構時： ，則環B'不為哌啶基或2,6-二甲基-4-啉基。
在一些具體例中，R 4b為-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。在一些具體例中，R 4b具有下列結構之一：
在一些具體例中，R 4b具有以下結構：
在某些具體例中，環A'具有下列結構之一：
在一些具體例中，環A'為環丙基。在某些具體例中，環A'為環丁基。在一些具體例中，環A'為環戊基。在某些具體例中，環A'為環己基。在一些具體例中，環A'為環庚基或環辛基。
在某些具體例中，環A'為環丁基、環戊基或環己基。在一些具體例中，環A'為環丁基或環己基。
在一些具體例中，化合物具有下列結構(IIB)或(IIC)之一：
在某些具體例中，環B'為視需要地經一或多個選自由C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、氰基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-C(=O)烷基、C(=S)烷基、C 3-C 6環烷基以及C(=O)NR b1R b2所組成群組之取代基取代， 其中： R b1和R b2各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基。
在某些具體例中，環B'為視需要地經一或多個選自由C 1-C 3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基)、鹵基(例如，氟、氯或溴)、C 1-C 3鹵烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、二氟乙基等)、氰基、C 1-C 3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基)、C 1-C 3鹵烷氧基、-C(=O)烷基(例如，C 1-C 6烷基)、C(=S)烷基(例如，C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)以及C(=O)NR b1R b2所組成群組之取代基取代， 其中： R b1和R b2各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基)。
在一些具體例中，環B'為視需要地經一或多個選自由-CH(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、氟、環丙基、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、C(=O)N(CH 3) 2、-C(=S)CH 3、氰基、-OCHF 2以及-OCH 3所組成群組之取代基取代。
在一些具體例中，環B'為吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、啉基或哌基。
在某些具體例中，環B'具有下列結構之一：
在一些具體例中，環B'具有下列結構之一：
在某些具體例中，環B'具有下列結構之一：
在一些具體例中，環B'具有下列結構之一：
在一些具體例中，環A'為環丁基、環戊基或環己基且環B'為吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、啉基或哌基。在一些具體例中，環A'為環丁基且環B'為吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、啉基或哌基。在一些具體例中，環A'為環己基且環B'是吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、啉基或哌基。在一些具體例中，環A'為環丁基且環B'為吖呾基、吡咯啶基、啉基或哌基。在某些具體例中，環A'為環己基且環B'為吖呾基、吡咯啶基、啉基或哌基。
在某些具體例中， 具有下列結構之一：
在一些具體例中， 具有下列結構之一：
在某些具體例中， 具有下列結構之一：
在一些具體例中， 具有下列結構之一：
在一些具體例中，化合物為游離鹼形式。在某些具體例中，化合物為醫藥上可接受之鹽。在一些具體例中，化合物為三氟乙酸鹽。在一些具體例中，化合物為鹽酸鹽。在一些具體例中，化合物為甲酸鹽。在某些具體例中，該化合物為互變異構物。
在各種具體例中，化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥具有下表1中所列之結構之一。表1中之化合物係如實施例中所述或以發明所屬技術領域中已知之方法製備，並且以質譜術及/或 1H NMR光譜術分析。 表 2. 結構(II)之代表化合物
編號 結構 名稱 質量 †
II-1 1-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 502.25
II-2 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 502.21
II-3 1-(4,4-二氟環己基)-N-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 459.65
II-4 N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 411.15
II-5 1-異丁基-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 446.66
II-6 N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 444.76
II-7 1-異丁基-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 486.74
II-8 N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 468.65
II-9 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 508.73
II-10 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 508.83
II-11 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 530.72
II-12 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 548.61
II-13 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 467.65
II-14 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 405.68
II-15 N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 506.73
II-16 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 446.76
II-17 N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 473.65
II-18 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 439.66
II-19 N-((1 r,4 r)-4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 475.75
II-20 1-(環丁基甲基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 456.75
II-21 1-(環丁基甲基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 498.73
II-22 1-(環丁基甲基)-N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 423.67
II-23 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙亞硫醯基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 462.20
II-24 N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 458.75
II-25 3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 391.68
II-26 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 487.64
II-27 N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 439.66
II-28 N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 482.74
II-29 N-((1 r,3 r)-3-(4-乙醯基哌-1-基)環丁基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 480.64
II-30 N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 425.67
II-31 N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 460.75
II-32 3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 419.67
II-33 ‡ N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 478.74
II-34 ‡ N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 430.77
II-35 3-甲基-N-(6-N-啉基吡啶-3-基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 414.67
II-36 N-((1 r,4 r)-4-(3-氰基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 414.67
II-37 ‡ N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 460.75
II-38 N-(5-氯-6-N-啉基吡啶-3-基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 448.66
II-39 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 s,3 s)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 459.65
II-40 N-(3-氰基-4-N-啉基苯基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 438.66
II-41 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 503.63
II-42 N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 455.66
II-43 N-((1 r,4 r)-4-(3-氰基吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 400.68
II-44 N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 441.66
II-45 N-((1 r,4 r)-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 419.67
II-46 1-異丁基-N-((1 r,4 r)-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 405.58
實測之質量：電灑[M+H] + 也以三氟乙酸鹽形式獲得
在一些具體例中，化合物具有小於約500 g/莫耳之分子量。在一些具體例中，化合物具有小於約450 g/莫耳之分子量。在某些具體例中，化合物具有小於約1μM之抑制PDE 7A及/或PDE 7B活性之IC 50。在一些具體例中，化合物具有小於約100 nM之抑制PDE 7A及/或PDE 7B活性之IC 50。在某些具體例中，化合物為選擇性PDE 7抑制劑，其抑制PDE 7A活性之IC 50和抑制PDE 7B活性之IC 50中之較小者小於該化合物抑制來自PDE 1至6和PDE 8至11之任何其他PDE酵素之活性之IC 50的十分之一。在某些具體例中，化合物為高度選擇性的PDE 7抑制劑，其抑制PDE 7A活性之IC 50和抑制PDE 7B活性之IC 50中之較小者小於該化合物抑制來自PDE 1至6和PDE 8至11之任何PDE酵素之活性之IC 50的五十分之一。
應理解，在本說明書中，所示式之取代基及/或變數之組合僅當此類貢獻產生穩定之化合物時才允許。
在額外的具體例中，可以發明所屬技術領域中的技術人員已知的方法，將游離鹼或酸形式存在之本揭露之各種化合物用適當的無機或有機鹼或酸處理而轉化成其醫藥上可接受之鹽。本揭露之化合物之鹽可以標準技術轉化成其游離鹼或酸形式。
用於產生本文中所述之化合物之方法係在後文中之實施例中提供。一般而言，起始組分可取得自諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI以及Fluorochem USA等的來源，或根據發明所屬技術領域中的技術人員已知的來源合成(參見，例如，Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5 thedition(Wiley, December 2000))或如本文中所述製備。 醫藥組成物
其他具體例有關醫藥組成物。醫藥組成物包含任一種(或多種)前述化合物和醫藥上可接受之載劑。在一些具體例中，將醫藥組成物配製成用於口服投予。在其他具體例中，將醫藥組成物配製成用於注射。在又更多具體例中，醫藥組成物包含本文中所揭示之化合物和額外的治療劑(例如，抗癌劑)。後文中描述此類治療劑之非限制性實例。
合適的投予途徑包括但不限於口服、靜脈、直腸、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部、經黏膜、經皮、陰道、耳部、鼻部和局部投予。另外，僅舉例而言，腸胃外遞送包括肌肉內、皮下、靜脈、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴內以及鼻內注射。
在某些具體例中，本文中所述之化合物以局部而非全身性方式投予(例如，經由將化合物直接注射到器官中)，通常以長效注射(depot)製劑或持續釋放調配物的形式投予。在特定具體例中，將長效調配物以植入(例如，皮下或肌肉內)或肌肉注射投予。此外，在其他具體例中，將化合物以靶向藥物遞送系統遞送，例如，在塗佈器官特異性之抗體的脂質體中。在此類具體例中，脂質體靶向器官，並且由器官選擇性地吸收。在又其他具體例中，本文中所述之化合物以快速釋放調配物的的形式、以延長釋放調配物的形式或以中間釋放調配物的形式提供。在又一些具體例中，本文中所述之化合物為局部投予的。
在根據本揭露之具體例的治療方法中，向罹患或診斷為患有此類疾病、病症或醫學病況之對象投予有效量的至少一種結構(I)或(II)之化合物。有效量或劑量可以諸如建模、劑量遞增研究或臨床試驗之方法確定，例如，投予或藥物遞送之模式或途徑、劑之藥物動力學、疾病、病症或病況之嚴重程度和病程、對象之先前或正在進行之治療、對象之健康狀況和藥物反應以及治療醫生之判斷。
根據本揭露之化合物在寬劑量範圍內有效。例如，在成人之治療中，每天10至5000 mg、100至5000 mg、1000 mg至4000 mg、以及每天1000至3000 mg之劑量為在一些具體例中所用之劑量之實例。確切的劑量將取決於投予途徑、投予化合物的形式、待治療之對象、待治療之對象的體重以及主治醫師之偏好和經驗。
在一些具體例中，將本揭露之化合物以單一劑量投予。通常，此類投予將以注射(例如，靜脈注射)，以便快速導入劑。然而，也可酌情使用其他路線。本揭露之化合物的單劑量也可用於治療急性病症。
在一些具體例中，將本揭露之化合物以多劑量投予。在一些具體例中，給藥為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。在其他具體例中，給藥為約每月一次、每兩週一次、每週一次或每隔一天一次。在另一個具體例中，將本揭露之化合物和另一種劑(例如，抗癌劑)一起投予約每天一次至約每天6次。在另一個具體例中，本揭露之化合物和劑之投予持續少於約7天。在另一個具體例中，投予持續超過約6、10、14、28天、兩個月、六個月或一年。在某些情況下，可達成連續給藥，並且根據需求維持。
可根據需求繼續本揭露之化合物的投予。在一些具體例中，投予本揭露之化合物超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些具體例中，投予本揭露之化合物少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些具體例中，持續地長期投予本揭露之化合物，例如，用於治療慢性效應。
在一些具體例中，將本揭露之化合物以個別的劑型投予。發明所屬技術領域中已知由於化合物之藥物動力學的對象間差異，給藥方案的個別化對於最佳治療是必要的。
在一些具體例中，將本文中所述之化合物配製成醫藥組成物。在特定具體例中，使用一或多種生理上可接受之載劑，以傳統方式配製成醫藥組成物，該等載劑包含促進將所揭示之化合物加工成可醫藥使用之賦形劑和助劑。適當的調配物係取決於所選投予途徑。任何醫藥上可接受之技術、載劑以及賦形劑皆可適用於配製本文中所述之醫藥組成物：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)。
本文中提供包含一或多種結構(I)或(II)之化合物和醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。
本文中提供包含選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物以及醫藥上可接受之(多種)稀釋劑、(多種)賦形劑以及(多種)載體之醫藥組成物。在某些具體例中，將所述之化合物作為其中選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物與其他活性成分混合之醫藥組成物投予，如在合併療法中。本文中涵蓋後文中之合併療法部分和貫穿本揭露闡述之活性物質的所有組合。在特定具體例中，醫藥組成物包含結構(I)或(II)之一或多種化合物。
在特定具體例中，當向患者或生物樣本投予結構(I)或(II)之化合物之醫藥組成物時，抑制PDE 7活性。
本文中所用之醫藥組成物是指選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物與其他化學組分(諸如，載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物。在某些具體例中，醫藥組成物促進向生物體投予化合物。在一些具體例中，以醫藥組成物的形式向患有待治療的疾病、病症或醫學病況之哺乳動物投予治療有效量的選自本文中提供之結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物。在特定具體例中，哺乳動物為人類。在某些具體例中，治療有效量會取決於疾病的嚴重程度、對象的年齡和相對健康狀況、所用化合物之效力和其他因素而改變。本文中所述之化合物可單獨使用或與一或多種治療劑組合作為混合物之組分使用。
在一個具體例中，將選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物配製在水溶液中。在特定具體例中，僅舉例而言，水溶液係選自生理相容之緩衝液，諸如，漢克氏(Hank’s)液、林格式(Ringer’s)液或生理食鹽水緩衝液。在其他具體例中，將選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物配製成用於經黏膜投予。在特定具體例中，經黏膜調配物包括適合於待滲透之屏障之滲透劑。在其中將本文中所述之化合物配製成用於其他腸胃外注射劑之又其他具體例中，適當的調配物包括水性或非水性溶液。在特定具體例中，此類溶液包括生理相容之緩衝劑及/或賦形劑。
在另一個具體例中，將本文中所述之化合物配製用於口服投予。本文中所述之化合物係藉由將活性化合物與例如醫藥上可接受之載劑或賦形劑合併而配製。在各個具體例中，將本文中所述之化合物配製成口服劑型，僅舉例而言，該等口服劑型包括錠劑、粉劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿劑、懸浮液等。
在某些具體例中，口服用途之醫藥製劑係藉由混合一或多種固體賦形劑與一或多種本文中所述之化合物，視需要地研磨所得混合物，以及在加入合適的助劑後加工顆粒混合物(若需要)以獲得錠劑或糖衣錠芯。合適的賦形劑為填充劑，諸如，糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，諸如：例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他者，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。在特定具體例中，視需要地加入崩解劑。僅舉例而言，崩解劑包括交聯之交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如，海藻酸鈉)。
在一個具體例中，劑型(諸如，糖衣錠芯和錠劑)具有一或多種合適的塗層。在特定具體例中，濃縮糖溶液用於塗層劑型。糖溶液視需要地含有額外的成分，例如，僅舉例而言，阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆(carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。為了識別目的，染料及/或顏料也視需要地加入到塗層中。另外，視需要地利用染料及/或顏料來表徵活性化合物劑量之不同組合。
一個具體例提供一種向有需求之對象投予治療有效量的PDE 7抑制劑之方法，其中該投予為口服投予。
在某些具體例中，將治療有效量的至少一種本文中所述之化合物配製成其他口服劑型。口服劑型包括由明膠製成的推入式膠囊，以及由明膠和塑化劑(諸如，甘油或山梨醇)製成之軟密封膠囊。在特定具體例中，推入式膠囊含有與一或多種填充劑混合之活性成分。僅舉例而言，填充劑包括乳糖、黏合劑(諸如，澱粉)及/或潤滑劑(諸如，滑石粉或硬脂酸鎂)以及視需要地穩定劑。在其他具體例中，軟膠囊含有溶解或懸浮在合適的液體中之一或多種活性化合物。僅舉例而言，合適的液體包括一或多種脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，視需要地加入穩定劑。
另一個具體例提供一種向有需求之對象投予治療有效量的PDE 7抑制劑之方法，其中該投予為經由注射(例如，靜脈、肌肉、皮下、骨內或皮內注射)。
在又其他具體例中，配製本文中所述之化合物以用於腸胃外注射，包括適合於推注或連續輸注之調配物。在特定具體例中，用於注射之調配物係以單位劑型(例如，在安瓿中)或多劑量容器中存在。視需要地，將防腐劑加入注射調配物中。在又其他具體例中，將醫藥組成物以無菌懸浮液、溶液或在油性或水性媒劑中之乳劑配製成適合腸胃外注射的形式。腸胃外注射製調配物視需要地含有配製劑，諸如，懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。在特定具體例中，用於腸胃外投予之醫藥調配物包括水溶性形式之活性化合物之水溶液。在額外的具體例中，將選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物之懸浮液製備成適當的油性注射懸浮液。僅舉例而言，用於本文中所述之醫藥組成物之合適的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如，芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如，油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂質體。在某些特定具體例中，水性注射懸浮液含有增加懸浮液黏度之物質，諸如，羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚醣。視需要地，懸浮液含有合適的穩定劑或增加化合物溶解度以允許製備高度濃縮的溶液之劑。或者，在其他具體例中，活性成分成用於在使用前用合適的載劑(例如，無菌無熱原水)構成之粉末形式。
一個具體例提供作為醫藥組成物之一部分之PDE 7抑制劑，該醫藥組成物進一步包含醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑等或其組合。醫藥組成物包括至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，以及選自本文中所述之結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物作為活性成分。活性成分為游離酸或游離鹼的形式或為醫藥上可接受之鹽的形式。另外，本文中所述之方法和醫藥組成物包括N-氧化物、結晶形式(也稱為多晶型)、溶劑合物、同位素異體物以及具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝產物之使用。本文中所述之化合物之所有互變異構物均包括在本文中所提出之化合物之範疇內。另外，本文中所述之化合物涵蓋非溶劑合物形式以及與醫藥上可接受之溶劑(諸如，水、乙醇)之溶劑合物形式。本文中所提出之化合物之溶劑合形式也被認為是本文中所揭示的。另外，醫藥組成物視需要地包括其他醫療劑或醫藥劑、載劑、佐劑(諸如，防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑及/或其他治療上有價值之物質)。
用於製備包含本文中所述之化合物之組成物之方法包括將化合物與一或多種惰性、醫藥上可接受之賦形劑或載劑一起配製以形成固體、半固體或液體。固體組成物包括但不限於粉劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠囊以及栓劑。液體組成物包括溶解化合物之溶液、包含化合物之乳劑、或含有包含本文中所揭示之化合物之脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。半固體組成物包括但不限於凝膠、懸浮液以及霜劑。本文中所述之醫藥組成物的形式包括液體溶液或懸浮液、適合在使用前溶解或懸浮在液體中的固體形式、或作為乳劑。此等組成物也視需要地含有少量無毒輔助物質，諸如，潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等。
在一些具體例中，包含選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物之醫藥組成物例示性地採液體形式，其中劑以溶液、懸浮液或兩者存在。通常，當組成物作為懸浮液投予時，劑之第一部分存在於溶液中，而劑之第二部分以顆粒形式存在於液體基質中之懸浮液中。在一些具體例中，液體組成物包括凝膠調配物。在其他具體例中，液體組成物為水性的。
在某些具體例中，水懸浮液含有一或多種聚合物作為懸浮劑。聚合物包括水溶性聚合物(諸如，纖維素聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素)和水不溶性聚合物(諸如，交聯之含羧基之聚合物)。本文中所述之某些醫藥組成物包含黏膜黏附聚合物，其係選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉以及葡聚醣。
醫藥組成物也視需要地包括增溶劑以幫助溶解選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物。術語「增溶劑」通常包括造成形成劑之微胞溶液或真溶液之該劑。某些可接受之非離子性界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)可用作增溶劑，而眼用可接受之二醇、聚二醇(例如，聚乙二醇400)以及二醇醚也可用作增溶劑。
此外，醫藥組成物視需要地包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，包括酸，諸如，乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸以及鹽酸；鹼，諸如，氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉以及三羥甲基胺基甲烷；以及緩衝劑，諸如，檸檬酸鹽/葡萄糖、碳酸氫鈉以及氯化銨。此類酸、鹼以及緩衝劑以將組成物的pH維持在可接受的範圍內所需的量而包括。
組成物也視需要地包括使組成物之滲透壓達到可接受的範圍內的量之一或多種鹽。此類鹽包括彼等具有鈉陽離子、鉀陽離子或銨陽離子以及氯化物陰離子、檸檬酸鹽陰離子、抗壞血酸鹽陰離子、硼酸鹽陰離子、磷酸鹽陰離子、碳酸氫鹽陰離子、硫酸鹽陰離子、硫代硫酸鹽陰離子或亞硫酸氫鹽陰離子者；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉以及硫酸銨。
其他醫藥組成物視需要地包含一或多種防腐劑以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括含汞物質，諸如，硝酸苯汞和硫柳汞；穩定化二氧化氯；以及四級銨化合物，例如，苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨以及氯化十六烷基吡啶。
組成物可包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。合適的非離子界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯烷基苯基醚，例如，辛苯聚醇(octoxynol)10、辛苯聚醇40。
組成物可包括一或多種抗氧化劑以在需要時增強化學穩定性。僅舉例而言，合適的抗氧化劑包括抗壞血酸和偏二亞硫酸鈉。
在某些具體例中，將水性懸浮液組成物包裝在單劑量之不可再封閉之容器中。或者，使用多劑量可再封閉之容器，在這種情況下，組成物中通常包括防腐劑。
在替代的具體例中，採用疏水性醫藥化合物之其他遞送系統。脂質體和乳劑為可用於本文中之遞送媒劑或載劑之實例。在某些具體例中，也使用有機溶劑，諸如，N-甲基吡咯啶酮。在額外的具體例中，將本文中所述之化合物用持續釋放系統(諸如，含有治療劑之固體疏水性聚合物之半透性基質)遞送。多種持續釋放材料可用於本文中。在一些具體例中，緩慢釋放之膠囊釋放化合物數週至超過100天。取決於治療劑之化學性質和生物穩定性，採用額外的蛋白質穩定策略。
在某些具體例中，本文中所述之調配物包含一或多種抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇之化合物及/或其他一般穩定劑。此類穩定劑之實例包括但不限於：(a)約0.5%至約2%w/v甘油，(b)約0.1%至約1%w/v甲硫胺酸，(c)約0.1%至約2%w/v單硫代甘油，(d)約1 mM至約10 mM EDTA，(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸，(f)0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20，(h)精胺酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚醣，(k)環糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯以及其他類肝素，(m)二價陽離子，諸如，鎂和鋅；或(n)其組合。
在一些具體例中，本揭露之醫藥組成物中提供之選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物的濃度大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些具體例中，本揭露之醫藥組成物中提供之選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物的濃度在大約0.0001%至大約50%、大約0.001%至大約40%、大約0.01%至大約30%、大約0.02%至大約29%、大約0.03%至大約28%、大約0.04%至大約27%、大約0.05%至大約26%、大約0.06%至大約25%、大約0.07%至大約24%、大約0.08%至大約23%、大約0.09%至大約22%、大約0.1%至大約21%、大約0.2%至大約20%、大約0.3%至大約19%、大約0.4%至大約18%、大約0.5%至大約17%、大約0.6%至大約16%、大約0.7%至大約15%、大約0.8%至大約14%、大約0.9%至大約12%、大約1%至大約10% w/w、w/v或v/v的範圍內。
在一些具體例中，本揭露之醫藥組成物中提供之選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物的量等於或小於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在一些具體例中，本揭露之醫藥組成物中提供之選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物的量等於或大於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在一些具體例中，本揭露之醫藥組成物中提供之選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物的量在0.0001至10 g、0.0005至9 g、0.001至8 g、0.005至7 g、0.01至6 g、0.05至5 g、0.1至4 g、0.5至4 g或1至3 g之範圍內。
在一些具體例中，本揭露之醫藥組成物中提供之選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物的量在0.0001至3 g、0.0005至3 g、0.001至3 g、0.005至3 g、0.01至3 g、0.05至3 g、0.1至3 g或0.5至3 g之範圍內。
在一些具體例中，本揭露之醫藥組成物中提供之選自結構(I)或(II)之化合物之一或多種化合物的量在0.0001至10 g、0.0001至9 g、0.0001至8 g、0.0001至7 g、0.0001至6 g、0.0001至5 g、0.0001至4 g、0.0001至4 g或0.0001至3 g之範圍內。
用於包裝本文中所述之醫藥組成物之包裝材料包括彼等在例如美國專利第5,323,907、5,052,558以及5,033,252號中所述者。醫藥包裝材料之實例包括但不限於泡鼓包裝、瓶子、管子、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及任何適合於所選製劑和指定投予和治療模式之包裝材料。例如，(多個)容器包括一或多種本文中所述之化合物，視需要地於組成物中或與本文中揭露之另一種劑合併。(多個)容器視需要地具有無菌進入端口(例如，容器為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子之小瓶)。此類套組視需要地包含化合物及具有與其在本文中所述之方法中之用途相關的識別描述或標籤或說明書。
例如，套組通常包括一或多個額外的容器，各具有從商業和使用者的角度來看，對於使用本文中所述之化合物所欲之多種材料之一或多者(諸如，試劑(視需要地呈濃縮形式)，及/或裝置)。此類材料之非限制性實例包括但不限於緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載體、包裝、容器、小瓶及/或列出內容物之管標籤及/或使用說明書，以及具有使用說明之仿單。通常也將包括一組指示。標籤視需要地位於容器上或與容器締合。例如，當形成標籤之字母、數字或其他字元附接、模製或蝕刻到容器本身時，該標籤位於該容器上；當標籤存在於容器或握持該容器之載體(例如，仿單)內時，該標籤與該容器締合。此外，標籤係用以表示內容物將用於特定的治療應用。此外，標籤係用以表示內容物之使用說明，諸如，在本文中所述之方法中。在某些具體例中，醫藥組成物於包裝或分配器裝置中呈現，該包裝或分配器裝置含有一或多種含有本文中提供之化合物的單位劑型。例如，包裝含有金屬或塑膠箔，例如，泡鼓包裝。或者包裝或分配器裝置附有投予說明。或者，包裝或分配器附有與容器相關的通知，該通知的形式係由管理藥品製造、使用或銷售之政府機構所訂定，反映了該機構核准該藥物用於人類或獸醫投予的形式。例如，此類通知為美國食品藥物管理局核准之處方藥之標籤或核准之仿單。在一些具體例中，製備配製在相容的醫藥載劑中之含有本文中提供之化合物之組成物，將其置於適當的容器中，以及標記用於治療指定病症。 治療方法
本揭露之化合物可用於治療至少部分由磷酸二酯酶7(PDE 7)調節之病況、疾病以及病症。因此，一個具體例提供結構(I)之化合物於製造用於治療部分由PDE 7調節之病況、疾病或病症之藥劑之用途。另一個具體例提供結構(II)之化合物於製造用於治療部分由PDE 7調節之病況、疾病或病症之藥劑之用途。
一個具體例提供特異性地水解環狀3’,5’-腺苷單磷酸(cAMP)之方法，其包含向有需求之對象投予PDE 7抑制劑(例如，結構(I)或結構(II)之化合物)。另一個具體例提供用於調節細胞內cAMP訊號傳遞之方法，其包含向有需求之對象投予PDE 7抑制劑(例如，結構(I)或結構(II)之化合物)。
在一些更特定具體例中，病況、疾病或病症為成癮。又另一個具體例提供治療對成癮劑成癮之方法，其包含向有需求之對象投予治療成癮之有效量的結構(I)或(II)之化合物之磷酸二酯酶7(PDE 7)抑制劑；其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在一些具體例中，對象對選自由酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、類鴉片促效劑、苯二氮呯類、巴比妥鹽類以及精神興奮劑所組成群組之成癮劑成癮。在一些具體例中，成癮劑為酒精。在某些具體例中，成癮劑為尼古丁。在一些具體例中，類鴉片促效劑係選自由嗎啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼以及海洛因所組成群組。在某些具體例中，精神興奮劑為古柯鹼、安非他命或安非他命衍生物。在一些具體例中，精神興奮劑為古柯鹼。
在一些具體例中，病況、疾病或疾症為運動障礙(例如，造成運動問題之神經病況)。在一些具體例中，運動障礙為震顫、妥瑞氏症、肌緊張不全、巴金森氏症、亨丁頓舞蹈症、多系統萎縮(MSA)、肌陣攣、進行性核上神經麻痺症、蕾特氏症、次發性巴金森氏症、痙攣或威爾森氏症。
在一些具體例中，病況、疾病或病症係選自由過敏性疾病、發炎性疾病或免疫性疾病所組成群組。在一些具體例中，病況、疾病或病症為支氣管氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、乾癬、異位性皮膚炎、結膜炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸道疾病、肝炎、胰臟炎、腦脊髓炎、敗血症、克隆氏症、移植排斥反應、移植物抗宿主疾病(GVH病)、血管成形術後再狹窄。
在一些具體例中，病況、疾病或病症為原發性衝動控制疾患，其係食物成癮、嗜食(binge eating)、病態賭博、電子裝置之病態使用、電動之病態使用、電子通訊裝置之病態使用、行動電話之病態使用、色情成癮、性成癮、衝動購物、厭食症、暴食症(bulimia)、間歇性暴怒症、盜竊癖、縱火癖、拔毛癖、強迫性過度運動以及強迫性過度勞累。在另一個具體例中，病況、疾病或病症為成癮或強迫行為。在一些具體例中，成癮或強迫行為為食物成癮。在另一個具體例中，成癮或強迫行為為嗜食。在某些具體例中，成癮性或強迫性疾患為強迫症。
在某些具體例中，對象對成癮或強迫行為上癮或罹患衝動控制疾患。在一些具體例中，對象罹患原發性衝動控制疾患，亦即，其中該衝動控制疾患為原發性疾患而不是醫源性的(次發於醫藥治療)或次發於另一種原發性疾病或疾患之疾患。原發性衝動控制疾患之成癮或強迫行為包括下列者：嗜食、病態賭博、電子裝置之病態使用、電動之病態使用、電子通訊裝置之病態使用、行動電話之病態使用、色情成癮、性成癮、衝動購物、厭食症、暴食症、間歇性暴怒症、竊盜癖、縱火癖、拔毛癖、強迫性過度運動以及強迫性過度工作。在一些具體例中，成癮或強迫行為為嗜食。在另一個具體例中，對象患有強迫症。
另一個具體例提供一種用於減輕發炎之方法，該方法包含向有需求之對象投予PDE 7抑制劑(例如，結構(I)或結構(II)之化合物)。在一些具體例中，發炎發生在淋巴球中。在一些具體例中，發炎發生在腦中。
一個具體例提供一種治療神經退化性疾病(例如，帕金森氏症和路易氏體失智症)、中樞神經系統疾病(例如，阿茲海默症)、癌症(例如，腎臟癌、乳癌、攝護腺癌、血癌、乳頭狀癌以及肺癌、急性骨髓性白血病以及多發性骨髓瘤)或發炎性疾病(例如，痲瘋病、克隆氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、類風濕性關節炎以及僵直性脊椎炎)，該方法包含向有需求之個體投予結構(I)或(II)之化合物。
一個具體例提供一種用於治療自體免疫性腦炎之方法，該方法包含向有需求之對象投予PDE 7抑制劑(例如，結構(I)或結構(II)之化合物)。
又一個具體例提供一種治療思覺失調症之方法，該方法包含向有需求之對象投予PDE 7抑制劑(例如，結構(I)或結構(II)之化合物)。
一個具體例提供一種增強中樞神經系統(CNS)功能之方法，該方法包含向有需求之對象投予PDE 7抑制劑(例如，結構(I)或結構(II)之化合物)。在一些具體例中，CNS功能為腦功能。在一些具體例中，CNS功能為脊髓功能。在一些具體例中，CNS功能為神經細胞功能。
一些具體例提供心理疾病或病症之治療，該方法包含向有需求之對象投予PDE 7抑制劑(例如，結構(I)或結構(II)之化合物)。在一些具體例中，疾病或病況為焦慮症、憂鬱症、自殺念頭、社交恐懼症、躁症、特定恐懼症(例如，廣場恐懼症、幽閉恐懼症等)、恐慌症、強迫症(OCD)、創傷後壓力症候群(PTSD)、妄想症、解離症(dissociation disorder)、解離性疾患(dissociative disorder)、飲食疾患(例如，厭食症、神經性暴食症、嗜食)、精神病或其組合。在一些具體例中，疾病或病況為行為和情感疾患(例如，對立性反抗症、品行障礙、注意力不足過動症等)、焦慮症、躁鬱症或其組合。
在一些具體例中，疾病或病症為藥物誘發之精神病、思覺失調症、情感疾患或其組合。在一些具體例中，治療進一步包含改善症狀，包括妄想、幻覺、思想障礙、社交退縮、缺乏動力、思維受損、記憶受損、思維混亂或其組合。在一些具體例中，治療進一步包含改善症狀，包括破壞性思考、破壞性情緒、對現實的扭曲感知。
本揭露也提供一種治療或預防成癮之方法，其包含向患有成癮之對象提供磷酸二酯酶7(PDE 7)之抑制劑和額外的治療劑，其中該PDE 7抑制劑和該額外的治療劑中之各者有助於有效治療或預防成癮。額外的治療劑包括，例如，類鴉片拮抗劑、混合之類鴉片部分促效劑/拮抗劑、抗憂鬱藥、抗癲癇藥、止吐藥、促腎上腺皮質激素釋放因子-1(CRF-1)受體拮抗劑、選擇性血清素-3(5-HT3)拮抗劑、5-HT2A/2C拮抗劑、大麻素-1(CB1)受體拮抗劑以及多巴胺受體促效劑或其他多巴胺能劑。
在一些具體例中，治療進一步包含額外的用藥。在一些具體例中，治療進一步包含認知行為療法。在一些具體例中，治療進一步包含精神支持(例如，諮商)。
例示性類鴉片拮抗劑包括納曲酮(naltrexone)和納美芬(nalmefene)。例示性抗憂鬱劑包括氟西汀(fluoxetine)、米氮平(mirtazapine)以及安非他酮(bupropion)。例示性抗癲癇藥包括托吡酯(topiramate)、左乙拉西坦(levetiracetam)以及加巴噴丁(gabapentin)。安他拉明(antalarmin)為例示性CRF-1受體拮抗劑。昂丹司瓊(ondensetrom)為例示性選擇性血清素-3(5-HT3)拮抗劑。例示性大麻素-1(CB1)受體拮抗劑為利莫那班(rimonabant)和他那拉班(tanarabant)。丁丙諾啡(buprenorphine)為例示性混合之類鴉片促效劑/拮抗劑。例示性類鴉片促效劑包括嗎啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼以及海洛因。
例示性多巴胺能劑包括，例如，左旋多巴(levodopa)(也稱為「L-多巴」)、卡左雙多巴(carbidopa)以及多巴胺受體促效劑和前體，諸如，溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、阿撲嗎啡(apomorphine)、麥角乙脲(lisuride)、羅替高汀(rotigotine)和喹高利特(quinagolide)以及非諾多泮(fenoldopam)(其對多巴胺受體D1有選擇性)。
下列提供之實施例和製備進一步闡釋和例舉本揭露之化合物以及製備和測試此類化合物之方法。應理解本揭露之範疇不以任何方式受下列實施例和製備之範疇限制。在下列實施例以及貫穿說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則具有單一立構中心之分子作為外消旋混合物存在。除非另有說明，否則彼等具有二或更多個立構中心之分子作為非鏡像異構物之外消旋混合物存在。單一鏡像異構物/非鏡像異構物可由發明所屬技術領域中的技術人員已知之方法獲得。 製備方法
本文中揭露製備結構(I)及/或結構(II)之化合物之新穎方法。具體地，業經發現可使用導致高產率並產生固體材料(例如，結晶固體)之新穎方法來製備合成中間體化合物。
因此，一個具體例提供一種製備化合物之方法，該方法包含使具有以下結構之肼化合物(或其鹽)、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 其中： R 4c為烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 與具有以下結構之酯化合物(或其鹽)接觸： 從而形成具有以下結構之吡唑化合物： 其中： R a為氫或-CH 3。
在一些具體例中，R 4c為C 1-C 6烷基。在某些具體例中，R 4c為C 6-C 10芳基。在一些具體例中，R 4c為C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基(亦即，芳基組分具有6至10個碳且烷基組分具有1至6個碳)。在一些具體例中，R 4c為C 3-C 8環烷基。在某些具體例中，R 4c為C 3-C 8環烷基-C 1-C 6烷基。在一些具體例中，R 4c為4至8員雜環基。在某些具體例中，R 4c為4至8員雜環基-C 1-C 6烷基(亦即，雜環基組分具有4至6個成員且烷基組分具有1至6個碳)。在一些具體例中，R 4c為5至12員雜芳基。在某些具體例中，R 4c為5至12員雜芳基-C 1-C 6烷基。
在一些具體例中，R a為氫。在某些具體例中，R a為-CH 3。
在一些具體例中，將肼化合物、酯化合物以及極性非質子溶劑(例如，四氫呋喃)合併成第一混合物。在一些具體例中，第一混合物實質上不含乙酸(例如，以發明所屬技術領域中已知之方法－例如， 1H NMR沒有檢測到乙酸)。在一些具體例中，第一混合物不含乙酸。在一些具體例中，第一混合物實質上不含水(例如，以發明所屬技術領域中已知之方法－例如， 1H NMR沒有檢測到水)。在一些具體例中，不加熱第一混合物(例如，將第一混合物置於室溫或環境溫度)。在一些具體例中，第一混合物不在高於30℃、27℃、25℃、22℃或20℃之溫度下加熱。在一些具體例中，第一混合物保持在低於30℃、27℃、25℃、22℃或20℃之溫度。在一些具體例中，將第一混合物混合超過10分鐘、超過30分鐘、超過1小時、超過2小時、超過8小時、超過12小時或超過16小時。在一些具體例中，將第一混合物混合少於10分鐘、超過30分鐘、超過1小時、超過2小時、超過8小時、超過12小時或超過16小時。
在一些具體例中，方法進一步包含乾燥吡唑化合物。在一些具體例中，吡唑化合物在減壓(例如，小於760托或小於380托)下乾燥。術語「乾燥」是指除去溶劑或其他揮發性雜質，而且不包括所需反應產物或反應物(例如，吡唑化合物、酯化合物或肼化合物)。
在一些具體例中，使吡唑化合物與氧氯化磷接觸。在一些具體例中，將吡唑化合物與氧氯化磷和二甲基甲醯胺混合以形成第二混合物。在一些具體例中，吡唑化合物由此轉化成具有以下結構之醛化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：
在一些具體例中，第二混合物之內部溫度升高至25至35℃之間。在一些具體例中，將第二混合物在25至35℃之間之溫度下加熱。在一些具體例中，將第二混合物之內部溫度增加至28至32℃之間。在一些具體例中，將第二混合物在28至32℃之間之溫度下加熱。在某些具體例中，將第二混合物之內部溫度升高至29至31℃之間。在一些具體例中，將第二混合物在29至31℃之間之溫度下加熱。
在一些具體例中，將第二混合物之內部溫度增加至65至80℃之間。在一些具體例中，將第二混合物在65至80℃之間之溫度下加熱。在一些具體例中，將第二混合物之內部溫度增加至68至77℃之間。在一些具體例中，將第二混合物在68至77℃之間之溫度下加熱。在某些具體例中，將第二混合物之內部溫度增加至69至76℃之間。在一些具體例中，將第二混合物在69至76℃之間之溫度下加熱。
在一些具體例中，將第二混合物混合及/或加熱超過10分鐘、超過30分鐘、超過1小時、超過2小時、超過8小時、超過12小時或超過16小時。在一些具體例中，將第二混合物混合及/或加熱少於10分鐘、超過30分鐘、超過1小時、超過2小時、超過8小時、超過12小時或超過16小時。
在一些具體例中，將第二混合物加入水性氫氧化鉀中以形成第三混合物。在某些具體例中，將水性氫氧化鉀之溶液冷卻至-7至7℃之間之溫度。在一些具體例中，將水性氫氧化鉀在-7至7℃之溫度下冷卻。在一些具體例中，將水性氫氧化鉀之溶液之溶液冷卻至-5至5℃之溫度下冷卻。在一些具體例中，將水性氫氧化鉀在-5至5℃之溫度下冷卻。
在一些具體例中，將第三混合物之pH調節至pH 6至8。在某些具體例中，藉由在第三混合物中加入氫氧化鉀，而將第三混合物之pH調節至pH 6至8。
在一些具體例中，製備方法包括下列反應步驟1和步驟2中之至少一者： 其中： R a為氫或-CH 3；以及 R 4c為烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 所示之各化合物為其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些具體例中，R 4c為C 1-C 6烷基。在某些具體例中，R 4c為C 6-C 10芳基。在一些具體例中，R 4c為C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基(亦即，芳基組分具有6至10個碳且烷基組分具有1至6個碳)。在一些具體例中，R 4c為C 3-C 8環烷基。在某些具體例中，R 4c為C 3-C 8環烷基-C 1-C 6烷基。在一些具體例中，R 4c為4至8員雜環基。在某些具體例中，R 4c為4至8員雜環基-C 1-C 6烷基(亦即，雜環基組分具有4至6個成員且烷基組分具有1至6個碳)。在一些具體例中，R 4c為5至12員雜芳基。在某些具體例中，R 4c為5至12員雜芳基-C 1-C 6烷基。
在一些具體例中，步驟1在極性非質子溶劑(例如，四氫呋喃)之存在下進行。在一些具體例中，在反應混合物實質上不含乙酸(例如，以發明所屬技術領域中已知之方法－例如， 1H NMR沒有檢測到乙酸)時進行步驟1。在一些具體例中，在反應混合物不含乙酸時進行步驟1。在一些具體例中，在反應混合物實質上不含水(例如，以發明所屬技術領域中已知之方法－例如， 1H NMR沒有檢測到水)時進行步驟1。在一些具體例中，步驟1不加熱(例如，步驟1留於室溫或環境溫度下)。在一些具體例中，步驟1不在高於30℃、27℃、25℃、22℃或20℃之溫度下加熱。在一些具體例中，第一混合物保持在低於30℃、27℃、25℃、22℃或20℃之溫度。在一些具體例中，步驟1混合超過10分鐘、超過30分鐘、超過1小時、超過2小時、超過8小時、超過12小時或超過16小時。在一些具體例中，步驟1混合少於10分鐘、超過30分鐘、超過1小時、超過2小時、超過8小時、超過12小時或超過16小時。
在一些具體例中，步驟1進一步包括乾燥吡唑化合物。在一些具體例中，吡唑化合物在減壓(例如，小於760托或小於380托)下乾燥。術語「乾燥」是指除去溶劑或其他揮發性雜質，並且不包括所需反應產物或反應物(例如，吡唑化合物、酯化合物或肼化合物)。
在一些具體例中，方法包含步驟1和步驟2。在一些具體例中，方法包含步驟2在步驟1後進行。
在一些具體例中，步驟2在二甲基甲醯胺作為溶劑之存在下進行。在一些具體例中，在反應混合物實質上不含水(例如，以發明所屬技術領域中已知之方法－例如， 1H NMR沒有檢測到水)時進行步驟2。
在一些具體例中，將步驟2之反應混合物之內部溫度升高至25至35℃之間。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物在25至35℃之間之溫度下加熱。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物之內部溫度升高至28至32℃之間。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物在28至32℃之間之溫度下加熱。在某些具體例中，將步驟2之反應混合物之內部溫度升高至29至31℃之間。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物在29至31℃之間之溫度下加熱。
在一些具體例中，將步驟2之反應混合物之內部溫度升高至65至80℃之間。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物在65至80℃之間之溫度下加熱。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物之內部溫度升高至68至77℃之間。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物在68至77℃之間之溫度下加熱。在某些具體例中，將步驟2之反應混合物之內部溫度升高至69至76℃之間。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物在69至76℃之間之溫度下加熱。
在一些具體例中，將步驟2之反應混合物混合及/或加熱超過10分鐘、超過30分鐘、超過1小時、超過2小時、超過8小時、超過12小時或超過16小時。在一些具體例中，將步驟2之反應混合物混合及/或加熱少於10分鐘、超過30分鐘、超過1小時、超過2小時、超過8小時、超過12小時或超過16小時。
在一些具體例中，將步驟2之反應混合物加入水性氫氧化鉀之溶液中以形成第三混合物。在某些具體例中，將水性氫氧化鉀之溶液冷卻至-7至7℃之間之溫度。在一些具體例中，將水性氫氧化鉀在-7至7℃之溫度下冷卻。在一些具體例中，將水性氫氧化鉀之溶液冷卻至-5至5℃之間之溫度。在一些具體例中，將水性氫氧化鉀之溶液在-5至5℃之間之溫度下冷卻。
在一些具體例中，將第三混合物之pH調節至pH 6至8。在某些具體例中，藉由在第三混合物中加入氫氧化鉀，而將第三混合物之pH調節至pH 6至8。
在一些具體例中，R a為氫。在某些具體例中，R a為CH 3。
在一些具體例中，R 4c為C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 10-C 14芳基烷基(例如，經由C 1-C 4伸烷基鏈連接至分子之其餘部分之C 6-C 10芳基系統)、C 3-C 10環烷基、C 7-C 14環烷基烷基(例如，經由C 1-C 4伸烷基鏈連接至分子之其餘部分之C 3-C 10環烷基)、4至10員雜環基、4至10員雜環基-C 1-C 4烷基、5至12員雜芳基或5至12員雜芳基-C 1-C 4烷基。在一些具體例中，R 4c視需要地經一或多個選自由C 1-C 6烷基、鹵基、氰基或C 1-C 6鹵烷基之取代基所組成群組之取代。
在一些具體例中，R 4c為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、 、 、 或 。在某些具體例中，R 4c為-CH 2CH(CH 3) 2。在一些具體例中，R 4c為-CH 2C(CH 3) 3。在一些具體例中，R 4c為 。在某些具體例中，R 4c為 。在一些具體例中，R 4c為 。在某些具體例中，R 4c為 。 實施例
任何反應方案可在任何步驟進行修改，以在所需化合物之整個合成之任何階段期間酌情加入及/或修飾取代基。
發明所屬技術領域中的技術人員也將應理解，在製備本文中所述之化合物之方法中，中間體化合物之官能基可能需要由適當的保護基保護。此類官能基包括但不限於羥基、胺基、巰基以及羧酸。羥基之合適的保護基包括三烷基矽基或二芳基烷基矽基(例如，三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基或三甲基矽基)、四氫吡喃基、苄基等。胺基、脒基以及胍基之合適的保護基包括三級丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巰基之合適的保護基包括-C(O)-R"(其中R"為烷基、芳基或芳基烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸之合適的保護基包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。根據發明所屬技術領域中之技術人員已知的且如本文中所述之標準技術視需要地加入或除去保護基。保護基之使用詳述於Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 3Rd Ed., Wiley。如發明所屬技術領域中之技術人員會理解的，保護基也可為聚合物樹脂，諸如，Wang樹脂、Rink樹脂或2-氯三苯甲基-氯化物樹脂。
發明所屬技術領域中之技術人員也將理解，雖然本揭露之化合物的此類受保護之衍生物本身可能不具有如此的藥理活性，其可向哺乳動物投予，然後在體內代謝以形成具有藥理活性之本揭露之化合物。因此，可將此類衍生物描述為「前藥」。本揭露之化合物之前藥包括在本揭露之具體例之範疇內。 一般流程
所有質子NMR實驗均在配備有BBFO探針之Bruker NEO光譜儀上以400 MHz記錄。氘化溶劑含有低於 0.05% v/v四甲基矽烷，其係用作參考訊號(設定為0.00 ppm)。當氘化溶劑不含有四甲基矽烷時，按照已發表之準則，使用殘留的非氘化溶劑峰作為參考訊號( J. Org. Chem.1997, 62(21), 7512-7515)。化學位移以百萬分之一(ppm，δ單位)表示。
偶合常數以赫茲(Hz)為單位。分裂模式描述了實際多重性(apparent multiplicity)，並被指定為寬單峰(bs)、s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、qt(五重峰)或brs(寬單峰)。
在具有G6125 MS檢測器之Agilent Technologies UHPLC 1290 Infinity II上進行LC/MS分析。
以Anton Paar GmbH之Monowave 300，使用標準方案進行微波反應。 縮寫
℃(攝氏度)； 1H NMR(質子核磁共振)；ACN(乙腈)；AcOH(乙酸)；DCE(二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO- d 6 (氘化二甲基亞碸)；eq(當量)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(公克)；h或hr(小時)；HPLC(高效液相層析術)；LC-MS(液相層析質譜術)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；Pd(OAc) 2(乙酸鈀(II))；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；TLC(薄層層析術)。 合成例1 (1 R,3 R)-3-N-啉基環丁-1-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體1)之合成 步驟1：((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)胺甲酸三級丁酯之合成
在由((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺甲酸三級丁酯(1 g，5 mmol)、碳酸氫鈉(2 g，0.03 mol)以及碘化鈉(2 g，0.01 mol)於EtOH(10 mL)所組成之漿料中加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(0.6 mL，5 mmol)。將反應混合物在74℃下攪拌36 hr，然後在真空下濃縮。將固體殘質以水(100 mL)和50 mL飽和硫代硫酸鈉水溶液(Na 2S 2O 3)稀釋，接著以EtOAc(3×100mL)萃取。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到呈棕色油之((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)胺甲酸三級丁酯(1.5 g，100%)。 步驟2：(1 r,3 r)-3-N-啉基環丁-1-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
將粗((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)胺甲酸三級丁酯(230 mg，0.897 mmol)溶解於DCM(2 mL)中，並且以三氟乙酸(0.34 mL，4.49 mmol)處理。於室溫下攪拌1 hr後，將反應混合物濃縮，以得到呈棕色油之(1 r,3 r)-3-N-啉基環丁-1-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(345 mg，100%)。粗產物無需進一步純化而用於下一個反應。 合成例2 (1 R,4 R)-3-N-啉基環己-1-胺雙(2,2,2-三氟乙酸)(中間體2)之合成
使用合成例1中所述之流程，使用((1 r,4 r)-4-胺基環己基)胺甲酸三級丁酯合成(1 r,4 r)-3-N-啉基環己-1-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例3 1-(4-((1 R,3 R)-3-胺基環丁基)哌-1-基)乙-1-酮雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體3)之合成 步驟1：((1 r,3 r)-3-(4-苄基哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯之合成
根據合成例1步驟1中所述之流程，使用N-苄基-1-氯-N-(氯甲基)甲胺鹽酸鹽合成((1 r,3 r)-3-(4-苄基哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯。 步驟2：((1 r,3 r)-3-(哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯二乙酸酯之合成
在((1 r,3 r)-3-(4-苄基哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯(2 g，6 mmol)於EtOH(20 mL)之溶液中加入Pd(OH) 2(0.8 g，6 mmol)和乙酸(3.2 mL，60 mol)。以N 2脫氣後，將混合物在55 psi之H 2下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊(例如，Celite®)過濾，以MeOH(3×20 mL)徹底洗滌，以及在真空下蒸發溶劑，以得到呈無色油之((1 r,3 r)-3-(哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯二乙酸酯(1.8 g，80%)，其無需進一步純化而用於下一個反應。 步驟3：((1 r,3 r)-3-(4-乙醯基哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯乙酸酯之合成
在懸浮於THF(10 mL)之粗((1 r,3 r)-3-(哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯二乙酸酯(200 mg，0.533 mmol)中加入乙酸酐(251 μL，2.66 mmol)和DIPEA(278 µL，1.60 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1 hr，然後加入MeOH(5 mL)以淬滅過量的酸酐。蒸發溶液提供呈無色油之((1r,3 r)-3-(4-乙醯基哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯乙酸酯(190 mg，100%)。 步驟4：1-(4-((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)哌-1-基)乙-1-酮雙(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
使用合成例1步驟2中所述之流程，合成1-(4-((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)哌-1-基)乙-1-酮雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例4 1-(4-((1 R,4 R)-4-胺基環己基)哌-1-基)乙-1-酮雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體4)之合成
使用合成例3中所述之流程，使用((1 r,4 r)-4-胺基環己基)胺甲酸三級丁酯合成1-(4-((1 r,4 r)-4-胺基環己基)哌-1-基)乙-1-酮雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例5 (1 R,3 R)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體5)之合成 步驟1：((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯之合成：
在((1 r,3 r)-3-(哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯(300 mg，1.17 mmol)懸浮於MeOH(3 mL)和THF(3 mL)之溶液中加入(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.02 g，1.0 mL，5.87 mmol)，隨後加入氰基硼氫化鈉(244 mg，3.88 mmol)。將所得混合物在60℃下加熱14 hr。冷卻至室溫後，以水(20 mL)處理混合物並，並且使用1N NaOH將pH調節至10。將溶液濃縮至~10 mL，以DCM(3×30 mL)萃取，以及以硫酸鈉乾燥有機洗滌液。蒸發溶劑提供呈淺棕色固體之粗((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯(347 mg，100%)。 步驟2：(1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
使用合成例1步驟2中所述之流程合成(1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例6 (1 R,4 R)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體6)之合成
使用合成例5中所述之流程合成(1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例7 (1 R,4 R)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己-1-胺(中間體7)之合成 步驟1：((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)胺甲酸苄酯之合成
在懸浮於二氯乙烷(16 mL)之3-(二氟甲氧基)吖呾鹽酸鹽(1.0 g，6.3 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸苄酯(1.5 g，6.3 mmol)中加入DIPEA(1.1 mL，6.3 mmol)和乙酸(0.36 mL，6.3 mmol)。將反應混合物在60℃攪拌2 hr，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3 g，6.3 mmol)並攪拌額外的3 hr。將反應混合物以H 2O(100 mL)稀釋，以飽和NaHCO 3(100 mL)中和，以及以DCM(2×200 mL)萃取。有機萃取物經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供粗棕色油，將其以FCC(SiO 2)(使用15至100%(Hep/EtOAc)梯度)純化，以得到呈白色固體之((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)胺甲酸苄酯(500 mg，23%)。首先洗析順式異構物，並以100% EtOAc洗析所需反式產物。 步驟2：(1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己-1-胺之合成
將由((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)胺甲酸苄酯(500 mg，1.41 mmol)和10%Pd/C(23 mg，0.22 mmol)於MeOH(20 mL)所組成之溶液在H 2氣氛下攪拌2 hr。反應混合物通過矽藻土墊(例如，Celite®)過濾，並以MeOH(3×20 mL)徹底洗滌。將有機洗滌液濃縮以得到呈無色油之(1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己-1-胺(286 mg，92%)，無需進一步純化而用於下一個反應。 合成例8至11 胺中間體8至11之合成
使用合成例7中所述之流程合成下列胺中間體。
實施例編號 名稱 結構
8 (1 r,4 r)-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)環己-1-胺(中間體8)
9 1-((1 r,4 r)-4-胺基環己基)吖呾-3-甲腈(中間體9)
10 (1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己-1-胺(中間體10)
11 (1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己-1-胺(中間體11)
合成例12 (1 R,4 R)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體12)之合成 步驟1：((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯之合成
在((1 r,4 r)-4-(哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯二乙酸酯(550 mg，1.36 mmol)於DCM(5 mL)之懸浮液中加入DIPEA(1 mL)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(1.46 g，6.82 mmol)。在40℃下加熱5 min後，反應混合物變均勻。在40℃下攪拌額外的1 hr後，加入MeOH(2 mL)以淬滅過量的三氟甲磺酸鹽，以及將溶液在真空下濃縮以得到呈棕色油之((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯(1.3 g，100%)。粗產物無需進一步純化而用於下一個反應。 步驟2：(1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
使用合成例1步驟2中所述之流程合成(1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例13 (1 R,4 R)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體13)之合成
使用合成例12中所述之流程合成(1 r,4 r)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例14 (1 R,4 R)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體14)之合成 步驟1：((1 r,3 r)-3-(4-異丙基哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯之合成：
在((1 r,3 r)-3-(哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯(300 mg，1.17 mmol)於THF(3 mL)之懸浮液中加入溴丙烷(1 mL)和DIPEA(1 mL)。將反應混合物在微波反應器中於100℃下加熱30 min，接著以水(20 mL)稀釋以及以EtOAc(2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥後，濃縮有機洗滌液以得到呈棕色油之((1 r,3 r)-3-(4-異丙基哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯(380 mg，100%)。粗油無需進一步純化而用於下一個反應。 步驟2：(1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
使用合成例1步驟2中所述之流程合成(1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己-1-胺參(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例15 3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁-1-胺(中間體15)之合成 步驟1：(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)胺甲酸苄酯之合成
使用合成例7步驟1中所述之流程合成(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)胺甲酸苄酯。順式和反式異構物不會在此步驟期間分離。 步驟2：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁-1-胺之合成
使用合成例7步驟2中所述之流程合成3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁-1-胺。順式和反式異構物不會在此步驟期間分離。異構物之混合物按原樣以用於與相應的酸偶合。 合成例16 1-(4-((1 R,4 R)-4-胺基環己基)哌-1-基)乙-1-硫酮雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體16)之合成 步驟1：((1 r,4 r)-4-(4-乙亞硫醯基哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯
在((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯乙酸酯(395 mg，1.02 mmol)溶解於THF(10 mL)之溶液中加入勞森(Lawesson’s)試劑(414 mg，1.02 mmol)，並在60℃下攪拌17 hr。將反應混合物濃縮，並且以FCC(SiO 2)(使用50至100%(Hep/EtOAc)梯度和隨後10%MeOH/DCM)純化，以得到呈無色油之((1 r,4 r)-4-(4-乙亞硫醯基哌-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯(347 mg, 100%)。 步驟2：1-(4-((1 r,4 r)-4-胺基環己基)哌-1-基)乙-1-硫酮雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
使用合成例1步驟2中所述之流程合成1-(4-((1 r,4 r)-4-胺基環己基)哌-1-基)乙-1-硫酮雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。 合成例17 5-氯-1-(環丁基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(中間體17)之合成 步驟1：1-(環丁基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇
在清潔、乾燥、磁力攪拌之單頸500 mL圓底燒瓶中裝入(環丁基甲基)肼鹽酸鹽(5.91 g，43.3 mmol)和乾燥四氫呋喃(140 mL)。將所得漿料攪拌10分鐘，然後加入3-側氧基丁酸甲酯(5.53 g，47.6 mmol，1.1 eq)。使THF(10 mL)以將殘留的3-側氧基丁酸甲酯淋洗到攪拌之漿料中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜後，反應混合物變成澄清溶液。以LC-MS認定反應完成，並且將反應溶液在真空下濃縮。濃稠的油狀殘質在高真空下靜置過夜後固化。將固體溶解於THF(25 mL)中，並且緩慢地加入乙酸乙酯(20 mL)。過濾所得固體，以乙酸乙酯(15 mL)洗滌，以及在高真空下乾燥過夜，以得到5.5 g的粗材料。LC-MS分析顯示存在1-(環丁基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇和1-(環丁基甲基)-5-甲氧基-3-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑兩者。qNMR分析測定混合物含有76.1 wt%的羥基(77%產率)和16.0 wt%的甲氧基類似物。由於羥基和甲氧基類似物均可在下一個步驟中轉化成氯類似物，無需進行進一步純化。 步驟2：5-氯-1-(環丁基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在清潔、乾燥、磁力攪拌之二頸250 mL圓底燒瓶中裝入1.67 g(10 mmol)來自先前反應之單離之材料，隨後裝入氧氯化磷(10 mL)以形成稀漿料。在漿料中滴加乾燥DMF(1.55 mL，20 mmol)。在加入期間，內部溫度從21℃升高至30℃，並且形成澄清的黃色溶液。將反應溶液緩慢加熱至70℃至75℃之內部溫度，並且攪拌過夜。此時期後，以HPLC認定反應完成。將混合物在真空下濃縮至大約原始體積之1/3，並且將濃縮物以保持溫度低於15℃之速率緩慢地加入氫氧化鉀於100 mL的水之冷卻(0℃±5℃)溶液中。完成後，發現溶液pH值仍非常酸性(pH值1左右)。緩慢地加入額外的KOH溶液直到pH值接近7。在整個中和期間觀察到固體形成。將所得漿料冷卻至5℃並攪拌15分鐘。過濾固體，以水(15 mL)洗滌，以及在非常高真空(0.05托)下乾燥直到達成恆重，以提供1.56 g的呈灰白色固體之所需化合物。 合成例18至22 3,5-二取代之吡唑氯-醛之合成(中間體18至22)
使用合成例17中所述之程序合成下列5-氯-1-取代-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛中間體。
實施例編號 名稱 結構
18 5-氯-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1 H-吡唑-4-甲醛 (中間體18)
19 5-氯-3-甲基-1-新戊基-1 H-吡唑-4-甲醛 (中間體19)
20 5-氯-1-環己基 -3-甲基-1 H-吡唑 -4-甲醛 (中間體20)
21 5-氯-3-甲基-1-(四氫-2 H-吡喃-4-基)-1 H-吡唑 -4-甲醛 (中間體21)
22 5-氯-1-環丙基 -3-甲基-1 H-吡唑 -4-甲醛 (中間體22)
合成例23 5-氯-1-((2 R,6 S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛之合成 步驟1：(E)-2-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-4 H-吡喃-4-亞基)肼-1-羧酸三級丁酯
將(2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-4 H-吡喃-4-酮(10.0 g、78.0 mmol)和Boc-NHNH 2(11.3 g，85.8 mmol)於甲醇(100 mL)之攪拌溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物於減壓下濃縮。單離之產物無需進一步純化而直接用於下一個步驟(74%)。ESI-MS m/z: 243.3 [M + H] +步驟2：2-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)肼-1-羧酸三級丁酯
於氮氣下，在(E)-2-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-4H-吡喃-4-亞基)肼-1-羧酸三級丁酯(11 g，57.8 mmol)於甲醇(110 mL)之溶液中加入10% Pd/C(10 g)。將溶液在H氣氛下攪拌16 h。完成後，反應混合物通過矽藻土墊(例如，Celite®)過濾，並且以EtOAc洗滌。將濾液於減壓下蒸餾，以提供呈白色固體(41%)之所需化合物。以 1H NMR確認所需化合物之鑑定。 步驟3：((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)肼
在0℃下，在2-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)肼-1-羧酸三級丁酯(4.0 g，101 mmol)於DCM(4 mL)之攪拌溶液中逐滴加入TFA(3.78 mL)。接著，將反應混合物於室溫下攪拌16 h。完成後，將反應混合物於減壓下濃縮，以提供呈白色固體之目標化合物。其無需任何純化而用於下一個步驟(2.30 g)。 步驟4：2-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)-5-甲基-2,4-二氫-3 H-吡唑-3-酮
於室溫下，在((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)肼(2.30 g，15.9 mmol)於乙酸(20.0 mL)之攪拌溶液中加入3-側氧基丁酸乙酯(2.08 g，15.9 mmol)。將反應混合物在N 2氣氛下於110℃下攪拌16 h。完成後，將反應混合物於減壓下濃縮以得到粗殘質。將粗殘質以矽膠管柱層析術(使用90% EtOAc於己烷中)純化，以提供呈淺棕色膠狀液體之所需化合物(54%)。ESI-MS: m/z209.16 [M - H] -步驟5：5-氯-1-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)-3-甲基-1 H-吡唑-4-甲醛
在0℃下，在2-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-2,4-二氫-3 H-吡唑-3-酮(1.80 g，8.56 mmol)於DMF(15.0 mL)之攪拌溶液中加入POCl 3(2.62 g，17.1 mmol)。將反應混合物在N 2氣氛下於110℃攪拌16 h。接著，將反應混合物於減壓下濃縮，並且以冷水稀釋。將水層以1N NaOH(pH～8至9)鹼化，並且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥以及濃縮。以矽膠管柱層析術(在8至10% EtOAc於己烷中)純化粗殘質，以提供呈白色固體之所需化合物(14%)。ESI-MS: m/zm/z: 257.11[M+H] +合成例24 1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-C]吡唑-5-羧酸(中間體24)之合成
在裝有MeOH(8 mL)之圓底燒瓶中加入甲醇鈉於MeOH(1.2 mL，25% wt，5.10 mmol)，隨後加入2-巰基乙酸乙酯(0.2 mL，2.06 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，在溶液中滴加溶解於THF(2 mL)中之5-氯-1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(500 mg，1.96 mmol)，並於60℃下攪拌14 hr。冷卻至室溫後，在反應混合物中加入氫氧化鈉(392 mg，9.80 mmol)於水(5 mL)，並且攪拌2 hr。2 hr後，非均質混合物變成均質。消耗起始原料後，蒸發溶劑，並且以水(20 mL)稀釋殘質。在冰浴冷卻下使用1N HCl將溶液之pH緩慢地調節至2。將所得白色固體過濾並乾燥，以得到1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(390 mg，68%)。 合成例25至30 羧酸中間體(中間體25至30)之合成
使用合成例17中所述之流程合成下列噻吩并[2,3-c]吡唑羧酸中間體。
實施例編號 名稱 結構
25 3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸 (中間體25)
26 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(中間體26)
27 1-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸 (中間體27)
28 1-(環丁基甲基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(中間體28)
29 1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸 (中間體29)
30 3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸 (中間體30)
合成例31 偶合法A
在由粗(1 r,3 r)-3-N-啉基環丁-1-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(130 mg，0.34 mmol)和DIPEA(0.15 mL，0.85 mmol)於DMF(3 mL)所組成之溶液中加入1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(50 mg，0.17 mmol)，隨後加入HBTU(65 mg，0.17 mmol)。將溶液於室溫下攪拌48 hr。將溶液濃縮，並且以胺管柱(50至100% Hep/EtOAc梯度)純化，以得到呈白色固體之1-(2-氯苯基)-3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺(33 mg，45%)。 合成例32 偶合法B 步驟1：1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-碳醯氯之合成
在1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1 H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(150 mg，0.5 mmol)於DCE(5 mL)之懸浮液中加入SOCl 2(3 mL，40 mmol)。將所得漿料在70℃下加熱4小時。加熱後，將澄清的均質溶液於真空下濃縮，以得到呈灰白色固體之1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-碳醯氯(159 mg，100%)。粗固體無需進一步純化而用於下一個反應。 步驟2：1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,3 r)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺之合成
將由1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-碳醯氯(159 mg，0.5 mmol)、3-( 3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁-1-胺(114 mg，0.65 mmol)以及DIPEA(434 µL，2.5 mmol)於THF(20 mL)所組成之溶液於70℃下加熱4 hr。將混合物蒸發至乾燥後，將殘質溶解於DCM中，以H 2O洗滌，以及將有機部分以Na 2SO 4乾燥。將溶劑於真空下濃縮以提供粗物質，其係使用胺管柱(50至100% Hep/EtOAc梯度)純化以得到呈白色固體之反式異構物1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,3 r)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)-3-甲基-1 H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺(63 mg，28%)。 合成例33 結構(I)和(II)之化合物之合成
使用偶合法A或B與適當的羧酸和胺前驅物合成下列類似物： 3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1-苯基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-異丁基-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-異丁基-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1-(吡啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(2-氯苯基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(2-氯苯基)-3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(環丁基甲基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(環丁基甲基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(環丁基甲基)-N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙亞硫醯基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 3-甲基-N-((1 r,4 r)-3-N-啉基環丁基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,3 r)-3-(4-乙醯基哌-1-基)環丁基)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-3-(4-乙醯基哌-1-基)環丁基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺, 三氟乙酸鹽(以製備型HPLC純化後獲得最終化合物) N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺, 三氟乙酸鹽(以製備型HPLC純化後獲得最終化合物) 1-(2-氯苯基)-N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 3-甲基-N-(6-N-啉基吡啶-3-基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3-氰基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺, 三氟乙酸鹽(以製備型HPLC純化後獲得最終化合物) N-(5-氯-6-N-啉基吡啶-3-基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 s,3 s)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-N-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-(3-氰基-4-N-啉基苯基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-(2-氯苯基)-N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3-氰基吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 N-((1 r,4 r)-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 1-異丁基-N-((1 r,4 r)-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺 生物學實施例1 實施例描述
PDE7A和PDE7B測定法. 藉由測量[3H]cAMP之PDE7A或PDE7B水解成[3H]AMP之抑制，而測試化合物之活性。通常，在50 mM Tris-HCl pH 7.5、8.3 mM MgCl 2、0.5 mg/mL BSA、1.7 mM EGTA、16 nM[3H]cAMP以及1% DMSO 中測定化合物之八種稀釋液。加入PDE7A或PDE7B(通常為1至5 ng/mL)(BPS BioSciences，CA)以引發反應。將反應在30℃下培養20分鐘。藉由加入矽酸釔珠粒(GE Healthcare，RPNQ0150)而終止PDE7A和PDE7B水解，並且在加入珠粒後1至2小時在Wallac Microbeta閃爍計數器上計數。使用XLfit(Microsoft)分析數據，從中獲得IC 50值。 表3和4中之IC 50活性： +    IC 50為500至小於2500 nM ++   IC 50範圍為100至小於500 nM +++  IC 50範圍為30至小於100 nM ++++ IC 50範圍為10至小於30 nM +++++ IC 50小於10 nM -      表示值尚未測定
上述各種具體例可合併以提供另外的具體例。本說明書中提及的及/或申請案資料表中列出的所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、國外專利、外國專利申請案以及非專利公開案均係以引用方式整體納入本文中。若需要採用各種專利、申請案以及公開案之概念來提供另外的具體例，則可修飾具體例之各種態樣。
考慮到上述詳細描述，可對具體例進行此等和其他改變。一般而言，在下列申請專利範圍中，所用術語不應被解釋為將申請專利範圍限制於說明書和申請專利範圍中所揭示之特定具體例，而是應被解釋為包括所有可能的具體例以及此申請專利範圍之等效物之完整範疇。因此，申請專利範圍不受限於本揭露。

Claims (51)

  1. 一種結構(I)之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥： , 其中： 環A為視需要地經取代之C 3-C 6環烷基； 環B為視需要地經取代之C 4-C 8環烷基、視需要地經取代之C 6-C 10芳基或視需要地經取代之4至10員雜環基； R 1為氫或視需要地經取代之C 1-3烷基； R 2為氫、視需要地經取代之C 1-3烷基或鹵基； R 4a為視需要地經取代之苯基或視需要地經取代之5至10員雜芳基； 前提是： 當R 4a為未經取代之苯基時，則環A為C 5-C 6環烷基且環B為視需要地經取代之C 4-C 8環烷基、視需要地經取代之C 6-C 10芳基或視需要地經取代之6至10員雜環基。
  2. 如請求項1之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 1為未經取代之C 1-3烷基。
  3. 如請求項1之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 1為甲基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 2為氫。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 2為未經取代之C 1-3烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 2為鹵基。
  7. 如請求項6之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 2為氯、氟或溴。
  8. 如請求項6之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 2為氟。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物具有下列結構(IB)或(IC)之一：
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B為視需要地經取代之4至10員雜環基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B具有下列結構之一：
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B具有下列結構之一：
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 4a具有下列結構之一：
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 4a具有以下結構：
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 4a具有以下結構：
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 4a具有以下結構：
  17. 一種結構(II)之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥： 其中： 環A'為視需要地經取代之C 3-C 8環烷基、或具有下列結構之一： 環B'為視需要地經取代之4至10員雜環基；以及 R 4b為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、 、 或 ； 前提是： 當R 4b為-CH 2CH(CH 3) 2且環A'具有以下結構時： ，則環B'不為哌啶基或2,6-二甲基-4-啉基。
  18. 如請求項17之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 4b為-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。
  19. 如請求項17之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 4b具有下列結構之一：
  20. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R 4b具有以下結構：
  21. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環A'具有下列結構之一：
  22. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物具有下列結構(IIB)或(IIC)之一：
  23. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B'視需要地經一或多個選自由C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、氰基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-C(=O)烷基、C(=S)烷基、C 3-C 6環烷基及C(=O)NR b1R b2所組成群組之取代基取代， 其中： R b1和R b2各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基。
  24. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B'視需要地經一個或多個選自由-CH(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、氟、環丙基、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、C(=O)N(CH 3) 2、-C(=S)CH 3、氰基、-OCHF 2以及-OCH 3所組成群組之取代基取代。
  25. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B'具有下列結構之一：
  26. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B'具有下列結構之一：
  27. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B'具有下列結構之一：
  28. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B'具有下列結構之一：
  29. 如請求項17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 具有下列結構之一：
  30. 如請求項1至3和17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物係選自： 3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1-(吡啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(2-氯苯基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(2-氯苯基)-3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,3 r)-3-(4-乙醯基哌-1-基)環丁基)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(2-氯苯基)-N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(2-氯苯基)-3-甲基-N-(6-N-啉基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(2-氯苯基)-N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-((2 r,6 s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-異丁基-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-異丁基-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(環丁基甲基)-N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(環丁基甲基)-3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)環己基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(環丁基甲基)-N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-乙亞硫醯基哌-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-環丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 3-甲基-N-((1 r,3 r)-3-N-啉基環丁基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,3 r)-3-(4-乙醯基哌-1-基)環丁基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3,3-二氟吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-異丙基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 3-甲基-N-((1 r,4 r)-4-N-啉基環己基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,3 r)-3-(4-環丙基哌-1-基)環丁基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 3-甲基-N-(6-N-啉基吡啶-3-基)-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3-氰基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(4-乙醯基哌-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-(5-氯-6-N-啉基吡啶-3-基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1S,3S)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環丁基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-(3-氰基-4-N-啉基苯基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3-氰基吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基)環己基)-1-異丁基-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺； N-((1 r,4 r)-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1-新戊基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺；以及 1-異丁基-N-((1 r,4 r)-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)環己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲醯胺。
  31. 如請求項1至3和17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物具有小於約500 g/莫耳之分子量。
  32. 如請求項1至3和17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物具有小於約450 g/莫耳之分子量。
  33. 如請求項1至3和17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物具有小於約1 µM之抑制PDE 7A及/或PDE 7B活性之IC 50。
  34. 如請求項1至3和17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物具有小於約100 nM之抑制PDE 7A及/或PDE 7B活性之IC 50。
  35. 如請求項1至3和17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物為選擇性PDE 7抑制劑，其抑制PDE 7A活性之IC 50和抑制PDE 7B活性之IC 50中之較小者小於該化合物抑制來自PDE 1至6和PDE 8至11之任何其他PDE酵素之活性之IC 50的十分之一。
  36. 如請求項1至3和17至19中任一項之化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物為高選擇性PDE 7抑制劑，其抑制PDE 7A活性之IC 50和抑制PDE 7B活性之IC 50中之較小者小於該化合物抑制來自PDE 1至6和PDE 8至11之任何PDE酵素之活性之IC 50的五十分之一。
  37. 一種如請求項1至36中任一項之磷酸二酯酶7(PDE 7)之抑制劑、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥於製備用於治療對成癮劑之成癮之藥劑之用途。
  38. 如請求項37之用途，其中該對象對選自由酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、類鴉片促效劑、苯二氮呯類、巴比妥鹽類以及精神興奮劑所組成群組之成癮劑成癮。
  39. 如請求項38之用途，其中該成癮劑為酒精。
  40. 如請求項38之用途，其中該成癮劑為尼古丁。
  41. 如請求項38之用途，其中該類鴉片促效劑係選自由嗎啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼以及海洛因所組成群組。
  42. 如請求項38之用途，其中該精神興奮劑為古柯鹼、安非他命或安非他命衍生物。
  43. 如請求項42之用途，其中該精神興奮劑為古柯鹼。
  44. 一種一定量的如請求項1至36中任一項之磷酸二酯酶7(PDE 7)抑制劑、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥於製備用於治療運動障礙之醫劑之用途。
  45. 如請求項44之用途，其中該運動障礙為導致運動問題之神經病況。
  46. 如請求項44之用途，其中該運動障礙為震顫、妥瑞氏症、肌緊張不全、巴金森氏症、亨丁頓舞蹈症、多系統萎縮(MSA)、肌陣攣、進行性核上神經麻痺症、蕾特氏症、次發性巴金森氏症、痙攣或威爾森氏症。
  47. 一種用於製備吡唑化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之方法，該方法包含使具有以下結構之肼化合物或其鹽： 其中： R 4c為烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 與具有以下結構之酯化合物(或其鹽)接觸： 從而形成該吡唑化合物，其中該吡唑化合物具有以下結構： 其中： R a為氫或-CH 3。
  48. 如請求項47之方法，其中該肼化合物、該酯化合物以及極性非質子溶劑合併以形成第一混合物。
  49. 如請求項48之方法，其中該第一混合物不在高於30℃之溫度下加熱。
  50. 如請求項48至49中任一項之方法，其中該第一混合物不含乙酸。
  51. 如請求項48至49中任一項之方法，其中該方法進一步包括使該吡唑化合物、其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與氧氯化磷接觸，從而將該吡唑化合物轉化成具有以下結構之醛化合物：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
EP2433943B1 (en) * 2004-07-01 2013-09-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediates for thienopyrazole derivatives having PDE7 inhibitory activity

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