TW202523332A - Ｅｎｔ１抑制劑與檢查點抑制劑組合 - Google Patents
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Abstract
本文揭示包括ENT1抑制劑與檢查點抑制劑之組合、組合物及套組。在一些實施例中，該ENT1抑制劑係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係PD1抑制劑、PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑及CTLA-4抑制劑。本文亦揭示包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之方法以及ENT1抑制劑及檢查點抑制劑在藥劑製造中之用途。在一些實施例中，該等組合、組合物、套組、方法及用途進一步包括腺苷受體拮抗劑。
Description
本文揭示包括ENT1抑制劑與檢查點抑制劑之組合、組合物及套組。本文亦揭示之包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之方法以及ENT1抑制劑及檢查點抑制劑在藥劑製造中之用途。在一些實施例中，組合、組合物、套組、方法及用途進一步包括腺苷受體拮抗劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係PD1抑制劑、PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑及CTLA-4抑制劑。在一些實施例中，該方法係逆轉腺苷-介導之抑制T細胞增殖及/或生存力之方法。在一些實施例中，該方法逆轉腺苷-介導之抑制T細胞之抗原特異性殺死活性之方法。在一些實施例中，該方法係逆轉腺苷-介導之抑制細胞介素產生之方法。在一些實施例中，該方法係治療癌症之方法。在一些實施例中，該用途係用於製造用於治療癌症之藥劑。
癌症療法之免疫檢查點阻斷之深遠益處限制於限制患有特定癌症之患者的有限子組。許多因素有助於對免疫檢查點阻斷之原發性及獲取性抗性，包含局部累積免疫抑制性代謝物(例如核苷腺苷)及下游腺苷受體信號傳導。腺苷生成及信號傳導之藥理學抑制係之臨床研究之活躍領域。
平衡核苷轉運蛋白(ENT)家族(亦稱為SLC29)係一組向細胞轉運核苷之質膜轉運蛋白。存在4種已知ENT，其稱為ENT1、ENT2、ENT3及ENT4。
ENT之一種內源受質係腺苷，即諸多功能之強效生理學及藥理學調節劑。藉由腺苷之細胞信號傳導經由4種已知G-蛋白-偶聯腺苷受體Al、A2A、A2B及A3發生。藉由影響該等受體可用之腺苷濃度，ENT滿足不同生理學製程中之重要調控作用，例如調節冠狀動脈血液流動、發炎及神經傳遞(Griffith DA及Jarvis SM,
Biochim Biophys Acta, 1996, 1286, 153-181； Shryock JC及Belardinelli L,
Am J Cardiol, 1997, 79(12A), 2-10；Anderson CM等人，
J Neurochem, 1999, 73, 867-873)。
腺苷係強效免疫抑制性代謝物，經常發現其在細胞外腫瘤微環境(TME)中升高(Blay J等人，
Cancer Res, 1997, 57, 2602-2605)。細胞外腺苷主要藉由胞外核苷酸酶CD39及CD73轉化ATP來生成(Stagg J及Smyth MJ,
Oncogene, 2010, 2, 5346-5358)。腺苷活化4種G-蛋白-偶聯受體亞型(Al、A2A、A2B及A3)。特定而言，據信A2A受體之活化係導致抑制抗腫瘤免疫反應之先天性及適應性免疫細胞抑制之主要驅動物(Ohta及Sitkovsky,
Nature, 2001, 414, 916-920；Stagg及Smyth,
Oncogene, 2010, 2, 5346-5358；Antonioli L等人，
Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857；Cekic C及Linden J,
Nature Reviews, Immunology, 2016, 16, 177-192；Allard B等人，
Curr Op Pharmacol, 2016, 29, 7-16；Vijayan D等人，
Nature Reviews Cancer, 2017, 17, 709-724)。
申請者先前展示，腺苷以及ATP顯著抑制T細胞增殖及細胞介素分泌(IL-2)且極大地減小T細胞生存力。參見WO 2020/065036。使用ENT抑制劑成功地恢復腺苷及ATP介導之T細胞生存力及增殖之抑制。此外，使用ENT抑制劑與腺苷受體拮抗劑不僅恢復腺苷-介導及ATP-介導之T細胞生存力及增殖之抑制，而且亦恢復T細胞細胞介素分泌。該等結果展示，ENT抑制劑(單獨或與腺苷受體拮抗劑組合)可用於治療癌症。
本文中之揭示內容展示ENT1拮抗劑與檢查點抑制劑及視情況腺苷受體拮抗劑之組合以用於治療癌症。
在一些實施例中，本文提供ENT1抑制劑與檢查點抑制劑之組合。
在一些實施例中，本文提供包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之部件的套組。
在一些實施例中，本文提供逆轉腺苷-介導之抑制T細胞增殖及/或生存力之方法，其包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。在一些實施例中，本文提供逆轉腺苷-介導之抑制T細胞之抗原特異性殺死活性之方法，其包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。在一些實施例中，本文提供逆轉腺苷-介導之抑制細胞介素產生之方法。
在一些實施例中，本文提供治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。在一些實施例中，本文提供ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
在一些實施例中，該等組合、組合物、套組、方法及用途進一步包括腺苷受體拮抗劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係抗TIGIT抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑選自PD1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係PD1抑制劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自帕博利珠單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、多塔利單抗(dostarlimab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)及奧普杜阿格(opdualag)。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中
R
1選自由以下組成之群：
及
；
各R
2獨立地係選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-NHR
3、-OR
3、-R
3、-C(O)R
3、-CO
2R
3、C(O)N(R
3)
2、-CH
2C(O)N(R
3)
2、-S(O)
2R
3及-CN；
或R
2之兩個實例與其連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環；
各R
3獨立地係選自不存在、-H、側氧基、ALK、苯基、雜環基及雜芳基；
R
4係選自由以下組成之群：
及
各U獨立地係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R
3)-、-C(O)O-、-C(O)N(R
3)-及
各R
x獨立地係選自伸烷基；
V
1係選自-C(R
3)-及-N-；
各V
2獨立地係選自-C(R
3)=、-N(R
3)-、-N=及-O-；
V
3係選自–C=及-N-；且
Z係C或N，
其中ALK係未經取代烷基或經取代烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係式(II)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中
R
1係選自由以下組成之群：ALK、環烷基、雜環基，
及
各R
2獨立地係選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR
3、-R
3、-CO
2R
3、C(O)N(R
3)
2、-CH
2C(O)N(R
3)
2、-S(O)
2R
3及-CN；
或R
2之兩個實例與其連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環；
各R
3獨立地係選自不存在、-H、ALK、苯基及雜芳基；
R
4係
或
X係選自由以下組成之群：-CH
2-、-CHF-及-CF
2-；
各U獨立地係選自由以下組成之群：-O-、-N(R
3)-、-C(O)O-、-C(O)N(R
3)-、
-C(O)-、-O-N=C(H)-及伸烷基；
各R
x獨立地係選自伸烷基；
V
1係選自-C(R
3)-及-N-；
各V
2獨立地係選自-C(R
3)=、-N(R
3)-、-N=及-O-；
V
3係選自–C=及-N-；
各Z獨立地係C或N；且
n
1係數值0或1，
其中ALK係未經取代烷基或經取代烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係式(IIa)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中X係CH
2、CHF或CF
2。
在一些實施例中，在式(I)化合物、式(II)化合物或式(IIa)化合物中，R
1係
。
在一些實施例中，在式(I)化合物、式(II)化合物或式(IIa)化合物中，R
1係
。
在一些實施例中，該化合物係式(IIb)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，在式(I)化合物、式(II)化合物、式(IIa)化合物或式(IIb)化合物中，U係-C(O)O-。
在一些實施例中，在式(I)化合物或式(II)化合物中，R
4係
且R
4中之U係-C(O)O-或-C(O)NR
3-。
在一些實施例中，該化合物係式(IIa1)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，該化合物選自：
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃(benzenacyclotetradecaphane)-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
N-(7
4,7
5)-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(11R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十三蕃-11-基酯
(10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯
(10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
5-胺甲醯基-7
4-氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(11Z,16E,10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯
(11Z,16E,10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4-胺甲醯基-7
5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4-胺甲醯基-7
5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4-溴-7
5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
5-氯-7
4-氰基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(Z)-苯甲醛O-(7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
12-羥基-7
4,7
5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
4-羥基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-異丙氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(甲基磺醯基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-苯氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-溴-3-氰基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-氟-4-甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
吡啶甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
菸鹼酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
吡嗪-2-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
6-羥基菸鹼酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
喹啉-5-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
噁唑-4-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
1H-1,2,3-三唑-4-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
乙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
環丙烷甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-甲基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4,4,4-三氟丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
環己烷甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
1-甲基六氫吡啶-4-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,3-二甲基環丁烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-(氧雜環丁-3-基)乙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(1R,5S,6R)-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
5-側氧基吡咯啶-3-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
1-苄基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-甲氧基環己烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2,6-二氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(三氟甲氧基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氰基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(二氟甲氧基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,5-二氯苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4-二氯苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2.3-二氯苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氰基-3-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3.5-二氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3.4-二氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氰基-4-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氰基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氯-4-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(噁唑-5-基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4,5-二氯-2-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三乙氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-甲氧基丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(1H-吡唑-1-基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氰基丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氰基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-乙醯胺基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(1H-四唑-1-基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(二甲基胺基)-4-側氧基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-乙醯胺基丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(甲基胺基)-4-側氧基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-嗎啉基-4-側氧基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(4-氟苯氧基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4,4-二氟環己烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-甲氧基環己烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(E)-苯甲醛O-(7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
(E)-苯甲醛O-((12R)-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
(E)-苯甲醛O-((12S)-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
12-羥基-7
4,7
5-二甲氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
(12R)-12-羥基-7
4,7
5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
(12S)-12-羥基-7
4,7
5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
7
4,7
5-二甲氧基-12-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
7
4,7
5-二甲氧基-12-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
7
4,7
5-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮，
及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係選自(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯(亦即，下列結構之化合物1)
化合物 1及其醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係選自化合物1及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物係結晶。在一些實施例中，結晶化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。
在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑之前、同時或之後投與ENT1抑制劑。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑及腺苷受體拮抗劑之前、同時或之後投與ENT1抑制劑。
在一些實施例中，癌症之特徵為腫瘤微環境(TME)中之高濃度之腺苷。
在一些實施例中，癌症係選自乳癌、類癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及尿路上皮癌。
在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，乳癌是三重陰性乳癌。
在一些實施例中，癌症係實體腫瘤。
額外目標及優點將在下文說明中部分地加以闡述，且根據本說明將部分地得以理解，或可藉由實踐本發明而知曉。將借助隨附申請專利範圍中具體指出之要素及組合實現及達成本發明之目標及優點。
應理解，前述一般說明及以下詳細說明兩者皆僅為實例性及解釋性且並不限制申請專利範圍。
I. 定義除非另外定義，否則本文所使用之所有技術術語、符號及其他科學術語意欲具有彼等熟習本發明所屬領域技術者所通常理解之含義。在一些情形下，為清晰起見及/或易於參考，本文中定義具有通常理解之含義之術語，且將該等定義納入本文中未必應理解為代表與業內通常理解之定義之差異。熟習此項技術者通常充分理解且通常使用習用方法採用本文中闡述或參考之技術及程序。標準技術可用於化學合成及化學分析。視需要，除非另外指出，否則通常根據製造商界定之方案及條件實施涉及可用市售套組及試劑之程序。
出於本發明之目的，根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原則闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito：1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版：Smith, M.B.及March, J.編輯，John Wiley & Sons, New York: 2001中。
除非另外指示，否則下列術語具有下列含義：
除非上下文另外明確指示，否則本文所用單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。除非另外明確指示，否則術語「包含」、「例如」及諸如此類意欲表達包含但不限於。
如本文中所使用，除非另外明確指示，否則術語「包括」亦特異性包含「由列舉之要素組成」及「基本上由其組成」之實施例。
術語「約」指示且涵蓋指示值以及高於及低於該值之範圍。在某些實施例中，術語「約」指示指定值± 10%、± 5%或± 1%。在某些實施例中，適用時，術語「約」指示指定值±該值之一標準偏差。
術語「腺苷A
2A受體」、「A
2A受體」、「A2AR」及「A
2AR」可互換使用以係指具有作為內源性配體之腺苷之細胞表面腺苷受體。在人類中，A
2AR由係
ADORA2A基因編碼。
術語「醛基」係指-CHO基團。
術語「烯基」係指可為線性或具支鏈之不飽和烴基，其包括一或多種碳碳雙鍵。適宜烯基包括2至6個碳原子，例如2至4個碳原子(例如2至3個碳原子)。烯基之實例係乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其異構體、2-己烯基及其異構體、2,4-戊二烯基及諸如此類。
術語「烯基羰基」係指–(C=O)-烯基，其中烯基係如本文所定義。
術語「烯基羰基胺基」係指–NH-(C=O)-烯基，其中烯基係如本文所定義。
術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「ALK」或「Alk」或「alk」係指烷基(式C
nH
2n+1之烴基，其中n係大於或等於1之數值)或經(舉例而言)一至四個取代基取代之烷基，該等烷基係例如：鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、側氧基、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、環烷基胺基、雜環胺基、二取代胺(其中該2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳烷基)、烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烷基醯基胺基、經取代烷醯基胺基、經取代芳基胺基、經取代芳烷基醯基胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、環烷硫基、雜環硫基、烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、磺醯胺基(例如SO
2NH
2)、經取代磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基(例如CONH
2)、經取代胺甲醯基(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或氮上存在選自烷基、芳基或芳烷基之兩個取代基之情形)、烷氧基羰基、芳基、經取代芳基、胍基及雜環(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基及諸如此類)。如上文所提及，在取代基進一步經取代時，可經鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。在一些實施例中，ALK視情況為經取代C
1-C
8烷基。
在一些實施例中，烷基經OH、烷氧基、CF
3及/或NR
2取代。
通常，烷基包括1至8個碳原子，舉例而言，1至6個碳原子。烷基可為直鏈或具支鏈。適宜烷基包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基。
術語「烷基胺基烷基」係指–烷基-NH-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基胺基烷基胺基羰基」係指–(C=O)-NH-烷基-NH-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基」係指–(C=O)-NR
1R
2基團，其中R
1係烷基且R
2係–烷基-NH-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基胺基烷基羰基」係指–(C=O)-烷基-NH-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基羰基」係指–(C=O)-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基羰基胺」係指–NH-(C=O)-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基羰基氧基烷基」係指–烷基-O-(C=O)-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基雜芳基」係指經烷基取代之任何雜芳基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基氧基烷基」係指–烷基-O-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基氧基羰基」係指–(C=O)-O-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基磺醯基」係指–SO
2-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基磺醯基胺基烷基」係指–烷基-NH-SO
2-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基碸烷基」係指–烷基–SO
2-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基磺醯亞胺基」係指–S(=O)(=NH)-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基亞碸」係指–(S=O)-烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基亞碸烷基」係指–烷基-SO-烷基，其中烷基係如本文所定義。
如本文中所使用，術語「伸烷基」係指烷基之氫原子中之一者已經一鍵取代之如上文所定義之烷基。伸烷基擁有兩個連接點。伸烷基之非限制性實例包括—CH
2—、—CH
2CH
2—、—CH
2CH
2CH
2—、—CH
2CH
2CH
2CH
2—、—CH(CH
3)CH
2CH
2—、—CH(CH
3)—及CH
2CH(CH
3)CH
2—。在一實施例中，伸烷基具有1個至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基具有約3至約5個碳原子。在另一實施例中，伸烷基係具支鏈的。在另一實施例中，伸烷基係線性。在一實施例中，伸烷基係—CH
2—。在一實施例中，伸烷基之至少一個氫原子經諸如以下之取代基取代：鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、側氧基、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、環烷基胺基、雜環胺基、二取代胺(其中該2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳烷基)、烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烷基醯基胺基、經取代烷醯基胺基、經取代芳基胺基、經取代芳烷基醯基胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、芳烷硫基、環烷硫基、雜環硫基、烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、磺醯醯胺基(例如SO
2NH
2)、經取代磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基(例如CONH
2)、經取代胺甲醯基(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或氮上存在選自烷基、芳基或芳烷基之兩個取代基之情形)、烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基及雜環(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基及諸如此類)。如上文所提及，在取代基進一步經取代時，可經鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。在另一實施例中，伸烷基之至少一個氫原子經-OH、烷氧基、-CF
3或-NR
2取代。
術語「炔烴」係指一類單價不飽和烴基，其中不飽和性源自一或多個碳碳三鍵之存在。炔基通常具有如上文關於烷基所闡述之相同數量之碳原子。炔基之非限制性實例係乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其異構體、2-己炔基及其異構體及諸如此類。
術語「炔基烷基」係指–烷基-炔基，其中烷基及炔烴係如本文中定義。
術語「胺基」係指–NH
2基團。
術語「胺基烷基」係指–烷基-NH
2基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「胺基烷基胺基羰基」係指–(C=O)-NH-烷基-NH
2基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「胺基烷基羰基胺基」係指–NH-(C=O)-烷基-NH
2基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「胺基羰基」或「胺基羧基」係指–(C=O)-NH
2基團。
術語「(胺基羰基烷基)(烷基)胺基」係指–NR
1R
2基團，其中R
1係烷基且R
2係–烷基-(C=O)-NH
2基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「胺基羰基烷基胺基」係指–NH-烷基-(C=O)-NH
2基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「胺基磺醯基」係指–SO
2-NH
2基團。
術語「芳基」係指具有單一環(亦即苯基)或稠合在一起之多個芳香族環(例如萘基)之多不飽和、芳香族烴基，其通常含有5至12個原子；舉例而言，5至10個原子。在一些實施例中，芳基係5員或6員芳基。芳基之非限制性實例包含苯基及萘基。
術語「芳基烷基」係指–烷基–芳基，其中烷基及芳基係如本文所定義。
術語「芳基氧基烷基」係指–烷基-O-芳基，其中烷基及芳基係如本文所定義。
術語「羰基」係指–(C=O)–基團。
術語「羰基胺基」係指–NH-(C=O)–基團。
術語「環烷基」係指環狀烷基，換言之，具有一個或更多個環狀結構之單價、飽和或不飽和烴基。環烷基包含單環或雙環烴基。環烷基於環中可包括三個或更多個碳原子，且在一些實施例中，包括3至10個碳原子，例如3至8個碳原子。在一些實施例中，環烷基係5員或6員環烷基。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「環烷氧基」係指-O-環烷基，其中環烷基係如本文所定義。
術語「二烷基胺基」係指–NR
1R
2基團，其中R
1及R
2獨立地係如本文所定義之烷基。
術語「二烷基胺基烷基」係指–烷基-NR
1R
2基團，其中R
1及R
2獨立地係如本文所定義之烷基。
術語「二烷基胺基烷基胺基羰基」係指–(C=O)-NH-烷基-NR
1R
2基團，其中R
1及R
2係如本文所定義之烷基。
術語「二烷基胺基烷基羰基」係指–(C=O)-烷基-NR
1R
2基團，其中R
1及R
2係如本文所定義之烷基。
術語「二羥基烷基」係指經兩個羥基(–OH)取代之如本文所定義之烷基。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
術語「鹵代烷基」係指其中一或多種氫原子經鹵素原子取代之烷基。
術語「鹵代烷氧基」係指–O-鹵代烷基，其中烷基係如本文所定義。
術語「雜芳基」係指其中至少一種碳原子經雜原子取代之如本文所定義之芳基。在一些實施例中，其係指5至12個碳原子之芳香族單一環或含有稠和在一起且在一些情況下含有5至6個原子之2個環之環系統，其中一或多種碳原子經雜原子(例如氧、氮及/或硫原子)取代，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且該氮雜原子可視情況經四級銨化。雜芳基之非限制性實例包含：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
術語「雜芳基烷基」係指–烷基–雜芳基，其中烷基及雜芳基係如本文所定義。
術語「雜環基」或「雜環」係指非芳香族、完全飽和或部分地不飽和環狀基團(舉例而言，3至7員單環、7至11員雙環，或含有總計3至10個環原子)，其在至少一個含碳原子環中具有至少一個雜原子。在一些實施例中，雜環基係6員雜環基。含有雜原子之雜環狀基團之各環可具有1個、2個、3個或4個選自(例如)氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。若化合價允許，則雜環狀基團可在環或環系統之任一雜原子或碳原子處連接。多環雜環之環可經由一或多個螺原子稠合、橋聯及/或接合。雜環狀基團之非限制實例性包含六氫吡啶基、六氫吡嗪基、氮雜環丁基、氮雜環辛基、二氮雜環庚基、二氮雜環辛基、嗎啉-4-基、氧氮雜環庚基、吡咯啶基、硫基嗎啉-4-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜環丙基、2-咪唑啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、異噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、琥珀醯亞胺基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4H-喹嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氫-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氫-2H-吡喃基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、3-二氧雜環戊烷基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧代咪唑啶基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、二氫吲哚基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、1-氧代-1-硫基嗎啉-4-基、1-二氧代-1-硫基嗎啉-4-基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-氧雜硫雜環已烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1H-吡咯嗪基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基六氫吡嗪基、二氫三唑并吡嗪、二氫咪唑并吡嗪、六氫吡咯並吡咯及六氫吡咯並吡嗪。
術語「雜環基烷基」係指–烷基–雜環基，其中烷基及雜環基係如本文所定義。
術語「雜環基烷基胺基羰基」係指–(C=O)-NH-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基係如本文所定義。
術語「(雜環基)(烷基)胺基烷基」係指–烷基-NR
1R
2基團，其中R
1係烷基且R
2係雜環基，其中烷基及雜環基係如本文所定義。
術語「雜環基烷基氧基烷基」係指–烷基-O-烷基–雜環基，其中烷基及雜環基係如本文所定義。
術語「雜環基羰基」係指–(C=O)-雜環基，其中雜環基係如本文所定義。
術語「雜環基氧基」係指–O-雜環基，其中雜環基係如本文所定義。
術語「雜環基磺醯基」係指–SO
2-雜環基，其中雜環基係如本文所定義。
術語「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指–OH基團。
術語「羥基烷基」係指–烷基-OH基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「羥基烷基胺基烷基」係指–烷基-NH-烷基-OH基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「羥基羰基」係指–C(=O)-OH基團，其中羰基係如本文所定義。換言之，「羥基羰基」對應於羧酸基團。
術語「側氧基」係指=O取代基。
術語「磺醯基胺基」係指–NH-SO
2基團。
術語「投與(administration)」或其變化形式(例如「投與(administering)」)意指將活性劑或活性成分(單獨或作為醫藥上可接受之組合物之一部分)提供至欲治療或預防病狀、症狀或疾病之患者。
術語「化學療法」係指使用作為標準化化學療法方案之部分之一或多種抗癌藥物(化學治療劑)之一種癌症治療。化學療法可以治癒性目的來給予或其可旨在延長壽命或減輕症狀。化學治療劑係(例如)選自抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、植物衍生之抗癌劑、抗癌鉑配位化合物及其任何組合。
術語「激素療法」係指在醫學治療中使用激素。在一實施例中，激素療法係腫瘤激素療法。
術語「放射療法」係指採用各種輻射(例如X射線、γ射線、中子射線、電子束、質子束及輻射源)來治療癌症之方法。其用作癌症治療之部分以控制或殺死惡性細胞。放射療法在諸多類型之癌症中可為治癒性，若該等癌症局部化至身體之一個區域。其亦可用作輔助療法之部分，以在去除原發性惡性腫瘤之手術之後預防腫瘤復發。輻射療法之三個主要部分係：外部光束輻射療法(EBRT或XRT)；近距離放射療法或密封源輻射療法；及全身性放射性同位素療法(RIT)或非密封源放射療法。
術語「免疫療法」係指旨在誘導及/或增強朝向具體靶(例如朝向癌細胞)之免疫反應之療法。免疫療法可涉及使用CAR-T細胞療法、檢查點抑制劑、檢查點激動劑(亦稱為T細胞激動劑)、IDO抑制劑、PI3K抑制劑、腺苷受體抑制劑、腺苷產生酶抑制劑、接受性轉移、治療性疫苗及其組合。
術語「患者」係指哺乳動物(例如人類)，其正等待接收或正接收醫學護理、或曾/正/將為醫學程序之目標或監測其疾病(例如癌症)之發生或進展。
表達「醫藥上可接受之」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料，其可用於製備適用於獸醫或人類醫藥使用之醫藥組合物。
表達「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」或「賦形劑」包含任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及藥劑之使用為業內所熟知。除任何與活性成分不相容之習用介質或藥劑外，本發明考慮其於組合物中之用途。亦可將其他活性成分納入組合物中。
如本文中所使用，術語「劑量(dose或dosage)」定義為在既定時間點投與之治療劑之量。該劑量(dose或dosage)可為足以達成或至少部分地達成期望效應之量，但此一期望效應可為不可見或不可檢測的。術語化合物或組合物之「治療有效量」或「有效量」或「治療有效劑量」或劑量係指可減小或抑制症狀或延長個體(例如人類患者)之存活之化合物或組合物之量。該結果可能需要多個劑量之化合物或組合物。治療有效量可在疾病或病症發作之前投與以產生預防性或防止性作用。或者，或另外，治療有效量可在疾病或病症開始之後投與以產生治療性作用。在一實施例中，疾病或病症係癌症。
術語「個體」係指哺乳動物，例如人類。在一實施例中，個體經診斷患有癌症。在一實施例中，個體係患者(例如人類患者)，其正等待接收或正接收醫學護理、或曾/正/將為醫學程序之個體或監測其疾病(例如癌症)之發生或進展。在一實施例中，個體係接受治療及/或監測癌症之發生或進展之人類患者。在一實施例中，個體係男性。在另一實施例中，個體係女性。在一實施例中，個體係成人。在另一實施例中，個體係兒童。
本文中使用之術語「及/或」應視為意指具有或不具有其他者之指定特徵或組分中之各者之具體揭示內容。舉例而言，如本文中在諸如「A及/或B」等片語中使用之術語「及/或」意欲包含「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，諸如「A、B及/或C」等片語中使用之術語「及/或」意欲涵蓋下列態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
II. 組合、組合物、套組、方法及用途本文揭示包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之組合、組合物及套組。本文揭示包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之方法及用途。本文揭示包括如本文所闡述之組合、組合物或套組之方法及用途。
A. ENT1 抑制劑申請者觀察到活化人類T細胞吸收[3H]腺苷，且此攝取在選擇性ENT1抑制劑地拉齊普存在下減小，從而證實ENT1係參與T細胞中之腺苷攝取之主導轉運蛋白。該等結果指示，T細胞在活化後增加ENT1表現，此可容許攝取細胞外環境中存在之腺苷。
申請者將同基因癌細胞系植入野生型(WT)小鼠及ENT1基因缺失(ENT1-敲除[KO])之小鼠中。與WT小鼠比較，在經皮下植入ENT1-KO小鼠時，觀察到MCA205 (纖維肉瘤)、MC38 (結腸腺癌)及Pan02 (胰臟導管腺癌[PDAC])細胞之腫瘤生長速率之延遲。自原位發生KPC小鼠模型中生成之腫瘤衍生之PDAC細胞之腫瘤生長在ENT1-KO對WT小鼠中亦顯著減小。腫瘤生長之此抑制與腫瘤微環境內之CD8+ T細胞之比例增加有關。定量質譜成像揭示人類腫瘤中之腺苷濃度最多為100 µM之範圍–含量顯著大於先前顯示之含量且與T細胞反應之抑制一致。因此，ENT1之缺失可強效控制包含KPC之同基因小鼠模型(胰臟導管腺癌之較差免疫原性模型)中之腫瘤生長，且與增加之腫瘤內之CD8+ T細胞頻率、增殖及細胞介素產生有關。另外，藉由流式細胞術在人類腫瘤浸潤性CD8+ T細胞上觀察ENT1表現。
在一實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以亞奈莫耳功效抑制腺苷攝取進入活化人類T細胞。在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係化合物1二(硫酸氫鹽)。
在一實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物在用作腺苷源之ATP存在下劑量依賴性地恢復T細胞增殖。在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係化合物1二(硫酸氫鹽)。
任何ENT1抑制劑可用於本文所揭示之組合、組合物、套組、方法及用途。在一些實施例中，ENT1抑制劑係小分子、核酸、肽或抗體。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係諸如WO 2021/170797、WO 2021/204896及WO 2023/059739中揭示之彼等之ENT1抑制劑。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中
R
1選自由以下組成之群：
及
各R
2獨立地係選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-NHR
3、-OR
3、-R
3、-C(O)R
3、-CO
2R
3、C(O)N(R
3)
2、-CH
2C(O)N(R
3)
2、-S(O)
2R
3及-CN；
或R
2之兩個實例與其連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環；
各R
3獨立地係選自不存在、-H、側氧基、ALK、苯基、雜環基及雜芳基；
R
4係選自由以下組成之群：
及
各U獨立地係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R
3)-、-C(O)O-、-C(O)N(R
3)-及
各R
x獨立地係選自伸烷基；
V
1係選自-C(R
3)-及-N-；
各V
2獨立地係選自-C(R
3)=、-N(R
3)-、-N=及-O-；
V
3係選自–C=及-N-；且
Z係C或N，
其中ALK係未經取代烷基或經取代烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係式(II)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中
R
1係選自由以下組成之群：ALK、環烷基、雜環基、
及
各R
2獨立地係選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR
3、-R
3、-CO
2R
3、C(O)N(R
3)
2、-CH
2C(O)N(R
3)
2、-S(O)
2R
3及-CN；
或R
2之兩個實例與其連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環；
各R
3獨立地係選自不存在、-H、ALK、苯基及雜芳基；
R
4係
或
X係選自由以下組成之群：-CH
2-、-CHF-及-CF
2-；
各U獨立地係選自由以下組成之群：-O-、-N(R
3)-、-C(O)O-、-C(O)N(R
3)-、
-C(O)-、-O-N=C(H)-及伸烷基；
各R
x獨立地係選自伸烷基；
V
1係選自-C(R
3)-及-N-；
各V
2獨立地係選自-C(R
3)=、-N(R
3)-、-N=及-O-；
V
3係選自–C=及-N-；
各Z獨立地係C或N；且
n
1係數值0或1，
其中ALK係未經取代烷基或經取代烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係式(IIa)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中X係CH
2、CHF或CF
2。
在一些實施例中，在式(I)化合物、式(II)化合物或式(IIa)化合物中，R
1係
。
在一些實施例中，在式(I)化合物、式(II)化合物或式(IIa)化合物中，R
1係
。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係式(IIb)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，在式(I)化合物、式(II)化合物、式(IIa)化合物或式(IIb)化合物中，U係-C(O)O-。
在一些實施例中，在式(I)化合物或式(II)化合物中，R
4係
且R
4中之U係-C(O)O-或-C(O)NR
3-。在一些實施例中，R
4中之U係-C(O)O-。在一些實施例中，R
4中之U係-C(O)NR
3-。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係式(IIa1)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係選自(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯(亦稱為化合物1，下列結構)及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
化合物 1
在一些實施例中，ENT1抑制劑係選自(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯(化合物1)及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1之硫酸氫鹽(「化合物1硫酸氫鹽」)或其水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物係水合物。在一些實施例中，化合物1之硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物係二(硫酸氫鹽) (「化合物1二(硫酸氫鹽)」)或其水合物或溶劑合物，且在一些實施例中，化合物1二(硫酸氫鹽)之硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物係三水合物。
在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物係結晶硫酸氫鹽，例如結晶單(硫酸氫鹽)或結晶二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括在約4.9° 2θ之峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有包括在約4.9° 2θ及約9.9° 2θ之峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有包括在約4.9° 2θ及約11.7° 2θ之峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有包括在約4.9° 2θ及約15.0° 2θ之峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有包括在約4.9° 2θ、約11.7° 2θ及約15.0° 2θ之峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括選自約4.9° 2θ、約9.9° 2θ、約10.2° 2θ、約11.7° 2θ、約12.7° 2θ、約14.4° 2θ、約15.0° 2θ、約15.7° 2θ、約19.0° 2θ及約19.6° 2θ之一或多種峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括在約4.9° 2θ之峰及選自在約10.2° 2θ及約15.0° 2θ之峰之一或多種峰的X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有實質上與圖1A相同之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。結晶形式2化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物可以諸多不同方式製備。圖1A及1B之XRPD繞射圖案以及本文所揭示之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之其他XRPD圖案係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之實例性圖案。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有實質上與圖16相同之FT-IR光譜。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)如在具有穿孔蓋子之密封鋁盤中藉由DSC所量測具有約144℃之熔融起點。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有實質上與圖4相同之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其在約20℃至約130℃下加熱之後展現介於約5% wt與約9% wt之間之質量損失。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)在約20℃至約130℃下加熱之後展現約6% wt之重量損失。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物) 在約20℃至約130℃下加熱之後展現約7% wt之重量損失。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有實質上與圖3相同之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其在約0% RH與約10% RH之間展現介於約5%與約7%之間之吸水率。在一些實施例中，吸水率在約0% RH與約10% RH之間係介於約6%與約6.5%之間、。在一些實施例中，吸水率係約6%、介於約0% RH與約10% RH之間。在一些實施例中，吸水率在約0% RH與約10% RH之間係約7%。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有實質上與圖6相同之等溫線。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有介於約4%與約7%之間之水含量。在一些實施例中，水含量介於約6%與約7%之間。在一些實施例中，水含量係約4%。在一些實施例中，水含量係約6%。在一些實施例中，水含量係約7%。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有約95%之化學純度。在一些實施例中，化學純度係約97%。在一些實施例中，化學純度係99%。在一些實施例中，化學純度大於99%。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括選自下表1中之峰列表之一或多個峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表1之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。在一些實施例中，結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物具有包括選自下表1中之峰列表之兩個或更多個峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表1之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。在一些實施例中，結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物具有包括選自下表1中之峰列表之三個或更多個峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表1之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。
表 1 ：結晶形式 2 之峰列表 化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物
| 編號 | 位置 [° 2θ] | d- 間距 [Å] | 高度 [cts] | 相對強度 [%] |
| 1 | 3.2145 | 27.4858 | 144.12 | 16.34 |
| 2 | 4.8584 | 18.18883 | 503.65 | 57.11 |
| 3 | 9.8661 | 8.96524 | 282.03 | 31.98 |
| 4 | 10.2164 | 8.65865 | 784.06 | 88.9 |
| 5 | 11.6994 | 7.56419 | 119.98 | 13.6 |
| 6 | 12.6578 | 6.99355 | 140.57 | 15.94 |
| 7 | 14.3558 | 6.16994 | 159.37 | 18.07 |
| 8 | 15.0008 | 5.90607 | 803.41 | 91.1 |
| 9 | 15.6918 | 5.64753 | 424.18 | 48.1 |
| 10 | 16.2234 | 5.46363 | 127.56 | 14.46 |
| 11 | 18.0641 | 4.91085 | 105.13 | 11.92 |
| 12 | 19.0052 | 4.66973 | 225.18 | 25.53 |
| 13 | 19.5999 | 4.52935 | 237.59 | 26.94 |
| 14 | 20.019 | 4.43548 | 142.38 | 16.14 |
| 15 | 20.3701 | 4.35981 | 881.93 | 100 |
| 16 | 21.4304 | 4.14645 | 352.47 | 39.97 |
| 17 | 21.7663 | 4.08321 | 585.79 | 66.42 |
| 18 | 22.0553 | 4.03035 | 135.37 | 15.35 |
| 19 | 22.6211 | 3.93081 | 160.73 | 18.23 |
| 20 | 23.3558 | 3.8088 | 120.51 | 13.66 |
| 21 | 23.7449 | 3.74726 | 454.73 | 51.56 |
| 22 | 24.2988 | 3.66308 | 159.23 | 18.05 |
| 23 | 25.0687 | 3.55229 | 188.58 | 21.38 |
| 24 | 25.3332 | 3.51581 | 306.82 | 34.79 |
| 25 | 25.5499 | 3.48647 | 253.82 | 28.78 |
| 26 | 26.2676 | 3.39282 | 56.63 | 6.42 |
| 27 | 26.5834 | 3.35323 | 95.33 | 10.81 |
| 28 | 27.4053 | 3.2545 | 94.49 | 10.71 |
| 29 | 29.7707 | 3.00109 | 50.92 | 5.77 |
| 30 | 33.0781 | 2.70819 | 33 | 3.74 |
下文係用於模擬XRPD繞射圖之峰列表及參數，該繞射圖係針對結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物自在295 K下實施之晶體學分析所獲得。因此，在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括在約4.9° 2θ之峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有包括在約4.9° 2θ及約9.9° 2θ處之峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有包括在約4.9° 2θ及約11.8° 2θ處之峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有包括在約4.9° 2θ及約15.1° 2θ處之峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有包括在約4.9° 2θ、約11.8° 2θ及約15.1° 2θ處之峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括選自約4.9° 2θ、約9.9° 2θ、約10.3° 2θ、約11.8° 2θ、約12.7° 2θ、約14.4° 2θ、約15.1° 2θ、約15.7° 2θ、約19.1° 2θ及約19.7° 2θ之一或多種峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括在約4.9° 2θ之峰及選自在約10.3° 2θ及約15.1° 2θ之峰之一或多種峰的X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或水合物或溶劑合物，包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有實質上與圖19 (在295 K下模擬)之底部圖案相同之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括選自下表3或4中之峰列表之一或多個峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表3或4之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。在一些實施例中，結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物具有包括選自下表3或4中之峰列表之兩個或更多個峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表3或4之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。在一些實施例中，結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物具有包括選自下表3或4中之峰列表之三個或更多個峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表3或4之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。
表 2. 結晶形式 2 之化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物之晶體學參數及精修指標 (295 K)
表 3. 結晶形式 2 之模擬 XRPD 2 θ 繞射圖 化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物 (295 K) ( 至 35° 2 θ ) 。
表 4. 結晶形式 2 之模擬 XRPD 2θ 繞射圖 化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物 (295 K) (20 個最強峰 ) 。
| 經驗式 | C 33H 55N 3O 19S 2*計算式與報告式之差異在於未定位之兩個氫原子及一個氧原子 |
| 式量 | 858.89 g/mol |
| 溫度/ K | 295 |
| 晶系 | 三斜 |
| 空間群 | P1 |
| a/Å | 9.669(2) |
| b/Å | 12.439(3) |
| c/Å | 18.717(4) |
| α/° | 102.143(13) |
| β/° | 94.505(14) |
| γ/° | 110.746(12) |
| 體積/ Å 3 | 2029.0(8) |
| Z, Z` | 2, 2 |
| ρ 計算g/cm 3 | 1.406 |
| μ/mm ‑1 | 1.896 |
| F(000) | 910.0 |
| 晶體大小/mm 3 | 0.26 × 0.18 × 0.1 |
| 輻射 | CuKα (λ = 1.54184) |
| 用於數據收集之2Θ/° | 4.898至133.718 |
| 指數範圍 | -11 ≤ h ≤ 11, -14 ≤ k ≤ 14, -22 ≤ l ≤ 22 |
| 收集之反射 | 59429 |
| 獨立反射 | 13898 [R int= 0.0790, R sigma= 0.0782] |
| 數據/約束/參數 | 13898/9/1037 |
| S | 1.141 |
| 最終R指數[ F 2＞ 2σ ( F 2)] | R 1= 0.0835, wR 2= 0.2430 |
| 最終R指數[所有數據] | R 1= 0.1304, wR 2= 0.2767 |
| Δρmax , Δρmin / eÅ -3 | 0.75/-0.72 |
| Flack參數 | 0.016(16) |
| R 1= ( Σ| F o| – | F c| )/ Σ| F o|) ; wR 2= { Σ[ w( F o 2– F c 2) 2] / Σ[ w( F o 2) 2]} ½; S= { Σ[w( F o 2– F c 2) 2] / ( n-p)} ½. |
| 編號 | 位置 [° 2θ] | d- 間距 [Å] | 高度 [cts] | 相對強度 [%] |
| 1 | 4.8946 | 18.03960 | 6042.30 | 59.50 |
| 2 | 7.8547 | 11.24670 | 556.77 | 5.48 |
| 3 | 8.1269 | 10.87055 | 210.73 | 2.08 |
| 4 | 9.9142 | 8.91452 | 3372.58 | 33.21 |
| 5 | 10.2843 | 8.59445 | 8325.80 | 81.99 |
| 6 | 11.0213 | 8.02136 | 246.99 | 2.43 |
| 7 | 11.3260 | 7.80626 | 124.83 | 1.23 |
| 8 | 11.7769 | 7.50836 | 1449.36 | 14.27 |
| 9 | 12.7288 | 6.94891 | 946.25 | 9.32 |
| 10 | 13.7978 | 6.41286 | 208.45 | 2.05 |
| 11 | 14.0557 | 6.29576 | 175.68 | 1.73 |
| 12 | 14.4212 | 6.13703 | 1381.48 | 13.60 |
| 13 | 14.8161 | 5.97431 | 798.24 | 7.86 |
| 14 | 15.0866 | 5.86780 | 8503.98 | 83.74 |
| 15 | 15.7472 | 5.62311 | 4635.76 | 45.65 |
| 16 | 16.3067 | 5.43141 | 950.60 | 9.36 |
| 17 | 16.5804 | 5.34236 | 396.22 | 3.90 |
| 18 | 16.7518 | 5.28810 | 732.42 | 7.21 |
| 19 | 17.6648 | 5.01677 | 1162.56 | 11.45 |
| 20 | 18.1455 | 4.88495 | 977.39 | 9.63 |
| 21 | 18.7007 | 4.74114 | 895.86 | 8.82 |
| 22 | 19.1179 | 4.63861 | 2593.46 | 25.54 |
| 23 | 19.3951 | 4.57295 | 1135.31 | 11.18 |
| 24 | 19.6844 | 4.50638 | 3525.96 | 34.72 |
| 25 | 20.1541 | 4.40241 | 1482.37 | 14.60 |
| 26 | 20.5087 | 4.32709 | 10154.64 | 100.00 |
| 27 | 20.6883 | 4.28991 | 3063.49 | 30.17 |
| 28 | 21.5353 | 4.12307 | 4158.59 | 40.95 |
| 29 | 21.8691 | 4.06089 | 5594.20 | 55.09 |
| 30 | 22.1724 | 4.00602 | 2019.79 | 19.89 |
| 31 | 22.7572 | 3.90438 | 1932.14 | 19.03 |
| 32 | 23.2319 | 3.82567 | 774.16 | 7.62 |
| 33 | 23.4414 | 3.79193 | 1503.00 | 14.80 |
| 34 | 23.8808 | 3.72316 | 4836.63 | 47.63 |
| 35 | 24.0983 | 3.69005 | 976.79 | 9.62 |
| 36 | 24.4603 | 3.63624 | 1794.58 | 17.67 |
| 37 | 25.1790 | 3.53406 | 2515.82 | 24.78 |
| 38 | 25.4667 | 3.49479 | 3482.27 | 34.29 |
| 39 | 25.6807 | 3.46614 | 2622.15 | 25.82 |
| 40 | 25.8405 | 3.44507 | 1042.79 | 10.27 |
| 41 | 26.0935 | 3.41223 | 282.03 | 2.78 |
| 42 | 26.4560 | 3.36630 | 534.53 | 5.26 |
| 43 | 26.7225 | 3.33333 | 988.58 | 9.74 |
| 44 | 26.8890 | 3.31307 | 537.29 | 5.29 |
| 45 | 27.5852 | 3.23101 | 1124.78 | 11.08 |
| 46 | 27.8048 | 3.20599 | 721.02 | 7.10 |
| 47 | 28.0213 | 3.18171 | 737.19 | 7.26 |
| 48 | 28.1626 | 3.16606 | 700.32 | 6.90 |
| 49 | 28.3719 | 3.14318 | 450.70 | 4.44 |
| 50 | 28.7104 | 3.10689 | 799.44 | 7.87 |
| 51 | 28.9146 | 3.08541 | 359.05 | 3.54 |
| 52 | 29.0906 | 3.06714 | 581.41 | 5.73 |
| 53 | 29.4930 | 3.02620 | 888.83 | 8.75 |
| 54 | 29.6586 | 3.00969 | 595.93 | 5.87 |
| 55 | 29.9076 | 2.98519 | 897.31 | 8.84 |
| 56 | 30.1441 | 2.96231 | 360.12 | 3.55 |
| 57 | 30.5331 | 2.92544 | 448.44 | 4.42 |
| 58 | 30.9066 | 2.89094 | 637.94 | 6.28 |
| 59 | 31.2138 | 2.86318 | 500.03 | 4.92 |
| 60 | 31.7259 | 2.81813 | 403.18 | 3.97 |
| 61 | 31.9896 | 2.79550 | 180.41 | 1.78 |
| 62 | 32.3740 | 2.76318 | 292.01 | 2.88 |
| 63 | 32.7117 | 2.73542 | 173.43 | 1.71 |
| 64 | 32.9971 | 2.71240 | 310.93 | 3.06 |
| 65 | 33.3364 | 2.68557 | 441.08 | 4.34 |
| 66 | 33.9267 | 2.64018 | 201.06 | 1.98 |
| 67 | 34.1530 | 2.62320 | 165.81 | 1.63 |
| 68 | 34.6331 | 2.58793 | 175.24 | 1.73 |
| 編號 | 位置 [° 2θ] | d- 間距 [Å] | 高度 [cts] | 相對強度 [%] |
| 1 | 20.5087 | 4.32709 | 10154.64 | 100.00 |
| 2 | 15.0866 | 5.86780 | 8503.98 | 83.74 |
| 3 | 10.2843 | 8.59445 | 8325.80 | 81.99 |
| 4 | 4.8946 | 18.03960 | 6042.30 | 59.50 |
| 5 | 21.8691 | 4.06089 | 5594.20 | 55.09 |
| 6 | 23.8808 | 3.72316 | 4836.63 | 47.63 |
| 7 | 15.7472 | 5.62311 | 4635.76 | 45.65 |
| 8 | 21.5353 | 4.12307 | 4158.59 | 40.95 |
| 9 | 19.6844 | 4.50638 | 3525.96 | 34.72 |
| 10 | 25.4667 | 3.49479 | 3482.27 | 34.29 |
| 11 | 9.9142 | 8.91452 | 3372.58 | 33.21 |
| 12 | 20.6883 | 4.28991 | 3063.49 | 30.17 |
| 13 | 25.6807 | 3.46614 | 2622.15 | 25.82 |
| 14 | 19.1179 | 4.63861 | 2593.46 | 25.54 |
| 15 | 25.1790 | 3.53406 | 2515.82 | 24.78 |
| 16 | 22.1724 | 4.00602 | 2019.79 | 19.89 |
| 17 | 22.7572 | 3.90438 | 1932.14 | 19.03 |
| 18 | 24.4603 | 3.63624 | 1794.58 | 17.67 |
| 19 | 23.4414 | 3.79193 | 1503.00 | 14.80 |
| 20 | 20.1541 | 4.40241 | 1482.37 | 14.60 |
下文係用於模擬XRPD繞射圖之峰列表及參數，該繞射圖係在100 K下針對結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物所獲得。因此，在一些實施例中，ENT1抑制劑係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物，其具有包括選自下表6或7中之峰列表之一或多種峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表6或7之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。在一些實施例中，結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物具有包括選自下表6或7中之峰列表之兩個或更多個峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表6或7之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。在一些實施例中，結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物具有包括選自下表6或7中之峰列表之三個或更多個峰之X射線粉末繞射圖案(可選自或已選自表6或7之所有峰皆經四捨五入至最接近之0.1° 2θ)。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或水合物或溶劑合物(包含結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)具有實質上與圖19 (在100 K下模擬)之頂部圖案相同之X射線粉末繞射圖案。
表 5. 結晶形式 2 之化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物之晶體學參數及精修指標 (100 K)
表 6. 結晶形式 2 之模擬 XRPD 2 θ 繞射圖 化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物 (100 K) ( 至 35° 2θ) 。
表 7. 結晶形式 2 之模擬 XRPD 2θ 繞射圖 化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物 (100 K) (20 個最強峰 ) 。
| 經驗式 | C 33H 57N 3O 20S 2 |
| 式量 | 879.93 g/mol |
| 溫度/ K | 100 |
| 晶系 | 三斜 |
| 空間群 | P1 |
| a/Å | 9.6794(2) |
| b/Å | 12.3886(2) |
| c/Å | 18.4016(4) |
| α/° | 101.6708(8) |
| β/° | 94.7448(8) |
| γ/° | 110.7514(8) |
| 體積/ Å 3 | 1991.88(7) |
| Z, Z` | 2, 2 |
| ρ 計算g/cm 3 | 1.467 |
| μ/mm ‑1 | 1.962 |
| F(000) | 936.0 |
| 晶體大小/mm 3 | 0.38 × 0.24 × 0.12 |
| 輻射 | CuKα (λ = 1.54178) |
| 用於數據收集之2Θ範圍/° | 4.974至144.29 |
| 指數範圍 | -10 ≤ h ≤ 11, -15 ≤ k ≤ 15, -22 ≤ l ≤ 2 |
| 收集之反射 | 97841 |
| 獨立反射 | 15198 [R int= 0.0299, R sigma= 0.0202] |
| 數據/約束/參數 | 15198/33/1139 |
| S | 1.029 |
| 最終R指數[ F 2＞ 2σ ( F 2)] | R 1= 0.0586, wR2 = 0.1588 |
| 最終R指數[所有數據] | R 1= 0.0592, wR 2= 0.1597 |
| Δρmax , Δρmin / eÅ -3 | 0.63/-1.17 |
| Flack參數 | -0.008(5) |
| R 1= ( Σ| F o| – | F c| )/ Σ| F o|) ; wR 2= { Σ[ w( F o 2– F c 2) 2] / Σ[ w( F o 2) 2]} ½; S= { Σ[w( F o 2– F c 2) 2] / ( n-p)} ½. |
| 編號 | 位置 [° 2θ] | d- 間距 [Å] | 高度 [cts] | 相對強度 [%] |
| 1 | 4.9708 | 17.76340 | 5692.39 | 57.05 |
| 2 | 7.8721 | 11.22177 | 192.87 | 1.93 |
| 3 | 8.2012 | 10.77221 | 118.89 | 1.19 |
| 4 | 9.9051 | 8.92269 | 2513.16 | 25.19 |
| 5 | 10.3093 | 8.57375 | 6074.58 | 60.88 |
| 6 | 11.0697 | 7.98639 | 381.20 | 3.82 |
| 7 | 11.8171 | 7.48292 | 506.02 | 5.07 |
| 8 | 12.8134 | 6.90323 | 597.90 | 5.99 |
| 9 | 13.9479 | 6.34418 | 211.75 | 2.12 |
| 10 | 14.1586 | 6.25023 | 346.39 | 3.47 |
| 11 | 14.4510 | 6.12442 | 967.78 | 9.70 |
| 12 | 15.2031 | 5.82311 | 7129.03 | 71.45 |
| 13 | 15.7809 | 5.61116 | 4079.65 | 40.89 |
| 14 | 16.4745 | 5.37646 | 794.87 | 7.97 |
| 15 | 16.7852 | 5.27763 | 453.42 | 4.54 |
| 16 | 17.7061 | 5.00516 | 847.97 | 8.50 |
| 17 | 18.3200 | 4.83881 | 709.84 | 7.11 |
| 18 | 18.6841 | 4.74533 | 393.29 | 3.94 |
| 19 | 19.3213 | 4.59023 | 3032.46 | 30.39 |
| 20 | 19.6644 | 4.51092 | 3526.60 | 35.34 |
| 21 | 19.8463 | 4.46998 | 1072.98 | 10.75 |
| 22 | 20.1614 | 4.40082 | 1610.14 | 16.14 |
| 23 | 20.7696 | 4.27331 | 9978.21 | 100.00 |
| 24 | 21.5995 | 4.11096 | 759.84 | 7.61 |
| 25 | 21.8102 | 4.07171 | 3594.54 | 36.02 |
| 26 | 22.2082 | 3.99964 | 5614.95 | 56.27 |
| 27 | 22.3481 | 3.97491 | 1892.70 | 18.97 |
| 28 | 22.7901 | 3.89882 | 1412.77 | 14.16 |
| 29 | 23.2451 | 3.82351 | 1120.21 | 11.23 |
| 30 | 23.4845 | 3.78508 | 1365.48 | 13.68 |
| 31 | 23.7730 | 3.73979 | 884.41 | 8.86 |
| 32 | 24.0898 | 3.69132 | 1251.47 | 12.54 |
| 33 | 24.3072 | 3.65880 | 5161.43 | 51.73 |
| 34 | 24.5353 | 3.62530 | 1465.70 | 14.69 |
| 35 | 24.7824 | 3.58971 | 996.51 | 9.99 |
| 36 | 25.4465 | 3.49751 | 2461.31 | 24.67 |
| 37 | 25.8398 | 3.44517 | 3425.07 | 34.33 |
| 38 | 26.1214 | 3.40866 | 2704.76 | 27.11 |
| 39 | 26.7881 | 3.32531 | 828.92 | 8.31 |
| 40 | 26.9212 | 3.30917 | 1036.14 | 10.38 |
| 41 | 27.3278 | 3.26086 | 516.98 | 5.18 |
| 42 | 27.5109 | 3.23957 | 527.00 | 5.28 |
| 43 | 27.7881 | 3.20787 | 1169.38 | 11.72 |
| 44 | 28.1012 | 3.17284 | 937.34 | 9.39 |
| 45 | 28.3241 | 3.14838 | 1081.95 | 10.84 |
| 46 | 28.5401 | 3.12505 | 773.11 | 7.75 |
| 47 | 28.7454 | 3.10318 | 1024.38 | 10.27 |
| 48 | 29.1078 | 3.06537 | 964.03 | 9.66 |
| 49 | 29.4874 | 3.02676 | 857.33 | 8.59 |
| 50 | 29.9255 | 2.98345 | 806.76 | 8.09 |
| 51 | 30.1457 | 2.96215 | 1038.18 | 10.40 |
| 52 | 30.4145 | 2.93659 | 577.92 | 5.79 |
| 53 | 30.7961 | 2.90106 | 714.10 | 7.16 |
| 54 | 30.9877 | 2.88356 | 724.52 | 7.26 |
| 55 | 31.2722 | 2.85797 | 663.29 | 6.65 |
| 56 | 31.7460 | 2.81639 | 339.03 | 3.40 |
| 57 | 32.0668 | 2.78894 | 523.95 | 5.25 |
| 58 | 32.3819 | 2.76252 | 429.15 | 4.30 |
| 59 | 32.6774 | 2.73821 | 209.40 | 2.10 |
| 60 | 33.3433 | 2.68503 | 859.27 | 8.61 |
| 61 | 33.9170 | 2.64091 | 408.11 | 4.09 |
| 62 | 34.1856 | 2.62078 | 272.79 | 2.73 |
| 63 | 34.6088 | 2.58969 | 110.44 | 1.11 |
| 64 | 34.8394 | 2.57308 | 228.50 | 2.29 |
| 編號 | 位置 [° 2θ] | d- 間距 [Å] | 高度 [cts] | 相對強度 [%] |
| 1 | 20.7696 | 4.27331 | 9978.21 | 100.00 |
| 2 | 15.2031 | 5.82311 | 7129.03 | 71.45 |
| 3 | 10.3093 | 8.57375 | 6074.58 | 60.88 |
| 4 | 4.9708 | 17.76340 | 5692.39 | 57.05 |
| 5 | 22.2082 | 3.99964 | 5614.95 | 56.27 |
| 6 | 24.3072 | 3.65880 | 5161.43 | 51.73 |
| 7 | 15.7809 | 5.61116 | 4079.65 | 40.89 |
| 8 | 21.8102 | 4.07171 | 3594.54 | 36.02 |
| 9 | 19.6644 | 4.51092 | 3526.60 | 35.34 |
| 10 | 25.8398 | 3.44517 | 3425.07 | 34.33 |
| 11 | 19.3213 | 4.59023 | 3032.46 | 30.39 |
| 12 | 26.1214 | 3.40866 | 2704.76 | 27.11 |
| 13 | 9.9051 | 8.92269 | 2513.16 | 25.19 |
| 14 | 25.4465 | 3.49751 | 2461.31 | 24.67 |
| 15 | 22.3481 | 3.97491 | 1892.70 | 18.97 |
| 16 | 20.1614 | 4.40082 | 1610.14 | 16.14 |
| 17 | 24.5353 | 3.62530 | 1465.70 | 14.69 |
| 18 | 22.7901 | 3.89882 | 1412.77 | 14.16 |
| 19 | 23.4845 | 3.78508 | 1365.48 | 13.68 |
| 20 | 24.0898 | 3.69132 | 1251.47 | 12.54 |
在一些實施例中，ENT1抑制劑係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。如表8中所展示，結晶形式2化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物含有一個立體中心且係具有R構型之單一對映異構體。如表8中所展示，其含有三分子之水，且由此係三水合物。
表 8
| 化學結構 | x 2 H 2SO 4x 3 H 2O |
| 分子式 | C 33H 47N 3O 9, 2 H 2SO 4, 3 H 2O (C 33H 51N 3O 17S 2, 3 H 2O) |
| 相對分子質量(MW) | 629.75 (游離鹼)；879.94 (鹽：二(硫酸氫鹽)三水合物) |
結晶形式2化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物具有單一化合物1陽離子及至少一種硫酸氫陰離子且其中其他硫酸鹽部分可呈第二硫酸氫陰離子或硫酸形式(其可為中性)。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係選自表9或10中之化合物之一者或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
表 9
表 10
| 化合物結構 | 化學名稱 |
| (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-乙氧基-4,5-二甲氧基苯甲7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酸酯； | |
| 3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； | |
| 3,4,5 三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氯-3-甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氟-3-甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2,6-二甲基異菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-苄基-4-氯-2H-吲唑-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1-苄基-4-氯-1H-吲唑-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-胺甲醯基-4,5-二甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-(苄基氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 7-甲氧基-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 6-氰基菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-乙醯基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 6-(三氟甲基)菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 6-甲基菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4-二氯苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氯-3-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氯苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-氯-4-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-嗎啉基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(三氟甲氧基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(甲基磺醯基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1-苄基-1H-吲唑-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 苯并[d]噻唑-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-(三氟甲基)異菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 5,6-二氯菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 6-氯-5-氟菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-胺基嘧啶-5-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 5-氯菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-氯-4-甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4-二甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 6-甲氧基菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 5-甲氧基菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-甲氧基嘧啶-5-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16-氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| N-(7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺 | |
| N-(7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 | |
| N-(16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺 | |
| N-(16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 | |
| N-((12R)-16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺 | |
| N-((12R)-16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 | |
| N-((12S)-16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺 | |
| N-((12S)-16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 |
| 結構 | 名稱 |
| (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| N-(7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (11R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯十三蕃-11-基酯 | |
| (10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯 | |
| (10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯 | |
| (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12S)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4-二氯苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (11Z,16E,10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯 | |
| (11Z,16E,10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯 | |
| 3-氯-4-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4-胺甲醯基-7 5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(三氟甲氧基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12R)-苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12S)-苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸(R)-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(4,1)-六氫吡啶-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 苯甲酸(R)-15,16-二甲氧基-9,12-二甲基-17-側氧基-2,16-二氧雜-9,12-二氮雜-1(1,3)-苯環十七烷-6-基酯 | |
| 苯甲酸(R)-15,16-二甲氧基-9,12-二甲基-17-側氧基-2,16-二氧雜-9,12-二氮雜-1(1,3)-苯環十七烷-6-基酯 | |
| (Z)-苯甲醛O-(7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 | |
| 12-羥基-7 4,7 5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 | |
| (12R)-12-羥基-7 4,7 5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 | |
| (12S)-12-羥基-7 4,7 5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 | |
| 4-羥基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-異丙氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-(甲基磺醯基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-苯氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-溴-3-氰基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-氟-4-甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 吡啶甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 吡嗪-2-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 6-羥基菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 喹啉-5-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 噁唑-4-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 乙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 環丙烷甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-甲基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4,4,4-三氟丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 環己烷甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1-甲基六氫吡啶-4-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,3-二甲基環丁烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-(氧雜環丁-3-基)乙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 5-側氧基吡咯啶-3-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1-苄基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-甲氧基環己烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2,6-二氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-氰基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-(二氟甲氧基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,5-二氯苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2,3-二氯苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氰基-3-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,5-二氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4-二氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-氰基-4-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氰基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(噁唑-5-基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4,5-二氯-2-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三乙氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-甲氧基丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-(1H-吡唑-1-基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-氰基丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-氰基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-乙醯胺基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-(1H-四唑-1-基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(二甲基胺基)-4-側氧基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-乙醯胺基丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(甲基胺基)-4-側氧基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-嗎啉基-4-側氧基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-(4-氟苯氧基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4,4-二氟環己烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 7 4,7 5-二甲氧基-12-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 | |
| 7 4,7 5-二甲氧基-12-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 | |
| 3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3-甲氧基環己烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (E)-苯甲醛O-(7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 | |
| (E)-苯甲醛O-((12R)- 7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 | |
| (E)-苯甲醛O-((12S)-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 | |
| 12-羥基-7 4,7 5-二甲氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 | |
| 7 4,7 5-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 | |
| (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 5-胺甲醯基-7 4-氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4-胺甲醯基-7 5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4-溴-7 5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 5-氯-7 4-氰基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 | |
| 7 4,7 5-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 | |
| 7 4,7 5-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 |
在一些實施例中，ENT1抑制劑係選自地拉齊普(dilazep)、雙嘧達莫(dipyridamole)、NBMPR (硝基苄基硫代肌苷)、曲氟嗪(draflazine)、STI-571 (格列衛(Gleevec))、替格雷拉(ticagrelor)、索氟拉嗪(soluflazine)、米氟嗪(mioflazine)、碘化假靛藍(decynium-22)、洛匹那韋(lopinavir)、奎寧定(quinidine)、8MDP、TC-T 6000、5-碘代殺結核菌素、西洛他唑(cilostazol)及其鹽及其任何混合物。在一實施例中，ENT1抑制劑係選自NBMPR、雙嘧達莫、地拉齊普、替格雷拉及其鹽(包含地拉齊普鹽酸鹽)。在另一實施例中，ENT1抑制劑係選自雙嘧達莫、地拉齊普、替格雷拉及其鹽(包含地拉齊普鹽酸鹽)。在一實施例中，ENT1抑制劑係NBMP或其鹽。在一實施例中，ENT1抑制劑係雙嘧達莫或其鹽。在一實施例中，ENT1抑制劑係地拉齊普或其鹽(包含地拉齊普鹽酸鹽)。在一實施例中，ENT1抑制劑係替格雷拉或其鹽。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係選自地拉齊普、雙嘧達莫、NBMPR (硝基苄基硫代肌苷)、曲氟嗪、STI-571 (格列衛)、替格雷拉、8MDP、5-碘代殺結核菌素、西洛他唑及其鹽及其任何混合物。選擇性ENT1抑制劑之實例包含NBMPR、STI-571 (格列衛)、替格雷拉、其鹽及其任何混合物。
B. 檢查點抑制劑任何檢查點抑制劑可用於本文所揭示之組合、組合物、套組、方法及用途。
在一實施例中，檢查點抑制劑係免疫治療劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑(CPI) (亦可稱為免疫檢查點抑制劑(ICI))阻斷T細胞表現之抑制性受體與其配體之間之相互作用。作為癌症治療，使用檢查點抑制劑旨在預防藉由腫瘤表現之配體活化T細胞表現之抑制性受體。使用檢查點抑制劑由此旨在預防腫瘤中存在之T細胞之抑制(亦即腫瘤浸潤T細胞)，且由此旨在增強個體對腫瘤之免疫反應。
檢查點抑制劑之實例包含(但不限於)：
− 細胞表面受體PD-1 (程式性細胞死亡蛋白質1) (亦稱為CD279 (分化簇279))之抑制劑；
− 配體PD-L1 (程式性死亡-配體1) (亦稱為CD274 (分化簇274)或B7-H1 (B7同系物1))之抑制劑；
− 細胞表面受體CTLA4或CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球相關蛋白質4) (亦稱為CD152 (分化簇152))之抑制劑；
− LAG-3 (淋巴球活化基因3) (亦稱為CD223 (分化簇223))之抑制劑；
− TIM-3 (T細胞免疫球蛋白及含黏蛋白結構域3) (亦稱為HAVCR2 (A型肝炎病毒細胞受體2)或CD366 (分化簇366))之抑制劑；
− BTLA (B及T淋巴球衰減器) (亦稱為CD272 (分化簇272))之抑制劑；
− CEACAM-1 (胚性癌抗原相關細胞黏附分子1) (亦稱為CD66a (分化簇66a))之抑制劑；及
− GITR (糖皮質素誘導之TNFR相關蛋白質) (亦稱為TNFRSF18 (腫瘤壞死因子受體超家族成員18)或AITR (活化誘導型TNFR家族受體))之抑制劑。
在一實施例中，檢查點抑制劑係選自PD-1之抑制劑、PD-L1之抑制劑、CTLA4之抑制劑、LAG-3之抑制劑、TIM-3之抑制劑、BTLA之抑制劑、CEACAM-1之抑制劑、GITR之抑制劑及其任何混合物。
在一實施例中，檢查點抑制劑係選自PD-1之抑制劑、PD-L1之抑制劑、CTLA 4之抑制劑及其任何混合物。
在一實施例中，檢查點抑制劑係選自PD-1之抑制劑、PD-L1之抑制劑、CTLA 4之抑制劑及其任何混合物。
在一實施例中，檢查點抑制劑係PD-1之抑制劑，亦稱為抗PD-1。PD-1之抑制劑可包含靶向PD-1之抗體(尤其單株抗體)及非抗體抑制劑(例如小分子抑制劑)。
PD-1之抑制劑之實例包含(但不限於)帕博利珠單抗、尼沃魯單抗、阿替珠單抗、多塔利單抗、西米普利單抗(cemiplimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、ABBV-181、JNJ-63723283、BI 754091、MAG012、TSR-042、AGEN2034及奧普杜阿格™ (尼沃魯單抗及瑞拉利單抗(relatlimab)-rmbw)。帕博利珠單抗亦稱為MK-3475、MK03475、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)或SCH-900475。帕博利珠單抗之商品名係Keytruda®。尼沃魯單抗亦稱為ONO-4538、BMS-936558、MDX1106或GTPL7335。尼沃魯單抗(nivolumab)之商品名係Opdivo®。西米普利單抗亦稱為REGN2810或REGN-2810。替雷利珠單抗亦稱為BGB-A317。斯巴達珠單抗亦稱為PDR001或PDR-001。
在一實施例中，檢查點抑制劑係PD-L1之抑制劑，亦稱為抗PD-L1。PD-L1之抑制劑可包含靶向PD-L1之抗體(尤其單株抗體)及非抗體抑制劑(例如小分子抑制劑)。
PD-L1之抑制劑之實例包含(但不限於)阿維魯單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗及LY3300054。阿維魯單抗亦稱為MSB0010718C、MSB-0010718C、MSB0010682、或MSB-0010682。阿維魯單抗之商品名係Bavencio®。阿替珠單抗亦稱為MPDL3280A (純系YW243.55.S70)、MPDL-3280A、RG-7446或RG7446.阿替珠單抗之商品名係Tecentriq®。德瓦魯單抗亦稱為MEDI4736或MEDI-4736。德瓦魯單抗之商品名係Imfinzi®。
在一實施例中，檢查點抑制劑係選自帕博利珠單抗、尼沃魯單抗、阿替珠單抗、多塔利單抗、西米普利單抗、替雷利珠單抗、斯巴達珠單抗、ABBV-181、JNJ-63723283、BI 754091、MAG012、TSR-042、AGEN2034及奧普杜阿格。在一實施例中，檢查點抑制劑係選自阿維魯單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗及LY3300054。
在一實施例中，檢查點抑制劑係選自帕博利珠單抗、尼沃魯單抗、阿替珠單抗、多塔利單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及奧普杜阿格。在一實施例中，檢查點抑制劑係帕博利珠單抗。在一實施例中，檢查點抑制劑係尼沃魯單抗。在一實施例中，檢查點抑制劑係阿替珠單抗。在一實施例中，檢查點抑制劑係多塔利單抗。在一實施例中，檢查點抑制劑係德瓦魯單抗。在一實施例中，檢查點抑制劑係阿維魯單抗。在一實施例中，檢查點抑制劑係奧普杜阿格。
在一實施例中，檢查點抑制劑係CTLA-4之抑制劑，亦稱為抗CTLA-4。
CTLA-4之抑制劑可包含靶向CTLA-4之抗體(尤其單株抗體)及非抗體抑制劑例如小分子抑制劑。CTLA-4之抑制劑之實例包含(但不限於)伊匹單抗(ipilimumab)及曲美目單抗(tremelimumab)。伊匹單抗亦稱為BMS-734016、MDX-010或MDX-101。伊匹單抗之商品名係Yervoy®。曲美目單抗亦稱為替西木單抗(ticilimumab)、CP-675或CP-675,206。
在一實施例中，至少一種檢查點抑制劑係選自伊匹單抗、曲美目單抗及其任何混合物。
C. 腺苷受體拮抗劑任何腺苷受體拮抗劑可用於本文所揭示之組合、組合物、套組、方法及用途。
腺苷受體拮抗劑係指在投與患者後導致與患者之腺苷受體之活化有關之生物活性抑制或下調的化合物，該生物活性包含與其天然配體之腺苷受體結合而產生之下游生物效應中之任一者。該等腺苷受體拮抗劑包含可阻斷腺苷受體活化或腺苷受體活化之下游生物效應中之任一者之任何藥劑。
腺苷受體(或P1受體)係具有作為內源性配體之腺苷之一類嘌呤型G蛋白質偶聯受體。人類中存在4種已知類型之腺苷受體：A
1、A
2A、A
2B及A
3；各者由不同基因編碼(分別ADOARA1、ADORA2A、ADORA2B及ADORA3)。
在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A
1受體、A
2A受體、A
2B受體、A
3受體或其組合之拮抗劑。
在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A
2A受體、A
2B受體或其組合之拮抗劑。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A
2A或A
2B受體拮抗劑。
在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A
2A受體之拮抗劑(A
2AR拮抗劑)。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A
2B受體之拮抗劑(A
2BR拮抗劑)。
在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係相對於其他腺苷受體對A
2A受體具有選擇性之拮抗劑。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係相對於A
2B受體對A
2A受體具有選擇性之拮抗劑。
在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係相對於其他腺苷受體對A
2B受體具有選擇性之拮抗劑。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係相對於A
2A受體對A
2B受體具有選擇性之拮抗劑。
1. A
2A 受體拮抗劑「A
2AR拮抗劑」係指在投與個體後導致與患者之A
2A受體之活化有關之生物活性抑制或下調的化合物，該等生物活性抑制或下調包含與其天然配體之A
2A受體結合而產生之下游生物效應中之任一者。該等A
2AR拮抗劑包含可阻斷A
2A受體活化或A
2A受體活化之下游生物效應中之任一者之任何藥劑。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑可選自(但不限於)瑞德南特(Preladenant) (SCH-420,814)、維帕登南特(Vipadenant) (BIIB-014)、托紮南特(Tozadenant) (SYK-115)、ATL-444、伊斯特拉德菲林(Istradefylline) (KW-6002)、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、ST-1535、咖啡因(Caffeine)、VER-6623、VER-6947、VER-7835、ZM-241,385及茶鹼(theophylline)。在一些實施例中，A
2AR拮抗劑可選自(但不限於) WO2018/178338、WO2011/121418、WO2009/156737、WO2011/095626或WO2018/136700、WO 2023/059817中揭示之化合物，該等案件之內容以引用方式納入本文中。
在一實施例中，A
2AR拮抗劑係WO2018/178338及/或WO 2023/059817中揭示之硫代胺基甲酸酯。在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，
其中
R
1代表5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經選自C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之一或多種取代基取代；較佳地R
1代表5員雜芳基；更佳地R
1代表呋喃基；
R
2代表6員芳基或6員雜芳基，
其中雜芳基或芳基視情況經選自以下之一或多種取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸基烷基；
該等取代基視情況經選自以下之一或多種取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸基烷基；
或雜芳基或芳基視情況經兩個取代基取代，該兩個取代基與其所連接之原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環或5或6員雜環基環；視情況經選自以下之一或多種取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸基烷基。
在一實施例中，A
2AR拮抗劑係式(Ia)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，
其中：
R
1代表5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經選自C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之一或多種取代基取代；較佳地R
1代表5員雜芳基；更佳地R
1代表呋喃基；
X
1及X
2各自獨立地代表C或N；
在X
1係N時，R
1’不存在；或在X
1係C時，R
1’代表H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸基烷基；
在適當之情況下，該R
1’視情況經選自以下之一或多種取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸基烷基；
R
2’代表H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸基烷基；
在適當之情況下，該R
2’視情況經選自以下之一或多種取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸基烷基；
或R
1’及R
2’與其所連接之原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環或5或6員雜環基環；其視情況經選自以下之一或多種取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸基烷基；
在X
2係N時，R
3’不存在；或在X
2係C時，R
3’代表H或鹵基，較佳地H或F；
R
4’代表H或鹵基，較佳地H或F；且
R
5’代表H或鹵基，較佳地H或F。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係式(Ia-1)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1、R
1’、R
2’、R
3’、R
4’及R
5’係如式(Ia)中所定義。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係式(Ia-1a)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，
其中：
R
1及R
3’係如式(Ia)中所定義；且
R
1 」代表經選自以下之一或多種基團取代之烷基或雜環基：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸基烷基。
在一實施例中，A
2AR拮抗劑係式(Ia-1b)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，
其中：
R
1及R
3’係如式(Ia)中所定義；
R
1’代表H或鹵基，較佳地H或F；且
R
2 」代表經選自以下之一或多種基團取代之烷基或雜環基：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸基烷基。
在一實施例中，A
2AR拮抗劑係式(Ia-1c)或(Ia-1d)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，
其中：
R
1及R
3’係如式(Ia)中所定義；
R
1’代表H或鹵基，較佳地H或F；
R
2’代表H或鹵基，較佳地H或F；
R
1i及R
1ii各自獨立地代表氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸基烷基；及
R
2i及R
2ii各自獨立地代表氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸基烷基。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係式(Ia-2)或(IIa-3)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，
其中R
1、R
2’、R
3’、R
4’及R
5’係如式(Ia)中所定義。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係選自由以下組成之群之化合物：
3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-三唑并-4-基)甲氧基-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-胺基-(8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(3-氟吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙醯胺；
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯氧基)乙酸；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯氧基)乙醯胺；
5-胺基-3-(2-(4-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-甲基苯甲醯胺；
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯磺醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-甲基苯磺醯胺；
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-側氧基-2-(六氫吡嗪-1-基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(六氫吡啶-4-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-羰基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(六氫吡嗪-1-基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-基磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-胺基乙基)-3-氟苯甲醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯甲醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-羥乙基)苯甲醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-氟苯甲醯胺；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙酸；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；
(S)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸；
3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯基)丙酸；
4-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丁酸；
2-(3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸；
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯甲酸；
2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)胺基)乙醯胺；
2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙醯胺；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(六氫吡啶-4-基氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-胺基乙基)乙醯胺；
(R)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺；
(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)-3-氟苯甲醯胺；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸；
(S)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸；
(R)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸；
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；
5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺；
4-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丁酸；
3-(2-(4-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)乙基)苯甲醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-((2-羥乙基)胺基)乙基)苯甲醯胺；
2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)乙醯胺；
(S)-2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-甲基丁烷醯胺；
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸乙基酯；
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙腈；
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(6-氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(S-甲基磺醯亞胺基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟苯甲醯胺；
5-胺基-3-(2-(4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-嗎啉基乙基)乙醯胺；
5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-嗎啉基乙基)乙醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺；
5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧代四氫-2H-硫基吡喃-4-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1r,4r)-1-氧代四氫-2H-硫基吡喃-4-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；
(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；
(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；
(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧代硫基嗎啉-4-羰基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧代硫基嗎啉基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧代四氫-2H-硫基吡喃-4-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1r,4r)-1-氧代四氫-2H-硫基吡喃-4-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；
(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧代硫基嗎啉-4-羰基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧代硫基嗎啉基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺；
(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺；
5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-胺基-3-(2-(4-(5-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；及
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(3-(甲基亞磺醯基)丙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮，
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係選自由以下組成之群：
(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；及
(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮，
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係選自由以下組成之群：
(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；及
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮，
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(92-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該鹽係鹽酸鹽，舉例而言，如WO 2023/059817中所揭示。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮。
在一些實施例中，A
2AR拮抗劑係(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮。
在另一實施例中，A
2AR拮抗劑係WO2011/121418中揭示之A
2AR拮抗劑。尤其地，A
2AR拮抗劑係WO2011/121418之實例1之化合物，亦即5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，亦稱為NIR178：
。
在另一實施例中，A
2AR拮抗劑係WO2009/156737中揭示之A
2AR拮抗劑。尤其地，A
2AR拮抗劑係WO2009/156737之實例1S之化合物，亦即(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺，亦稱為CPI-444：
。
在另一實施例中，A
2AR拮抗劑係WO2011/095626中揭示之A
2AR拮抗劑。尤其地，A
2AR拮抗劑係WO2011/095626之化合物(cxiv)，亦即6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺，亦稱為AZD4635：
。
在另一實施例中，A
2AR拮抗劑係WO2018/136700中揭示之A
2AR拮抗劑。尤其地，A
2AR拮抗劑係WO2018/136700之實例1之化合物，亦即3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈，亦稱為AB928：
。
在另一實施例中，A
2AR拮抗劑係瑞德南特(SCH-420,814)，亦即2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-六氫吡嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺：
。
在另一實施例中，A
2AR拮抗劑係維帕登南特(BIIB-014)，亦即3-(4-胺基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺：
。
在另一實施例中，A
2AR拮抗劑係托紮南特(SYK-115)，亦即4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺：
。
在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係選自：
5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈；
2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-六氫吡嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺；
3-(4-胺基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及
4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺；
(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈。
2. A
2B 及 A
3 受體拮抗劑「A
2BR拮抗劑」係指在投與患者後導致與患者之A
2B受體之活化有關之生物活性抑制或下調的化合物，該等生物活性抑制或下調包含與其天然配體之A
2B受體結合而產生之下游生物效應中之任一者。該等A
2BR受體拮抗劑包含可阻斷A
2B受體活化或A
2B受體活化之下游生物效應中之任一者之任何藥劑。
A
2BR拮抗劑之實例包含：維帕登南特(BIIB-014)、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、PSB-603、PSB-0788、PSB-1115、OSIP-339,391、ATL-801、茶鹼或咖啡因。
A
2B受體之抑制劑之實例包含：ATL-801、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、OSIP-339,391、PSB-603、PSB-0788及PSB-1115。
A
3受體之抑制劑之實例包含KF-26777、MRS-545、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE-3005-F20、MRE-3008-F20、PSB-11、OT-7999、VUF-5574及SSR161421。
D. 組合、組合物及套組在一些實施例中，本文揭示包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之組合及組合物。在一些實施例中，該等組合及組合物進一步包括腺苷受體拮抗劑、視情況A
2AR拮抗劑。在一些實施例中，該等組合及組合物進一步包括醫藥上可接受之賦形劑。
藉助非限制性實例，本文揭示之ENT1抑制劑、檢查地抑制劑、腺苷受體拮抗劑、組合基組合物可各自獨立地呈適於經口投與、適於非經腸投與(例如藉由靜脈內、肌內或皮下注射或靜脈內輸注)、適於局部投與(包含經眼)、適於藉由吸入、藉由皮膚貼劑、藉由植入物、藉由栓劑等投與之形式。該等適宜投與形式-端視投與方式，其可為固體、半固體或液體-以及其製備中所使用之方法及載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所明瞭；參照
Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。
在一些實施例中，該等製劑包含用於以濃注形式投與及/或用於連續投與之錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠、軟膏、乳霜、洗劑、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、滴劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑(其通常在使用之前重構)，其可使用自身適用於該等調配物之諸如以下等載劑、賦形劑及稀釋劑進行調配：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、食用油、植物油及礦物油或其適宜混合物。
本文所闡述之ENT1抑制劑、檢查點抑制劑、腺苷受體拮抗劑、組合及組合物可視情況含有通常用於醫藥組合物之其他物質或與其混合，該等物質係例如潤滑劑、潤濕劑、乳化及懸浮劑、分散劑、崩解劑、增積劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、流動調節劑、釋放藥劑等。其亦可經調配以便快速、持續或延遲釋放其中含有之活性化合物。
一般而言，本文之ENT1抑制劑、檢查點抑制劑、腺苷受體拮抗劑、組合及組合物可根據醫藥化學中之已知方法製備。膠囊可藉由混合(例如)ENT1抑制劑與適宜載劑或稀釋劑並在膠囊中填充適量混合物來製備。一般載劑及稀釋劑包含(但不限於)惰性粉末狀物質，例如許多不同種類之澱粉、粉末狀纖維素(包含結晶及微晶纖維素)、糖(例如糖、甘露醇及蔗糖)、穀粉及類似可食用粉末。
錠劑可藉由直接壓縮、藉由濕式造粒或藉由幹式造粒來製備。其調配物可納入稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及化合物。稀釋劑包含(例如)各種類型之澱粉、乳糖、甘露醇、高嶺土(kaolin)、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(例如氯化鈉)及粉末狀糖。亦可使用粉末狀纖維素衍生物。錠劑黏合劑係諸如以下等物質：澱粉、明膠及糖(例如乳糖、果糖、葡萄糖及諸如此類)。天然及合成樹膠亦方便，包括阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及諸如此類。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可用作黏合劑。
在錠劑調配物中可能需要潤滑劑來防止錠劑與沖孔器在模具中黏著。潤滑劑可選自諸如以下等光滑固體：滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑係在潤濕時膨脹而使錠劑破裂並釋放化合物之物質。其包含澱粉、黏土、纖維素、藻膠及樹膠。可使用例如玉米及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木質纖維素、粉末狀天然海綿、陽離子交換樹脂、海藻酸、瓜爾膠(guar gum)、柑橘渣及羧基甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可使用糖作為矯味劑及密封劑或使用成膜保護劑來塗覆以改良錠劑之溶解性。舉例而言，藉由將諸如甘露醇等物質用於調配物亦可將ENT1抑制劑、檢查點抑制劑、腺苷受體拮抗劑、組合及組合物調配為咀嚼錠劑。
在期望作為栓劑投與本發明ENT1抑制劑、檢查點抑制劑、腺苷受體拮抗劑、組合或組合物時，可使用基質。可可脂可用作栓劑基質，其可藉由添加蠟來改質以使其熔點稍微升高。業內廣泛使用包括(例如)不同分子量之聚乙二醇之水可混溶栓劑基質。
可藉由適當調配物延遲或延長本發明ENT1抑制劑、檢查點抑制劑、腺苷受體拮抗劑、組合及組合物之效應。舉例而言，可製備緩慢可溶性糰粒並將其納入錠劑或膠囊或作為緩慢釋放可植入裝置。該技術亦包含製備若干不同溶解速率之糰粒並用糰粒之混合物填充膠囊。可使用抵抗可預測時間段之溶解之膜來塗覆錠劑或膠囊。甚至可藉由將本發明化合物溶解或懸浮於允許其在血清中緩慢分散之油性或乳化媒劑中來製備長效非經腸製劑。
在一些實施例中，本發明ENT1抑制劑、檢查點抑制劑、腺苷受體拮抗劑、組合及組合物呈單位劑型，且可適宜地包裝於(例如)盒、泡罩、小瓶、瓶、藥袋、安瓿(ampoule)或任一其他適宜單劑量或多劑量持器或容器(其可經適當標記)，其視情況具有一或多個含有產品資訊及/或使用說明之插頁。
在一些實施例中，ENT1抑制劑以約2.5 mg至約160 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以下列之日劑量投與：約2.5 mg至約160 mg、約2.5 mg至約155 mg、約2.5 mg至約150 mg、約2.5 mg至約145 mg、2.5 mg至約140 mg、約2.5 mg至約135 mg、約2.5 mg至約130 mg、約2.5 mg至約125 mg、約2.5 mg至約120 mg、約2.5 mg至約115 mg、2.5 mg至約110 mg、約2.5 mg至約105 mg、約2.5 mg至約100 mg、約2.5 mg至約95 mg、2.5 mg至約90 mg、約2.5 mg至約85 mg、約2.5 mg至約80 mg、約2.5 mg至約75 mg、約2.5 mg至約70 mg、約2.5 mg至約65 mg、約2.5 mg至約60 mg、約2.5 mg至約55 mg、約2.5 mg至約50 mg、約2.5 mg至約45 mg、約2.5 mg至約40 mg、約2.5 mg至約35 mg、約2.5 mg至約30 mg、約2.5 mg至約25 mg、約2.5 mg至約20 mg、約2.5 mg至約15 mg、約2.5 mg至約10 mg或約2.5 mg至約5 mg。
在一些實施例中，ENT抑制劑以下列之日劑量投與：約2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg 、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、101 mg、102 mg、103 mg、104 mg、105 mg、106 mg、107 mg、108 mg、109 mg、110 mg、111 mg、112 mg、113 mg、114 mg、115 mg、116 mg、117 mg、118 mg、119 mg、120 mg、121 mg、122 mg、123 mg、124 mg、125 mg、126 mg、127 mg、128 mg、129 mg、130 mg、131 mg、132 mg、133 mg、134 mg、135 mg、136 mg、137 mg、138 mg、139 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg或160 mg。在一些實施例中，ENT抑制劑以約2.5 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約5 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約10 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約20 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約 30 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約40 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約45 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約50 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約60 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約70 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約 80 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約90 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約100 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約110 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約120 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約130 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約140 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約150 mg之日劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以約160 mg之日劑量投與。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以下列之日劑量(游離鹼)投與：約2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg 、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、101 mg、102 mg、103 mg、104 mg、105 mg、106 mg、107 mg、108 mg、109 mg、110 mg、111 mg、112 mg、113 mg、114 mg、115 mg、116 mg、117 mg、118 mg、119 mg、120 mg、121 mg、122 mg、123 mg、124 mg、125 mg、126 mg、127 mg、128 mg、129 mg、130 mg、131 mg、132 mg、133 mg、134 mg、135 mg、136 mg、137 mg、138 mg、139 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg或160 mg。
在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約2.5 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約5 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約10 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約20 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約30 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約40 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約45 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約50 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約60 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約70 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約80 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約90 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約100 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約110 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約120 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約130 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約140 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約150 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其鹽、水合物或溶劑合物以約160 mg (游離鹼)之日劑量投與。
在一些實施例中，ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物，例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以下列之日劑量(游離鹼)投與：約2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg 、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、101 mg、102 mg、103 mg、104 mg、105 mg、106 mg、107 mg、108 mg、109 mg、110 mg、111 mg、112 mg、113 mg、114 mg、115 mg、116 mg、117 mg、118 mg、119 mg、120 mg、121 mg、122 mg、123 mg、124 mg、125 mg、126 mg、127 mg、128 mg、129 mg、130 mg、131 mg、132 mg、133 mg、134 mg、135 mg、136 mg、137 mg、138 mg、139 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg或160 mg。
在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約2.5 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約5 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約10 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約20 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約30 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約40 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約45 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約50 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約60 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約70 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約80 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約90 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約100 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約110 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約120 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約130 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約140 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約150 mg (游離鹼)之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物(例如結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物)以約160 mg (游離鹼)之日劑量投與。
在一些實施例中，ENT抑制劑在治療週期期間以每天一次投與。在一些實施例中，ENT抑制劑在治療週期期間以每天兩次(BID)投與。
在一些實施例中，治療包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個治療週期。在一些實施例中，治療包括至少一個21-28天之治療週期。在一些實施例中，治療週期係21、22、23、24、25、26、27或28天。在一些實施例中，治療週期為21天。在一些實施例中，治療週期為28天。
在一些實施例中，ENT抑制劑在治療週期期間連續投與。在一些實施例中，ENT抑制劑在治療週期期間間歇性地投與。在一些實施例中，在21-天週期中間歇性投藥包括5天之ENT抑制劑治療及2天之無ENT抑制劑治療。在一些實施例中，在28-天週期中間歇性投藥包括3週之ENT抑制劑治療及1週之無ENT抑制劑治療。
在一些實施例中，ENT抑制劑在治療週期期間以相同劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑以遞增濃度之劑量(亦即，增加劑量)投與。在此情形下，可藉由特定增量或藉由可變增量增加後續劑量直至達到最大劑量為止，在此時間點可停止或可繼續以最大劑量投與。在一些實施例中，ENT抑制劑在第一週以約5 mg投與、在第二週以10 mg投與、等等。
在一些實施例中，該ENT抑制劑係經口投與。在一些實施例中，ENT抑制劑作為錠劑及/或膠囊投與。
在一些實施例中，若患者發生與投與ENT1抑制劑有關之不良事件或處於發生其之風險下，則治療進一步包括投與能夠治療、預防、延遲、減小或減輕不良事件之發生或發生之風險之藥劑。可在開始使用ENT1抑制劑治療之前(例如，作為預防以預防或減小發生不良事件之風險)或在使用ENT1抑制劑治療期間或其後(例如，因應於不良事件之發生)將該藥劑投與患者。在一些實施例中，不良事件包括頭痛、疼痛、噁心及/或嘔吐。在一些實施例中，該藥劑係投與以抵抗頭痛、疼痛、噁心及/或嘔吐之藥物。
在一些實施例中，在開始使用ENT1抑制劑治療之前，將能夠治療、預防、延遲、減小或減輕不良事件之發生或發生之風險之藥劑以一或多個劑量投與患者作為不良事件的預防性治療。
在一些實施例中，將能夠治療、預防、延遲、減小或減輕不良事件之發生或發生之風險之藥劑與一或多個劑量之ENT1抑制劑組合投與患者作為不良事件的預防性治療。可以一或多個劑量連續(在ENT1抑制劑之前及/或之後)及/或與ENT1抑制劑同時投與該藥劑。
在一些實施例中，若患者發生與投與ENT1抑制劑有關之不良事件，則向患者投與能夠治療、預防、延遲、減小或減輕不良事件之發生或發生之風險之藥劑。在一些實施例中，治療包括以治療量或足以部分地或完全緩解或改善不良事件(例如CRS)或其症狀之量來投與該藥劑。
在一些實施例中，在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個等劑量之ENT抑制劑之前、同時及/或之後投與藥劑。在一些實施例中，在所有劑量之ENT抑制劑之前、同時及/或之後投與藥劑。在一些實施例中，在至少一個劑量之ENT抑制劑之前及/或在之後至少30分鐘投與藥劑。在一些實施例中，在至少一個劑量之ENT抑制劑之30分鐘前投與藥劑。
在一些實施例中，該藥劑包括止吐藥、止痛藥及/或咖啡因。
在一些實施例中，止痛包括非類固醇抗發炎性藥物(NSAID) (例如，雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、塞來昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib))、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺酚(acetaminophen)、抗抑鬱藥(例如，阿米替林(amitriptyline)、杜洛西汀(duloxetine))、抗癲癇藥(例如，加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(prefabalin))及/或利多卡因(lidocaine)。
在一些實施例中，止吐藥包括抗膽鹼能劑，例如莨菪鹼(hyoscyamine)、甲溴東莨菪鹼(methscopolamine)、東莨菪鹼(scopolamine)；抗組胺，例如賽克力嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、杜西拉明(doxylamine)、羥嗪(hydroxyzine)、敏克靜(meclizine)、異丙嗪(promethazine)；大麻素受體激動劑，例如屈大麻酚(dronabinol)、納比隆(nabilone)、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)；多巴胺(dopamine)受體拮抗劑，例如氯普麻(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)；血清素5-HT3受體拮抗劑，例如阿洛司瓊(alosetron)、多拉司瓊(dolasetron)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)；物質P/神經激肽1受體拮抗劑，例如阿瑞匹坦(aprepitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福奈妥匹坦(fosnetupitant)、羅拉匹坦(rolapitant)；或各種各樣之止吐藥劑，例如胺磺必利(amisulpride)、地塞米松(dexamethasone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、曲美苄胺(trimethobenzamide)。
在一些實施例中，該藥劑係經口投與。在一些實施例中，該藥劑作為錠劑及/或膠囊投與。在一些實施例中，該藥劑係咖啡因。在一些實施例中，咖啡因作為錠劑或膠囊經口投與。在一些實施例中，咖啡因係在飲料或食物中投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑以約200 mg至約400 mg之劑量投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以約200 mg之量投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑係每天、每週、每兩週、每三週或每四週投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑之投藥間隔係每三週一次。
在一些實施例中，檢查點抑制劑以IV輸注投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係帕博利珠單抗。
在一些實施例中，本文揭示包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之部件的套組。在一些實施例中，該部件的套組進一步包括產品插頁。在一些實施例中，插入指導個人在投與檢查點抑制劑之前、同時或之後投與ENT1抑制劑。在一些實施例中，本文揭示包括ENT1抑制劑、檢查點抑制劑及腺苷受體拮抗劑之部件的套組。在一些實施例中，該部件的套組進一步包括產品插頁。在一些實施例中，插入指導個人在投與檢查點抑制劑及/或腺苷受體拮抗劑之前、同時或之後投與ENT1抑制劑。
在一實施例中，本發明提供如本文所闡述部件的套組以用於本文所闡述之任何方法。在一些實施例中，該部件的套組用於治療癌症。本發明進一步提供如本文所闡述部件的套組之用途以用於製造用於治療癌症之藥劑。本發明進一步提供治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與含於如本文所闡述部件的套組內之ENT1抑制劑及檢查點抑制劑及視情況腺苷受體拮抗劑。
E. 方法及用途在一些實施例中，本文揭示逆轉腺苷-介導之抑制T細胞增殖及/或生存力之方法，其包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。在一些實施例中，本文揭示逆轉抑制腺苷-介導之T細胞之抗原特異性殺死活性之方法，其包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。在一些實施例中，本文揭示逆轉腺苷-介導之抑制細胞介素產生之方法，其包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。在一些實施例中，逆轉腺苷-介導之抑制發生在癌症中。
在一些實施例中，本文揭示治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。在一些實施例中，本文揭示ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。在一些實施例中，本文所揭示之方法及用途進一步包括投與或使用腺苷受體拮抗劑。
業內已知各種癌症。可使用本文所闡述之方法治療之癌症包含實體癌及非實體癌症，尤其良性及惡性實體腫瘤及良性及惡性非實體腫瘤。癌症可為轉移性或非轉移性。癌症可為家族性或散發性。
在一些實施例中，癌症係實體腫瘤。如本文中所使用，與擴散性浸潤組織而不形成質量之癌症(或惡性腫瘤)相反，術語「實體癌症」涵蓋形成離散腫瘤質量之任何癌症(亦稱為惡性腫瘤)。
實體腫瘤之實例包含(但不限於)：膽管癌、腦癌(包含膠質母細胞瘤及髓母細胞瘤)、乳癌、類癌、子宮頸癌、絨膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、膠質瘤、頭頸癌、上皮內贅瘤(包含鮑恩病(Bowen’s disease)及佩吉特氏病(Paget’s disease))、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、口腔癌(包含鱗狀細胞癌瘤)、卵巢癌(包含彼等源自上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間質細胞者)、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(包含腺癌及維爾姆斯腫瘤(Wilms tumor))、肉瘤(包含平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包含黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、睪丸癌(包含胚細胞腫瘤(精原細胞瘤及非精原細胞瘤，例如畸胎瘤及絨毛膜癌))、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤及甲狀腺癌(包含甲狀腺腺癌及髓樣癌瘤)及尿路上皮癌。
在另一實施例中，癌症係實體癌。非實體腫瘤之實例包含(但不限於)血液贅瘤。如本文所使用，血液贅瘤係專業術語，其包括淋巴病症、骨髓病症及AIDS相關性白血病。
淋巴病症包含(但不限於)急性淋巴球性白血病及慢性淋巴增殖性病症(例如，淋巴瘤、骨髓瘤及慢性淋巴性白血病)。淋巴瘤包含(例如)何傑金氏病(Hodgkin’s disease)、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)及淋巴細胞性淋巴瘤。慢性淋巴性白血病包括(例如) T細胞慢性淋巴性白血病及B細胞慢性淋巴性白血病。
在一些實施例中，癌症之特徵為腫瘤微環境(TME)中之高濃度之腺苷。在一些實施例中，癌症係選自乳癌、類癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及尿路上皮癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些所述實施例中，乳癌係三重陰性乳癌。
在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑及視情況腺苷受體拮抗劑之前、同時或之後投與ENT1抑制劑。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑及視情況腺苷受體拮抗劑之前投與ENT1抑制劑。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑及視情況腺苷受體拮抗劑同時投與ENT1抑制劑。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑及視情況腺苷受體拮抗劑之後投與ENT1抑制劑。在一些實施例中，舉例而言，在21-天週期之第1天，ENT1抑制劑在投與檢查點抑制劑之後約30分鐘至約1小時投與，。
端視欲治療之病況及投與途徑，可以單一日劑量、分成一或多個日劑量或基本上連續(例如使用滴注)投與活性化合物。
本發明ENT1抑制劑、檢查點抑制劑、腺苷受體拮抗劑、組合或組合物可經口投與。舉例而言，在一些實施例中，ENT抑制劑係經口投與。在一實施例中，在經口投與時，本發明組合或組合物不與食物一起投與。在一實施例中，在經口投與時，本發明組合或組合物與膳食及/或水一起投與。在另一實施例中，本發明組合或組合物分散於水或果汁(例如，蘋果汁或橙汁)或任何其他液體中且作為溶液或懸浮液經口投與。在一些實施例中，ENT抑制劑在膳食(亦即，早餐及/或晚餐)之約30分鐘至約1小時內投與。
本文揭示之ENT1抑制劑、檢查點抑制劑、腺苷拮抗劑、組合或組合物亦可經真皮內、經肌內、經腹膜腔內、經皮膚、經靜脈內、經皮下、經鼻內、經硬膜外、經舌下、經腦內、經陰道、經皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入或局部施加至耳、鼻、眼睛或皮膚。舉例而言，在一些實施例中，檢查點抑制劑係經靜脈內投與。投與模式取決於護理醫師之判斷力，且可部分地端視醫學病況之位點而定。
在一實施例中，在投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑以及視情況腺苷受體拮抗劑之前個體已接受至少一種先前治療性治療。在一實施例中，在投與至少一種先前治療性治療之後及在投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑以及視情況腺苷受體拮抗劑之前，個體已接受至少一種先前治療性治療且有所進展。在一實施例中，先前治療性治療係選自由以下組成之群：化學療法、免疫療法、輻射療法、幹細胞移植、激素療法及手術。
所列舉實施例
實施例 1. 一種ENT1抑制劑與檢查點抑制劑之組合。
實施例 2. 一種包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之醫藥組合物。
實施例 3. 一種包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之部件的套組。
實施例 4. 一種逆轉腺苷-介導之抑制T細胞增殖及/或生存力之方法，其包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。
實施例 5. 一種逆轉腺苷-介導之抑制T細胞之抗原特異性殺死活性之方法，其包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。
實施例 6. 一種逆轉腺苷-介導之抑制細胞介素產生之方法，其包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。
實施例 7. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要個體投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。
實施例 8. 一種ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
實施例 9. 如實施例1至8中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中檢查點抑制劑並非抗TIGIT抗體。
實施例 10. 如實施例1至9中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中檢查點抑制劑選自PD1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑。
實施例 11. 如實施例1至10中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中檢查點抑制劑係PD1抑制劑。
實施例 12. 如實施例1至11中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中檢查點抑制劑係選自帕博利珠單抗、尼沃魯單抗、阿替珠單抗、多塔利單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及奧普杜阿格。
實施例 13. 如實施例1至12中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中ENT1抑制劑係式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中
R
1選自由以下組成之群：
及
各R
2獨立地係選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-NHR
3、-OR
3、-R
3、-C(O)R
3、-CO
2R
3、C(O)N(R
3)
2、-CH
2C(O)N(R
3)
2、-S(O)
2R
3及-CN；
或R
2之兩個實例與其連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環；
各R
3獨立地係選自不存在、-H、側氧基、ALK、苯基、雜環基及雜芳基；
R
4係選自由以下組成之群：
及
各U獨立地係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R
3)-、-C(O)O-、-C(O)N(R
3)-及
各R
x獨立地係選自伸烷基；
V
1係選自-C(R
3)-及-N-；
各V
2獨立地係選自-C(R
3)=、-N(R
3)-、-N=及-O-；
V
3係選自–C=及-N-；且
Z係C或N，
其中ALK係未經取代烷基或經取代烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
實施例 14. 如實施例1至12中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中ENT1抑制劑係式(II)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中
R
1係選自由以下組成之群：ALK、環烷基、雜環基、
及
各R
2獨立地係選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR
3、-R
3、-CO
2R
3、C(O)N(R
3)
2、-CH
2C(O)N(R
3)
2、-S(O)
2R
3及-CN；
或R
2之兩個實例與其連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環；
各R
3獨立地係選自不存在、-H、ALK、苯基及雜芳基；
R
4係
或
X係選自由以下組成之群：-CH
2-、-CHF-及-CF
2-；
各U獨立地係選自由以下組成之群：-O-、-N(R
3)-、-C(O)O-、-C(O)N(R
3)-、
-C(O)-、-O-N=C(H)-及伸烷基；
各R
x獨立地係選自伸烷基；
V
1係選自-C(R
3)-及-N-；
各V
2獨立地係選自-C(R
3)=、-N(R
3)-、-N=及-O-；
V
3係選自–C=及-N-；
各Z獨立地係C或N；且
n
1係數值0或1，
其中ALK係未經取代烷基或經取代烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
實施例 15. 如實施例14之組合、組合物、套組、方法或用途，其中ENT1抑制劑係式(IIa)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中X係CH
2、CHF或CF
2。
實施例 16. 如實施例13至15中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中R
1係
。
實施例 17. 如實施例16之組合、組合物、套組、方法或用途，其中R
1係
。
實施例 18. 如實施例14至17中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該化合物係式(IIb)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
實施例 19. 如實施例13至18中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中U係-C(O)O-。
實施例 20. 如實施例13、14、16及17中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中R
4係
且R
4中之U係-C(O)O-或-C(O)NR
3-。
實施例 21. 如實施例14之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該化合物係式(IIa1)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
實施例 22. 如實施例1至14中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中ENT1抑制劑選自：
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
N-(7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(11R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯十三蕃-11-基酯
(10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯
(10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
5-胺甲醯基-7
4-氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(11Z,16E,10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯
(11Z,16E,10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯
(12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4-胺甲醯基-7
5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4-胺甲醯基-7
5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4-溴-7
5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
5-氯-7
4-氰基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12R)-苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(12S)-苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(Z)-苯甲醛O-(7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
12-羥基-7
4,7
5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
4-羥基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-異丙氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(甲基磺醯基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-苯氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-溴-3-氰基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-氟-4-甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
吡啶甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
菸鹼酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
吡嗪-2-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
6-羥基菸鹼酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
喹啉-5-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
噁唑-4-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
1H-1,2,3-三唑-4-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
乙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
環丙烷甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-甲基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4,4,4-三氟丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
環己烷甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
1-甲基六氫吡啶-4-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,3-二甲基環丁烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-(氧雜環丁-3-基)乙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(1R,5S,6R)-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
5-側氧基吡咯啶-3-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
1-苄基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-甲氧基環己烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2,6-二氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(三氟甲氧基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氰基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(二氟甲氧基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,5-二氯苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4-二氯苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2,3-二氯苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氰基-3-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(三氟甲基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,5-二氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4-二氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氰基-4-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氰基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氯-4-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(噁唑-5-基)苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4,5-二氯-2-氟苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3,4,5-三乙氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-甲氧基丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(1H-吡唑-1-基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-氰基丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-氰基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-乙醯胺基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(1H-四唑-1-基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(二甲基胺基)-4-側氧基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-乙醯胺基丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(甲基胺基)-4-側氧基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-嗎啉基-4-側氧基丁酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(4-氟苯氧基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4,4-二氟環己烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)丙酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3-甲氧基環己烷-1-甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
(E)-苯甲醛O-(7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
(E)-苯甲醛O-((12R)-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
(E)-苯甲醛O-((12S)-7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
12-羥基-7
4,7
5-二甲氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
(12R)-12-羥基-7
4,7
5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
(12S)-12-羥基-7
4,7
5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
7
4,7
5-二甲氧基-12-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
7
4,7
5-二甲氧基-12-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
7
4,7
5-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮，
及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
實施例 23. 如實施例1至14中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中ENT1抑制劑選自化合物1
化合物 1及其醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
實施例 24. 如實施例1至14中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中ENT1抑制劑選自化合物1
化合物1
及其醫藥上可接受之鹽。
實施例 25. 如實施例24之組合、組合物、套組、方法或用途，其中ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物。
實施例 26. 如實施例25之組合、組合物、套組、方法或用途，其中ENT1抑制劑係化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物。
實施例 27. 如實施例26之組合、組合物、套組、方法或用途，其中化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物係結晶。
實施例 28. 如實施例27之組合、組合物、套組、方法或用途，其中結晶化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。
實施例 29. 如實施例4至6中任一項之方法，其中逆轉腺苷-介導之抑制發生在癌症中。
實施例 30. 如實施例4至29中任一項之方法或用途，其中ENT1抑制劑在投與檢查點抑制劑之前、同時或之後投與。
實施例 31. 如實施例4至30中任一項之方法或用途，其中ENT1抑制劑係經口投與，視情況作為錠劑或膠囊。
實施例 32. 如實施例4至31中任一項之方法或用途，其中ENT1抑制劑在治療週期期間每天投與。
實施例 33. 如實施例4至32中任一項之方法或用途，其中ENT1抑制劑以每天一次或每天兩次(BID)投與。
實施例 34. 如實施例4至31中任一項之方法或用途，其中ENT1抑制劑在治療週期期間每天投與。
實施例 35. 如實施例4至34中任一項之方法或用途，其中ENT1抑制劑在治療週期期間以相同劑量投與。
實施例 36. 如實施例4至34中任一項之方法或用途，其中ENT1抑制劑以遞增濃度之劑量投與。
實施例 37. 如實施例4至36中任一項之方法或用途，其進一步包括投與能夠治療、預防、延遲、降低或減小不良事件發生或不良事件發生之風險之藥劑。
實施例 38. 如實施例37之方法或用途，其中該藥劑在使用ENT1抑制劑治療之前、使用該ENT1抑制劑治療之同時及/或之後投與。
實施例 39. 如實施例37或實施例38之方法或用途，其中該藥劑在至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或10個劑量之ENT抑制劑之前、同時及/或之後投與。
實施例 40. 如實施例37至39中任一項之方法或用途，其中該藥劑在至少一個劑量之ENT1抑制劑之至少30分鐘之前及/或之後投與。
實施例 41. 如實施例37至40中任一項之方法或用途，其中該藥劑包括止吐藥、止痛藥及/或咖啡因。
實施例 42. 如實施例41之方法或用途，其中該止痛藥包括非類固醇抗發炎性藥物(NSAID)、阿司匹林、乙醯胺酚、抗抑鬱藥、抗癲癇藥及/或利多卡因；且該止吐藥包括抗膽鹼能藥、抗組胺、大麻素受體激動劑、多巴胺受體拮抗劑、血清素5-HT3受體拮抗劑及/或物質P/神經激肽1受體拮抗劑。
實施例 43. 如實施例41之方法或用途，其中該藥劑係咖啡因。
實施例 44. 如實施例37至43中任一項之方法或用途，其中該藥劑係經口投與，視情況作為錠劑或膠囊。
實施例 45. 如實施例37至43中任一項之方法或用途，其中該藥劑在飲料或食物中投與。
實施例 46. 如實施例4至45中任一項之方法或用途，其中ENT1抑制劑與膳食及/或飲料(例如水)一起投與。
實施例 47.如實施例7至46中任一項之方法或用途，其中該癌症之特徵為腫瘤微環境(TME)中之高濃度之腺苷。
實施例 48.如實施例7至47中任一項之方法或用途，其中該癌症係選自乳癌、類癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及尿路上皮癌。
實施例 49.如實施例7至48中任一項之方法或用途，其中該癌症係乳癌。
實施例 50.如實施例49之方法或用途，其中該乳癌係三陰性乳癌。
實施例 51.如實施例7至49之方法或用途，其中該癌症係實體腫瘤癌症。
實施例 52. 如實施例1至3或9至28中任一項之組合、組合物或套組，其進一步包括腺苷受體拮抗劑。
實施例 53. 如實施例4至51中任一項之方法或用途，其進一步包括投與腺苷受體拮抗劑。
實例 某些 ENT1 抑制劑之製備 分析方法
(1) X射線粉末繞射(XRPD)
在以下實例中，除非另外陳述，否則在具有PIXcel檢測器(128個通道)之PANalytical X’pert pro上實施XRPD分析，在3與35° 2θ之間掃描試樣。將材料輕輕研磨(若需要)以釋放任何團聚體並裝載至具有Mylar聚合物膜之多孔板上以支撐試樣。然後將多孔板置於繞射儀上且使用40 kV / 40 mA產生器設定使用以透射模式(步長大小0.0130° 2θ，步長時間18.87s)運行之Cu K輻射(α1 λ = 1.54060 Å；α2 = 1.54443 Å；β = 1.39225 Å；α1 : α2比率 = 0.5；使用X射線鏡子自光束去除大多數(若非全部) β輻射)來分析。將數據可視化且使用HighScore Plus 4.7桌面應用(PANalytical, 2017)來生成影像。
(2)單晶X射線繞射(SCXRD)
在實例4中，選擇適宜晶體且將其安裝於耐綸(nylon)環中同時保護於帕拉通(paratone)油之保護層中。在295K及100K之溫度下收集兩個數據組。在兩種情形下，使用配備有Photon III檢測器之Bruker D8 Venture繞射儀在無快門模式操作下使用Cu-Kα輻射(1.54178 Å)收集數據。在闡述所有非氫原子各向異性之熱移動之前，所有非氫原子皆定位於傅裡葉(Fourier)圖中且精修其位置。
在具有ShelXT (固有相位)結構解析程式之Olex2軟體包中解析結構且利用ShelXL精修包使用最小二乘解來精修該結構。參見Dolomanov, O.V.等人，
J. Appl. Cryst., 2009, 42, 339-341；Sheldrick, G.M.,
Acta Cryst., 2015, A71, 3-8；及Sheldrick, G.M.,
Acta Cryst., 2015, C71, 3-8。收集、解析並在三斜空間群P1中精修數據。
將一系列其餘部分應用至最終精修。使用1.2倍之固定Uiso精修所有CH及CH
2基團，且使用1.5倍之固定Uiso精修所有CH
3基團。陰離子在於100K下收集之結構中無序且其經建模如下：- S4在兩個位置無序且經建模為0.44佔有；O300、O302及O303在兩個位置無序及經建模為0.55佔有。
針對在295 K收集之結構，發現最高殘餘傅裡葉峰為0.75 e.Å
-3(距離O302約2.43 Å)且發現最深之傅裡葉孔為-0.72 e.Å
-3(距離S2約0.62 Å)。
針對在100 K收集之結構，發現最高殘餘傅裡葉峰為0.63 e.Å
-3(距離H4WA約0.51 Å)且發現最深之傅裡葉孔為-1.17 e.Å
-3(S2約0.61 Å)。
使用下列參數獲得295K下之結構之晶體數據：C
33H
55N
3O
19S
2* (
M= 858.89 g/mol)：三斜、空間群
P1 (no. 1)、
a= 9.669(2) Å、
b= 12.439(3) Å、
c= 18.717(4) Å、α = 102.143(13)°、
β= 94.505(14)°、γ = 110.746(12)°、
V= 2029.0(8) Å
3、
Z= 2
T= 295(2) K、μ(CuKα) = 1.896 mm
‑1、
Dcalc= 1.406 g/cm
3、59429個反射量測(4.898 ≤ 2Θ≤ 133.718)、13898個獨特值(
R int= 0.0790, R
sigma= 0.0782)，其用於所有計算中。最終
R 1為0.0835 (＞2σ(I))且
wR2為0.2767 (所有數據)。*計算式與報告式之不同在於未定位之兩個氫原子及一個氧原子
使用下列參數獲得100K下之結構之晶體數據：C
33H
57N
3O
20S
2(
M= 879.93 g/mol)：三斜、空間群 P1 (no. 1)、
a= 9.6794(2) Å、
b= 12.3886(2) Å、
c= 18.4016(4) Å、
α= 101.6708(8)°、
β= 94.7448(8)°、
γ= 110.7514(8)°、
V= 1991.88(7) Å
3、
Z= 2、
T= 100.0 K、μ(CuKα) = 1.962 mm-1、
Dcalc= 1.467 g/cm3、97841個反射量測(4.974° ≤ 2Θ≤ 144.29°)、15198個獨特值(
R int= 0.0299, R
sigma= 0.0202)，其用於所有計算中。最終
R 1為0.0586 (I ＞ 2σ(I))且
wR 2為0.1597 (所有數據)。
(3)熱重分析/差示掃描量熱法(TGA/DSC)，亦稱為熱重/差示掃描量熱法(TG/DSC)
在以下實例中，為量測TGA/DSC，將2至10 mg之材料添加至預稱重之開口鋁盤中且裝載至TA Instruments Discovery SDT 650自動同步DSC中並保持在室溫下。然後以10℃/min之速率自30℃至400℃加熱試樣，在此時間期間記錄試樣重量之變化以及熱流反應(DSC)。使用200 cm
3/min之流速之氮作為試樣吹掃氣體。
(4)差示掃描量熱法(DSC)
方法 A ：在實例1中，將1至5 mg之材料稱重至鋁DSC盤中且使用穿孔鋁蓋非密封性地密封。然後將試樣盤裝載至TA DSC2500中及保持在20℃下。一旦獲得穩定熱流反應，以10℃/min之掃描速率將試樣及參考加熱至200℃之上限溫度且監測所得熱流反應。將試樣在上限溫度保持3分鐘，然後以10℃/min將其冷卻至20℃，以10℃/min再加熱至上限溫度，且然後以相同速率再次冷卻至20℃。使用50 cm
3/min之流速之氮作為吹掃氣體。
方法 B ：在實例3中，將1至5 mg之試樣稱重至鋁DSC盤中且使用鋁蓋非密封性地密封。然後將試樣盤裝載至配備有RC90冷卻器之TA Instruments Discovery DSC 2500差示掃描量熱儀中。以10℃/min之掃描速率將試樣及參考加熱至190℃且監測所得熱流反應。以10℃/min將試樣再冷卻至-80℃且然後再加熱至190℃。使用50 cm
3/min之流速之氮作為吹掃氣體。
(5)核磁共振光譜術(NMR)
方法 A ：在實例1中，在Bruker AV500上實施
1H NMR實驗(頻率：500 MHz針對質子)。在d
4-甲醇中實施實驗且將試樣製備為約5 mM濃度。
方法 B ：在實例3中，在配備有DCH冷凍探針之Bruker AVIIIHD光譜儀上在針對質子之500.12MHz下操作來實施NMR實驗。在d
4-甲醇中實施實驗且將各試樣製備為約10 mM濃度。使用1,3,5-三甲氧基苯作為外標來實施定量NMR分析；針對為游離鹼之化合物1試樣在d
4-甲醇中實施實驗，且針對二(硫酸氫鹽)試樣在DMSO-d
6中實施。
(6)紅外光譜術(IR)
在以下實例中，在Bruker ALPHA P光譜儀上實施紅外光譜術。將足量材料置於光譜儀之板之中心且使用下列參數獲得光譜：
解析度：4 cm
-1背景掃描時間：16次掃描
試樣掃描時間：16次掃描
數據收集：4000至400 cm
-1結果光譜：透射率
軟體：OPUS第6版
(7)偏振光顯微術(PLM)
在實例3中，使用配備有交叉極化透鏡及Motic相機之Olympus BX50顯微鏡來測定結晶度(折射率)之存在。使用Motic Images Plus 2.0捕獲影像。除非另外陳述，否則所有影像皆使用20×物鏡來記錄。
(8)熱台光顯微術(HSM)
在實例5中，使用具有經連結控制器單元之經校準Linkam THM600熱台目測監測熱事件，其中控制器單元偶合至配備有Motic相機及影像捕獲軟體(Motic Images Plus 3.0)之Olympus BH2顯微鏡。大約0.5 mg之材料置於顯微鏡蓋玻片上且以10℃ / min之速率加熱，並以常規間隔獲取影像以記錄任何熱轉變。除非另外陳述，否則所有影像皆使用20×物鏡來記錄。
(9)卡爾-費希爾(Karl Fischer)庫侖滴定(KF)
在以下實例中，使用In Motion KF自動採樣儀或直接添加方法量測KF滴定。經由下列程序實施In Motion KF自動採樣儀。將15至20 mg之固體稱重至10 mL玻璃小瓶中且使用螺帽緊密密封。在130℃下使用Mettler Toledo C30SX及InMotion KFOven自動採樣儀分析試樣。一式兩份分析試樣且報告平均水分含量。其他細節參見下表。
| 空白 | 爐溫/℃ | 130 |
| 漂移源 | 測定 | |
| 最大開始漂移/ µg/min | 10 | |
| 載氣流速/ mL/min | 80 | |
| 傳送管加熱 | 無 | |
| 混合時間/ s | 60 | |
| 攪拌速度/ % | 45 | |
| 終點漂移/ s | 10 (延遲時間) | |
| 最大滴定時間/ s | 600 | |
| 試樣 | 爐溫/℃ | 130 |
| 漂移源 | 測定 | |
| 最大開始漂移/ µg/min | 10 | |
| 載氣流速/ mL/min | 80 | |
| 混合時間/ s | 60 | |
| 攪拌速度/ % | 45 | |
| 終點漂移/ s | 10 (延遲時間) | |
| 最大滴定時間/ s | 600 |
直接添加方法經由下列程序來實施。將15至20 mg之固體材料準確地稱重至小瓶中。然後手動將固體引入Mettler Toledo C30緊湊滴定器之滴定池中。在添加固體之後將小瓶重新稱重並將添加之固體之重量輸入儀器中。一旦試樣完全溶於池中即開始滴定。水含量由儀器自動計算為百分比且印刷數據。
(10)動態蒸氣吸附(DVS)
方法 A ：在實例5中，將大約5至15 mg之試樣置於網狀蒸氣吸附天平盤中且裝載至Surface Measurement Systems之DVS Intrinsic或DVS Advantage動態蒸氣吸附天平中。試樣自40–90%相對濕度(RH)以10%增量沿斜坡曲線上升，在25℃下在各步驟維持試樣直至達成穩定重量為止(dm/dt 0.004%、最小步驟長度30分鐘、最大步驟長度500分鐘)。在完成吸附循環之後，使用相同程序將試樣乾燥至0% RH且然後重新實施第二吸附循環至40% RH。實施兩個循環。繪製吸附/解吸附循環期間之重量變化之圖形，允許確定試樣之吸濕性質。然後對殘餘固體實施XRPD分析。
方法 B ：在實例1中，將大約10至20 mg之試樣置於網狀蒸氣吸附天平篩盤中且裝載至Surface Measurement Systems之DVS Intrinsic或DVS Advantage動態蒸氣吸附天平中。試樣自40–90%相對濕度(RH)以10%增量沿斜坡曲線上升，在25℃下在各步驟維持試樣直至達成穩定重量為止(dm/dt 0.004%、最小步驟長度30分鐘、最大步驟長度500分鐘)。在完成吸附循環之後，使用相同程序將試樣乾燥至0% RH且然後重新實施第二吸附循環至40% RH。實施兩個循環。繪製吸附/解吸附循環期間之重量變化之圖形，允許確定試樣之吸濕性質。
(11) 高效液相層析-紫外檢測(HPLC-UV)
除非另外指示，否則在以下實例中，使用下列實驗參數及條件實施HPLC-UV：
管柱：Waters XSelect CSH Fluoro-Phenyl 150 × 4.6 mm, 2.5 μm
流動相A：於水中之0.1% TFA
流動相B：於乙腈中之0.1% TFA
稀釋劑：甲醇
自動採樣儀溫度：5℃
流速：1.0 mL/min
運行時間：30分鐘
柱溫：30℃ (± 1℃)
柱壓：110巴(開始運行時)
注射體積：5 μL
試樣濃度：0.5 mg/mL
檢測：266 nm
取樣速率：50 Hz
梯度程式：
| 時間 (min) | 流動相 A (%) | 流動相 B (%) |
| 0.0 | 95 | 5 |
| 5.0 | 75 | 25 |
| 18.0 | 65 | 35 |
| 20.0 | 50 | 50 |
| 22.0 | 5 | 95 |
| 25.0 | 5 | 95 |
| 25.1 | 95 | 5 |
| 30.0 | 95 | 5 |
(12)氣相層析(GC)
在實例3中，使用配備有Tri-Plus 300頂部空間採樣儀之Thermo Trace 1300 GC實施氣相層析。使用以下參數：
管柱：Agilent J&W DB-624 30 m × 0.32 mm, 1.8 μm d.f.或等效品
爐溫：35℃ (保持0.5 min)以16.5℃/min至45℃，以5.0℃/min至70℃，以30.0℃/min至220℃
流速：2.2 mL/min (恆定流動)
載氣：氫
稀釋劑：DMA
注射模式：分流
注射溫度：225℃
分流注射比率：20：1
檢測器溫度：250℃
檢測器氫：30.0 mL/min
檢測器空氣：400 mL/min
補充氣體流速：40.0 mL/min
補充氣體：氮
使用以下頂部空間參數：
爐溫：100℃
環溫度：110℃
傳送管線溫度：150℃
小瓶平衡時間：10.0 min
加壓模式：壓力
輔助壓力：100 kPa (氮)
加壓時間：0.2 min
環填充模式：壓力
環壓力：50 kPa
環平衡時間：0.2 min
環體積：1 mL
注射時間：0.5 min
小瓶振盪：高
GC循環時間：21 min。
(13) 拉曼光譜術
在實例2中，使用Wasatch 785 nm光譜儀及BlazeMetrics 900探針實施拉曼光譜術。將欲分析材料與探針窗口接觸且使用下列參數進行量測：
波數：約2021 – 218 cm
-1累積：2
積分時間：2000 ms
小心保護試樣免於外部光源。
(14)粒度分佈
在實例3中，使用Mastersizer 2000儀器量測固體之粒度分佈且該方法詳述於下文中。
| 分散劑 | 於庚烷中之0.05% w/v司盤85 (span 85) |
| 濃度 | 100mg in 10mL分散劑 |
| 攪拌器速度 | 2000 rpm |
| 超音波時間 | 30秒 |
| 預量測延遲 | 1分鐘 |
| 量測時間 | 10秒 |
| 背景量測時間 | 10秒 |
| 量測循環 | 3 |
| 遮蔽率 | 5-20% |
| 分析模型 | 一般模型 |
| 靈敏度 | 正常 |
| 分散劑折射率 | 1.39 |
| 材料大小吸收 | 0.01 |
| 材料 R.I. | 1.58 |
實例 1. 結晶形式 2 之化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物之製備 1在此製備方法中，將化合物1 (其為游離鹼)及6體積之IPA/水 (75:25% v/v)之試樣添加至20 mL閃爍小瓶。以於2體積之IPA/水(75:35% v/v)中之溶液形式添加2.05莫耳當量之硫酸。在40℃下將溶液攪拌約一小時。然後將溫度以0.1℃/min坡度及各步驟之間之一小時保持時間在40℃與5℃之間循環。在循環約48小時之後，仍觀察到澄清溶液。在40℃添加最多6體積之反溶劑(tBME)以促進沈澱。將實驗物(現為漿液)進一步溫度循環24小時。然後經由真空過濾分離固體並在真空下在約40℃下乾燥48小時。對潮濕及乾燥固體二次取樣並藉由XRPD分析且其展示為如
圖 2中所展示之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。TG/DSC數據展示對應於67℃起始之吸熱事件之7.3%之質量損失，此可能因水損失(近似3.6莫耳當量之水) (
圖 3)。DSC展示在144℃起始之吸熱，其與熔融事件(
圖 4)一致而在TG/DSC數據中觀察到具有130℃之起始之小熔融事件。
KF分析展示6.74%之水含量。
1H-NMR與化合物1 (游離鹼)結構一致且峰位移指示鹽形成(
圖 5)。DVS實驗(
圖 6 及圖 7)在介於0與10% RH之間展示約6.3%之吸水率且隨著RH自10%上升至80%吸水率逐漸增加1.7%。
實例 2. 結晶形式 2 之化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物之製備 2將大約1.5 g之化合物1添加至三個20 mL閃爍小瓶中。將5 mL之2-丙醇:水(75:25 % v/v)添加至各小瓶，且在40℃下攪拌試樣。將2.05莫耳當量之H
2SO
4添加至各試樣以作為於5 mL之丙醇:水(75:25 % v/v)中之溶液。在所有試樣中皆觀察到澄清溶液。在添加H
2SO
4之後繼續在40℃下攪拌約1.5小時。然後亦在40℃下向各試樣添加tBME以作為1 mL等分試樣之反溶劑直至溶液變得渾濁為止。然後將試樣以0.1℃/min坡度及步驟間之1小時保持時間在40℃與5℃之間溫度循環約20小時。對所得漿液二次取樣，且經由離心分離固體。藉由XRPD分析經分離固體。使用布氏漏斗(Buchner funnel)將漿液之其他部分真空過濾為一個試樣。在40℃下將濾餅在真空下乾燥48小時。獲得4.87 g之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物；分離產率 = 81 %。收集XRPD圖案從而證實結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物(
圖 8)。亦收集拉曼光譜(
圖 9)。
實例 3. 結晶形式 2 之化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物之製備 3將253.75 g之結晶形式1之化合物1 (游離鹼)及結晶形式2之化合物1 (游離鹼)之混合物(參見下文實例5)添加至5 L溫度受控反應器中。將1.10 L之1-丙醇:水(80:20 %v/v)添加至該反應器中，隨後在50℃下以100 RPM攪拌。將2.5當量之硫酸(95 %wt.)添加至反應器以作為於0.17 L溶劑系統中之溶液，從而達成約200 mg/mL之濃度。將實驗平衡在50℃，冷卻至40℃且用1%結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物接種。可以諸如彼等本文所揭示之方法製備晶種晶體。在接種之後，平衡約6 hr。在平衡時段期間將攪拌速度增加至120 RPM。以0.2℃/min將實驗物冷卻至20℃且在20℃下平衡1小時。在20℃下，以0.25 L/hr添加反溶劑與1-丙醇。添加2.96 L之1-丙醇以達到94:6 %v/v之最終比率。在添加期間將攪拌速度上升至190 RPM。添加之後在20℃下平衡約1小時，隨後以0.2℃/min冷卻至5℃且在5℃下攪拌約20小時。真空過濾所得漿液且使用0.5 L之預冷卻之所得溶劑系統洗滌所得經分離濾餅。在40℃下將濾餅在真空下乾燥4天。將乾燥固體暴露於環境條件達約20小時以容許水分平衡之時間。在暴露於環境條件約20小時之後固體之水分含量經量測為4.33 %w/w。然後將固體再次暴露於環境條件達2天，以便有時間進一步吸水及平衡，在此期間間歇性地手動混合固體。
所得固體藉由XRPD展示為結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。
圖 10展示在乾燥之前、在乾燥之後以及在乾燥及水分平衡之後之材料。所有繞射圖皆為結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之繞射圖。獲得80.4%之分離產率，且理論產率經估計為80.3% (萃取母液及洗滌液之濃度)。藉由HPLC測定乾燥固體之純度為＞99.99 %面積且GC指示約0.12重量%之殘餘1-丙醇。
在20℃下添加反溶劑之後PLM展示作為潮濕固體、在乾燥之後及在水分平衡之後顆粒為雙折射(
圖 11)。藉由卡爾-費希爾量測，在再次暴露於環境條件約21小時之後量測水含量平均為4.33% w/w，其在另一48小時之後增加至6.07%。6.14%之水含量係三水合物之理論含量。
在完全平衡之前及之後(4.33%之水分含量且之後為6.07%)進行粒度量測。
圖 12係展示粒度分佈之差異之兩種量測之重疊圖。數據概述於下表11中：
表 11 ：在平衡之後之粒度量測
| 在完全平衡之前 ； 乾燥之後 24 hr ( 水分含量 = 4.33%) | 在完全平衡之後 ； 乾燥之後 3 天 ( 水分含量 = 6.07%) | |
| D 10 | 17.596 µm | 6.32 µm |
| D 50 | 46.785 µm | 32.90 µm |
| D 90 | 109.799 µm | 84.73 µm |
該等數據展示在較長平衡時間及較高水含量下平均粒度降低。
TG/DSC溫度記錄圖在
圖1
3中呈現為結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之完全平衡試樣。該數據揭示介於約20℃與130℃之間之約6.4%之質量損失，其對應於約61℃下之吸熱事件，該二者可能係由於溶劑/水損失。具有約150℃之起始峰之小吸熱事件可能係由於熔融且高於200℃之熱事件可能係由於降解。
圖1
4提供之DSC溫度記錄圖展示在約89℃及約148℃起始之熱事件。較低者可能係去水而較高者係熔融事件。
收集結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之
1H-NMR光譜且該光譜與二(硫酸氫鹽)結構一致(
圖 15)。
結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之FT-IR光譜展示於
圖1
6中
。
實例 4. 結晶形式 2 之化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 三水合物之單晶研究以下列方式製備結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之單晶。將大約10 mg之非晶形化合物1二(硫酸氫鹽) (如實例6B中所闡述製備)添加至2 mL小瓶中，其中添加有100 µL之2-乙氧基乙醇。在環境溫度下(約20℃)觀察到完全溶解。然後使溶劑在環境條件下蒸發3天。在蒸發之後，觀察到殘餘固體為澄清塊狀顆粒，其藉由單晶X射線繞射來分析。
圖 17 及 18展示在100K下呈兩種不同定向之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之單晶結構圖式。計算分別在295 K及100 K下收集之結構之模擬XRPD繞射圖(
圖 19)，且將其與實驗(室溫)繞射圖(圖
20)比較，且詳述峰列表列示於表3及表6中且20個最強峰列示於表4及表7中。模擬繞射圖展示與實驗繞射圖良好相關，此指示此數據呈現之結構可代表本體材料。
實例 5. 結晶形式 1 之化合物 1 ( 游離鹼 ) 及結晶形式 2 之化合物 1 ( 游離鹼 ) 之製備稱重大約100 mg之非晶形化合物1 (游離鹼) (參見實例6A)至1.5 mL螺旋帽小瓶中。以100 μL等分試樣添加乙腈同時在40℃下攪拌直至材料溶解為止(500 μL)。在40℃下將溶液攪拌0.25 hr且然後以0.1℃/min冷卻至5℃。在約30℃下獲得厚漿液(混合較差)，且因此添加200 μL之tBME作為反溶劑，但漿液溶解。在5℃下保持11 hr之後，獲得漿液。藉由離心(0.22 μm耐綸過濾器)分離漿液之部分且藉由XRPD分析。經分離固體與結晶形式1之化合物1 (游離鹼)及結晶形式2之化合物1 (游離鹼)之混合物一致，結晶形式2之化合物1 (游離鹼)乾燥後為結晶形式1之化合物1 (游離鹼)。
將其他等分試樣之tBME添加至剩餘漿液中(總計600 μL)，但觀察到溶解。添加等分試樣之庚烷(3 × 100 μL)，但保持為溶液。藉由旋轉蒸發回收材料且在乙腈中再漿液化，然後藉由離心(0.22 μm耐綸過濾器)分離並藉由XRPD分析且發現其為結晶形式1之化合物1 (游離鹼)。
蒸發所有液體以回收材料。將固體在真空下在35℃下乾燥約21 hr且然後藉由XRPD再分析。發現固體為結晶形式2之化合物1 (游離鹼)，其乾燥後為結晶形式1之化合物1 (游離鹼)且結晶度有一些損失。
圖 21係在此實驗期間獲取之XRPD圖案之堆疊圖，其包含結晶形式1之化合物1 (游離鹼)及結晶形式2之化合物1 (游離鹼)參考圖案。
圖 22係結晶形式1之化合物1 (游離鹼)之單獨XRPD圖案且
圖 23係結晶形式2之化合物1 (游離鹼)之單獨XRPD圖案，各者單獨製備。
熱台顯微術展示，結晶形式1之化合物1 (游離鹼)在65℃開始熔化，且在80℃完全熔融。DVS分析指示結晶形式1之化合物1 (游離鹼)具有輕微吸濕性，且在第一吸附循環中在40-80% RH之間吸水率為0.9%。在80-90% RH之間進一步吸水3.8%可能導致形成非晶形材料，其然後在第二吸附循環中具有中度吸濕性(在80% RH下3.3%之吸水率)。DVS後之XRPD分析指示，如
圖 24中所展示回收主要非晶形材料(痕量之結晶形式1之化合物1 (游離鹼))。
實例 6. 非晶形化合物 1 ( 游離鹼 ) 及非晶形化合物 1 二 ( 硫酸氫鹽 ) 之製備(A)非晶形化合物1 (游離鹼)用於製備不同結晶形式。可如(舉例而言) WO 2021/204896所闡述或亦可如(舉例而言) WO 2023/056910所闡述來製備化合物1 (游離鹼)。
(B)非晶形化合物1二(硫酸氫鹽)用於製備用於單晶研究(參見上文實例4)之單晶。如下製備非晶形化合物1二(硫酸氫鹽)。將大約2.5 g之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物(例如參見實例4)添加至250 mL圓錐形燒瓶中。將100 mL之甲醇添加至燒瓶以在環境溫度下溶解固體。在觀察到完全溶解時，在真空下經由旋轉蒸發去除溶劑。如藉由XRPD所測定獲得非晶形固體(
圖 25)。自固體材料製備之化合物溶液之
1H-NMR分析與化合物1之
1H-NMR光譜一致。
生物學實例
實例 7. 小鼠腫瘤模型實驗在具有自皮下注射MDA-MB-231細胞(人類三陰性乳癌細胞系)所得之皮下腫瘤之「人類化」小鼠中，評價化合物1單一療法、尼沃魯單抗單一療法及化合物1-尼沃魯單抗組合療法之抗腫瘤治療性效能。
人類細胞系異種移植物實驗在Transcure (France)實施且所有相關動物程序皆藉由本地倫理委員會審閱及批准。使用NOD-Prkdc
em26Cd52Il2rg
em26Cd22/NjuCrl免疫缺陷小鼠菌株(來自查理士河實驗室(Charles River Laboratories)之NCG，Wilmington, MA, USA)實施實驗。在化學清髓性治療之2天後，將臍帶血衍生之人類CD34
+造血幹細胞及祖細胞(法國血液研究所(French Blood Institute), Paris, France)植入4週齡免疫缺陷NCG小鼠。在細胞注射之14週後，藉由流式細胞術(Attune, Life Technologies/Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)分析總血液白血球中之人類CD45
+細胞來監測植入含量。若人類CD45
+細胞代表25%或更多之總血液白血球，則證實植入。
MDA-MB-231細胞自美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection) (ATCC)獲得且於培養燒瓶(Greiner)中之補充有10% FBS及1%麩醯胺酸(Gibco)之L-15培養基中培養並在37℃下使用5% CO
2培育。
在如上文所闡述證實植入(hCD45/total CD45＞25%)之後，使用再懸浮於50%基質膠(Corning)中之5 x 10
6MDA-MB-231細胞經皮下接種現「人類化」小鼠。在腫瘤達到大約60 mm
3時(在腫瘤細胞接種之後第天19)，基於其人類化速率、腫瘤體積及臍帶血供體ID藉由手動隨機化將動物隨機化成4個治療群組。
然後如下處理該等群組：
群組1 – 「媒劑」 –小鼠接受每天兩次經口之2.5%二甲基亞碸(DMSO)之100 µL溶液、10%色魯托HS15 (Sigma-Aldrich)及87.5%磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。
群組2 – 「化合物1」 –小鼠接受每天兩次藉由腹膜腔內(i.p.)注射之溶於2.5% DMSO中之化合物1 (30 mg藥物/ kg小鼠體重 – 亦即30 mg/kg)之200 µL溶液、10%色魯托HS15及87.5% PBS。
群組3 – 「抗PD-1」 –小鼠接受每5天一次經由腹膜腔內注射之200 µL之於PBS中之10 mg/kg尼沃魯單抗溶液。
群組4 – 「化合物1 +抗PD-1」 –小鼠接受每天兩次藉由腹膜腔內注射之溶於2.5% DMSO中之化合物1 (30 mg/kg)之200 µL溶液、10%色魯托HS15及87.5% PBS以及每5天一次經由腹膜腔內注射之200 µL之於PBS中之10 mg/kg尼沃魯單抗溶液。
每天監測使用之所有動物，檢查其窘迫之臨床體徵及體重且使用電子測徑器一週量測三次腫瘤。藉由應用公式長度 x (寬度)
2x 0.5來測定腫瘤體積。
在
圖 26中，繪示來自1實驗之平均腫瘤體積(mm
3) ±平均值之標準誤差(s.e.m.)，每個群組具有n=8個小鼠。利用GraphPad Prism (10.0.2版本)使用經對數轉換之腫瘤體積之普通二因子方差分析(ANOVA)及Šídák's多重比較測試實施統計學分析，顯示第51天之p值。
如在實驗之第51天所評價，化合物1單一療法及抗PD-1單一療法群組之腫瘤體積在統計學上並非顯著不同於媒劑群組。在實驗之第51天，化合物1 + 抗PD-1群組之腫瘤體積在統計學上顯著小於媒劑群組(
P= 0.0002)及抗PD-1群組(
P= 0.0327)。
實例 8. 腺苷攝取及 T 細胞增殖在化合物1或地拉齊普存在下將人類T細胞活化2天。然後洗滌細胞且用於[
3H]腺苷攝取實驗。結果指示，化合物1以0.2 nM之IC50值抑制人類T細胞之腺苷攝取，與之相比地拉齊普為1.2 nM。(參見
圖 27A。)
在100 µM ATP及地拉齊普或化合物1存在下活化人類T細胞且藉由羧基螢光素琥珀醯亞胺基酯(CFSE)稀釋監測增殖。結果指示，化合物1在該等條件下以0.06 nM之IC50值恢復T細胞增殖，與之相比地拉齊普在該等條件下為2.4 nM。(參見
圖 27B。)
ENT1傳輸抑制分析證實化合物1為強效ENT1拮抗劑且以毫微莫耳功效抑制ENT1-介導之尿苷傳輸。結果指示，化合物1 以2.2 nM之IC50值抑制ENT1，與之比較地拉齊普為10.7 nM。(參見
圖 27C。)
實例 9 ： 化合物 1 保護腫瘤浸潤之 T 細胞免於腺苷解離人類腫瘤，且將細胞經CFSE標記並在作為腺苷源之500 µM之ATP存在下使用CD3/CD28微珠及IL-2刺激。
使用冷PBS沖洗人類腫瘤小塊且使用解剖刀刀片將其切割為1至2 mm片段並轉移至GentleMACS C管中。根據製造商說明書使用腫瘤解離套組(Miltenyi Biotec)完成組織之解離。簡言之，每克腫瘤添加5 mL之解離溶液-含有200 µL之酶H、20 µL之酶R及25 µL之酶A及RPMI直至5 mL為止。將管置於gentleMACS解離器中並運行第1程式。應用在37℃下30分鐘之旋轉培育步驟(MACSmix管旋轉器)。在此培育之後，實施迅速離心(30 x rcf, 1 min)，將含有解離細胞之上清液收集於含有FBS之新管中(上清液佔總體積30%)且置於4℃下。對剩餘組織片段實施第二輪之解離：在添加解離溶液(與第一輪相同之體積及含量)之後。運行第二gentleMACS程式並將管置於37℃旋轉培育30 min。實施短離心，使用第一收集彙集上清液中之細胞並經由使用10 mL RPMI 10% FBS 2% P/S洗滌之100 µm細胞過濾器過濾。在以350 x rcf離心10 min之後，將細胞再懸浮於20 mL RPMI 10% FBS 2% P/S中且使用血細胞計數。若可見細胞團聚體，則在計數之前經由100µm細胞過濾器過濾細胞懸浮液。將解離腫瘤細胞(DTC)直接用於FACS分析或使用10% DMSO洗滌至FBS中並冷凍保存於液氮中直至需要為止。
將極冷保藏之人類DTC解凍並使用含有10% hiFBS之RPMI1640培養基(Lonza, Verviers, Belgium)洗滌兩次。將細胞以107個細胞/ml之濃度再懸浮於具有10% FBS之PBS中。將1體積之細胞與1體積之於PBS中之CFSE溶液合併以得到1 µM之最終CFSE濃度。將細胞懸浮液混合且在37℃下培育5分鐘，然後使用具有FBS (10%)之PBS將細胞裝滿以淬滅剩餘過量CFSE，然後以450 x rcf離心5分鐘。將細胞以4 x 106個細胞/mL再懸浮於含有5% (v/v) HS (Biowest)、1 mM Na-Pyr及2% P/S (Westburg (LONZA))之X-VIVO15培養基中。將細胞懸浮液(50 µl, 2 x 105細胞)添加至無菌圓底96孔板之孔中。保持細胞未受刺激或藉由添加50 µL之50 U/mL IL-2 (普留淨注射劑(Proleukin-Novartis))及每5個細胞一個微珠之比率之抗CD3抗CD28塗覆微珠(Dynabeads人類T活化劑CD3/CD28；Life Technologies, Paisley, UK)來活化。製備ENT1抑制劑化合物1 (300 nM, iTeos Therapeutics；於DMSO中之10 mM之儲備溶液)及抗PD-1 (10 µg/mL) OPDIVO®；尼沃魯單抗，Bristol-Myers Squibb)並分配至培養板之相關孔中。將濃度匹配之同型對照抗體添加至不含尼沃魯單抗之所有孔中並將所有試樣之DMSO濃度匹配為0.1%。在ATP (Sigma-Aldrich)存在或不存在下以500 μM之最終濃度培養細胞。所有情形下之最終孔體積皆為200 µl。在技術上最少一式兩份實施實驗。藉由上下移液混合細胞並在具有5% CO2之37℃加濕組織培養培育器中培育3天。在開始培養之18小時後添加500 μM之最終濃度之其他劑量之ATP。
化合物1-介導之來自解離腫瘤細胞懸浮液培養之CD8+ T細胞增殖以及TNF、IFNγ及顆粒酶B之拯救之匯總數據分別展示於
圖 28 A 及 28 B中。針對T細胞增殖及細胞介素產生之匯總分析，在ATP存在下記錄讀出之平均值但未自所有值扣除其他處理。該等值然後表現為在ATP不存在下受刺激之對照試樣之平均值之百分比。此生成0至100之拯救等級，其中0代表與ATP含量無差異且100代表完全拯救。
在
圖 28A中，該數據評估慢性腺苷暴露是否會抑制腫瘤浸潤T細胞在活化後之擴增及功能及此是否可使用化合物1預防。將自癌症患者切除之腫瘤解離至細胞懸浮液，隨後經CFSE標記以容許在培養之3天內監測T細胞增殖。儘管抗CD3/CD28微珠之存在誘導CD8+及CD4+ T細胞之穩健增殖，但在將ATP補充至培養物以模擬腫瘤內腺苷生成時，此增殖強烈受抑制。納入化合物1在ATP存在下恢復T細胞增殖，其不藉由抗PD-1之存在進一步增強。結果指示，藉由化合物1單獨及與抗PD-1組合可部分地逆轉ATP限制之T細胞增殖。(參見
圖 28A。)
亦評價培養上清液中之TNF、IFNγ及顆粒酶B含量。與細胞毒性T細胞功能有關之細胞介素產生亦藉由納入ATP得以抑制且全部皆藉由化合物1以不同程度得以恢復(參見
圖 28B)。在化合物1與抗PD-1組合時，TNF及IFNγ之產生進一步增強(參見
圖 28B)。
圖 28C展示化合物1抑制ENT1表現。
實例 10 ： 化合物 1 恢復 T 細胞擴增及抗原特異性殺死活性在300 µM ATP及化合物1、抗PD-1或化合物1及抗PD-1存在下活化人類T細胞。藉由四聚體陽性(Tet+)染色數據監測CD8+ T細胞群。結果指示，化合物1分別在作為腺苷源之ATP (300 μM)存在下恢復CMV pp65肽特異性T細胞擴增，導致抗原特異性殺死活性之恢復。(參見
圖 29A-29B)。
實例 11 ： 人類研究試驗在此研究中，使用結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物(單獨(「1A部分」)或與檢查點抑制劑帕博利珠單抗組合(「1B部分」))治療具有實體腫瘤之患者。
在研究之1A部分中，患者以下列投藥方案中之一者接受結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物：(1)單一日口服劑量之5 mg之化合物1 (游離鹼)；(2)每天兩次口服劑量之5 mg之化合物1 (游離鹼) – 亦即，每天總計10 mg之化合物1 (游離鹼)；(3)每天兩次口服劑量之10 mg之化合物1 (游離鹼) – 亦即，每天總計20 mg之化合物1 (游離鹼)；(4)每天兩次口服劑量之15 mg之化合物1 (游離鹼) – 亦即，每天總計30 mg之化合物1 (游離鹼)；(5)每天兩次口服劑量之22.5 mg之化合物1 (游離鹼) – 亦即，每天總計45 mg之化合物1 (游離鹼)；或(6)每天兩次口服劑量之30 mg之化合物1 (游離鹼) – 亦即，每天總計60 mg之化合物1 (游離鹼)。
1A部分之目的係評估單一療法之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)、藥效動力學(PD)及初步抗腫瘤效能以及定義最大耐受劑量(MTD) (若適用)及結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物在單獨給藥時之臨時推薦2期劑量(RP2D)。
1A部分由依序劑量遞增小組組成，各小組具有至少3個且最多6個劑量限制性毒性(DLT)可評估參與者。如上文所述，1A部分中有5個計劃劑量量小組。小組1中之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之計劃起始人類劑量(劑量量1)係每天兩次(BID)口服投藥(PO)之5 mg (表示為游離鹼等效量)。第一劑量遞增小組(小組1)在週期0中以5 mg (游離鹼)之單一劑量投與開始，然後係在週期1之第1天之前之至少3天及大約7天之清除時段。在週期1之第1天，小組1中之參與者開始在各21天週期之21天中連續以5 mg (游離鹼) BID服用結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。隨後劑量遞增小組亦可包含單一劑量週期0直至收集足夠PK/PD資訊以支持在較高BID劑量量下預測PK及PD為止。
初始投藥時間表係在各21天治療週期中BID (每12小時 ± 2小時)連續經口21天。
因應於新出現之數據，投藥時間表可在任何時間根據委託者之判斷及在安全審查委員會(Safety Review Committee) (SRC)批准下修改。另外，若認為需要治療假期以管控治療時突發性不良事件(TEAE)之發生率或嚴重程度，則可使用間歇性投藥(例如，在21天週期中5天投與且2天不投與，或在28天週期中3週投與且1週不投與)。
基於來自1A部分之所有可用研究數據之評估，委託者將推薦劑量及投藥時間表以在1A部分用作單一療法之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之臨時RP2D。在劑量量可視為臨時RP2D之前必須評估至少6個且大約9個DLT可評估參與者。可在1b期擴增小組中在2部分中根據將來方案變更進一步評估單一療法之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之臨時RP2D。
1B部分之目的係評估與帕博利珠單抗組合之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之安全性、耐受性、PK、PD及初步抗腫瘤效能以及定義MTD (若適用)及結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物在與帕博利珠單抗組合給藥時之臨時RP2D。
1B部分涉及具有晚期實體腫瘤之參與者之依序劑量遞增小組。在1A部分中確定單一療法之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之MTD (若適用)及臨時RP2D之後開始1B部分。據估計，1B部分中可存在3個計劃結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物劑量遞增小組。
1B部分中之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之起始劑量低於在彼時在1A部分作為單一療法展示安全及良好耐受之最高劑量至少1個劑量量。委託者將基於審查在彼時間在1A部分評估之所有劑量量之單一療法之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物的所有可用安全性、PK、PD及腫瘤反應數據來確定1B部分中之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之具體起始劑量。
在1B部分中之第一劑量小組開始之前，SRC必須批准1B部分中之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之起始劑量。
結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之初始投藥時間表係在各21天治療週期中BID (每12小時 ± 2小時)連續經口21天。在1B部分中之所有劑量小組中，帕博利珠單抗之計劃劑量固定為200 mg每3週一次(Q3W)，其藉由30分鐘靜脈內(IV)輸注在各21天週期之第1天投與。
使用兩種研究藥物之治療在週期1之第1天開始，在開始帕博利珠單抗輸注之30 (±5)分鐘前投與結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。
等效內容上述書面說明視為足以使得熟習此項技術者實踐實施例。以上說明及實例詳述某些實施例且闡述本發明者考慮之最佳模式。然而，應理解不論可能出現在文本中之上述如何詳盡，該等實施例可以許多方式且應根據隨附申請專利範圍及其任何等效物來理解。
如本文所用，術語約係指數值，包括(例如)整數、分數及百分比，不論是否明確指示。術語約一般係指熟習此項技術者將認為等效於所列舉值(例如，具有相同功能或結果)之一系列數值(例如，所列舉範圍之+/-5至10%)。在諸如至少及約之術語在一列表之數值或範圍之前時，該等術語修飾列表中提供之所有值或範圍。在一些情況中，術語約可包括經四捨五入至最接近有效數之數值。
圖 1A展示結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之XRPD圖案。
圖 1B展示結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之挑選峰之XRPD圖案。
圖 2展示如實例1中所製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之XRPD圖案-潮濕及乾燥試樣-其與結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之實例性圖案比較。
圖 3展示實例1中製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之TG/DSC結果。
圖 4展示實例1中製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之DSC溫度記錄圖。
圖 5展示與溶解化合物1 (游離鹼)之實例性光譜比較之實例1中製備之溶解結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物製備的
1H-NMR光譜。
圖 6展示實例1中製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之DVS等溫繪圖。
圖 7展示實例1中製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之DVS動力學繪圖。
圖 8展示與結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之實例性圖案比較的根據實例2製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物的XRPD圖案。
圖 9展示根據實例2製備之結晶形式2之化合物2二(硫酸氫鹽)三水合物之試樣之拉曼(Raman)光譜。
圖 10展示根據實例3製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之XRPD圖案– 潮濕、乾燥及在水分平衡之後之試樣 –其與結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之實例性XRPD圖案及實例性模擬單晶XRPD比較。
圖 11展示根據實例3製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物試樣之PLM影像– 潮濕、乾燥及在水分平衡之後。
圖 12展示根據實例3製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物在4.33%及6.07%水含量下之粒度分佈的重疊圖。
圖 13展示根據實例3製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之TG/DSC數據。
圖 14展示根據實例3製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之DSC溫度記錄圖。
圖 15展示根據實例3製備之經溶解結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之
1H-NMR光譜。
圖 16展示根據實例3製備之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之FT紅外光譜。
圖 17展示100 K下之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之單晶結構圖式 – 定向1。
圖 18展示100 K下之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之單晶結構圖式 – 定向2。
圖 19展示來自在100 K及295 K下獲得之晶體學數據之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物的模擬XRPD圖案。
圖 20展示來自在100 K及295 K獲得之晶體學數據之模擬XRPD圖案(底部兩個圖案)以及在298 K下之結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物之實驗XRPD(頂部圖案)之堆疊繪圖。
圖 21展示與化合物1形式1及化合物1形式2之實例性圖案比較之如實例5中所闡述在有關結晶化合物1之實驗期間獲取的XRPD圖案。
圖 22展示如實例5中製備之結晶形式1之化合物1之XRPD圖案。
圖 23展示如實例5中製備之結晶形式2之化合物1之XRPD圖案。
圖 24展示與輸入材料比較之結晶形式1之化合物1在實例5中闡述之DVS實驗的結果的XRPD圖案。
圖 25根據實例6B製備之非晶形化合物1二(硫酸氫鹽)之XRPD圖案。
圖 26展示實例7中闡述之實驗之結果。化合物1係ENT1抑制劑，即(12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7
4,7
5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯。使用之抗PD-1藥劑係尼沃魯單抗。媒劑係2.5%二甲基亞碸(DMSO)、10%色魯托(solutol) HS15及87.5%磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)之溶液。數據表示8個小鼠/群組。
圖 27A展示在化合物1或地拉齊普(dilazep)存在下將人類T細胞活化2天然後洗滌並用於[
3H]腺苷攝取實驗之實驗之結果。結果指示，化合物1以0.2 nM之IC50值抑制人類T細胞之腺苷攝取，與之相反地拉齊普為1.2 nM。
圖 27B展示在100 µM ATP及地拉齊普或化合物1存在下活化人類T細胞且藉由羧基螢光素琥珀醯亞胺基酯(CFSE)稀釋監測增殖之實驗之結果。結果指示，化合物1在該等條件下以0.06 nM之IC50值恢復T細胞增殖，與之相比地拉齊普在該等條件下為2.4 nM。
圖 27C展示ENT1傳輸抑制分析實驗之結果，其證實化合物1以毫微莫耳功效抑制ENT1-介導之尿苷傳輸。
圖 28A 、 28B 及 28C展示分離人類腫瘤且將細胞經CFSE標記並在作為腺苷源之500 µM之ATP存在下使用CD3/CD28微珠及IL-2刺激之實驗之結果。
圖 28A 及 28B展示化合物1-介導之來自解離腫瘤細胞懸浮液培養之CD8+ T細胞增殖以及TNF、IFNγ及顆粒酶B之拯救之數據。符號代表各供體，條塊係群組平均值 ±s.d.，使用Tukey's多重比較測試之單因子重複量測方差分析。結果指示，藉由化合物1單獨及與抗PD-1組合可部分地逆轉ATP限制之T細胞增殖(
圖 28A)。亦評價培養上清液中之TNF、IFNγ及顆粒酶B含量，且經證實其受ATP抑制但在化合物1存在下得以恢復(
圖 28B)。
圖 28C展示化合物1抑制ENT1表現。
圖 29A 及 29B展示在300 µM ATP及化合物1、抗PD-1或化合物1及抗PD-1存在下活化人類T細胞之實驗之結果。結果指示，化合物1分別在作為腺苷源之ATP (300 μM)存在下恢復CMV pp65肽特異性T細胞擴增，導致抗原特異性殺死活性之恢復。
Claims (51)
- 一種ENT1抑制劑與檢查點抑制劑之組合。
- 一種包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之醫藥組合物。
- 一種包括ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之部件的套組。
- 一種逆轉腺苷-介導之抑制T細胞增殖及/或生存力之方法，該方法包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。
- 一種逆轉腺苷-介導之抑制T細胞之抗原特異性殺死活性之方法，該方法包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。
- 一種逆轉腺苷-介導之抑制細胞介素產生之方法，該方法包括投與ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。
- 一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要個體投與 ENT1抑制劑及檢查點抑制劑。
- 一種ENT1抑制劑及檢查點抑制劑之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
- 如請求項1至8中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該檢查點抑制劑非為抗TIGIT抗體。
- 如請求項1至9中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該檢查點抑制劑選自PD1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑。
- 如請求項1至10中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該檢查點抑制劑係PD1抑制劑。
- 如請求項1至11中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該檢查點抑制劑係選自帕博利珠單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、多塔利單抗(dostarlimab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)及奧普杜阿格(opdualag)。
- 如請求項1至12中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該ENT1抑制劑係式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物， 其中 R 1選自由以下組成之群： 及 各R 2獨立地係選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-NHR 3、-OR 3、-R 3、-C(O)R 3、-CO 2R 3、C(O)N(R 3) 2、-CH 2C(O)N(R 3) 2、-S(O) 2R 3及-CN； 或R 2之兩個實例與其連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環； 各R 3獨立地係選自不存在、-H、側氧基、ALK、苯基、雜環基及雜芳基； R 4係選自由以下組成之群： 及 各U獨立地係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R 3)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-及 各R x獨立地係選自伸烷基； V 1係選自-C(R 3)-及-N-； 各V 2獨立地係選自-C(R 3)=、-N(R 3)-、-N=及-O-； V 3係選自–C=及-N-；且 Z係C或N， 其中ALK係未經取代烷基或經取代烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
- 如請求項1至12中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該ENT1抑制劑係式(II)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物， 其中 R 1係選自由以下組成之群：ALK、環烷基、雜環基、 及 各R 2獨立地係選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR 3、-R 3、-CO 2R 3、C(O)N(R 3) 2、-CH 2C(O)N(R 3) 2、-S(O) 2R 3及-CN； 或R 2之兩個實例與其連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環； 各R 3獨立地係選自不存在、-H、ALK、苯基及雜芳基； R 4係 或 X係選自由以下組成之群：-CH 2-、-CHF-及-CF 2-； 各U獨立地係選自由以下組成之群：-O-、-N(R 3)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、 -C(O)-、-O-N=C(H)-及伸烷基； 各R x獨立地係選自伸烷基； V 1係選自-C(R 3)-及-N-； 各V 2獨立地係選自-C(R 3)=、-N(R 3)-、-N=及-O-； V 3係選自–C=及-N-； 各Z獨立地係C或N；且 n 1係數值0或1， 其中ALK係未經取代烷基或經取代烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
- 如請求項14之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該ENT1抑制劑係式(IIa)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物， 其中X係CH 2、CHF或CF 2。
- 如請求項13至15中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中R 1係 。
- 如請求項16之組合、組合物、套組、方法或用途，其中R 1係 。
- 如請求項14至17中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該化合物係式(IIb)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
- 如請求項13至18中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中U係-C(O)O-。
- 如請求項13、14、16及17中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中R 4係 且R 4中之U係-C(O)O-或-C(O)NR 3-。
- 如請求項14之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該化合物係式(IIa1)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
- 如請求項1至14中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該ENT1抑制劑選自： (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃(benzenacyclotetradecaphane)-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 N-(7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (11R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯十三蕃-11-基酯 (10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯 (10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 5-胺甲醯基-7 4-氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (11Z,16E,10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯 (11Z,16E,10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷十三蕃-10-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4-胺甲醯基-7 5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4-胺甲醯基-7 5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 4-溴-7 5-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸7 5-氯-7 4-氰基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基苯酯 (Z)-苯甲醛O-(7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 12-羥基-7 4,7 5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 4-羥基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-異丙氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(甲基磺醯基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-苯氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-溴-3-氰基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-氟-4-甲氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 吡啶甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 吡嗪-2-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 6-羥基菸鹼酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 喹啉-5-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 噁唑-4-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 乙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 環丙烷甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-甲基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4,4,4-三氟丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 環己烷甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 1-甲基六氫吡啶-4-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,3-二甲基環丁烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-(氧雜環丁-3-基)乙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (1R,5S,6R)-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 5-側氧基吡咯啶-3-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 1-苄基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-甲氧基環己烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2,6-二氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(三氟甲氧基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氰基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(二氟甲氧基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,5-二氯苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4-二氯苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2,3-二氯苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氰基-3-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(三氟甲基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,5-二氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4-二氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氰基-4-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氰基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氯-4-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(噁唑-5-基)苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4,5-二氯-2-氟苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三乙氧基苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-甲氧基丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(1H-吡唑-1-基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氰基丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氰基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-乙醯胺基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(1H-四唑-1-基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(二甲基胺基)-4-側氧基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-乙醯胺基丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(甲基胺基)-4-側氧基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-嗎啉基-4-側氧基丁酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(4-氟苯氧基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4,4-二氟環己烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)丙酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-甲氧基環己烷-1-甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 苯甲酸7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (E)-苯甲醛O-(7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 (E)-苯甲醛O-((12R)- 7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 (E)-苯甲醛O-((12S)- 7 4,7 5-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 12-羥基-7 4,7 5-二甲氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 (12R)-12-羥基-7 4,7 5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 (12S)-12-羥基-7 4,7 5-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 7 4,7 5-二甲氧基-12-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 7 4,7 5-二甲氧基-12-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 7 4,7 5-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮， 及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
- 如請求項1至14中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該ENT1抑制劑選自化合物1 化合物 1及其醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
- 如請求項1至14中任一項之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該ENT1抑制劑選自化合物1 化合物 1及其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項24之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該ENT1抑制劑係化合物1硫酸氫鹽或其水合物或溶劑合物。
- 如請求項25之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該ENT1抑制劑係化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物。
- 如請求項26之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物係結晶。
- 如請求項27之組合、組合物、套組、方法或用途，其中該結晶化合物1二(硫酸氫鹽)或其水合物或溶劑合物係結晶形式2之化合物1二(硫酸氫鹽)三水合物。
- 如請求項4至6中任一項之方法，其中該逆轉腺苷-介導之抑制係發生在癌症中。
- 如請求項4至29中任一項之方法或用途，其中該ENT1抑制劑在投與檢查點抑制劑之前、同時或之後投與。
- 如請求項4至30中任一項之方法或用途，其中該ENT1抑制劑係視情況呈錠劑或膠囊經口投與。
- 如請求項4至31中任一項之方法或用途，其中該ENT1抑制劑在治療週期期間每天投與。
- 如請求項4至32中任一項之方法或用途，其中該ENT1抑制劑每天投與一次或每天投與兩次(BID)。
- 如請求項4至31中任一項之方法或用途，其中該ENT1抑制劑在治療週期期間間歇性地投與。
- 如請求項4至34中任一項之方法或用途，其中該ENT1抑制劑在治療週期期間以相同劑量投與。
- 如請求項4至34中任一項之方法或用途，其中該ENT1抑制劑以遞增濃度之劑量投與。
- 如請求項4至36中任一項之方法或用途，其進一步包括投與能夠治療、預防、延遲、降低或減小不良事件發生或不良事件發生之風險之藥劑。
- 如請求項37之方法或用途，其中該藥劑在使用該ENT1抑制劑治療之前、使用該ENT1抑制劑治療之同時及/或之後投與。
- 如請求項37或請求項38之方法或用途，其中該藥劑在至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或10個劑量之ENT抑制劑之前、同時及/或之後投與。
- 如請求項37至39中任一項之方法或用途，其中該藥劑在至少一個劑量之ENT1抑制劑至少30分鐘之前及/或之後投與。
- 如請求項37至40中任一項之方法或用途，其中該藥劑包括止吐藥、止痛藥及/或咖啡因(caffeine)。
- 如請求項41之方法或用途，其中該止痛藥包括非類固醇抗發炎性藥物(NSAID)、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺酚(acetaminophen)、抗抑鬱藥、抗癲癇藥及/或利多卡因(lidocaine)；且該止吐藥包括抗膽鹼能藥、抗組胺、大麻素受體激動劑、多巴胺受體拮抗劑、血清素5-HT3受體拮抗劑及/或物質P/神經激肽1受體拮抗劑。
- 如請求項41之方法或用途，其中該藥劑係咖啡因。
- 如請求項37至43中任一項之方法或用途，其中該藥劑係視情況呈錠劑或膠囊經口投與。
- 如請求項37至43中任一項之方法或用途，其中該藥劑係投與在飲料或食物中。
- 如請求項4至45中任一項之方法或用途，其中該ENT1抑制劑與膳食及/或飲料(例如水)一起投與。
- 如請求項7至46中任一項之方法或用途，其中該癌症之特徵為腫瘤微環境(TME)中之高濃度之腺苷。
- 如請求項7至47中任一項之方法或用途，其中該癌症係選自乳癌、類癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及尿路上皮癌。
- 如請求項7至48中任一項之方法或用途，其中該癌症係乳癌。
- 如請求項49之方法或用途，其中該乳癌係三陰性乳癌。
- 如請求項7至49之方法或用途，其中該癌症係實體腫瘤癌症。
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