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TW202529796A - Glp-1r/gipr雙標靶激動劑在製備動物藥的用途 - Google Patents

Glp-1r/gipr雙標靶激動劑在製備動物藥的用途

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Publication number
TW202529796A
TW202529796A TW113144964A TW113144964A TW202529796A TW 202529796 A TW202529796 A TW 202529796A TW 113144964 A TW113144964 A TW 113144964A TW 113144964 A TW113144964 A TW 113144964A TW 202529796 A TW202529796 A TW 202529796A
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ethoxy
glu
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acetyl
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TW113144964A
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Inventor
張楠
蔣春華
東舟 劉
滕莉
Original Assignee
大陸商杭州中美華東製藥有限公司
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Abstract

本發明涉及GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑化合物在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途。

Description

GLP-1R/GIPR雙標靶激動劑在製備動物藥的用途
本發明屬於動物治療用藥領域，具體涉及胰高血糖素樣肽-1受體/葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GLP-1R/GIPR）雙靶點激動劑在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途。
隨著社會經濟的發展，越來越多的居民開始飼養寵物，飼養寵物成為他們生活中不可缺少的一部分。國內寵物的數量正在大大增加，特別是狗和貓的數量增長，使寵物用品和動物用品的需求也快速增長。
中國國產寵物專用藥很少，截止到2017年，農業部批准的獸藥中，寵物專用藥品只有187種，其中寵物專用化學藥品180種，寵物專用生物製品7種。儘管《獸藥管理條例》已經規定禁止將人用藥品用於寵物，但由於寵物專用的藥品很少，我國國內寵物還多使用人用藥品，而且部分人用藥品在寵物上療效不佳。因此有關動物診療機構的各種問題也不斷產生，其中最為突出的還是與動物診療機構濫用人用藥品有關的問題。藥品人畜混用的結果可導致嚴重的危害，由於人與動物的生理機制及代謝特點不同、不同種屬的動物對藥物的耐受性差異性很大，有的人用藥給動物使用可能無效或藥效難以充分發揮，一些還會產生意想不到的副作用，甚至會導致寵物的死亡。如抗菌藥，人藥獸用容易導致耐藥菌群的產生，會對公共衛生造成無法估量的風險和損失。
肥胖是寵物的常見問題。肥胖導致寵物機體代謝發生紊亂，罹患糖尿病、心血管疾病、關節病、皮膚病等的風險增加，嚴重影響寵物的身體健康。當前，寵物減肥處方糧是管理寵物超重的方案之一；藥物治療方面，Slentrol（地洛他派）和Yarvitan（米他他派）已批准上市，Yarvitan是首例為寵物狗專門研發的減肥藥品，可實現每月減重約6.4公斤的效果，Slentrol和Yarvitan都是選擇性微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑，兩者都在腸上皮細胞上發揮作用，阻止脂質吸收，並對飽腹感產生局部影響。
糖尿病也是寵物（例如貓、狗）常見的內分泌疾病，目前獸醫學的分類是基於人類糖尿病和胰腺β細胞衰竭的機制，也將寵物糖尿病分為四種類型：I型、II型、妊娠期和其他特定類型。I型糖尿病的特點是免疫介導的β細胞破壞，導致胰島素絕對缺乏，在寵物中較為罕見。II型糖尿病仍然是寵物中最常見的糖尿病類型，由於胰島素分泌不足引起體內葡萄糖利用減少，從而在臨床上表現為尿糖檢測陽性。血糖濃度的增加一方面刺激下丘腦採食中樞引起食欲增加；另一方面由於血糖濃度的增加，使得血漿滲透壓升高，導致血管滲透性增強，引起臨床上的滲透性利尿；同時由於葡萄糖的分解能力下降，機體無法利用足夠的葡萄糖作為能源，使得能量相對消耗增加，葡萄糖經尿排出，從而帶走的水分也增多，最終導致機體飲欲增加，消瘦和體重下降。臨床多表現為多尿、多飲、多食和體重下降，嚴重者呼吸時會出現水果香味；犬有時會出現白內障、肝腫大和肝脂肪沉積。寵物糖尿病的治療目標是最大限度地緩解症狀，同時最大限度地降低低血糖的風險，當前寵物糖尿病的治療大多選用胰島素產品，例如豬胰島素鋅混懸液（Vetsulin®，荷蘭英特威；Vetsulin，默沙東），精蛋白鋅重組人胰島素（ProZinc®，勃林格殷格翰），並根據胰島素的起效時間和持續時間進行合理給藥。
腸促胰島素激素可影響胰腺β細胞，在血糖穩態中發揮重要作用，腸促胰島素激素GIP和GLP-1在營養誘導的腸道分泌後，在增加胰島素分泌和調節胰高血糖素分泌方面非常重要。GIP主要由十二指腸和空腸上段的K細胞分泌，GLP-1是由腸道L細胞分泌。GLP-1R在參與食欲調節的多個大腦核團中表達，可以抑制正常體重和肥胖個體的食欲和能量攝入。在肥胖動物模型（包括小型豬和齧齒動物）中，GLP-1類似物可減少飼餵頻率和膳食量。GLP-1還可以通過降低胃排空率來促進飽腹感，並降低食欲。活性形式的GIP和GLP-1被二肽基肽酶4（DPP-4，也稱為Cd26）和中性內肽酶24.11（NEP-24.11）降解為無活性形式。DPP-4和NEP在組織中普遍存在，DPP-4也以可溶形式存在於血液中。因此，活性形式的GLP-1和GIP靜脈注射後，很快被降解為無活性形式，並快速被腎臟清除，導致活性形式的GLP-1（1-2分鐘）和GIP（5分鐘）的半衰期較短。儘管GLP-1和GIP在貓、狗中的半衰期未知，但DPP-4在健康貓中的活性已得到間接證明：給予健康貓服用DPP-4抑制劑與靜脈注射葡萄糖激發後，胰島素濃度升高和胰高血糖素濃度降低有關；在另一項研究中，給予DPP-4抑制劑與GLP-1濃度升高相關。
不同物種的L細胞和K細胞在腸道的分佈不同，一定程度上決定了刺激GLP-1和GIP分泌的不同刺激物的重要性。狗、大鼠、豬和人腸道的定量免疫組織化學研究表明，總體上L和K細胞的密度梯度相反：L細胞在十二指腸遠端即使有也很少，其密度沿空腸逐漸增加，在回腸和結腸中達到最大值；相反，K細胞在十二指腸中密度最高，其密度沿空腸逐漸降低。狗、大鼠、豬和人的回腸和結腸中不存在K細胞。另外，不同營養物質對GIP和GLP-1的刺激程度因物種而異（New approaches to feline diabetes mellitus Glucagon-like peptide-1 analogs），脂肪和碳水化合物是人、狗、豬和齧齒類動物GIP分泌的有效刺激物。在人和狗中，脂肪比碳水化合物更能刺激GIP分泌，但在齧齒動物和豬中則相反。在貓中，脂肪比胺基酸更能有效地刺激GIP分泌，但口服葡萄糖對GIP分泌沒有影響。餐後GLP-1分泌通常是雙相的，並受攝入的脂質、碳水化合物和蛋白質的刺激。在一項針對健康貓的研究中，脂質、碳水化合物和胺基酸對GLP-1分泌總量的總體影響相似，儘管時間模式不同。
當前尚無針對動物肥胖和/或高血糖的GLP-1R激動劑藥物，更沒有GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑的寵物藥，因此，有必要進行GLP-1R/GIPR的雙靶點激動劑動物藥的開發，為動物的安全、有效、長效用藥，尤其是針對寵物超重、肥胖和/或糖尿病用藥提供多方位的選擇。
本發明的一個目的是提供一些長效的GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑化合物在製備動物藥中的用途，特別是在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途。本發明的化合物在多種屬動物中，包括但不限於，在犬、貓、兔、豬、羊駝、馬、羊和牛中，具有優異的GIPR/GLP-1R雙激動活性。與已知的GIPR/GLP-1R雙激動劑化合物相比，本發明的化合物具有較長的半衰期，和/或更持久的作用時間。本發明的化合物具有更強的降糖效果、更顯著的減重效果。本發明的化合物具有更低的副作用，包括但不限於胃腸道反應和心臟安全性風險等。本發明的化合物可以採取更短的滴定策略。本發明的化合物具有更大的安全窗。此外，本發明的化合物具有對肝臟的保護作用。
作為本發明的一部分，申請人發現，脂肪酸鏈的長度、組成和連接位置、以及肽和脂肪酸鏈之間的接頭等選擇對多肽半衰期的延長具有意料不到的效果。
本發明的一個實施方案是提供式（AI）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-A11-A12-A13-L-D-K-A17-A-Q-A20-E-F-V-K-W-L-L-K-A29-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（AI）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe； A11是Aib或Ala； A12是Ala、Ile、Lys、Phe或Pya(4)； A13是Aib、Cha、Leu、αMePhe或αMeTyr； A17是Gln或Ile； A20是Ala或Ser； A29是Gln或Gly； 在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯。
在另一個實施方案中，本發明提供式（AI）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中， X 1是Aib；X 2是αMePhe； A11是Aib或Ala； A12是Ala、Ile、Lys、Phe或Pya(4)； A13是Aib、Cha、Leu、αMePhe或αMeTyr； A17是Gln或Ile； A20是Ala或Ser； A29是Gln或Gly， 在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯；另外提供了其中c獨立的選自14、16、18或20的化合物。
在一些實施方案中，在上述式（AI）的肽或其藥學上可接受的鹽中，A11是Aib；或/和 在上述式（AI）的肽或其藥學上可接受的鹽中，A12是Ile；或/和 在上述式（AI）的肽或其藥學上可接受的鹽中，A13是Aib；或/和 在上述式（AI）的肽或其藥學上可接受的鹽中，A17是Gln；或/和 在上述式（AI）的肽或其藥學上可接受的鹽中，A20是Ala；或/和 在上述式（AI）的肽或其藥學上可接受的鹽中，A29是Gly。
本發明的一個實施方案是提供式（I）化合物、或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在一些實施方案中，在式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽中，在16位、24位、28位、40位K中選擇1個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾。例如在16位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；例如在24位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；例如在28位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；例如在40位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾。
在一些實施方案中，在式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽中，在16位、24位、28位、40位K中選擇2個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾。例如在16位K和24位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；例如在16位K和28位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；例如在16位K和40位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；例如在24位K和28位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；例如在24位K和40位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；例如在28位K和40位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾。
在一些實施方案中，在式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽中，在16位、24位、28位、40位K中選擇3個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行3條修飾鏈的化學修飾。例如在16位K、24位K和28位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行3條修飾鏈的化學修飾；例如在16位K、24位K和40K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行3條修飾鏈的化學修飾；例如在16位K、28位K和40位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行3條修飾鏈的化學修飾；例如在24位K、28位K和40位K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行3條修飾鏈的化學修飾。
在一些實施方案中，在式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽中，在16位、24位、28位、40位K中選擇4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而進行4條修飾鏈的化學修飾。
在一些實施方案中，在式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽中，Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，例如，但並不限於，所述Z可包括羧酸(-CO 2H)或羧酸生物電子等排體（例如 ）、膦酸(-P(O)(OH) 2)或磺酸(-SO 2OH)基團，優選是-CO 2H。
合適的羧酸生物電子等排體是本領域中已知的。優選地，所述生物電子等排體具有pK a與相應羧酸相似的質子。合適的生物電子等排體的實例可以包括但不限於四唑、醯基磺醯胺、醯基羥胺和方酸衍生物，如下所示： , , , ，R是Me或CF 3。
在一些實施方案中，在式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽中，a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，優選1、2或3，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，優選1、2或3，c獨立的選自12至22的整數；另外本發明提供其中c為14、16、18或20的化合物。
本發明的一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個或者2個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，優選是-CO 2H，每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個或者2個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，優選是-CO 2H，a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，其中c為14、16、18或20。
本發明的一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在24位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的為1，並且每個c獨立的選自16、18、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的選自1、3的整數，每個c獨立的選自16、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的選自1、3的整數，每個c獨立的選自16、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置16的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置16的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置16和24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置16和24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置16和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置16和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置16和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置16和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20。
本發明的另一個實施方案是提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾，其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；優選地，c為14、16、18或20的化合物。
如上所述的所有實施方案中，每個a獨立的是1至3的整數，每個b獨立的為1至3的整數，每個c獨立的為12至22的整數；另外本發明提供了其中c為14、16、18或20的式（AI）或式（I）的化合物在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途。如上所述的所有實施方案中優選是在位置24位或28位的K上進行1條修飾鏈的化學修飾的實施方案。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:7）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:13）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:14）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:15）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:16）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:8）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:17）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:18）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:19）。
在一個實施方案中，本發明提供提下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:20）。
本發明的另一個目的是提供一些用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑化合物。上述實施方案任意之一中描述的化合物或其藥學上可接受的鹽均適用於本發明目的。
本發明的另一個目的是提供一些用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的方法，所述方法包括向有需要的動物施用本發明的GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑化合物。上述實施方案任意之一中描述的化合物或其藥學上可接受的鹽均適用於本發明目的。
本發明還提供用於增加GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑在非靈長類和非齧齒類動物中的作用時間的方法，其特徵在於在使用如上所述本發明提供的GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑。
在一個實施方案中，本發明提供包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
一個實施方案提供了根據上述實施方案任意之一的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療或預防非靈長類和非齧齒類動物如下疾病的藥物中的應用，所述的疾病是動物高血糖症、葡萄糖耐量降低、糖尿病（包括I型糖尿病、II型糖尿病）、肥胖症、高血壓、血脂障礙、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中風、炎性腸綜合症、消化不良和胃潰瘍。
一個實施方案提供了根據上述實施方案任意之一的化合物的用途，所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備用於預防、延緩或治療非靈長類和非齧齒類動物II型糖尿病的藥物。
一個實施方案提供了根據上述實施方案任意之一的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用於製備用於降低非靈長類和非齧齒類動物食物攝取、降低β-細胞凋亡、增加β-細胞功能和β-細胞量和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性的藥物。
在一個實施方案中，本發明提供預防或治療非靈長類和非齧齒類動物II型糖尿病的方法，其包括向有需要的動物施用有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供一種改善II型糖尿病的非靈長類和非齧齒類動物中血糖控制的方法，包括向有需要的動物施用有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽作為飲食和運動的輔助劑。
在一個實施方案中，本發明提供了一種在超重或肥胖的動物中長期體重管理的方法，包括向有需要的動物施用有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽作為低熱量飲食和增加的身體活動的輔助劑。
在一個實施方案中，本發明提供了治療代謝綜合症的方法，包括向有需要的非靈長類和非齧齒類動物施用有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，本發明提供了預防或治療非靈長類和非齧齒類動物的與胰島素抗性和糖尿病相關的血脂異常、肥胖和/或肝脂肪變性的方法，包括向有需要的動物施用有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。另外，本發明提供了預防或治療非靈長類和非齧齒類動物虛弱或增加所述動物骨強度的方法，包括向有需要的動物施用有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，本發明提供了治療非靈長類和非齧齒類動物骨質減少、骨/關節疾病的方法，例如治療膝蓋骨關節炎、臀骨關節炎、變形性脊椎炎、腰痛的方法，包括向有需要的動物施用有效量的本文所述化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽作為飲食和運動的輔助劑用於II型糖尿病的非靈長類和非齧齒類動物中的血糖控制。在一個實施方案中，本發明提供本發明所述化合物或其藥學上可接受的鹽在超重或肥胖的非靈長類和非齧齒類動物中作為低熱量飲食和增加的身體活動的輔助劑用於長期體重管理。
一個實施方案提供了根據上述實施方案任意之一的用途，用於製備用於治療或預防貓、犬、兔、豬、羊駝、馬、羊、牛上述疾病藥物的用途。
本發明化合物對GLP-1受體和GIP受體的上述活化作用，提示本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以用作預防或治療下列疾病的藥物：例如，症狀性肥胖症、基於單純性肥胖的肥胖症、與肥胖症有關的疾病狀態或疾病、進食障礙、糖尿病（例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期的糖尿病、肥胖性糖尿病）、高脂質血症（例如，高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血、低HDL-膽固醇血、飯後高血脂症）、高血壓症、心力衰竭、糖尿病的併發症（例如，神經病、腎病、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、巨血管病、骨質減少、高滲性糖尿病性昏迷）、傳染病（例如，呼吸道感染、尿路感染、腸胃感染、表皮軟組織感染、下肢感染）、糖尿病性壞疽、口乾症、聽覺減退、腦血管病症、周圍血液循環病症、代謝性綜合症（具有三個或多個選自高甘油三酯血症、低HDL膽固醇血症、高血壓症、腹部肥胖症和葡糖耐量削弱的疾病狀態）、和/或肌肉減少，等等。
症狀性肥胖症的例子包括：內分泌肥胖症（例如，柯興氏綜合症、甲狀腺機能減退、胰島瘤、肥胖性II型糖尿病、假甲狀旁腺機能減退、性腺機能減退）、中心性肥胖症（例如，丘腦下部性肥胖、額葉綜合症、克-列二氏綜合症）、遺傳性肥胖症（例如，Prader-Willi綜合症、勞-穆-比三氏綜合症）、藥物誘導的肥胖症（例如，類固醇、吩噻𠯤、胰島素、磺醯脲藥物、β-阻斷劑誘導的肥胖症），等等。
與肥胖症有關的疾病狀態或疾病的例子包括：葡糖耐量病症、糖尿病（尤其是II型糖尿病、肥胖性糖尿病）、脂類代謝異常（與上述高脂質血症同義）、高血壓症、心力衰竭、高尿酸血、脂肪肝（包括非酒精性肝炎）、冠心病（心肌梗塞、心絞痛）、腦梗塞（腦血栓、短暫性大腦缺血性發作）、骨/關節疾病（膝蓋骨關節炎、臀骨關節炎、變形性脊椎炎、腰痛）、睡眠無呼吸綜合症/Pickwick綜合症、月經紊亂（月經週期異常、閉經、異常的月經症狀）、代謝性綜合症，等等。
本發明提供的化合物，具有GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑活性，具有長半衰期，顯示出更長的藥效持續時間。
本發明的化合物可以與多種無機酸和有機酸中的任一種反應形成藥學上可接受的酸加成鹽。藥學上可接受的鹽和製備它們的常用方法是本領域公知的。
在一個實施方案中，本發明化合物以製劑形式施用。除本文所述的化合物之外，所述製劑還含有藥學上可接受的載體、稀釋劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化劑、緩衝劑、濕潤劑、增濕劑、增溶劑和防腐劑等。本文所述的製劑可以採用以下形式：溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、團粒、膠囊劑、包含液體的膠囊劑、散劑、緩釋製劑、栓劑、氣溶膠、噴霧劑或適合使用的任何其他形式。鹽水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液可以用作液體載體，特別是用於可注射溶液。
本發明化合物可以以任何常規方式通過其中它們有活性的任何途徑給藥，例如可以全身或局部給藥。例如，可以通過吸入、通過貯存注射或通過植入給藥，可以但不限於腸胃外、皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內、經皮、口服、口腔、舌下或眼部途徑給藥。
本發明化合物可以與至少一種其他治療劑用於聯合治療。在一些實施方案中，本發明化合物可以與另外的糖尿病藥物、減肥藥物、血壓藥物和/或膽固醇藥物聯合給藥。本發明化合物與其他治療劑可以疊加或協同作用。所述其他治療劑可以與本發明化合物包含在相同的組合物中，也可以分別包含在不同的組合物中。包含本發明化合物的組合物與另一治療劑可以同時或連續給藥。在另一實施方案中，在給藥其他治療劑之前或之後，給藥包含本發明化合物的組合物。
在一些實施方案中，本發明化合物用於治療貓或犬的II型糖尿病、超重和/或肥胖症。
在一些實施方案中，本發明化合物以溶液劑或混懸劑的形式施用。
在一些實施方案中，本文所述的化合物以皮下注射方式給藥。
在一些實施方案中，本文所述的化合物在貓和犬中的給藥量是0.003~2.5 mg/kg。
在一些實施方案中，本文所述的化合物在貓和犬中的給藥量是0.003~0.6 mg/kg。
在一些實施方案中，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或犬中的給藥量是約0.005~約0.1mg/kg、約0.1~約0.125mg/kg、約0.1~約0.15mg/kg、約0.15~約0.25mg/kg、約0.125~約0.25mg/kg、約0.005~約2 mg/kg、約0.005~約1.5 mg/kg、約0.005~約1 mg/kg、約0.005~約0.5 mg/kg、約0.1~約2 mg/kg、約0.1~約1.5 mg/kg、約0.1~約1 mg/kg、約0.1~約0.5 mg/kg、約0.15~約2.5 mg/kg、約0.15~約2 mg/kg、約0.15~約1.5 mg/kg、約0.15~約1 mg/kg、約0.15~約0.5 mg/kg、約0.2~約2.5 mg/kg、約0.2~約2 mg/kg、約0.2~約1.5 mg/kg、約0.2~約1 mg/kg、約0.2~約0.5 mg/kg、約0.25~約2.5 mg/kg、約0.25~約2 mg/kg、約0.25~約1.5 mg/kg、約0.25~約1 mg/kg、約0.25~約0.5 mg/kg、約0.3~約2.5 mg/kg、約0.3~約2 mg/kg、約0.3~約1.5 mg/kg、約0.3~約1 mg/kg、約0.3~約0.5 mg/kg、約0.301~2.001 mg/kg、約0.35~約2.5 mg/kg、約0.35~約2 mg/kg、約0.35~約1.5 mg/kg、約0.35~約1 mg/kg、約0.35~約0.5 mg/kg、約0.4~約2.5 mg/kg、約0.4~約2 mg/kg、約0.4~約1.5 mg/kg、約0.4~約1 mg/kg、約0.4~約0.5 mg/kg、約0.5~約2.5 mg/kg、約0.5~約2 mg/kg、約0.5~約1.5 mg/kg、約0.5~約1 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.0 mg/kg、約1.95 mg/kg、約1.9 mg/kg、約1.85 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.75 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.65 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.55 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.45 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.35 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.15 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.05 mg/kg、約1.0 mg/kg、約0.95 mg/kg、約0.9 mg/kg、約0.85 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.75 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.65 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.55 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.45 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.35 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.25 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.15 mg/kg、或約0.1 mg/kg。
在一些實施方案中，本文所述的化合物在貓和犬中的給藥頻率為每週一次(QW)。
在一些實施方案中，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或犬中的給藥方案是約0.003~約2.5 mg/kg QW，優選約0.01~約2mg/kg QW，更優選約0.25~約2.0 mg/kg QW，和/或，約0.1~約2.0 mg/kg QW，進一步優選約0.5~約2.0 mg/kg QW。例如，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或犬中的給藥量是約0.01~約2 mg/kg QW、約0.01~約1.5 mg/kg QW、約0.01~約1 mg/kg QW、約0.01~約0.5 mg/kg QW、約0.02~約2.5 mg/kg QW、約0.02~約2 mg/kg QW、約0.02~約1.5 mg/kg QW、約0.02~約1 mg/kg QW、約0.02~約0.5 mg/kg QW、約0.021~約0.499 mg/kg QW、約0.03~約2.5 mg/kg QW、約0.03~約2 mg/kg QW、約0.03~約1.5 mg/kg QW、約0.03~約1 mg/kg QW、約0.03~約0.5 mg/kg QW、約0.04~約2.5 mg/kg QW、約0.04~約2 mg/kg QW、約0.04~約1.5 mg/kg QW、約0.04~約1 mg/kg QW、約0.04~約0.5 mg/kg QW、約0.05~約2.5 mg/kg QW、約0.05~約2 mg/kg QW、約0.05~約1.5 mg/kg QW、約0.05~約1 mg/kg QW、約0.05~約0.5 mg/kg QW、約0.06~約2.5 mg/kg QW、約0.06~約2 mg/kg QW、約0.06~約1.5 mg/kg QW、約0.06~約1 mg/kg QW、約0.06~約0.5 mg/kg QW、約0.062~2.001 mg/kg QW、約0.07~約2.5 mg/kg QW、約0.07~約2 mg/kg QW、約0.07~約1.5 mg/kg QW、約0.07~約1 mg/kg QW、約0.07~約0.5 mg/kg QW、約0.073~0.998 mg/kg QW、約0.08~約2.5 mg/kg QW、約0.08~約2 mg/kg QW、約0.08~約1.5 mg/kg QW、約0.08~約1 mg/kg QW、約0.08~約0.5 mg/kg QW、約0.09~約2.5 mg/kg QW、約0.09~約2 mg/kg QW、約0.09~約1.5 mg/kg QW、約0.09~約1 mg/kg QW、約0.09~約0.5 mg/kg QW、約0.1~約2.5 mg/kg QW、約0.1~約2 mg/kg QW、約0.1~約1.5 mg/kg QW、約0.1~約1 mg/kg QW、約0.1~約0.5 mg/kg QW、約0.15~約2.5 mg/kg QW、約0.15~約2 mg/kg QW、約0.15~約1.5 mg/kg QW、約0.15~約1 mg/kg QW、約0.15~約0.5 mg/kg QW、約0.2~約2.5 mg/kg QW、約0.2~約2 mg/kg QW、約0.2~約1.5 mg/kg QW、約0.2~約1 mg/kg QW、約0.2~約0.5 mg/kg QW、約0.25~約2.5 mg/kg QW、約0.25~約2 mg/kg QW、約0.25~約1.5 mg/kg QW、約0.25~約1 mg/kg QW、約0.25~約0.5 mg/kg QW、約0.3~約2.5 mg/kg QW、約0.3~約2 mg/kg QW、約0.3~約1.5 mg/kg QW、約0.3~約1 mg/kg QW、約0.3~約0.5 mg/kg QW、約0.301~2.001 mg/kg QW、約0.35~約2.5 mg/kg QW、約0.35~約2 mg/kg QW、約0.35~約1.5 mg/kg QW、約0.35~約1 mg/kg QW、約0.35~約0.5 mg/kg QW、約0.4~約2.5 mg/kg QW、約0.4~約2 mg/kg QW、約0.4~約1.5 mg/kg QW、約0.4~約1 mg/kg QW、約0.4~約0.5 mg/kg QW、約0.5~約2 mg/kg QW、約0.5~約1.5 mg/kg QW、約0.5~約1 mg/kg QW、約2.5 mg/kg QW、約2.0 mg/kg QW、約1.95 mg/kg QW、約1.9 mg/kg QW、約1.85 mg/kg QW、約1.8 mg/kg QW、約1.75 mg/kg QW、約1.7 mg/kg QW、約1.65 mg/kg QW、約1.6 mg/kg QW、約1.55 mg/kg QW、約1.5 mg/kg QW、約1.45 mg/kg QW、約1.4 mg/kg QW、約1.35 mg/kg QW、約1.3 mg/kg QW、約1.25 mg/kg QW、約1.2 mg/kg QW、約1.15 mg/kg QW、約1.1 mg/kg QW、約1.05 mg/kg QW、約1.0 mg/kg QW、約0.95 mg/kg QW、約0.9 mg/kg QW、約0.85 mg/kg QW、約0.8 mg/kg QW、約0.75 mg/kg QW、約0.7 mg/kg QW、約0.65 mg/kg QW、約0.6 mg/kg QW、約0.55 mg/kg QW、約0.5 mg/kg QW、約0.45 mg/kg QW、約0.4 mg/kg QW、約0.35 mg/kg QW、約0.3 mg/kg QW、約0.25 mg/kg QW、或約0.2 mg/kg QW。
在一些實施方案中，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或狗中以每週一次的頻率持續給藥，給藥週期根據受試者需求決定，給藥週期可為4-8週，或者8-20週，例如4、5、6、7或8週。各次給藥的劑量可以相同或不同。
在一些所述方案中，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在狗中以每週一次的頻率持續給藥6週。各次給藥的劑量可以相同或不同。
在一些所述方案中，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在貓中以每週一次的頻率持續給藥5週。各次給藥的劑量可以相同或不同。
在一些實施方案中，以遞增的劑量向貓或狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，按以下劑量向貓給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 首次給藥和第二次給藥的劑量相同，均為約0.02~約0.35 mg/kg QW的第一劑量， 第三次給藥的劑量為約0.2~約1 mg/kg QW的第二劑量，其中第二劑量為第一劑量的約1.2~約50倍，優選約10~約15倍，例如約12倍， 第四次和第五次給藥的劑量相同，均為約0.49~約2.5 mg/kg QW的第三劑量，其中第三劑量為第二劑量的約1.75~約2.5倍，優選約1.95~約2.05倍，更優選約2倍。
優選地，按以下劑量向貓給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.019 mg/kg QW， 第二劑量為約0.25 mg/kg QW， 第三劑量為約0.50 mg/kg QW。 優選地，按以下劑量向貓給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.075 mg/kg QW， 第二劑量為約0.50 mg/kg QW， 第三劑量為約1.00 mg/kg QW。 優選地，按以下劑量向貓給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.30 mg/kg QW， 第二劑量為約1.00 mg/kg QW， 第三劑量為約2.00 mg/kg QW。 在一些實施方案中，按以下給藥方案向貓給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為約0.25-約2.5 mg/kg； 給藥頻率為QW； 給藥週期為5週。
在一些實施方案中，按以下給藥方案向貓給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為每次注射約0.25-約2.5 mg； 給藥頻率為QW； 給藥週期為5週。
在一些實施方案中，按以下劑量向狗給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 首次給藥和第二次給藥的劑量相同，均為約0.015~約0.07 mg/kg QW的第一劑量， 第三次給藥的劑量為約0.02~約0.14 mg/kg QW的第二劑量，優選約0.03~約0.1 mg/kg QW，並且第二劑量為第一劑量的約1.4~2倍，優選約1.45~約1.6倍，更優選約1.5倍， 第四次至第六次給藥的劑量相同，均為約0.49~約2.5 mg/kg QW的第三劑量，優選約0.495~約2.1 mg/kg QW，並且第三劑量為第二劑量的約13~約25倍，更優選約16~約21倍。
優選地，按以下劑量向狗給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.02 mg/kg QW， 第二劑量為約0.03 mg/kg QW， 第三劑量為約0.50 mg/kg QW。 優選地，按以下劑量向狗給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.06 mg/kg QW， 第二劑量為約0.10 mg/kg QW， 第三劑量為約2.00 mg/kg QW。
在一些實施方案中，按以下劑量向狗給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為約0.1-2.5 mg/kg； 給藥週期為QW； 給藥頻率為6週。
在一些實施方案中，按以下劑量向狗給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為每次注射約0.1-2.5 mg； 給藥頻率為QW； 給藥週期為6週。
在一些實施方案中，可以使用固定劑量代替上述mg/kg劑量。
在一些實施方案中，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在貓中的給藥方案是每次注射約0.25-2.5 mg的固定劑量的QW。優選地，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在貓中的給藥方案是每次注射以下的固定劑量：約0.25~約2.5 mg QW、約0.25~約2 mg QW、約0.25~約1.5 mg QW、約0.25~約1 mg QW、約0.25~約0.5 mg QW、約0.3~約2.5 mg QW、約0.3~約2 mg QW、約0.3~約1.5 mg QW、約0.3~約1 mg QW、約0.3~約0.5 mg QW、約0.301~2.001 mg QW、約0.35~約2.5 mg QW、約0.35~約2 mg QW、約0.35~約1.5 mg QW、約0.35~約1 mg QW、約0.35~約0.5 mg QW、約0.4~約2.5 mg QW、約0.4~約2 mg QW、約0.4~約1.5 mg QW、約0.4~約1 mg QW、約0.4~約0.5 mg QW、約0.5~約2 mg QW、約0.5~約1.5 mg QW、約0.5~約1 mg QW、約2.5 mg QW、約2.0 mg QW、約1.95 mg QW、約1.9 mg QW、約1.85 mg QW、約1.8 mg QW、約1.75 mg QW、約1.7 mg QW、約1.65 mg QW、約1.6 mg QW、約1.55 mg QW、約1.5 mg QW、約1.45 mg QW、約1.4 mg QW、約1.35 mg QW、約1.3 mg QW、約1.25 mg QW、約1.2 mg QW、約1.15 mg QW、約1.1 mg QW、約1.05 mg QW、約1.0 mg QW、約0.95 mg QW、約0.9 mg QW、約0.85 mg QW、約0.8 mg QW、約0.75 mg QW、約0.7 mg QW、約0.65 mg QW、約0.6 mg QW、約0.55 mg QW、約0.5 mg QW、約0.45 mg QW、約0.4 mg QW、約0.35 mg QW、約0.3 mg QW、或約0.25 mg QW。
在一些實施方案中，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在狗中的給藥方案是每次注射約0.1-2.5 mg的固定劑量的QW。優選地，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在狗中的給藥方案是每次注射以下的固定劑量：約0.1~約2 mg QW、約0.1~約1.5 mg QW、約0.1~約1 mg QW、約0.1~約0.5 mg QW、約0.15~約2.5 mg QW、約0.15~約2 mg QW、約0.15~約1.5 mg QW、約0.15~約1 mg QW、約0.15~約0.5 mg QW、約0.2~約2.5 mg QW、約0.2~約2 mg QW、約0.2~約1.5 mg QW、約0.2~約1 mg QW、約0.2~約0.5 mg QW、約0.25~約2.5 mg QW、約0.25~約2 mg QW、約0.25~約1.5 mg QW、約0.25~約1 mg QW、約0.25~約0.5 mg QW、約0.3~約2.5 mg QW、約0.3~約2 mg QW、約0.3~約1.5 mg QW、約0.3~約1 mg QW、約0.3~約0.5 mg QW、約0.301~2.001 mg QW、約0.35~約2.5 mg QW、約0.35~約2 mg QW、約0.35~約1.5 mg QW、約0.35~約1 mg QW、約0.35~約0.5 mg QW、約0.4~約2.5 mg QW、約0.4~約2 mg QW、約0.4~約1.5 mg QW、約0.4~約1 mg QW、約0.4~約0.5 mg QW、約0.5~約2 mg QW、約0.5~約1.5 mg QW、約0.5~約1 mg QW、約2.5 mg QW、約2.0 mg QW、約1.95 mg QW、約1.9 mg QW、約1.85 mg QW、約1.8 mg QW、約1.75 mg QW、約1.7 mg QW、約1.65 mg QW、約1.6 mg QW、約1.55 mg QW、約1.5 mg QW、約1.45 mg QW、約1.4 mg QW、約1.35 mg QW、約1.3 mg QW、約1.25 mg QW、約1.2 mg QW、約1.15 mg QW、約1.1 mg QW、約1.05 mg QW、約1.0 mg QW、約0.95 mg QW、約0.9 mg QW、約0.85 mg QW、約0.8 mg QW、約0.75 mg QW、約0.7 mg QW、約0.65 mg QW、約0.6 mg QW、約0.55 mg QW、約0.5 mg QW、約0.45 mg QW、約0.4 mg QW、約0.35 mg QW、約0.3 mg QW、或約0.25 mg QW。
根據本發明的給藥方案，對犬、貓、兔、豬、羊駝、馬、羊和牛，特別是對犬和貓顯著地降低體重、降低採食量、以及降低BMI、SFV、TFV、AC和BCS等。
在本文的上下文中，「犬」與「狗」是同義詞，可互換使用。
本發明的胺基酸序列含有二十種天然胺基酸的標準單字母或三字母代碼。另外，「Aib」是α胺基異丁酸，「αMePhe」是α甲基苯丙胺酸，「Pya(4)」是4-吡啶基丙胺酸；「Cha」是環己基丙胺酸、「αMeTyr」是α甲基酪胺酸。
本發明所述的「AEEA」是2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基的縮寫。本發明所述的「Ste」表示衍生自十八烷二酸的十八烷二醯基-C(O)-C 16H 32-C(O)-。
本發明所述的「有效量」或「治療有效量」是本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的量或劑量，其以單個或多個劑量施用給動物時，在診斷或治療的動物中提供期望的效果。
本發明所述的「起效劑量」是指具有藥效作用的最小給藥劑量。具體到本發明中的db/db小鼠多次給藥藥效實驗，是指與Vehicle組相比，受試物給藥組的血糖AUC具有顯著性差異（P＜0.05）的最小劑量。
本發明所述的「Efficacy Dose」是指具有藥效作用的給藥劑量。具體到本發明中的db/db小鼠多次給藥藥效實驗，是指與Vehicle組相比，受試物給藥組的血糖AUC具有顯著性差異（P＜0.05）的劑量。
本發明所述的「Vehicle組」是指（溶媒）對照組。
本發明所述的「AUC」是指藥時曲線下面積，即藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積。該參數是評價藥物吸收程度的重要指標，反映藥物在體內的暴露特性。
本發明所述的「MRT」是指平均駐留時間，藥物分子在體內停留時間的平均值，表示從體內消除63.2%藥物所需要的時間。
本發明所述的「MTD」是指最大耐受量，不引起受試動物死亡的最高劑量。
本發明所述的「內標」是指在樣品中加入已知量的某一化合物純品，用於校正由於儀器訊號波動、人員操作導致的誤差等。
本發明所述的「血糖AUC抑制率」是與Vehicle組相比，受試物給藥組血糖AUC降低的百分比。血糖AUC抑制率=（血糖AUC Vehicle-血糖AUC 受試物） /血糖AUC Vehicle本發明所述的「體重變化率」是與給藥前相比，給藥後受試物給藥組體重變化的百分比，反映受試物對體重影響的幅度。例如，第28天（D28）體重變化率=（體重 給藥後 D28-體重 給藥前）/體重 給藥前×100% 本發明所述的「體重降低百分比」是與給藥前相比，給藥後受試物給藥組體重降低的百分比，反映受試物減重的幅度。例如，D28體重降低百分比=（體重 給藥前-體重 給藥後 D28）/體重 給藥前×100% 本發明所述的「滴定策略」是劑量遞增的方法，即在起始劑量後，通過調整劑量遞增的頻率和給藥量以獲得最佳用藥劑量。
本發明所述的「治療」包括減弱、抑制、逆轉、減緩、延緩或停止現有病況、疾病、病症或症狀的進程或嚴重程度。本發明所述的「預防」包括減少獲得特定疾病、疾病狀況或病症的風險。
除非另有說明或明顯矛盾，本發明所述的「動物」意指非靈長類和非齧齒類動物，也就是說，不包括人類和非人靈長類動物以及齧齒類動物。本發明所述的「動物」包括寵物。除非另有說明或明顯矛盾，本發明所述的「寵物」意指非靈長類和非齧齒類寵物，也就是說，不包括靈長類動物以及齧齒類動物。本發明所述的「靈長類動物」包括猴，例如食蟹猴。本發明所述的「齧齒類」包括大鼠和小鼠。除非另有說明或明顯矛盾，本發明所述的「動物」、「非靈長類和非齧齒類動物」、「寵物」、「非靈長類和非齧齒類寵物」可互換使用，並且均包括犬、貓、兔、豬、羊駝、馬、羊和牛。
本發明所述的「修飾鏈」是([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z,其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；進一步的其中a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；另外本發明提供了其中c為14，16，18或20的化合物，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，例如，但並不限於，所述Z可包括羧酸(-CO 2H)或羧酸生物電子等排體（例如 ）、膦酸(-P(O)(OH) 2)或磺酸(-SO 2OH)基團，優選是-CO 2H。
羧酸生物電子等排體，合適的羧酸生物電子等排體是本領域中已知的。優選地，所述生物電子等排體具有pK a與相應羧酸相似的質子。合適的生物電子等排體的實例可以包括但不限於四唑、醯基磺醯胺、醯基羥胺和方酸衍生物，如下所示： , , , ，R是Me或CF 3。
對於本文提及的肽，根據常規肽標記，左端是N末端(胺基末端)並且右端是C末端(羧基末端)。肽的C末端可以是醯胺(例如，一級醯胺-CONH 2)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO -)、烷基醯胺(-CONHR’)和酯(-COOR’)中的任一種，R’是C 1-8烷基。特別地，醯胺(-CONH 2)是優選的。
本發明製備方法中所述「偶聯」或「接入」是指將新的胺基酸添加至結合的胺基酸或肽的過程。
在本文的上下文中，「約」所修飾的數值可以存在±10%的偏差。例如「約10」表示可以在9~11的範圍內波動。
在本文的上下文中，「遞增的劑量」指的是在相鄰兩次給藥中，後一次給藥劑量等於或大於前一次給藥劑量。「遞增」是 相對於「遞減」而言的，「遞增」包括以相同劑量進行相鄰的兩次或多次給藥的情形。
本文的上下文中的，「超重」指的是BCS≥6的非靈長類和非齧齒類動物的體重。
具體實施方案 1. 下式（AI）的化合物、或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-A11-A12-A13-L-D-K-A17-A-Q-A20-E-F-V-K-W-L-L-K-A29-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K   式（AI）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe； A11是Aib或Ala； A12是Ala、Ile、Lys、Phe或Pya(4)； A13是Aib、Cha、Leu、αMePhe或αMeTyr； A17是Gln或Ile； A20是Ala或Ser； A29是Gln或Gly， 在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯。 2. 根據實施方案1所述的用途，其中 A11是Aib；或/和 A12是Ile；或/和 A13是Aib；或/和 A17是Gln；或/和 A20是Ala；或/和 A29是Gly；或/和 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20。 3. 下式（I）的化合物、或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。 4. 根據實施方案3所述的用途，所述的化合物是： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I），或其藥學上可接受的鹽， 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個或者2個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，優選是-CO 2H，每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。 5. 根據實施方案4所述的用途，其中 在16位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在24位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在40位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾。 6. 根據實施方案4所述的用途，其中 在位置24和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置24和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置28和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾。 7. 根據實施方案3-6中任一項所述的用途，其中 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20；和/或 Z是-CO 2H。 8. 根據實施方案4所述的用途，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺； 優選地，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在24位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的為1，並且每個c獨立的選自16、18、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。 9. 根據實施方案4所述的用途，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺； 優選地，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的選自1、3的整數，每個c獨立的選自16、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。 10. 根據實施方案8-9中任一項所述的用途，其中 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20。 11. 根據實施方案4所述的用途，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:7）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:13）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:14）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:15）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:16）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:8）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:17）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:18）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:19）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:20）。 12. 根據實施方案4所述的用途，所述的化合物是 , , , , , , , , , ， 或其藥學上可接受的鹽。 13. 根據實施方案1-12中任一項所述的用途，其中所述的疾病包括高血糖症、葡萄糖耐量降低、糖尿病（包括I型糖尿病、II型糖尿病）、肥胖症、高血壓、血脂障礙、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中風、炎性腸綜合症、消化不良和胃潰瘍。 14. 根據實施方案1-12中任一項所述的用途，其中所述藥物是用於預防、延緩或治療II型糖尿病的藥物。 15. 根據實施方案1-12中任一項所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備用於降低動物食物攝取、降低β-細胞凋亡、增加β-細胞功能和β-細胞量和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性的藥物。 16. 根據實施方案1-12中任一項所述的用途，其中所述的疾病包括代謝紊亂疾病、與胰島素抗性和糖尿病相關的血脂異常、肥胖和/或肝脂肪變性。 17. 根據實施方案1-12中任一項所述的用途，其中所述的疾病包括骨質減少、骨/關節疾病，如膝蓋骨關節炎、臀骨關節炎、和/或變形性脊椎炎。 18. 根據實施方案1-12中任一項所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於超重或肥胖的動物中，作為低熱量飲食和增加的身體活動的輔助劑用於長期體重管理。 19. 根據實施方案1-12中任一項所述的用途，其中所述的疾病包括：症狀性肥胖症、基於單純性肥胖的肥胖症、與肥胖症有關的疾病狀態或疾病、進食障礙、糖尿病（例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期的糖尿病、肥胖性糖尿病）、高脂質血症（例如，高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血、低HDL-膽固醇血、飯後高血脂症）、高血壓症、心力衰竭、糖尿病的併發症（例如，神經病、腎病、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、巨血管病、骨質減少、高滲性糖尿病性昏迷）、傳染病（例如，呼吸道感染、尿路感染、腸胃感染、表皮軟組織感染、下肢感染）、糖尿病性壞疽、口乾症、聽覺減退、腦血管病症、周圍血液循環病症、代謝性綜合症（具有三個或多個選自高甘油三酯血症、低HDL膽固醇血症、高血壓症、腹部肥胖症和葡糖耐量削弱的疾病狀態）、和/或肌肉減少。 20. 根據實施方案1-19中任一項所述的用途，其中所述的動物是寵物或伴侶動物。 21. 根據實施方案20所述的用途，其中所述寵物選自犬、貓、兔、豬、羊駝、馬、羊和牛。 22. 根據實施方案1-21中任一項所述的用途，其中所述動物為犬或貓。 23. 根據實施方案1-22中任一項所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療貓或犬的II型糖尿病、超重和/或肥胖症。 24. 根據實施方案1-23中任一項所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽以溶液劑或混懸劑的形式施用。 25. 根據實施方案1-24中任一項所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽以皮下注射方式給藥； 優選地，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓和犬中的給藥頻率為每週一次（QW）。 26. 根據實施方案1-25中任一項所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓和犬中的給藥量是約0.003~約2.5 mg/kg，或者約0.003~約0.6 mg/kg，例如約0.005~約0.1mg/kg、約0.1~約0.125mg/kg、約0.1~約0.15mg/kg、約0.15~約0.25mg/kg、約0.125~約0.25mg/kg、約0.005~約2 mg/kg、約0.005~約1.5 mg/kg、約0.005~約1 mg/kg、約0.005~約0.5 mg/kg、約0.1~約2 mg/kg、約0.1~約1.5 mg/kg、約0.1~約1 mg/kg、約0.1~約0.5 mg/kg、約0.15~約2.5 mg/kg、約0.15~約2 mg/kg、約0.15~約1.5 mg/kg、約0.15~約1 mg/kg、約0.15~約0.5 mg/kg、約0.2~約2.5 mg/kg、約0.2~約2 mg/kg、約0.2~約1.5 mg/kg、約0.2~約1 mg/kg、約0.2~約0.5 mg/kg、約0.25~約2.5 mg/kg、約0.25~約2 mg/kg、約0.25~約1.5 mg/kg、約0.25~約1 mg/kg、約0.25~約0.5 mg/kg、約0.3~約2.5 mg/kg、約0.3~約2 mg/kg、約0.3~約1.5 mg/kg、約0.3~約1 mg/kg、約0.3~約0.5 mg/kg、約0.301~2.001 mg/kg、約0.35~約2.5 mg/kg、約0.35~約2 mg/kg、約0.35~約1.5 mg/kg、約0.35~約1 mg/kg、約0.35~約0.5 mg/kg、約0.4~約2.5 mg/kg、約0.4~約2 mg/kg、約0.4~約1.5 mg/kg、約0.4~約1 mg/kg、約0.4~約0.5 mg/kg、約0.5~約2.5 mg/kg、約0.5~約2 mg/kg、約0.5~約1.5 mg/kg、約0.5~約1 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.0 mg/kg、約1.95 mg/kg、約1.9 mg/kg、約1.85 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.75 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.65 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.55 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.45 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.35 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.15 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.05 mg/kg、約1.0 mg/kg、約0.95 mg/kg、約0.9 mg/kg、約0.85 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.75 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.65 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.55 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.45 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.35 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.25 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.15 mg/kg、或約0.1 mg/kg。 27. 根據實施方案1-25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或犬中的給藥方案是約0.003~約2.5 mg/kg QW，優選約0.01~約2 mg/kg QW，更優選約0.25~約2.0 mg/kg QW，和/或，約0.1~約2.0 mg/kg QW，進一步優選約0.5~約2.0 mg/kg QW，例如約0.01~約2 mg/kg QW、約0.01~約1.5 mg/kg QW、約0.01~約1 mg/kg QW、約0.01~約0.5 mg/kg QW、約0.02~約2.5 mg/kg QW、約0.02~約2 mg/kg QW、約0.02~約1.5 mg/kg QW、約0.02~約1 mg/kg QW、約0.02~約0.5 mg/kg QW、約0.021~約0.499 mg/kg QW、約0.03~約2.5 mg/kg QW、約0.03~約2 mg/kg QW、約0.03~約1.5 mg/kg QW、約0.03~約1 mg/kg QW、約0.03~約0.5 mg/kg QW、約0.04~約2.5 mg/kg QW、約0.04~約2 mg/kg QW、約0.04~約1.5 mg/kg QW、約0.04~約1 mg/kg QW、約0.04~約0.5 mg/kg QW、約0.05~約2.5 mg/kg QW、約0.05~約2 mg/kg QW、約0.05~約1.5 mg/kg QW、約0.05~約1 mg/kg QW、約0.05~約0.5 mg/kg QW、約0.06~約2.5 mg/kg QW、約0.06~約2 mg/kg QW、約0.06~約1.5 mg/kg QW、約0.06~約1 mg/kg QW、約0.06~約0.5 mg/kg QW、約0.062~2.001 mg/kg QW、約0.07~約2.5 mg/kg QW、約0.07~約2 mg/kg QW、約0.07~約1.5 mg/kg QW、約0.07~約1 mg/kg QW、約0.07~約0.5 mg/kg QW、約0.073~0.998 mg/kg QW、約0.08~約2.5 mg/kg QW、約0.08~約2 mg/kg QW、約0.08~約1.5 mg/kg QW、約0.08~約1 mg/kg QW、約0.08~約0.5 mg/kg QW、約0.09~約2.5 mg/kg QW、約0.09~約2 mg/kg QW、約0.09~約1.5 mg/kg QW、約0.09~約1 mg/kg QW、約0.09~約0.5 mg/kg QW、約0.1~約2.5 mg/kg QW、約0.1~約2 mg/kg QW、約0.1~約1.5 mg/kg QW、約0.1~約1 mg/kg QW、約0.1~約0.5 mg/kg QW、約0.15~約2.5 mg/kg QW、約0.15~約2 mg/kg QW、約0.15~約1.5 mg/kg QW、約0.15~約1 mg/kg QW、約0.15~約0.5 mg/kg QW、約0.2~約2.5 mg/kg QW、約0.2~約2 mg/kg QW、約0.2~約1.5 mg/kg QW、約0.2~約1 mg/kg QW、約0.2~約0.5 mg/kg QW、約0.25~約2.5 mg/kg QW、約0.25~約2 mg/kg QW、約0.25~約1.5 mg/kg QW、約0.25~約1 mg/kg QW、約0.25~約0.5 mg/kg QW、約0.3~約2.5 mg/kg QW、約0.3~約2 mg/kg QW、約0.3~約1.5 mg/kg QW、約0.3~約1 mg/kg QW、約0.3~約0.5 mg/kg QW、約0.301~2.001 mg/kg QW、約0.35~約2.5 mg/kg QW、約0.35~約2 mg/kg QW、約0.35~約1.5 mg/kg QW、約0.35~約1 mg/kg QW、約0.35~約0.5 mg/kg QW、約0.4~約2.5 mg/kg QW、約0.4~約2 mg/kg QW、約0.4~約1.5 mg/kg QW、約0.4~約1 mg/kg QW、約0.4~約0.5 mg/kg QW、約0.5~約2 mg/kg QW、約0.5~約1.5 mg/kg QW、約0.5~約1 mg/kg QW、約2.5 mg/kg QW、約2.0 mg/kg QW、約1.95 mg/kg QW、約1.9 mg/kg QW、約1.85 mg/kg QW、約1.8 mg/kg QW、約1.75 mg/kg QW、約1.7 mg/kg QW、約1.65 mg/kg QW、約1.6 mg/kg QW、約1.55 mg/kg QW、約1.5 mg/kg QW、約1.45 mg/kg QW、約1.4 mg/kg QW、約1.35 mg/kg QW、約1.3 mg/kg QW、約1.25 mg/kg QW、約1.2 mg/kg QW、約1.15 mg/kg QW、約1.1 mg/kg QW、約1.05 mg/kg QW、約1.0 mg/kg QW、約0.95 mg/kg QW、約0.9 mg/kg QW、約0.85 mg/kg QW、約0.8 mg/kg QW、約0.75 mg/kg QW、約0.7 mg/kg QW、約0.65 mg/kg QW、約0.6 mg/kg QW、約0.55 mg/kg QW、約0.5 mg/kg QW、約0.45 mg/kg QW、約0.4 mg/kg QW、約0.35 mg/kg QW、約0.3 mg/kg QW、約0.25 mg/kg QW、或約0.2 mg/kg QW。 28. 根據實施方案1-25中任一項所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或狗中以每週一次的頻率持續給藥，給藥週期根據受試者需求決定，給藥週期可為4-8週，或者8-20週，例如4、5、6、7或8週。 29. 根據實施方案1-26所述的用途，其中本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在狗中以每週一次的頻率持續給藥6週，各次給藥的劑量相同或不同。 30. 根據實施方案1-26所述的用途，其中本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在貓中以每週一次的頻率持續給藥5週，各次給藥的劑量相同或不同。 31. 根據實施方案29或30所述的用途，其中以遞增的劑量向貓或狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽。 32. 根據實施方案28-31中任一項所述的用途，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 首次給藥和第二次給藥的劑量相同，均為約0.02~約0.35 mg/kg QW的第一劑量， 第三次給藥的劑量為約0.49~約1 mg/kg QW的第二劑量，並且第二劑量為第一劑量的約1.2~50倍，優選約10~約15倍，例如約12倍， 第四次和第五次給藥的劑量相同，均為約0.49~約2.5 mg/kg QW的第三劑量，並且第三劑量 為第二劑量的約1.75~約2.5倍，優選約1.95~2.05倍，更優選約2倍。 33. 根據實施方案28-32中任一項所述的用途，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.019 mg/kg QW， 第二劑量為約0.25 mg/kg QW， 第三劑量為約0.50 mg/kg QW。 34. 根據實施方案28-32中任一項所述的用途，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.075 mg/kg QW， 第二劑量為約0.50 mg/kg QW， 第三劑量為約1.00 mg/kg QW。 35. 根據實施方案28-32中任一項所述的用途，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.30 mg/kg QW， 第二劑量為約1.00 mg/kg QW， 第三劑量為約2.00 mg/kg QW。 36. 根據實施方案28-32中任一項所述的用途，按以下給藥方案向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為約0.25-2.5 mg/kg；或者，給藥劑量為每次注射約0.25-2.5 mg； 給藥頻率為QW； 給藥週期為5週。 37. 根據實施方案28-31中任一項所述的用途，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 首次給藥和第二次給藥的劑量相同，均為約0.015~約0.07 mg/kg QW的第一劑量， 第三次給藥的劑量為約0.02~約0.14 mg/kg QW的第二劑量，優選約0.03~約0.1 mg/kg QW，並且第二劑量為第一劑量的約1.4~2倍，優選約1.45~約1.6倍，更優選約1.5倍， 第四次至第六次給藥的劑量相同，均為約0.49~約2.5 mg/kg QW的第三劑量，優選約0.495~約2.1 mg/kg QW，並且第三劑量為第二劑量的約13~約25倍，更優選約16~約21倍。 38. 根據實施方案36所述的用途，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.02 mg/kg QW， 第二劑量為約0.03 mg/kg QW， 第三劑量為約0.50 mg/kg QW。 39. 根據實施方案36所述的用途，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.06 mg/kg QW， 第二劑量為約0.10 mg/kg QW， 第三劑量為約2.00 mg/kg QW。 40. 根據實施方案36所述的用途，按以下給藥方案向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為約0.1-2.5 mg/kg；或者，給藥劑量為每次注射約0.1-2.5 mg； 給藥週期為QW； 給藥頻率為6週。 41. 根據實施方案1-40中任一項所述的用途，其中所述化合物選自SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:20，優選為SEQ ID NO:16。 42. 下式（AI）的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-A11-A12-A13-L-D-K-A17-A-Q-A20-E-F-V-K-W-L-L-K-A29-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K   式（AI）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe； A11是Aib或Ala； A12是Ala、Ile、Lys、Phe或Pya(4)； A13是Aib、Cha、Leu、αMePhe或αMeTyr； A17是Gln或Ile； A20是Ala或Ser； A29是Gln或Gly， 在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯。 43. 根據實施方案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A11是Aib；或/和 A12是Ile；或/和 A13是Aib；或/和 A17是Gln；或/和 A20是Ala；或/和 A29是Gly；或/和 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20。 44. 下式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。 45. 根據實施方案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽是： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I），或其藥學上可接受的鹽， 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個或者2個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，優選是-CO 2H，每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。 46. 根據實施方案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 在16位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在24位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在40位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾。 47. 根據實施方案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 在位置24和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置24和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置28和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾。 48. 根據實施方案42-45中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20；和/或 Z是-CO 2H。 49. 根據實施方案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺； 優選地，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在24位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的為1，並且每個c獨立的選自16、18、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。 50. 根據實施方案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺； 優選地，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的選自1、3的整數，每個c獨立的選自16、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。 51. 根據實施方案46-47中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20。 52. 根據實施方案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:7）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:13）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:14）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:15）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:16）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:8）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:17）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:18）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:19）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:20）。 53. 根據實施方案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的化合物是 , , , , , , , , , ， 或其藥學上可接受的鹽。 54. 根據實施方案42-53中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的疾病包括動物高血糖症、葡萄糖耐量降低、糖尿病（包括I型糖尿病、II型糖尿病）、肥胖症、高血壓、血脂障礙、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中風、炎性腸綜合症、消化不良和胃潰瘍。 55. 根據實施方案42-53中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述藥物是用於預防、延緩或治療II型糖尿病的藥物。 56. 根據實施方案42-53中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於降低動物食物攝取、降低β-細胞凋亡、增加β-細胞功能和β-細胞量和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性。 57. 根據實施方案42-53中任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的疾病包括代謝紊亂疾病、包括與胰島素抗性和糖尿病相關的血脂異常、肥胖和/或肝脂肪變性。 58. 根據實施方案42-53中任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的疾病包括骨質減少、骨/關節疾病，如膝蓋骨關節炎、臀骨關節炎、和/或變形性脊椎炎。 59. 根據實施方案42-53中任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於超重或肥胖的動物中，作為低熱量飲食和增加的身體活動的輔助劑用於長期體重管理。 60. 根據實施方案42-53中任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的疾病包括：症狀性肥胖症、基於單純性肥胖的肥胖症、與肥胖症有關的疾病狀態或疾病、進食障礙、糖尿病（例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期的糖尿病、肥胖性糖尿病）、高脂質血症（例如，高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血、低HDL-膽固醇血、飯後高血脂症）、高血壓症、心力衰竭、糖尿病的併發症（例如，神經病、腎病、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、巨血管病、骨質減少、高滲性糖尿病性昏迷）、傳染病（例如，呼吸道感染、尿路感染、腸胃感染、表皮軟組織感染、下肢感染）、糖尿病性壞疽、口乾症、聽覺減退、腦血管病症、周圍血液循環病症、代謝性綜合症（具有三個或多個選自高甘油三酯血症、低HDL膽固醇血症、高血壓症、腹部肥胖症和葡糖耐量削弱的疾病狀態）、和/或肌肉減少。 61. 根據實施方案42-60中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的動物是寵物或伴侶動物。 62. 根據實施方案61所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述寵物選自犬、貓、兔、豬、羊駝、馬、羊和牛。 63. 根據實施方案42-62中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述動物為犬或貓。 64. 根據實施方案42-63中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療貓或犬的II型糖尿病、超重和/或肥胖症。 65. 根據實施方案42-64中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽以溶液劑或混懸劑的形式施用。 66. 根據實施方案42-65中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽以皮下注射方式給藥； 優選地，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓和犬中的給藥頻率為每週一次。 67. 根據實施方案42-66中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓和犬中的給藥量是約0.003~約2.5 mg/kg，或者約0.003~約0.6 mg/kg，例如約0.005~約0.1mg/kg、約0.1~約0.125mg/kg、約0.1~約0.15mg/kg、約0.15~約0.25mg/kg、約0.125~約0.25mg/kg、約0.005~約2 mg/kg、約0.005~約1.5 mg/kg、約0.005~約1 mg/kg、約0.005~約0.5 mg/kg、約0.1~約2 mg/kg、約0.1~約1.5 mg/kg、約0.1~約1 mg/kg、約0.1~約0.5 mg/kg、約0.15~約2.5 mg/kg、約0.15~約2 mg/kg、約0.15~約1.5 mg/kg、約0.15~約1 mg/kg、約0.15~約0.5 mg/kg、約0.2~約2.5 mg/kg、約0.2~約2 mg/kg、約0.2~約1.5 mg/kg、約0.2~約1 mg/kg、約0.2~約0.5 mg/kg、約0.25~約2.5 mg/kg、約0.25~約2 mg/kg、約0.25~約1.5 mg/kg、約0.25~約1 mg/kg、約0.25~約0.5 mg/kg、約0.3~約2.5 mg/kg、約0.3~約2 mg/kg、約0.3~約1.5 mg/kg、約0.3~約1 mg/kg、約0.3~約0.5 mg/kg、約0.301~2.001 mg/kg、約0.35~約2.5 mg/kg、約0.35~約2 mg/kg、約0.35~約1.5 mg/kg、約0.35~約1 mg/kg、約0.35~約0.5 mg/kg、約0.4~約2.5 mg/kg、約0.4~約2 mg/kg、約0.4~約1.5 mg/kg、約0.4~約1 mg/kg、約0.4~約0.5 mg/kg、約0.5~約2.5 mg/kg、約0.5~約2 mg/kg、約0.5~約1.5 mg/kg、約0.5~約1 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.0 mg/kg、約1.95 mg/kg、約1.9 mg/kg、約1.85 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.75 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.65 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.55 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.45 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.35 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.15 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.05 mg/kg、約1.0 mg/kg、約0.95 mg/kg、約0.9 mg/kg、約0.85 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.75 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.65 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.55 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.45 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.35 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.25 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.15 mg/kg、或約0.1 mg/kg。。 68. 根據實施方案42-66中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或犬中的給藥方案是約0.003~約2.5 mg/kg QW，優選約0.01~約2 mg/kg QW，更優選約0.25~約2.0 mg/kg QW，和/或，約0.1~約2.0 mg/kg QW，進一步優選約0.5~約2.0 mg/kg QW，例如約0.01~約2 mg/kg QW、約0.01~約1.5 mg/kg QW、約0.01~約1 mg/kg QW、約0.01~約0.5 mg/kg QW、約0.02~約2.5 mg/kg QW、約0.02~約2 mg/kg QW、約0.02~約1.5 mg/kg QW、約0.02~約1 mg/kg QW、約0.02~約0.5 mg/kg QW、約0.021~約0.499 mg/kg QW、約0.03~約2.5 mg/kg QW、約0.03~約2 mg/kg QW、約0.03~約1.5 mg/kg QW、約0.03~約1 mg/kg QW、約0.03~約0.5 mg/kg QW、約0.04~約2.5 mg/kg QW、約0.04~約2 mg/kg QW、約0.04~約1.5 mg/kg QW、約0.04~約1 mg/kg QW、約0.04~約0.5 mg/kg QW、約0.05~約2.5 mg/kg QW、約0.05~約2 mg/kg QW、約0.05~約1.5 mg/kg QW、約0.05~約1 mg/kg QW、約0.05~約0.5 mg/kg QW、約0.06~約2.5 mg/kg QW、約0.06~約2 mg/kg QW、約0.06~約1.5 mg/kg QW、約0.06~約1 mg/kg QW、約0.06~約0.5 mg/kg QW、約0.062~2.001 mg/kg QW、約0.07~約2.5 mg/kg QW、約0.07~約2 mg/kg QW、約0.07~約1.5 mg/kg QW、約0.07~約1 mg/kg QW、約0.07~約0.5 mg/kg QW、約0.073~0.998 mg/kg QW、約0.08~約2.5 mg/kg QW、約0.08~約2 mg/kg QW、約0.08~約1.5 mg/kg QW、約0.08~約1 mg/kg QW、約0.08~約0.5 mg/kg QW、約0.09~約2.5 mg/kg QW、約0.09~約2 mg/kg QW、約0.09~約1.5 mg/kg QW、約0.09~約1 mg/kg QW、約0.09~約0.5 mg/kg QW、約0.1~約2.5 mg/kg QW、約0.1~約2 mg/kg QW、約0.1~約1.5 mg/kg QW、約0.1~約1 mg/kg QW、約0.1~約0.5 mg/kg QW、約0.15~約2.5 mg/kg QW、約0.15~約2 mg/kg QW、約0.15~約1.5 mg/kg QW、約0.15~約1 mg/kg QW、約0.15~約0.5 mg/kg QW、約0.2~約2.5 mg/kg QW、約0.2~約2 mg/kg QW、約0.2~約1.5 mg/kg QW、約0.2~約1 mg/kg QW、約0.2~約0.5 mg/kg QW、約0.25~約2.5 mg/kg QW、約0.25~約2 mg/kg QW、約0.25~約1.5 mg/kg QW、約0.25~約1 mg/kg QW、約0.25~約0.5 mg/kg QW、約0.3~約2.5 mg/kg QW、約0.3~約2 mg/kg QW、約0.3~約1.5 mg/kg QW、約0.3~約1 mg/kg QW、約0.3~約0.5 mg/kg QW、約0.301~2.001 mg/kg QW、約0.35~約2.5 mg/kg QW、約0.35~約2 mg/kg QW、約0.35~約1.5 mg/kg QW、約0.35~約1 mg/kg QW、約0.35~約0.5 mg/kg QW、約0.4~約2.5 mg/kg QW、約0.4~約2 mg/kg QW、約0.4~約1.5 mg/kg QW、約0.4~約1 mg/kg QW、約0.4~約0.5 mg/kg QW、約0.5~約2 mg/kg QW、約0.5~約1.5 mg/kg QW、約0.5~約1 mg/kg QW、約2.5 mg/kg QW、約2.0 mg/kg QW、約1.95 mg/kg QW、約1.9 mg/kg QW、約1.85 mg/kg QW、約1.8 mg/kg QW、約1.75 mg/kg QW、約1.7 mg/kg QW、約1.65 mg/kg QW、約1.6 mg/kg QW、約1.55 mg/kg QW、約1.5 mg/kg QW、約1.45 mg/kg QW、約1.4 mg/kg QW、約1.35 mg/kg QW、約1.3 mg/kg QW、約1.25 mg/kg QW、約1.2 mg/kg QW、約1.15 mg/kg QW、約1.1 mg/kg QW、約1.05 mg/kg QW、約1.0 mg/kg QW、約0.95 mg/kg QW、約0.9 mg/kg QW、約0.85 mg/kg QW、約0.8 mg/kg QW、約0.75 mg/kg QW、約0.7 mg/kg QW、約0.65 mg/kg QW、約0.6 mg/kg QW、約0.55 mg/kg QW、約0.5 mg/kg QW、約0.45 mg/kg QW、約0.4 mg/kg QW、約0.35 mg/kg QW、約0.3 mg/kg QW、約0.25 mg/kg QW、或約0.2 mg/kg QW。 69. 根據實施方案42-68中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或狗中以每週一次的頻率持續給藥，給藥週期根據受試者需求決定，給藥週期可為48週，或者8-20週，例如4、5、6、7或8週。 70. 根據實施方案42-68所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在狗中以每週一次的頻率持續給藥6週，各次給藥的劑量相同或不同。 71. 根據實施方案42-68所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在貓中以每週一次的頻率持續給藥5週，各次給藥的劑量相同或不同。 72. 根據實施方案68或69所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中以遞增的劑量向貓或狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽。 73. 根據實施方案68-72中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 首次給藥和第二次給藥的劑量相同，均為約0.02~約0.35 mg/kg QW的第一劑量， 第三次給藥的劑量為約0.49~約1 mg/kg QW的第二劑量，並且第二劑量為第一劑量的約1.2~50倍，優選約10~約15倍，例如約12倍， 第四次和第五次給藥的劑量相同，均為約0.49~約2.5 mg/kg QW的第三劑量，並且第三劑量 為第二劑量的約1.75~約3.5倍，優選約1.95~2.05倍，更優選約2倍。 74. 根據實施方案68-73中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.019 mg/kg QW， 第二劑量為約0.25 mg/kg QW， 第三劑量為約0.50 mg/kg QW。 75. 根據實施方案68-73中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.075 mg/kg QW， 第二劑量為約0.50 mg/kg QW， 第三劑量為約1.00 mg/kg QW。 76. 根據實施方案68-73中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.30 mg/kg QW， 第二劑量為約1.0 mg/kg QW， 第三劑量為約2.0 mg/kg QW。 77. 根據實施方案65-70中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為約0.25-2.5 mg/kg；或者，給藥劑量為每次注射約0.25-2.5 mg； 給藥頻率為QW； 給藥週期為5週。 78. 根據實施方案68-72中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 首次給藥和第二次給藥的劑量相同，均為約0.015~約0.07 mg/kg QW的第一劑量， 第三次給藥的劑量為約0.02~約0.14 mg/kg QW的第二劑量，優選約0.03~約0.1 mg/kg QW，並且第二劑量為第一劑量的約1.4~2倍，優選約1.45~約1.6倍，更優選約1.5倍， 第四次至第六次給藥的劑量相同，均為約0.49~約2.5 mg/kg QW的第三劑量，優選約0.495~約2.1 mg/kg QW，並且第三劑量為第二劑量的約13~約25倍，更優選約16~約21倍。 79. 根據實施方案78所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.02 mg/kg QW， 第二劑量為約0.03 mg/kg QW， 第三劑量為約0.5 mg/kg QW。 80. 根據實施方案78所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.06 mg/kg QW， 第二劑量為約0.10 mg/kg QW， 第三劑量為約2.00 mg/kg QW。 81. 根據實施方案78所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為約0.1-2.5 mg/kg；或者，給藥劑量為每次注射約0.1-2.5 mg； 給藥週期為QW； 給藥頻率為6週。 82. 根據實施方案42-81中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:20，優選為SEQ ID NO:16。 83. 預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的方法，其包括向有需要的動物施用有效量的下式（AI）的化合物、或其藥學上可接受的鹽： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-A11-A12-A13-L-D-K-A17-A-Q-A20-E-F-V-K-W-L-L-K-A29-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K   式（AI）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe； A11是Aib或Ala； A12是Ala、Ile、Lys、Phe或Pya(4)； A13是Aib、Cha、Leu、αMePhe或αMeTyr； A17是Gln或Ile； A20是Ala或Ser； A29是Gln或Gly， 在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯。 84. 根據實施方案83所述的方法，其中 A11是Aib；或/和 A12是Ile；或/和 A13是Aib；或/和 A17是Gln；或/和 A20是Ala；或/和 A29是Gly；或/和 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20。 85. 預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的方法，其包括向有需要的動物施用有效量的下式（I）的化合物、或其藥學上可接受的鹽： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。 86. 根據實施方案83所述的方法，所述的化合物是： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I），或其藥學上可接受的鹽， 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個或者2個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，優選是-CO 2H，每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。 87. 根據實施方案84所述的方法，其中 在16位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在24位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在40位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾。 88. 根據實施方案84所述的方法，其中 在位置24和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置24和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置28和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾。 89. 根據實施方案83-86中任一項所述的方法，其中 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20；和/或 Z是-CO 2H。 90. 根據實施方案84所述的方法，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺； 優選地，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在24位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的為1，並且每個c獨立的選自16、18、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。 91. 根據實施方案84所述的方法，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺； 優選地，其中，X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的選自2、3的整數，每個b獨立的選自1、3的整數，每個c獨立的選自16、20的整數，其中Z獨立的選自羧酸。 92. 根據實施方案88-89中任一項所述的方法，其中 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20。 93. 根據實施方案84所述的方法，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:7）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:13）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:14）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:15）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:16）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:8）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:17）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:18）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:19）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:20）。 94. 根據實施方案84所述的方法，所述的化合物是 , , , , , , , , , ， 或其藥學上可接受的鹽。 95. 根據實施方案83-94中任一項所述的方法，其中所述的疾病包括動物高血糖症、葡萄糖耐量降低、糖尿病（包括I型糖尿病、II型糖尿病）、肥胖症、高血壓、血脂障礙、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中風、炎性腸綜合症、消化不良和胃潰瘍。 96. 根據實施方案83-94中任一項所述的方法，其中所述藥物是用於預防、延緩或治療II型糖尿病的藥物。 97. 根據實施方案83-94中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於降低動物食物攝取、降低β-細胞凋亡、增加β-細胞功能和β-細胞量和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性的藥物。 98. 根據實施方案83-94中任一所述的方法，其中所述的疾病包括動物代謝紊亂疾病，包括與胰島素抗性和糖尿病相關的血脂異常、肥胖和/或肝脂肪變性。 99. 根據實施方案83-94中任一所述的方法，其中所述的疾病包括骨質減少、骨/關節疾病，如膝蓋骨關節炎、臀骨關節炎和/或變形性脊椎炎。 100. 根據實施方案83-94中任一所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於超重或肥胖的動物中，作為低熱量飲食和增加的身體活動的輔助劑用於長期體重管理。 101. 根據實施方案83-94中任一所述的方法，其中所述的疾病包括：症狀性肥胖症、基於單純性肥胖的肥胖症、與肥胖症有關的疾病狀態或疾病、進食障礙、糖尿病（例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期的糖尿病、肥胖性糖尿病）、高脂質血症（例如，高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血、低HDL-膽固醇血、飯後高血脂症）、高血壓症、心力衰竭、糖尿病的併發症（例如，神經病、腎病、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、巨血管病、骨質減少、高滲性糖尿病性昏迷）、傳染病（例如，呼吸道感染、尿路感染、腸胃感染、表皮軟組織感染、下肢感染）、糖尿病性壞疽、口乾症、聽覺減退、腦血管病症、週圍血液循環病症、代謝性綜合症（具有三個或多個選自高甘油三酯血症、低HDL膽固醇血症、高血壓症、腹部肥胖症和葡糖耐量削弱的疾病狀態）、和/或肌肉減少。 102. 根據實施方案83-101中任一項所述的方法，其中所述的動物是寵物或伴侶動物。 103. 根據實施方案102所述的方法，其中所述寵物選自犬、貓、兔、豬、羊駝、馬、羊和牛。 104. 根據實施方案83-101中任一項所述的方法，其中所述動物為犬或貓。 105. 根據實施方案83-104中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療貓或犬的II型糖尿病、超重或肥胖症。 106. 根據實施方案83-105中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽以溶液劑或混懸劑的形式施用。 107. 根據實施方案83-106中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽以皮下注射方式給藥。 108. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓和犬中的給藥量是約0.003~約2.5 mg/kg，或者約0.003~約0.6 mg/kg，例如約0.005~約0.1mg/kg、約0.1~約0.125mg/kg、約0.1~約0.15mg/kg、約0.15~約0.25mg/kg、約0.125~約0.25mg/kg、約0.005~約2 mg/kg、約0.005~約1.5 mg/kg、約0.005~約1 mg/kg、約0.005~約0.5 mg/kg、約0.1~約2 mg/kg、約0.1~約1.5 mg/kg、約0.1~約1 mg/kg、約0.1~約0.5 mg/kg、約0.15~約2.5 mg/kg、約0.15~約2 mg/kg、約0.15~約1.5 mg/kg、約0.15~約1 mg/kg、約0.15~約0.5 mg/kg、約0.2~約2.5 mg/kg、約0.2~約2 mg/kg、約0.2~約1.5 mg/kg、約0.2~約1 mg/kg、約0.2~約0.5 mg/kg、約0.25~約2.5 mg/kg、約0.25~約2 mg/kg、約0.25~約1.5 mg/kg、約0.25~約1 mg/kg、約0.25~約0.5 mg/kg、約0.3~約2.5 mg/kg、約0.3~約2 mg/kg、約0.3~約1.5 mg/kg、約0.3~約1 mg/kg、約0.3~約0.5 mg/kg、約0.301~2.001 mg/kg、約0.35~約2.5 mg/kg、約0.35~約2 mg/kg、約0.35~約1.5 mg/kg、約0.35~約1 mg/kg、約0.35~約0.5 mg/kg、約0.4~約2.5 mg/kg、約0.4~約2 mg/kg、約0.4~約1.5 mg/kg、約0.4~約1 mg/kg、約0.4~約0.5 mg/kg、約0.5~約2.5 mg/kg、約0.5~約2 mg/kg、約0.5~約1.5 mg/kg、約0.5~約1 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.0 mg/kg、約1.95 mg/kg、約1.9 mg/kg、約1.85 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.75 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.65 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.55 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.45 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.35 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.15 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.05 mg/kg、約1.0 mg/kg、約0.95 mg/kg、約0.9 mg/kg、約0.85 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.75 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.65 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.55 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.45 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.35 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.25 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.15 mg/kg、或約0.1 mg/kg。。 109. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓和犬中的給藥頻率為每週一次。 110. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或犬中的給藥方案是約0.003~約2.5 mg/kg QW，優選約0.01~約2 mg/kg QW，更優選約0.25~約2.0 mg/kg QW，和/或，約0.1~約2.0 mg/kg QW，進一步優選約0.5~約2.0 mg/kg QW，例如約0.01~約2 mg/kg QW、約0.01~約1.5 mg/kg QW、約0.01~約1 mg/kg QW、約0.01~約0.5 mg/kg QW、約0.02~約2.5 mg/kg QW、約0.02~約2 mg/kg QW、約0.02~約1.5 mg/kg QW、約0.02~約1 mg/kg QW、約0.02~約0.5 mg/kg QW、約0.021~約0.499 mg/kg QW、約0.03~約2.5 mg/kg QW、約0.03~約2 mg/kg QW、約0.03~約1.5 mg/kg QW、約0.03~約1 mg/kg QW、約0.03~約0.5 mg/kg QW、約0.04~約2.5 mg/kg QW、約0.04~約2 mg/kg QW、約0.04~約1.5 mg/kg QW、約0.04~約1 mg/kg QW、約0.04~約0.5 mg/kg QW、約0.05~約2.5 mg/kg QW、約0.05~約2 mg/kg QW、約0.05~約1.5 mg/kg QW、約0.05~約1 mg/kg QW、約0.05~約0.5 mg/kg QW、約0.06~約2.5 mg/kg QW、約0.06~約2 mg/kg QW、約0.06~約1.5 mg/kg QW、約0.06~約1 mg/kg QW、約0.06~約0.5 mg/kg QW、約0.062~2.001 mg/kg QW、約0.07~約2.5 mg/kg QW、約0.07~約2 mg/kg QW、約0.07~約1.5 mg/kg QW、約0.07~約1 mg/kg QW、約0.07~約0.5 mg/kg QW、約0.073~0.998 mg/kg QW、約0.08~約2.5 mg/kg QW、約0.08~約2 mg/kg QW、約0.08~約1.5 mg/kg QW、約0.08~約1 mg/kg QW、約0.08~約0.5 mg/kg QW、約0.09~約2.5 mg/kg QW、約0.09~約2 mg/kg QW、約0.09~約1.5 mg/kg QW、約0.09~約1 mg/kg QW、約0.09~約0.5 mg/kg QW、約0.1~約2.5 mg/kg QW、約0.1~約2 mg/kg QW、約0.1~約1.5 mg/kg QW、約0.1~約1 mg/kg QW、約0.1~約0.5 mg/kg QW、約0.15~約2.5 mg/kg QW、約0.15~約2 mg/kg QW、約0.15~約1.5 mg/kg QW、約0.15~約1 mg/kg QW、約0.15~約0.5 mg/kg QW、約0.2~約2.5 mg/kg QW、約0.2~約2 mg/kg QW、約0.2~約1.5 mg/kg QW、約0.2~約1 mg/kg QW、約0.2~約0.5 mg/kg QW、約0.25~約2.5 mg/kg QW、約0.25~約2 mg/kg QW、約0.25~約1.5 mg/kg QW、約0.25~約1 mg/kg QW、約0.25~約0.5 mg/kg QW、約0.3~約2.5 mg/kg QW、約0.3~約2 mg/kg QW、約0.3~約1.5 mg/kg QW、約0.3~約1 mg/kg QW、約0.3~約0.5 mg/kg QW、約0.301~2.001 mg/kg QW、約0.35~約2.5 mg/kg QW、約0.35~約2 mg/kg QW、約0.35~約1.5 mg/kg QW、約0.35~約1 mg/kg QW、約0.35~約0.5 mg/kg QW、約0.4~約2.5 mg/kg QW、約0.4~約2 mg/kg QW、約0.4~約1.5 mg/kg QW、約0.4~約1 mg/kg QW、約0.4~約0.5 mg/kg QW、約0.5~約2 mg/kg QW、約0.5~約1.5 mg/kg QW、約0.5~約1 mg/kg QW、約2.5 mg/kg QW、約2.0 mg/kg QW、約1.95 mg/kg QW、約1.9 mg/kg QW、約1.85 mg/kg QW、約1.8 mg/kg QW、約1.75 mg/kg QW、約1.7 mg/kg QW、約1.65 mg/kg QW、約1.6 mg/kg QW、約1.55 mg/kg QW、約1.5 mg/kg QW、約1.45 mg/kg QW、約1.4 mg/kg QW、約1.35 mg/kg QW、約1.3 mg/kg QW、約1.25 mg/kg QW、約1.2 mg/kg QW、約1.15 mg/kg QW、約1.1 mg/kg QW、約1.05 mg/kg QW、約1.0 mg/kg QW、約0.95 mg/kg QW、約0.9 mg/kg QW、約0.85 mg/kg QW、約0.8 mg/kg QW、約0.75 mg/kg QW、約0.7 mg/kg QW、約0.65 mg/kg QW、約0.6 mg/kg QW、約0.55 mg/kg QW、約0.5 mg/kg QW、約0.45 mg/kg QW、約0.4 mg/kg QW、約0.35 mg/kg QW、約0.3 mg/kg QW、約0.25 mg/kg QW、或約0.2 mg/kg QW。 111. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在貓或狗中以每週一次的頻率持續給藥，給藥週期根據受試者需求決定，給藥週期可為4-8週，或者8-20週，例如4、5、6、7或8週。 112. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，其中本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在狗中以每週一次的頻率持續給藥6週，各次給藥的劑量相同或不同。 113. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，其中本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在貓中以每週一次的頻率持續給藥5週，各次給藥的劑量相同或不同。 114. 根據實施方案112或113所述的方法，其中以遞增的劑量向貓或狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽。 115. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 首次給藥和第二次給藥的劑量相同，均為約0.02~約0.35 mg/kg QW的第一劑量， 第三次給藥的劑量為約0.49~約1 mg/kg QW的第二劑量，並且第二劑量為第一劑量的約1.2~50倍，優選約10~約15倍，例如約12倍， 第四次和第五次給藥的劑量相同，均為約0.49~約2.5 mg/kg QW的第三劑量，並且第三劑量 為第二劑量的約1.75~約3.5倍，優選約1.95~2.05倍，更優選約2倍。 116. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.019 mg/kg QW， 第二劑量為約0.25 mg/kg QW， 第三劑量為約0.50 mg/kg QW。 117. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.075 mg/kg QW， 第二劑量為約0.50 mg/kg QW， 第三劑量為約1.00 mg/kg QW。 118. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.30 mg/kg QW， 第二劑量為約1.00 mg/kg QW， 第三劑量為約2.00 mg/kg QW。 119. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，按以下劑量向貓給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為約0.25-2.5 mg/kg；或者，給藥劑量為每次注射約0.25-2.5 mg； 給藥頻率為QW； 給藥週期為5週。 120. 根據實施方案82-106中任一項所述的方法，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 首次給藥和第二次給藥的劑量相同，均為約0.015~約0.07 mg/kg QW的第一劑量， 第三次給藥的劑量為約0.02~約0.14 mg/kg QW的第二劑量，優選約0.03~約0.1 mg/kg QW，並且第二劑量為第一劑量的約1.4~2倍，優選約1.45~約1.6倍，更優選約1.5倍， 第四次至第六次給藥的劑量相同，均為約0.49~約2.5 mg/kg QW的第三劑量，優選約0.495~約2.1 mg/kg QW，並且第三劑量為第二劑量的約13~約25倍，更優選約16~約21倍。 121. 根據實施方案120所述的方法，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.02 mg/kg QW， 第二劑量為約0.03 mg/kg QW， 第三劑量為約0.50 mg/kg QW。 122. 根據實施方案120所述的方法，按以下劑量向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 第一劑量為約0.06 mg/kg QW， 第二劑量為約0.10 mg/kg QW， 第三劑量為約2.00 mg/kg QW。 123. 根據實施方案120所述的方法，按以下給藥方案向狗給予所述化合物或其藥學上可接受的鹽： 給藥劑量為約0.1-2.5mg/kg；或者，給藥劑量為每次注射約0.1-2.5 mg/針； 給藥週期為QW； 給藥頻率為6週。 124. 根據實施方案82-123中任一項所述的方法，其中所述化合物選自SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:20，優選為SEQ ID NO:16。
本發明還包括可用於合成本發明化合物或其藥學上可接受鹽的新的中間體和方法。本發明的中間體和化合物可以通過本領域已知的多種方法製備。特別地，在下面的實施例中舉例說明了使用化學合成的方法。所描述的每一途徑的具體合成步驟可以以不同的方式組合，以製備本發明的化合物或其鹽。試劑和原料是本發明所屬技術領域中具有通常知識者容易獲得的。應當理解，這些實施例不旨在以任何方式限制本發明的範圍。質譜採用是的Agilent 1260/6110液相色譜質譜聯用儀，掃描範圍：100-1500。
實施例1： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:15）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24胺基酸殘基的結構已經展開。
其製備方法採用Fmoc固相多肽合成策略，方法包括： （1）肽樹脂中間體1的合成 取Fmoc-Rink Linker-Nle-MBHA樹脂（S=0.49 mmol/g），適量DCM溶脹，並用DCM洗滌2-3次，20% PIP/ DMF溶液去保護30 min，過濾洗滌，得到去Fmoc的NH 2-Rink linker–Nle-MBHA樹脂，抽乾溶劑備用。 分別取4當量Fmoc-Lys(Boc)-OH和HOBt，適量DMF/DCM溶解；另取4當量的DIC，用DCM稀釋一倍，於攪拌下緩慢加至DMF/DCM溶液中，於-5～0℃下攪拌反應不少於60分鐘，活化後的備用。
將活化的Fmoc-Lys(Boc)-OH溶液加至NH 2-Rink linker–Nle-MBHA樹脂，反應溫度控制在10-30℃，偶聯反應240～480 min，過濾洗滌，得Fmoc-Lys(Boc)-Rink linker–Nle-MBHA樹脂，用20% PIP/DMF溶液去保護30 min，過濾洗滌，得到去Fmoc的Lys(Boc)-Rink linker–Nle-MBHA樹脂。
同樣如反應條件，依次從C端第二個胺基酸開始逐個偶聯到N端，遇到偶聯不完全的（顯色反應），採用HBTU/DIEA進行第二次縮合，確保每個胺基酸縮合完全。依次偶聯順序為Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH.H 2O、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH.H 2O、Fmoc-Ala-OH.H 2O、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH.H 2O、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-α-Me-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)－Gly-OH、Fmoc-Aib-OH、Boc-Tyr(tBu)-OH。
得到： Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Mtt)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Rink Linker-Nle-MBHA Resin 在上述縮合完全，用50% HFIP/DCM溶液去除Mtt保護30分鐘，再洗滌過濾，得到肽樹脂中間體1： Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val- Lys-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Rink Linker-Nle-MBHA Resin。
（2）修飾鏈修飾步驟 取4當量Fmoc-AEEA-OH和HOBt用適量DMF/DCM溶解；另取4當量DIC，用DCM稀釋一倍，攪拌下慢慢加入至DMF/DCM溶液中，於-5～0℃環境中攪拌反應不少於60分鐘，活化後的備用。
將活化後的Fmoc-AEEA-OH溶液，加入至事先溶脹洗滌好的肽樹脂中間體1，反應溫度控制在10～30℃，偶聯反應240～480分鐘，過濾洗滌，用20% PIP/ DMF溶液去Fmoc保護30 min，過濾洗滌。按照如上反應條件，依次將活化後的Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和十八烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P015肽樹脂： Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(tBuO-Ste -γ-Glu(α-OtBu)-γ-Glu(α-OtBu)-γ-Glu(α-OtBu)-AEEA-AEEA)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro- Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Rink-Linker-Nle-MBHA Resin。
取P 015肽樹脂，加入12-15 mL/克肽樹脂的裂解劑(TFA:EDT:TIS:H 2O，體積比94:2:2:2)，25±5℃攪拌反應4小時，反應混合物使用砂芯漏斗過濾，收集濾液，樹脂再用少量TFA洗滌3次，合併濾液後減壓濃縮，加入甲基三級丁基醚（MBTE）沉澱，再用MBTE洗滌3-4次，揮乾MTBE，室溫減壓乾燥粗品至恆重，得P015粗品，經後續純化，乾燥獲得P015樣品(質譜MS：5255.2)。
實施例2： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:19）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28胺基酸殘基的結構已經展開。
其製備方法採用Fmoc固相多肽合成策略，方法包括： （1）肽樹脂中間體2的合成 取Fmoc-Rink Linker-Nle-MBHA樹脂（S=0.49 mmol/g），適量DCM溶脹，並用DCM洗滌2-3次，20% PIP/ DMF溶液去保護30 min，洗滌過濾，得到去Fmoc的NH 2-Rink linker–Nle-MBHA樹脂，抽乾溶劑備用。
分別取4當量Fmoc-Lys(Boc)-OH和HOBt，適量DMF/DCM溶解；另取4當量DIC，用DCM稀釋一倍，於攪拌下緩慢加至DMF/DCM溶液中，於-5～0℃下攪拌反應不少於60分鐘，活化後的備用。
將活化的Fmoc-Lys(Boc)-OH溶液加至NH 2-Rink linker–Nle-MBHA樹脂，反應溫度控制在10-30℃，偶聯反應240～480 min，過濾洗滌，得Fmoc-Lys(Boc)-Rink linker–Nle-MBHA 樹脂，用20% PIP/ DMF溶液去保護30 min，過濾洗滌，得到去Fmoc的Lys(Boc)-Rink linker–Nle-MBHA 樹脂。
同樣如反應條件，依次從C端第二個胺基酸開始逐個偶聯到N端，遇到偶聯不完全的（顯色反應），採用HBTU/DIEA進行第二次縮合，確保每個胺基酸縮合完全。依次偶聯順序為Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH.H 2O、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH.H 2O、Fmoc-Ala-OH.H 2O、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH.H 2O、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-α-Me-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)－Gly-OH、Fmoc-Aib-OH、Boc-Tyr(tBu)-OH。
得到： Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Mtt)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Rink Linker-Nle-MBHA Resin 在上述縮合完全，用50% HFIP/DCM溶液去除Mtt保護30分鐘，再洗滌過濾，得到肽樹脂中間體2： Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu- Lys-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Rink Linker-Nle-MBHA Resin。
（2）修飾鏈修飾步驟 取4當量Fmoc-AEEA-OH和HOBt用適量DMF/DCM溶解；另取4當量DIC，用DCM稀釋一倍，攪拌下慢慢加入至DMF/DCM溶液中，於-5～0℃環境中攪拌反應不少於60分鐘，活化後的備用。
將活化後的Fmoc-AEEA-OH溶液，加入至事先溶脹洗滌好的肽樹脂中間體2，反應溫度控制在10～30℃，偶聯反應240～480分鐘，過濾洗滌，用20% PIP/ DMF溶液去Fmoc保護30 min，過濾洗滌。按照如上反應條件，依次將活化後的Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和十八烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P019肽樹脂： Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(tBuO-Ste -γ-Glu(α-OtBu)-AEEA-AEEA-AEEA)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Rink-Linker-Nle-MBHA Resin。
取P 019肽樹脂，加入12-15 mL/克肽樹脂的裂解劑(TFA:EDT:TIS:H 2O，體積比94:2:2:2)，25±5℃攪拌反應4小時，反應混合物使用砂芯漏斗過濾，收集濾液，樹脂再用少量TFA洗滌3次，合併濾液後減壓濃縮，加入甲基三級丁基醚（MBTE）沉澱，再用MBTE洗滌3-4次，揮乾MTBE，室溫減壓乾燥粗品至恆重，得P019粗品，經後續純化，乾燥獲得P019樣品(質譜MS：5142.0)。
實施例3 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:7）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24胺基酸殘基的結構已經展開。
與以上實施例1中所述類似地，採用肽樹脂中間體1，進行製備步驟，合成本發明的SEQ ID NO：7的肽（質譜MS：4997.2）。區別在於修飾鏈的修飾過程是依次將Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和十八烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P007肽樹脂，其他步驟類似。
實施例4： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:13）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24胺基酸殘基的結構已經展開。
與以上實施例1中所述類似地，採用肽樹脂中間體1，進行製備步驟，合成本發明的SEQ ID NO：13的肽（質譜MS：5025.2）。區別在於修飾鏈的修飾過程是依次將Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和二十烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P013肽樹脂，其他步驟類似。
實施例5： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:14）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24胺基酸殘基的結構已經展開。
與以上實施例1中所述類似地，採用肽樹脂中間體1，進行製備步驟，合成本發明的SEQ ID NO：14的肽（質譜MS：5052.4）。區別在於修飾鏈的修飾過程是依次將Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和二十二烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P014肽樹脂，其他步驟類似。
實施例6： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K；
其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:16）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K24胺基酸殘基的結構已經展開。
與以上實施例1中所述類似地，採用肽樹脂中間體1，進行製備步驟，合成本發明的SEQ ID NO：16的肽（質譜MS：5198.0）。區別在於修飾鏈的修飾過程是依次將Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和二十二烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P016肽樹脂，其他步驟類似。
實施例7： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:8）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28胺基酸殘基的結構已經展開。
與以上實施例2中所述類似地，採用肽樹脂中間體2，進行製備步驟，合成本發明的SEQ ID NO：8的肽（質譜MS：4996.8）。區別在於修飾鏈的修飾過程是依次將Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和十八烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P008肽樹脂，其他步驟類似。
實施例8： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:17）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28胺基酸殘基的結構已經展開。
與以上實施例2中所述類似地，採用肽樹脂中間體2，進行製備步驟，合成本發明的SEQ ID NO：17的肽（質譜MS：5052.8）。區別在於修飾鏈的修飾過程是依次將Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和二十二烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P017肽樹脂，其他步驟類似。
實施例9： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:18）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28胺基酸殘基的結構已經展開。
與以上實施例2中所述類似地，採用肽樹脂中間體2，進行製備步驟，合成本發明的SEQ ID NO：18的肽（質譜MS：5255.2）。區別在於修飾鏈的修飾過程是依次將Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和十八烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P018肽樹脂，其他步驟類似。
實施例10： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:20）。
除了殘基Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28之外，上述結構含有標準單字母胺基酸代碼，其中Aib2、αMePhe6、Aib11、Aib13和K28胺基酸殘基的結構已經展開。
與以上實施例2中所述類似地，採用肽樹脂中間體2，進行製備步驟，合成本發明的SEQ ID NO：20的肽（質譜MS：5198.4）。區別在於修飾鏈的修飾過程是依次將Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu(α-OtBu)-OH和二十二烷二酸單三級丁酯在樹脂上進行偶聯、Fmoc脫保護，用DCM洗滌乾燥，得到P020肽樹脂，其他步驟類似。
本發明的一些實施方案中，肽樹脂中間體3，參考實施例1中的肽樹脂中間體1的製備方法得肽樹脂中間體3（第16位Lys接修飾鏈的肽樹脂中間體）： Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Rink Linker-Nle-MBHA Resin 肽樹脂中間體4，參考實施例1中的肽樹脂中間體1的製備方法得肽樹脂中間體4（第40位Lys接修飾鏈的肽樹脂中間體）： Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys-Rink Linker-Nle-MBHA Resin 本發明中其他的雙激動劑化合物，都可參照如上方法製備獲得。
相關的測定法 以下提供了幾種測定法中用於實施例的條件和數據。
一、體外功能
（一）對人GLP-1和GIP受體的體外結合活性 使用從過表達人GLP-1R cDNA或人GIP-R cDNA的克隆細胞系獲得的粗細胞膜，通過測量結合親和力Ki，評估本發明化合物對人GIP和GLP-1受體的體外結合效力。
1）對人GLP-1受體的體外結合活性 將hGLP-1和本發明化合物溶於DMSO中並保存在-80℃。將89 μL溶於結合緩衝液（50 mM Hepes, pH 7.4, 5 mM MgCl 2, 5 mM EDTA, 0.005%TWEEN, 0.005% HSA）的膜（5 μg/孔）轉移到96孔測試板中。將化合物系列稀釋在DMSO中，然後，將1 μL稀釋的化合物或100% DMSO加入到含膜溶液的測試板中。再加入10 μL [ 125I]GLP-1（反應終濃度為0.15nM）。測試板在室溫下放置90 分鐘。用Cell Harvester 將膜複合物收集至0.5% PEI 預包被的GF/B板中，使用4℃預冷的洗脫緩衝液（50 mM Hepes, pH 7.4, 500mM NaCl）500 μL沖洗3次。37℃烘乾2小時後，每孔加入50 μL閃爍液，密封後放置至少1小時。然後用Microbet2讀數，以確定膜結合放射配體水平。 通過[ 125I]GLP-1的結合百分數和加入的化合物濃度的非線性回歸，得出絕對IC 50濃度。使用Cheng-Prusoff公式將IC 50濃度轉化為Ki（Ki是抑制常數）。
2）對人GIP受體的體外結合活性 將hGIP和本發明化合物溶於DMSO中並保存在-80℃。將98 μL溶於結合緩衝液（50 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl 2, 1 mM CaCl 2, 0.1% BSA, 0.005% Tween-20）的膜（15 μg/孔）轉移到96孔測試板中。將化合物系列稀釋在DMSO中，然後，將2 μL稀釋的化合物或100% DMSO加入到含膜溶液的測試板中。再加入100 μL[ 125I]GIP（反應終濃度為0.0315 nM）。測試板在室溫下放置90分鐘。用Cell Harvester 將膜複合物收集至0.5% PEI預包被的GF/B板中，使用4℃預冷的洗脫緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 7.4, 125 mM NaCl）500 μL沖洗3次。37℃烘乾2小時後，每孔加入50 μL閃爍液，密封後放置至少1小時。然後用Microbeta2讀數，以確定膜結合放射配體水平。 通過[ 125I]GIP的結合百分數和加入的化合物濃度的非線性回歸，得出絕對IC 50濃度。使用Cheng-Prusoff公式將IC 50濃度轉化為Ki（Ki是抑制常數）。 表1. 受體結合親和力，Ki比
化合物 GLP-1R GIPR
Ki比 Ki比
GLP-1 1.00 NA
GIP NA 1.00
P001 19.52 8.82
Tirzepatide 0.28 0.06
P007 0.47 NA
P008 1.09 0.16
P013 0.28 0.14
P014 0.37 0.08
P015 0.17 NA
P016 0.63 0.11
P017 0.56 0.04
P018 1.45 0.05
P019 0.93 0.09
P020 1.36 0.05
NA：未檢測 Ki比：內源性配體Ki值與待測化合物Ki值之比 所有化合物與受體的結合親和力以Ki比表示，Ki比值越大表明化合物的結合親和力越強。本發明化合物與P001相比，與人GLP-1R和GIPR的結合親和力都有一定程度的下降（見表1）。 與Tirzepatide相比，本發明化合物除P015外，其餘9個化合物與人GLP-1R的結合親和力都略強於Tirzepatide，而且其中P008、P013、P014、P016和P019這5個化合物與GIPR的結合親和力也略強於Tirzepatide（見表1）。 綜上，不同形式修飾鏈的本發明化合物，與人GLP-1R和GIPR的結合親和力較P001有一定程度的降低，但略強於Tirzepatide或相當。
（二）對hGLP-1R和hGIPR的激動活性 對於人GLP-1和GIP受體，在表達這些受體的HEK-293克隆細胞系中測定本發明化合物對這些受體的體外功能活性。
1）對人GLP-1受體的激動活性（cAMP報告基因法） 採用cAMP報告基因法測定本發明化合物對人GLP-1R的激動活性，並以P001、Tirzepatide和內源性配體GLP-1作為參照。 將HEK293/CRE/GLP-1R細胞以50000個細胞/孔（80 μL/孔）接種於96孔板中，在37℃、5%CO 2培養箱中培養過夜。96孔板中加入20 μL/孔含有化合物（本發明的化合物、P001、Tirzepatide或GLP-1）的檢測培養基（含0.1% casein的DMEM），於37℃的CO 2培養箱中繼續孵育6小時，平衡至室溫，去除上清液，加入50 μL/孔Bright-Glo試劑，室溫下震盪裂解10分鐘。使用Envision酶標儀讀取luminescence，測定螢光素酶活性。 以100 nM GLP-1的響應值設置為100%響應值，用GraphPad根據響應百分數和加入的化合物濃度進行非線性回歸，得出各化合物的EC 50值。
2）對人GIP受體的激動活性（LANCE Ultra cAMP assay） 採用LANCE Ultra cAMP Kit測定本發明化合物對人的GIPR激動活性，並以P001、Tirzepatide和內源性配體GIP作為參照。 在穩定表達人GIPR的HEK293細胞（HEK293/GIPR細胞）中測定本發明化合物對GIPR的體外激動活性。HEK293 /GIPR細胞用HBSS緩衝液（0.1% Casein，500 μM IBMX，5 mM HEPES）配製後中，以1000個細胞/孔 （5 μL/孔）接種於384孔細胞培養板中。上述384孔細胞培養板中加入5 μL含有2×化合物的HBSS緩衝液。將板子封膜後，置於37℃的5%CO 2培養箱中孵育約30分鐘。孵育完成後，依次加入5 μL的cAMP-Eu工作液和5 μL的cAMP-Ulight工作液，震板混勻。25℃下孵育1小時，在Envision酶標儀上讀取665 nm和615 nm的訊號值，計算665 nm/615 nm比值，並使用cAMP標準曲線轉化為cAMP濃度。將1 μM GIP的響應值設置為100%響應值，用GraphPad根據響應百分數和加入的化合物濃度進行非線性回歸，得出各化合物的EC 50值。 表2. 對人GLP-1和GIP受體的激動活性，EC 50值
化合物 GLP-1R GIPR
EC 50值 EC 50值
GLP-1 1.00 NA
GIP NA 1.00
P001 52.09 7.13
Tirzepatide 0.74 0.51
P007 5.84 1.15
P008 4.79 1.67
P013 2.41 0.86
P014 1.73 0.25
P015 2.44 0.17
P016 1.56 0.56
P017 1.35 0.16
P018 3.63 2.55
P019 4.95 1.68
P020 1.41 0.22
NA：未檢測 EC 50值：內源性配體EC 50值與待測化合物EC 50值之比 所有化合物對人GLP-1和GIP受體的激動活性以EC 50值表示，EC 50值越大表明化合物的活性越強。本發明化合物與P001相比，對人GLP-1R和GIPR的激動活性都有一定程度的下降（見表2）。 與Tirzepatide相比，本發明化合物所有化合物對人GLP-1R的激動活性都強於Tirzepatide，而且其中P007、P008、P013、P016、P018和P019這6個化合物對人GIPR的激動活性也略強於Tirzepatide（見表2）。 綜上，不同形式修飾鏈的本發明化合物，對人GLP-1R和GIPR的激動活性較P001有不同程度的降低，但有6個化合物都強於Tirzepatide。 體外功能檢測顯示，本發明的10個化合物活性相差不大，所以採用db/db小鼠單次給藥降糖實驗對化合物進行進一步的篩選。
（三）對不同種屬GLP-1R和GIPR的激動活性 對於人、貓、犬、小鼠、大鼠、兔、猴GLP-1和GIP受體，在穩定表達這些受體的細胞以及瞬轉這些受體的CHO-K1細胞中測定本發明化合物對這些受體的體外功能活性。
1）對人、犬、小鼠、大鼠、兔、猴GLP-1受體的激動活性（LANCE Ultra cAMP assay） 採用LANCE Ultra cAMP Kit測定本發明化合物對人、犬、小鼠、大鼠、兔、猴GLP-1R的激動活性，並以內源性配體GLP-1作為參照。 在穩定表達人、犬、小鼠、大鼠、兔、猴GLP-1R的細胞（人GLP-1R-HEK、犬GLP-1R-HEK、小鼠GLP-1R-HEK、大鼠GLP-1R-HEK、兔GLP-1R-CHO、猴GLP-1R-HEK細胞）中測定本發明化合物對GLP-1R的體外激動活性。人GLP-1R-HEK、犬GLP-1R-HEK、小鼠GLP-1R-HEK、大鼠GLP-1R-HEK、兔GLP-1R-CHO、猴GLP-1R-HEK細胞用1×Casein Stimulation Buffer（HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% casein, pH7.4）配製後中，以9 μL/孔接種於384孔細胞培養板中（細胞數分別是1000、1000、1000、1500、1000、1000個細胞/孔）。上述384孔細胞培養板中加入1 μL含有10×化合物的1×Casein Stimulation Buffer。將板子置於37℃孵育30分鐘。孵育完成後，依次加入5 μL的Eu-cAMP工作液和5 μL的Ulight TM-cAMP工作液，離心後室溫孵育1小時。在酶標儀上檢測330 nm激發光下，665 nm和620 nm的讀數。計算665 nm/620 nm讀數比值，將最高濃度GLP-1的響應值設置為100%響應值，用GraphPad根據響應百分數和加入的化合物濃度進行非線性回歸，得出各化合物的EC 50值。
2）對人、犬、小鼠、大鼠、兔、猴GIP受體的激動活性（LANCE Ultra cAMP assay） 採用LANCE Ultra cAMP Kit測定本發明化合物對人、犬、小鼠、大鼠、兔、猴的GIPR激動活性，並以內源性配體GIP作為參照。 CHO-K1細胞按照0.6×10 6cells/孔接種於6孔板中，在37℃的5%CO 2培養箱中培養過夜。第二天，CHO-K1細胞進行換液處理。隨後每種質體分別準備A、B兩管。A管加入100 μL Opti-MEM，然後加入4 μL Lipofectamine™ 3000混合均勻。B管先加入100 μL Opti-MEM，然後加入2 μg其中一種質體（人GIPR-pcDNA5 (+)質體、犬GIPR-pcDNA5 (+)質體、小鼠GIPR-pcDNA5 (+)質體、大鼠GIPR-pcDNA5 (+)質體、兔GIPR-pcDNA5 (+)質體、猴GIPR-pcDNA5 (+)質體），混合均勻，再在B管中加入4 μL P3000™混合均勻（質體與轉染試劑比例為1 μg : 2 μL）。將稀釋後的A管溶液加入到稀釋後的B管溶液中，混合均勻，室溫孵育15分鐘。最後將混合物輕輕加入已經換液的細胞中，輕輕搖動以混合，然後於溫度為37℃，二氧化碳濃度為5%的培養箱中培養過夜。轉染18-20小時後細胞用於化合物功能活性測定。 轉染18-20小時後的人GIPR-CHO、犬GIPR-CHO、小鼠GIPR-CHO、大鼠GIPR-CHO、兔GIPR-CHO、猴GIPR-CHO細胞用1×Casein Stimulation Buffer（HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% casein, pH7.4）配製後中，以9 μL/孔接種於384孔細胞培養板中（細胞數分別是1000、2000、2000、2000、2000、2000個細胞/孔）。上述384孔細胞培養板中加入1 μL含有10×化合物的1×Casein Stimulation Buffer。將板子置於37℃孵育30分鐘。孵育完成後，依次加入5 μL的Eu-cAMP工作液和5 μL的Ulight TM-cAMP工作液，離心後室溫孵育1小時。在酶標儀上檢測330 nm激發光下，665 nm和620 nm的讀數。計算665 nm/620 nm的讀數比值，將最高濃度GIP的響應值設置為100%響應值，用GraphPad根據響應百分數和加入的化合物濃度進行非線性回歸，得出各化合物的EC 50值。 對於人、貓GLP-1和GIP受體，在瞬轉這些受體的CHO細胞中測定本發明化合物對這些受體的體外功能活性。
3）對人、貓GLP-1和GIP受體的激動活性（LANCE Ultra cAMP assay） 採用LANCE Ultra cAMP Kit測定本發明化合物對人、貓的GLP-1R和GIPR激動活性，並分別以內源性配體GLP-1R或GIP作為參照。 CHO-K1細胞按照0.6×10 6cells/孔接種於6孔板中，在37℃的5%CO 2培養箱中培養過夜。第二天，CHO-K1細胞進行換液處理。隨後每種質體分別準備A、B兩管。A管加入100 μL Opti-MEM，然後加入4 μL Lipofectamine™ 3000混合均勻。B管先加入100 μL Opti-MEM，然後加入2 μg其中一種質體（人GLP-1R-pcDNA5 (+)質體、貓GLP-1R-pcDNA5 (+)質體、人GIPR-pcDNA5 (+)質體、貓GIPR-pcDNA5 (+)質體），混合均勻，再在B管中加入4 μL P3000™混合均勻（質體與轉染試劑比例為1 μg : 2 μL）。將稀釋後的A管溶液加入到稀釋後的B管溶液中，混合均勻，室溫孵育15分鐘。最後將混合物輕輕加入已經換液的細胞中，輕輕搖動以混合，然後於溫度為37℃，二氧化碳濃度為5%的培養箱中培養過夜。轉染18-20小時後細胞用於化合物功能活性測定。 轉染18-20小時後的人GLP-1R-CHO、貓GLP-1R-CHO、人GIPR-CHO、貓GIPR-CHO細胞用1×Casein Stimulation Buffer（HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% casein, pH7.4）配製後中，以9 μL/孔接種於384孔細胞培養板中（細胞數分別是2000、2000、1000、2000個細胞/孔）。上述384孔細胞培養板中加入1 μL含有10×化合物的1×Casein Stimulation Buffer。將板子置於37℃孵育30分鐘。孵育完成後，依次加入5 μL的Eu-cAMP工作液和5 μL的Ulight TM-cAMP工作液，離心後室溫孵育1小時。在酶標儀上檢測330 nm激發光下，665 nm和620 nm的讀數。計算665 nm/620 nm的讀數比值，將最高濃度GLP-1R或GIP的響應值設置為100%響應值，用GraphPad根據響應百分數和加入的化合物濃度進行非線性回歸，得出各化合物的EC 50值。 表3. 對不同種屬GLP-1和GIP受體的激動活性，EC 50比
　 人 貓 犬 小鼠 大鼠 兔 猴
化合物 GLP-1R EC 50比
GLP-1 1.00 1.09 4.09 3.22 8.04 2.53 2.19
P016 1.00 2.98 4.52 1.09 1.59 1.05 2.66
Tirzepatide 1.00 31.4 84.84 0.57 1.21 0.68 3.31
化合物 GIPR EC 50比
GIP 1.00 5.61 5.58 68.74 2.38 7.18 14.38
P016 1.00 3.59 2.88 12.49 2.22 5.34 5.77
Tirzepatide 1.00 8.05 6.13 220.87 9.53 16.04 7.38
EC 50比：其他種屬EC 50值與人EC 50值之比 所有化合物對GLP-1受體和GIP受體的激動活性以EC 50比表示，EC 50比越小表明化合物的活性越強。 與對人受體的激動活性比較，本發明化合物P016對小鼠、大鼠、兔、貓和猴GLP-1R的激動活性與對人GLP-1R的激動活性相當，對犬GLP-1R的激動活性稍弱（弱4.52倍）；P016對大鼠、犬GIPR的激動活性與對人GIPR激動活性相當，對貓、兔、猴、小鼠GIPR的激動活性稍弱（分別弱3.59、5.34、5.77和12.49倍）。Tirzepaitde對小鼠、大鼠、兔和猴的激動活性與對人GLP-1R的激動活性相當，但是對貓和犬GLP-1R的激動活性比對人GLP-1R的激動活性弱＞30倍或＞80倍（激動活性小於1/30或小於1/80）；Tirzepaitde對犬、猴、貓、大鼠和兔GIPR的激動活性比對人GIPR的稍弱（分別弱6.13、7.38、8.05、9.53和16.04倍），對小鼠GIPR的激動活性比對人GIPR的激動活性弱＞220倍（激動活性小於1/220）（見表3）。 綜上，本發明化合物對貓、犬、小鼠、大鼠、兔和猴GLP-1R和GIPR都有較強的激動活性，激動活性與對人GLP-1R和GIPR的激動活性基本相當（弱1.05~12.5倍），可見，貓、犬、小鼠、大鼠、兔和猴均是本發明化合物的非人相關種屬。而Tirzepatide對所檢測種屬的激動活性差別較大，特別是對貓和犬GLP-1R的激動活性比對人GLP-1R的激動活性弱很多。
4）不同種屬GLP-1R和GIPR序列比對 利用NCBI（National Center for Biotechnology Information）的BLAST對貓、犬、小鼠、大鼠、兔、猴、豬、羊駝、馬、羊、牛的GLP-1R/GIPR與人的GLP-1R/GIPR序列進行對比，發現這些種屬的GLP-1R/GIPR與人GLP-1R/GIPR同源性都＞80%。結合表3的結果，預計本發明對豬、羊駝、馬、羊、牛的GLP-1R/GIPR也與對人GLP-1R/GIPR相當或者稍弱的激動作用，推測本發明化合物在這些種屬動物的II型糖尿病、肥胖以及其他相關疾病中發揮治療作用。 表4. 不同種屬GLP-1R/GIPR與人GLP-1R/GIPR同源性對比結果
人 貓 犬 小鼠 大鼠 兔
GLP-1R 100% 92.22% 89.60% 92.01% 90.93% 92.44%
GIPR 100% 85.44% 88.76% 80.98% 80.98% 92.44%
食蟹猴 豬 羊駝 馬 羊 牛
GLP-1R 98.06% 93.09% 91.76% 90.93% 91.36% 84.02% 91.36%
GIPR 97.42% 81.89% 87.61% 90.61% 84.88% 89.19% 81.89% 81.68% 81.68% 87.39% 84.23%
注：羊GLP-1R、豬GIPR、牛GIPR分別有2、3、4個轉錄本。
二、藥代動力學
（一）SD大鼠單次給藥藥代動力學 SD大鼠皮下或靜脈給藥後採集血漿並檢測其血漿藥物濃度，以闡明本發明化合物體內藥代動力學性質。用磷酸鹽緩衝液溶解化合物，經濾膜(PTFE，0.45 μm)過濾，得到25 nmol/mL化合物溶液。以50.0 nmol/kg皮下(s.c.)或25.0 nmol/kg靜脈(i.v.)劑量給予雄性SD大鼠(230-268 g，n=3)，分別於predose、0.0833（只i.v.）、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、48、72、96和120 h時間點，經頸內靜脈採集約150 μL全血於EDTA-K 2抗凝管中。4℃下以1500 g離心血液樣品10 min得血漿，將血漿置於-90 oC至-60°C下冷凍保存，以備分析檢測。 樣品處理 （1）Tirzepatide、P007、P008、P013、P014的樣品處理方法 分別取解凍血漿樣品30.0 μL，加入150 μL的乙腈溶液(含5 ng·mL -1維拉帕米、50 ng·mL -1格列本脲、200 ng·mL -1甲苯磺丁脲和200 ng·mL -1雙氯芬酸)沉澱蛋白，混合物渦旋5 min，3700 rpm離心8 min。取70.0 μL上清液，加入70.0 μL 0.5%甲酸水溶液，渦旋5 min，取15 μL混合液，進樣LC-MS/MS檢測血漿藥物濃度。 （2）P015、P016、P017、P018的樣品處理方法： 分別取解凍血漿樣品20.0 μL，加入60.0 μL乙腈溶液(含5 ng·mL -1維拉帕米、50 ng·mL -1格列本脲、200 ng·mL -1甲苯磺丁脲和200 ng·mL -1雙氯芬酸)沉澱蛋白，混合物渦旋1 min，13000 rpm離心8 min。取60.0 μL上清液，加入60.0 μL 0.5%甲酸水溶液，渦旋10 min，取10.0 μL混合液，進樣LC-MS/MS檢測血漿藥物濃度。 （3）P019、P020的樣品處理方法： 分別取解凍血漿樣品30.0 μL，加入150 μL乙腈溶液(含5 ng·mL -1維拉帕米、50ng·mL -1格列本脲、200 ng·mL -1甲苯磺丁脲和200 ng·mL -1雙氯芬酸)沉澱蛋白，混合物渦旋5 min，3700 rpm離心8 min。取70.0 μL上清液，加入70.0 μL 0.5%甲酸水溶液，渦旋5 min，取10.0 μL混合液，進樣LC-MS/MS檢測血漿藥物濃度。 依據化合物在SD大鼠的血藥濃度，採用軟體Winnolin 8.2以非房室模型計算藥代動力學參數，結果如下表5和表6。 表5 大鼠皮下注射不同多肽化合物後的藥代動力學參數
PK參數 單位 Tirzepatide P007 P008 P013 P014
劑量 nmol/kg 50 50 50 50 50
T 1/2 h 11.4±1.79 15.0±2.89 18.7±4.82 15.0±0.737 14.8±0.503
T max h 7.33±1.15 7.33±1.15 13.3±9.24 24.0±0 24.0±0
C max nM 128±42.8 169±14.7 149±20.5 142±28.2 170±16.4
AUC 0-t nM·h 3610±1200 6150±776 5400±1030 5740±1070 6230±651
AUC 0-inf nM·h 3670±1190 6630±439 6680 6080±1180 6620±712
MRT 0-t h 19.0±0.265 21.4±1.87 21.0±1.85 26.2±0.700 26.2±0.781
MRT 0-inf h 20.3±0.755 25.7±1.69 25.4 29.9±1.33 30.0±1.01
表6 大鼠皮下注射不同多肽化合物後的藥代動力學參數
PK參數 單位 P015 P016 P017 P018 P019 P020
劑量 nmol/kg 50 50 50 50 50 50
T 1/2 h 16.1±1.21 14.1±0.153 18.7±2.69 18.3±6.77 10.9±1.92 17.9±0.57
T max h 24.0±0 24.0±0 24.0±0 24.0±0 13.3±9.24 24.0±0
C max nM 213±21.3 119±7.00 112±15.5 175±45.1 302±89.9 139±28.1
AUC 0-t nM·h 8830±862 4840±270 4190±242 7490±1360 7910±545 5620±1690
AUC 0-inf nM·h 9490±1090 5070±262 4530±28.28 7940±1230 8630±601 7070±28.3
MRT 0-t h 26.8±0.557 28.1±1.12 27.9±2.99 28.5±4.45 17.1±2.55 29.5±4.68
MRT 0-inf h 31.4±1.35 31.1±1.00 36.9±3.46 33.4±7.00 18.3±2.76 37.1±0.636
大鼠皮下注射本發明化合物的PK試驗表明：P007、P008、P013、P014、P015、P016、P017、P018、P020半衰期大於Tirzepatide半衰期（增加約23.7%~64.0%）。經修飾鏈修飾的本發明化合物可以實現比上市同雙靶點產品Tirzepatide更長的血漿半衰期。另外相較於P001，本發明化合物的半衰期顯著延長，增加15倍以上，20倍以上，甚至30倍以上。
（二）C57小鼠中的藥代動力學 C57小鼠皮下或靜脈給藥後採集血漿並檢測其血藥藥物濃度，以闡明本發明化合物體內藥代動力學性質。用含0.1%吐溫20的磷酸鹽緩衝液溶解化合物，經濾膜(PTFE，0.45μm)過濾，得到15 nmol/mL化合物溶液。以30 nmol/kg皮下(s.c.)或15.0 nmol/kg靜脈(i.v.)劑量給予C57小鼠(18-22 g)，分別於predose、0.5、1、2、4、8、24、48和72 h時間點，經眼眶靜脈叢採集約100 μL全血於EDTA-K 2抗凝管中。4℃下以1500 g離心血液樣品10 min得血漿，將血漿置於-90 oC至-60 °C下冷凍保存，以備分析檢測。 樣品處理 （1）Tirzepatide、P014、P016、P020的樣品處理方法 分別取解凍血漿樣品20.0 μL，依次加入20 μL的50%甲醇水溶液(含100 ng·mL -1甲苯磺丁脲)和60 μL乙腈沉澱蛋白，混合物渦旋5 min，4815 g離心8 min。取50.0 μL上清液，加入50.0 μL 0.5%甲酸水溶液，渦旋5 min，取50 μL混合液，進樣LC-MS/MS檢測血漿藥物濃度。 依據化合物在C57小鼠的血藥濃度，採用軟體Winnolin 8.3以非房室模型計算藥代動力學參數，結果如下表7和表8。 表7 小鼠皮下單次給藥後平均藥代動力學參數
PK參數 單位 Tirzepatide P014 P016 P020
Cmax ng/mL 871 851.84 433.67 835.67
T max hr 6 6 8 4.25
T 1/2 hr 9.21 20.33 23.05 19.89
AUC 0-t ng·hr/mL 19413.9 27316.4 15914.8 18950.56
AUC 0-inf ng·hr/mL 19704.7 30150.5 18160.6 21093.26
MRT 0-t hr 14.48 22.94 25.98 21.84
MRT 0-inf hr 15.29 30.28 35.91 29.36
表8 小鼠靜脈單次給藥後平均藥代動力學參數
PK參數 單位 Tirzepatide P014 P016 P020
C0 ng/mL 1901.94 1943.93 1147.89 1819.74
t 1/2 hr 10.47 17.20 20.15 16.66
AUC 0-t ng·hr/mL 12723.1 17458.9 11082.1 16281.7
AUC 0-inf ng·hr/mL 12822.1 18245.6 12083.3 17369.9
MRT 0-t hr 11.39 15.72 19.92 16.80
MRT 0-inf hr 12.00 19.215 26.64 21.77
小鼠皮下注射本發明化合物的PK試驗表明；P014、P016和P020半衰期大於Tirzepatide半衰期（增加約116.0%~150.3%），均顯著大於Tirzepatide半衰期。經修飾鏈修飾的本發明化合物可以實現比上市同雙靶點產品Tirzepatide更長的血漿半衰期。
（三）食蟹猴中的藥代動力學 食蟹猴皮下或靜脈給藥後採集血漿並檢測其血藥藥物濃度，以闡明本發明化合物體內藥代動力學性質。用1.4%PG in 8 mM Na 2HPO 4Buffer (pH 7.39)溶解化合物，經濾膜(PTFE，0.45 μm)過濾，分別得到25和12.5 nmol/mL化合物溶液。以25 nmol/kg皮下(s.c.)或12.5 nmol/kg靜脈(i.v.)劑量給予食蟹猴(4-8 kg)，分別於predose、2h，12h，24h，32h，48h，3d（72 h），4d（96 h），6d（144 h），9d（216 h），12d（288 h），15d（360 h）和18d（432 h）時間點，經頭靜脈或其他合適靜脈取血後，採集約500 μL全血於EDTA-K 2抗凝管中。以2200 g離心血液樣品10 min得血漿，將血漿置於-90 oC至-60 °C下冷凍保存，以備分析檢測。 樣品處理 （1）Tirzepatide、P014、P016、P017、P020的樣品處理方法 分別取解凍血漿樣品70.0 μL，加入70 μL乙腈（含1 ng/ml的內標）沉澱蛋白，混合物渦旋1 min，14000 rpm離心10 min。取60.0 μL上清液，加入60.0 μL 0.5%甲酸水溶液，渦旋5 min，取10 μL混合液，進樣LC-MS/MS檢測血漿藥物濃度。 依據化合物在食蟹猴的血藥濃度，採用軟體Winnolin 8.2以非房室模型計算藥代動力學參數，結果如下表9和表10。 表9 食蟹猴皮下單次給藥後平均藥代動力學參數
PK 參數 單位 Tirzepatide P014 P016 P017 P020
T max hr 22.67±10.10 16.00±6.93 40.00±13.90 48.00±24.00 22.70±10.10
C max ng/mL 1297.45± 300.00 951.00±283 2997.00± 481.00 1655.00± 295.00 1349.00±77.00
t 1/2 hr 62.54±6.07 52.70±6.45 60.40±12.80 44.30±4.80 67.40±9.47
AUC 0-t hr*ng/mL 148063.24± 38207.00 87690.00± 24556.00 319272.00± 41475.00 153476.00± 28919.00 161575.00± 10637.00
AUC 0-inf hr*ng/mL 150081.26± 39104.00 88432.00± 24213.00 322800.00± 44567.00 154121.00± 28747.00 163878.00± 12089.00
MRT 0-t hr 99.62±6.26 74.20±13.83 96.50±15.90 76.40±12.70 97.50±9.67
MRT 0-inf hr 104.89±7.58 77.40±13.46 101.00±19.2 77.8012.20 103.00±13.10
表10 食蟹猴靜脈單次給藥後平均藥代動力學參數
PK參數 單位 Tirzepatide P016
C0 ng/mL 1167.70±159.90 1699.50±334.94
T 1/2 hr 59.53±5.22 59.81±8.95
AUC 0-t hr*ng/mL 57554.64±11825..48 78169.25±20321.82
AUC 0-inf hr*ng/mL 58529.59±11927.99 80032.34±21063.24
MRT 0-t hr 68.34±8.61 65.29±8.85
MRT 0-inf hr 74.27±8.76 72.94±10.91
食蟹猴皮下注射本發明化合物的PK試驗表明：P014、P016和P020半衰期與Tirzepatide半衰期相當，P016和P017 T max較Tirzepatide後延。經修飾鏈修飾的本發明化合物可以實現比上市同雙靶點產品Tirzepatide相當的血漿半衰期，且P016和P017 T max約為Tirzepatide的2倍，較Tirzepatide藥物濃度達峰時間明顯延後，可能具有較輕/較少的胃腸道反應，或更短的滴定時間。
（四）比格犬中的藥代動力學 比格犬皮下給藥後採集血漿並檢測其血藥藥物濃度，以闡明本發明化合物體內藥代動力學性質。以0.05 mg/kg皮下(s.c.)劑量給予比格犬(7-9 kg)，分別於predose、0.5、1、2、6、10、24、48、72和96 h時間點，經隱靜脈取血後，採集約500 μL全血於EDTA-K 2抗凝管中。2-8℃下以3000 g離心血液樣品10 min得血漿，將血漿置於-90 oC至-60 °C下冷凍保存，以備分析檢測。 樣品處理 （1）P016的樣品處理方法 分別取解凍血漿樣品20.0 μL，加入20 μL 100 ng/ml的P016，混勻2 min，然後加入120 μL 0.1%甲酸甲醇沉澱蛋白，混合物渦旋5 min，4815 g離心10 min。取100 μL上清液，加入100 μL 0.5%甲酸水溶液，渦旋5 min，取10 μL混合液，進樣LC-MS/MS檢測血漿藥物濃度。 依據化合物在比格犬的血藥濃度，採用軟體Winnolin 8.3以非房室模型計算藥代動力學參數，結果如下表11。 表11 比格犬皮下單次給藥後平均藥代動力學參數
PK 參數 單位 P016
T max hr 19.33±8.08
C max ng/mL 407.33±45.83
t 1/2 hr 69.32±13.97
AUC 0-t hr*ng/mL 29924.99±5656.65
AUC 0-inf hr*ng/mL 52127.67±14728.99
MRT 0-t hr 44.77±4.17
MRT 0-inf hr 107.9±23.22
比格犬皮下注射本發明化合物P016的PK試驗表明：P016半衰期為69.32小時，達峰時間為19.33小時，達峰濃度為407.33 ng/mL, AUC0-t為29925 hr*ng/mL，皮下給藥後具有一定的暴露，可支持皮下給藥和一週給藥一次的頻率。
（五）貓單次給藥藥代動力學 貓皮下給藥後採集血漿並檢測其血漿藥物濃度，以闡明本發明化合物體內藥代動力學性質。用檸檬酸鹽緩衝液溶解化合物，得到0.125 mg/mL化合物溶液。以0.025 mg/kg皮下（s.c.）劑量給予雌性和雄性貓（2.5-4.5 kg，n=3/性別），分別於predose、0.5、2、4、8、24、48、72、96、120、168和240 h時間點，經頸靜脈採集約0.5 mL全血於含ETDA-K2的抗凝管中，存放於濕冰上，並在0.5 h之內離心處理（1500-1600 g，2~8℃，離心10分鐘）後取血漿，每個樣本血漿需要至少100 μL。將血漿置於-90 oC至-60 °C下冷凍保存，以備分析檢測。 樣品處理 （1）P016的樣品處理方法： 分別取解凍血漿樣品30.0 μL，加入300 μL含內標的乙腈溶液，沉澱蛋白，混合物渦旋1 min，13000 rpm離心5 min。取165 μL上清液至96孔板中，進樣LC-MS/MS檢測血漿中的藥物濃度。 依據化合物在貓中的血藥濃度，採用軟體Winnolin 8.3以非房室模型計算藥代動力學參數，結果如下表12。 表12 貓皮下單次給藥後平均藥代動力學參數
PK參數 單位 P016
T max hr 24.0
C max ng/mL 123
T 1/2 hr 37.4
AUC 0-t hr*ng/mL 9260
AUC 0-∞ hr*ng/mL 11200
MRT 0-t hr 54.4
MRT 0-∞ hr 61.6
貓皮下注射本發明化合物P016的PK試驗表明：P016半衰期為37.4小時，達峰時間為24.0小時，達峰濃度為123 ng/mL, AUC 0-t為9260 hr*ng/mL，皮下給藥後具有一定的暴露，可支持皮下給藥和一週給藥一次的頻率。
三、藥效學
（一）db/db小鼠中的藥效學：旨在研究本發明化合物對糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）血糖的影響 本研究通過db/db小鼠單次皮下給藥，檢測小鼠血糖、攝食量、體重變化，以闡明本發明化合物降糖作用及藥效持續時間，並與陽性對照Tirzepatide、P001進行比較。在本研究中，使用8-9週齡的雄性db/db小鼠。db/db小鼠安置於溫度（20-26℃）、濕度（40-70%）控制的獨立通氣籠盒IVC設施中，12 h:12h光/暗循環控制，可自由獲取食物和水。經尾尖取血，羅氏血糖儀檢測隨機基礎血糖，根據隨機初始禁食血糖和初始體重隨機分組（n=6 /組），各組具有相似的體重和血糖。 本發明的化合物（10 nmol/kg）或陽性對照Tirzepatide（10 nmol/kg）、P001（10 nmol/kg）用溶媒（含0.1% Tween20的PBS，pH 7.2-7.4）溶解。皮下單次給藥後，記錄設置時間點（0-120 h，化合物的隨機基礎血糖與Vehicle組沒有區別時停止記錄該化合物的隨機基礎血糖）的隨機基礎血糖，以及每日的體重和攝食量。數據結果使用GraphPad Prism8進行統計學分析，採用T-TEST對各組之間的統計學差異進行分析， p＜0.05被認為差異具有顯著性。 降糖持續時間：化合物的隨機基礎血糖與Vehicle組具有顯著性差異（ p＜0.05）的最長時間。 表13. 化合物的降糖持續時間
組別 化合物 降糖持續時間 （h）
組1 P001 32
Tirzepatide 56
P007 56
P008 72
P014 104
P019 56
組2 Tirzepatide 48
P013 72
P015 32
P016 104
P017 72
P018 48
P020 104
與P001相比，本發明化合物降糖持續時間比P001長24 h及以上（P007、P008、P014、P019），甚至40小時以上（P008、P014），72小時以上（P014）（見表13，圖1A，圖1B）。 與Tirzepatide相比，本發明化合物降糖持續時間相當或更長（P007、P008、P013、P014、P016、P017、P018、P019、P020），甚至長16小時及以上（P008、P013、P014、P016、P017、P020），長24小時及以上（P013、P014、P016、P017、P020），長48小時及以上（P014、P016、P020），長56小時及以上（P016、P020）（見表13）。 和P001相比較：基於上述方法所述試驗，在試驗週期內，在降糖藥效上，P008（ p＜0.01）、P014（ p＜0.001）和P019（ p＜0.05）的降糖效果顯著優於P001（血糖AUC， p＜0.05，如圖2A所示），血糖AUC抑制率分別是P001的2.3、2.6和2.2倍；降糖持續時間分別比P001長40 h、72 h和24 h（表13）。P007的降糖效果和P001相當，但是降糖持續時間比P001長24 h（如圖2A、表13所示）。 和Tirzepatide相比較：相比Tirzepatide，P014（ p＜0.05，圖2B）、P016（ p＜0.05，圖2C）和P020（ p＜0.05，圖2C）的降糖效果更強（血糖AUC， p＜0.05），血糖AUC抑制率分別是Tirzepatide的1.7、2.2和2.0倍；而且，還顯示出明顯更持久的藥效作用時間（分別比Tirzepatide長48 h、56 h和56 h，表13）。P013和P017降糖作用和Tirzepatide相當（圖2C），但是藥效持續時間比Tirzepatide長24 h（表13）。 出乎意料的是：相對於P001，在獲得長效效果的同時，本發明GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑大幅提高了降糖效果。不同形式修飾鏈的本發明化合物，可以實現較P001更強且更持久的降糖效果，且部分本發明化合物展現出較Tirzepatide更強且更持久的降糖效果。 並且結合本發明化合物對人GLP-1R和GIPR的靶點結合及激動活性的表現來看，出乎意料的發現，本發明化合物較P001的人GLP-1R的靶點結合及激動活性顯著降低，且人GIPR的靶點結合及激動活性也顯著降低，但本發明化合物的降糖效果卻顯著優於P001。
（二）db/db小鼠多次給藥實驗 本研究對本發明的化合物進行db/db小鼠多次皮下給藥，檢測小鼠血糖的變化，以進一步闡明本發明化合物降糖作用，並與陽性對照Tirzepatide進行比較。在本研究中，使用7-8週齡的雄性db/db小鼠。db/db小鼠安置於溫度（20-26℃）、濕度（40-70%）控制的IVC設施中，12 h:12h光/暗循環控制，可自由獲取食物和水。經尾尖取血，羅氏血糖儀檢測基礎血糖，根據初始血糖和初始體重隨機分組（n=6 /組），各組具有相似的體重和血糖。 本發明的化合物（3、10、30 nmol/kg）或陽性對照Tirzepatide（3、10、30 nmol/kg）用溶媒（含0.1% Tween20的PBS，pH 7.2-7.4）溶解。皮下注射給藥，每3天給藥一次，持續四週。在第1、4、7、10、13、16、19、22和25天進行皮下注射給藥。在整個研究中每3天記錄一次隨機血糖。第28天檢測禁食血糖，隨後眼眶采血收集血液，眼眶采血後處死動物，取出肝臟後稱重。收集的血液1~2 h後3000 rpm離心10 min分離血清。用生化儀檢測甘油三酯（TG）、穀丙轉胺酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）等生化指標。數據結果使用GraphPad Prism8進行統計學分析，採用T-TEST對各組之間的統計學差異進行分析， p＜0.05被認為差異具有顯著性。 在如上方法所述進行的實驗中，本發明的化合物，比如P014、P016、P017和P020在3 nmol/kg劑量下都表現出比Tirzepatide更好的血糖抑制作用；在30 nmol/kg劑量下，P016的藥效優於Tirzepatide（見圖3A-3D，表14）。P016、P017和P020在多個劑量下都能顯著降低db/db小鼠的肝臟重量，而Tirzepatide在三個實驗劑量下都沒有降低肝臟重量。本發明的化合物，比如P014、P016、P017、P020和Tirzepatide都能有效降低db/db小鼠的血清TG（P017和Tirzepatide 3 nmol/kg組除外），且P016和P020部分劑量組的藥效優於Tirzepatide（見表15）。此外，P014和P016還可降低血清TBIL和/或ALT（見表16）。 表14. db/db小鼠的禁食血糖（FBG）和血糖AUC
組別 D28 FBG （mmol/L） AUC 4-25 dayGlu (mmol/L·day)
Vehicle 18.34±3.45 493.71±40.3
P014 3 nmol/kg 10.22±1.58* ## 294±40.43** #
P014 10 nmol/kg 10.72±1.75 214.4±33.73***#
P014 30 nmol/kg 13.38±3.38 190.62±26.47***
P016 3 nmol/kg 10.42±1.46* ## 256.38±22*** ###
P016 10 nmol/kg 12.5±2.19 249.25±41.42**
P016 30 nmol/kg 6.05±0.41** ## 163.98±11.57**** #
P017 3 nmol/kg 11.68±1.7 # 303.78±33.24** #
P017 10 nmol/kg 11.95±2.51 249.65±47.65**
P017 30 nmol/kg 10.08±0.79* 294.96±11.96**
P020 3 nmol/kg 9.6±1.32* ## 268.28±24.64*** #
P020 10 nmol/kg 10.7±1.62 290.78±27.25**
P020 30 nmol/kg 8.22±1.07* 184.18±22.44****
TZP 3 nmol/kg 17.35±1.21 419.85±26.42
TZP 10 nmol/kg 13.82±1.99 355.68±30.8*
TZP 30 nmol/kg 10.88±1.2 252.7±32.81**
T-Test，* p＜0.05，** p＜0.01，*** p＜0.001, **** p＜0.0001與vehicle組對比；# p＜0.05，## p＜0.01，### p＜0.001與Tirzepatide（TZP）同劑量組對比。結果表示為6隻小鼠的Mean±SEM。 表15. db/db小鼠的肝臟重量和血清TG
組別 肝臟重量 （g） 血清TG （mmol/L）
Vehicle 2.61±0.19 1.87±0.13
P014 3 nmol/kg 2.26±0.18 1.39±0.07*
P014 10 nmol/kg 2.1±0.14 1.29±0.03**
P014 30 nmol/kg 1.89±0.31 1.14±0.18*
P016 3 nmol/kg 2.24±0.1 # 1.21±0.04*** #
P016 10 nmol/kg 1.98±0.12* 1.22±0.24*
P016 30 nmol/kg 1.78±0.08** 1.2±0.05***
P017 3 nmol/kg 2.14±0.08* ## 1.58±0.17
P017 10 nmol/kg 2.11±0.09* 1.19±0.05***
P017 30 nmol/kg 2.35±0.09 1.09±0.06***
P020 3 nmol/kg 2.03±0.09* ## 1.37±0.12*
P020 10 nmol/kg 2.09±0.1* 1.07±0.03*** #
P020 30 nmol/kg 1.83±0.16* 1.2±0.07**
TZP 3 nmol/kg 2.49±0.05 1.52±0.11
TZP 10 nmol/kg 2.31±0.17 1.21±0.04**
TZP 30 nmol/kg 2.07±0.15 1.18±0.12**
T-Test，* p＜0.05，** p＜0.01，*** p＜0.001與vehicle組對比；# p＜0.05，## p＜0.01與Tirzepatide（TPZ）同劑量組對比。結果表示為6隻小鼠的Mean±SEM。 表16. db/db小鼠的血清ALT和TBIL
組別 血清ALT （U/L） 血清TBIL （μmol/L）
Vehicle 189.55±40.92 1.43±0.3
P014 3 nmol/kg 111.24±13.23 0.58±0.11* ##
P014 10 nmol/kg 89.9±8.66* 0.58±0.15*
P014 30 nmol/kg 106.47±14.3 0.36±0.15* ##
P016 3 nmol/kg 137.93±34.59 0.82±0.13
P016 10 nmol/kg 128.94±16.93 1.22±0.28
P016 30 nmol/kg 97.7±12.36* 0.73±0.16
P017 3 nmol/kg 105.16±7.1 0.88±0.26
P017 10 nmol/kg 141.65±12.72 1.59±0.07
P017 30 nmol/kg 176.48±51.6 1.11±0.1
P020 3 nmol/kg 214.56±43.83 1.54±0.25
P020 10 nmol/kg 113.48±24.18 0.91±0.05
P020 30 nmol/kg 112.47±16.69 0.95±0.28
TZP 3 nmol/kg 146.03±19.67 1.54±0.17
TZP 10 nmol/kg 138.66±31.26 1.2±0.3
TZP 30 nmol/kg 112.48±14.55 0.91±0.04
T-Test，* p＜0.05與vehicle組對比；# p＜0.05，## p＜0.01與Tirzepatide（TPZ）同劑量組對比。結果表示為6隻小鼠的Mean±SEM。 綜上所述，在該實驗體系下，本發明的化合物皮下注射給藥4週可有效降低db/db小鼠的血糖，起效劑量（≤3 nmol/kg）是Tirzepatide（10 nmol/kg）的1/3，並且本發明的部分化合物比如P016的最大藥效（30 nmol/kg）強於Tirzepatide。此外，本發明的部分化合物表現出降低db/db小鼠的肝臟重量和對肝臟的保護作用，而Tirzepatide沒有類似的作用。
（三）DIO小鼠肥胖模型中的減重效果 本研究對本發明的化合物進行DIO小鼠多次皮下給藥，檢測小鼠體重、血糖的變化，以闡明本發明化合物的減重作用，並與陽性對照Tirzepatide進行比較。在本研究中，使用26週齡的雄性DIO小鼠。DIO小鼠飼養於合適規格的飼養盒中；SPF級動物房，環境條件控制在室溫20~26℃，相對濕度40%~70%，光照12小時明暗交替；可自由獲取食物和水。試驗選擇隨機血糖（RBG）（D1）和體重（D1）相近的DIO小鼠隨機分組（n=10/組）。本發明的化合物P016（0.3、1、3、30 nmol/kg）或陽性對照Tirzepatide（1、30 nmol/kg）用溶媒（含0.1% Tween20的PBS，pH 7.2-7.4）溶解。皮下注射給藥，每3天給藥1次，連續給藥4週。在第1、4、7、10、13、16、19、22、25和28天進行皮下注射給藥。 首次給藥當天（D1）給藥前稱量動物體重，給藥後每3天固定時間稱量每隻動物的體重。給藥後每天1次進行攝食量測定。分組前以及每次給藥後48 h檢測隨機血糖（RBG）。D30禁食5 h後（不禁水），檢測FBG和糖化血紅蛋白（HbA1c），並靜脈采血分離血清，用小鼠胰島素ELISA試劑盒檢測血清中胰島素含量，生化儀檢測血清中總膽固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、游離脂肪酸（FFA）、ALT、天門冬胺酸轉胺酶（AST）含量；取肝臟，分離腎週、睪丸週圍脂肪組織，稱其重量，計算髒體比；取肝臟進行HE和油紅O染色，做病理評分。數據結果用單因素方差分析（ANOVA）進行統計分析，如果ANOVA有統計學意義（P≤0.05）且方差齊性，用Tukey test進行組間比較分析，若方差不齊性，則用Dunnet’t T3 test進行組間比較分析。結果用平均數和標準差表示（Mean±SEM）。檢驗水準為0.05，結果分析時同時考慮統計學意義和生物學意義。 在如上方法所述進行的實驗中，本發明的化合物顯著降低肥胖小鼠的累積攝食量和體重，且呈劑量依賴性，起效劑量為1 nmol/kg，該劑量下減重藥效顯著優於同劑量的陽性對照品Tirzepatide；30 nmol/kg劑量下，本發明的化合物減重幅度大於Tirzepatide（體重降低百分比，39.97% vs 34.47%）（見圖4、圖5，表17）。本發明化合物顯著降低DIO小鼠腹腔總脂肪（腎週脂肪和睪丸週圍脂肪總和）和血清TC（表17、表19），具有顯著的降脂作用。本發明化合物1、3、30 nmol/kg明顯降低D30禁食血糖和胰島素水平，改善胰島素抵抗作用（表18）。本發明化合物顯著降低和肝臟重量和血清ALT水平，改善肝功能（表19）。 表17. DIO小鼠累計攝食量、體重、脂肪和肝臟重量
　 累積攝食量 體重（g) 腹腔總脂肪（g) 肝臟重量（g)
Vehicle 78.83±0.73 48.0±0.5 3.071±0.115 1.758±0.072
P016 0.3 nmol/kg 75.75±2.81 45.4±1.3 2.631±0.069 1.552±0.106
P016 1 nmol/kg 61.40±1.58 ****#### 38.3±1.1 ****## 1.849±0.181 *** 1.191±0.075 ***
P016 3 nmol/kg 55.47±2.72 **** 34.1±0.7 **** 0.972±0.076 **** 1.069±0.029 ****
P016 30 nmol/kg 48.38±2.31 **** 29±0.7 **** 0.461±0.034 **** 0.995±0.029 ****
Tirzepatide 1 nmol/kg 76.51±1.67 44.7±0.87 2.318±0.123 ** 1.305±0.073 **
Tirzepatide 30 nmol/kg 47.95±2.14 **** 31.8±0.7 **** 0.781±0.093 **** 0.951±0.031 ****
注：** p≤0.01、*** p≤0.001、**** p≤0.0001與Vehicle組對比，## p≤0.01、#### p≤0.0001與同劑量陽性對照品Tirzepatide組對比。結果表示為10隻小鼠的Mean±SEM。 表18. DIO小鼠的禁食血糖、胰島素和胰島素抵抗指數
　 禁食血糖 胰島素 胰島素抵抗指數
Vehicle 14.84±0.67 2.911±0.294 41.698±4.071
P016 0.3 nmol/kg 13.78±0.39 3.285±0.481 43.94±6.288
P016 1 nmol/kg 11.23±0.40 ****# 1.911±0.29 21.532±3.705 *
P016 3 nmol/kg 10.36±0.67 **** 1.196±0.185 * 11.991±1.907 ***
P016 30 nmol/kg 8.39±0.30 **** 0.624±0.130 ** 5.179±1.178 ****
Tirzepatide 1 nmol/kg 9.19±0.35 **** 2.317±0.511 20.983±4.926
Tirzepatide 30 nmol/kg 7.96±0.33 **** 1.418±0.535 11.023±4.147 *
注：* p≤0.05、** p≤0.01、*** p≤0.001、**** p≤0.0001與Vehicle組對比，# p≤0.05與同劑量陽性對照品Tirzepatide組對比。結果表示為10隻小鼠的Mean±SEM。 表19. DIO小鼠的血清TC、ALT
　 血清TC ALT
Vehicle 4.48±0.24 120.90±16.22
P016 0.3 nmol/kg 4.07±0.26 95.60±14.09
P016 1 nmol/kg 3.26±0.20 * 43.90±3.86 *
P016 3 nmol/kg 2.61±0.13 *** 52.80±9.62 *
P016 30 nmol/kg 2.50±0.18 **** 49.60±5.67 *
Tirzepatide 1 nmol/kg 3.54±0.15 56.20±4.66 *
Tirzepatide 30 nmol/kg 2.65±0.08 *** 41.50±5.31 *
注：* p≤0.05、*** p≤0.001、**** p≤0.0001與Vehicle組對比。結果表示為10隻小鼠的Mean±SEM。 綜上所述，在該實驗體系下，本發明的化合物皮下注射給藥4週可有效降低DIO小鼠的體重，起效劑量為1 nmol/kg，該劑量下減重藥效顯著優於同劑量的陽性對照品Tirzepatide，並且本發明化合物的最大減重幅度（30 nmol/kg）大於同劑量的Tirzepatide（體重降低百分比，39.97% vs 34.47%）。此外，本發明的化合物表現出降低血糖、改善胰島素抵抗以及改善肝功能的作用。
（四）肥胖犬中的減重藥效 本研究對本發明的化合物進行肥胖犬多次皮下給藥，檢測犬體重的變化，以闡明本發明化合物的減重作用。在本研究中，使用8月齡以上體況評分（BCS）≥6的肥胖犬。肥胖犬飼養於合適規格的犬籠中；環境條件控制在室溫20~26℃，相對濕度40%~70%；可自由獲取食物和水。試驗選擇體重和BCS相近（體重：15~24 kg，BCS：6~9）的實驗犬隨機分組（n=6/組）：G1組、G2組、G3組和G4組。G1組是融媒對照組。如下表20所示，對於G2組和G3組肥胖犬，採用本發明的化合物P016皮下注射給藥，每週給藥1次（QW），劑量遞增，共連續給藥6次。對於G2組肥胖犬，在第1天（D1）和第8天（D8）給予第一劑量（4 nmol/kg），在第15天（D15）調整為第二劑量（6 nmol/kg），並在第22天（D22）調整為第三劑量（96 nmol/kg），在第29天（D29）和第36天（D36），均保持以第三劑量（96 nmol/kg）給藥。對於G3組肥胖犬，在第1天（D1）和第8天（D8）給予第一劑量（12 nmol/kg），在第15天（D15）調整為第二劑量（19 nmol/kg），並在第22天（D22）調整為第三劑量（385 nmol/kg），在第29天（D29）和第36天（D36），均保持以第三劑量（385 nmol/kg）給藥。對於G4組肥胖犬，採用陽性對照Dirlotapide以0.5 mg/kg的劑量給藥，灌胃給藥，每天1次，共連續給藥42天。 給藥後，給予Dirlotapide的G4組動物每天1次固定時間稱量體重，其餘組（G1組、G2組和G3組）每7天固定時間稱量動物的體重。給藥後每天1次進行採食量測定。分組前以及D43檢測血常規、血生化，分組前以及D43~D45影像學檢查腹部脂肪體積，測量腹部總脂肪組織體積（TFV）和腹部內臟脂肪組織體積（VFV），計算腹部皮下脂肪（SFV）。每週1次檢測犬體況評分（BCS）、身體質量分數（BMI）和腹圍（AC）。數據結果用ANOVA進行統計分析，如果ANOVA有統計學意義（ p＜ 0.05）且方差齊性，用Tukey test進行組間比較分析，若方差不齊性，則用Dunnet’t T3 test進行組間比較分析。結果用平均數和標準差表示（Mean±SEM）。檢驗水準為0.05，結果分析時同時考慮統計學意義和生物學意義。 在如上方法所述進行的實驗中，本發明的化合物P016劑量遞增QW連續6次皮下注射給藥，顯著降低肥胖犬體重、BMI、SFV和TFV（表20），降低採食量。P016減重的起效劑量為96 nmol/kg（相當於0.5 mg/kg），減重最大降幅達9.51%；減重藥效優於已上市藥物Dirlotapide（減重幅度：4.72%），如圖6、圖7所示。 表20. 向G2組和G3組肥胖犬給予化合物P016的給藥方案
動 物 組 別 第一次給藥, 第二次給藥, D1, D8, 第一劑量 第三次給藥, D15, 第二劑量 第四次、第五次、第六次給藥 D22、D29、D36, 第三劑量
狗 G2 4 nmol/kg (0.02 mg/kg) 6 nmol/kg  (0.03 mg/kg) 96 nmol/kg  (0.50 mg/kg)
狗 G3 12 nmol/kg (0.06 mg/kg) 19 nmol/kg (0.10 mg/kg) 385 nmol/kg  (2.00 mg/kg)
表 21. 各組犬腹部脂肪指標變化率的比較（D43）（Mean±SEM）
組別 TFV VFV SFV rVFV rSFV
G1 Vehicle 8.64±7.78 4.24±11.51 12.42±6.89 4.07±2.47 -5.30±4.73
G2 P016 4/6/96 nmol/kg -16.16±5.88 * -10.81±10.19 -18.11±4.49 ** -1.51±3.56 4.80±6.52
G3 P016 12/19/385 nmol/kg -13.00±4.47 * -9.42±5.39 -15.14±4.56 ** -2.41±2.12 4.19±4.19
G4 Dirlotapide 0.5 mg/kg -20.50±6.83 * -17.93±6.39 -21.02±8.14 ** -1.35±2.62 4.19±4.62
注：G2、G3組在D15劑量由第一劑量（4、12 nmol/kg）調整為第二劑量（6、19 nmol/kg），並在D22、D29、D36調整為第三個劑量（96、385 nmol/kg）；與Vehicle相比，* p＜0.05、** p＜0.05
（五）肥胖貓中的減重藥效 本研究對本發明的化合物進行肥胖貓多次皮下給藥，檢測貓體重的變化，以闡明本發明化合物的減重作用。在本研究中，使用8月齡以上體況評分（BCS）≥6的貓。肥胖貓飼養於合適規格的貓籠中；環境條件控制在室溫20~26℃，相對濕度40%~70%；可自由獲取食物和水。試驗選擇體重和BCS相近（體重：3.3~7.5 kg，BCS：6~9）的實驗貓隨機分組（n=6/組）：G11組、G12組、G13組和G14組。G11組是融媒對照組。如下表22所示，對於G12組、G13組和G14組本發明的化合物P016皮下注射給藥，每週給藥1次（QW），劑量遞增，共連續給藥5次。對於G12組肥胖貓，在第1天（D1）和第8天（D8）給予第一劑量（4 nmol/kg），在第15天（D15）調整為第二劑量（48 nmol/kg），並在第22天（D22）調整為第三劑量（96 nmol/kg），在第29天（D29）保持以第三劑量（96 nmol/kg）給藥。對於G13組肥胖貓，在第1天（D1）和第8天（D8）給予第一劑量（14 nmol/kg），在第15天（D15）調整為第二劑量（96 nmol/kg），並在第22天（D22）調整為第三劑量（192 nmol/kg），在第29天（D29）保持以第三劑量（192 nmol/kg）給藥。對於G14組肥胖貓，在第1天（D1）和第8天（D8）給予第一劑量（58 nmol/kg），在第15天（D15）調整為第二劑量（192 nmol/kg），並在第22天（D22）調整為第三劑量（385 nmol/kg），在第29天（D29）保持以第三劑量（385 nmol/kg）給藥。 給藥後每7天固定時間稱量動物的體重。給藥後每天1次進行採食量測定。分組前以及D36檢測血常規、血生化。每週1次檢測貓體況評分（BCS）、貓身體質量分數（FBMI）和腹圍（AC）。數據結果用ANOVA進行統計分析，如果ANOVA有統計學意義（ p＜ 0.05）且方差齊性，用Tukey test進行組間比較分析，若方差不齊性，則用Dunnet’t T3 test進行組間比較分析。結果用平均數和標準差表示（Mean±SEM）。檢驗水準為0.05，結果分析時同時考慮統計學意義和生物學意義。 在如上方法所述進行的實驗中，本發明的化合物P016劑量遞增QW連續5次皮下注射給藥，顯著降低肥胖貓體重、累積採食量、AC和BCS。P016減重的起效劑量為96 nmol/kg（相當於0.5 mg/kg），減重最大降幅達19.45%，如圖8、圖9所示。 表22  向G12組、G13組和G14組肥胖貓給予化合物P016的給藥方案
動物 組別 第一次給藥, 第二次給藥, D1, D8, 第一劑量 第三次給藥, D15, 第二劑量 第四次給藥、第五次給藥 D22, D29, 第三劑量
貓 G12 4 nmol/kg (0.019 mg/kg) 48 nmol/kg (0.25 mg/kg) 96 nmol/kg  (0.50 mg/kg)
貓 G13 14 nmol/kg (0.075 mg/kg) 96 nmol/kg (0.50 mg/kg) 192 nmol/kg (1.00  mg/kg)
貓 G14 58 nmol/kg (0.30 mg/kg) 192 nmol/kg (1.00 mg/kg) 385 nmol/kg (2.00  mg/kg)
（六）雄性大鼠2週重複給藥 1.實驗設計 挑選77隻SD雄性大鼠（SPF級），按照體重隨機分10組。第1組為溶媒對照組，動物5隻；第2~4組為市售給藥對照組（Tirzepatide），每組8隻動物，其中主試驗5隻，毒代3隻，給藥劑量分別為1、3、10 mg/kg；第5~7組為受試物1組，第8~10組為受試物2組，每組8隻動物，其中主試驗5隻，毒代3隻，給藥劑量分別為1、3、10 mg/kg。以上各組別均每週給藥2次，連續給藥2週（給藥日為：D1、5、8、12、15）。 試驗期間對所有組別動物進行籠盤觀察、詳細臨床觀察、耗食量測定、體重測定、血生化、血液學指標測定、大體解剖觀察、臟器稱重、毒代動力學研究。 2.數據統計 以下表格詳細說明了用於統計比較的組合情況。見下表： 統計方法表
對照組 比較組
1 2，3，4，5，6、7、8、9、10
每個時間段內的原始數據都製成表格，平均值和標准偏差/或者類別變更將按組別和性別根據每一個檢測終點進行計算。每個終點，給藥組將和對照組根據下面的內容進行比較。終點數據，按要求在特定分析開始前進行對數轉換。 統計分析表
指標 分析方法
耗食量 體重 血液學（不包括白細胞計數） 凝血 血清生化學 臟器重量 絕對重量 與體重和腦的臟器係數 組間比較
白細胞計數 白細胞總數 白細胞分類計數 對數轉換/組間比較
3.實驗結果 體重/體重增量：首次給藥後各給藥組中以下劑量組均可見體重降低：Tirzepatide≥3 mg/kg；P014和P016≥1 mg/kg。隨著給藥繼續，體重有所恢復，至給藥結束，所有組體重均正增長，但體重增量較對照組減少，呈明顯劑量相關性。 攝食量：整個試驗過程各給藥組（Tirzepatide、P014和P016）均可見劑量相關性攝食量減少。血生化：澱粉酶和甘油三脂水平降低。血液學：網織紅細胞水平輕微降低，大體剖檢：各給藥組（Tirzepatide、P014和P016）均未見異常。臟器重量：各給藥組（Tirzepatide、P014和P016）心肝脾等重量減輕，與溶媒對照組比較差異不大，可能與體重減少相關，考慮藥理學作用相關。毒代：Tirzepatide、P014、P016組的C max和AUC均隨劑量以接近劑量比例的形式增加；每週給藥2次，連續2週，TZP、P014、P016各劑量組均未見明顯蓄積。 各給藥組（Tirzepatide、P014和P016）每週給藥兩次，連續給藥2週的MTD均≥10 mg/kg，對應最後一次藥後C max和AUC last以及試驗安全窗口結果如下： 表23. 各給藥組的安全窗
實驗項目 Tirzepatide P014 P016
MTD 2077 nmol/kg （2週試驗MTD） 1980 nmol/kg （2週試驗MTD） 1924 nmol/kg （2週試驗MTD）
Efficacy Dose 10 nmol/kg 3 nmol/kg 3 nmol/kg
安全窗 (依據劑量) 416 1319 1282
安全窗 (依據暴露量AUC last) 130 596 920
綜上所述，P016、P014與Tirzepatide毒性反應性質類似，但具有更高的安全窗（以暴露量計算，P014安全窗是Tirzepatide的4倍多，而P016的安全窗是Tirzepatide的7倍多。 另外，相對於P001的安全窗，本發明的化合物的安全窗較P001的大10倍，或大20倍，或大30倍，或大40倍，或大50倍，或大60倍，或大70倍，或大80倍，或大90倍，特別是P014，P016。 同時，相同暴露量下，本發明化合物對HR的影響低於Tirepatide，P016心率增幅低於Tirepatide，且未見持續性心率加快超過30%，相同暴露量下，P016心率恢復快於TZP（P016恢復時間介於72~120h，TZP恢復時間＞120h）。
以上對本發明所提供的肽化合物及其應用進行了詳細的介紹。 本文中應用了具體實施例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其中心思想。應當指出，對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明申請專利範圍的保護。
胺基酸序列：
名稱 序號 序列
P001 SEQ ID NO:1 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib;並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:1）
P007 SEQ ID NO:7 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:7）。
P008 SEQ ID NO:8 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:8）。
P013 SEQ ID NO:13 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:13）。
P014 SEQ ID NO:14 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:14）。
P015 SEQ ID NO:15 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:15）
P016 SEQ ID NO:16 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:16）
P017 SEQ ID NO:17 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:17）
P018 SEQ ID NO:18 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:18）
P019 SEQ ID NO:19 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:19）
P020 SEQ ID NO:20 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:20）
圖1A-1B顯示了db/db小鼠給藥後的血糖變化。圖1A顯示了P007、P008、P014、P019、Tirzepatide和P001 10 nmol/kg皮下單次給藥後，db/db小鼠的血糖變化；圖1B顯示了P013、P015、P016、P017、P018、P020和Tirzepatide 10 nmol/kg皮下單次給藥後，db/db小鼠的血糖變化。 圖2A-2C顯示了db/db小鼠給藥後的血糖AUC。圖2A顯示了P007、P008、P014、P019、Tirzepatide和P001 10 nmol/kg皮下單次給藥後0-48 h的AUC；圖2B顯示了P007、P008、P014、P019和Tirzepatide 10 nmol/kg皮下單次給藥後0-72 h的AUC；圖2C顯示了P013、P015、P016、P017、P018、P020和Tirzepatide 10 nmol/kg皮下單次給藥後的0-56 h AUC。圖2A中T-Test，* p＜0.05，** p＜0.01，*** p＜0.001與對照組（Vehicle）對比；§ p＜0.05，§§ p＜0.01，§§§ p＜0.001與P001對比。圖2B中T-Test，* p＜0.05，** p＜0.01，*** p＜0.001與對照組對比；# p＜0.05，## p＜0.01與Tirzepatide對比。圖2C中T-Test，* p＜0.05，** p＜0.01，*** p＜0.001與對照組對比；# p＜0.05與Tirzepatide對比。 圖3A-3D顯示了db/db小鼠多次給藥後的血糖變化。圖3A比較了P014和Tirzepatide皮下多次給藥後，db/db小鼠的血糖變化；圖3B比較了P016和Tirzepatide皮下多次給藥後，db/db小鼠的血糖變化；圖3C比較了P017和Tirzepatide皮下多次給藥後，db/db小鼠的血糖變化；圖3D比較了P020和Tirzepatide皮下多次給藥後，db/db小鼠的血糖變化。 圖4顯示了P016（0.3、1、3、30 nmol/kg）和Tirzepatide（1、30 nmol/kg）以每3天1次的給藥頻率多次皮下給藥後，DIO小鼠的體重變化趨勢圖。 圖5顯示了P016（0.3、1、3、30 nmol/kg）和Tirzepatide（1、30 nmol/kg）以每3天1次的給藥頻率多次皮下給藥後， DIO小鼠的第28天（D28）體重變化百分比，* p≤0.05、**** p≤0.0001與對照組對比，#### p≤0.0001與同劑量陽性對照品Tirzepatide組對比。 圖6顯示了P016以每週1次的給藥頻率（4、4、6、96、96、96 nmol/kg；或者12、12、19、385、385、385 nmol/kg）連續6次皮下給藥後，陽性對照Dirlotapide以每天1次的給藥頻率連續42次給藥後，肥胖犬每週的體重變化趨勢圖。 圖7顯示了P016以每週1次的給藥頻率（4、4、6、96、96、96 nmol/kg；或者12、12、19、385、385、385 nmol/kg）連續6次皮下給藥後，陽性對照Dirlotapide以每天1次的給藥頻率連續42次給藥後，肥胖犬每週的體重變化百分比，與對照組相比，* p＜ 0.05，** p＜ 0.01。 圖8顯示了P016以每週1次的給藥頻率（4、4、48、96、96 nmol/kg；或者14、14、96、192、192 nmol/kg；或者58、58、192、385、385 nmol/kg）連續5次皮下給藥後，肥胖貓每週的體重變化趨勢圖。 圖9顯示了P016以每週1次的給藥頻率（4、4、48、96、96 nmol/kg；或者14、14、96、192、192 nmol/kg；或者58、58、192、385、385 nmol/kg）連續5次皮下給藥後，肥胖貓每週的體重變化百分比，與對照組相比，* p＜ 0.05，** p＜ 0.01，**** p＜ 0.0001。
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Claims (22)

  1. 一種下式（AI）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-A11-A12-A13-L-D-K-A17-A-Q-A20-E-F-V-K-W-L-L-K-A29-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K   式（AI）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe； A11是Aib或Ala； A12是Ala、Ile、Lys、Phe或Pya(4)； A13是Aib、Cha、Leu、αMePhe或αMeTyr； A17是Gln或Ile； A20是Ala或Ser； A29是Gln或Gly， 在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯。
  2. 如請求項1所述的用途，其中 A11是Aib；或/和 A12是Ile；或/和 A13是Aib；或/和 A17是Gln；或/和 A20是Ala；或/和 A29是Gly；或/和 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20。
  3. 一種下式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療非靈長類和非齧齒類動物疾病的藥物中的用途： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個K、2個K、3個K或者4個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至24的整數，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
  4. 如請求項3所述的用途，所述的化合物是： Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I），或其藥學上可接受的鹽， 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在16位、24位、28位、40位K中選1個或者2個K的位置，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-Z綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中Z獨立的選自-CH 3、羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，優選是-CO 2H，每個a獨立的為0至5的整數，每個b獨立的為0至5的整數，每個c獨立的為10至22的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
  5. 如請求項4所述的用途，其中 在16位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在24位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在28位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；或 在40位K的位置上，通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾。
  6. 如請求項4所述的用途，其中 在位置24和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置16和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置24和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾；或 在位置28和40的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而進行2條修飾鏈的化學修飾。
  7. 如請求項3-6中任一項所述的用途，其中 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20；和/或 Z是-CO 2H。
  8. 如請求項4所述的用途，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
  9. 如請求項4所述的用途，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K式（I）； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) c-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾，其中a獨立的選自0至5的整數，b獨立的選自0至5的整數，c獨立的選自10至24的整數；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺。
  10. 如請求項8-9中任一項所述的用途，其中 a獨立的選自1、2、3、4或5的整數，b獨立的選自1、2、3、4或5的整數，c獨立的選自12至22的整數；進一步地，c獨立的選自14、16、18或20。
  11. 如請求項4所述的用途，所述的化合物是 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:7）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:13）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:14）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:15）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置24的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:16）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:8）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:17）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 3-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:18）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 16-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:19）；或 Y-X 1-E-G-T-X 2-T-S-D-Y-X 3-I-X 4-L-D-K-Q-A-Q-A-E-F-V-K-W-L-L-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K ； 其中X 1是Aib；X 2是αMePhe；X 3是Aib；X 4是Aib；在位置28的K通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 3-(γ-Glu) 1-CO-(CH 2) 20-CO 2H綴合至K側鏈的ε-胺基而化學修飾；並且C末端胺基酸被醯胺化為C末端一級醯胺（SEQ ID NO:20）。
  12. 如請求項4所述的用途，所述的化合物是 , , , , , , , , , ， 或其藥學上可接受的鹽。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的用途，其中所述的疾病包括高血糖症、葡萄糖耐量降低、糖尿病（包括I型糖尿病、II型糖尿病）、肥胖症、高血壓、血脂障礙、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中風、炎性腸綜合症、消化不良和胃潰瘍。
  14. 如請求項1-12中任一項所述的用途，其中所述藥物是用於預防、延緩或治療II型糖尿病的藥物。
  15. 如請求項1-12中任一項所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備用於降低動物食物攝取、降低β-細胞凋亡、增加β-細胞功能和β-細胞量和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性的藥物。
  16. 如請求項1-12中任一所述的用途，其中所述的疾病包括代謝紊亂疾病、與胰島素抗性和糖尿病相關的血脂異常、肥胖和/或肝脂肪變性。
  17. 如請求項1-12中任一所述的用途，其中所述的疾病包括骨質減少、骨/關節疾病，如膝蓋骨關節炎、臀骨關節炎、和/或變形性脊椎炎。
  18. 如請求項1-12中任一所述的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽用於超重或肥胖的動物中，作為低熱量飲食和增加的身體活動的輔助劑用於長期體重管理。
  19. 如請求項1-12中任一所述的用途，其中所述的疾病包括：症狀性肥胖症、基於單純性肥胖的肥胖症、與肥胖症有關的疾病狀態或疾病、進食障礙、糖尿病（例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期的糖尿病、肥胖性糖尿病）、高脂質血症（例如，高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血、低HDL-膽固醇血、飯後高血脂症）、高血壓症、心力衰竭、糖尿病的併發症（例如，神經病、腎病、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、巨血管病、骨質減少、高滲性糖尿病性昏迷）、傳染病（例如，呼吸道感染、尿路感染、腸胃感染、表皮軟組織感染、下肢感染）、糖尿病性壞疽、口乾症、聽覺減退、腦血管病症、周圍血液循環病症、代謝性綜合症（具有三個或多個選自高甘油三酯血症、低HDL膽固醇血症、高血壓症、腹部肥胖症和葡糖耐量削弱的疾病狀態）、和/或肌肉減少。
  20. 如請求項1-19中任一項所述的用途，其中所述動物是寵物。
  21. 如請求項20所述的用途，其中所述寵物選自犬、貓、兔、豬、羊駝、馬、羊和牛。
  22. 如請求項1-21中任一項所述的用途，其中所述動物為犬或貓。
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