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TW202523350A - 治療癌症之方法，療法及用途 - Google Patents

治療癌症之方法，療法及用途 Download PDF

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TW202523350A
TW202523350A TW113129558A TW113129558A TW202523350A TW 202523350 A TW202523350 A TW 202523350A TW 113129558 A TW113129558 A TW 113129558A TW 113129558 A TW113129558 A TW 113129558A TW 202523350 A TW202523350 A TW 202523350A
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TW113129558A
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珍妮佛 西瑪
艾瑞克 利普
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美商輝瑞股份有限公司
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Abstract

本揭露描述包括抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體用於治療癌症及/或癌症相關聯之疾病的療法及用途。

Description

治療癌症之方法，療法及用途
本發明涉及治療癌症之方法，療法及用途。 參考序列表
本申請案包含已以電子方式提交之序列表且特此以全文引用方式併入本文中。該序列表創建於2023年8月10日，命名為PC073018_sequence_listing_ST26.xml，且檔案大小為25 KB。
B細胞成熟抗原(BCMA、CD269。或TNFRSF17)係腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族之成員。BCMA係在含有t(4; 16)轉位之惡性人類T細胞淋巴瘤中被識別出。該基因係選擇性地表現在B細胞譜系中，且在漿母細胞及漿細胞、抗體分泌細胞中之表現最高。BCMA分別以1 µM及16nM之親和力結合兩種配體，B細胞活化因子(BAFF)(亦稱為B淋巴細胞刺激因子(BLyS)及APOL相關白血球表現配體(TALL-1))及增殖誘導之配體(APRIL)。APRIL或BAFF與BCMA之結合促進涉及NF-κ B、Elk-1、c-Jun N-端激酶及p38促分裂原活化蛋白激酶之訊號傳導級聯，其產生用於細胞存活及增殖之信號。BCMA亦表現在惡性B細胞及數種涉及B淋巴細胞之癌症上，包括多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)、慢性淋巴細胞性白血病。在其中涉及漿母細胞之自體免疫疾病(諸如全身性紅斑性狼瘡(SLE)及類風濕性關節炎)中，表現BCMA之抗體生產細胞會分泌攻擊自身之自體抗體。在多發性骨髓瘤患者之周邊血液中亦可發現呈可溶性形式之BCMA(亦即可溶性BCMA或sBCMA)，且可導致BCMA特異性療法之低落。目前數種BCMA特異性療法在發展中。例示性抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體包括AMG420(Amgen)、AMG701(Amgen)、CC-93269(Bristol Myers Squibb)、艾爾納單抗(Elranatamab)(Pfizer)、REGN5458(Regeneron)、REGN5459(Regeneron)、替克利單抗(Teclistamab)(Janssen)、及TNB-383B(TeneoBio)。
MM係血液學B細胞惡性腫瘤，其特徵在於骨髓(BM)漿細胞之失調增殖。全球每年歸因於MM的新病例大約有176,000例且有117,000例死亡(Sung H, et al., CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-49)。美國癌症協會(American Cancer Society)估計，2021年美國將診斷出大約34,920例新的MM病例，且大約12,410例的MM相關死亡將會發生。
儘管近期在治療方面取得進展，但MM仍係無法治癒的疾病，且幾乎所有患者，甚至最初對治療具有反應者，預期均會復發。即使接受自體幹細胞移植(autologous stem cell transplant, ASCT)之患者，復發之中位數時間僅為17.2個月(Jimenez-Zepeda et al., Bone Marrow Transplant. 2015; 50(2): 204-8)。同樣地，對於用基於新型蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor, PI)或基於免疫調節藥物(immunomodulatory drug, IMiD)之組合方案作為前線治療來治療之患者，復發之中位數時間為16.4個月(Lopez A et al, Leuk Res Rep. 2015; 4(2): 64-9)。
隨著彼等的疾病進展且對各種治療方法變得具有難治性，MM患者一般會接受許多治療線。在復發/難治性多發性骨髓瘤(relapsed / refractory multiple myeloma , RRMM)群體中用BCMA定向療法治療患者之試驗包括重度既往治療過之患者(heavily pretreated patient)。
RRMM群體之治療結果相當差；例如，對基於PI或基於IMiD之方案反應較差之RRMM患者顯示13個月之中位數存活期(OS)(95% CI: 11, 15)(Kumar SK et al. Leukemia. 2017; 31(11): 2443-48)。更新及更有效之療法已實質上增加患者益處；然而，在此現實生活環境中(N=3449)，最近4年之存活率僅為75%(Nandakumar B et al. Journal of Clinical Oncology. 2019; 37(15_suppl): 8039)。缺乏有效且持久之治療選項，突顯了在RRMM患者群體中之醫療需求仍極待解決。 仍然需要用於改善治療癌症及/或癌症相關聯疾病，諸如多發性骨髓瘤之療法。此外，需要具有比現有療法更好療效之療法。
本文中提供用於治療癌症及/或癌症相關聯疾病之療法。本文中提供治療個體之癌症及/或癌症相關聯疾病之方法。該等治療方法包括使用抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體。在一些具體實施例中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係艾爾納單抗。
在一些具體實施例中，本文中提供治療個體之癌症之方法，該方法包含根據初次給藥時程及重新起始給藥時程向個體投予抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體，其中該初次給藥時程包括第一預備性劑量、第二預備性劑量，接著為治療劑量；且其中若個體經歷劑量延遲，則： (i)   在第一預備性劑量之後但在第二預備性劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距第一預備性劑量兩週或更短，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將劑量增加至治療劑量；或 b)   若距第一預備性劑量大於兩週，則個體經投予第一預備性劑量之抗體。 (ii)  在第二預備性劑量之後但在治療劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距第二預備性劑量兩週或更短，則個體經投予治療劑量之抗體； b)   若距第二預備性劑量大於兩週及少於或等於四週，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將劑量增加至治療劑量；或 c)   若距第二預備性劑量大於四週，則個體經投予第一預備性劑量之抗體。 (iii) 在治療劑量之後但在下一次治療劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距最後一次治療劑量六週或更短，則個體經投予治療劑量之抗體； b)   若距最後一次治療劑量大於六週及少於或等於十二週，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將劑量增加至治療劑量；或 c)   若距最後一次治療劑量大於十二週，則個體經投予第一預備性劑量之抗體。
在一些具體實施例中，當個體經歷與作為初次給藥時程之部分的抗BCMA/抗CD3抗體之投予相關之毒性及/或其他不良事件時，發生劑量延遲。
在一些具體實施例中，若個體在第一預備性劑量之後但在第二預備性劑量之前經歷劑量延遲，則抗體係根據重新起始給藥時程向個體投予，其中該抗體係以第二預備性劑量投予，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則四天之後將劑量增加至治療劑量。
在一些具體實施例中，若個體在第二預備性劑量之後但在治療劑量之前經歷劑量延遲，若距第二預備性劑量超過兩週，則抗體係根據重新起始給藥時程向個體投予，其中該抗體係以第二預備性劑量投予，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則一週之後將劑量增加至治療劑量。
在一些具體實施例中，若個體在治療劑量之後經歷劑量延遲，若距最後一次治療劑量超過四週，則抗體係根據重新起始給藥時程向個體投予，其中該抗體係以第二預備性劑量投予，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則一週之後將劑量增加至治療劑量。
在一些具體實施例中，在根據重新起始給藥時程投予抗體之後，根據初次給藥時程持續給藥。在一些具體實施例中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係艾爾納單抗。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，癌症係晚期多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，癌症係復發或難治性多發性骨髓瘤。
在一些具體實施例中，癌症係三種類型難治性多發性骨髓瘤(triple class refractory multiple myeloma)。在一些具體實施例中，個體之多發性骨髓瘤對於以下所有三種類型的多發性骨髓瘤療法均為難治性：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包含抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法。
在一些具體實施例中，癌症係兩種類型難治性多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，個體之多發性骨髓瘤對於以下三種類型的多發性骨髓瘤療法中之至少二者為難治性：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包含抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法。
在一些具體實施例中，癌症係新診斷的多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體已接受過幹細胞移植。在一些具體實施例中，個體已接受過自體幹細胞移植。在一些具體實施例中，個體已接受過自體幹細胞移植或同種異體幹細胞移植。在一些具體實施例中，個體在幹細胞移植後係最小殘存疾病陽性(minimum residual disease positive)。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，其中在一些具體實施例中個體對已建立之多發性骨髓瘤療法已進展或不耐受。在一些具體實施例中，已建立之多發性骨髓瘤療法包含至少一種選自由下列所組成之群組的藥物：蛋白酶體抑制劑、IMid藥物及抗CD38抗體。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，其中個體已接受過至少四種先前療法，且個體的多發性骨髓瘤對於以下療法為難治性或復發：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包含抗CD38單株抗體之先前多發性骨髓瘤療法，且其中個體在最後一次療法時已證實疾病進展。在此等具體實施例之一個態樣中，個體已接受BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR-T之先前療法。在此等具體實施例之另一態樣中，個體未接受過BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR-T之任何先前療法。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，個體已接受過至少一種、至少二種、至少三種或至少四種先前多發性骨髓瘤療法，且個體的多發性骨髓瘤對於以下療法為難治性或復發：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包含抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法，且該個體在最後一次多發性骨髓瘤療法時已證實疾病進展。在此具體實施例之一個態樣中，個體已接受過至少三種先前多發性骨髓瘤療法。在此具體實施例之另一態樣中，個體已接受過至少四種先前多發性骨髓瘤療法。
在一些具體實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法包含BCMA定向ADC療法或BCMA定向CAR-T細胞療法。在一些具體實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法包含BCMA定向療法。
在一些具體實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法不包含BCMA定向ADC療法或BCMA定向CAR-T細胞療法。在一些具體實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法不包含BCMA定向療法。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體已接受過至少一種或至少二種先前多發性骨髓瘤療法，且個體的多發性骨髓瘤對於以下療法為難治性或復發：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法。在一些具體實施例中，個體在最後一次多發性骨髓瘤療法時已證實疾病進展。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體未接受過任何先前多發性骨髓瘤療法。在一些具體實施例中，個體在多發性骨髓瘤之診斷之後未接受過任何先前多發性骨髓瘤療法。在一些具體實施例中，個體不符合幹細胞移植資格。在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤且個體不符合幹細胞移植資格。在一些具體實施例中，個體不符合自體幹細胞移植資格。在一些具體實施例中，個體不符合同種異體幹細胞移植資格。在一些具體實施例中，個體不符合自體幹細胞移植資格且亦不符合同種異體幹細胞移植資格。
藉由參考以下本發明之具體實施例及本文中所包括之實施例之詳細描述可更容易理解本發明。應理解的是，本發明不限於特定製造方法，該等方法當然可變化。亦應理解的是，本文中所使用之術語僅係出於描述特定具體實施例之目的且並非意欲為限制性。
本文中所提供之本發明之例示性具體實施例(E)包括： E1.  一種治療癌症之方法，其包含根據初次給藥時程及重新起始給藥時程向個體投予抗BCMA /抗CD3雙特異性抗體，且其中給藥時程係以週數、對應於各週數之給藥量及給藥頻率描述，其中初次給藥時程係選自： (a)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44；32；12加32；或A加B； 每週
2至24； 32；44；76；116；或152 每週
25以後； 32；44；76；116；或152 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(b)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44；32；12加32；或A加B； 每週
2至25； 32；44；76；116；或152 每週
26以後； 32；44；76；116；或152 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(c)
週數 劑量(mg) 劑量頻率
1 44；32；12加32；或A加B； 每週
2至26； 44；或76 每週
27以後； 44；或76 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(d)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44；32；12加32；或A加B； 每週
2至24 32；44；76；116；或152 每兩週
25以後 32；44；76；116；或152 每兩週；每三週；或每四週
，(e)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44；32；12加32；或A加B； 每週
2至25 32；44；76；116；或152 每兩週
26以後 32；44；76；116；或152 每兩週；每三週；或每四週
，或(f)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44；32；12加32；或A加B； 每週
2至26 32；44；76；116；或152 每兩週
27以後 32；44；76；116；或152 每兩週；每三週；或每四週
其中當在第1週期間之劑量係12 mg加32 mg時，12 mg之劑量係在一天投予，後續32 mg之劑量係在另一天投予，其中A加B係4(A)加20(B)、8(A)加16(B)、12(A)加12(B)、或8(A)加24(B)，且其中當第1週期間之劑量係A mg加B mg時，A mg之劑量係在一天投予，後續B mg之劑量係在另一天投予； 其中第一週期間之劑量及劑量頻率係一起稱為預備性給藥(priming dosing)，且若個體在預備性給藥中僅投予一個劑量的抗體，則該一個劑量係稱為單一預備性劑量(single priming dose)，若個體在第一週期間依序投予兩個劑量的抗體，則該兩個劑量係分別稱為第一預備性劑量及第二預備性劑量；分別在各別給藥時程(a)及(d)、(b)及(e)、及(c)及(f)之第2至24週、第2至25週及第2至26週期間之劑量及劑量頻率在各給藥時程中係一起稱為第一治療給藥，在各別給藥時程(a)及(d)、(b)及(e)、及(c)及(f)之第25週及以後、第26週以後、及第27週以後期間之劑量及劑量頻率在各給藥時程中係一起稱為第二治療給藥； 且其中若個體經歷劑量延遲，則： (i)   在第一預備性劑量之後但在第二預備性劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距第一預備性劑量兩週或更短，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將劑量增加至治療劑量；或 b)   若距第一預備性劑量大於兩週，則該個體經投予第一預備性劑量之抗體。 (ii)  在第二預備性劑量之後但在治療劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距第二預備性劑量兩週或更短，則個體經投予治療劑量之抗體； b)   若距第二預備性劑量大於兩週及少於或等於四週，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後(視需要地在一週之後)將劑量增加至治療劑量；或 c)   若距第二預備性劑量大於四週，則個體經投予第一預備性劑量之抗體。 (iii) 在治療劑量之後但在下一次治療劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距最後一次治療劑量六週或更短，則個體經投予治療劑量之抗體； b)   若距最後一次治療劑量大於六週及少於或等於十二週，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後(視需要地在一週之後)將劑量增加至治療劑量；或 c)   若距最後一次治療劑量大於十二週，則個體經投予第一預備性劑量之抗體。
E2. 如E1之方法，其中根據重新起始給藥時程投予抗體之後，根據初次給藥時程持續給藥。
E3. 如E1或E2之方法，其中抗BCMA/抗CD3抗體係艾爾納單抗。
E4. 如E1至E3中任一者之方法，其中個體係根據如下所示之初次給藥時程投予抗體， (a)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44 每週
2至24 76 每週
25以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(b)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44 每週
2至25 76 每週
26以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(c)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44 每週
2至26 76 每週
27以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(d)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44 每週
2至24 76 每兩週
25以後 76 每兩週；每三週；或每四週
，(e)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44 每週
2至25 76 每兩週
26以後 76 每兩週；每三週；或每四週
，或(f)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 44 每週
2至26 76 每兩週
27以後 76 每兩週；每三週；或每四週 。
E5. 如E4之方法，其中個體係根據給藥時程(a)、(b)或(c)投予抗體，且在給藥時程(a)、(b)、及(c)中之第25週以後、第26週以後、及第27週以後的劑量頻率分別係(i)每週、(ii)每兩週、或(iii)每週或每兩週。
E6. 如E1至E3中任一者之方法，其中個體係根據如下所示之初次給藥時程投予抗體， (a)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 12加32 每週
2至24 76 每週
25以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(b)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 12加32 每週
2至25 76 每週
26以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(c)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 12加32 每週
2至26 76 每週
27以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(d)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 12加32 每週
2至24 76 每兩週
25以後 76 每兩週；每三週；或每四週
，(e)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 12加32 每週
2至25 76 每兩週
26以後 76 每兩週；每三週；或每四週
，或(f)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 12加32 每週
2至26 76 每兩週
27以後 76 每兩週；每三週；或每四週 。
E7. 如E6之方法，其中個體係根據給藥時程(a)、(b)或(c)投予抗體，且在給藥時程(a)、(b)、及(c)中之第25週以後、第26週以後、及第27週以後的劑量頻率分別係(i)每週、(ii)每兩週、或(iii)每週或每兩週。
E8. 如E1至E3中任一者之方法，其中個體係根據如下所示之初次給藥時程投予抗體， (a)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 32；或12加32 每週
2至24 44 每週
25以後 44 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(b)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 32；或12加32 每週
2至25 44 每週
26以後 44 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(c)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 32；或12加32 每週
2至26 44 每週
27以後 44 每週；每兩週；每三週；或每四週
，(d)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 32；或12加32 每週
2至24 44 每兩週
25以後 44 每兩週；每三週；或每四週
，(e)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 32；或12加32 每週
2至25 44 每兩週
26以後 44 每兩週；每三週；或每四週
，或(f)
週數  劑量(mg) 劑量頻率
1 32；或12加32 每週
2至26 44 每兩週
27以後 44 每兩週；每三週；或每四週 。
E9. 如E8之方法，其中個體係根據給藥時程(a)、(b)或(c)投予抗體，且在給藥時程(a)、(b)、及(c)中之第25週以後、第26週以後、及第27週以後的劑量頻率分別係(i)每週、(ii)每兩週、或(iii)每週或每兩週。
E10. 如E1至E9中任一者之方法，其中該個體經投予該二治療給藥之抗體6至18周期，此後個體經皮下投予抗體之第三治療給藥，其中第三治療給藥係32 mg Q2W、32 mg Q4W、44 mg Q2W、44 mg Q4W、76 mg Q2W、76 mg Q4W、116 mg Q2W、116 mg Q4W、152 mg Q2W、或152 mg Q4W，其中周期係21天或28天，且第1周期開始於第1週第1天、第2週第1天、或第3週第1天。
E11. 如E10之方法，其中(i)第一治療給藥係32 mg Q1W，第二治療給藥係32 mg Q1W或32 mg Q2W及第三治療給藥係32 mg Q2W或32 mg Q4W，(ii)第一治療給藥係32 mg Q1W，第二治療給藥係32 mg Q2W及第三治療給藥係32 mg Q4W，(iii)第一治療給藥係44 mg Q1W，第二治療給藥係44 mg Q1W或44 mg Q2W及第三治療給藥係44 mg Q2W或44 mg Q4W；(iv)第一治療給藥係44 mg Q1W，第二治療給藥係44 mg Q2W及第三治療給藥係44 mg Q4W；(v)第一治療給藥係76 mg Q1W，第二治療給藥係76 mg Q1W或76 mg Q2W及第三治療給藥係76 mg Q2W或76 mg Q4W，(vi)第一治療給藥係76 mg Q1W，第二治療給藥係76 mg Q2W及第三治療給藥係76 mg Q4W，(vii)第一治療給藥係116 mg Q1W，第二治療給藥係116 mg Q1W或116 mg Q2W 及第三治療給藥係116 mg Q2W或116 mg Q4W；(viii)第一治療給藥係116 mg Q1W，第二治療給藥係116 mg Q2W及第三治療給藥係116 mg Q4W，(ix)第一治療給藥係152 mg Q1W，第二治療給藥係152 mg Q1W或152 mg Q2W及第三治療給藥係152 mg Q2W或152 mg Q4W，或(x)第一治療給藥係152 mg Q1W，第二治療給藥係152 Q2W及第三治療給藥係152 mg Q4W。
E12. 如E3之方法，其中個體係根據以下初次給藥時程投予艾爾納單抗：在第1天12 mg之第一預備性劑量；在第4天32 mg之第二預備性劑量；在第8天76 mg之第一治療劑量。
E13. 如E12之方法，其中後續治療劑量係在第一治療劑量之後一週及此後每週投予直到第24週。
E14. 如E13之方法。其中進一步治療劑量係自第25週起每兩週(Q2W)投予。
E15. 如E1至E14中任一者之方法，其中若個體已接受過治療至少六個月且疾病反應顯示至少部分反應(PR)或更佳且反應持續至少兩個月，則劑量間隔可在相同劑量水平/劑量下自QW變更為Q2W。
E16. 如E1至E15中任一者之方法，其中該方法進一步包含在抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之單一預備性劑量、第一預備性劑量、第二預備性劑量及/或第一治療劑量之各者投予至個體前向該個體投予至少一個劑量的前置用藥。
E17. 如E16之方法，其中前置用藥係作為重新起始給藥時程之部分在第一及第二預備性劑量前投予。
E18. 如E16或E17之方法，其中前置用藥係作為重新起始給藥時程之部分在治療劑量前投予。
E19. 如E16至E18中任一者之方法，其中前置用藥可係乙醯胺酚(或等效物諸如乙醯胺苯酚(paracetamol))、二苯胺明(或等效物)及/或地塞米松(dexamethasone)(或等效物)。
E20. 如E16至E19中任一者之方法，其中地塞米松係以每日口服或靜脈內約10 mg至約40 mg之地塞米松給藥投予，諸如20 mg。
E21. 如E16至E20中任一者之方法，其中乙醯胺酚係以650 mg之劑量投予或乙醯胺苯酚係以500 mg之劑量投予。
E22. 如E16至E21中任一者之方法，其中二苯胺明係以25 mg之劑量口服或靜脈內投予。
E23. 如E16至E22中任一者之方法，其中當個體在接受雙特異性抗體之預備性給藥、第一治療給藥及後續給藥時，前置用藥給藥可相同或不同。
E24. 如E1至E23中任一者之方法，其中抗體係皮下投予。
E25. 如E1至E24中任一者之方法，其中劑量延遲由經歷細胞介素釋放症候群(cytokine release syndrome, CRS)或包括免疫效應細胞相關聯神經毒性症候群(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)之神經毒性之個體所引起。
E26. 如E1至25中任一者之方法，其中劑量延遲由經歷感染；嗜中性白血球減少症；肝毒性之個體所引起。
E27. 如E1至E26中任一者之方法，其中癌症係多發性骨髓瘤。
E28. 如E27之方法，其中癌症係復發或難治性(R/R)多發性骨髓瘤(MM)。
E29. 如E27或E28之方法，其中個體之前已用至少四種先前線療法治療，該先前線療法包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、及抗CD38單株抗體。
E30. 如E27或E28之方法，其中個體之前已用至少三種先前線療法治療，該先前線療法可包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、及抗CD38單株抗體。
E31. 如E27或E28之方法，其中個體之前已用至少兩種先前線療法治療，該先前線療法可包括以下中之兩者：蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、及/或抗CD38單株抗體。
E32. 如E27或E28之方法，其中癌症係新診斷的多發性骨髓瘤。
E33. 如E32之方法，其中個體已接受過幹細胞移植，視需要地自體幹細胞移植或同種異體幹細胞移植。
E34. 如E27或E28之方法，其中個體未接受過任何先前多發性骨髓瘤療法。
E35.  如E1至E34中任一者之方法，其進一步包含向個體投予第二治療劑。
E36. 如E1至E35中任一項之方法，其進一步包含向個體投予放射療法。
E37. 如E35之方法，其中第二治療劑係選自來那度胺(lenalidomide)、達拉單抗(daratumumab)、地塞米松中之一或多者。
E38. 如E37之方法，其中第二治療劑係來那度胺。
E39. 如E37之方法，其中第二治療劑係達拉單抗。
E40. 如E37或E38之方法，其中來那度胺係以5至25 mg之劑量投予。
E41. 如E40之方法，其中來那度胺係以5、10、15、20或25 mg之劑量投予，視需要地藉由PO投予。
E42. 如E37或E39之方法，其中達拉單抗係以1800 mg之劑量投予，視需要地藉由皮下投予。
E43. 如E42之方法，其中達拉單抗係QW、Q2W或Q4W投予。
E44. 如E42或E43之方法，其中該方法進一步包含在各達拉單抗劑量前向個體投予至少一個劑量的前置用藥。
E45. 如E44之方法，其中該前置用藥可係乙醯胺酚(或等效物諸如乙醯胺苯酚)、二苯胺明(或等效物)及/或地塞米松(或等效物)。
E46. 如E1至E45中任一者之方法，其中該方法進一步包含投予免疫球蛋白替代療法(immunoglobulin replacement therapy)。
E47. 如E46之方法，其中若IgG水平＜400 mg/dL，則投予免疫球蛋白替代療法。
E48. 如E46或E47之方法，若判定為免疫不全麻痺(immunoparesis)/低γ球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)，則投予免疫球蛋白替代療法。
E49. 如E47或E48之方法，其中免疫球蛋白替代療法係每4週投予。
E50. 如E49之方法，其中免疫球蛋白替代療法係在前六個28天治療周期期間投予。
E51. 如E47或E48之方法，其中若IgG水平＜ 400 mg/dL，則向處於感染高風險中之患者投予免疫球蛋白替代療法。
E52. 如E51之方法，其中免疫球蛋白替代療法係在第七至第十二個28天治療周期期間投予。
E53. 如E51或E52之方法，其中患者在治療之方法期間處於發生第3至4級感染之高風險中。
E54. 如E46至E53中任一者之方法，其中免疫球蛋白替代療法係靜脈內或皮下投予。
E55. 如E46至E54中任一者之方法，其中免疫球蛋白替代療法導致感染率減少。
E56. 如E46至E55中任一者之方法，其中投予免疫球蛋白替代療法直到IgG水平＞400 mg/dL及/或免疫不全麻痺/低γ球蛋白血症之緩解。
E57. 一種治療癌症之方法，其包含根據初次給藥時程及重新起始給藥時程向個體投予艾爾納單抗，其中初次給藥時程包含在第1天12 mg之第一預備性劑量；在第4天32 mg之第二預備性劑量；在第8天76 mg之第一治療劑量；其中後續治療劑量係在第一治療劑量之後一週及此後每週投予直到第24週；其中若個體已接受過治療至少六個月且疾病反應顯示至少部分反應(PR)或更佳且反應持續至少兩個月，則進一步治療劑量係自第25週起每兩週(Q2W)投予； 且其中若個體經歷劑量延遲，則： (i)   在第一預備性劑量之後但在第二預備性劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距第一預備性劑量兩週或更短，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將劑量增加至治療劑量；或 b)   若距第一預備性劑量大於兩週，則個體經投予第一預備性劑量之抗體。 (ii)  在第二預備性劑量之後但在治療劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距第二預備性劑量兩週或更短，則個體經投予治療劑量之抗體； b)   若距第二預備性劑量大於兩週及少於或等於四週，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後(視需要地在一週之後)將劑量增加至治療劑量；或 c)   若距第二預備性劑量大於四週，則個體經投予該第一預備性劑量之抗體。 (iii) 在治療劑量之後但在下一次治療劑量之前，抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向個體投予： a)   若距最後一次治療劑量六週或更短，則個體經投予治療劑量之抗體； b)   若距最後一次治療劑量大於六週及少於或等於十二週，則個體經投予第二預備性劑量之抗體，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後(視需要地在一週之後)將劑量增加至治療劑量；或 c)   若距最後一次治療劑量大於十二週，則個體經投予第一預備性劑量之抗體； 且其中在重新起始給藥之後，根據初次給藥時程持續給藥。
E58. 在E57之方法中，其中若個體在第一預備性劑量之後但在第二預備性劑量之前經歷劑量延遲，則抗體係根據重新起始給藥時程向個體投予，其中抗體係以第二預備性劑量投予，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將劑量增加至治療劑量。
E59. 如E57或E58之方法，其中若個體在第二預備性劑量之後但在治療劑量之前經歷劑量延遲，若距第二預備性劑量超過兩週，則抗體係根據重新起始給藥時程向個體投予，其中抗體係以第二預備性劑量投予，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在一週之後將劑量增加至治療劑量。
E60. 如E57至E59之方法，其中若個體在治療劑量之後經歷劑量延遲，若距最後一次治療劑量超過四週，則抗體係根據重新起始給藥時程向個體投予，其中該抗體係以第二預備性劑量投予，視需要地其中若第二預備性劑量係耐受的，則在一週之後將劑量增加至治療劑量。
E61. 如E1至E60中任一者之方法，其中若個體經歷CRS，則個體經投予CRS之支持性療法。
E62. 如E61之方法，其中個體經投予有效量的托珠單抗(tocilizumab)。
本文中所使用之章節標題僅出於組織之目的，且不能解釋為限制所述之標的。
本文中所引用之所有參考文獻(包含專利申請案、專利公開案、UniProtKB登錄號)均以引用方式併入本文中，如同每個個別參考文獻被特定地且單獨地指示為以全文引用方式併入本文中一般。
本文中所述及提及之技術及程序通常係受到充分理解且經常由所屬技術領域中具有通常知識者使用習知方法所採用，諸如例如下文中所述之廣泛利用之方法：Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. edition(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F. M. Ausubel, et al. eds.,(2003))；the series METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames and G. R. Taylor eds.(1995)), Harlow and Lane, eds.(1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, and ANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney, ed.(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M. J. Gait, ed., 1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook(J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture(R. I. Freshney), ed., 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures(A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al, eds., 1994)；Current Protocols in Immunology(J. E. Coligan et al, eds., 1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology(C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies(P. Finch, 1997)；Antibodies: A Practical Approach(D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal Antibodies: A Practical Approach(P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)；Using Antibodies: A Laboratory Manual(E. Harlow and D. Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999))；The Antibodies(M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)；及其更新版本。 定義
除非在本文中另有定義，否則結合本發明使用之科學及技術術語應具有所屬技術領域中具有通常知識者通常理解之含義。
如本文中所使用，單數形式「一(a/an)」、及「該(the)」均包括複數的指涉，除非另有指示。舉例而言，「一(an)」種抗體包括一或多種抗體。
當本發明之態樣或具體實施例係就馬庫什(Markush)群組或替代物之其他分組而言描述時，本發明不僅涵蓋整體列舉之整個群組，且亦涵蓋個別組之每一成員及主要群組之所有可能的子群組，而且亦涵蓋不存在一或多個群組成員之主要群組。本發明亦設想明確排除所主張本發明中之任何群組成員中之一或多者。
術語「例如(e.g./for example)」之後之任何(多個)實施例並不意欲具有排他性或限制性。
如本文中所使用，當用於修飾數值定義之參數時，術語「約(about)」意指該參數可在該參數所述之數值以上或以下變化最多10%。舉例而言，約5 mg之劑量意指5%±10%，亦即其在4.5 mg與5.5 mg之間變化。
術語「一致性(identity)」或「與……一致(identical to)」係指聚合分子之間的總體相關性，例如核酸分子(例如DNA分子或RNA分子)之間或多肽分子之間。「一致性」衡量二或更多個序列之間一致匹配之百分比，其中空位比對係藉由電腦程式之特定數學模型(例如演算法)來解決，其在所屬技術領域中係眾所周知的。
術語「治療(treating/treat/treatment)」係指任何類型之治療，例如諸如減輕、緩和、或減緩患者之疾病、病症或病況或與疾病相關聯之任何組織損傷的進展。在一些具體實施例中，疾病、病症或病況係癌症。
術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指活性成分在組織、系統、動物、個體或人類中誘發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求之生物或醫學反應之量，該生物或醫學反應可包含以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如預防可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或顯現該疾病之病理學或症狀學之個體之疾病、病況或病症；(2)抑制疾病；例如抑制正在經歷或顯現疾病、病況或病症之病理學或症狀學之個體之疾病、病況或病症(亦即阻止或減緩病理學或症狀學之進一步發展)；及(3)改善疾病；例如改善正在經歷或顯現疾病、病況或病症之病理學或症狀學之個體之疾病、病況或病症(亦即逆轉該病理學或症狀學)。
「抗體(antibody)」係指能夠透過位於免疫球蛋白分子之可變區中之至少一個抗原結合位點與目標(諸如多肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質等)特異性結合之免疫球蛋白分子。如本文中所使用，術語「抗體(antibody)」可涵蓋任何類型的抗體(例如單特異性、雙特異性)，並包括保留與給定抗原結合之能力的完整抗體之一部分(例如「抗原結合片段」)、及包含抗原結合位點之免疫球蛋白分子之任何其他經修飾之構形。例示性抗體包含i)輕鏈、重鏈或二者之可變區及ii)包含三個連續免疫球蛋白結構域(CH1、CH2及CH3)之重鏈及包含單一免疫球蛋白結構域(CL)之輕鏈之恆定區。
「雙特異性抗體」係指對至少兩種不同表位具有結合特異性之分子。在一些具體實施例中，雙特異性抗體可同時結合兩種不同的抗原。在其他具體實施例中，兩種不同的表位可駐留於相同抗原上。在某些具體實施例中，雙特異性抗體能夠同時結合在兩種不同細胞上表現之兩種抗原。
抗體之「可變區」係指抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區(單獨或組合)。如所屬技術領域中已知，重鏈及輕鏈之可變區各自由四個框架區(FR)所組成，該等框架區由三個亦被稱為高度可變區之互補決定區(CDR)所連結，且有助於抗體之抗原結合位點之形成。若需要標的可變區之變體、特別係在CDR區外(亦即在框架區中)之胺基酸殘基中具有取代，則可藉由比較標的可變區與其他抗體(其含有與該標的可變區相同規範類別之CDR1及CDR2序列)之可變區來識別適當的胺基酸取代，較佳地，保守胺基酸取代(Chothia and Lesk, J Mol Biol 196(4): 901-917, 1987)。
由宿主細胞產生之抗體可經受來自重鏈C端之一或多個、特別係一或兩個胺基酸之轉譯後裂解。因此，宿主細胞藉由表現編碼全長重鏈之特定核酸分子產生之抗體可包括全長重鏈，或其可包括該全長重鏈之經裂解之變體。此特別可係其中重鏈之最後兩個C端胺基酸為甘胺酸(G446)及離胺酸(K447，根據Kabat EU索引編號)之情形。因此，本文中所提供之抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之C端離胺酸，或C端甘胺酸及離胺酸可存在或可不存在。
本文中所提供之給藥方案及方法包括抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體。如本文中所使用，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體可為可同時與BCMA(例如在B細胞上)及CD3(例如在T細胞上)兩者結合之任何分子。抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體在本文中亦稱為「BCMA x CD3」或「BCMA」雙特異性抗體。
B細胞成熟抗原(BCMA，亦稱為TNFRSF17及CD269)係基於雙特異性抗體之免疫療法之候選者。BCMA表現在B細胞成熟為漿母細胞及漿細胞期間上調，但在原始B細胞、造血幹細胞或正常組織(諸如心臟、肺、腎或扁桃體)上不表現。在多發性骨髓瘤中，在每個疾病階段及具有不同細胞遺傳風險之患者中識別出BCMA表現。此外，BCMA表現不受用自體幹細胞移植(ASCT)或化學療法治療所影響。在體內，抗BCMA雙特異性抗體已顯示出誘導T細胞活化、降低腫瘤負載及延長存活期。
可用於本發明之療法中之抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之實施例包括但不限於：AMG 420(BCMAxCD3雙特異性T細胞銜接體，BiTE®，Amgen)、AMG 701(BCMAxCD3 BiTE®, Amgen)、CC-93269(BCMAxCD3雙特異性抗體，Celgene)、替克利單抗(JNJ-64007957 - Jansen)、艾爾納單抗(BCMAxCD3雙特異性抗體，Pfizer Inc.)、TNB-383B(TeneoBio/AbbVie)、利伏賽坦單抗(linvoseltamab)(REGN5458-BCMAxCD3雙特異性抗體，Regeneron)、阿爾努坦單抗(alnuctamab)(CC-93269-BMS)、AFM26(BCMAxCD16四價雙特異性抗體，Affimed GmbH)、HPN217(BCMAxALBxCD3三特異性，Harpoon Therapeutics)。
在一些態樣中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體包含第一抗原結合位點及第二抗原結合位點，其中第一抗原結合位點與CD3特異性結合，且其中第二抗原結合位點與BCMA特異性結合。
在一些態樣中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體可具有WO2016/166629中所提供之任何BCMA雙特異性抗體之任何特徵或特性，該案出於所有目的特此以引用方式併入。艾爾納單抗係抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體。艾爾納單抗描述於例如美國專利第9,969,809號中，其全文以引用方式併入。艾爾納單抗之所選序列顯示於本文之表1中。艾爾納單抗亦稱為PF-06863135且此等術語在本文中可互換使用。
在一些態樣中，第一抗原結合位點與CD3特異性結合。關於CD3之資訊例如經由UniProtKB #P07766提供。在一些態樣中，第一抗原結合位點包含：包含SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之重鏈可變區(VH)之三個CDR及/或包含SEQ ID NO: 16中所示之胺基酸序列之輕鏈可變區(VL)之三個CDR。在一些態樣中，VH包含：包含SEQ ID NO: 9、24及25中之一或多者中所示之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO: 10及26中之一或多者中所示之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO: 11中所示之序列之VH CDR3，且/或VL包含：包含SEQ ID NO: 12中所示之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO: 13中所示之序列之VL CDR2、包含SEQ ID NO: 14中所示之序列之VL CDR3。在一些態樣中，VH包含SEQ ID NO: 15中所示之序列，且/或VL包含SEQ ID NO: 16中所示之序列。在一些態樣中，雙特異性抗體包含：包含第一抗原結合位點之第一重鏈及第一輕鏈，其中該第一重鏈包含SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列，且/或該第一輕鏈包含SEQ ID NO: 20中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，第二抗原結合位點與BCMA特異性結合。關於BCMA之資訊例如經由UniProtKB ID # Q02223提供。在一些態樣中，抗原結合位點包含：包含SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈可變區(VH)之三個CDR，及/或包含SEQ ID NO: 8中所示之胺基酸序列之輕鏈可變區(VL)之三個CDR。在一些態樣中，VH包含：包含SEQ ID NO: 1、21及22中之一或多者中所示之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO: 2及23中之一或多者中所示之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO: 3中所示之序列之VH CDR3，且/或VL包含：包含SEQ ID NO: 4中所示之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO: 5中所示之序列之VL CDR2、包含SEQ ID NO: 6中所示之序列之VL CDR3。在一些態樣中，VH包含SEQ ID NO: 7中所示之序列，且/或VL包含SEQ ID NO: 8中所示之序列。在一些態樣中，雙特異性抗體包含：包含第二抗原結合位點之第二重鏈及第二輕鏈，其中該第二重鏈包含SEQ ID NO: 17中所示之胺基酸序列，且/或該第二輕鏈包含SEQ ID NO: 18中所示之胺基酸序列。
在一些具體實施例中，第一抗原結合位點VH包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的序列，第一抗原結合位點VL包含與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的序列，第二抗原結合位點VH包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的序列，及第二抗原結合位點VL包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的序列。
在一些具體實施例中，艾爾納單抗之抗BCMA臂(第二重鏈)的重鏈多肽序列可能缺乏在SEQ ID NO: 17中存在的C端離胺酸殘基。在一些實施例中，艾爾納單抗之抗CD3臂(第一重鏈)的重鏈多肽序列可能缺乏在SEQ ID NO: 19中存在的C端離胺酸殘基。在一些實施例中，艾爾納單抗之抗BCMA臂(第二重鏈)的重鏈多肽序列可能缺乏在SEQ ID NO: 17中存在的C端離胺酸殘基且艾爾納單抗之抗CD3臂(第一重鏈)的重鏈多肽序列可能缺乏在SEQ ID NO: 19中存在的C端離胺酸殘基。
在一些態樣中，BCMA雙特異性抗體係艾爾納單抗。艾爾納單抗係異二聚體全長雙特異性抗體，其包含一個B細胞成熟抗原(BCMA)結合臂及一個透過鉸鏈突變技術配對之分化簇(CD3)結合臂。其利用經修飾之人類IgG2Δa片段可結晶(Fc)區。艾爾納單抗描述於例如美國專利第9,969,809號中，該專利出於所有目的特此併入。艾爾納單抗之序列顯示於表1中。艾爾納單抗亦稱為PF-06863135，且此等術語在本文中可互換使用。艾爾納單抗進一步描述於例如Chemical Abstract Services(CAS) Registry Number 2408850-14-4、United States Adopted Names(USAN) File Number(HI-199)、及the WHO Drug Information((International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances), Recommended INN: List 87, Vol. 36, No. 1, published 2022, pages 100-103中。
在一些具體實施例中，艾爾納單抗之劑量可選自以下中之一者：4 mg、8 mg、12 mg、16 mg、20 mg、24mg、32 mg、44 mg、76 mg、116 mg及152 mg。
在一些具體實施例中，本文中所提供之涉及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體的給藥方法或方案可包括一個、兩個、或多個預備性劑量。預備性劑量可用於以較低劑量使免疫系統初始敏化，從而降低細胞介素釋放症候群(CRS)及免疫效應細胞相關聯神經毒性症候群(ICANS)之比率、持續時間及等級。在一些具體實施例中，第一預備性劑量可係4 mg至32 mg且第二預備性劑量可係12 mg至44 mg。艾爾納單抗之例示性預備性劑量係12 mg之第一劑量及32 mg之第二劑量。例示性預備性劑量時程係在第1天投予第一預備性劑量(例如12 mg)，在第4天投予第二預備性劑量(例如32 mg)，接著投予治療劑量。在一些具體實施例中，治療劑量(例如44 mg或76 mg)係在第8天(亦即在第一預備性劑量之後1週)。在一些具體實施例中，治療劑量係32 mg至76 mg。治療劑量可選自44 mg或76 mg。在一些具體實施例中，第一預備性劑量係12 mg，第二預備性劑量係32 mg，及治療劑量係44 mg或76 mg。
在一些具體實施例中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體可以本文中所提供之方法及方案每週一次(Q1W或QW)、每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)、或每四週一次(Q4W)投予。在一些具體實施例中，抗體係QW或Q2W投予。在一些具體實施例中，若個體已接受過治療至少六個月且疾病反應顯示至少部分反應(PR)或更佳且反應持續至少兩個月，則劑量間隔可在相同劑量水平/劑量下自QW變更為Q2W(例如76 mg QW至76 mg Q2W或44 mg QW至44 mg Q2W)。此等給藥頻率可係給藥周期(諸如14天、21天或28天周期)之部分。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含在抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之單一預備性劑量、第一預備性劑量、第二預備性劑量及/或第一治療劑量之各者投予至個體前向該個體投予至少一個劑量的前置用藥。在一些具體實施例中，在第一及第二預備性劑量及第一治療劑量前投予前置用藥。前置用藥可係乙醯胺酚(或等效物諸如乙醯胺苯酚)、二苯胺明(或等效物)及/或地塞米松(或等效物)。在一些具體實施例中，地塞米松係以每日口服或靜脈內約10 mg至約40 mg之地塞米松給藥投予，諸如20 mg。在一些具體實施例中，乙醯胺酚係以650 mg之劑量或乙醯胺苯酚係以500 mg之劑量投予。在一些具體實施例中，二苯胺明係以25 mg之劑量口服或靜脈內投予。在一些具體實施例中，當個體在接受雙特異性抗體之預備性給藥、第一治療給藥及後續給藥時，前置用藥給藥可相同或不同。
在一些具體實施例中，用本文中所提供之給藥方案或方法治療之癌症係復發及/或難治性(R/R)。在一些具體實施例中，用本文中所提供之給藥方案或方法治療之個體之前已用針對癌症之1至4線療法治療過。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，癌症係晚期多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，癌症係復發或難治性多發性骨髓瘤。
在一些具體實施例中，癌症係三種類型難治性多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，個體之多發性骨髓瘤對於以下所有三種類型的多發性骨髓瘤療法均係難治性：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包含抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法。
在一些具體實施例中，癌症係兩種類型難治性多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，個體之多發性骨髓瘤對於以下三種類型的多發性骨髓瘤療法中之至少二者係難治性：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包含抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法。
在一些具體實施例中，癌症係新診斷的多發性骨髓瘤。在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體已接受過幹細胞移植。在一些具體實施例中，個體已接受過自體幹細胞移植。在一些具體實施例中，個體已接受過自體幹細胞移植或同種異體幹細胞移植。在一些具體實施例中，個體在幹細胞移植後係最小殘存疾病陽性。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，其中在一些具體實施例中個體對已建立之多發性骨髓瘤療法已進展或不耐受。在一些具體實施例中，已建立之多發性骨髓瘤療法包含至少一種選自由下列所組成之群組的藥物：蛋白酶體抑制劑、IMid藥物及抗CD38抗體。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，其中個體已接受過至少四種先前療法，且個體的多發性骨髓瘤對於以下療法為難治性或復發：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包含抗CD38單株抗體之先前多發性骨髓瘤療法，且其中個體在最後一次療法時已證實疾病進展。在此等具體實施例之一個態樣中，個體已接受BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR-T之先前療法。在此等具體實施例之另一態樣中，個體未接受過任何BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR-T之先前療法。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，其中個體已接受過至少一種、至少二種、至少三種或至少四種先前多發性骨髓瘤療法，且個體的多發性骨髓瘤對於以下療法為難治性或復發：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包含抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法。在此具體實施例之一個態樣中，個體在最後一次多發性骨髓瘤療法時已證實疾病進展。在此具體實施例之一個態樣中，個體已接受過至少三種先前多發性骨髓瘤療法。在此具體實施例之另一態樣中，個體已接受過至少四種先前多發性骨髓瘤療法。
在一些具體實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法包含BCMA定向ADC療法或BCMA定向CAR-T細胞療法。在一些具體實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法包含BCMA定向ADC療法。
在一些具體實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法不包含BCMA定向ADC療法或BCMA定向CAR-T細胞療法。在一些具體實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法不包含BCMA定向ADC療法。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體已接受過至少一種或至少二種先前多發性骨髓瘤療法，且個體的多發性骨髓瘤對於以下療法為難治性或復發：(1)包含蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包含免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法。在一些具體實施例中，個體在最後一次多發性骨髓瘤療法時已證實疾病進展。
在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體未接受過任何先前多發性骨髓瘤療法。在一些具體實施例中，個體在多發性骨髓瘤之診斷之後未接受過任何先前多發性骨髓瘤療法。在一些具體實施例中，個體不符合幹細胞移植資格。在一些具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤且個體不符合幹細胞移植資格。在一些具體實施例中，個體不符合自體幹細胞移植資格。在一些具體實施例中，個體不符合同種異體幹細胞移植資格。在一些具體實施例中，個體不符合自體幹細胞移植資格且亦不符合同種異體幹細胞移植資格。
本文中所提供之抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體可透過針對蛋白質遞送所建立之任何途徑向個體投予，該等途徑特別係靜脈內、皮內及皮下注射或輸注、或藉由口服或鼻腔投予。在一些具體實施例中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體(例如艾爾納單抗)係皮下投予。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含投予第二治療劑。在一些具體實施例中，第二治療劑係選自免疫調節劑，其包括沙利度胺(thalidomide)、來那度胺、泊馬度胺(pomalidomide)、伊柏米特(iberdomide)及阿普司特(apremilast)，其等可刺激個體中之免疫反應。進一步免疫調節劑包括模式辨別受體(pattern recognition receptor, PRR)促效劑、免疫刺激細胞介素、免疫細胞療法及癌症疫苗。
在一些具體實施例中，第二治療劑係選自定向或靶向下列抗原之劑：5T4；A33；α葉酸受體1(例如莫維土西單抗索拉坦辛(mirvetuximab soravtansine))；Alk-1；BCMA(例如參見WO2016166629及本文中揭示之其他劑)；BTN1A1(例如參見WO2018222689)；CA19-9；CA-125(例如阿巴伏單抗(abagovomab))；碳酸酐酶IX (Carboanhydrase IX)；CCR2；CCR4(例如莫格利珠單抗(mogamulizumab))；CCR5(例如來羅利單抗(leronlimab))；CCR8；CD3 [例如布林莫單抗(blinatumomab)(CD3/CD19雙特異性)、PF-06671008(CD3/P-黏附蛋白雙特異性)、PF-06863135(CD3/BCMA雙特異性)]；CD19(例如布林莫單抗、MOR208)；CD20(例如替伊莫單抗(britumomab tiuxetan)、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(fatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、烏利凸西單抗(ublituximab))；CD22(英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、帕舒托-莫塞妥莫單抗(moxetumomab pasudotox))；CD25；CD28；CD30(例如貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin))；CD33(例如吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin))；CD38(例如達拉單抗、達拉單抗及玻尿酸酶(hyaluronidase)、及艾薩妥昔單抗(isatuximab))、CD40；CD-40L；CD44v6；CD47(例如Hu5F9-G4、CC-90002、SRF231、B6H12)；CD52(例如阿侖單抗(alemtuzumab))；CD56；CD63；CD79(例如波拉珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin))；CD80；CD86；CD123；CD276/B7-H3(例如奧姆巴他單抗(omburtamab))；CDH17；CEA；ClhCG；CTLA-4(例如依匹利珠單抗(ipilimumab)、曲美利姆單抗(tremelimumab))、CXCR4；橋粒芯蛋白4(desmoglein 4)；DLL3(例如洛瓦匹珠單抗泰西林(rovalpituzumab tesirine))；DLL4；E-黏附蛋白；EDA；EDB；EFNA4；EGFR(例如西妥昔單抗(cetuximab)、德帕妥昔珠單抗莫福汀(depatuxizumab mafodotin)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab))；EGFRvIII；內皮唾酸蛋白(endosialin)；EpCAM(例如奧普珠單抗莫那毒素(oportuzumab monatox))；FAP；胎兒乙醯膽鹼受體；FLT3(例如參見WO2018/220584)；4-1BB(CD137)[例如烏投米魯單抗(utomilumab)/PF-05082566(參見WO2012/032433)或烏瑞魯單抗(urelumab)/BMS-663513]、GD2(例如地奴圖西單抗(dinutuximab)、3F8)；GD3；GITR(例如TRX518)；GloboH；GM1；GM2；HER2/neu[例如馬格單抗(margetuximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)；阿多曲妥珠單抗美坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗多卡馬嗪(trastuzumab duocarmazine)、PF-06804103(參見US8828401)]；HER3；HER4；ICOS；IL-10；ITG-AvB6；LAG-3(例如瑞拉單抗(relatlimab)、IMP701)；Lewis-Y；LG；Ly-6；M-CSF[例如PD-0360324(參見US7326414)]；(膜結合)IgE；MCSP；間皮素(mesothelin)；MIS受體第II型；MUC1；MUC2；MUC3；MUC4；MUC5AC；MUC5B；MUC7；MUC16；Notch1；Notch3；Nectin-4(例如恩諾單抗維多汀(enfortumab vedotin))；OX40[例如PF-04518600(參見US7960515)]；P-黏附蛋白[例如PF-06671008(參見WO2016/001810)]；PCDHB2；PD-1[例如BCD-100、坎立珠單抗(camrelizumab)、測米匹單抗(cemiplimab)、傑諾珠單抗(genolimzumab)(CBT-501)、MEDI0680、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、薩善利單抗(sasanlimab)(PF-06801591，參見WO2016/092419)、斯迪利單抗(sintilimab)、斯巴珠單抗(spartalizumab)、STI-A1110、緹勒珠單抗(tislelizumab)、TSR-042、及本文中揭示之其他單抗]；PD-L1(例如阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559(MDX-1105)、LY3300054、及本文中揭示之其他單抗)；PDGFRA(例如奧拉單抗(olaratumab))；漿細胞抗原；PolySA；PSCA；PSMA；PTK7[例如PF-06647020(參見US9409995)]；Ror1；SAS；SLAMF7(例如埃妥珠單抗(elotuzumab))；SHH；SIRPa(例如ED9、Effi-DEM)；STEAP；sTn；TGF-β；TIGIT；TIM-3；TMPRSS3；TNF-α前驅體；TROP-2(例如沙妥珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan))；TSPAN8；VEGF(例如貝伐單抗(bevacizumab)、布盧珠單抗(brolucizumab))；VEGFR1(例如蘭比珠單抗(ranibizumab))；VEGFR2(例如雷莫蘆單抗(ramucirumab)、蘭比珠單抗)；及Wue-1。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含向個體投予來那度胺。
在一些具體實施例中，艾爾納單抗及來那度胺兩者均以四週之治療周期投予，持續至少第一治療周期，且其中若投予艾爾納單抗之預備性給藥，則該第一治療周期開始於投予單一預備性劑量或預備性給藥之最後一次劑量之後的第七天，且其中來那度胺係在各治療周期之第1天至第21天以每日25 mg之劑量口服投予。
在一些具體實施例中，來那度胺係在沒有地塞米松之情況下，在各治療周期之第1天至第21天以每日25 mg之劑量口服投予。
在一些具體實施例中，治療週期之第一劑量的艾爾納單抗係在治療周期之第1天投予。
在一些具體實施例中，投予艾爾納單抗之預備性給藥，周期係28天，來那度胺係以約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg之每日口服劑量在第一周期之第8至28天或第15至28天、及第二及第三周期之第1至28天投予，以後，從第四周期起，來那度胺係以高於在第三周期期間投予之每日口服劑量約5至10 mg之每日口服劑量投予，或持續以與第三周期相同的每日口服劑量在各週期之第1至28天投予。
在一些具體實施例中，投予艾爾納單抗之預備性給藥，來那度胺係以約10 mg、或約15 mg之每日口服劑量從第1周期之第8天起在各周期中投予至少連續10天。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含向個體投予達拉單抗。在一些具體實施例中，達拉單抗係以約1800 mg之達拉單抗給藥每週、每兩週、每三週、或每四週皮下投予。在一些具體實施例中，達拉單抗給藥以第1周期之每週約1800，持續約8劑開始，接著每二週約1800 mg持續約8至約10劑，接著之後每四週約1800 mg。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含向個體投予來那度胺及達拉單抗。
「異二聚體(heterodimer)」、「異二聚體蛋白質(heterodimeric protein)」、「異二聚體複合物(heterodimeric complex)」或「異多聚體多肽(heteromultimeric polypeptide)」係包含第一多肽及第二多肽之分子，其中第二多肽與第一多肽之胺基酸序列有至少一個胺基酸殘基不同。
「人類抗體(human antibody)」係指具有以下胺基酸序列之抗體：對應於由人類產生及/或已使用製造完全人類抗體之任何技術製造之抗體之胺基酸序列。舉例而言，人類抗體可藉由使用已經工程改造以表現特異性人類免疫球蛋白之市售小鼠、或藉由製備完全人類抗體之庫(例如噬菌體、酵母菌、或核糖)呈現技術來獲得。人類抗體之此定義特別排除包含非人類抗原結合殘基之人源化抗體。
「人源化(humanized)」抗體係指非人類(例如鼠類)抗體，其係含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。較佳地，人源化抗體係其中來自接受者之CDR的殘基經具有所欲特異性、親和力、及能力之來自諸如小鼠、大鼠、或兔子之非人類物種(供體抗體)之CDR的殘基置換的人類免疫球蛋白(接受者抗體)。人源化抗體可包含既不存在於接受者抗體中，亦不存在於導入之CDR或框架序列中，但為進一步改進及最佳化抗體性能而包括在內的殘基。
如本文中所使用之「IMiD藥物(IMiD drug)」、「imid藥物(imid drug)」、或「免疫調節劑(immunomodulatory agent)」可互換地係指在治療多發性骨髓瘤之情況中由治療多發性骨髓瘤之執業醫師將其理解為IMiD藥物或免疫調節劑的藥物。IMid藥物或免疫調節劑之實施例包括但不限於沙利度胺、來那度胺及泊瑪度胺。
達拉單抗(Darzalex, Darzalex Faspro)係一種與CD38抗原結合之IgG1 κ人類單株抗體且可用於靜脈內及皮下投予之配方中。達拉單抗係與來那度胺及地塞米松組合使用，用於治療不符合自體幹細胞移植資格之新診斷的多發性骨髓瘤成年患者。
免疫球蛋白替代療法(亦稱為IVIG)係指向個體投予IgG免疫球蛋白之組成物。可靜脈內或皮下投予該組成物。
「BCMA定向ADC療法(BCMA directed ADC therapy)」係指包含抗體藥物共軛物之多發性骨髓瘤療法，其中該抗體與B細胞成熟抗原(BCMA)結合。BCMA定向ADC之實施例包括但不限於貝蘭單抗莫福汀(belantamab mafodotin)-blmf，其係經USFDA核准且以商品名BLENREP銷售。
如本文中所使用之「BCMA定向CAR-T細胞療法(BCMA directed CAR-T cell therapy)」或「抗BCMA CAR-T細胞(anti-BCMA CAR-T cell)」可互換地係指包含嵌合抗原受體T細胞之多發性骨髓瘤療法，其中該嵌合抗原受體辨識B細胞成熟抗原(BCMA)。BCMA靶向CAR-T療法(BCMA targeted CAR-T therapy)」或「抗BCMA CAR T細胞療法」之實施例包括但不限於艾基維倫賽(idecabtgene vicleucel)(ide-cel；或bb2121)及JNJ-4528，亦稱為LCAR-B38M。
「BCMA定向療法(BCMA directed therapy)」係指活性成分包含與B細胞成熟抗原結合之組分的多發性骨髓瘤療法。BCMA定向療法包括BCMA定向ADC療法、BCMA定向CAR-T療法、及包含BCMA雙特異性抗體之多發性骨髓瘤療法。
「新診斷的多發性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma)」係指其中患者(個體)未曾接受過多發性骨髓瘤診斷之任何治療的多發性骨髓瘤。
「同源性(homology)」係指當二個多肽序列經最佳比對時彼等之間的序列類似性。當二個比較序列中之位置被相同胺基酸單體次單元佔據時，例如若二個不同Ab之輕鏈CDR中之位置被丙胺酸佔據時，則該二個Ab在該位置處係同源。同源性百分比係由二個序列共同之同源位置的數量除以比較位置總數×100。舉例而言，當兩個序列經最佳比對時，若序列中之10個位置中有8個匹配或同源，則該兩個序列係80%同源。大致上，當二個序列經比對以給出最大同源性百分比時進行比較。舉例而言，比較可藉由BLAST演算法進行，其中選擇演算法之參數以給出在各別序列與各別參考序列之整個長度之間的最大匹配。
以下參考文獻關於通常用於序列分析之BLAST演算法：BLAST演算法：Altschul, S.F., et al.,(1990) J. Mol. Biol.215:403-410；Gish, W., et al.,(1993) Nature Genet.3:266-272；Madden, T.L., et al.,(1996) Meth.Enzymol.266:131-141；Altschul, S.F., et al.,(1997) Nucleic Acids Res.25:3389-3402；Zhang, J., et al.,(1997) Genome Res.7:649-656；Wootton, J.C., et al.,(1993) Comput.Chem.17:149-163；Hancock, J.M. et al.,(1994) Comput.Appl. Biosci. 10:67-70；比對計分系統： Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff(ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res.Found., Washington, DC；Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff(ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F.,(1991) J. Mol. Biol.219:555-565；States, D.J., et al.,(1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al.,(1992) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915-10919；Altschul, S.F., et al.,(1993) J. Mol. Evol. 36:290-300；比對統計學：Karlin, S., et al.,(1990) Proc. Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268；Karlin, S., et al.,(1993) Proc.Natl.Acad.Sci.USA  90:5873-5877；Dembo, A., et al.,(1994) Ann. Prob. 22:2022-2039；及Altschul, S.F."Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research(S. Suhai, ed.),(1997) pp. 1-14, Plenum, New York。
「患者(patient)」或「個體(subject/ individual)」係指罹患或傾向於可藉由投予治療劑或組成物或如本文中所提供之組合來預防或治療之病況(諸如癌症及/或癌症相關聯疾病)的任何活有機體且包括人類及動物兩者。術語「患者(patient)」、「個體(subject/ individual)」包括但不限於哺乳動物(例如鼠、猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且較佳地係人類。
「持續反應(sustained response)」意指在停止用治療劑、或本文中所述之組合療法治療之後的持續治療效應。在一些態樣中，持續反應具有之期間至少與治療期間相同，或比治療期間長至少1.5、2.0、2.5或3倍。
如本文中所使用，「投予(administering)」係指使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何各種方法及遞送系統將治療劑遞送至個體。例示性投予途徑包括靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、脊椎、或其他腸胃外投予途徑，例如藉由注射或輸注。如本文中所使用之短語「腸胃外投予(parenteral administration)」意指除了腸內及局部投予以外之投予模式，通常藉由注射，且包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊椎內、硬膜外、及胸骨內注射及輸注，以及體內電穿孔。治療劑可經由非腸胃外途徑、或口服投予。其他非腸胃外途徑包括局部、表皮或黏膜投予途徑，例如鼻內、陰道、直腸、舌下或局部。投予亦可進行例如一次，複數次、及/或在一或多個延長之時段內進行。
如本文中所使用之「治療(treat/treating)」癌症及/或癌症相關聯疾病意指向患有癌症或經診斷為癌症之個體、患者或個體投予根據本發明之療法以達成至少一個正面治療效應，諸如例如降低癌細胞數量、降低腫瘤大小、降低癌細胞浸潤至周邊器官中之速率、或降低腫瘤轉移或腫瘤生長速率、反轉、減輕、抑制該術語適用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀之進展；或預防該術語適用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀。如本文所使用之術語「治療(treatment)」除非另有指示，否則係指剛才如上文所定義之「治療(treating)」的治療行為。術語「治療(treating)」亦包括個體之輔助性及新輔助性(neo-adjuvant)治療。出於本發明之目的，有益或所欲的臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：降低(或破壞)贅瘤性或癌性細胞之增殖；抑制轉移或贅瘤性細胞；縮小或減少腫瘤大小；癌症之緩解；減少起因於癌症之症狀；增加癌症患者之生活品質；減少治療癌症所需之其他用藥之劑量；延遲癌症進展；治癒癌症；克服癌症之一或多種抗性機制；及/或延長癌症患者之存活期。癌症之正向治療效應可以許多方式測量(參見例如W. A. Weber, J. Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。在一些態樣中，由本發明所達成之治療係部分反應(partial response, PR)、完全反應(complete response, CR)、整體反應(overall response, OR)、客觀反應率(objective response rate, ORR)、無進展存活期(progression free survival, PFS)、放射線學PFS、無疾病存活期(disease free survival, DFS)及整體存活期(overall survival, OS)中之任一者。PFS，亦稱為「至腫瘤進展時間(time to tumor progression)」，指示在治療期間及治療之後癌症不會生長的時間長度，且包括患者已經歷的CR或PR的時間量，以及患者已經歷的穩定疾病(SD)的時間量。DFS係指在治療期間及治療之後患者保持無疾病的時間長度。OS係指相較於未曾或未經治療之個體或患者的預期壽命之延長。在一些態樣中，對本發明之反應係PR、CR、PFS、DFS、ORR、OR或OS中之任一者，其係使用實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)的反應標準評估(Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur.J Cancer 45:228-247(2009))。在一些態樣中，抗骨髓瘤活性可使用國際骨髓瘤工作小組(IMWG)標準藉由整體反應率(overall response rate, ORR)、至發生反應所需時間(time to response, TTR)、完全反應率(complete response rate, CRR)、反應持續時間(duration of response, DOR)、完全反應持續時間(duration of complete response, DoCR)、穩定疾病持續時間(duration of stable disease, DOSD)、無進展存活期(PFS)、整體存活期(OS)來評估。有效治療癌症患者之本文中所提供之療法的治療方案可根據諸如患者之疾病狀態、年齡及體重、及療法在個體中誘發抗癌反應之能力的因素而變化。雖然本發明之態樣中任一者之態樣可能無法在每一位個體中有效達成正向治療效應，但其應在統計顯著性數量之個體中有效，如藉由所屬技術領域中已知之任何統計檢定所測定，諸如但不限於Cox對數秩檢定、科克倫-曼特爾-亨塞爾對數秩檢定(Cochran-Mantel-Haenszel log-rank test)、司徒頓t-檢定(Student’s t-test)、chi2-檢定、根據曼及懷特尼(Mann and Whitney)之U-檢定、克拉斯卡-瓦立斯檢定(Kruskal-Wallis test)(H-檢定)、瓊克希爾-特普斯推特檢定(Jonckheere-Terpstrat-test)及威爾康檢定(Wilcon on-test)。術語「治療(treatment)」亦涵蓋藉由試劑、診斷劑、結合化合物、或藉由另一細胞體外及離體處理例如細胞。
如本文中所使用，「醫藥產品(pharmaceutical product)」係指包含活性醫藥成分且受到US FDA、EMA或其他市場的其他對應主管機關監管之藥品。醫藥產品可為已經主管機關核准之研究性藥物或藥品。
術語「治療方案(treatment regimen)」、「給藥規程(dosing protocol)」、及「給藥方案(dosing regimen)」可互換使用，以指投予抗體之劑量及時序。
如本文中所使用，「給藥(dosing)」係指「劑量(dose amount)」(例如1 mg、20 mg)及「劑量頻率(dose frequency)」(例如一天一次(QD)、一週一次(Q1W或QW)、每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)及每四週一次(Q4W))兩者。給藥亦可包括藥物之投予途徑，諸如例如皮下(SC)、靜脈內(IV)、口服(PO)(若有指定)。類似地，「預備性給藥(priming dosing)」、「第一治療給藥(first treatment dosing)」、「第二治療給藥(second treatment dosing)」及等等各指此類給藥之劑量及劑量頻率兩者，且視需要地亦包括投予途徑(若有指定)。在一些具體實施例中，給藥有一個劑量及一個劑量頻率。在一些具體實施例中，給藥有超過一個劑量，及/或超過一個劑量頻率。
如本文中所使用，「劑量水平(dose level)」，除非另有指明，否則當用於描述艾爾納單抗之劑量時係指以下劑量中之一者：4 mg、8 mg、12 mg、16 mg、20 mg、24 mg、32 mg、44 mg、76 mg、116 mg及152 mg，其中8 mg、12 mg、16 mg、20 mg、24 mg、32 mg、44 mg、76 mg、116 mg及152 mg分別比4 mg、8 mg、12 mg、16 mg、24 mg、32 mg、44 mg、76 mg、及116 mg各高一個劑量水平。
術語「劑量延遲(dose delay)」及「劑量中斷(dose interruption)」可互換使用，以指暫停療法以管理毒性或其他不良事件、或與療法相關之反應。舉例而言，在一些具體實施例中，若個體經歷細胞介素釋放症候群(CRS)、包括免疫效應細胞相關聯關神經毒性症候群(ICANS)之神經毒性、感染、嗜中性白血球減少症、肝毒性、或其他毒性或不良事件或反應，則可能導致劑量延遲。在毒性或其他不良事件緩解之後，根據定義之重新起始給藥時程重新起始投予抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體。
如本文中所使用，「醫藥產品之各別法規標籤(respective regulatory label of the pharmaceutical product)」意指US食品藥物管理局(FDA)之未過期美國處方資訊(USPI)、歐洲藥品管理局(EMA)之未過期產品特性摘要(SMPC)或其他市場之主管機關的醫藥產品之類似標籤。在一些具體實施例中，在美國之專利或專利申請案中之「醫藥產品之各別法規標籤」係指醫藥產品之未過期USPI，且在採用醫藥產品之EMA上市授權之歐洲國家之專利及專利申請案中係指醫藥產品之未過期SMPC，及在其他司法管轄區中之類似者。
如本文中所使用之「個體反應(subject’s response)」係指用包含艾爾納單抗之醫藥產品治療之個體的臨床反應。「個體反應」包括關於臨床療效之一或多個態樣，諸如完全反應、部分反應及反應持續時間。「個體反應」亦可包括額外態樣，諸如毒性及不良事件。
如本文中所使用，「IMWG反應(IMWG response)」係指患者(個體)對治療多發性骨髓瘤之醫藥產品的臨床反應，其中反應(諸如完全反應、或部分反應)係根據國際骨髓瘤工作小組最新的定義所定義。
如本文中所使用，當用於描述治療癌症之方法(包括其用途、給藥或給藥時程)之情況中時，「周期」及「週」係指時間期間。除非另有指明，否則當個體用治療劑、其醫藥產品(諸如艾爾納單抗、或其醫藥產品)治療時，周期係21天或28天。第1週係指當個體在該方法、或其中給藥或給藥時程中任一者下治療時的第一週，除非另有指明。第2週在第1週結束之後立即開始，第3週在第2週結束之後立即開始，以此類推。第1周期開始於第1週之第一天、第2週之第一天、或第三週之第一天，除非另有指明。除非另有說明，否則第2周期在第1周期結束之後立即開始，第3周期在第2周期結束之後立即開始，以此類推。
如本文中所使用，「不符合幹細胞移植資格(stem cell transplant ineligible)」係指經診斷為多發性骨髓瘤之患者不符合以幹細胞移植作為多發性骨髓瘤之治療的資格。
當「腫瘤(tumor)」應用於經診斷或疑似患有癌症之個體時，係指任何大小的惡性或潛在惡性贅瘤或組織團塊，且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實體腫瘤係組織之異常生長或團塊，通常不含囊腫或液體區域。不同類型之實體腫瘤係以形成彼等之細胞類型命名。實體腫瘤之實施例係肉瘤、癌、及淋巴瘤。白血病(血液之癌症)大致上不會形成實體腫瘤(國家癌症學會，癌症術語詞典)。多發性骨髓瘤係漿細胞之癌症。
「腫瘤負載(tumor burden)」亦稱為或「腫瘤負荷(tumor load)」，係指分佈在全身的腫瘤物質之總量。腫瘤負載係指全身(包括淋巴結及骨髓)之癌細胞總數或(多個)腫瘤之總體大小。腫瘤負載可藉由所屬技術領域中已知之多種方法測定，諸如例如，自個體取出後藉由例如使用測徑器，或在體內時使用造影技術例如超音波、骨掃描、電腦斷層攝影(CT)或磁振造影(MRI)掃描來測量(多個)腫瘤之尺寸。
術語「腫瘤大小(tumor size)」係指腫瘤之總體大小，其可測量為腫瘤之長度及寬度。腫瘤大小可藉由所屬技術領域中已知之多種方法測定，諸如例如，藉由自個體取出後例如使用測徑器、或在體內時使用造影技術例如骨掃描、超音波、CT或MRI掃描來測量(多個)腫瘤之尺寸。
術語「免疫療法(immunotherapy)」係指藉由包含誘導、增強、遏制、或以其他方式修改免疫反應之方法來治療個體。
如本文中所使用之術語「免疫效應細胞(“immune effector cell)」或「效應細胞(effector cell)」係指在人類免疫系統之細胞天然貯庫內之可經活化以影響目標細胞之生存力的細胞。目標細胞之生存力可包括細胞存活、增殖及/或與其他細胞交互作用之能力。
「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」或「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」係指可包括在本文中所述之組成物中且不會對個體造成顯著不良毒性效應之組分。
術語「蛋白質(protein)」、「多肽(polypeptide)」及「肽(peptide)」在本文中可互換使用且係指胺基酸之任何經肽連接之鏈，無論長度共轉譯或轉譯後修飾。
如本文中所使用，「實質上(substantially)」或「基本上(essentially)」係指幾乎全部或完全，例如給定數量之95%或更大。
術語「實質上同源(substantially homologous)」或「實質上一致(substantially identical)」係指特定主題序列(例如突變體序列)與參考序列有一或多個取代、刪除或添加的差異，其淨效應不會導致參考序列與主題序列之間的不良功能相異性。出於本文之目的，與給定序列具有大於95百分比同源性(一致性)、等效生物活性(雖然不必然為等效強度的生物活性)、及等效表現特徵之序列被認為是實質上同源(一致)。出於判定同源性之目的，應不考慮成熟序列之截斷。
在任何劑量延遲前，艾爾納單抗之給藥時程係描述於例如WO2022/053990中，其以全文引用方式併入本文中。
本發明之另一態樣提供適合用於進行本文中所述之治療方法的套組。在一個具體實施例中，套組含有劑型，其量足以執行本發明之方法。在另一具體實施例中，套組包含足以執行本發明之方法的量及至少用於第一劑量之第一容器及用於第二劑量之第二容器。
在提及如本文中所述之治療方法的態樣及具體實施例中，此類態樣及具體實施例亦為用於該治療之抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體、(多種)前置用藥化合物及/或(多種)第二治療劑，或替代地用於製造用於該治療之藥劑之進一步態樣及/或具體實施例。
序列 在本文中所提供之序列總結於下表1中。
提供用於執行本發明之特定態樣的以下實施例僅是為了說明的目的，且非意欲以任何方式限制本發明之範疇。
前面的描述及以下實施例詳述本揭露之某些特定具體實施例，且描述本發明人所預期之最佳模式。然而，應理解，無論以文字呈現之前述內容如何詳細，本揭露可以許多方式實踐，且本揭露應根據所附申請專利範圍及其任何等效物解釋。
雖然已參考不同申請案、方法、套組、及組成物描述所揭示之教示，但應理解在不背離本文中之教示及下文所主張之本揭露的情況下，可進行各種變化及修改。提供以下實施例以更好地說明本揭露之教示，且並不意欲限制本文中所呈現之教示的範疇。儘管已根據此等例示性具體實施例描述本教示，但熟習此項技術者將容易理解在無需過度實驗之情況下，可對此等例示性具體實施例進行許多變化及修改。所有此類變化及修改皆在本教示之範疇內。 實施例 實施例1
在療法期間在劑量中斷之情況下艾爾納單抗給藥之研究
在MagnetisMM-3(NCT04649359)研究中，以每週一次(QW) 76 mg之劑量與2個步升(step-up)預備性劑量(第1天為12 mg及第4天為32 mg)投予之艾爾納單抗(ELRA)具有可管理的安全性概況，其中56.3%的患者發展出細胞介素釋放症候群(CRS)且98.8%的事件發生在前3劑。在用ELRA進行治療之復發或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)患者中研究與CRS相關聯之臨床因素及針對在劑量中斷(由於CRS事件)之後重新起始治療的給藥建議。 方法
符合資格的患者分別在第1周期之第1及4天以12及32 mg之步升預備性劑量皮下接受ELRA，接著76 mg的ELRA QW。CRS事件係根據美國移植與細胞療法學會之標準分級且根據發佈之指引管理。進行多變量分析以識別在艾爾納單抗治療之後與CRS相關聯之臨床因素。針對下列時間收集用於藥物動力學(PK)分析之血液樣本，MagnetisMM-1：給藥前(一週預備性周期之第1天，第1及2周期之第1、8、15、22天，及第3+周期之第1天)、給藥後(一週預備性周期之第1及2天及第1周期之第1及2天)、及治療結束(end of treatment, EOT)；MM-2：給藥前(預備性周期之第1天，第1及2周期之第1、8、及15天，及第3周期至第8周期，之後每第四個周期之第1天)，給藥後(預備性周期之第1、2、及4天，第1周期之第1、2、4、及8天)，及EOT；MM-3：給藥前(第1周期之第1、4、8、15、及22天，第2至4周期，之後每第3個周期之第1天)，給藥後(第1周期之第1、4、及8天)，及EOT；MM-9：給藥前(第1周期之第1、4、及8天，第2、4、及6周期，之後每第6個周期之第1天)，給藥後(第1周期之第1及4天)，及EOT。使用之前描述之群體PK模型，使用來自MagnetisMM-1、MM-2、MM-3、及MM-9研究之資訊來模擬不同的中斷情境並判定ELRA暴露量降至與CRS事件相關聯之閾值之下需要多長時間。 結果
在具有2個步升預備性給藥之MagnetisMM-3中治療之183位患者中，106位患者(57.9%)經歷CRS，第1級43.7%，第2級13.7%，及第3級0.5%。使用托珠單抗來管理CRS。在130例CRS事件中，37例(28.5%；20例第1級及17例≥第2級)用托珠單抗治療，而93例(71.5%；82例第1級及11例≥第2級)則否。
在接受76 mg的ELRA劑量之後，觀察到16個案例劑量延遲持續＞6至≤12週。在此等案例之大多數(11/16; 68.8%)中，患者未重複32-mg步升劑量。在5個案例中，患者用32 mg的ELRA重新起始治療。在重新治療之後，沒有患者經歷CRS。對於在76-mg劑量之後持續＞12週之劑量延遲的4個案例，在2個案例中之患者重複32-mg步升劑量，而在另外2個案例中，患者在中斷之後接受＞32 mg ELRA，在重新治療之後沒有經歷CRS。為了將劑量中斷之後的CRS事件復發風險降至最低，使用臨床及藥物動力學數據並建立模型來制定重新起始療法之建議(參見圖1)。建議接受76 mg ELRA然後經歷持續6至12或＞12週之劑量延遲之患者，應分別以32或12 mg之劑量重新起始治療。在劑量延遲6至12週之情況下，ELRA暴露量在32-mg劑量之後減少至C max以下，但對於12-mg劑量則否；因此建議重複32-mg劑量。在劑量延遲＞12週之情況下，ELRA暴露量在12-mg劑量之後減少至C max以下；因此建議以12-mg劑量開始重複步升給藥時程。 結論
在MagnetisMM-3研究中使用2個步升預備性方案減輕CRS之頻率及嚴重性，且在劑量延遲之後以此等劑量重新治療會幫助降低CRS之額外風險。此處描述之給藥建議預期有助於ELRA用於治療RRMM之門診投予。 劑量中斷之後的給藥進一步總結於下表2中。
投予之最後一個劑量 距投予之最後一次劑量的時間 下一個劑量之作法
步升劑量1(12 mg) 2週或更短(≤14天) 以步升劑量2(32 mg)重新起始艾爾納單抗。 a若耐受，則4天後增加至76 mg。
大於2週(＞14天) 以步升劑量1(12 mg)重新起始艾爾納單抗步升給藥時程。 a
步升劑量2(32 mg) 2週或更短(≤14天) 以76 mg重新起始艾爾納單抗。 a
大於2週至少於或等於4週(15天至≤28天) 以步升劑量2(32 mg)重新起始艾爾納單抗。 a若耐受，則1週後增加至76 mg。
大於4週(＞28天) 以步升劑量1(12 mg)重新起始艾爾納單抗步升給藥時程。 a
任何治療劑量(76 mg) 6週或更短(≤42天) 以76 mg重新起始抗艾爾納單抗。
大於6週至少於或等於12週(43天至≤84天) b 以步升劑量2(32 mg)重新起始艾爾納單抗。 a若耐受，則1週後增加至76 mg。
大於12週(＞84天) b 以步升劑量1(12 mg)重新起始艾爾納單抗步升給藥時程。 a
a.         在艾爾納單抗劑量前投予治療前藥物 b.         在因不良反應而需要劑量延遲超過42天的患者中，應考量重新起始艾爾納單抗之效益-風險。 實施例 2
可能需要劑量延遲以管理與艾爾納單抗相關之毒性，諸如細胞介素釋放症候群(CRS)及ICANS。
CRS之管理建議總結於下表3中。若懷疑有CRS，則暫停艾爾納單抗直到CRS緩解。
表3. CRS管理建議
等級 a 呈現的症狀 作法
第1級 體溫≥100.4 °F(38 ℃) b •  暫停艾爾納單抗直到CRS緩解。 c•  在下一個劑量的艾爾納單抗前投予治療前藥物。
第2級 體溫≥100.4 °F(38 ℃)並伴隨下列任一情況： •    對流體有反應之低血壓且不需要血管加壓劑，及/或 •    低流量鼻導管 d或旁吹之需氧量 •  暫停艾爾納單抗直到CRS緩解。 c•  在下一個劑量的艾爾納單抗後每日監測患者，持續48小時。 指示患者保持在醫療照護機構附近，並考慮住院。 •  在下一個劑量的艾爾納單抗前投予治療前藥物。
第3級 (首次出現) 體溫≥100.4 °F(38 ℃)並伴隨下列任一情況： •    需要一種血管加壓劑(含或不含升壓素)之低血壓，及/或 •    高流量鼻導管 d、面罩、非再呼吸面罩(non‑rebreather mask)、或凡德里面罩(Venturi mask)之需氧量 •  暫停艾爾納單抗直到CRS緩解。 c•  提供支持性療法，其可能包括重症監護。 •  患者應在下一個劑量的艾爾納單抗後住院48小時。 •  在下一個劑量的艾爾納單抗前投予治療前藥物。
第3級 (復發) 體溫≥100.4 °F(38 ℃)並伴隨下列任一情況： •    需要一種血管加壓劑(含或不含升壓素)之低血壓，及/或 •    高流量鼻導管 d、面罩、非再呼吸面罩、或凡德里面罩之需氧量 •  永久停用艾爾納單抗療法。 •  提供支持性療法，其可能包括重症監護。
第4級 體溫≥100.4 °F(38 ℃)並伴隨下列任一情況： •    需要多種血管加壓劑(升壓素除外)之低血壓，及/或 •    正壓(例如持續正壓呼吸(continuous positive airway pressure) [CPAP]、雙向正壓呼吸(bilevel positive airway pressure) [BiPAP]、插管、及機械換氣)之需氧量 •    永久停用艾爾納單抗療法。 •    提供支持性療法，其可能包括重症監護。  
a.          基於美國移植與細胞療法學會(ASTCT) 2019年CRS分級標準。
b.         歸因於CRS。發燒不總是與低血壓或低氧同時出現，因其可能被諸如退熱劑或抗細胞介 素療法之干預措施所掩蓋。
c.          在劑量延遲之後，對重新起始艾爾納單抗之建議請參見實施例1中之表2。
d.         低流量鼻導管係≤6 L/min，而高流量鼻導管係＞6 L/min。
包括ICANS之神經毒性
ICANS及神經毒性之管理建議總結於表4及表5中。
在首次出現神經毒性(包括ICANS)之徵象時，暫停艾爾納單抗並考慮進行神經學評估。排除神經症狀之其他原因。對嚴重或威脅生命的神經毒性(包括ICANS)提供支持性療法，其可包括重症監護。根據表4中之建議管理ICANS並按現行操作指引考慮進一步管理。
表4. ICANS管理建議
等級 a 呈現的症狀 b 作法
第1級 ICE分數7至9 c 或意識水平低下 d：自發地醒來。 •  暫停艾爾納單抗直到ICANS緩解。 e•  監測神經症狀並考慮諮詢神經學家及其他專家以進一步評估及管理。 •  考慮非鎮靜，抗癲癇藥物(例如左乙拉西坦(levetiracetam))來進行癲癇預防。
第2級 ICE分數3至6 c 或意識水平低下 d：被聲音喚醒。 •  暫停艾爾納單抗直到ICANS緩解。 e•  每6小時靜脈內投予地塞米松 f10 mg。持續使用地塞米松直到緩解至第1級或更低，然後逐漸減量。 •  監測神經症狀並考慮諮詢神經學家及其他專家以進一步評估及管理。 •  考慮非鎮靜，抗癲癇藥物(例如左乙拉西坦)來進行癲癇預防。 •  在下一個劑量的艾爾納單抗後每日監測患者，持續48小時。指示患者保持在醫療照護機構附近，並考慮住院。
第3級 (首次出現) ICE分數0至2 c 或意識水平低下 d：僅觸覺刺激喚醒， 或癲癇發作 d，無論是： •  快速緩解之任何病灶性或全身性臨床癲癇發作，或 •  在心電圖(EEG)上之非痙攣性癲癇發作，經干預措施而緩解， 或顱內壓升高：神經成像 d上之病灶性/局部水腫 •  暫停艾爾納單抗直到ICANS緩解。 e•  每6小時靜脈內投予地塞米松 f10 mg。持續使用地塞米松直到緩解至第1級或更低，然後逐漸減量。 •  監測神經症狀並考慮諮詢神經學家及其他專家以進一步評估及管理。 •  考慮非鎮靜，抗癲癇藥物(例如左乙拉西坦)來進行癲癇預防。 •  提供支持性療法，其可能包括重症監護。 •  患者應在下一個劑量的艾爾納單抗後住院48小時。
第3級 (復發) ICE分數0至2 c 或意識水平低下 d：僅觸覺刺激喚醒， 或癲癇發作 d，無論是： •  快速緩解之任何病灶性或全身性臨床癲癇發作，或 •  在心電圖(EEG)上之非痙攣性癲癇發作，經干預措施而緩解， 或顱內壓升高：神經成像 d上之病灶性/局部水腫 •  永久停用艾爾納單抗。 •  每6小時靜脈內投予地塞米松 f10 mg。持續使用地塞米松直到緩解至第1級或更低，然後逐漸減量。 •  監測神經症狀並考慮諮詢神經學家及其他專家以進一步評估及管理。 •  考慮非鎮靜，抗癲癇藥物(例如左乙拉西坦)來進行癲癇預防。 •  提供支持性療法，其可能包括重症監護。
第4級 ICE分數0 c或意識水平低下 d，無論是： •  患者無法喚起或需要劇烈或反覆觸覺刺激來喚起，或 •  麻痺或昏迷， 或癲癇發作 d，無論是： •  危及生命的長期癲癇發作(＞5分鐘)，或 •  或反覆臨床或電氣癲癇發作而未返回至兩者之間的基線， 或運動發現 d： •  深度病灶性運動乏力，諸如半身輕癱或後軀輕癱， 或顱內壓升高/腦水腫 d，伴以下列徵象/症狀，諸如： •  神經成像上之瀰漫性腦水腫，或 •  去大腦性(decerebrate)或去皮質性(decorticate)姿勢控制(posturing)，或 •  第VI顱神經麻痺，或 •  視神經乳頭水腫，或 •  庫欣氏三徵象(Cushing’s triad) •  永久停用艾爾納單抗。 •  每6小時靜脈內投予地塞米松 f10 mg。持續使用地塞米松直到緩解至第1級或更低，然後逐漸減量。 •  替代地，考慮每天靜脈內投予甲基潑尼松龍(methylprednisolone) 1,000 mg，持續3天。 •  監測神經症狀並考慮諮詢神經學家及其他專家以進一步評估及管理。 •  考慮非鎮靜，抗癲癇藥物(例如左乙拉西坦)來進行癲癇預防。 •  提供支持性療法，其可能包括重症監護。
a.         基於美國移植與細胞療法學會(ASTCT) 2019年ICANS分級標準。
b.         管理係由無法歸因於任何其他原因之最嚴重事件來判定。
c.          若患者可喚起且能夠進行免疫效應細胞相關聯腦病(ICE)評定，請評定：定位(對年、月、城市、醫院定位= 4分)；命名(命名3個物件，例如指向時鐘、筆、按鈕= 3分)；遵循指令(例如「給我看2隻手指」或「閉上你的眼睛並伸出你的舌頭」= 1分)；寫作(能夠寫出標準句子的能力= 1分)；及注意力(以10為單位從100開始 倒數= 1分)。若患者無法喚起且無法進行ICE評定(第4級ICANS)= 0分。
d.         無法歸因於任何其他原因。
e.         在劑量延遲之後重新起始艾爾納單抗之建議請參見表2。
f. 所有提及地塞米松投予均係地塞米松或等效藥物。
表 5. 神經毒性管理建議 (ICANS 除外 )
不良反應 嚴重性 作法
神經毒性(ICANS除外) 第1級 •      暫停艾爾納單抗直到神經毒性症狀緩解或穩定。
第2級 第3級(首次出現) •      暫停艾爾納單抗直到神經毒性症狀改善至第1級或更低。 •      提供支持性療法。
第3級(復發) 第4級 •      永久停用艾爾納單抗。 •      提供支持性療法，其可能包括重症監護。
表6. 對其他不良反應之建議劑量修正
不良反應 嚴重性 作法
血液學不良反應 [ 參見警告及注意事項 (5.5)] 絕對嗜中性球計數少於0.5 x 10 9/L •    暫停艾爾納單抗直到絕對嗜中性球計數為0.5 x 10 9/L或更高。 b
發熱性嗜中性球減少症 •    暫停艾爾納單抗直到絕對嗜中性球計數為1 x 10 9/L或更高且發燒緩解。 b
血紅素少於8 g/dL •    暫停艾爾納單抗直到血紅素為8 g/dL或更高。 b 
血小板計數少於25,000/mcL 血小板計數在25,000/mcL與50,000/mcL之間，伴隨出血 •    暫停艾爾納單抗直到血小板計數為25,000/mcL或更高且無出血證據。 b
感染及其他非血液學不良反應 a [ 參見警告及注意事項 (5.4, 5.6) 及不良反應 (6.1)] 第3級 •    暫停艾爾納單抗直到不良反應改善至≤第1級或基線。 b
第4級 •    考慮永久停用艾爾納單抗。 •    若艾爾納單抗未永久停用，則暫停艾爾納單抗之後續治療劑量(例如在艾爾納單抗步升給藥時程之後投予之劑量)直到不良反應改善至第1級或更低。
a.         基於美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準(NCI-CTCAE)，5.0版。
b.         在劑量延遲之後重新起始艾爾納單抗之建議請參見表2。
實施例 3 - 免疫球蛋白替代療法
復發或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)患者由於與內在的MM以及抗骨髓瘤療法相關之免疫遏制，所以嚴重感染之風險增加。因此，管理指引包括對處於高感染風險之患者的抗感染預防措施建議，包括用於低γ球蛋白血症之Ig替代療法。
然而，存在的少許數據證實Ig替代療法對用BCMA定向雙特異性抗體治療之患者的感染發生率的影響。
在艾爾納單抗之2期註冊MagnetisMM-3(NCT04649359)試驗中，71.0%的患者發生感染，其中第3/4級感染為37.2%且致命感染為7.7%。
研究在MagnetisMM-3研究中接受用艾爾納單抗治療之患者中，Ig替代療法及低γ球蛋白血症對感染率之影響。 方法
執行事後分析(類似於Lancman et al., Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol 21, No. 5, e470-6, 2021中所述之分析)以評估在登記入MagnetisMM-3之患者中，Ig替代療法及低γ球蛋白血症對感染之影響。低γ球蛋白血症定義為IgG＜400 mg/dL。
將每位患者接受治療的時間(on-treatment time)分成下列時段來分析感染發生率： -接受與未接受Ig替代療法 -有與沒有低γ球蛋白血症。
「接受Ig(on Ig)」時段定義為在投予Ig替代療法+30天之間的時段。低γ球蛋白血症定義為IgG＜400 mg/dL。對於非IgG骨髓瘤患者，使用定量IgG結果。
對於IgG骨髓瘤患者，功能性IgG水平係藉由自定量IgG結果減去血清蛋白質電泳中偵測到之M-棘突副蛋白之量來測定。
在時段內開始之任何新的(亦即非連續的)感染事件、在單一連續感染事件中等級之任何增加、及在一個時段內開始且橫跨整個下一個時段(若≥30天)之任何感染事件被視為不同的感染事件。連續的感染事件定義為任何等級改變且開始/停止日期之間無間隔之事件。
暴露調整感染率(exposure-adjusted infection rate, EAIR)計算為在各時段之感染事件數量除以各時段之總時間(以月為單位)。 結果 患者
總體而言，在MagnetisMM-3中有187患者接受艾爾納單抗；中位數(範圍)治療持續時間為4.37(0.03至25.79)個月。
在總患者群體(n=187)中，77位(41.2%)患者在治療時段之某些點接受Ig替代療法。「接受」與「未接受」Ig替代之中位數時間係3.02(範圍，0.07至25.03)與4.57(範圍，0.16至18.63)。
在具有定量免疫球蛋白之患者(n=137)中，有或沒有低γ球蛋白血症之中位數時間係4.12(範圍，0.03至20.47)個月與6.34(範圍，0.03至17.71)個月。 感染
相較於「未接受」Ig替代療法，在「接受」Ig替代療法之患者中觀察到較低的每月EAIR(0.22 [95% CI, 0.18-0.27] vs 0.36 [95% CI, 0.33-0.40])，無論感染類型為何，均觀察到類似的趨勢( 圖 2)
相較於有低γ球蛋白血症之患者，在沒有低γ球蛋白血症之患者中觀察到較低的每月EAIR(0.23 [95% CI, 0.19-0.27] vs 0.36 [95% CI, 0.32-0.40])，在跨感染類型中均看到類似的趨勢( 圖 3) 結論
在此用艾爾納單抗治療之RRMM患者的2期研究中，≥400 mg/dL之IgG水平或Ig替代療法與感染率減少相關聯(包括≥3級感染之比率)。
此等數據支持在治療期間持續密切監測Ig水平的需要及Ig替代療法在用B細胞成熟抗原(BCMA)定向雙特異性抗體治療之RRMM患者之管理中之益處。
[圖1]繪示在劑量中斷後，艾爾納單抗之重新起始劑量時程。 [圖2]繪示在接受或未接受Ig替代療法之患者中之任何等級(A)及≥3級(B)之感染。 [圖3]繪示在有或沒有低γ球蛋白血症患者中之任何等級(A)及≥3級(B)之感染。
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Claims (41)

  1. 一種治療癌症之方法，其包含根據初次給藥時程及重新起始給藥時程向個體投予抗BCMA /抗CD3雙特異性抗體，且其中該給藥時程係以週數、對應於各週數之劑量及劑量頻率描述，其中該初次給藥時程係選自： (a) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44；32；12加32；或A加B； 每週 2至24； 32；44；76；116；或152 每週 25以後； 32；44；76；116；或152 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(b) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44；32；12加32；或A加B； 每週 2至25； 32；44；76；116；或152 每週 26以後； 32；44；76；116；或152 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(c) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44；32；12加32；或A加B； 每週 2至26； 44；或76 每週 27以後； 44；或76 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(d) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44；32；12加32；或A加B； 每週 2至24 32；44；76；116；或152 每兩週 25以後 32；44；76；116；或152 每兩週；每三週；或每四週
    ，(e) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44；32；12加32；或A加B； 每週 2至25 32；44；76；116；或152 每兩週 26以後 32；44；76；116；或152 每兩週；每三週；或每四週
    ，或(f) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44；32；12加32；或A加B； 每週 2至26 32；44；76；116；或152 每兩週 27以後 32；44；76；116；或152 每兩週；每三週；或每四週
    其中當第1週期間之該劑量係12 mg加32 mg時，該12 mg之劑量係在一天投予，後續該32 mg之劑量係在另一天投予，其中A加B係4(A)加20(B)、8(A)加16(B)、12(A)加12(B)、或8(A)加24(B)，且其中當第1週期間之該劑量係A mg加B mg時，該A mg之劑量係在一天投予，後續該B mg之劑量係在另一天投予； 其中第一週期間之該劑量及該劑量頻率係一起稱為預備性給藥(priming dosing)，且若該個體在該預備性給藥中僅投予一個劑量的抗體，則該一個劑量係稱為單一預備性劑量(single priming dose)，若該個體在第一週期間依序投予兩個劑量的抗體，則該兩個劑量係分別稱為第一預備性劑量及第二預備性劑量；分別在各別給藥時程(a)及(d)、(b)及(e)、及(c)及(f)之第2至24週、第2至25週及第2至26週期間之該劑量及劑量頻率在各給藥時程中係一起稱為第一治療給藥，在各別給藥時程(a)及(d)、(b)及(e)、及(c)及(f)之第25週及以後、第26週以後、及第27週以後期間之該劑量及該劑量頻率在各給藥時程中係一起稱為第二治療給藥； 且其中若該個體經歷劑量延遲，則： (i)   在該第一預備性劑量之後但在該第二預備性劑量之前，該抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向該個體投予： a)   若距該第一預備性劑量兩週或更短，則該個體經投予該第二預備性劑量之該抗體，視需要地其中若該第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將該劑量增加至該治療劑量；或 b)   若距該第一預備性劑量大於兩週，則該個體經投予該第一預備性劑量之該抗體。 (ii)  在該第二預備性劑量之後但在該治療劑量之前，該抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向該個體投予： a)   若距該第二預備性劑量兩週或更短，則該個體經投予該治療劑量之該抗體； b)   若距該第二預備性劑量大於兩週及少於或等於四週，則該個體經投予該第二預備性劑量之該抗體，視需要地其中若該第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將該劑量增加至該治療劑量；或 c)   若距該第二預備性劑量大於四週，則該個體經投予該第一預備性劑量之該抗體。 (iii) 在治療劑量之後但在該下一次治療劑量之前，該抗體係根據重新起始給藥時程根據以下向該個體投予： a)   若距最後一次治療劑量六週或更短，則該個體經投予該治療劑量之該抗體； b)   若距最後一次治療劑量大於六週及少於或等於十二週，則該個體經投予該第二預備性劑量之該抗體，視需要地其中若該第二預備性劑量係耐受的，則在四天之後將該劑量增加至該治療劑量；或 c)   若距最後一次治療劑量大於十二週，則該個體經投予該第一預備性劑量之抗體。
  2. 如請求項1之方法，其中根據該重新起始給藥時程投予該抗體之後，根據該初次給藥時程持續該給藥。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該抗BCMA/抗CD3抗體係艾爾納單抗(Elranatamab)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體係根據如下所示之初次給藥時程投予該抗體， (a) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44 每週 2至24 76 每週 25以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(b) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44 每週 2至25 76 每週 26以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(c) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44 每週 2至26 76 每週 27以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(d) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44 每週 2至24 76 每兩週 25以後 76 每兩週；每三週；或每四週
    ，(e) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44 每週 2至25 76 每兩週 26以後 76 每兩週；每三週；或每四週
    ，或(f) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 44 每週 2至26 76 每兩週 27以後 76 每兩週；每三週；或每四週 。
  5. 如請求項4之方法，其中該個體係根據該給藥時程(a)、(b)或(c)投予該抗體，且在該給藥時程(a)、(b)、及(c)中之第25週以後、第26週以後、及第27週以後的該劑量頻率分別係(i)每週、(ii)每兩週、或(iii)每週或每兩週。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體係根據如下所示之初次給藥時程投予該抗體， (a) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 12加32 每週 2至24 76 每週 25以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(b) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 12加32 每週 2至25 76 每週 26以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(c) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 12加32 每週 2至26 76 每週 27以後 76 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(d) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 12加32 每週 2至24 76 每兩週 25以後 76 每兩週；每三週；或每四週
    ，(e) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 12加32 每週 2至25 76 每兩週 26以後 76 每兩週；每三週；或每四週
    ，或(f) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 12加32 每週 2至26 76 每兩週 27以後 76 每兩週；每三週；或每四週 。
  7. 如請求項6之方法，其中該個體係根據該給藥時程(a)、(b)或(c)投予該抗體，且在該給藥時程(a)、(b)、及(c)中之第25週以後、第26週以後、及第27週以後的該劑量頻率分別係(i)每週、(ii)每兩週、或(iii)每週或每兩週。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體係根據如下所示之初次給藥時程投予該抗體， (a) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 32；或12加32 每週 2至24 44 每週 25以後 44 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(b) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 32；或12加32 每週 2至25 44 每週 26以後 44 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(c) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 32；或12加32 每週 2至26 44 每週 27以後 44 每週；每兩週；每三週；或每四週
    ，(d) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 32；或12加32 每週 2至24 44 每兩週 25以後 44 每兩週；每三週；或每四週
    ，(e) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 32；或12加32 每週 2至25 44 每兩週 26以後 44 每兩週；每三週；或每四週
    ，或(f) 週數  劑量(mg) 劑量頻率 1 32；或12加32 每週 2至26 44 每兩週 27以後 44 每兩週；每三週；或每四週 。
  9. 如請求項8之方法，其中該個體係根據該給藥時程(a)、(b)或(c)投予該抗體，且在該給藥時程(a)、(b)、及(c)中之第25週以後、第26週以後、及第27週以後的該劑量頻率分別係(i)每週、(ii)每兩週、或(iii)每週或每兩週。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體經投予該第二治療給藥之該抗體6至18周期，此後該個體經皮下投予該抗體之第三治療給藥，其中該第三治療給藥係32 mg Q2W、32 mg Q4W、44 mg Q2W、44 mg Q4W、76 mg Q2W、76 mg Q4W、116 mg Q2W、116 mg Q4W、152 mg Q2W、或152 mg Q4W，其中周期係21天或28天，且第1周期開始於第1週第1天、第2週第1天、或第3週第1天。
  11. 如請求項10之方法，其中(i)該第一治療給藥係32 mg Q1W，該第二治療給藥係32 mg Q1W或32 mg Q2W及該第三治療給藥係32 mg Q2W或32 mg Q4W，(ii)第一治療給藥係32 mg Q1W，該第二治療給藥係32 mg Q2W及該第三治療給藥係32 mg Q4W，(iii)該第一治療給藥係44 mg Q1W，該第二治療給藥係44 mg Q1W或44 mg Q2W及該第三治療給藥係44 mg Q2W或44 mg Q4W；(iv)該第一治療給藥係44 mg Q1W，該第二治療給藥係44 mg Q2W及該第三治療給藥係44 mg Q4W；(v)第一治療給藥係76 mg Q1W，該第二治療給藥係76 mg Q1W或76 mg Q2W及該第三治療給藥係76 mg Q2W或76 mg Q4W，(vi)該第一治療給藥係76 mg Q1W，該第二治療給藥係76 mg Q2W及該第三治療給藥係76 mg Q4W，(vii)該第一治療給藥係116 mg Q1W，該第二治療給藥係116 mg Q1W或116 mg Q2W及該第三治療給藥係116 mg Q2W或116 mg Q4W；(viii)該第一治療給藥係116 mg Q1W，該第二治療給藥係116 mg Q2W及該第三治療給藥係116 mg Q4W，(ix)該第一治療給藥係152 mg Q1W，該第二治療給藥係152 mg Q1W或152 mg Q2W及該第三治療給藥係152 mg Q2W或152 mg Q4W，或(x)該第一治療給藥係152 mg Q1W，該第二治療給藥係152 Q2W及該第三治療給藥係152 mg Q4W。
  12. 如請求項3之方法，其中該個體係根據以下初次給藥時程投予艾爾納單抗：在第1天12 mg之第一預備性劑量；在第4天32 mg之第二預備性劑量；在第8天76 mg之第一治療劑量。
  13. 如請求項12之方法，其中後續治療劑量係在該第一治療劑量之後一週及此後每週投予直到第24週。
  14. 如請求項13之方法，其中進一步治療劑量係自第25週起每兩週(Q2W)投予。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中若個體已接受過治療至少六個月且疾病反應顯示至少部分反應(PR)或更佳且反應持續至少兩個月，則該劑量間隔可在相同劑量水平/劑量下自QW變更為Q2W。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該方法進一步包含在該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之該單一預備性劑量、該第一預備性劑量、該第二預備性劑量及/或該第一治療劑量之各者投予至該個體前向該個體投予至少一個劑量的前置用藥。
  17. 如請求項16之方法，其中該前置用藥係作為該重新起始給藥時程之部分在該第一及第二預備性劑量前投予。
  18. 如請求項16或17之方法，其中該前置用藥係作為該重新起始給藥時程之部分在該治療劑量前投予。
  19. 如請求項16至18中任一項之方法，其中該前置用藥可係乙醯胺酚(或等效物諸如乙醯胺苯酚(paracetamol))、二苯胺明(或等效物)及/或地塞米松(dexamethasone)(或等效物)。
  20. 如請求項16至19中任一項之方法，其中地塞米松係以每日口服或靜脈內約10 mg至約40 mg之地塞米松給藥投予，諸如20 mg。
  21. 如請求項16至20中任一項之方法，其中乙醯胺酚係以650 mg之劑量投予或乙醯胺苯酚係以500 mg之劑量投予。
  22. 如請求項16至21中任一項之方法，其中二苯胺明係以25 mg之劑量口服或靜脈內投予。
  23. 如請求項16至22中任一項之方法，其中當該個體在接受該雙特異性抗體之該預備性給藥、該第一治療給藥及後續給藥時，該前置用藥給藥可相同或不同。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該抗體係皮下投予。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中劑量延遲由經歷細胞介素釋放症候群(cytokine release syndrome, CRS)或包括免疫效應細胞相關聯神經毒性症候群(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS))之神經毒性之該個體所引起。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中劑量延遲由經歷感染；嗜中性白血球減少症；肝毒性之該個體所引起。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
  28. 如請求項27之方法，其中該癌症係復發或難治性(R/R)多發性骨髓瘤(MM)。
  29. 如請求項27或28之方法，其中該個體之前已用至少四種先前線療法治療，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、及抗CD38單株抗體。
  30. 如請求項27或28之方法，其中該個體之前已用至少三種先前線療法治療，該先前線療法可包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、及抗CD38單株抗體。
  31. 如請求項27或28之方法，其中該個體之前已用至少兩種先前線療法治療，該先前線療法可包括以下中之兩者：蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、及/或抗CD38單株抗體。
  32. 如請求項27或28之方法，其中該癌症係新診斷的多發性骨髓瘤。
  33. 如請求項32之方法，其中該個體已接受過幹細胞移植，視需要地自體幹細胞移植或同種異體幹細胞移植。
  34. 如請求項27或28之方法，其中該個體未接受過任何先前多發性骨髓瘤療法。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其進一步包含向該個體投予第二治療劑。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其進一步包含向該個體投予放射療法。
  37. 如請求項35之方法，其中該第二治療劑係選自來那度胺(lenalidomide)、達拉單抗(daratumumab)、地塞米松中之一或多者。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該方法進一步包含投予免疫球蛋白替代療法(immunoglobulin replacement therapy)。
  39. 如請求項38之方法，其中若IgG水平＜ 400 mg/dL及/或若判定為免疫不全麻痺(immunoparesis)/低γ球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)，則投予免疫球蛋白替代療法。
  40. 如請求項38或39之方法，其中該免疫球蛋白替代療法導致感染率減少。
  41. 如請求項38至40中任一項之方法，其中投予該免疫球蛋白替代療法直到IgG水平＞ 400 mg/dL及/或免疫不全麻痺/低γ球蛋白血症之緩解。
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