TW202529757A

TW202529757A - 用於治療阻塞型睡眠呼吸中止症之鼻內調配物

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Publication number: TW202529757A
Application number: TW113137345A
Authority: TW
Inventors: 馬克貝瑞布朗; 保羅麥可大衛希爾; 愛麗莎塔雅艾利; 查爾羅迪格林納威伊凡斯; 強納森彼得泰爾伯特; 桑德里安詹森斯
Original assignee: 瑞士商莫桑納醫療股份有限公司
Priority date: 2023-09-28
Filing date: 2024-09-30
Publication date: 2025-08-01
Also published as: WO2025068591A1

Abstract

本發明係關於用於治療阻塞型睡眠呼吸中止症之鼻醫藥組合物，用於鼻內遞送該等醫藥組合物之藥物裝置組合，及治療方法。

Description

用於治療阻塞型睡眠呼吸中止症之鼻內調配物

估計阻塞型睡眠呼吸中止症(OSA)，亦稱作阻塞型睡眠呼吸中止症-呼吸不足症候群(OSAHS)影響三分之一之成人群體，估計全球流行率幾乎十億。阻塞型睡眠呼吸中止症導致日常虛弱，包括過度白天嗜睡，及長期增加各種不良後遺症(包括高血壓及心臟代謝症候群)之風險。

OSA之治療在過去幾十年變化不大，其中絕大多數患者經呼吸道正壓，主要為連續呼吸道正壓(CPAP)治療。利用CPAP之依從性差。在睡眠期間將下頜前移之口腔用具具有差的依從性及不確定功效。打開呼吸道之手術方法(諸如手術移除口腔或口咽軟組織及上下頜前移手術)係侵入性、昂貴且不適用於所有患者之解剖結構。

因此，存在對降低OSA之嚴重度之新穎療法的需求。

已建議鼻內投與鉀離子通道阻斷劑以增加咽擴張肌，尤其頦舌肌之活動作為治療OSA之可能藥理學方法。於2013年，Wirth及同仁報導，向經麻醉豬之上呼吸道經局部投與之鉀離子通道阻斷劑AVE0118 (2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺基]-甲基}-聯苯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺(化合物 1))能使負壓反射(NPR)敏感，從而使頦舌肌之機械感受器反應臨限值偏移至更正壓且劑量依賴性抑制上呼吸道塌陷性(Wirth等人， SLEEP, 36(5):699-708 (2013))。尚未公開化合物 1於OSA中之人類臨床研究。然而，Gaisl等人， Eur. Respir. J.58:2101937 (2021)描述測試鉀離子通道阻斷劑BAY 2253651之鼻內投與之2期臨床試驗，但是結論為經鼻施用之單劑量不導致停用CPAP之具有輕度至重度OSA之患者之呼吸中止低氧指數(AHI)的降低。Osman等人， Chest163(4):953‑965 (2023)最近描述12名選定患者利用不同K ⁺阻斷劑BAY 2586116之小臨床試驗，其報導BAY 2586116之鼻內投與相對於安慰劑改善患有OSA之患者中之咽塌陷性平均約2 cm H ₂O，其遠遠達不到利用牙科器具可達成之4至6 cm改變，及Bayer不再主動開發BAY 2586116 (bayer.com/sites/default/files/ph-rd-pipeline-2023-08-final-new.pdf)。

存在對能治療OSA之藥物劑之持續需求。

儘管於自從Wirth之原始報導後十年內報導之鼻內鉀離子通道阻斷劑之失敗，仍於患有OSA之人類患者中進行AVE‑118 (化合物 1)之鼻內投與之2期臨床試驗。如本文實例1中所報導，此試驗不能滿足其主要功效終點，證實於化合物 1之鼻內投與後阻塞型睡眠呼吸中止症不顯著改善。

在試驗失敗之許多可想像的原因中，Wirth之豬模型缺少與人類OSA之轉譯相關性阻止進一步開發之可能性，這是鑑於不存在能將以下建模之活體外測試：(i)通道阻斷劑接近於頦舌神經末梢之足夠鼻咽沉積，隨後(ii)進入細胞，及然後(iii)在神經末梢處持久8小時。然而，如實例3中所述，吾人能證實Wirth豬模型之轉譯相關性。

使用Wirth豬OSA模型之修改，吾人然後可測試2期試驗之失敗是否可代之歸因於於該試驗中使用化合物 1之懸浮液調配物。利用處於直立姿勢之豬，含0.3 mg化合物 1之溶液調配物之鼻內投與完全抑制上呼吸道塌陷性，具有較藉由2期懸浮液調配物提供者更大功效持續時間。參見實例4。然而，當化合物 1之鼻內投與後接鼻腔灌洗以將在臥床及睡眠期間之黏液之連續流動建模時，溶液調配物中之化合物 1之效應經快速且完全廢除。參見實例5。

雖然懸浮液及溶液調配物二者不能提供豬模型中之上呼吸道塌陷性之8小時減少，但是吾人發現，含有各種黏膜黏著性聚合物之調配物中之化合物 1之微粒懸浮液允許直立豬模型之OSA之有效治療，具有減少上呼吸道塌陷性抵抗投與後鼻腔灌洗之能力。參見實例6。此等性質使可藉由鼻內投與鉀離子通道阻斷劑，特定言之泛-K通道抑制劑，諸如化合物 1 ，治療OSA。

因此，於一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺基]-甲基}-聯苯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽及黏膜黏著性聚合物。

於另一態樣中，本發明提供治療有需要個體之阻塞型睡眠呼吸中止症之方法，其包括在睡前，向該個體投與有效量之本文中所述之醫藥組合物。於某些實施例中，該組合物藉由藥物裝置組合產品經鼻內投與，該組合產品包含鼻遞送裝置及本文中所述之醫藥組合物之一或多個劑量。

於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之醫藥組合物，其用於治療有需要個體之阻塞型睡眠呼吸中止症之方法中，其中該方法包括在睡前，向該個體投與有效量之本文中所述之醫藥組合物。於某些實施例中，該組合物藉由藥物裝置組合產品經鼻內投與，該組合產品包含鼻遞送裝置及本文中所述之醫藥組合物之一或多個劑量。

4.1. 定義當描述本發明之實施例時，除非另有指定，否則下列術語(若存在的話)具有下列含義。若未另有定義，則術語具有其於相關技術中之慣常含義。

此項技術者應瞭解，一般而言，本文中及尤其隨附申請專利範圍(例如，隨附申請專利範圍之主體)中所用之術語一般意欲為「開放性」術語(例如，術語「包括(including)」應解釋為「包括但不限於」，術語「具有」應解釋為「具有至少」，術語「包括(includes)」應解釋為「包括但不限於」等)。此項技術者應進一步瞭解，若意欲引入之申請專利範圍詳述之特定數字，則此意圖將於申請專利範圍內明確詳述，及在不存在此詳述下，不存在此意圖。例如，作為幫助理解，下列隨附申請專利範圍可含有使用引入性短語「至少一個」及「一或多個」以引入申請專利範圍詳述。然而，此等短語之使用不應解釋為暗示申請專利範圍詳述由不定冠詞「一(a/an)」之引入限制含有此引入之申請專利範圍詳述之任何特定伸專利範圍於含有僅一個此詳述之實施例，甚至當相同申請專利範圍包含引入性短語「一或多個」或「至少一個」及不定冠詞，諸如「一(a/an)」時(例如，「一(a)」及/或「(an)」應解釋為意指「至少一個」或「一或多個」)；同樣適用於使用用於引入申請專利範圍詳述之不定冠詞。此外，即使明確詳述引入之申請專利範圍詳述之特定數字，熟習此項技術者仍應知曉，此詳述應解釋為意指至少該詳述之數字(例如，不具有其他修飾語之僅「兩個詳述物」之詳述意指至少兩個詳述物或兩個或更多個詳述物)。此外，於其中使用類似於「A、B及C等中之至少一者」之慣例之彼等實例中，一般而言，此解釋意欲以熟習此項技術者應理解該慣例之含義(例如，「具有A、B及C中之至少一者之體系」應包含但不限於具有單獨A、單獨B、單獨C、A及B一起、A及C一起、B及C一起、及/或A、B及C一起等之體系)。於其中使用類似於「A、B或C等中之至少一者」之慣例之彼等實例中，一般而言，此解釋意欲以熟習此項技術者應理解該慣例之含義(例如，「具有A、B或C中之至少一者之體系」應包含但不限於具有單獨A、單獨B、單獨C、A及B一起、A及C一起、B及C一起、及/或A、B及C一起等之體系)。此項技術者應進一步瞭解，實際上表示兩個或更多個替代術語之任何析取詞及/或短語(無論於描述、申請專利範圍或圖中)應理解為考慮包含該等術語中之一者(該等術語中之任一者或兩個術語)之可能性。例如，短語「A或B」應理解為包含「A」或「B」或「A及B」之可能性。

此外，在根據馬庫什(Markush)群組描述本發明之特徵或態樣之情況下，熟習此項技術者應知曉，本發明亦根據馬庫什群組之任何個別成員或成員之亞組描述。

如由熟習此項技術者應瞭解，出於任何及所有目的，諸如就提供書面描述而言，本文中所揭示之所有範圍亦包含其任何及所有可能子範圍及子範圍之組合。任何所列之範圍可容易識別為充分描述且使相同範圍能分解成至少相等一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作為非限制性實例，本文中所討論之各範圍可容易分解成下三分之一、中三分之一及上三分之一等。如由熟習此項技術者亦應瞭解，所有語言，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」及類似者包含詳述之數字及係指可隨後分解成如上所討論之子範圍之範圍。最後，如由熟習此項技術者應瞭解，範圍包含各個別成員。因此，例如，具有1至3個物品之組係指具有1、2或3個物品之組。相似地，具有1至5個物品之組係指具有1、2、3、4或5個物品之組等等。

如本文中所用，術語「有效量」意指當向個體投與時，提供所需效用之化合物或組合物之足夠量。因此，術語「有效量」係指當向需要治療之個體投與時，足以促進特定效應之化合物或組合物之量。於某些實施例中，有效量包括足以防止或延遲疾病之症狀之發展、改變疾病之症狀之過程(例如，包括但不限於減慢疾病之症狀之進展)或逆轉疾病之症狀之化合物或組合物的量。應瞭解，針對任何給定情況，適宜「有效量」可藉由一般技術者使用常規實驗測定。例如，當於臨床上投與時，此等化合物或組合物將含有有效達成所需結果之一定量之活性成分。

如本文中所用，「黏膜黏著性」係指物質(例如，聚合物)或組合物黏著至黏膜持續延長時間段之能力。

如本文中所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指於合理醫學判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及類似者，且與合理效益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽係此項技術中熟知。本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例為與無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸或與有機酸，諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成之胺基之鹽或藉由使用用於此項技術中之其他方法，諸如離子交換形成之胺基之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及類似者。衍生自適宜鹼之醫藥上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似者。當適宜時，另外醫藥上可接受之鹽包括無毒銨、季銨及使用抗衡離子，諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根形成之胺陽離子。

如本文中所用，「個體」係指投與或意欲投與組合物之人或生物體。因而，本發明之個體可包括(但不限於)哺乳動物，例如，人類及其他靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿及猴物種。於較佳實施例中，該個體為人類。術語個體包括任何年齡、體重或其他物理特徵之人或生物體，包括成人、青少年、兒童、嬰兒或新生兒。

如本文中所用，「治療(treating/treatment)」具有通常於睡眠呼吸中止症及低氧治療之技術中接受之最廣泛含義，及因此不要求治癒或緩解。該術語包括(例如)與折磨個體之病狀相關聯之症狀之抑制或改善，其中抑制及改善係以廣義使用以係指至少與正在治療之病狀(諸如阻塞型睡眠呼吸中止症)相關聯之參數(例如，症狀)之幅度的減少。因而，治療亦包含其中病狀經完全抑制，例如，防止發生或停止，例如，終止，使得個體不再經歷該病狀之情況。因而，治療包含預防及管理病狀二者。

於典型實施例中，本發明意欲包含本文中所揭示之化合物，及此等化合物之醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之酯、互變異構體形式、多晶型物及前藥。於某些實施例中，本發明包含本文中所述化合物之醫藥上可接受之加成鹽、醫藥上可接受之酯、加成鹽之溶劑合物(例如，水合物)、互變異構體形式、多晶型物、對映異構體、對映異構體之混合物、立體異構體或立體異構體之混合物(純或呈外消旋或非外消旋混合物)。

本文中所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，及因此可呈各種異構體形式(例如，對映異構體及/或非對映異構體)存在。例如，本文中所述化合物可呈個別對映異構體、非對映異構體或幾何異構體之形式，或可呈立體異構體之混合物(包括外消旋混合物及於一或多種立體異構體中增濃之混合物)之形式。異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，該等方法包括對掌性高壓液相層析法(HPLC)及對掌性鹽之形成及結晶；或較佳異構體可藉由不對稱合成製備。本發明另外包含本文中描述為實質上不含有其他異構體之個別異構體或或者各種異構體之混合物之化合物。 4.2.組合物

於一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺基]-甲基}-聯苯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽，其具有下列結構： (化合物 1)

化合物 1之分子式為C ₃₀H ₂₉N ₃O ₃。

本文中所述之組合物可用於治療睡眠障礙，例如，阻塞型睡眠呼吸中止症(OSA)及阻塞型睡眠呼吸中止症-低氧症候群(OSAHS)。本發明提供包含化合物 1及黏膜黏著性聚合物之組合物。

於某些實施例中，本文中提供之醫藥組合物係呈液體之形式。於某些實施例中，該醫藥組合物為溶液。於某些實施例中，該醫藥組合物為懸浮液。於某些實施例中，該醫藥組合物為微粒懸浮液。

組合物中之化合物 1之量可變。於某些實施例中，該組合物包含0.1% (w/w)或更大，諸如，例如，0.2% (w/w)或更大、0.3% (w/w)或更大、0.4% (w/w)或更大、0.5% (w/w)或更大、0.6% (w/w)或更大、0.7% (w/w)或更大、0.9% (w/w)或更大、1% (w/w)或更大、1.25% (w/w)或更大、1.5% (w/w)或更大、1.75% (w/w)或更大、2% (w/w)或更大、2.25% (w/w)或更大、2.5% (w/w)或更大、2.75% (w/w)或更大、3% (w/w)或更大、3.25% (w/w)或更大、 3.5% (w/w)或更大、3.75% (w/w%)或更大、4% (w/w)或更大、4.25% (w/w)或更大、4.5% (w/w)或更大、4.75% (w/w)或更大、5% (w/w)或更大、5.25% (w/w)或更大、5.5% (w/w)或更大、5.75% (w/w)或更大、6% (w/w)或更大、6.25% (w/w)或更大、6.5% (w/w)或更大、6.75% (w/w)或更大、7% (w/w)或更大、7.25% (w/w)或更大、7.5% (w/w)或更大、7.75% (w/w)或更大、8% (w/w)或更大、8.25% (w/w)或更大、8.5% (w/w)或更大、8.75% (w/w)或更大、9% (w/w)或更大、9.25% (w/w)或更大、9.5% (w/w)或更大、9.75% (w/w)或更大、10% (w/w)或更大、10.25% (w/w)或更大、10.5% (w/w)或更大、10.75% (w/w)或更大、11% (w/w)或更大、11.25% (w/w)或更大、11.5% (w/w)或更大、11.75% (w/w)或更大、12% (w/w)或更大、12.25% (w/w)或更大、12.5% (w/w)或更大、12.75% (w/w)或更大、13% (w/w)或更大、13.25% (w/w)或更大、13.5% (w/w)或更大、13.75% (w/w)或更大、14% (w/w)或更大、14.25% (w/w)或更大、14.5% (w/w)或更大、14.75% (w/w)或更大、15% (w/w)或更大、15.25% (w/w)或更大、15.5% (w/w)或更大、15.75% (w/w)或更大、16% (w/w)或更大、16.25% (w/w)或更大、16.5% (w/w)或更大、16.75% (w/w)或更大、17% (w/w)或更大、17.25% (w/w)或更大、17.5% (w/w)或更大、17.75% (w/w)或更大、18% (w/w)或更大、18.25% (w/w)或更大、18.5% (w/w)或更大、18.75% (w/w)或更大、19% (w/w)或更大、19.25% (w/w)或更大、19.5% (w/w)或更大、19.75% (w/w)或更大、或20% (w/w)或更大之量之化合物 1。

於某些實施例中，該組合物包含0.1% (w/w)至20% (w/w)，諸如，例如，0.1% (w/w)至15% (w/w)、0.1% (w/w)至10% (w/w)、0.1% (w/w)至5% (w/w)、0.1% (w/w)至2.5% (w/w)、0.1% (w/w)至1% (w/w)、0.25% (w/w)至20% (w/w)、0.25% (w/w)至15% (w/w)、0.25% (w/w)至10% (w/w)、0.25% (w/w)至5%、0.25%至2.5 (w/w)、0.5% (w/w)至20% (w/w)、0.5% (w/w)至15% (w/w)、0.5% (w/w)至10% (w/w)、0.5% (w/w)至5% (w/w)、0.5% (w/w)至2.5% (w/w)、0.5% (w/w)至1% (w/w)、1% (w/w)至20% (w/w)、1% (w/w)至15% (w/w)、1% (w/w)至10% (w/w)、1% (w/w)至5% (w/w)、1% (w/w)至2.5% (w/w)、2.5% (w/w)至20% (w/w)、2.5% (w/w)至15% (w/w)、2.5% (w/w)至10% (w/w)、2.5% (w/w)至5% (w/w)、5% (w/w)至20% (w/w)、5% (w/w)至15% (w/w)、5% (w/w)至10% (w/w)、10% (w/w)至20% (w/w)、10% (w/w)至15% (w/w)、或15% (w/w)至20% (w/w)之量之化合物 1。

於某些實施例中，該組合物包含3% (w/w)至20% (w/w)，諸如，例如，3% (w/w)至15% (w/w)、3% (w/w)至12% (w/w)、3% (w/w)至10% (w/w)、3% (w/w)至9% (w/w)、或3% (w/w)至6% (w/w)之量之化合物 1。

於某些實施例中，該組合物包含6% (w/w)至20% (w/w)，諸如，例如，6% (w/w)至15% (w/w)、6% (w/w)至12% (w/w)、或6% (w/w)至10% (w/w)之量之化合物1。於某些實施例中，該組合物包含約9% (w/w)之量之化合物1。

於某些實施例中，化合物 1係呈多晶型物B存在。多晶型物B於美國專利第9,056,833號(其全部內容係以引用的方式併入)中被描述為「多晶型物1」。多晶型物B可藉由下列中之一或多者表徵： (a)於使用CuKα1輻射以透射模式之X-射線粉末繞射圖中在6.7±0.2、13.2±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.4±0.2及22.5±0.2之2θ角[°]處的特徵反射； (b)於FT (傅裡葉(Fourier)變換)拉曼(Raman)光譜中使用近紅外雷射(λ=1064 nm)在3050±2 cm ⁻¹、2929±2 cm ⁻¹、2887±2 cm ⁻¹、1605±2 cm ⁻¹、1293 ±2 cm ⁻¹及1042±2 cm ⁻¹處之特徵信號； (c)具有115.5±1℃之DSC起始溫度之熔點； (d)藉由單晶結構分析測定之晶體參數，例如，於不對稱單元中具有一個分子之單斜晶空間組P2 ₁/c (z=4，a=11.31 ± 0.01Å，b=8.44± 0.01Å，c=26.86 ± 0.01Å，β = 101.80 ± 0.01Å，晶胞體積(V) = 2510.0 Å ³，ρ = 1.269 Mgm ^-3，在室溫下)。

於某些實施例中，化合物 1係呈實質上純多晶型物B，即，至少95%多晶型物B (其於部分為其他多晶型或非晶型形式)、至少96%多晶型物B、至少97%多晶型物B、至少98%多晶型物B、或至少99%多晶型物B提供。

本文中所述之組合物亦包含一或多種黏膜黏著性聚合物。不希望侷限於理論，據信該黏膜黏著性聚合物可提供組合物至黏膜組織及流體之黏著，從而導致改善預防或治療睡眠障礙(例如，OSA)。

示例性黏膜黏著性聚合物包括(例如)聚丙烯酸衍生物、纖維素衍生物、天然聚合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)聚合物、葡聚糖聚合物、聚環氧乙烷(PEG)聚合物、熱可逆聚合物、離子反應性聚合物、聚甲基乙烯基醚及馬來酸酐之共聚物、聚乙烯醇聚合物、上述之鹽、上述之衍生物及其組合。

於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括聚丙烯酸、其鹽(例如，鈉鹽)及/或其衍生物或由其組成。示例性聚丙烯酸黏膜黏著性聚合物包括(例如)聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)及聚(丙烯酸十八酯)、卡波姆(carbomer)、上述之鹽、上述之衍生物及其組合。

示例性卡波姆包括(但不限於)卡波姆均聚物A型(烯丙基季戊四醇交聯)、卡波姆均聚物B型(烯丙基季戊四醇交聯、烯丙基蔗糖交聯)、卡波姆均聚物C型(烯丙基季戊四醇交聯)、卡波姆共聚物B型(烯丙基季戊四醇交聯)及卡波姆共聚物C型(烯丙基季戊四醇交聯)。

於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括纖維素衍生物或由其組成。示例性纖維素衍生物包括(例如)羥烷基纖維素聚合物、甲基纖維素聚合物、羧甲基纖維素(CMC)聚合物、羧甲基纖維素之鹽及其組合。於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括羥烷基纖維素聚合物。於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)。於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括羥丙基纖維素(HPC)。於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括羥乙基纖維素聚合物。於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括甲基纖維素聚合物。

於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括天然聚合物或由其組成。示例性天然聚合物包括(例如)阿拉伯膠、黃蓍膠、瓊脂聚合物、黃原膠、瓜爾膠、藻酸及藻酸鈉之共聚物、殼聚糖聚合物、果膠、卡拉膠、普魯蘭(pullulan)聚合物、改性澱粉、明膠、上述之鹽、上述之衍生物及其組合。

於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮(PVP)聚合物，例如，聚維酮、共聚維酮及交聯聚維酮或由其組成。

於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括卡拉膠。於某些實施例中，該卡拉膠選自ι卡拉膠、κ卡拉膠、λ卡拉膠及其組合。於某些實施例中，該卡拉膠包括λ卡拉膠。於某些實施例中，該卡拉膠為λ卡拉膠。於某些實施例中，該卡拉膠為非膠凝卡拉膠。於某些實施例中，該卡拉膠為Viscarin GP 109或Viscarin GP 209NF。

於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括熱可逆聚合物或由其組成。示例性熱可逆聚合物包括(例如)泊洛沙姆(poloxamer)，包括聚乙烯-聚丙二醇。非限制性實例包括市售彼等，如LUTROL F-127 (α-氫-Ω-羥基聚(氧乙烯)a聚(氧丙烯)b聚(氧乙烯)a嵌段共聚物或聚乙烯-聚丙二醇) (泊洛沙姆407)及LUTROL F-68 (泊洛沙姆188)、LUTROL F-108 (泊洛沙姆338) (購自BASF)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)及其組合。

於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括聚甲基乙烯基醚及馬來酸酐之共聚物，例如，以GANTREZ商標市售之共聚物，包括GANTREZ S及GANTREZ MS型共聚物或由其組成。

於某些實施例中，該黏膜黏著性聚合物包括PEG 3350、聚卡波非(polycarbophil)、聚四級銨-10、聚四級銨-7、Sepineo P600、泰洛沙泊(Tyloxapol)或其組合或由其組成。

於某些實施例中，該組合物包含0.1% (w/w)至20% (w/w)，諸如，例如，0.1% (w/w)至15% (w/w)、0.1% (w/w)至10% (w/w)、0.1% (w/w)至5% (w/w)、0.1% (w/w)至2.5% (w/w)、0.1% (w/w)至1% (w/w)、1% (w/w)至20% (w/w)、1% (w/w)至15% (w/w)、1% (w/w)至10% (w/w)、1% (w/w)至5% (w/w)、1% (w/w)至2.5% (w/w)、2.5% (w/w)至20% (w/w)、2.5% (w/w)至15% (w/w)、2.5% (w/w)至10% (w/w)、2.5% (w/w)至5% (w/w)、5% (w/w)至20% (w/w)、5% (w/w)至15% (w/w)、5% (w/w)至10% (w/w)、10% (w/w)至20% (w/w)、10% (w/w)至15% (w/w)、或15% (w/w)至20% (w/w)之量之黏膜黏著性聚合物。

於某些實施例中，該組合物包含0.1% (w/w)至1% (w/w)，諸如，例如，0.1% (w/w)至0.6% (w/w)、0.1% (w/w)至0.5% (w/w)、0.1% (w/w)至0.4% (w/w)、0.1% (w/w)至0.3% (w/w)、0.3% (w/w)至1% (w/w)、或0.3% (w/w)至0.6% (w/w)之量之黏膜黏著性聚合物。

於某些實施例中，該組合物不包含微晶纖維素。於某些實施例中，該組合物不含有微晶纖維素。

於某些實施例中，該組合物進一步包含一或多種滲透調節劑、潤濕劑及/或防腐劑。

於某些實施例中，該組合物進一步包含一或多種滲透調節劑。示例性滲透調節劑包括(例如)右旋糖、乳糖、氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、山梨醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羥乙基澱粉、甘胺酸、甘油、乙酸鈉、硫酸鈉及其組合。於某些實施例中，該滲透調節劑包括山梨醇。於某些實施例中，該滲透調節劑包括甘露醇。

於某些實施例中，該組合物包含0.1% (w/w)至10% (w/w)，諸如，例如，0.1% (w/w)至5% (w/w)、0.1% (w/w)至2.5% (w/w)、0.1% (w/w)至1% (w/w)、1% (w/w)至10% (w/w)、1% (w/w)至5% (w/w)、1% (w/w)至2.5% (w/w)、2.5% (w/w)至10% (w/w)、2.5% (w/w)至5% (w/w)、或5% (w/w)至10% (w/w)之量之一或多種滲透調節劑。於某些實施例中，該組合物包含0.1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑。

於某些實施例中，該組合物進一步包含一或多種潤濕劑。示例性潤濕劑包括(例如)聚山梨醇酯、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、環糊精(例如α-、β-或γ-環糊精，例如，烷基化、羥烷基化、羧基烷基化或烷氧羰基-烷基化衍生物；或單醣基或二醣基-α-、β-或γ-環糊精、單麥芽糖基-或二麥芽糖基-α-、β-或γ-環糊精或潘糖基(panosyl)-環糊精)、蓖麻油與環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35(polyoxyl 35)蓖麻油或聚氧乙烯40(polyoxyl 40)氫化蓖麻油)、蓖麻油、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、依地酸二鈉、N-十二烷基β-D-麥芽糖苷、山梨酸鉀、單月桂酸脫水山梨醇酯、甘油、二氧化矽、硬脂酸鎂、PEG-8月桂酸酯、泊洛沙姆125、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚丙二醇11硬脂基醚、聚丙二醇15硬脂基醚、月桂醇聚醚-4、油酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20、單油酸鈉、月桂醇聚醚-3硫酸鈉、月桂醯肌胺酸鈉、月桂基硫酸鈉、泰洛沙泊、十三烷醇聚醚-10、月桂基硫酸銨、鯨蠟硬脂醇聚醚-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、二乙醇胺、二異丙醇胺、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二鈉、月桂基磺基琥珀酸二鈉、多庫酯鈉、月桂胺氧化物、月桂醇聚醚硫酸鹽、月桂醇聚醚-23、壬苯醇醚-9、壬苯醇醚-40、PEG-60氫化蓖麻油、聚丙二醇、月桂醇聚醚-2硫酸鈉、月桂醇聚醚-5硫酸鈉、甲基椰油基牛磺酸鈉、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-40及其組合。

於某些實施例中，該潤濕劑包括聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。

於某些實施例中，該組合物包含0.1% (w/w)至5% (w/w)，諸如，例如，0.1% (w/w)至4% (w/w)、0.1% (w/w)至3% (w/w)、0.1% (w/w)至2% (w/w)、或0.1% (w/w)至1% (w/w)之量之一或多種潤濕劑。於某些實施例中，該組合物包含0.3% (w/w)至0.6% (w/w)之量之一或多種潤濕劑。

於某些實施例中，該組合物進一步包含一或多種防腐劑。示例性防腐劑包括(例如)葡萄糖酸氯己定、苯基乙基醇、1-苯氧基乙醇、苄醇、山梨酸、硫柳汞、苯基乙酸汞、苯甲酸鹽(例如，苯甲酸鈉)、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯)、山梨酸鹽、苯紮氯銨、氯丁醇、偏硫酸氫鈉、檸檬酸三鈉二水合物、硼酸、乙酸鈣、脫水乙酸、雙咪唑烷基脲、二氯苄醇、咪唑烷基脲、水楊酸甲酯、甲基氯異噻唑啉酮、甲基氯異噻唑啉酮/甲基氯異噻唑啉酮混合物、丙酸、亞硫酸鈉、上述之鹽及其組合。於某些實施例中，該防腐劑包括山梨酸鉀。

於某些實施例中，該組合物包含0.01% (w/w)至2% (w/w)，諸如，例如，0.01% (w/w)至1.5% (w/w)、0.01%至1% (w/w)、0.01% (w/w)至0.5% (w/w)、0.01% (w/w)至0.25% (w/w)、0.01% (w/w)至0.1% (w/w)、0.01% (w/w)至0.05% (w/w)、或0.01% (w/w)至0.03% (w/w)、0.03% (w/w)至2% (w/w)、0.03% (w/w)至1.5% (w/w)、0.03% (w/w)至1% (w/w)、0.03% (w/w)至0.5% (w/w)、0.03% (w/w)至0.25% (w/w)、0.03% (w/w)至0.1% (w/w)、0.03% (w/w)至0.05% (w/w)、0.05% (w/w)至2% (w/w)、0.05% (w/w)至1.5% (w/w)、0.05% (w/w)至1% (w/w)、0.05% (w/w)至0.5% (w/w)、0.05% (w/w)至0.25% (w/w)、0.05% (w/w)至0.1% (w/w)、0.01% (w/w)至2% (w/w)、0.01% (w/w)至1.5% (w/w)、0.01% (w/w)至1% (w/w)、0.1% (w/w)至0.5% (w/w)、0.1% (w/w)至0.25% (w/w)、0.25% (w/w)至2% (w/w)、0.25% (w/w)至1.5% (w/w)、0.25% (w/w)至1% (w/w)、0.25% (w/w)至0.5% (w/w)、或0.5% (w/w)至1% (w/w)之量之一或多種防腐劑。

於某些實施例中，該組合物包含0.01% (w/w)至0.2% (w/w)，諸如，例如，0.05% (w/w)至0.2% (w/w)或0.05% (w/w)至0.15% (w/w)之量之一或多種防腐劑。

本文中所述之組合物進一步包含水性媒劑，即，包含至少最少量之水之介質或載劑，於其中將上文中所述之組分溶解及/或懸浮。示例性水性媒劑包括(例如)去離子水、鹽水、磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、蘋果酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、平衡鹽溶液、有機酸之鹽、有機酸及有機酸之鹽之組合(例如，檸檬酸三鈉及檸檬酸、蘋果酸及蘋果酸鈉、及酒石酸鉀鈉及酒石酸)、乙酸、鹽酸、磷酸鉀(一鹼價)、二鹼價磷酸鈉(七水合物)、一鹼價磷酸鈉(無水/單水合物)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡萄糖酸內酯鈉、乳酸、硝酸、乙酸鈉、乳酸鈉、胺丁三醇、氨水、檸檬酸、乙酸鈣、二乙醇胺、二異丙醇胺、磷酸、檸檬酸鉀、氫氧化鉀、琥珀酸、硫酸、精胺酸鹽酸鹽及其組合。於某些實施例中，該水性媒劑包括檸檬酸鹽緩衝液。於某些實施例中，該水性媒劑包括磷酸鹽緩衝液。於某些實施例中，該水性媒劑包括包含檸檬酸及二鹼價磷酸鈉之檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液。

於某些實施例中，該組合物包含85% (w/w)至95% (w/w)，諸如，例如，85% (w/w)至90% (w/w)或90% (w/w)至95% (w/w)之量之水性媒劑。

於某些實施例中，該組合物進一步包含螯合劑。示例性螯合劑包括(但不限於)乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸單水合物、HEDTA三鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸三鈉、依地酸、噴替酸五鈉、乙酸鈉及其組合。不侷限於理論，據信於某些實例中，螯合劑(例如，EDTA)之存在可防止化合物 1及/或組合物之聚集，從而提高組合物之穩定性。

於某些實施例中，該組合物包含約0.01% (w/w)至2% (w/w)，諸如，例如，0.01% (w/w)至1.5% (w/w)、0.01% (w/w)至1% (w/w)、0.01% (w/w)至0.5% (w/w)、0.01% (w/w)至0.1% (w/w)、0.1% (w/w)至2% (w/w)、0.1% (w/w)至1.5% (w/w)、0.1% (w/w)至1% (w/w)、0.1% (w/w)至0.5% (w/w)、0.5% (w/w)至2% (w/w)、0.5% (w/w)至1.5% (w/w)、0.5% (w/w)至1% (w/w)、1% (w/w)至2% (w/w)、或1.5% (w/w)至2.0% (w/w)之量之螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，該組合物包含0.1% (w/w)至0.5% (w/w)，諸如，例如，0.1% (w/w)至0.25% (w/w)之量之螯合劑(例如，EDTA)。 4.2.1.調配物

於某些實施例中，組合物包含化合物 1及黏膜黏著性聚合物。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1及黏膜黏著性聚合物。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1及0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1及黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1及黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1及0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1及黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1及黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1及0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物及潤濕劑。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1、黏膜黏著性聚合物及潤濕劑。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1、0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物及0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物及潤濕劑，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)及該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)；及潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)；及0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物及潤濕劑，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)及該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)；及潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)；及0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑及滲透調節劑。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑及滲透調節劑。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1、0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物、0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑及0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑及滲透調節劑，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)，該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)，及該滲透調節劑係選自山梨醇及甘露醇。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)；潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；及該滲透調節劑係選自山梨醇及甘露醇。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)；0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；及0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑，其中該滲透調節劑係選自山梨醇及甘露醇。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑及滲透調節劑，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)，該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)，及該滲透調節劑為山梨醇。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)；潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；及滲透調節劑，其中該滲透調節劑為山梨醇。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)；0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；及0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑，其中該滲透調節劑為山梨醇。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑、滲透調節劑及防腐劑。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑、滲透調節劑及防腐劑。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1、0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物、0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑、0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑及0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑、滲透調節劑及防腐劑，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)，該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)，及該滲透調節劑係選自山梨醇及甘露醇，及該防腐劑為山梨酸鉀。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)；潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；滲透調節劑，其選自山梨醇及甘露醇；及防腐劑，其中該防腐劑為山梨酸鉀。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)；0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑，其中該滲透調節劑係選自山梨醇及甘露醇；及0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其中該防腐劑為山梨酸鉀。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑、滲透調節劑及防腐劑，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)，該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)，該滲透調節劑為山梨醇，及該防腐劑為山梨酸鉀。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)；潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；滲透調節劑，其中該滲透調節劑為山梨醇；及防腐劑，其中該防腐劑為山梨酸鉀。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)；0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑，其中該滲透調節劑為山梨醇；及0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其中該防腐劑為山梨酸鉀。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑、滲透調節劑、防腐劑及螯合劑。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑、滲透調節劑、防腐劑及螯合劑。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1、0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物、0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑、0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑、0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑及0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑。

於某些實施例中，組合物包含化合物 1、黏膜黏著性聚合物、潤濕劑、滲透調節劑、防腐劑及螯合劑，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)，該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)，該滲透調節劑為山梨醇，該防腐劑為山梨酸鉀，及該螯合劑為EDTA。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)；潤滑劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；滲透調節劑，其中該滲透調節劑為山梨醇；防腐劑，其中該防腐劑為山梨酸鉀；及螯合劑，其中該螯合劑為EDTA。於某些實施例中，組合物包含0.1% (w/w)至20% w/w (諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w))化合物 1；0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其中該黏膜黏著性聚合物為天然聚合物(例如，卡拉膠)；0.1% (w/w)至5% (w/w)潤滑劑，其中該潤濕劑為蓖麻油及環氧乙烷之反應產物(例如，聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑，其中該滲透調節劑為山梨醇；0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其中該防腐劑為山梨酸鉀；及0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑，其中該螯合劑為EDTA。

於某些實施例中，組合物包含： a. 0.1% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑； d. 0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 0.1% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 0.1% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至1% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至5% (w/w)滲透調節劑； d. 0.1% (w/w)至1% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 0.1% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至1% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至5% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.1% (w/w)至1% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 0.1% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑； d. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至0.15% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 0.1% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至0.15% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑； d. 0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至1% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至5% (w/w)滲透調節劑； d. 0.1% (w/w)至1% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至1% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至5% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.1% (w/w)至1% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑； d. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至0.15% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至0.15% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至10% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑； d. 0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至1% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至10% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至10% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至1% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至5% (w/w)滲透調節劑； d. 0.1% (w/w)至1% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至10% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至1% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至5% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.1% (w/w)至1% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至10% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑； d. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至0.15% (w/w)防腐劑； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。

於某些實施例中，組合物包含： a. 3% (w/w)至10% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)黏膜黏著性聚合物，其包括甲基纖維素、HMPC、卡拉膠或其組合； c. 0.1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑，其包括甘露醇、山梨醇或其組合； d. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)潤濕劑，其包括聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油或其組合； e. 0.01% (w/w)至0.15% (w/w)防腐劑，其包括山梨酸鉀； f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑，其包括檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或其組合；及 g.視情況，0.01% (w/w)至2% (w/w)螯合劑(例如，EDTA)。 4.2.2. 性質

於某些實施例中，醫藥微粒懸浮液組合物於溶液中包含小於0.1% (w/w)化合物 1，例如，小於0.05% (w/w)或小於0.025% (w/w)。

於某些實施例中，醫藥微粒懸浮液組合物於溶液中包含0.001% (w/w)至0.1% (w/w)化合物 1，例如，0.001% (w/w)至0.05% (w/w)、0.005% (w/w/)至0.05% (w/w)、或0.005% (w/w)至0.025% (w/w)。

於某些實施例中，該醫藥組合物具有200 mOsm/kg至500 mOsm/kg，諸如，例如，200 mOsm/kg至450 mOsm/kg、200 mOsm/kg至400 mOsm/kg、200 mOsm/kg至350 mOsm/kg、200 mOsm/kg至300 mOsm/kg、200 mOsm/kg至250 mOsm/kg、250 mOsm/kg至500 mOsm/kg、250 mOsm/kg至450 mOsm/kg、250 mOsm/kg至400 mOsm/kg、250 mOsm/kg至350 mOsm/kg、250 mOsm/kg至300 mOsm/kg, from 300 mOsm/kg至500 mOsm/kg、300 mOsm/kg至450 mOsm/kg、300 mOsm/kg至400 mOsm/kg、300 mOsm/kg至350 mOsm/kg、350 mOsm/kg至500 mOsm/kg、350 mOsm/kg至450 mOsm/kg、350 mOsm/kg至400 mOsm/kg、400 mOsm/kg至500 mOsm/kg、400 mOsm/kg至450 mOsm/kg、或450 mOsm/kg至500 mOsm/kg之滲透壓。於某些實施例中，該醫藥組合物具有250 mOsm/kg至350 mOsm/kg之滲透壓。mOsm/kg意指毫滲透克分子/千克。一毫滲透克分子為一毫莫耳(即，一莫耳之千分之一)之滲透活性化合物，即，促進溶液之滲透壓之化合物。

於某些實施例中，該醫藥組合物具有5至7，諸如，例如，5至6.5、5至6、5至5.5、6至7、6至6.5、或6.5至7之表觀pH。於某些實施例中，該醫藥組合物之表觀pH為5.5至6.5或6至6.5。

於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₁₀)為0.1 µm至5 µm，諸如，例如，0.1 µm至4 µm、0.1 µm至3 µm、0.1 µm至2 µm、0.1 µm至1 µm、0.5 µm至5 µm、0.5 µm至4 µm、0.5 µm至3 µm、0.5 µm至2 µm、0.5 µm至1 µm、1 µm至5 µm、1 µm至4 µm、1 µm至3 µm、1 µm至2 µm、2 µm至5 µm、3 µm至5 µm、或4 µm至5。於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₁₀)為0.1 µm至1.5 µm。於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₁₀)為0.1 µm至3 µm。

於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₅₀)為2 µm至15 µm，諸如，例如，2 µm至10 µm、2 µm至5 µm、5 µm至15 µm、5 µm至10 µm、或10 µm至15 µm。於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₅₀)為2 µm至5 µm。於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₅₀)為5 µm至15 µm。

於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₉₀)為4 µm至50 µm，諸如，例如，4 µm至45 µm、4 µm至40 µm、4 µm至35 µm、4 µm至30 µm、4 µm至25 µm、4至20 µm、4 µm至10 µm、5 µm至45 µm、5 µm至40 µm、5 µm至35 µm、5 µm至30 µm、5 µm至25 µm、5至20 µm、5 µm至10 µm、10 µm 至50 µm、10 µm 至45 µm、10 µm至40 µm、10 µm 至35 µm、10 µm至30 µm、10 µm至20 µm、20 µm至50 µm、20 µm 至45 µm、20 µm至40 µm、20 µm至35 µm, 20 µm至30 µm、20 µm至25 µm、25 µm至50 µm、25 µm至45 µm、25 µm至40 µm、25 µm至35 µm、25 µm至30 µm、30 µm至50 µm、30 µm至45 µm、30 µm至40 µm、30 µm至35 µm、35 µm至50 µm、35 µm至45 µm、35 µm至40 µm、40 µm至50 µm、或45 µm至50 µm。於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₉₀)為4 µm至15 µm。於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₉₀)為10 µm至35 µm。

於某些實施例中，化合物 1具有D ₁₀＜ 3 µm，D ₅₀＜ 15 µm及D ₉₀＜ 50 µm。於某些實施例中，化合物 1具有D ₁₀＜ 3 µm，D ₅₀＜ 15 µm及D ₉₀＜ 35 µm。

於某些實施例中，化合物 1具有D ₁₀＜ 2 µm，D ₅₀＜ 5 µm及D ₉₀＜ 10 µm。於某些實施例中，化合物 1具有0.1至1.5 µm之D ₁₀，2至5 µm之D ₅₀及5至10 µm之D ₉₀。

於某些實施例中，化合物 1具有0.1至3 µm之D ₁₀，5至15 µm之D ₅₀及10至50 µm之D ₉₀。於某些實施例中，化合物 1具有0.1至3 µm之D ₁₀，5至15 µm之D ₅₀及10至35 µm之D ₉₀。

於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₉₀)係雙峰。於某些實施例中，化合物 1之25% (w/w)至75% (w/w)具有20 µm至30 µm之D ₉₀及化合物 1之其餘部分具有5 µm至15 µm之D ₉₀。

於某些實施例中，該醫藥組合物具有1 cP至100 cP，諸如，例如，20 cP至100 cP、20 cP至50 cP、20 cP至40 cP、20 cP至30 cP、25 cP至50 cP、25 cP至40 cP、25 Cp至30、30 cP至50 cP、30 cP至40 cP、或40 cP至50 cP之黏度。

於某些實施例中，該醫藥組合物具有剪切稀化流變學。於某些其他實施例中，該醫藥組合物具有剪切增稠流變學。於仍其他實施例中，該醫藥組合物具有牛頓流變學。

於某些實施例中，該醫藥組合物於振幅實驗中在低扭矩下具有儲存優勢行為(即，更彈性/固體)。於某些實施例中，該醫藥組合物於振幅實驗中在低扭矩下具有損失優勢行為(即，更黏性/液體)。

於某些實施例中，該醫藥組合物具有40至50 mN/m，例如，40至45 mN/m或45至50 mN/m之表面張力。

於某些實施例中，當在25℃及/或40℃下儲存至少2週(「儲存條件」)時，該醫藥組合物係穩定的，係藉由下列中之一或多者所測定：(i)化合物 1回收，(ii)宏觀外觀，(iii)顯微鏡外觀，(iv)表觀pH，(v)滲透壓，(vi)粒度分佈(D ₉₀)，(vii)小滴尺寸，及(viii)拉曼分析。於某些實施例中，當在25℃及/或40℃下儲存至少4週、8週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長時，該醫藥組合物係穩定的。「穩定」係針對下節中之(i)至(viii)各者進一步表徵。

化合物 1回收可藉由(例如)比較在儲存條件下在開始時間點(t = 0)及後來時間點(例如，2週、4週、8週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長)時之醫藥組合物中之化合物 1含量(例如，藉由HPLC)來測定。於某些實施例中，在後來時間點之化合物 1回收為在t=0時之化合物 1含量之至少90%，諸如，例如，至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。於某些實施例中，在後來時間點之化合物 1回收為在t=0時之化合物 1含量之90%至110%。

宏觀外觀可藉由(例如)比較在儲存條件下在開始時間點(t = 0)及後來時間點(例如，2週、4週、8週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長)時之醫藥組合物之視覺外觀來評價。於某些實施例中，在後來時間點之醫藥組合物之宏觀外觀與在t = 0時之宏觀外觀相比未觀察到實質上變化，例如，無變色、無聚集、無透明度變化。

顯微鏡外觀可(例如)藉由比較在儲存條件下在開始時間點(t = 0)及後來時間點(例如，2週、4週、8週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長)時之醫藥組合物之顯微可視化(例如，在10X或40X放大下)來評價。於某些實施例中，在後來時間點未觀察到醫藥組合物之顯微鏡外觀之實質上變化，例如，在後來時間點與t=0相比在放大下未觀察到聚集。於某些實施例中，在放大下觀察到小於20%聚集，諸如，例如，小於15%、小於10%或小於5%。

醫藥組合物之表觀pH可在儲存條件下在開始時間點(t = 0)及後來時間點(例如，2週、4週、8週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長)時評價。於某些實施例中，表觀pH為組合物之萃取溶液部分，即，非懸浮之組合物之pH。於某些實施例中，醫藥組合物之表觀pH在後來時間點與在t=0時之表觀pH相比改變小於1個pH單位，例如，小於0.5個pH單位。

醫藥組合物之滲透壓可在儲存條件下在開始時間點(t = 0)及後來時間點(例如，2週、4週、8週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長)時評價。於某些實施例中，醫藥組合物之滲透壓在後來時間點與在t=0時之滲透壓相比改變小於50 mOsm/kg，例如，小於25 mOsm/kg。

化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈(D ₉₀)可在儲存條件下在開始時間點(t = 0)及後來時間點(例如，2週、4週、8週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長)時評價。於某些實施例中，化合物 1於該醫藥組合物中之粒度分佈在後來時間點與在t=0時之粒度分佈相比改變小於50%，例如，小於40%、小於30%、小於20%、小於15%、小於10%或小於5%。

醫藥組合物中之化合物 1之拉曼分析可在儲存條件下在開始時間點(t = 0)及後來時間點(例如，2週、4週、8週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長)時評價。於某些實施例中，醫藥組合物中之化合物 1之多晶型於儲存條件後仍未變化。 4.3.方法

於一個態樣中，本發明提供治療阻塞型睡眠呼吸中止症之方法，其包括向個體經鼻內投與本文中所述之醫藥組合物。

於一個態樣中，本發明提供如本文中所述之醫藥組合物，其用於治療阻塞型睡眠呼吸中止症之方法中，其中該等方法包括向個體投與本文中所述之醫藥組合物。

於某些實施例中，該個體自我投與該醫藥組合物。

於某些實施例中，例如，在夜晚睡前每日投與該醫藥組合物。於某些實施例中，在睡前投與該醫藥組合物一次。於其他實施例中，在睡前投與該醫藥組合物兩次或更多次。

於某些實施例中，當個體處於直立姿勢，即，個體之頭抬高與水平面成60°至90°，例如，60°至80°、60°至70°、70°至90°、70°至80°、或80°至90°時，向該個體投與本文中所述之醫藥組合物。

於其他實施例中，當個體之頭抬高與水平面成45°，例如，10°至45°、20°至45°、30°至45°、40°至45°、20°至45°、20°至40°、20°至30°、30°至45°、30°至40°、或40°至45°時，向該個體投與本文中所述之醫藥組合物。

於某些實施例中，當個體處於仰臥位(頭抬高與水平面成0°)時，向該個體投與本文中所述之醫藥組合物。

於某些實施例中，於投與醫藥組合物後，個體採取仰臥位或與水平面成45°或更少之頭抬高，例如，10°至45°、20°至45°、30°至45°、40°至45°、20°至45°、20°至40°、20°至30°、30°至45°、30°至40°、或40°至45°之頭抬高。於某些實施例中，於投與醫藥組合物之20分鐘內，例如，於15分鐘內、於10分鐘內或於5分鐘內個體採取投與後姿勢。

於某些實施例中，當個體處於直立姿勢時，向該個體投與醫藥組合物，於投與後，該個體採取仰臥位或45°或更少之頭位置。

於某些實施例中，於投與醫藥組合物後，個體維持投與後姿勢至少4小時，例如，至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時、至少9小時、至少10小時或至少11小時。於某些實施例中，「維持」投與後姿勢允許短暫(5至10分鐘)垂直偏離，例如，針對使用浴室。

於某些實施例中，當個體處於直立姿勢時，向該個體投與醫藥組合物，於投與後，該個體採取仰臥位或45°或更少之頭位置4小時至10小時，例如，8小時。

於某些實施例中，在睡前5分鐘至120分鐘，諸如，例如，5分鐘至100分鐘、5分鐘至60分鐘、5分鐘至30分鐘、5分鐘至20分鐘、5分鐘至15分鐘、5至10分鐘、10分鐘至120分鐘、10分鐘至100分鐘、10分鐘至60分鐘、10分鐘至30分鐘、10分鐘至20分鐘、10分鐘至15分鐘、15分鐘至120分鐘、15分鐘至100分鐘、15分鐘至60分鐘、15分鐘至30分鐘、15分鐘至30分鐘、15分鐘至20分鐘、20分鐘至120分鐘、20分鐘至100分鐘、20分鐘至60分鐘、20分鐘至30分鐘、30分鐘至120分鐘、30分鐘至100分鐘、30分鐘至60分鐘、60分鐘至120分鐘、60分鐘至100分鐘、或100分鐘至120分鐘，向該個體投與醫藥組合物。於某些實施例中，在睡前10分鐘至30分鐘向該個體投與醫藥組合物。

於某些實施例中，醫藥組合物至個體之鼻內投與提供0.1 mg至100 mg化合物 1，諸如，例如，0.1 mg至75 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至25 mg、0.1 mg至10 mg、5 mg至100 mg、5 mg至75 mg、5 mg至50 mg、5 mg至25 mg、5 mg至10 mg、10 mg至100 mg、10 mg至75 mg、10 mg至50 mg、10 mg至25 mg、25 mg至100 mg、25 mg至75 mg、25 mg至50 mg、50 mg至100 mg、50 mg至75 mg、或75 mg至100 mg之總劑量(即，向兩個鼻孔提供之量)。

於某些實施例中，醫藥組合物至個體之鼻內投與提供0.1 mg至30 mg化合物 1，諸如，例如， 0.1 mg至20 mg、0.1 mg至10 mg、5 mg至30 mg、5 mg至25 mg、5 mg至20 mg、5 mg至15 mg、5 mg至10 mg、10 mg至30 mg、10 mg至25 mg、10 mg至20 mg、10 mg至15 mg、15 mg至30 mg、15 mg至25 mg、15 mg至20 mg、20 mg至30 mg、20 mg至25 mg、或25 mg至30 mg之總劑量(即，向兩個鼻孔提供之量)。

於某些實施例中，於投與後及在睡眠期間，醫藥組合物之投與減少上呼吸道(UA)塌陷性至少4小時，諸如，例如，至少4.5小時、至少5小時、至少5.5小時、至少6小時、至少6.5小時、至少7小時、至少7.5小時、至少8小時、至少8.5小時、至少9小時、至少9.5小時或至少10小時。於某些實施例中，於投與後及在睡眠期間，醫藥組合物之投與抑制UA塌陷性4至10小時，諸如，例如，4至10小時、4至9小時、4至8小時、4至7小時、4至6小時、4至5小時、5至10小時、5至9小時、5至8小時、5至7小時、5至6小時、6至10小時、6至9小時、6至8小時、6至7小時、7至10小時、7至9小時、7至8小時、8至10小時、8至9小時、或9至10小時。

於某些實施例中，UA塌陷性之抑制可藉由咽臨界閉合壓(Pcrit)與在不存在投與該組合物下針對相同個體量測之Pcrit相比之減少來量測。Pcrit可如Osman等人，「Topical Potassium Channel Blockage Improves Pharyngeal Collapsibility」，163 #4 CHEST 2023年4月中所述量測。於此等實施例中，使個體佩戴具有壓力傳感器及呼吸速度計之非通氣鼻面罩以定量氣流及面罩壓力。經改良之CPAP機器可用於傳遞瞬態壓力降低以定量在睡眠期間之UA塌陷性(咽臨界閉合壓[Pcrit])。

於某些實施例中，向個體投與醫藥組合物提供至少2 cm H ₂O持續至少4小時，諸如，例如，至少2 cm H ₂O持續至少4小時、至少2 cm H ₂O持續至少6小時、至少3 cm H ₂O持續至少4小時、至少3 cm H ₂O持續至少6小時、至少4 cm H ₂O持續至少4小時、至少4 cm H ₂O持續至少6小時、至少5 cm H ₂O持續至少4小時、至少5 cm H ₂O持續至少6小時、至少6 cm H ₂O持續至少4小時、至少6 cm H ₂O持續至少6小時、至少7 cm H ₂O持續至少4小時、至少7 cm H ₂O持續至少6小時、至少8 cm H ₂O 持續至少4小時、至少8 cm H ₂O持續至少6小時、至少9 cm H ₂O持續至少4小時、至少9 cm H ₂O持續至少6小時、至少10或更多cm H ₂O持續至少4小時、或至少10或更多cm H ₂O持續至少6小時之Pcrit減少。

於某些實施例中，向個體投與醫藥組合物提供至少2 cm H ₂O持續至少4小時，諸如，例如，至少3 cm H ₂O持續至少4小時、至少4 cm H ₂O持續至少4小時、至少5 cm H ₂O持續至少4小時、至少6 cm H ₂O持續至少4小時、至少7 cm H ₂O持續至少4小時、至少8 cm H ₂O持續至少4小時、至少9 cm H ₂O持續至少4小時、或至少10或更多cm H ₂O持續至少4小時之Pcrit減少。

於某些實施例中，向個體投與醫藥組合物提供至少2 cm H ₂O持續至少8小時，諸如，例如，至少3 cm H ₂O持續至少8小時、至少4 cm H ₂O持續至少8小時、至少5 cm H ₂O持續至少8小時、至少6 cm H ₂O持續至少8小時、至少7 cm H ₂O持續至少8小時、至少8 cm H ₂O持續至少8小時、至少9 cm H ₂O持續至少8小時、或至少10或更多cm H ₂O持續至少8小時之Pcrit減少。

於某些實施例中，當投與醫藥組合物時，個體不展示刺激徵兆，例如，倒打噴嚏。 4.3.1. 藥物 - 裝置組合

於一個態樣中，本發明提供藥物-裝置組合，例如，鼻遞送裝置，其包含(i)本文中所述之醫藥組合物及(ii)適用於向個體鼻內遞送醫藥組合物之裝置。

於某些實施例中，該裝置包含安裝至該個體之鼻孔之鼻架及致動機構。在該致動機構之致動(例如，藉由壓縮或推動)後，該裝置將組合物自附接至鼻架之噴嘴噴出，限制條件為該裝置位於個體之鼻孔內，將該醫藥組合物遞送至該個體之鼻呼吸道。

於某些實施例中，該裝置包含流體配送器泵及儲液器，如EP 2139605 (其全文係以引用的方式併入本文中)中所述。於某些實施例中，該泵為空氣泵。於某些實施例中，該儲液器包含本文中所述之醫藥組合物。於某些實施例中，該流體配送器之泵位於儲液器之頸上。於某些實施例中，該流體配送器之泵經由一或多個緊固環附接至儲液器之頸上。於某些實施例中，該一或多個緊固環包括螺旋式環、按扣式環、可捲曲蓋或其任何組合。於某些實施例中，該一或多個緊固環將泵固定至儲液器之頸上。於某些實施例中，該一或多個緊固環包含壓縮區域。於某些實施例中，該一或多個緊固環藉由在壓縮區域施加壓力而附接至儲液器之頸及泵。

於某些實施例中，該泵包含活塞。於某些實施例中，該活塞位於泵之內部。於某些實施例中，該活塞在兩個位置之間移動：靜止位置及配送位置。於某些實施例中，當組合物不自裝置配送時，該活塞處於靜止位置。於某些實施例中，當組合物自裝置配送時，該活塞處於配送位置。於某些實施例中，在每次使用裝置配送來自儲液器之組合物時，該活塞於泵內自靜止位置至配送位置滑動。

於某些實施例中，該活塞連接至致動器。於某些實施例中，該致動器為桿。於某些實施例中，該致動器在兩個位置之間移動：靜止位置及配送位置。於某些實施例中，該致動器包含配送頭。於某些實施例中，該致動器頭為配送組合物之位置。於某些實施例中，該致動器包含頂部部份及底部部份。於某些實施例中，該配送頭位於致動器之頂部。於某些實施例中，該致動器進一步包含推動器。於某些實施例中，該推動器位於致動器之底部活塞中。於某些實施例中，該裝置之使用者直接或間接施加壓力至推動器以引起泵配送組合物。於某些實施例中，使用者施加壓力至推動器以使致動器自靜止位置移動至配送位置。於某些實施例中，使用者施加壓力至推動器以使活塞自靜止位置移動至配送位置。於某些實施例中，當致動器位於配送位置時，配送組合物。於某些實施例中，當活塞位於配送位置時，配送組合物。於某些實施例中，當致動器移動至配送位置時，一定量之組合物通過致動器自儲液器移動至致動器頭。於某些實施例中，當配送來自儲液器之一定量之組合物時，向該儲液器提供來自裝置外部之對應量之空氣。於某些實施例中，所配送之組合物之量為組合物之預定量。於某些實施例中，每次使用裝置時配送相同量之組合物。

於某些實施例中，該泵進一步包含密封件。於某些實施例中，密封件包括套圈。於某些實施例中，當致動器位於靜止位置時，該密封件與該致動器之底部接觸。於某些實施例中，當致動器位於靜止位置時，該密封件不與該致動器之頂部接觸。於某些實施例中，當致動器位於配送位置時，該密封件不與該致動器之底部接觸。於某些實施例中，當致動器位於配送位置時，該密封件與該致動器之頂部接觸。於某些實施例中，該密封件附接至緊固件。於某些實施例中，該緊固件為按扣緊固件、螺絲緊固件或二者。於某些實施例中，該緊固件為緊固環。於某些實施例中，該緊固件將密封件附接至儲液器之頸。於某些實施例中，該密封件防止組合物中之任一者自儲液器洩露。於某些實施例中，該泵進一步包含墊片。於某些實施例中，該墊片經結構設計以將密封件附接至緊固件。於某些實施例中，進入泵之空氣之排氣路徑可自密封件至泵及然後至儲液器流動。

圖22及圖23中顯示示例性裝置。該裝置包含設有頸2之儲液器1，藉助固定環5，較佳地利用插入密封件9 (稱作col密封件)，在儲液器1之該頸2上組裝之泵10。該泵包含設有上端邊緣12之泵主體11。活塞20在每次致動時於該泵主體11內部密封滑動以配送來自罐1之一劑產品。以習知方式，該活塞20係完整，特定言之一片式，如圖中所示，具有致動桿30，該致動桿上具有配送頭或推動器(未顯示)組裝件，在該等組裝件上使用者將直接或間接操作泵。套圈40於泵主體11內部組裝及與活塞20配合以定義其靜止位置。套圈40支撐適於達成套圈40與固定環5之間之密封的密封件50。此固定環5可為任何，包含如圖中所示之可捲曲，但是其亦可為按扣式、可螺旋式或任何其他適宜固定環。

圖23中表示當致動桿在靜止位置與中間位置之間移動時，套圈40與致動桿30密封配合，及在該中間位置與致動位置之間，該套圈40不再與致動桿30密封配合。因此，當套圈40與致動桿30之間之配合不再密封時，以習知方式打開排氣系統。

於某些實施例中，示例性裝置包含含有本文中所述之醫藥組合物之儲液器1及泵10，該泵10藉助緊固環5在該儲液器1上組裝，其中該流體泵10包含泵主體11，以密封方式於該泵主體11中在靜止位置與致動位置之間滑動之活塞20，該活塞20被固定至自該泵主體11軸向延伸出去之致動桿30，安裝在該泵主體11之上邊緣12之套圈40，該套圈40定義該活塞20之靜止位置，該泵特徵在於該套圈40以密封方式與致該動桿30配合，同時該致動桿30在靜止位置與中間位置之間移動，及該套圈40以非密封方式與該致動桿30配合，同時該致動桿30在該中間位置與致動位置之間移動，以便使該泵10能排氣，當於靜止位置時，該活塞20不與該套圈40接觸。

於某些實施例中，每次致動裝置時，該鼻裝置遞送50 µl至150 µL，諸如，例如，50 µl至125 µl、50 µl至100 µl、50 µl至75 µl、75 µl至150 µl、75 µl至125 µl、75 µl至100 µl、100 µl至150 µl、100 µl至125 µl、或125 µl至150 µl醫藥組合物。

於某些實施例中，每次致動裝置時，該鼻裝置遞送85 mg至130 mg，諸如，例如，85 mg至120 mg、85 mg至115 mg、85 mg至110 mg、85 mg至100 mg、90 mg至130 mg、90 mg至120 mg、90 mg至115 mg、90 mg至110 mg、90 mg至100 mg、95 mg至130 mg、95 mg至120 mg、95 mg至115 mg、95 mg至110 mg、95 mg至100 mg、100 mg至130 mg、100 mg至120 mg、100 mg至115 mg、100 mg至110 mg、110 mg至130 mg、110 mg至120 mg、或120 mg至130 mg醫藥組合物。於某些實施例中，每次致動裝置時，該鼻裝置遞送100 mg至120 mg或105 mg至120 mg醫藥組合物。

於某些實施例中，醫藥組合物在裝置之致動之間之量之標準偏差小於10，諸如，例如，小於8、小於5或小於3。

取決於醫藥組合物及鼻遞送裝置之性質，在致動後產生之噴霧可為噴射噴霧或噴霧。

於某些實施例中，該裝置在致動後提供醫藥組合物之噴射噴霧。於某些實施例中，該噴射噴霧包含組合物之小滴，其具有100 µm至1,000 µm，諸如，例如，100 µm至750 µm、100 µm至500 µm、100 µm至250 µm、250 µm至1,000 µm、250 µm至750 µm、250 µm至500 µm、500 µm至1,000 µm、500 µm至750 µm、或750 µm至1,000 µm之小滴尺寸。於某些實施例中，該噴射噴霧包含醫藥組合物之小滴，其具有約300 µm至500 µm之小滴尺寸。於某些實施例中，該噴射噴霧包含組合物之小滴，其具有700 µm至1,000 µm之小滴尺寸。

於某些實施例中，該裝置在致動後提供醫藥組合物之噴霧。於某些實施例中，該噴霧包含醫藥組合物之小滴，其具有50 µm至1,000 µm，諸如，例如，50 µm至750 µm、50 µm至500 µm、50 µm至250 µm、100 µm至1,000 µm、100 µm至750 µm、100 µm至500 µm、100 µm至250 µm、250 µm至1,000 µm、250 µm至750 µm、250 µm至500 µm、500 µm至1,000 µm、500 µm至750 µm、或750 µm至1,000 µm之小滴尺寸。於某些實施例中，該噴霧包含醫藥組合物之小滴，其具有70 µm至150 µm、80 µm至150 µm、或90 µm至120 µm之小滴尺寸。於某些實施例中，該噴霧包含80 µm至100 µm，例如，80 µm至90 µm之醫藥組合物之小滴尺寸。

於某些實施例中，每次致動裝置，該裝置遞送50 µl至300 µl醫藥組合物(例如)至個體之鼻呼吸道，諸如，例如，50 µl至250 µl、50 µl至200 µl、50 µl至150 µl、50 µl至100 µl、100 µl至300 µl、100 µl至250 µl、100 µl至200 µl、100 µl至150 µl、150 µl至300 µl、150 µl至250 µl、150 µl至200 µl、200 µl至300 µl、或250 µl至300 µl。

向患者遞送(包含所有致動及向兩個鼻孔投與)之化合物 1之劑量將取決於化合物 1於醫藥組合物中之重量%及所投與致動之次數變化。

於某些實施例中，該鼻裝置遞送9 mg至11 mg化合物 1/ 100 μl自該裝置致動之醫藥組合物，諸如，例如，9 mg至10.5 mg、9 mg至10 mg、9 mg至9.5 mg、9.5 mg至11 mg、9.5 mg至10.5 mg、9.5 mg至10 mg、10 mg至11 mg、10 mg至10.5 mg、10.5 mg至11 mg。於某些實施例中，該鼻裝置遞送9至10 mg或10至10.5 mg化合物 1/ 100 μl自該裝置致動之醫藥組合物。

於某些實施例中，該醫藥組合物藉由致動鼻裝置投與至單鼻孔以向個體提供化合物 1之總劑量。於某些實施例中，可致動該裝置一或多次以向個體提供化合物 1之總劑量，諸如，例如，兩次、三次、四次、或五次或更多次。

於某些實施例中，該醫藥組合物藉由致動鼻裝置投與至各鼻孔以向個體提供化合物 1之總劑量。於某些實施例中，可致動該裝置一或多次以向個體提供化合物 1之總劑量，諸如，例如，兩次、三次、四次、或五次或更多次。

於某些實施例中，可在投與之前進行一或多次啟動噴霧。此等啟動噴霧自泵及致動器管移除空氣，用準備好作為初次致動給藥之調配物替代可含有低產品重量。此等啟動噴霧不致動至個體之鼻孔及因此不向個體提供化合物 1。於某些實施例中，在向個體之鼻孔投與組合物之前進行一次、兩次、三次、或四次或更多次啟動噴霧。 4.4.編號實施例 1.一種醫藥組合物，其包含： 2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺基]-甲基}-聯苯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽，及黏膜黏著性聚合物，其中化合物 1係以大於0.25% (w/w)之量存在。 2.如實施例1之組合物，其中化合物 1係以大於0.25% (w/w)至20% (w/w)之量存在。 3.如實施例1或2之組合物，其中化合物 1係以3% (w/w)至10% (w/w)之量存在。 4.如實施例3之組合物，其中化合物 1係以約6% (w/w)之量存在。 5.如實施例3之組合物，其中化合物 1係以約9% (w/w)之量存在。 6.如實施例1至5中任一項之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物包括聚丙烯酸衍生物、纖維素衍生物、天然聚合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、葡聚糖聚合物、聚環氧乙烷聚合物、熱可逆聚合物、離子反應性聚合物、聚甲基乙烯基醚及馬來酸酐之共聚物、或其組合。 7.如實施例6之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物包括選自羥烷基纖維素聚合物、甲基纖維素聚合物、羧甲基纖維素(CMC)聚合物、羧甲基纖維素之鹽或其組合之纖維素衍生物。 8.如實施例7之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物包括選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羥丙基纖維素(HPC)之羥烷基纖維素聚合物。 9.如實施例8之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物包括HPMC。 10.如實施例6之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為選自羥烷基纖維素聚合物、甲基纖維素聚合物、羧甲基纖維素(CMC)聚合物、羧甲基纖維素之鹽或其組合之纖維素衍生物。 11.如實施例10之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羥丙基纖維素(HPC)之羥烷基纖維素聚合物。 12.如實施例11之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為HPMC。 13.如實施例7之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物包括甲基纖維素聚合物。 14.如實施例7之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為甲基纖維素聚合物。 15.如實施例6之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物包括選自阿拉伯膠、黃蓍膠、瓊脂聚合物、黃原膠、藻酸及藻酸鈉之共聚物、殼聚糖聚合物、果膠、卡拉膠、普魯蘭聚合物、改性澱粉、或其組合之天然聚合物。 16.如實施例15之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物包括卡拉膠。 17.如實施例6之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為選自阿拉伯膠、黃蓍膠、瓊脂聚合物、黃原膠、藻酸及藻酸鈉之共聚物、殼聚糖聚合物、果膠、卡拉膠、普魯蘭聚合物、改性澱粉、或其組合之天然聚合物。 18.如實施例17之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為卡拉膠。 19.如實施例1至18中任一項之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物係以0.1% (w/w)至20% (w/w)之量存在。 20.如實施例19之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物係以0.3% (w/w)至1% (w/w)，較佳地0.3% (w/w)至0.6% (w/w)之量存在。 21.如實施例1至20中任一項之組合物，其中該組合物不包含微晶纖維素。 22.如實施例1之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物不包括微晶纖維素。 23.如實施例1至22中任一項之組合物，其進一步包含滲透調節劑。 24.如實施例23之組合物，其中該滲透調節劑係選自右旋糖、乳糖、氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、山梨醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羥乙基澱粉、甘胺酸、及其組合。 25.如實施例24之組合物，其中該滲透調節劑係選自山梨醇、甘露醇及其組合。 26.如實施例23至25中任一項之組合物，其中該滲透調節劑係以0.1% (w/w)至10% (w/w)，較佳地0.1% (w/w)至5% (w/w)之量存在。 27.如實施例26之組合物，其中該滲透調節劑係以1% (w/w)至3% (w/w)之量存在。 28.如實施例1至27中任一項之組合物，其進一步包含潤濕劑。 29.如實施例28之組合物，其中該潤濕劑係選自聚山梨醇酯、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、環糊精(例如α-、β-或γ-環糊精，例如，烷基化、羥烷基化、羧基烷基化或烷氧羰基-烷基化衍生物；或單醣基或二醣基-α-、β-或γ-環糊精；單麥芽糖基-或二麥芽糖基-α-、β-或γ-環糊精或潘糖基-環糊精)、蓖麻油與環氧乙烷之反應產物、及其組合。 30.如實施例29之組合物，其中該潤濕劑係選自聚山梨醇酯及蓖麻油與環氧乙烷之反應產物。 31.如實施例30之組合物，其中該潤濕劑為聚山梨醇酯，其中該聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。 32.如實施例30之組合物，其中該潤濕劑為選自聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油之蓖麻油與環氧乙烷之反應產物。 33.如實施例28至32中任一項之組合物，其中該潤濕劑係以0.1% (w/w)至5.0% (w/w)之量存在。 34.如實施例33之組合物，其中該潤濕劑係以0.1% (w/w)至1.0% (w/w)，較佳地，0.3% (w/w)至0.6% (w/w)之量存在。 35.如實施例1至34中任一項之組合物，其進一步包含抗微生物防腐劑。 36.如實施例35之組合物，其中該抗微生物防腐劑係選自葡萄糖酸氯己定、苯基乙基醇、1-苯氧基乙醇、苄醇、山梨酸、硫柳汞、苯基乙酸汞、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸酯、山梨酸鹽、及其組合。 37.如實施例36之組合物，其中該抗微生物防腐劑為山梨酸鉀。 38.如實施例35至37中任一項之組合物，其中該抗微生物防腐劑以0.01% (w/w)至1% (w/w)之量存在。 39.如實施例38之組合物，其中該抗微生物防腐劑以0.05% (w/w)至0.15% (w/w)之量存在。 40.如實施例1至39中任一項之組合物，其進一步包含水性媒劑。 41.如實施例40之組合物，其中該水性媒劑包括去離子水、鹽水、磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、蘋果酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、平衡鹽溶液、有機酸之鹽、有機酸及有機酸之鹽之組合(諸如檸檬酸三鈉及檸檬酸、蘋果酸及蘋果酸鈉、及酒石酸鉀鈉及酒石酸)或其組合。 42.如實施例41之組合物，其中該水性媒劑包括檸檬酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液。 43.如實施例40至42中任一項之組合物，其中該組合物包含85% (w/w)至95% (w/w)之量之水性媒劑。 44.如實施例43之組合物，其中該組合物包含85% (w/w)至90% (w/w)之量之水性媒劑。 45.如實施例1至44中任一項之組合物，其進一步包含EDTA。 46.如實施例45之組合物，其中該組合物包含0.01% (w/w)至2% (w/w)之量之EDTA。 47.如實施例1之組合物，其中該組合物包含： 0.25% (w/w)至20% (w/w)化合物 1， 0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物， 0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑， 0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑， 0.01% (w/w)至1% (w/w)抗微生物防腐劑，及 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑。 48.如實施例47之組合物，其中該組合物包含： 3% (w/w)至10% (w/w)化合物 1， 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)黏膜黏著性聚合物， 1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑， 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)潤濕劑， 0.05% (w/w)至0.15% (w/w)抗微生物防腐劑；及 85% (w/w)至90% (w/w)水性媒劑。 49.如實施例47或48之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為甲基纖維素，該滲透調節劑為甘露醇，該潤濕劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油，該抗微生物防腐劑為山梨酸鉀，及該水性媒劑為檸檬酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液之混合物。 50.如實施例47或48之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為HPMC，該滲透調節劑為山梨醇，該潤濕劑為聚氧乙烯35蓖麻油，該抗微生物防腐劑為山梨酸鉀，及該水性媒劑為檸檬酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液之混合物。 51.如實施例47或48之組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為卡拉膠，該滲透調節劑為山梨醇，該潤濕劑為聚氧乙烯35蓖麻油，該抗微生物防腐劑為山梨酸鉀，及該水性媒劑為檸檬酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液之混合物。 52.如實施例51之組合物，其進一步包含0.01% (w/w)至2% (w/w)之量之EDTA。 53.如實施例1至52中任一項之組合物，其中該組合物係呈液體之形式。 54.如實施例53之組合物，其中該液體為懸浮液。 55.如實施例1至54中任一項之組合物，其中該組合物具有4至9，較佳地約5至7，更佳地約6之表觀pH。 56.如實施例1至55中任一項之組合物，其中該組合物具有200 mOsm/kg至500 mOsm/kg，更佳地250 mOsm/kg至350 mOsm/kg，更佳地約300 mOsm/kg之滲透壓。 57.如實施例1至56中任一項之組合物，其中該組合物具有5 µm至30 µm，較佳地，5 µm至15 µm之化合物 1粒度分佈D ₉₀。 58.如實施例57之組合物，其中該組合物具有化合物 1雙峰粒度分佈D ₉₀。 59.如實施例58之組合物，其中化合物 1之25% (w/w)至75% (w/w)具有20 µm至30 µm之D ₉₀及化合物 1之其餘部分具有5 µm至15 µm之D ₉₀。 60.如實施例1至59中任一項之組合物，其中小於0.1% (w/w)之化合物 1係於溶液中。 61.如實施例1至60中任一項之組合物，其中當儲存在25℃下2週時，該組合物係穩定，係藉由下列中之一或多者所測定：(i)化合物 1回收，(ii)宏觀外觀，(iii)顯微鏡外觀，(iv)表觀pH，(v)滲透壓，(vi)粒度分佈(D ₉₀)，及拉曼分析。 62.如實施例1至61中任一項之組合物，其中當儲存在40℃下2週時，該組合物係穩定，係藉由下列中之一或多者所測定：(i)化合物 1回收，(ii)宏觀外觀，(iii)顯微鏡外觀，(iv)表觀pH，(v)滲透壓，(vi)粒度分佈(D ₉₀)，及(vii)拉曼分析。 63.如實施例1至62中任一項之組合物，其中當儲存在25℃下4週時，該組合物係穩定，係藉由下列中之一或多者所測定：(i)化合物 1回收，(ii)宏觀外觀，(iii)顯微鏡外觀，(iv)表觀pH，(v)滲透壓，(vi)粒度分佈(D ₉₀)，及(vii)拉曼分析。 64.如實施例1至63中任一項之組合物，其中當儲存在40℃下4週時，該組合物係穩定，係藉由下列中之一或多者所測定：(i)化合物 1回收，(ii)宏觀外觀，(iii)顯微鏡外觀，(iv)表觀pH，(v)滲透壓，(vi)粒度分佈(D ₉₀)，及(vii)拉曼分析。 65.如實施例1至64中任一項之組合物，其中在開始睡前向患有阻塞型睡眠呼吸中止症之個體經鼻內投與該組合物，於投與後及在睡眠期間，該組合物抑制上呼吸道塌陷性至少6小時，其係相較於相同個體在沒有投與該組合物下所量測咽臨界閉合壓(P _crit)，量測減少之P _crit。 66.如實施例65之組合物，其中P _crit減少至少2 cm H ₂O持續至少6小時。 67.如實施例65或66之組合物，其中P _crit減少至少2至10 cm H ₂O持續至少6小時。 68.如實施例65至67中任一項之組合物，其中P _crit減少持續至少8小時。 69.一種鼻遞送裝置，其包含如實施例1至68中任一項之醫藥組合物。 70.如實施例69之鼻遞送裝置，其中該裝置包含安裝至個體之鼻孔之鼻架及致動機構，其中該鼻架包含噴嘴，在該致動機構之致動後，透過該噴嘴將該組合物呈噴霧遞送至該個體之鼻呼吸道。 71.如實施例69或70之鼻遞送裝置，其中每次致動遞送50 µl至150 µl之體積之該組合物。 72.如實施例69或70之鼻遞送裝置，其中在致動後，該噴嘴提供該組合物之噴射噴霧。 73.如實施例72之鼻遞送裝置，其中該噴射噴霧包含具有100 µm至1,000 µm，較佳地，大於400 µm之小滴尺寸之小滴。 74.如實施例69或70之鼻遞送裝置，其中在致動後，該噴嘴提供該組合物之細噴霧。 75.如實施例74之鼻遞送裝置，其中該噴霧包含具有50 µm至1,000 µm，較佳地，約80 µm至約150 µm，更佳地，90 µm至120 µm之小滴尺寸之小滴。 76.一種治療有需要個體之阻塞型睡眠呼吸中止症之方法，該方法包括在睡前，向該個體投與有效量之如實施例1至68中任一項之醫藥組合物。 77.如實施例76之方法，其中該組合物經鼻內投與。 78.如實施例77之方法，其中該組合物藉由如實施例69至75中任一項之鼻遞送裝置經鼻內投與。 79.如實施例77或78之方法，其中在睡前，投與該組合物一次(一次致動/鼻孔)或兩次(兩次致動/鼻孔)。 80.如請求項76至79中任一項之方法，其中該組合物在睡前5分鐘至120分鐘，較佳地10分鐘至30分鐘投與。 81.如實施例76至80中任一項之方法，其中於投與後及在睡眠期間，抑制上呼吸道塌陷性至少6小時，其係相較於相同個體在沒有投與該組合物下所量測咽臨界閉合壓(P _crit)，量測減少之P _crit。 82.如實施例81之方法，其中P _crit減少至少2 cm H ₂O持續至少6小時。 83.如實施例81或82之方法，其中P _crit減少至少2至10 cm H ₂O持續至少6小時。 84.如實施例81至83中任一項之方法，其中P _crit減少持續至少8小時。 85.如實施例76至84中任一項之方法，其中在投與該組合物後，該個體沒有經歷逆向打噴嚏。 4.5. 實例以下為用於進行本發明之特定實施例之實例。該等實例僅出於說明目的提供，且不意欲以任何方式限制本發明之範圍。已作出努力以確保關於所用數字(例如，量、溫度等)之精確度，但是當然應允許一些實驗誤差及偏差。 4.5.1. 實例 1——2 期臨床試驗證實於鼻內投與化合物 1 後阻塞型睡眠呼吸中止症無顯著改善

鑑於AVE-118 (化合物 1)將頦舌肌之機械感受器反應臨限值偏移至更正壓及劑量依賴地抑制經麻醉豬之上呼吸道塌陷性(Wirth等人， SLEEP, 36(5):699-708 (2013))之初始臨床前證據，製備適用於向人類個體鼻內投與之調配物及進行2期臨床試驗。 4.5.1.1 研究調配物

下表1中闡述用於該研究之鼻內調配物(「Ph2調配物」)。該調配物為使用具有約4 µm之平均粒度之經微粉化API之懸浮液(30 mg/mL，等效於3重量%化合物 1)。該組合物類似於針對鼻施用之市售懸浮液，如Nasacort®。其含有下列賦形劑：苯紮氯銨(防腐劑) 可分散纖維素(微晶纖維素(MCC)/交聯羧甲基纖維素鈉) (用於穩定、黏度增強及防止聚集) 甘露醇(用於等滲)。

苯紮氯銨為用於鼻藥物之標準賦形劑及以針對防腐劑所需之通常濃度用於懸浮液中。

表1
組分	最終調配物之含量(%w/w)
化合物 1	2.92
甘露醇	0.49
苯紮氯銨	0.0019
微晶纖維素CL611	0.17
注射用水	96.41
總計	100.00

對藉由DSE於犬中進行之調配物之耐受性的研究證實，作為開始人類臨床試驗之先決條件之足夠耐受性。 4.5.1.2 研究設計

此為於患有阻塞型睡眠呼吸中止症-低氧症候群(OSAHS)之男性患者中具有兩個治療週期之單鼻內劑量、多中心、隨機分組之安慰劑對照的雙盲2因子交叉研究。

於多至21天之篩選期後，患者於各研究週期中在就寢時間接受作為100 μL研究藥物之3次致動投與至各鼻孔(9 mg/鼻孔)或匹配安慰劑之18 mg化合物 1之單劑量。以坐姿投與單鼻劑量。在兩個研究週期之間存在2天至3週之洗出期。每患者之研究之持續時間範圍自13天至最多8週。

使用中心閱讀及解釋之過夜多導睡眠圖記錄(PSG)以盲方式評估功效。中心閱讀者關於患者接受之治療順序及關於潛在安全性發現係盲的。清醒維持試驗(MWT)及斯坦福(Stanford)睡眠評分(SSS)亦用於評估白天過度睡眠(EDS)，及在基線時及於研究藥物投與約10小時後評估化合物 1之血漿濃度(數據未顯示)。

於此研究中計劃將38名患者(19名患者/順序組)隨機分組(考慮10%退出率)。將患者使用尺寸4之隨機排列塊之預建立的隨機分組列表與2個順序之間之均衡分配(1:1比率)透過互動式語音應答系統(Interactive Voice Response System/IVRS)中心隨機分組成2個順序組(順序1：安慰劑/化合物1；順序2：化合物1/安慰劑)中之一者。隨機分組係由中心分層。

圖 1中呈現研究設計之示意圖。 4.5.1.3 主要終點

主要功效終點為呼吸中止低氧指數(AHI) (次數/小時)自基線之變化，經定義為呼吸中止症-低氧事件之數目除以總睡眠時間(TST)；基線經定義為於各週期在研究藥物攝取之前之最後一次可得值。 4.5.1.4 關鍵次要終點

夜晚的前4小時之AHI自基線之變化(num/hr)為關鍵次要終點，因為其旨在探索藥物之潛在早期效應。以在治療攝取後4小時期間發生之呼吸中止症-低氧事件之數目除以在該週期期間之TST評價夜晚的前4小時之AHI。 4.5.1.5 分析群體之定義

隨機分組之患者

隨機分組之患者經定義為治療套組數目透過隨機分組製程分配及於IVRS資料庫中記錄之所有患者。

意向治療群體

意向治療(ITT)群體經定義為服用研究藥物之至少一個劑量，且具有基線及基線後AHI評估持續至少一個治療週期之所有隨機分組之患者。使用患者在各週期實際上接受之治療分析患者，不管其隨機分組之治療順序。

符合方案群體

符合方案(PP)群體為意向治療(ITT)群體之子集及經定義為可評價主要功效標準且不具有主要功效相關方案偏差之所有隨機分組之患者。若患者具有基線及基線後AHI評估持續至少一個治療週期，針對各評估具有最少4小時之TST及TST自基線至基線後之最大變化為25%，則可評價患者之主要標準。於PP分析中，僅考慮可評價AHI量測值(具有於週期內針對各檢查最少4小時之TST及25%之TST自基線至基線後之最大變化的量測值)。使用患者在各週期實際上接受之治療分析患者。

安全性群體

安全性群體經定義為暴露於研究藥物之所有隨機分組之患者，不管所投與之治療之量。使用患者在各週期實際上接受之治療分析患者。 4.5.1.6 主要功效分析

在PP及ITT群體上進行功效分析。AHI自基線至第1天之變化之治療差異透過用於交叉設計之線性混合效應模型，利用治療、週期、順序及中心之固定效應，利用患者之隨機項(嵌套於順序內)，及利用基線AHI作為協變量，使用SAS PROC MIXED評價。

化合物1相對於安慰劑自基線之變化之最小二乘方(LS)平均值差異以其95%信賴區間提供。統計試驗為雙邊，具有固定在5%之I型誤差。 4.5.1.7 結果 4.5.1.7.1 患者責任

所有38名隨機分組之患者包含於ITT、PK及安全性群體中。

五名患者出於下列原因自PP分析排除： •2名患者在納入時具有大於72之AHI (個體250001073及25002005)； •3名患者在納入時具有小於60%之阻塞型或混合呼吸中止症低氧(AH)事件(個體250001051、250002007及25002009)。

患者250001034經隨機分組至治療順序「AVE0118/安慰劑」，但是接受治療順序「安慰劑/AVE0118」。鑑於早期研究開發，吾人使用在各週期於ITT、PP、PK及安全性群體中實際上接受之治療分析。

表2中顯示基線人口統計學。

表2
	n=38
年齡，歲	51.5 (9.5，27至64)
男性	100%
種族	36 (94.7%)高加索人/白人
體重	86.5 kg (12.8，64至118)
BMI (kg/m ²)	28.3 (4，21至38)
AHI，事件/hr	34.6 (16，15至68)

4.5.1.7.2 研究處置

所有38名隨機分組之患者按計劃完成該研究，及接受18 mg化合物 1之計劃之總劑量。 4.5.1.7.3 功效

圖 2繪製符合方案(PP)群體中之AHI自基線之平均變化(+/- 95%信賴區間)，其中基線經定義為於各週期在藥物攝取之前之最後一次可得值。應注意，僅考慮可評價量測值(於週期內TST ≥ 4小時及TST之絕對變化≤ 25%)。圖 3為符合方案群體中之AHI之個別值的圖。下表3中概述結果。

表3
所分析之群體	AHI (num/hr) LS 平均差異	95% 信賴區間	P- 值
符合方案= 33	-4.00 (-14.5%)	-8.31至0.31	0.0682
ITT	-3.78	-9.07至1.52	0.1597

於符合方案群體中，存在朝向利用化合物 1之單次投與與安慰劑相比之AHI之更高減少的趨勢；然而，此減少非統計上顯著(p=0.0682)。有利於化合物 1之觀察到之治療差異僅為4.00 num/hr (95% CI -8.31至0.31)。此對應於有利於化合物 1之14.75%之自基線之變化%的治療差異(95% CI介於2.13與31.63之間)，其遠遠低於臨床研究方案中靶向之期望的40%減少。

ITT群體中及來自基於平方根轉化之敏感性分析之結果與此等發現結果一致，具有於ITT群體中較於PP群體中觀察到之甚至更高p-值(更低統計顯著性)。 4.5.1.8 安全性

表4中概述因治療引起之不良事件(TEAE)。

表4
所有等級TEAE (＞5%頻率)
n (%)	安慰劑 (n=38)	化合物1 (n=38)
呼吸	1 (2.6%)	37 (97.4%)
打噴嚏	0	32 (84.2%)
咳嗽	1 (2.6%)	19 (50.0%)
鼻不適	0	14 (36.8%)
喉嚨刺激	0	13 (34.2%)
鼻漏	0	7 (18.4%)
眼病	1 (2.6%)	22 (57.9%)
增加流淚	1 (2.6%)	20 (52.6%)

4.5.2. 實例 2——2 期試驗失敗之評估

大量可能因素可促進人類2期試驗之失敗，儘管有前景的動物模型資料。不相互排斥且非詳盡之可能解釋包括： 1.利用動物模型之問題 a.藉由Wirth 2013使用之經麻醉豬OSA動物模型不充分概述人類疾病，及因此不預測於人類中之功效 i.在該限制下，豬模型中之功效信號不預測於人類中之功效且藥物可於人類中從不工作 2.利用臨床方案之設計及/或實施之問題 a.人類2期試驗中之血漿PK不反映於豬研究中看到之緩慢釋放譜 b.利用投與技術之問題 i.不一致角度 ii.不一致插入深度 c.在量測臨床效應之前可允許藥物工作不充分時間；藥物可需要更早提供或患者可需要在其看到任何臨床效應之前幾天開始治療 d.存在呼吸中止症-低氧指數(AHI)率之大的患者內夜間可變性(取決於人睡眠質量如何、其得到多少REM睡眠、其背部相對於側臥的時間多長)；該試驗可動力不足以解釋此 e.試驗個體可已具有導致對實際藥物靶損傷之病理特徵(若神經不再起作用或具有減少之數量，則K+通道阻斷機制不會具有任何效應) f.試驗個體可已具有防止此作用機制於此等患者中相關之病因特徵(高迴路增益、更可塌陷呼吸道等) g.對臨床方案的依從性差 3.不正確劑量 a.劑量未自豬翻譯成人類(於男性中未測試大於18 mg之劑量) b.患者間反應可變性(一些需要18 mg，一些需要36 mg等) 4.藥物穩定性 a.在施用之前，藥物於調配物/裝置中非物理或化學穩定使得未達成選定劑量 b.在施用至鼻黏膜後，藥物喪失其效力 5.藥物遞送 a.出於下列原因，裝置+調配物就遞送至標靶位點/作用位點/鼻咽之劑量而言係次佳(即，太多藥物被吸入、攝入、呼出)： i.粒子及小滴尺寸係次佳 ii.於太短時間內各鼻孔致動太高體積 iii.調配物粒子之聚集，引起其移除(打噴嚏)或次佳溶解 iv.粒度引起增強之黏膜纖毛清除 v.裝置/調配物未在最佳位置處致動 vi.藥物粒子黏至黏膜表面且沒有進一步/不允許溶解及因此吸收 b.在鼻組織上之藥物沉積之數量 i.太少藥物沉積 1.太少藥物投與(18 mg劑量係太低) 2.太多吸入 3.太多呼出 4.太多吞嚥 5.調配物不能有效沉積藥物： a.藥物粒子聚集可擊敗在組織表面上之均勻分散 b.不適當黏著至上皮表面 i.於錯誤地方之太多黏著可防止藥物到達標靶，估計主要於鼻咽中 c.調配物不允許藥物滲透黏液層以到達上皮表面 c.藥物沉積之位置 i.噴霧裝置(噴霧幾何形狀)遞送藥物至無效位置(或至肺或太靠後使得藥物被吞嚥) ii.噴霧小滴太大或太小而不能藉由鼻通道中之氣流輸送至正確位置 1.小滴可被吸入及亦將解釋血漿PK譜上之快速C _maxiii.在鼻黏膜上沉積之前之噴霧小滴太大或太小而不能在藥物在上皮表面上沉積之前藉由上皮黏液輸送至鼻咽靶(及可不再移動) iv.藥物粒度分佈及或聚集 1.針對不同粒度之沉積位置之差異 d.沉積持續時間 i.藥物粒子藉由「正常」黏液流動移除 ii.由於局部刺激，藥物粒子藉由觸發之「清除機制」(額外黏液產生、打噴嚏、咳嗽)移除 iii.藥物粒子溶解太快(平均粒度太小或小粒子之比率太大，即，錯誤粒度分佈) iv.藥物粒度分佈及/或聚集，較大粒子藉由黏液更快清除 6.藥物滯留 a.藥物之數量可針對短的效應持續時間足夠，但是針對若干小時或甚至8小時之效應不足夠 i.藥物可藉由黏液流動洗掉 ii.藥物可溶解太快 iii.藥物可太快滲透至血流 iv.在作用位點處之滯留出於以上原因係次佳及因此持續/控制遞送歷時8小時窗口不可達成 7.組織滲透 a.藥物不能跨越上皮之表面障壁 b.藥物不在靶位點處滯留 c.藥物不能於上皮組織中橫向擴散以到達壓力感應神經之神經末梢(藥物標靶) i.具有足夠分散/滲透以達成神經之臨限百分比以具有所需藥理學效應 d.藥物粒子之聚集可妨礙溶解及降低溶液中之藥物之生物可利用率以滲透至組織 e.調配物可允許太高通量，從而導致全身攝取而非局部組織分佈 f.調配物可不允許藥物至組織之足夠高且足夠一致通量 i.不維持恰當緩衝液條件以控制藥物自粒子之釋放(太酸性及藥物可太快溶解) ii.調配物對活性化合物之飽和溶解度未最佳化以最大化用於滲透之熱力學驅動力 g.跨黏膜上皮之吸收次佳，這是由於以下 i.不足夠藥物溶解率 ii.藥物之固有滲透性或次佳通量以達成在壓力感應神經處之所需藥物含量以在所需持續時間內達成音調之所需增加且防止塌陷性以達成臨床效益 iii.於鼻黏膜液中在懸浮液中之藥物與溶液中之藥物之間之次佳平衡以達成所需溶解及因此吸收 8.具有結合藥物之壓力感應神經之表面積太低而不能對負壓反射具效應 a.藥物結塊在一起 b.裝置未遞送均勻噴霧 c.藥物於組織中之未橫向擴散 d.遞送不覆蓋鼻咽表面積之足夠部分 i.黏結/滯留至黏膜上皮(例如，不同黏膜層及鼻上皮)意指其不可滲透以在壓力感應神經上作用以增加音調及防止塌陷性 9.裝置 a.調配物與裝置不相容 b.劑量之不一致遞送 c.不一致噴霧幾何形狀。 4.5.3. 實例 3—— 證實豬 OSA 模型之轉譯相關性

為排除用於Wirth 2013中之經麻醉豬模型利用鼻投與化合物 1(實例1)提供轉譯錯誤陽性結果的可能性，進行下列實驗。

Rosenberg及同仁最近報導去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀(atomoxetine)及抗毒蕈鹼藥物奧昔布寧(aroxybutynin)，奧昔布寧之對映異構體純R異構體之組合於治療阻塞型睡眠呼吸中止症中的成功2期臨床試驗。(Rosenberg等人，J. Clin. Sleep Med. 18(12):2837-2844, 2022)。經治療之個體具有於低氧負荷中自安慰劑之統計上顯著及臨床上有意義差異。因此進行研究以評估托莫西汀及奧昔布寧於豬模型中之功效。 4.5.3.1 方法

於Wirth等人， SLEEP，第36卷，第5期，2013中詳細描述此研究之方法之原理。根據德國動物保護法進行動物之所有研究。使用雄性去勢德國長白豬(體重20至35 kg)。鎮靜

為避免在用於誘導全身麻醉之耳靜脈插管期間之壓力反應，將豬於動物房中藉由肌肉內注射3 ml Rompun® 2% (賽拉嗪(Xylazine) HCl，23.3 mg/mL，Bayer)及7 ml Zoletil® 100 (Virbac)之混合物鎮靜。將呈乾粉末之Zoletil® (250 mg替利他明(tiletamine)及250 mg唑拉西泮(zolazepam))及3 ml龍朋(Rompun)之小瓶之內容物溶解於7 mL媒劑中。接下來，經肌肉內注射0.1 ml/kg之此溶液。麻醉

在藉由α-氯醛糖及胺甲酸乙酯之混合物誘導及維持之全身麻醉下進行實驗。

於豬鎮靜後，將耳靜脈插管。在開始全身麻醉之前，在實驗開始時及3小時後經靜脈內投與兩小瓶新明磺隆(Novaminsulfon) (Zentiva ^R，2 g安乃近(Metamizol)-鈉1 H ₂O)及2小瓶阿托品(Atropine) (硫酸阿托品(Atropinsulfat) B. Braun)以減少唾液，及在整個實驗設置期間無痛覺由經靜脈內0.04 mg/kg新明磺隆支持。

藉由經靜脈內投與20 mL團式α-氯醛糖溶液(25 g α-氯醛糖(Sigma ^R) + 12.5 g無水硼砂含於600 ml鹽水中，Sigma ^®)至耳靜脈，針對30 kg體重之豬對應於0.028 g/kg之劑量，接著20 mL團式胺甲酸乙酯溶液(100 g/500 mL胺甲酸乙酯，Sigma ^®；對應於0.133 g/kg之劑量)來誘導麻醉。將胺甲酸乙酯溶解於鹽水(0.9%)中。將氯醛糖溶解於含有硼砂之鹽水中。

在製備皮膚切口之前，注射具有持久麻醉效果之布比卡因(bupivacaine) 0.5% JENAPHARM ^®用於另外浸潤麻醉。將切口閉合及縫合以防止乾燥。

接下來，藉由使用經皮引導器套組將股靜脈插管及藉由連續輸注於填充有40 mL胺甲酸乙酯溶液及10 mL α-氯醛糖溶液之50- mL注射器中混合之1 ml/kg/h胺甲酸乙酯溶液及α-氯醛糖溶液，對應於0.07 g/kg/h氯醛糖及4 g/kg/h胺甲酸乙酯之劑量至股靜脈中來維持麻醉。

經由心率、血壓、通氣、心電圖(ECG)、測定血液氣體、脈搏血氧測定法(尾)及疼痛之規則反射測試監測麻醉。在各塌陷性測試之前15分鐘藉由角膜反射敏感性來進行反射測試。於不充分麻醉之情況下，豬將眨眼及然後施用5 mL麻醉維持溶液之團式劑量及若所需，則重複直至此反射消失。使用紅外燈監測及維持體溫。若必須保持氧飽和度接近於95%，則經由在附接至面罩之呼吸速度計之出口前方放置之管施用氧氣。於此開放體系中，2 L/min之氧之流率足以保持飽和度接近於95%。手術

在喉以下1至2 cm進行氣管切口術。小心以避免喉神經之損傷。將兩個氣管插管(Mallinckrodt ^TM11.5 mm OD，8.5 mm ID)插入氣管中，一者至氣管之頭端部分及另一者至氣管之尾端部分使得其可藉由氣管周圍之線固定以密封連接。使用T-形連接件，將頭端插管連接至至負壓裝置及至遠端氣管插管之管。遠端氣管插管經由T-形連接件另外連接至具有至大氣之開口端之管，其用於繞過UA之自由氣管呼吸。藉由此等管之適宜打開及夾緊，呼吸可自鼻呼吸切換至透過尾端氣管插管，繞過UA之呼吸，及(經分離) UA可連接至負壓裝置，引起吸氣方向之氣流。將細管推進至頭端氣管插管系統及連接至壓力傳感器元件MPX Type 399/2 Hugo Sachs電子哈弗裝置)用於量測氣管(咽下)壓力。

將鼻子用膠帶密封，保留鼻孔及用矽袋(呼吸袋之上半部分0.5 l)覆蓋，在其上在自由端固定呼吸速度計(SN 370-1491 Hans Rudolph, Inc.)。將呼吸速度計連接至壓差傳感器(381型，Hugo Sachs電子哈弗裝置)用於量測鼻氣流。將豬之鼻子上之袋之部分藉由彈性帶氣密密封。

使用製造商之校準因子及另外利用具有在預期範圍內之限定氣流之轉子流量計校準呼吸速度計，藉由使用壓力校準裝置(Gauer)校準壓差傳感器。儲存及每月檢查校準配置。

所有生物信號藉由Hugo Sachs Plugsys放大器系統記錄及藉由線上資料擷取及分析系統(Hem-evolution 4.3 Notocord系統，Croissy-sur-Seine, France)連續儲存在電腦硬碟上。每24小時藉由Langmeyer備份系統進行資料備份。移除上呼吸道中之黏液

藉助透過氣管插管系統遠端引入之吸管施加輕微負壓，及將其輸送至鼻孔及緩慢抽出之人類使用之手動復甦器係用於自上呼吸道移除黏液。若必要，則在整個實驗期間，除了於投與測試化合物後之前30分鐘期間重複該程序。

於重度黏液產生之情況下，利用等滲鹽水進行來自上呼吸道之黏膜之灌洗。於利用鼻子於直立姿勢自鼻呼吸切換至肺呼吸後，將加熱至37℃之50-ml等滲(0.9%)鹽水透過鼻孔緩慢滴入以流出遠端氣管插管。重複此程序直至鼻腔灌洗液清澈及無任何粒子或可見黏液。使用手動復甦器以自上呼吸道移除所有灌洗液。頦舌肌EMG測量

為了GG EMG之雙極配準，將鋼針經由下巴與舌骨之間之居中小皮膚切口透過下頜舌骨肌深入4至6 mm放入GG肌。使用Hugo Sachs EMG放大器對EMG信號放大、濾波(帶寬50 Hz至10 kHz)、整流及積分(利用1秒之時間常數平均移動)。藉由施加負壓之塌陷性測試

負壓裝置由具有壓力計之負壓容器(50 L)組成，該容器藉由真空泵排空及經由電磁閥啟動。裝置使能產生低至-150 cm H ₂O之任何負壓。設置壓力水平及所需水平在壓力攻擊之前於裝置中達成。為誘導UA塌陷(塌陷性測試)，將呼吸自鼻呼吸切換至氣管呼吸。負壓裝置之致動經由將裝置連接至顱氣管插管之管施加預選裝置壓力至UA呼吸道。因為UA擴張肌僅在吸氣期間活化，所以將兩個鼻孔用兩個手指閉合以增加在呼氣期間之鼻抗性及在吸氣期間再次打開。針對至少三次呼吸施加負壓，其引起UA在控制條件下之塌陷，係藉由氣流(至裝置)及喉下壓力之量測所指示。於豬中，此等負壓攻擊係利用-50、-100及-150 cm H ₂O之負壓進行。首先施加-50 cm H ₂O之最高壓力及維持至少三次呼吸。於至少十次呼吸之暫停後進行施加增加負壓之下一次壓力攻擊。在投與測試化合物之前及於投與後以規則間隔(於投與測試化合物至多420分鐘後)進行指定之在三個壓力水平下之完整塌陷性測試。

於非治療情況下，UA將於吸氣階段保持塌陷。於UA擴張肌活性藉由測試藥物之有效刺激之情況下，UA將在吸氣階段期間打開以在呼氣期間再次閉合，如於對照情況下，因為生理上，不存在呼氣UA-擴張肌活性，但是UA連續暴露於負壓(及在下次吸氣期間再次打開)。UA在吸氣期間之打開藉由接近大氣壓之喉下壓力之吸氣上升及藉由在分離UA段中在吸氣期間氣流恢復指示。

為區分真實塌陷與悖論塌陷(抽吸UA之周圍組織或由黏液堵塞)，藉由負壓自調整之裝置壓力之基線之增加90%(ΔP)及接近0 ml/sec之吸氣氣流峰值之減少指示塌陷。測試化合物之靜脈內投與

將托莫西汀及奧昔佈寧溶解於下列組成之媒劑中： 10%乙醇 40%聚乙二醇 50%蒸餾水。

團式投與之體積為0.1 ml/kg及後續輸注速率為1 ml/kg/h。

於此研究中使用兩隻經麻醉豬。在時間0時，豬歷時1分鐘接受1 mg/kg呈團式提供之托莫西汀之靜脈內投與，緊接著0.275 mg/kg/h之連續輸注。10分鐘後，投與20 µg/kg團式奧昔佈寧及立即且連續輸注12.5 µg/kg/h持續4小時。安樂死：

在實驗結束時，利用i.v.團式T61將豬安樂死而不自麻醉恢復。 4.5.3.2結果

藥物組合提供上呼吸道塌陷性之完全抑制，其中於團式注射後延遲60分鐘。在時間點30分鐘時，塌陷性之抑制仍不完全。雖然歷時4小時連續輸注藥物組合，但是功效持續直至時間點120分鐘在壓力水平-150 cm H ₂O下，直至150分鐘在壓力水平-100 cm H ₂O下及直至180分鐘在壓力水平-50 cm H ₂O下( 圖 4，n=2)。對奧昔佈寧之活性代謝物形成之需求、代謝之物種差異及作為不同投與模式(於男性中口服投與相對於於豬中i.v.投與)之結果之PK及代謝之差異可對此研究之功效之時間譜具有影響。

於投與組合後觀察到心率之顯著增加及血壓及呼吸率之適度增加。於投與托莫西汀及奧昔佈寧之組合後，豬變得短暫不安(移動後腿)。於投與藥物後未觀察到頦舌肌EMG量測值之變化。 4.5.3.3結論

於此上呼吸道塌陷性之豬研究中，於OSA患者中證明臨床功效(Rosenberg等人2022)之托莫西汀加上外消旋奧昔佈寧的組合顯示上呼吸道塌陷性之完全抑制。在-100 cm及-150 cm H ₂O之更嚴格負壓條件下，作用起始及達至完全功效之時間被延遲60分鐘。在藥物組合之4小時連續輸注期間，功效損失發生。於開始團式投與(加上後續維持輸注)後三小時，儘管連續輸注，塌陷性仍在所測試之所有壓力下回復。

總之，已證明於人類臨床OSA研究中之臨床功效(Rosenberg等人，2022)之托莫西汀及奧昔佈寧之組合顯示此豬模型中之上呼吸道塌陷性之完全抑制，雖然功效在連續輸注期間損失，但是強烈表明用於此研究之輸注劑量係太低而不能維持功效。類似於由Rosenberg報導之AD109臨床試驗，對心率及血壓之全身副作用限制此研究中之給藥可能性，提供豬模型係轉譯相關之另外證據。

此等資料證實，豬模型與人類OSA中之預測功效轉譯相關，需要注意的是此等結果係使用經靜脈內投與而非經局部經由鼻投與投與之藥物獲得。 4.5.4.實例4——溶液調配物具有較懸浮液調配物更大功效持續時間 4.5.4.1概述

為測試實例1之2期試驗之失敗是否可代之歸因於使用化合物 1之懸浮液調配物，將溶液調配物之功效與2期懸浮液調配物於豬OSA模型中之功效相比。 4.5.4.2 方法

所用之方法基本上如實例3中所述，具有某些修改。 4.5.4.3測試化合物之調配物、製備及儲存

製備化合物 1 溶液：將化合物 1溶解於含有5% DMSO及95% PEG 400之媒劑中。將18.75 mg化合物 1溶解於5 ml媒劑中，得到3.75 mg/ml之儲備溶液。將乳白色溶液在室溫下利用磁性攪拌器攪拌直至其完全溶解及儲存在4℃下於棕色玻璃小瓶中避光。製備儲備溶液之新鮮稀釋液，之後投與測試化合物。針對0.3 mg/動物之劑量，利用媒劑進行10倍稀釋。將400 µl此溶液施用至各鼻孔中得到0.3 mg/豬之劑量。將400 µl儲備溶液施用至各鼻孔得到3 mg/豬之劑量。

製備化合物 1 懸浮液：化合物 1係呈3% w/w之濃度之即用調配物或呈用於在使用當天藉由添加經微粉化化合物 1至稀釋劑中以製備2.25% w/w之化合物 1濃度來混合懸浮液之稀釋劑接受(表5)。在投與第一天，將67.5 mg化合物 1懸浮於3 ml媒劑中。將懸浮液儲存在室溫下於棕色玻璃小瓶中於箱中避光(50天)。正好針對投與時間新鮮製備自固體物質製備之懸浮液。

於進行豬實驗之實驗室中，將所有懸浮液調配物利用磁性攪拌器(Heidolph®)在1000 rpm下攪拌一小時，接著音波振盪(HBM®) 10分鐘及立即用水振盪直至投與。就在鼻投與之前視覺檢查懸浮液之均勻度。然後，取決於實驗，將化合物利用Eppendorf吸量管以200或400 µl之體積遞送至各鼻孔中，得到12或24 mg/豬之劑量。以400 µl/鼻孔之體積投與18 mg劑量。鼻之直立姿勢允許測試化合物流動至咽之所有部分。

表5
物質	30 mg/mL 調配物(%w/w)	媒劑調配物 (%w/w)
化合物 1	3.00	-
水	96.33	99.31
甘露醇	0.49	0.51
苯紮氯銨	0.002	0.002
微晶纖維素	0.17	0.18
總計	100.00	100.00

4.5.4.4結果

於豬之直立姿勢中，經鼻施用之總計0.3 mg (400 µl/鼻孔)化合物 1溶液調配物顯示自時間點10至時間點270分鐘在所有塌陷水平下之UA塌陷性的完全抑制，然而在-50及-100 cm H ₂O之塌陷水平下，抑制超過在300分鐘時終止之觀察時間結束。(表6，圖 5，n=2)。

表 6 顯示上呼吸道塌陷性之豬百分比
時間 (min)
負壓 (cm H ₂O) (n=1)	0	10	30	60	120	180	240	270	300
-50	100%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%
-100	100%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%
-150	100%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	100%

經鼻施用之化合物 1懸浮液調配物(12 mg，200 µl/鼻孔)顯示自時間點30至時間點150分鐘在所有塌陷水平下之UA塌陷性之完全抑制，然而在-50 cm H ₂O之塌陷水平下，抑制延長直至時間點180分鐘為止。(表7，圖 6，n=2。)

表 7 ：顯示上呼吸道塌陷性之豬百分比
時間 (min)
負壓 (cm H ₂O) (n=1)		0	30	60	90	120	150	180	210
-50	平均值	100%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	50%
SEM	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	50%
n	2	2	2	2	2	2	2	2
-100	平均值	100%	0%	0%	0%	0%	0%	50%	100%
SEM	0%	0%	0%	0%	0%	0%	50%	0%
n	2	2	2	2	2	2	2	2
-150	平均值	100%	0%	0%	0%	0%	0%	100%	100%
SEM	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%
n	2	2	2	2	2	2	2	2

此等結果證實，化合物 1之溶液調配物較實例1之失敗的2期研究中之懸浮液調配物具有更大功效持續時間。 4.5.5.實例5——但是僅懸浮液調配物於鼻腔灌洗後維持上呼吸道塌陷性 4.5.5.1概述

實例4中之結果表明，2期試驗之失敗可至少部分歸因於使用懸浮液而非化合物 1之溶液調配物。為更佳建模在投與後黏液流動期間在橫臥及睡眠期間於人類患者中之功效持續時間，進行下列實驗。

於鼻投與化合物1後抑制上呼吸道塌陷性之豬塌陷性模型(OSA模型)中測試對於鼻腔灌洗後上呼吸道塌陷性之抗性，呈實例4中所述之溶液或懸浮液調配物調配，接著鼻腔灌洗以建模投與後黏液流動。 4.5.5.2 方法

所用之方法如自實例4中所述彼等改編使用。

為測試不同調配物中之測試化合物對塌陷性之效應是否可藉由鼻腔灌洗移除，將加熱至37℃之等滲鹽水施用於上呼吸道。液體透過鼻孔緩慢灌輸以流出遠端氣管插管。使用手動復甦器以自上呼吸道移除灌洗液體。

於鼻藥物投與後在不同時間點及利用不同體積之鹽水進行鼻腔灌洗，如表8中所示：

表8
鼻腔灌洗	溶液調配物 0.3 mg	溶液調配物 3 mg	3% (w/w) 懸浮液 24 mg 豬1	3% (w/w) 懸浮液 24 mg 豬2	2.25% (w/w) 懸浮液 18 mg
鹽水體積(ml)	50	50	2x10及 1x20	各3x50	50
於投與後之灌洗時間點(min)	60	60	60、90及 120	30、90及 120	1
對塌陷性之效應	廢除	廢除	未廢除	未廢除	未廢除

4.5.5.3結果

溶液調配物：

於一隻豬中經鼻投與0.3 mg化合物 1溶液調配物(400 µl/鼻孔)及於第二隻豬中經鼻投與3 mg化合物 1溶液調配物(400 µl/鼻孔)。於證實兩個劑量於兩隻豬中在時間點30及60分鐘在所有塌陷水平下之完全功效後，利用50 ml鹽水/鼻孔進行鼻腔灌洗。於藥物投與後，在時間點70及90分鐘，於灌洗10及30分鐘後，化合物 1之功效在兩個劑量下完全廢除(表9，表10，圖 7及圖 8)。

表 9 ：顯示上呼吸道塌陷性之豬百分比 (0.3 mg 化合物 1 溶液調配物 )
負壓 (cm H ₂O) (n=1)	0	30	60	70	90
-50	100%	0%	0%	100%	100%
-100	100%	0%	0%	100%	100%
-150	100%	0%	0%	100%	100%

表 10 ：顯示上呼吸道塌陷性之豬百分比 (3 mg 化合物 1 溶液調配物 )

負壓 (cm H ₂O) (n=1)	0	30	60	70	90
-50	100%	0%	0%	100%	100%
-100	100%	0%	0%	100%	100%
-150	100%	0%	0%	100%	100%

懸浮液調配物：

3% w/w懸浮液調配物：經鼻投與24 mg化合物 1(400 µl/鼻孔)。於證實於投與後在時間點30及60分鐘在所有塌陷水平下之完全功效後，於投與60分鐘後，利用10 ml鹽水/鼻孔進行灌洗。於灌洗30分鐘後(於灌洗90分鐘後)，化合物 1仍顯示對在所有塌陷水平下之UA塌陷性持久功效。於投與後於時間點90後利用10 ml鹽水進行之另一灌洗仍顯示在時間點120分鐘之完全功效。增加鹽水體積至20 ml/鼻孔不可各自廢除於投與後在時間點150分鐘之功效(表11；圖 9；n=1)。於第二隻豬中，經鼻投與24 mg化合物 1(400 µl/鼻孔)，將鹽水灌洗體積增加至50 ml/鼻孔及於30分鐘後進行鼻腔灌洗及於投與90及120分鐘後重複鼻腔灌洗。再次，於鼻腔灌洗後在所有塌陷水平下維持對UA塌陷性之功效(表12；圖 10；n=1)。因此，灌洗方案中無一者成功廢除上呼吸道塌陷性抑制效應。

表 11 顯示上呼吸道塌陷性之豬百分比 (3% w/w 懸浮液調配物 )
負壓 (cm H ₂O) (n=1)	0	30	60	90	120	150
-50	100%	0%	0%	0%	0%	0%
-100	100%	0%	0%	0%	0%	0%
-150	100%	0%	0%	0%	0%	0%

表 12 顯示上呼吸道塌陷性之豬百分比 (3% w/w 懸浮液調配物 )
負壓 (cm H ₂O) (n=1)	0	30	60	90	120	150
-50	100%	0%	0%	0%	0%	0%
-100	100%	0%	0%	0%	0%	0%
-150	100%	0%	0%	0%	0%	0%

2.25% w/w懸浮液調配物：經鼻投與18 mg化合物 1(400 µl/鼻孔)及於鼻投與18 mg (400 µl/鼻孔)僅1分鐘後及在達成UA塌陷性之抑制之前利用50 ml鹽水進行鼻腔灌洗。此處同樣，在時間點40至時間點120分鐘達成在所有壓力水平下之塌陷性之完全抑制(表13；圖 11；n=1)。

表 13 ：顯示上呼吸道塌陷性之豬百分比 (2.25% w/w 懸浮液調配物 )
負壓 (cm H ₂O) (n=1)	0	20	40	60	90	120
-50	100%	0%	0%	0%	0%	0%
-100	100%	100%	0%	0%	0%	0%
-150	100%	100%	0%	0%	0%	0%

此等結果證實，化合物 1之某些懸浮液調配物對於鼻腔灌洗後廢除UA塌陷性抑制之抗性。於化合物 1懸浮液調配物在所有測試劑量及灌洗方案下之灌洗時間後，上呼吸道塌陷性抑制長期維持。相比之下，鼻腔灌洗藉由化合物 1溶液調配物在所測試之所有劑量及灌洗方案下完全移除上呼吸道塌陷性之抑制。

因此，實例1之2期試驗之失敗不合理歸因於使用化合物 1之懸浮液調配物，未明確說明2期試驗失敗之原因。 4.5.6.實例6——化合物1之黏膜黏著性調配物之局部鼻內投與於減少經麻醉豬之上呼吸道塌陷性方面有效 4.5.6.1概述

研究化合物 1之若干鼻懸浮液調配物抑制以直立姿勢之經麻醉豬阻塞性睡眠呼吸中止症模型之上呼吸道塌陷性的能力及與用於失敗之2期臨床試驗(實例1)中之懸浮液調配物比較以評價調配物之活體內表現。

在2 mg下測試之三種調配物SU41、SU45及SU28關於作用持續時間及作用起始均優於2 mg之原始Ph2調配物。新穎調配物之作用持續時間超過480分鐘之觀察期及SU41及SU45之作用起始早至投與15分鐘後發現，而SU28之作用起始於測試之兩隻豬中在30及60分鐘。Ph2調配物顯示於投與30分鐘後功效起始且於投與120分鐘後完全失去功效。 4.5.6.2方法

所用之方法基本上如實例4中所述，具有某些修改。 4.5.6.3測試化合物之調配物、製備及儲存

提供化合物 1之新穎調配物至測試現場作為即用調配物，然而在測試現場製備Ph2安慰劑及活性調配物。下表14中闡述組成。

表14
賦形劑	Ph2 安慰劑調配物	SU40 0.25% API	SU41 0.25% API	SU28 0.25% API	SU41 9 % API	SU45 0.25% API
化合物 1	-	0.25	0.25	0.25	9.00	0.25
水	99.31	-	-	-	-	-
檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 6.0	-	96.16	96.91	96.81	88.41	95.96
甘露醇	0.51	-	-	1.75	-	-
山梨醇	-	2.49	1.75		1.59	2.49
聚氧乙烯40氫化蓖麻油(RH40)	-	-	-	0.50	-	-
聚氧乙烯35蓖麻油	-	0.50	0.50	-	0.46	0.50
苯紮氯銨	0.002	-	-	-	-	-
山梨酸鉀	-	0.10	0.10	0.10	0.09	0.10
EDTA	-	-	-	-	-	0.20
微晶纖維素	0.18	-	-	-	-	-
甲基纖維素	-	-	-	0.60	-	-
卡拉膠(Viscarin GP 109 NF)	-	0.50	-	-	-	0.50
Benecel E4M Pharm (HPMC)	-	-	0.50	-	0.46	-
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

將即用調配物儲存在室溫下於棕色玻璃小瓶中且避光。在各自試驗當天，將調配物利用磁性攪拌棒(Heidolph®)在1000 rpm下攪拌1小時，接著音波振盪(HBM®) 10分鐘及就在投與之前用手振盪。

Ph2活性調配物(參見上表1，實例1)係在各自實驗日新鮮製備：將7.5 mg經微粉化化合物 1原料藥懸浮於3 ml稀釋劑調配物中，利用磁性攪拌棒(Heidolph®)在1000 rpm下攪拌1小時，接著音波振盪(HBM®) 10分鐘及就在投與之前用手振盪。

就在鼻投與之前視覺檢查懸浮液之均勻度。然後取決於實驗，將懸浮液用Eppendorf吸量管以100、200或400 µl之體積遞送至各鼻孔中。鼻子之直立姿勢允許測試化合物流動至咽之所有部分。 4.5.6.4 結果

於上呼吸道(UA)塌陷性之豬模型中測試化合物 1之新穎鼻懸浮液調配物。此等組合物係於上表14中列出；比較Ph2調配物係於表1中列出。所有調配物完全抑制UA塌陷性持續一定時間段，但是其關於顯示完全功效所需之劑量、關於作用持續時間及作用起始時間不同。

稱作原始Ph2調配物且已用於實例1中所述之失敗之2a期研究中的懸浮液調配物用作參考調配物。測試新穎懸浮液調配物及與Ph2參考調配物比較。

表15將測試之不同調配物及劑量之作用持續時間及作用起始時間之結果列成表格。

表 15
負壓水平
調配物			-50 cm H ₂O	-100 cm H ₂O	-150 cm H ₂O
Ph2調配物 2 mg (400 µl/鼻孔)	豬1 豬2 豬3 豬4	持續時間起始持續時間起始持續時間起始持續時間起始	120 30 150 30 120 30 120 30	60 30 90 30 90 30 120 30	60 30 60 30 30 30 30 30
SU40 2 mg (400 µl/鼻孔) (n=4) 批次5065/29	豬1 豬2 豬3 豬4	持續時間起始持續時間起始持續時間起始持續時間起始	210* 30 210* 30 270 15 270 15	120 30 120 30 150 30 150 30	90 30 90 30 90 30 90 30
SU40 2 mg (400 µl/鼻孔) ** (n=1) 批次5099/77A	豬1	持續時間起始	270 15	240 15	210 15
SU41 1 mg (200 µl/鼻孔) (n=1) 批次5099/77C	豬1	持續時間起始	480 15	480 15	420 15
SU41 2 mg (400 µl/鼻孔) (n=1) 批次5099/77C	豬1	持續時間起始	480 15	480 15	480 15
SU41 18 mg (100 µl/鼻孔) (n=1) 批次5049/21F	豬1	持續時間起始	480 15	480 15	480 15
SU45 2 mg (400 µl/鼻孔) (n=2) 批次5166/17	豬1 豬2	持續時間起始持續時間起始	480 30 480 15	480 30 480 15	480 30 480 15
SU28 2 mg (400 µl/鼻孔) (n=2) 批次5099/95	豬1 豬2	持續時間起始持續時間起始	480 30 480 30	480 30 480 60	480 30 480 60

圖 12顯示各調配物在三種測試之負壓水平各者下之至作用起始之平均時間：-50 cm、-100 cm及-150 cm H ₂O。圖 13顯示各調配物在三種測試之負壓水平各者下之平均作用持續時間。在480分鐘(8.0小時)時結束觀察。

圖 14 至 21顯示個別豬之數據。

針對利用400 µl/鼻孔，在與原始Ph2調配物相同劑量下投與之在2 mg懸浮液調配物下之SU41 (n=1)及SU45 (n=2)注意到特別高功效水平。在測試之所有壓力水平下之作用持續時間超過480分鐘之觀察期。作用起始在量測之第一時間點，於投與調配物15分鐘後發生。

SU41亦在1 mg下利用200 µl/鼻孔(n=1)測試及產生與2 mg劑量相比僅稍微不強烈反應。在-150 cm H ₂O下之作用持續時間為420分鐘，而在-50及-100 cm H ₂O下持續時間超過480分鐘。在9% (w/w)下調配之SU41係在18 mg之劑量下，等於針對實例1中之失敗之2期試驗中之參考Ph2調配物所用之臨床劑量，藉由投與100 µl/鼻孔測試，及顯示在所有量測之時間點完全抑制且與2 mg劑量不可區分。

SU28調配物係在2 mg (n=2)之劑量下測試，利用400 µl/鼻孔投與。此導致在所有壓力水平下亦超過480分鐘觀察期之作用持續時間。然而，作用起始相對於SU41及SU45調配物延遲，及各自在-50、-100及-150 cm H ₂O下各自為30、30及30分鐘。

SU40調配物係在2 mg下測試，以400 µl/鼻孔(n=4隻豬)投與，及顯示塌陷之完全抑制，但是在-50、-100及-150 cm H ₂O下具有減少之作用持續時間。針對SU40調配物，藉由製備另外SU40調配物(批次5099/77A)評價粒度分佈之影響，利用於將未經微粉化之批次化合物 1用32 μm篩網過篩後獲得之原料藥(其得到約28 μm之D ₉₀)代替用於所有其他新穎調配物及Ph2參考調配物中之經微粉化原料藥(約4.9 µm之D ₉₀)。替代SU40調配物(批次5099/77A)係在2 mg下測試，以400 µl/鼻孔(n=1隻豬)投與，及與自經微粉化原料藥獲得之SU40調配物相比顯示塌陷性之完全抑制，但是在-50、-100及-150 cm H ₂O下各自具有270、240及210分鐘之增加之作用持續時間，及15分鐘之減少之作用起始。

總之，在2 mg下測試之三種新穎黏膜黏著性懸浮液調配物SU41、SU45及SU28關於作用持續時間及起始強烈優於已用於失敗之2a期OSA患者研究(實例1)中之在2 mg下之原始Ph2懸浮液調配物。新穎懸浮液調配物(SU45、SU41及SU28)之作用持續時間超過480分鐘之觀察期及作用起始於投與15分鐘或更晚後(針對SU41及SU45)或於投與30分鐘或更晚後(針對SU28)發現。針對獲自經微粉化或經過篩之原料藥之兩種SU40調配物獲得的實驗數據指示懸浮之原料藥之粒度分佈可於調配物之作用持續時間中起作用。

經鼻內投與之此等調配物將於降低人類患者之阻塞型睡眠呼吸中止症之嚴重度方面有效。 4.5.7. 實例 7—— 含有化合物 1 之調配物之性質

在短期穩定性程序期間利用25℃及40℃儲存條件在2及4週評估SU28及SU40調配物。於具有玻璃瓶之Aptar VP7泵及具有聚乙烯瓶之AeroPump泵中評估調配物。進行下列測試： •化合物 1總含量及於溶液中之含量 •化合物 1相關物質 •宏觀外觀 •顯微鏡外觀 •表觀 •滲透壓 •藉由雷射繞射之粒度 •藉由雷射繞射之小滴尺寸 •NGI數據 •拉曼評估 4.5.7.1 化合物 1 回收及相關物質

化合物 1之含量(總含量及於溶液中之含量)及純度(面積%)係在t=0時及於25℃及40℃下儲存4週後評估。表16中提供測定化合物 1之分析方法。結果呈現於表17 (總回收)、表18 (純度)及表19 (於溶液中之含量)中。

表 16 – HPLC 方法
管柱	Waters Symmetry C18, 150 x 4.6 mm，3.5µm
Guard管柱	Waters Symmetry C18 VanGuard Cartridge，5 x 3.9 mm ID，5 µm，100 Å或當量
流動相A	含0.1% v/v TFA之90:10水: 乙腈
流動相B	含0.075% TFA之90:10乙腈: 水
初始流率	1.0 mL/min
運行時間	14分鐘
波長	262 nm
管柱溫度	30℃
自動進樣器溫度	20℃
流動梯度	時間(min)	%流動相A	%流動相B
0.00	90	10
7.00	40	60
8.00	0	100
11.00	0	100
11.01	90	10
14.00	90	10
注射體積	10 µL
API滯留時間	5.4分鐘
稀釋劑(標準物及樣品)	含0.1% v/v TFA之水
針洗滌液	含0.1% v/v三氟乙酸之60:40甲醇:水
密封洗滌	90:10 v/v水:異丙醇
內襯儲存	60: 40 v/v甲醇:水

表 17 - 儲存於各種封裝類型中之調配物中之化合物 1 在 t=0 時及於 25℃ 及 40℃ 下儲存多至 4 週後的回收百分比 ( 總含量 ) (n=3 個複本之平均值，括號中之範圍 ) 。

封裝類型	調配物	在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後之調配物之化合物1自總含量回收(%)
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
SU28 6% ACT	105.76 (104.61-107.8)	106.58 (104.04-116.16)	104.87 (103.58-107.39)	105.46 (104.44 - 106.26)	102.69 (101.63 - 103.89)
SU28 9% ACT	103.76 (102.42-105.29)	103.85 (101.15-107.75)	105.68 (102.87-107.88)	104.07 (103.00 - 105.72)	103.48 (102.72 - 104.39)
SU41 9% ACT	110.08 (109.15-111.82)	105.90 (100.80-111.11)	107.19 (101.80-116.08)	101.88 (99.36 - 106.64)	102.53 (102.06 - 103.40)
非無菌玻璃封裝	SU28 6% ACT	103.35 (102.51 - 104.78)	100.42 (100.24-100.52)	108.11 (107.44-108.47)	110.94 (109.81 - 111.56)	106.75 (106.15 - 107.19)
SU28 9% ACT	93.27 (92.73 - 94.31)	100.35 (98.07-101.51)	102.82 (101.26-104.26)	103.21 (102.75 - 103.88)	104.34 (103.31 - 104.99)
SU41 9% ACT	100.61 (100.46 - 100.84)	102.39 (101.18-103.57)	110.59 (107.01-115.67)	101.62 (100.84 - 102.87)	105.52 (105.32 - 105.78)

表 18 - 儲存於各種封裝類型中之調配物中之化合物 1 在 t=0 時及於 25℃ 及 40℃ 下儲存多至 4 週後的回收百分比 ( 總含量 ) (n=3 個複本之平均值，括號中之範圍 ) 。

封裝類型	調配物	在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後之調配物之化合物1純度(%)
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
非無菌塑膠封裝	SU28 6% ACT	99.63	99.63	99.65	99.57	99.58
SU28 9% ACT	99.52	99.62	99.59	99.56	99.60
SU41 9% ACT	99.58	99.64	99.58	99.57	99.58
非無菌玻璃封裝	SU28 6% ACT	99.63	99.67	99.61	99.57	99.57
SU28 9% ACT	99.63	99.64	99.58	99.59	99.57
SU41 9% ACT	99.59	99.63	99.63	99.60	99.61

表 19 - 儲存於各種封裝類型中之調配物中之化合物 1 在 t=0 時及於 25℃ 及 40℃ 下儲存多至 4 週後的自溶液回收 (% w/w) ( 平均 n=3 個複本，括號中之範圍 ) 。

封裝類型	調配物	在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後之調配物之化合物 1自溶液回收(% w/w)
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
非無菌塑膠封裝	SU28 6% ACT	0.011 (0.009-0.012)	0.013 (0.010-0.017)	0.011 (0.010-0.011)	0.010 (0.010 - 0.010)	0.010 (0.010 - 0.010)
SU28 9% ACT	0.011 (0.011-0.011)	0.016 (0.012-0.024)	0.012 (0.012-0.013)	0.011 (0.010 - 0.014)	0.009 (0.009 - 0.010)
SU41 9% ACT	0.043 (0.040-0.044)	0.035 (0.033-0.036)	0.042 (0.037-0.046)	0.010 (0.010 - 0.010)	0.019 (0.019 - 0.019)
非無菌玻璃封裝	SU28 6% ACT	0.009 (0.008-0.011)	0.010 (0.009-0.010)	0.010 (0.010-0.010)	0.009 (0.008 - 0.009)	0.009 (0.008 - 0.010)
SU28 9% ACT	0.010 (0.009-0.012)	0.014 (0.012-0.016)	0.010 (0.010-0.010)	0.009 (0.008 - 0.009)	0.010 (0.010 - 0.010)
SU41 9% ACT	0.021 (0.019-0.023)	0.030 (0.029-0.031)	0.042 (0.042-0.042)	0.009 (0.008 - 0.009)	0.010 (0.009 - 0.010)

4.5.7.2 宏觀外觀

在t=0時及在25℃及40℃下儲存多至4週評估開發之調配物之宏觀特徵(即，顏色、透明度、視覺黏度)。結果呈現於表20及表21中。圖 25中提供代表性圖像。在t=0時，所有調配物為具有低黏度之白色不透明懸浮液。

於25℃及40℃下儲存多至4週後，不存在調配物之宏觀外觀之變化。應注意，2期調配物(3重量%化合物 1)在t=0時在100x及400x下顯示聚集( 圖 24)。

表 20 儲存於非無菌塑膠封裝中之調配物在 t=0 時及於 25℃ 及 40℃ 下儲存多至 4 週後之顯微鏡觀察 ( 在 x100 及 x400 放大率下 ) 。
調配物	調配物在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後之顯微鏡觀察
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
SU28 6% ACT	主要粒子	自t=0無變化	自t=0無變化
SU28 9% ACT
SU41 9% ACT	主要粒子及小聚集	自t=0無變化	主要粒子	自t=0無變化

ACT係指重量%化合物 1

表 21 儲存於非無菌玻璃封裝中之調配物在 t=0 時及於 25℃ 及 40℃ 下儲存多至 4 週後之顯微鏡觀察。
調配物	調配物在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後之顯微鏡觀察
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
SU28 6% ACT	主要粒子	自t=0無變化	自t=0無變化
SU28 9% ACT
SU41 9% ACT	主要粒子	自t=0無變化	自t=0無變化

4.5.7.3 表觀 pH

在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後評估製造之調配物之表觀pH。結果呈現於表22中。調配物之表觀pH於針對溶液萃取之含量將樣品離心後測定以得到更一致pH讀數，因為懸浮之藥物干擾pH計及得到更可變結果。歷時4週研究持續時間，pH保持穩定(自t=0小於1個pH單位變化)。

表 22 儲存於各種封裝類型中之調配物在 t=0 時及於 25℃ 及 40℃ 下儲存多至 4 週後之表觀 pH 。
封裝類型	調配物	調配物在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後之pH觀察
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
非無菌塑膠封裝	SU28 6% ACT	5.92	5.93	5.95	5.95	5.97
SU28 9% ACT	5.89	5.91	5.92	5.99	5.97
SU41 9% ACT	5.93	5.93	5.98	6.02	5.96
非無菌玻璃封裝	SU28 6% ACT	5.94	5.93	5.95	6.01	5.97
SU28 9% ACT	5.96	5.94	5.95	6.01	5.97
SU41 9% ACT	5.96	5.92	6.00	6.10	6.04

ACT係指重量%化合物 1 4.5.7.4 滲透壓

在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後評估製造之調配物之滲透壓。結果呈現於表23中。

表 23 儲存於各種封裝類型中之調配物在 t=0 時及於 25℃ 及 40℃ 下儲存多至 4 週後之滲透壓。
封裝類型	調配物	調配物在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後之滲透壓
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
非無菌塑膠封裝	SU28 6% ACT	306	304	300	305	303
SU28 9% ACT	306	312	306	310	309
SU41 9% ACT	303	305	306	303	308
非無菌玻璃封裝	SU28 6% ACT	304	305	304	303	304
SU28 9% ACT	306	309	310	308	306
SU41 9% ACT	305	303	307	304	305

ACT係指重量%化合物 1

所有調配物具有等滲範圍內之滲透壓值(270至310 mOsm/kg)。於25℃及40℃下儲存4週後，未觀察到滲透壓之明顯變化。 4.5.7.5 藉由雷射繞射之粒度

在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後評估製造之調配物之粒度(D ₉₀，μm)。使用具有比色皿模組之SympaTEC粒度儀使用0.5%吐溫20作為分散介質評估化合物 1之粒度。結果呈現於表24中。

表 24 儲存於各種封裝類型中之調配物中之化合物 1 在 t=0 時及於 25℃ 及 40℃ 下儲存 4 週後之粒度 (D ₉₀ ， μm) 。
封裝類型	調配物	於3種封裝類型中之調配物在t=0時及於25℃及40℃下儲存4週後之粒度(D ₉₀，μm)
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
非無菌塑膠	SU28 6% ACT	5.15	5.88	4.71	4.37	4.39
SU28 9% ACT	4.82	5.76	4.43	4.01	5.45
SU41 9% ACT	6.48	5.99	5.57	6.04	5.70
非無菌玻璃	SU28 6% ACT	6.73	6.03	5.16	5.46	4.97
SU28 9% ACT	5.62	5.24	4.87	4.84	4.92
SU41 9% ACT	8.79	7.52	6.91	6.06	5.90

ACT係指重量%化合物 1

總之，所有調配物表現良好，具有期望範圍(5至15 μm)之粒度且不隨時間改變。 4.5.7.6 藉由雷射繞射之小滴尺寸

在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後使用SympaTec鼻噴霧器藉由雷射繞射評估製造之調配物之小滴尺寸(D ₉₀，μm)。結果呈現於表25中。

表25 調配物在t=0 時及於25℃ 及40℃ 下儲存多至4 週後藉由雷射繞射之小滴尺寸(D ₉₀ ，μM)
封裝類型	調配物	調配物在t=0時及於25℃及40℃下儲存多至4週後藉由雷射繞射之小滴尺寸(D ₉₀，μM)
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
非無菌塑膠封裝	SU28 6% ACT	*	*	*	*	*
SU28 9% ACT	*	*	*	*	*
SU41 9% ACT	*	≥608.48 ± 53.21	≥708.83 ± 61.57	≥698.11 ± 32.45	*
非無菌玻璃	SU28 6% ACT	91.48 ± 59.97	99.34 ± 59.97	108.58 ± 5.44	103.81 ± 8.37	94.64 ± 4.93
SU28 9% ACT	100.07 ± 2.86	89.61 ± 4.85	110.12 ± 83.43	96.02 ± 3.92	94.62 ± 3.30
SU41 9% ACT	≥706.57 ± 63.64	≥669.78 ± 46.81	≥606.29 ± 122.00	≥687.39 ± 37.47	≥660.56 ± 49.85

ACT係指重量%化合物 1

在t=0時，小滴尺寸(D ₉₀，μm)係接近於100 μm或≥706.57 μm。此等值對應於調配物如何在致動後明顯出現。針對具有約100 μm之小滴尺寸之調配物，利用錐形致動裝置之致動係類「霧狀」。針對具有較大小滴尺寸之調配物，此等調配物更類「噴射」致動，其中觀察到調配物之單一物流。所有「霧狀」調配物(例如，SU28)含有甲基纖維素作為膠凝劑，然而「噴射」調配物(例如，SU41及SU43)含有卡拉膠或HPMC。當跨不同調配物使用相同封裝時，觀察到廣泛小滴尺寸及噴霧類型(「霧狀」相對於「噴射」)及證實調配物組分影響小滴尺寸/噴霧幾何形狀。

所用SympaTec小滴定尺寸設備構型係基於製造商針對鼻產品之建議設計，然而，針對類「噴射」致動，儀器不能精確捕獲小滴尺寸，僅選擇正常分佈。因此，所有此等調配物之值非小滴尺寸之真實反映。

於儲存4週後，不存在小滴尺寸之變化之顯著趨勢。總之，小滴尺寸數據證明針對具有可量測小滴尺寸之調配物(即，類「霧狀」；SU28 (兩個強度))，小滴尺寸歷時研究之持續時間穩定。 4.5.7.7 拉曼分析

在t=0時及於40℃下儲存4週後評估開發之鼻調配物中之化合物 1之拉曼分析，以測定多晶型之任何變化是否隨時間發生(數據未顯示)。當存在化合物 1之其他已知多晶型物(例如，多晶型物A)時，進行此。在t=0時及於40℃下儲存4週後，不存在多晶型物A之觀察，及觀察到之唯一形式符合起始物質多晶型物B之光譜。 4.5.7.8 SU45

於調配物穩定性實驗之結果後，SU40 (6% w/w化合物 1)似乎聚集。亦製造具有9% (w/w)化合物 1及EDTA (0.2% w/w)之改良之調配物(SU45)。表26中詳述組成。

表 26 SU40 媒劑及含有 EDTA 之 SU40 之改良形式的組成 (% w/w)
賦形劑	SU40 9%	SU45 9%
檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 6.0	96.40	96.20
山梨醇	2.50	2.50
聚氧乙烯35蓖麻油	0.50	0.50
山梨酸鉀	0.10	0.10
EDTA	-	0.2
卡拉膠(Viscarin GP 109 NF)	0.50	0.50
總計	100.00	100.00

利用在25℃及40℃下儲存測試SU45之穩定性。藉由雷射繞射之粒度之結果示於表27中及針對SU40及SU45在9% w/w化合物 1下在t=0時及於25℃及40℃下儲存4週後之代表性顯微鏡圖像示於圖 26中。

表27 開發之調配物在t=0 時及於25℃ 及40℃ 下儲存4 週後藉由雷射繞射之粒度(D ₉₀ ，μM)
調配物	T=0	T=2週	T=4週
25℃	40℃	25℃	40℃
SU45 9% API	7.93	7.34	10.48	7.81	9.28
SU40 9% API*	7.66	10.19	7.85	9.77	9.72

一般而言，粒度歷時研究之持續時間在SU40與SU45之間似乎相似。在t=4週時，粒度數據與顯微鏡觀察一致，藉此針對SU45在40℃下但是非在25℃下觀察到一些聚集及針對SU40在兩個溫度下觀察到聚集。顯微鏡圖像顯示，於25℃及40℃下儲存4週後，SU45似乎較SU40更少聚集，儘管僅在25℃下觀察到粒度之差異。總之，於此組合物中納入EDTA似乎存在聚集之減少。

具有9% (w/w)化合物 1之SU45係於SU28及SU41上運行之相同表徵測試中評估(表28)。

表 28 根據調配物穩定性評估測試小組之 SU45 ( 在 40℃ 下儲存 4 週，接著使用在環境條件下另外 8 週 ) 測試之結果。
參數	結果
化合物 1回收	92.33 (91.30至93.56)
化合物 1自溶液回收	0.009 (0.008至0.010)
化合物 1純度	99.67 (99.64至99.69)
宏觀性質	白色不透明懸浮液
顯微鏡外觀	主要粒子及小聚集物
拉曼	僅觀察到多晶型物B
粒度D ₉₀	9.28 μm
表觀pH	5.91
滲透壓(Osmol/kg)	351
噴霧特徵(噴霧類型及小滴尺寸)*	類噴射(D90 835.77 ± 253.99 μm)

4.5.7.9黏度

評估三種主要調配物SU28、SU41及SU45之黏度。使用SU41開發黏度方法，因為此調配物之黏度似乎介於SU28 (最低黏度)與SU45 (最高黏度)之間。該方法係使用S18心軸及小樣品適配器在布氏(Brookfield)黏度計上開發。選擇心軸18，因為此軸能使用可用儀器評估最低黏度。當開發黏度方法時，扭矩值應介於10與100%之間以得到精確讀數，另外當開發方法時，通常扭矩應小於90%使得若組合物隨時間增稠，則仍可採用該方法。

一旦使用該方法評估開發之所有調配物，開發之方法係使用心軸18在60 RPM (其為儀器之最大速度)下及結果呈現於表29中。

表 29 主要調配物 ( 活性物質及安慰劑 ) 之黏度 (cP) 及扭矩 (%) 值
調配物	主要調配物(活性物質及安慰劑)之黏度(cP)及扭矩(%)值
黏度(cP)	扭矩(%)
SU45 9% ACT	45.30	90.60
SU45 PBO	26.30	52.60
SU41 9% ACT	39.20	78.30
SU41 PBO	23.30	46.60
SU28 9% ACT	4.55	9.10
SU28 PBO	4.75	9.50

ACT係指重量%化合物 1PBO係指安慰劑

發現所開發之黏度方法適用於SU41及SU45 (扭矩讀數介於46.6與90.6%之間)，然而，SU28之扭矩讀數針對精確讀數係太低(約9%)。視覺評價2期調配物(3重量%化合物1)之黏度及測定為低的。 4.5.7.10沉降

使用LUMiSizer評估三種主要調配物SU28、SU41及SU45以及SU40 (不具有EDTA之SU45)中之化合物 1之沉降速率。LUMiSizer功能為離心機，其量測透過樣品之透射光以精確量測樣品開始沉降之時間。在25℃下在200 RPM下評估4種調配物及結果呈現於圖 27中。沉降速率以介於0與1之間之a%提供，其中1為其中沉降最快發生之樣品及0為其中沉降不發生之樣品。應注意，此測試利用旋轉力評估沉降且取決於所選速度及溫度。因而，此測試不提供樣品在靜止時之沉降速率之真實翻譯及通常用作排序工具。於此情況下，進行工作以提供調配物沉降速率之比較排序及提供對流變學發現之進一步洞察。由於高藥物負載(9% w/w)，所有調配物之沉降速率係相對低(由於特定方式，其中藉由量測光通道而非作為物理定律之函數進行測試)，然而仍在調配物之間觀察到差異。沉降速率針對SU28係最高及針對SU41係最低。SU40及SU45具有相似沉降速率，其表明EDTA不影響沉降速率。

最初假設SU40/SU45具有較SU41更低沉降速率，由於其為最高黏度調配物。然而，於調配物之流變學評估後，測定雖然SU40/45具有更多聚合物相互作用(因此更高黏度)，但是SU41中之聚合物相互作用係更強。因此，藥物聚合物相互作用可較黏度對沉降速率具有更多影響。 4.5.7.11流變學

評估三種主要調配物SU28、SU41及SU45以及SU40 (不具有EDTA之SU45)之流變學性質。使用具有雙壁同心圓筒之TA儀器Discovery流變儀進行所有測試。藉由首先利用鋼球於Turbula混合器中混合20分鐘以確保懸浮之藥物之分佈來製備調配物。此後，使用20 mL注射器將約11 g調配物添加至同心圓筒中。

進行調配物之下列流變學評估。由於SU28之流變學性質(類牛頓流體)，僅進行流掃。 •流掃–選擇此測試以研究具有漸增之施加能量之不同調配物之黏度(使用振盪剪切速率)，及識別該等調配物是否係剪切稀化(隨著切向能量增加，稠度減少)、剪切稠化(隨著切向能量增加，稠度增加)或牛頓(隨著能量變化，稠度不變)。剪切稀化材料/產品之實例為番茄醬，剪切稠化材料之實例為含沙之水，及牛頓流體為水。針對剪切速率(s ⁻¹)增加量測調配物樣品之黏度(Pa.s)。 •振盪幅度——選擇此測試以提供懸浮液內之分子相互作用之指示。另外，屈服應力可自提供應力之此測試導出，在該應力下，材料開始流動，即，調配物如何容易噴霧。針對振盪扭矩(μN.m)增加量測儲存及損耗模量(Pa)。 •振盪時間——進行此測試以模擬在振盪之前靜止、致動及然後回到靜止之調配物。於扭矩自1 μN.m增加至16 μN.m，然後降回至1 μN.m後隨時間量測樣品之儲存及損耗模量(Pa)。流掃

發現SU28媒劑之黏度及流變學行為符合牛頓流體型態。牛頓流體(諸如水)之特徵在於無關剪切速率之黏度。此藉由線性流掃照片(未顯示)識別，其與其他三種媒劑不同，該等媒劑均顯示假塑性(剪切稀化)行為，即，隨著剪切速率增加，黏度減少。

SU41、SU45及SU40活性物質均觀察到剪切稀化，歷經持續測試時間未觀察到顯著沉降。此等結果與進行之其他物理特徵測試，包含沉降分析(其顯示SU41最慢沉降，接著為SU45，SU28觀察到最快沉降)一致。同樣，證實SU45/SU40具有最高黏度，接著SU41及最後SU28具有最低黏度之黏度測試。 振盪幅度

SU40及SU45證明於振盪幅度中之相似行為，EDTA之存在沒有引起明顯差異(未顯示)，其與在兩種調配物之間相似之黏度及小滴尺寸評估一致。因而，其餘討論將視其等為單一調配物。

SU40/SU45證實，在低扭矩下之儲存優勢行為(即，更彈性/固體行為)，然而SU41 (未顯示)為喪失優勢(即，更黏性/液體行為)，其與調配物之黏度讀數一致。SU40/45中之儲存優勢行為比SU41高，其表示SU40/45具有比 SU41更多之分子相互作用。

SU40/45之線性黏彈性區域(LVR)比SU41所觀察到的更短，其表示雖然SU40/45較SU41在低扭矩下具有較多聚合物相互作用，但是聚合物相互作用較弱，且比SU41所觀察到之相互作用更容易破壞。此應意指儘管SU41之黏度低於SU40/45，但SU41仍需要更多能量以開始流動。LVR亦可與聚集之量(粒度分佈)相關，較短之LVR表示較多聚集，即使係新鮮製備，也不期望會有顯著差異。

較強的聚合物相互作用(藥物聚合物或聚合物間)可解釋為何觀察到SU41自調配物最慢沉降出。 振盪時間掃描

正如流掃及振盪幅度測試，SU40及SU45 (未顯示)於振盪時間掃描中證明相似之行為，EDTA之存在不會引起明顯差異。

正如振盪幅度測試，SU40及SU45證明在低扭矩下之儲存優勢行為(即，更彈性行為)，然而SU41 (未顯示)為喪失優勢(即，更黏性行為)。

觀察到SU40/45於應力(致動之代表)後快速恢復結構及儲存模量(彈性行為)似乎增加至大於在施加應力之前之值。此潛在指示應力將樣品混合，因此更佳分佈藥物及因此更多相互作用發生。此可意指於噴霧後，調配物快速恢復結構，允許其更多黏著及不太易於流失。

SU41似乎於應力後開始恢復結構，但是然後連續低剪切之效應進一步破壞聚合物相互作用，如由連續下降所指示。此可意指於噴霧SU41後，黏度減少，及結果，調配物更不太可能黏著至組織及更易於流失。然而，應注意，化合物 1沉降於SU41中最慢，認為其係由於此調配物中之更強相互作用(藉由更長LVR表徵)。因為在重新構成(Turbula混合)期間應用於SU41之應力較在振盪時間掃描期間應用之彼等高得多，所以似乎需要跟隨應力之恆定低剪切以進一步破壞聚合物相互作用(聚合物間或聚合物-藥物)，而非僅應力自身。 4.5.7.12表面張力

使用Krűss Drop Shape分析儀——DSA25E及相關Advance軟體評估三種主要調配物SU28、SU41及SU45之表面張力以透過懸滴法量測調配物之表面張力。結果呈現於表30中。研究表面張力，因為噴霧調配物之表面張力可影響當致動時調配物如何分離及因此其如何噴霧(即，噴霧幾何形狀/小滴尺寸)。

表 30 SU28 、 SU41 及 SU45 9% w/w 化合物 1 活性調配物之表面張力 (mN/m)
樣品	表面張力(mN/m)	平均表面張力(mN/m)
SU28	44.64	44.89 ± 0.34
44.75
45.29
SU41	43.47	43.36 ± 0.43
43.72
42.89
SU45	43.11	43.39 ± 0.25
43.51
43.56

表面張力評估之結果證明所有三種調配物之相似表面張力(約44 mN/m)。 4.5.8.實例8——於健康男性及女性志願者中測試4種不同調配物之化合物1鼻噴霧之單劑量的開放標籤交叉藥物閃爍掃描術研究 4.5.8.1概述

於閃爍掃描成像及藥物動力學研究中於健康志願者中評價鍀99標記之化合物 19% (w/w)鼻懸浮液調配物之安全性、耐受性及PK譜。藉由將稀釋劑添加至含化合物 1之裝置中，關閉裝置及隨後混合將三種呈現之鼻稀釋劑調配物(SU28、SU41及SU45)在臨床現場與鍀99放射性標記之原料藥混合。於監測沉積及殘留二者之閃爍掃描研究中使用相機影像及評價血液藥物動力學來評價三種調配物之PK性能。此外，與兩種不同藥物粒度分佈經微粉化原料藥(d90 ＜10 µm及d90 ＜35 µm)組合測試SU45調配物以評價粒度分佈對於鼻中之沉積及滯留時間之影響。

在使用當天製造放射性調配物及於12小時之時間框架內投與。

於用於臨床試驗之製備中，製備及評價使用遞送100 µL劑量之多劑量噴霧泵之鍀99標記之化合物 19% (w/w)鼻懸浮液調配物。 4.5.8.2化合物1批次分析

製造下列化合物 1批次(表31)。

表 31 化合物 1 原料藥批次之概觀
編號	化合物 1 批次編號	批次大小 / 製造日期	批次使用
1	批次 H 未經微粉化	1111.48 g 2023年7月24日	GMP批次；第I期臨床試驗；
2	批次C 未經微粉化	863 g 2023年2月21日	非GMP批次
3	批次E ¹ 經微粉化	150 g 2023年3月28日	非GMP批次。毒物及鍀99標籤製程驗證
4	批次 K ¹ 經微粉化	45.8 g 2023年10月10日	非GMP批次。毒物及鍀99標籤製程驗證批次
5	批次 L ² 經微粉化	164 g 2023年10月23日	GMP批次；I期臨床試驗；
6	批次M ² 經微粉化	針對Q1預定 /2024年	GMP批次；I期臨床試驗；

¹來自批次C之經微粉化子批次 ²來自批次H經微粉化子批次

表32中提供迄今為止之測試結果之概述。表 32 – 批次分析結果

測試	接受標準	結果
未經微粉化	經微粉化
Cmpd 1 批次 H*	Cmpd 1 批次 C	Cmpd 1 批次 E	Cmpd 1 批次 K	Cmpd 1 批次 L	Cmpd 1 批次 M
特徵
宏觀外觀	白色至黃色粉末	白色粉末	白色固體	白色固體	白色固體	白色固體
識別
紅外吸收光譜法	符合參考光譜	符合	/	/	/	/
¹H及 ¹³C NMR光譜	符合結構	/	符合	符合	符合	/
X-射線繞射	符合多晶型B	符合	符合多晶型B	符合多晶型B	符合多晶型B	符合多晶型B
化合物 1識別(LC)	滯留時間與參考標準可比較 (+/-2%)	符合	符合	/		符合
測試
水–微量測定	報告結果	0.01%	＜0.1%	/		/
硫酸灰分	≤ 0.5%	0.08%	＜0.1%	/		/
元素雜質				/
Pd	≤ 10 ppm	＜ 3 ppm	/	/	/
Cd	≤ 30 ppm	＜ 9 ppm	＜ 9 ppm		/
Pb	≤ 50 ppm	＜ 15 ppm	＜ 15 ppm		/
As	≤ 20 ppm	＜ 6 ppm	＜ 6 ppm			/
Hg	≤ 10 ppm	＜ 3 ppm	＜ 3 ppm	/
Co	≤ 30 ppm	＜ 9 ppm	＜ 9 ppm	/
V	≤ 10 ppm	＜ 3 ppm	＜ 3 ppm	/
Ni	≤ 60 ppm	＜ 18 ppm	＜ 18 ppm	/
Li	≤ 250 ppm	＜ 75 ppm	＜ 75 ppm	/
Sb	≤ 200 ppm	＜ 60 ppm	＜ 60 ppm	/
Ba	≤ 3000 ppm	＜ 900 ppm	＜ 900 ppm	/
Mo	≤ 100 ppm	＜ 30 ppm	＜ 30 ppm	/
Cu	≤ 300 ppm	＜ 90 ppm	＜ 90 ppm	/
Sn	≤ 600 ppm	＜ 180 ppm	＜ 180 ppm	/
Cr	≤ 30 ppm	＜ 9 ppm	＜ 9 ppm	/
殘留溶劑
甲醇	≤ 3000 ppm	未檢測	/	/
乙醇	≤ 5000 ppm	16 ppm	＜0.05%	/
乙酸乙酯	≤ 5000 ppm	未檢測	/	/
乙酸正丁酯	≤ 5000 ppm	333 ppm	0.07%	/
甲苯	≤ 890 ppm	6 ppm	/	/
二氯甲烷	≤ 600 ppm	未檢測	/	/
總殘留溶劑	報告結果	355 ppm	/	/
相關物質
未指定	≤ 0.30%	RRT 1.31 = 0.05%	RRT 1.09 = 0.07%			RRT 1.32 = 0.06%
雜質
總雜質	≤ 2.5%	0.05%	＜0.1%	0.06%
總好氧微生物計數 (TACM)	≤ 10 ³CFU/g	＜ 10 CFU/g	/	/	/	/
總酵母菌及黴菌計數 (TYMC)	≤ 10 ²CFU/g	＜ 10 CFU/g	/	/	/	/
熔點	報告結果	115.9℃	113.9℃	114.2℃	114.0℃	/
	分析
化合物1分析	97.0至102.0%	100%	113.9℃	99.9%**	99.9%**	101.7%
粒度分佈		/ (未經研磨)	/ (未經研磨)	d10 0.96 µm d50 4.14 µm d90 8.85 µm	d10 1.81 µm d50 12.53 µm d90 30.01 µm	d10 0.80 µm d50 2.3 µm d90 5.9 µm

* 經微粉化子批次將自批次H製備用於1a期臨床試驗中。 ** 層析法純度以面積%表述

化合物 1 識別：符合Ph. Eur. 2.2.29之高效液相層析法(HPLC)方法係用於識別化合物 1原料藥及測定其含量及相關物質(表33、表34及表35)。此測試係使用梯度溶離進行。先前將適宜數量之化合物 1原料藥溶解於溶解介質中。然後將樣品溶液注射至Waters Symmetry C18管柱(或等效物)中及用經純化水及各自含有各0.1%三氟乙酸之乙腈之混合物溶離。工作波長設置在262 nm下。

表33 層析法條件
管柱	Waters Symmetry C18管柱(150*3.0 mm，5.0 µm)或等效物
流率	0.8 mL/min
注射體積	7.0 µL
管柱溫度	35℃
樣品溫度	20℃
分析時間	40.0 min
檢測UV	在262 nm下

表34 流動相組成
	水	乙腈	TFA
流動相A	900	100	1.0
流動相B	100	900	1.0
溶解介質	1000	-	1.0

表35 梯度組成
時間 t 0 (min)	流動相A (%)	流動相B (%)
0.00	90.0	10.0
3.00	90.0	10.0
15.00	80.0	20.0
17.00	80.0	20.0
22.00	62.0	38.0
29.00	0.0	100.0
30.00	0.0	100.0
31.00	90.0	10.0
40.00	90.0	10.0

化合物 1原料藥之識別藉由比較樣品溶液中之主峰之滯留時間及UV光譜與化合物 1於標準溶液中之滯留時間來進行。化合物 1主峰之滯留時間介於14與16分鐘之間；UV最大值為約205 nm及262 nm。

化合物 1原料藥藉由利用標準溶液在100%工作濃度下之外部校準來定量。化合物 1含量係使用下列方程式計算：化合物 1(單位%) = [(A _樣品x DF _樣品)/(RF _平均值x X _樣品)] x 100 A _樣品–樣品溶液中之化合物 1面積(AU) DF _樣品–樣品溶液之稀釋倍數(L) X _樣品–樣品重量(mg) RF _平均值–對前6次STD-1注射計算之反應因子(RF)平均值(AU*L/mg)

相關物質：雜質藉由利用標準溶液在1.0%工作濃度下之外部校準來定量。雜質係使用下列方程式計算：雜質含量(單位%) = [(A _樣品x DF _樣品)/(RRF _平均值x X _樣品)] x 100 A _樣品–樣品溶液中之雜質面積(AU) DF _樣品–樣品溶液之稀釋因子(L) X _樣品–樣品重量(mg) RRF –雜質之相對反應因子 RF _平均值–對前6次STD-1注射計算之反應因子(RF)平均值(AU*L/mg)

反應因子係根據方程式(適用於分析及相關物質二者)計算： RF [AU x (L/mg)] = (A _標準/Conc _標準) A _標準–標準溶液中之化合物面積(AU) Conc _標準–標準溶液中之化合物濃度(mg/L)

容器封閉系統：將化合物 1於雙低密度聚乙烯(LDPE)袋中封裝及放入高密度聚乙烯(HDPE)滾筒中。 4.5.8.3 化合物 1 穩定性分析

化合物 1批次H (未經微粉化，GMP)之穩定性研究係按照表36中所述之ICH儲存條件開始。

在25±2℃/60±5%RH、30±2℃/ 65±5% RH及40±2℃/75±5%RH下儲存1個月之結果迄今為止可得。

化合物1批次L及M (各自經微粉化至d90 ＜10 μm及d90 ＜35 μm，化合物 1批次H之預定GMP子批次)之穩定性研究將按照表37及表38中所述之ICH參考儲存條件開始。

此外，評論來自先前原料藥運動之化合物 1原料藥支援性穩定性批次數據以評估原料藥之穩定性。

表36 – 化合物1 原料藥穩定性批次
批次	容器封閉系統	儲存條件	測試頻率，月
A	在酸性、鹼性、氧化、升高之熱及濕度及光條件下之強制降解研究。
H (未經微粉化)	雙LDPE袋	25±2℃ / 60±5% RH	0、1、3、6、9、12、18、24、36
雙LDPE袋	30±2℃ / 65±5% RH	0、1、3、6、12
雙LDPE袋	40±2℃ / 75±5% RH	0、1、3、6
L (經微粉化)	雙LDPE袋	25±2℃ / 60±5% RH	0、6、12
M (經微粉化)	雙LDPE袋	25±2℃ / 60±5% RH	0、6、12
4B002 (經微粉化)	雙LDPE袋	25±2℃ / 60±5% RH	0、3、6、12
雙LDPE袋	40±2℃ / 75±5% RH	0、3、6
D006 (未經微粉化)	雙LDPE袋	25±2°C / 60±5% RH	0、6、18、24、36
雙LDPE袋	40±2°C / 75±5% RH	0、3、6

表37 未經微粉化之化合物1 批次H 之穩定性方案
儲存條件	測試頻率，月
	0	1	3	6	9	12	18	24	36
25±2℃ / 60±5% RH	A+B	A	A	A	A	A+B	A	A+B	A+B
30±2℃ / 65±5% RH	A	A	A	A	A+B
40±2℃ / 75±5% RH	A	A	A+B

A =宏觀外觀、藉由僅在T0時進行之HPLC識別、X-射線繞射、水–微量測定、分析、藉由HPLC之相關物質；B =微生物污染(TAMC、TYMC)。

表38 經微粉化之化合物1 批次L 及M 之穩定性方案
儲存條件	測試頻率，月
	0	1	3	6	9	12	18	24	36
25±2℃ / 60±5% RH	A			A		A

A =宏觀外觀、識別、分析及藉由HPLC之相關物質、粒度分佈、X-射線繞射。

迄今為止，化合物 1原料藥(未經微粉化及微粉化二者)之僅有限數據可得。化合物 1未經微粉化之多晶型B物質之先前批次(於2004年製造)之穩定性數據證實在長期條件25±2℃/60±5%下至多36個月及加速條件40±2℃ / 75±5% RH下多至6個月二者下之穩定性(數據未顯示)。化合物 1經微粉化之多晶型B物質(來自相同2004批次)之穩定性數據證明在長期條件25±2℃/60±5%下多至12個月及加速條件40±2℃ / 75±5% RH下至多6個月二者下之穩定性(數據未顯示)。 4.5.8.4 稀釋劑

稀釋劑係用作成品(鼻懸浮液)調配物之臨時重新構成之媒劑。針對第1期閃爍掃描研究，使用三種不同稀釋劑調配物：SU28、SU41及SU45以將三種鼻噴霧懸浮液在9% (w/w)化合物 1下重新構成(表39)。各稀釋劑調配物為不含粒子之透明無色且均勻溶液。將稀釋劑裝載透明硼矽酸鹽玻璃瓶中及用螺帽封閉。

表39 稀釋劑之定性及定量組成
組分	功能	參考	數量 (% w/w)
SU28	SU41	SU45
檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 6.0*	媒劑/緩衝劑	USP, Ph. Eur.	97.05	97.15	96.20
山梨醇	滲透調節劑	Ph. Eur.		1.75	2.50
甘露醇	Ph. Eur.	1.75
聚氧乙烯35蓖麻油	潤濕劑/表面活性劑	USP		0.50	0.50
聚氧乙烯40氫化蓖麻油(RH 40)	Ph. Eur.	0.50
乙二胺四乙酸(EDTA)	螯合劑	USP			0.20
山梨酸鉀	抗微生物防腐劑	Ph. Eur.	0.10	0.10	0.10
卡拉膠(Viscarin GP 109 NF)	懸浮劑/黏度調節劑/增稠劑	Ph. Eur.			0.50
羥丙基甲基纖維素(HPMC)	Ph. Eur.		0.50
甲基纖維素	Ph. Eur.	0.60
總計	100.00	100.00	100.00

*檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液之組成：檸檬酸、磷酸鈉及注射用水(WFI)。

稀釋劑之製造製程由以下組成：將成分於緩衝溶液中簡單且習慣混合及進一步填充於小瓶/瓶中，其涉及許多良好建立之操作：步驟1：製備緩衝劑(檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 6.0) 步驟2：藉由添加賦形劑來製備稀釋劑步驟3：填充至小瓶/瓶中步驟4：品質控制

步驟 1 ：製備檸檬酸鹽 - 磷酸鹽緩衝液 (pH 6.0) 。可調整規模及製造容器以匹配最終批次規模。 1. 稱重及溶解-製備0.1M檸檬酸溶液：將所需量之檸檬酸稱重及轉移至3L容量瓶中，然後添加所需注射用水之一半及將溶液攪拌。一旦溶液不含有粒子，就添加剩餘水以達成0.1M檸檬酸溶液。 -製備0.2M二鹼價磷酸鈉溶液-將所需量之磷酸鈉鹽(二鹼價磷酸鈉七水合物)稱重及轉移至5L容量瓶中，然後添加所需注射用水之一半及將溶液攪拌。一旦溶液不含有顆粒，就添加剩餘水以達成0.2M二鹼價磷酸鈉溶液。 2. 混合-於15L容器中，添加約2196 mL 0.1M檸檬酸溶液及3804 mL 0.2M二鹼價磷酸鈉溶液及攪拌以確保均勻混合物。 3. 最終緩衝溶液-開始時，監測pH；添加所需緩衝溶液以達成目標pH 6.0；然後將容器用水達成約85%體積。監測pH及假如pH在目標範圍(pH 6.00 ± 0.05)外，各自使用磷酸鈉或檸檬酸溶液向上或向下調整pH。然後將容器用水填充以達成總計12 L及混合30秒，之後進行最終pH讀取。

步驟 2 ：製備稀釋劑： 4. 稱重及溶解-針對各稀釋劑調配物，將所需量之緩衝劑稱重至容器中及依次添加所有剩餘賦形劑(除了聚合物外)。在添加下列賦形劑之前，進行視覺檢查以確保完全溶解。 -將溶液攪拌直至所得溶液透明且不含有顆粒。 5. 聚合物添加-一旦所有賦形劑溶解，就增加攪拌速度，及緩慢添加聚合物及攪拌直至稀釋劑透明且視覺上均勻。

步驟 3 ：填充至小瓶 / 瓶中

步驟 4 ：品質控制 4.5.8.5 藥物產品之描述及組成

含有 ^99mTc放射性標記之原料藥化合物 1之藥物產品調配物為意欲用於鼻投與之白色至灰白色均勻懸浮液。

鼻懸浮液藉由將化合物 1原料藥用 ⁹⁹Tc示蹤劑放射性標記，懸浮於稀釋劑中來臨時製造，及填充於組裝有Aptar V7泵噴霧之3 mL琥珀色玻璃瓶中。各瓶含有5 mm不鏽鋼珠以在製造期間及在投與鼻噴霧懸浮液之前幫助分散。

一個瓶將含有2.5 g放射性標記產品，其等於25次噴霧/裝置以總計4 MBq/100 μL或100 MBq/裝置。一個劑量(每鼻孔)含有 ⁹⁹Tc化合物 19 mg/100 μL放射性標記產品。

針對1期閃爍掃描術研究，已開發三種稀釋劑調配物，即，SU28、SU41及SU45，及所有三者將用於鼻懸浮液製備。此外，將測試兩種不同化合物 1粒度，各自稱作小粒度(SPS)及大粒度(LPS)。

表40中列出將於計劃之閃爍掃描術臨床研究中評價之研究醫藥產品連同其提及名稱。

表 40 成品縮略語
研究醫藥產品	於 IMPD 中提及
放射性標記化合物 1， 9 mg/鼻孔於100 µL (18 mg) SU28 ₁₀中	^99mTc SU28SPS
放射性標記化合物 1， 9 mg/鼻孔於100 µL (18 mg) SU41 ₁₀中	^99mTc SU41SPS
放射性標記化合物 1， 9 mg/鼻孔於100 µL (18 mg) SU45 ₁₀中	^99mTc SU45SPS
放射性標記化合物 1， 9 mg/鼻孔於100 µL (18 mg) SU45 ₃₀中	^99mTc SU45LPS

表41至44中提供所有四種研究醫藥產品之詳細組成。

表 41 ^99m Tc SU28SPS 之組成細節
描述	成分	% w / w	備註
API	化合物 1(d90 =約10 µm)	9.00	9.00%
稀釋劑(SU28)	檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 6.0	88.31	91.00%
甘露醇	1.59
聚氧乙烯40氫化蓖麻油(RH40)	0.46
山梨酸鉀	0.09
甲基纖維素	0.55
	總計	100.00	100.00
放射性材料	^99mTc高鍀酸鈉		總計100 MBq/裝置
封裝	Aptar VP7螺旋蓋3 ml 泵		2.5 g產品 /噴霧瓶
螺旋蓋3 ml琥珀瓶

表 42 – ^99mTc SU41SPS 之組成細節
描述	成分	% w / w	備註
API	化合物 1(d90 =約10 µm)	9.00	9.00
稀釋劑(SU41)	檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 6.0	88.40	91.00
山梨醇	1.59
聚氧乙烯35蓖麻油	0.46
山梨酸鉀	0.09
HPMC	0.46
	總計	100.00	100.00
放射性材料	^99mTc高鍀酸鈉		總計100 MBq/裝置
封裝	Aptar VP7螺旋蓋3 ml泵		2.5 g產品 /噴霧瓶
螺旋蓋3 ml琥珀瓶

表 43 ^99m Tc SU45SPS 之組成細節
描述	成分	% w / w	備註
API	化合物 1(d90 =約10 µm)	9.00	9.00
稀釋劑 (SU45)	檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 6.0	87.53	91.00
EDTA	0.18
山梨醇	2.28
聚氧乙烯35蓖麻油	0.46
山梨酸鉀	0.09
卡拉膠(Viscarin GP 109 NF)	0.46
	總計	100.00	100.00
放射性材料	^99mTc高鍀酸鈉		總計100 MBq/裝置
封裝	Aptar VP7螺旋蓋3 ml泵		2.5 g產品 /噴霧瓶
螺旋蓋3 ml琥珀瓶

表 44 ^99m Tc SU45LPS 之組成細節
描述	成分	% w / w	備註
API	化合物 1(d90 =約30 µm)	9.00	9.00
稀釋劑(SU45)	檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 6.0	87.53	91.00
EDTA	0.18
山梨醇	2.28
聚氧乙烯35蓖麻油	0.46
山梨酸鉀	0.09
卡拉膠(Viscarin GP 109 NF)	0.46
	總計	100.00	100.00
放射性材料	^99mTc高鍀酸鈉		總計100 MBq/裝置
封裝	Aptar VP7螺旋蓋3 ml泵		2.5 g產品 /瓶
螺旋蓋3 ml琥珀瓶

開發 ⁹⁹鍀放射性標記化合物 19%鼻噴霧懸浮液用於有限臨床評價。其將僅用於建議之1期臨床藥物-閃爍掃描研究，目標為證明使用噴霧泵(Aptar VP7)以鼻噴霧形式遞送化合物 1之能力。該Aptar VP7噴霧泵為高度有效預壓縮鼻噴霧泵，其確保歷經廣泛劑量體積(25 µl至130 µl)之一致噴霧性能且適用於液體溶液、懸浮液及黏性藥物調配物。該Aptar VP7噴霧泵由以下組成：(1)噴霧泵(VP7AE/100；螺紋18/415)，(2)致動器(232 NA/B/R致動器ASM)；及(3) PP夾。圖 22及圖 23中提供VP7噴霧泵之示意圖。

針對研究醫藥產品99Tech化合物 19%鼻噴霧懸浮液，目標劑量體積為100 µl。

選擇原料藥化合物1經由鍀氣之放射性標記作為較佳放射性標記方法，證明原料藥之高結合親和力，表明化合物 1原料藥於患者投與後之追蹤，包括沉積之噴霧粒子於鼻咽內之定位將可在γ閃爍掃描術期間獲得。

進行驗證試驗以確保 ^99mTc SU28 _SPS、 ^99mTc SU41 _SPS、 ^99mTc SU45 _SPS及 ^99mTc SU45 _LPS之放射性標記對性能不具有任何顯著影響。

由於放射性同位素 ^99mTc之短半衰期(約6 h)，調配物 ^99mTc SU28 _SPS、 ^99mTc SU41 _SPS、 ^99mTcSU45 _SPS及 ^99mTc SU45 _LPS將在投與之前之12小時內製造。

化合物 1 (API) 之放射性標記程序：放射性標記製程涉及鍀氣粒子與API乾粉末之物理締合。高鍀酸鈉(Na ⁺TcO ₄ ^-)將用作用於鍀氣發生器之所需放射性核素。其呈液體形式接收及於鍀氣發生器中處理以產生經 ^99mTc標記之碳奈米粒子。此等粒子包括包裹於多個碳層中之 ^99mTc之六角形扁平晶體使得 ^99mTc金屬被保護遠離環境，因此防止其氧化及形成高鍀酸鹽。將放射性標記 ^99mTc高鍀酸鈉裝載至碳坩堝及放入鍀氣發生器中，其中在高溫下創造放射性霧化粒子。使用真空泵將此等粒子透過含有API乾粉末之室吸入。採用6%乙二胺四乙酸(EDTA)溶液用作藉由螯合非吸附之鍀氣粒子之阱。

將API之三個等分試樣放射性標記以製造所需至多四個裝置/研究日。藉由於鉛遮罩後之密封艙內使用旋轉5分鐘手動混合將所有放射性標記之API等分試樣(總計3個)組合。使用Capintec劑量校準器記錄總放射性劑量。

將API (放射性標記)及稀釋劑連同幫助不溶性API之分散之5 mm不鏽鋼珠於鼻噴霧泵/裝置中組合。使用Turbula混合器在設置為3之速度下進行產品之混合。

各放射性標記之鼻噴霧泵/裝置之實際及預測(在排定給藥時間)之放射性標記劑量係在製造期間使用劑量校準器測定。個別放射性標記產品(2500 mg於噴霧泵中)將在授權人員之直接監督下按照試驗參與者製備用於研究中及經歷最終QP釋放。

因為在臨床研究期間，於12小時時間框架內製造及投與放射性標記樣品，所以延長之QC測試不可在針對給藥製造之產品上進行，因此，從事驗證工作以提供建議之放射性標記方法將允許滿足臨床研究目標及樣品可重複製造之信任。

製程驗證。針對驗證研究，手動製備放射性標記之藥物產品之四種小規模調配物。同時，將使用上述相同製造製程，但是排除放射性標記製程部分之藥物產品之四種小規模非放射性標記調配物在相同現場手動重新構成為放射性標記調配物。

為確認放射性材料含量作為適宜標誌物以使用γ閃爍掃描術歷時最多12小時之時期跟蹤材料於鼻腔中之定位，在驗證期間將放射性標記藥物產品、視作對放射性標記製造製程關鍵之製程參數及藥物品質登記在案，如表45中所概述。

表 45 放射性標記產品之測試參數
品質屬性	接受標準	測試方法
放射性標記及非放射性標記之懸浮液9 mg / 100 μl。SU28、SU41及SU45 (具有小及大PSD DS二者)於3 ml琥珀色Aptar VP7泵噴霧裝置中
外觀/再分散性	白色至灰白色，視覺上均勻，低黏度懸浮液。可存在液體之透明層之沉降，其容易在振盪下再分散	視覺檢查
外觀 /封裝描述	配備有Aptar Vp7噴霧泵及蓋之琥珀色玻璃3 ml瓶	視覺檢查相對於參考主要封裝
於啟動後之平均遞送劑量	基於標籤聲明75至125重量%範圍 (mg)	HPLC
於啟動後之平均噴霧重量	基於標籤聲明於75至125重量%範圍(mg)內	重量檢查
藉由API (350mg)之總放射性標籤攝取	30至200 MBq	Capintec™劑量計
在TOD時之放射性標記劑量/產品	10至100 MBq	Capintec™劑量計
在TOD時之放射性標記劑量/噴霧	0.8至4 MBq	Capintec™劑量計
基於噴霧重量之啟動噴霧次數	4次噴霧	重量檢查

此外，為證明放射性標記程序不改變產品性能及藥物品質，表46中概述在驗證研究期間在非放射性標記調配物及「冷卻」調配物二者上進行之測試。

表 46 「冷卻」放射性標記及非放射性標記產品之測試參數
測試	分析方法	接受標準
化合物 1識別	HPLC	獲自樣品製備之化合物 1峰之滯留時間係於獲自參考物製備之化合物 1峰之滯留時間的± 2%內
化合物 1含量(含量均勻性)	HPLC	90.0至110.0%標籤聲明
化合物 1相關物質	HPLC	針對所有相關物質報告0.05%或更大之RRT及% w/w 任何非指定降解產物NMT 0.30% w/w 總雜質NMT 3.0% w/w
宏觀外觀	視覺	白色至灰白色，視覺上均勻，低黏度懸浮液可存在液體之透明層之沉降，其容易在振盪下再分散，以得到視覺上均勻懸浮液
顯微鏡觀察	顯微鏡	報告結果
表觀pH	pH計	自5.5至6.5
滲透壓	滲透計	報告結果
粒度	雷射繞射	報告結果
小滴尺寸	雷射繞射	報告結果
遞送之劑量均勻性*	DUSA	75.0至125.0%標籤聲明
於啟動後之平均噴霧重量*	重量檢查	基於密度及9%標籤聲明，75.0至125.0%範圍
微生物品質測試*
總好氧微生物計數(TAMC)，CFU/g	Ph.Eur. 2.6.12 USP＜61＞	≤10 ²CFU/g或CFU/mL
總酵母菌及黴菌計數(TYMC)，CFU/g	Ph.Eur. 2.6.13 USP＜61＞	≤10 ¹CFU/g或CFU/mL
金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)	Ph.Eur. 2.6.13 USP＜62＞	於1 g或1 mL中不存在
銅綠假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)	Ph.Eur. 2.6.13 USP＜62＞	於1 g或1 mL中不存在

* 僅在非放射性標記之調配物上進行測試。

藉由化合物 1 原料藥之放射性攝取。表47中顯示藉由350 mg之化合物 1原料藥等分試樣之總放射性標記攝取的結果。

表47 藉由API 攝取之總放射性標記劑量(MBq)
產品描述	藉由原料藥攝取之總放射性標記劑量(MBq)
^99mTc SU28 _SPS	42.5至123
^99mTc SU41 _SPS	75.5至91.5
^99mTc SU45 _SPS	37.1至58.1
^99mTc SU45 _LPS	150.7至190.6

結果證明發現藉由原料藥之總放射性標記劑量攝取於37.1至190.6 MBq/化合物 1原料藥等分試樣(350 mg)之範圍內。

放射性標記劑量均勻性評價。表48中將噴霧產品在遞送時(TOD)之放射性標籤均勻性之結果(於啟動後之平均遞送劑量/100 µl)製成表格。

表 48 經配送產品在 TOD 時之平均放射性標記劑量 (MBq) ( 平均 N=10)
產品描述	在 TOD 時之平均放射性標記劑量 (MBq)	SD
^99mTc SU28 _SPS	1.510	0.067
^99mTc SU41 _SPS	1.262	0.034
^99mTc SU45 _SPS	0.861	0.185
^99mTc SU45 _LPS	3.099	0.070

結果證實，觀察到約0.9至3.1 MBq之平均放射劑量。觀察到之平均放射性標記劑量之差異可係因為不同原料藥PSD或具有變化密度之稀釋劑。因此建議在TOD時0.8至4 MBq/100 µl噴霧之規格。

表49中將在TOD時裝置中之平均放射性標記劑量(2.5 g產品/3 mL噴霧瓶)製成表格。

表 49 在 TOD 時平均放射性標記總劑量 / 裝置 (N=4 平均值 )
產品描述	在 TOD 時之平均放射性標記劑量 (MBq)	SD
^99mTc SU28 _SPS	31.70	1.66
^99mTc SU41 _SPS	27.25	1.36
^99mTc SU45 _SPS	18.32	1.68
^99mTc SU45 _LPS	65.3	4.59

觀察到18至65 MBq之範圍內之在TOD時之總放射劑量/裝置。因此，將規格設置為在TOD時10至100 MBq/裝置。

啟動噴霧。啟動噴霧之次數藉由記錄各致動之配送重量及當值於期望範圍內時建立來證實。需要啟動以自泵及致動器管移除空氣，用準備給藥之調配物替代。不意欲將初始致動給藥，因為其配送低產品重量，該等重量在含有9 mg化合物 1原料藥之75至125%標稱噴霧重量外(產品密度依賴性)。表50中顯示產品之啟動噴霧之次數及相關配送重量。

表 50 啟動噴霧檢查
產品	放射性標記產品	非放射性標記產品
^99m Tc SU28SPS	^99m Tc SU41SPS	^99m Tc SU45SPS	^99m Tc SU45LPS	SU28SPS	SU41SPS	SU45SPS	SU45LPS
初始	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
噴霧1	4.00	4.00	0.00	0.24	0.00	0.00	0.83	0.35
噴霧2	19.94	19.94	0.16	-0.08	14.00	0.00	0.29	-0.10
噴霧3	95.40	95.40	70.04	67.3	84.90	17.70	55.84	69.16
噴霧4	-	-	113.79	112.19	-	97.40	114.34	113.45
啟動噴霧之次數	3	3	4	4	3	4	4	4

因此測定所需啟動重量之次數為≥ 4。

平均遞送劑量重量評價。表51中呈現於啟動噴霧後進行之放射性標記及非放射性標記產品劑量檢查及數據。

表 51 於啟動噴霧後之平均遞送劑量重量 (n = 10)
產品描述	放射性標記	平均配送重量 (mg)	SD
放射性標記產品
^99mTc SU28 _SPS	Y	113.64	4.93
^99mTc SU41 _SPS	Y	114.82	2.52
^99mTc SU45 _SPS	Y	99.69	22.40
^99mTc SU45 _LPS	Y	120.37	2.83
非放射性標記產品
SU28 _SPS	N	105.15	7.87
SU41 _SPS	N	113.74	4.66
SU45 _SPS	N	113.72	4.71
SU45 _LPS	N	115.97	7.52

觀察到平均配送/遞送重量針對放射性標記之 ^99mTc SU45 _SPS與 ^99mTc SU28 _SPS、 ^99mTc SU41 _SPS及 ^99mTc SU45 _LPS相比更低且更可變；然而，結果落入預期範圍內。此等於SU45稀釋劑中之預期平均配送重量(103.30 mg)之96.50%。非放射性標記之SU45SPS數據係於趨勢內。

於啟動後之平均遞送劑量 ( 含量均勻性 ) 評價。當正確致動裝置時，遞送量為自對使用者可得之藥物裝置射出之藥物的量。遞送之劑量均勻性(DDU)藉由將測試裝置發射至含有過濾器之劑量單元採樣裝置(DUSA)中來量測。然後將在過濾器上捕獲之活性藥物溶解於溶劑中及使用與針對化合物 1識別所用相同之HPLC分析方法分析。表52中顯示放射性標記及非放射性標記產品之平均遞送劑量(於啟動後)，n=10。

表 52 使用含量均勻性之平均遞送劑量
產品描述	放射性標記	CU 值 (%)	標籤聲明 / 100 µl	預測之原料藥給藥劑量 (mg)*
放射性標記之產品 ( 於衰變後 )
^99mTc SU28 _SPS	Y	103.43	9.31	9.91
^99mTc SU41 _SPS	Y	105.78	9.52	10.00
^99mTc SU45 _SPS	Y	107.47	9.67	8.69
^99mTc SU45 _LPS	Y	108.28	9.75	10.49
非放射性標記之產品
SU28 _SPS	N	107.89	9.71	9.17
SU41 _SPS	N	107.81	9.70	9.91
SU45 _SPS	N	108.19	9.74	9.91
SU45 _LPS	N	108.81	9.79	10.10

觀察到於啟動後之平均遞送劑量針對放射性標記之 ^99mTc SU45 _SPS與 ^99mTc SU28 _SPS、 ^99mTc SU41 _SPS及 ^99mTc SU45 _LPS相比稍微更低；然而，結果落入預期範圍內。此等於9 mg/100 µL之理論劑量之96.33%。

為了證實放射性標記程序不改變產品品質及性能，表53中進行及概述在非放射性標記產品相對於「冷卻」產品之性質/特徵之間之比較。表 53 – 在非放射性標記之產品相對於「冷卻」產品之性質 / 特徵之間之比較

測試	接受標準	非放射性標記之材料 *	「冷卻」調配物 *
SU28 _SPS	SU41 _SPS	SU45 _SPS	SU45 _LPS	^99m Tc SU28 _SPS	^99m Tc SU41 _SPS	^99m Tc SU45 _SPS	^99m Tc SU45 _LPS
化合物 1識別	獲自樣品製備之化合物 1峰之滯留時間係於獲自參考物製備之化合物 1峰之滯留時間之 ± 2%內	符合	符合	符合	符合	符合	符合	符合	符合
化合物 1含量 (含量均勻性)	90.0至110.0%標籤聲明	99.9	99.7	100.3	92.9	97.0	99.7	101.5	98.4
化合物 1相關物質	針對所有相關物質報告0.05%或更大之RRT及% w/w	RRT=1.05: 0.11%	RRT=1.05: 0.11%	RRT=1.05: 0.11%	RRT=1.05: 0.10%	RRT=1.05: 0.11%	RRT=1.05: 0.11%	RRT=1.05: 0.11%	RRT=1.05: 0.09%
	任何未指定之降解產品 NMT 0.30% w/w				RRT=1.43: 0.16%
	總雜質NMT 3.0% w/w	0.11%	0.11%	0.11%	0.26%	0.11%	0.11%	0.11%	0.09%
宏觀外觀	白色至灰白色，視覺上均勻，低黏度懸浮液可存在液體之透明層之沉降，其容易在振盪下再分散以得到視覺上均勻懸浮液	符合	符合	符合	符合	符合	符合	符合	符合
表觀pH	自5.5至6.5	6.1	6.4	6.1	6.0	6.2	6.2	6.1	6.1
遞送之劑量均勻性	75.0至125.0%標籤聲明	95.7至100.5	98.9至101.3	95.4至100.2	80.5至101.7
於啟動後之平均噴霧重量	基於密度及9%標籤聲明，75.0至125.0%範圍	110.7	109.0	111.7	115.9**
微生物品質測試
總好氧微生物計數(TAMC)，CFU/g	≤10 ²CFU/g或CFU/mL	≤ 10 ¹CFU/mL	≤ 10 ¹CFU/mL	≤ 10 ¹CFU/mL	≤ 10 ¹CFU/mL
總酵母菌及黴菌計數(TYMC)，CFU/g	≤10 ¹CFU/g或CFU/mL	≤ 10 ¹CFU/mL	≤ 10 ¹CFU/mL	≤ 10 ¹CFU/mL	≤ 10 ¹CFU/mL
金黃色葡萄球菌	於1 g或1 mL中不存在	於1 mL中未分離	於1 mL中未分離	於1 mL中未分離	於1 mL中未分離
銅綠假單胞菌	於1 g或1 mL中不存在	於1 mL中未分離	於1 mL中未分離	於1 mL中未分離	於1 mL中未分離
表徵測試
顯微鏡觀察	報告結果	可見藥物顆粒	可見藥物顆粒	可見藥物顆粒	可見藥物顆粒	可見藥物顆粒	可見藥物顆粒	可見藥物顆粒	可見藥物顆粒
滲透壓	報告結果	289 mOsm/kg	288 mOsm/kg	338 mOsm/kg	344 mOsm/kg	293 mOsm/kg	296 mOsm/kg	349 mOsm/kg	352 mOsm/kg
粒度	報告結果	D90 – 10.02 µm	D90 – 17.70 µm	D90 – 12.17 µm	D90 – 33.03 µm	D90 – 7.28 µm	D90 – 15.07 µm	D90 – 8.70 µm	D90 – 32.72 µm
小滴尺寸	報告結果	89.17 ± 4.53 µm	953.05 ± 200.85 µm	726.06 ± 254.40 µm	824.26 ± 201.26 µm	126.36 ± 55.98 µm	763.28 ± 201.12 µm	602.27 ± 142.41 µm	689.25 ± 161.06m

4.5.8.1 研究方案

此為於8名健康男性及女性志願者中之單中心開放標籤四臂交叉研究以評估經鼻遞送之化合物 1之四種調配物之單劑量。參與者將訪視現場6次，包含篩選及隨訪。第一次治療投與將於篩選之28天內發生。各給藥時機將由最少3天洗出期分離。隨訪將不早於參與者之最後治療訪視後7天且不晚於14天發生。圖 28中描述試驗設計。各治療將用鍀-99 (99mTc)放射性標記及將使用γ相機跟蹤投與後行為。γ閃爍掃描技術為評價醫藥劑型之活體內性能之有價值工具。閃爍掃描為提供調配物之沉積及移動之資訊的非侵入性程序。放射性負載係最低，及所有程序經良好建立。閃爍掃描分析將用於使鼻腔內之放射性標記產品之沉積可視化及監測滯留時間。此研究將鼻閃爍掃描成像與針對PK分析之血液採樣組合以評估化合物 1之新穎鼻調配物之行為。 4.5.8.2 目標及終點

主要目標：評價18 mg化合物 1之單劑量之4種不同調配物經由鼻投與於健康男性及女性成人參與者中之安全性及耐受性。

主要終點： •因治療引起之不良事件(包含SAE)之發生率、類型、時間、嚴重度及相關性 •在基線時、在各劑量後24小時及在隨訪時之安全性血液 •在基線時及在隨訪時之尿液分析 •在基線時、在給藥後預定時間點及在隨訪時之12導聯ECG (HR、QRS及QTc間隔) •在基線時、在給藥後預定時間點及在隨訪時之生命徵兆 •如在篩選時、治療訪視及隨訪時所評估的身體檢查之臨床上顯著變化。

次要目標： •經由閃爍掃描術評估化合物 1之4種不同調配物於經由鼻投與18 mg之單劑量後之行為。 •測定化合物 1之4種不同調配物於經由鼻投與18 mg之單劑量後之血漿藥物動力學。

次要終點： •放射性標籤於鼻腔內隨時間之定位 •放射性標籤於鼻腔內隨時間之相對量(其中在時間0時之量經表述為100%)。 •放射性標籤於鼻腔內滯留之總持續時間 •針對生物學分析在指定時間點測定樣品之下列PK參數：最大濃度(C _max)、最大濃度之時間(T _max)、滯後時間(T _lag)、自時間0至24小時之曲線下面積(AUC _last)、自時間0至無窮之曲線下面積(AUC _0-inf)、終末一階速率常數(K)及終末消除半衰期(T _1/2)。 4.5.8.3 研究群體

於此概念驗證研究中將募集總計8名健康男性及女性志願者，目標為具有至少6名可評價參與者(可評價參與者為接受所有4個劑量者)。必須確保其未患有任何顯著急性或慢性鼻病症，該等病症可影響閃爍掃描術沉積及滯留數據之有效性。將在各治療訪視時評估此。將排除具有大於32 kg/m ²之BMI之任何參與者，因為由骨、肌肉、其他器官及軟組織引起之遮罩將減弱γ射線。

納入標準：僅若所有下列標準適用，則參與者有資格包含於該研究中： 1.年齡——年齡介於18歲與65歲之間(含)。 2.體重及身體質量指數(BMI)——BMI介於18與32 kg/m²之間(含)。 3.依從性——理解且願意、能夠及可能遵從所有研究程序及限制。 4.知情同意書——證明理解該研究且願意參與，如由在任何試驗相關活動之前獲得之自願書面知情同意書(簽字且註明日期)所證明 5.一般健康——基於醫療史、身體檢查(包含鼻檢查)、生命徵兆、12導聯ECG及臨床實驗室安全性測試之結果之健康(如由研究者所測定) 6.鼻噴霧之耐受性——證明在篩選訪視時耐受鼻噴霧投與至各鼻孔之能力，如由研究者所評估。研究者或適當熟習指定人員可投與至多最多三個劑量之0.9%鹽水(一個劑量= 100 µL於鼻孔中)。耐受此之能力將藉由研究者判斷及登記在案。一個噴霧於各鼻孔中之最小耐受應達成。 7.家庭計劃/避孕 i.男性參與者：若男性參與者同意在研究幹預期期間及於研究幹預之最後劑量後至少90天同意下列，則其有資格參與： •避免捐獻精子PLUS，以下任一者： •避免異性性交作為其較佳及通常生活方式(長期持續禁慾)且同意保持禁慾或 •當與目前未懷孕之有生育潛力之婦女性交時，必須同意使用男用避孕套，與女性伴侶一起使用每年具有＜ 1%之失敗率之另外高效避孕方法。 ii.女性參與者：若女性參與者未懷孕或非正在哺乳且下列條件中之一者適用，則其有資格參與： •為不具有生育潛力之婦女(WONCBP)或 •為WOCBP且在研究幹預期期間及至少直至研究隨訪使用高效(每年具有＜ 1%之失敗率)，具有低使用者依賴性之避孕方法。研究者應評價與研究幹預之第一劑量相關之避孕方法失敗(例如，不依從，最近開始)之潛力。

排除標準。在資格評估期間滿足下列標準中之任一者之參與者將自試驗參與排除： a.醫療史 i.目前或恢復疾病/病狀，該疾病/病狀根據研究者之意見可影響研究進行；參與者由於參與之安全性；及/或參與者完成研究或實驗室評估之能力(包括但不排除枯草熱、鼻炎、哮喘、暈厥或高血壓史)。 ii.嚴重或不穩定精神病之目前或相關先前史，該精神病可需要治療或使參與者不能完全完成該研究或呈現來自研究藥物或程序之過度風險。 iii.在第一次給藥之前之3個月內具有由研究者判斷為臨床上顯著之任何疾病(例如，活動性過敏、發熱、高敏反應)。 iv.在篩選時在正常範圍外且由PI或具有醫學資格之指定人員認為臨床上顯著之血液學或生物化學血液測試。 v.由研究者認為致使志願者不適合該研究之臨床上顯著身體檢查或臨床上顯著研究(包含在篩選時及在治療臂期間進行之彼等)。 vi.量測之體溫＞38℃ (在篩選或給藥訪視時) vii.於第一次給藥之前之2週內鼻炎(開始或終止治療)及/或鼻塞。 viii.表明經HIV、Hep. B (HbsAg陽性)或HCV急性或慢性感染之陽性血清學。 ix.來自任何原因之肝炎史，除了於第一劑量之前之3個月內解決之A型肝炎。 x.在篩選時或在治療訪視時之COVID-19橫向流動測試陽性。 xi. 12導聯ECG上之延長之經校正之QT間隔(係藉由Fridericia及Framingham公式計算)，係藉由任一計算藉由QTc ＞ 460 (女性)及450 (男性) msec所定義 b. 藥療i.在第一及/或任何後續給藥之前之2週內使用鼻噴霧、沖洗或灌洗。除了在篩選時投與以測試耐受性之鹽水鼻噴霧及按照符合方案投與之任何鼻噴霧劑量。 ii.參與者在化合物 1之第一劑量之前之14天(或5個半衰期，以較長者為準)內被安排服用處方藥，其根據研究者之意見將幹預研究程序或折中安全性。 許可之處方藥為口服 / IM / 可植入避孕藥。iii.參與者於第一劑量之前之48小時內被安排服用非處方(OTC)藥物，包括維生素、益生菌(pro)及益生元及天然或草藥，除非由研究者批准。 c. 酒精 / 物質濫用i.最近酒精或其他物質濫用史(於最後幾年內)。 ii.先前規則/習慣性使用吸入性娛樂藥物 iii.參與者具有大於14個單位之平均每週酒精攝入。 iv.參與者在篩選時或在給藥評價之前具有尿液藥物濫用測試陽性。 v.參與者在篩選時或在給藥評價之前具有呼吸酒精測試陽性。(呼吸測試可在研究者裁量下於第一次測試之5分鐘窗口內重複一次) d. 吸煙i.參與者最近已停止吸煙或電子煙(小於3個月) ii.參與者目前為吸煙者、吸電子煙者或含有尼古丁產品之使用者。 iii.參與者在篩選時或在給藥評價之前具有尿液可替寧(cotinine)測試陽性。 4.5.8.4 研究幹預。

將對參與者投與下列治療(表54)： a.治療1：含9 mg化合物1之100 µL SU28 ₁₀之2次投與(於各鼻孔中一次噴霧= 18 mg之總劑量) b.治療1：含9 mg化合物1之100 µL SU45 ₁₀之2次投與(於各鼻孔中一次噴霧= 18 mg之總劑量) c.治療1：含9 mg化合物1之100 µL SU41 ₁₀之2次投與(於各鼻孔中一次噴霧= 18 mg之總劑量) d.治療1：含9 mg化合物1之100 µL SU45 ₁₀之2次投與(於各鼻孔中一次噴霧= 18 mg之總劑量)

於此研究中不計劃參考產品。在給藥時，產品將經放射性標記以含有最多2 MBq ^99mTc/噴霧(最多總計4 MBq)。經放射性標記之鼻噴霧將藉由研究現場人員之授權成員投與及投與由臨床工作人員之第二成員見證。PI或醫學勝任指定人員將在現場直至給藥及給藥後4小時。針對各治療訪視之剩餘部分，PI或醫學指定人員將隨時待命。

參與者將於直立姿勢給藥，然後必須在給藥後立即躺下來。參與者保持仰臥位或可抬高回至與水平面成45°角持續給藥後18小時。上廁所及食物攝取除外。

表54 – 待投與之研究幹預
幹預名稱	治療1	治療2	治療3	治療4
調配物( 稀釋劑)	SU28	SU45	SU41	SU45
化合物1 粒度(D90)	＜10 µM	＜10 µM	＜ 10µM	＜35 µM
幹預描述	單劑量18 mg經由鼻噴霧	單劑量18 mg經由鼻噴霧	單劑量18 mg經由鼻噴霧	單劑量18 mg經由鼻噴霧
類型	於噴霧泵中之鼻微量懸浮液	於噴霧泵中之鼻微量懸浮液	於噴霧泵中之鼻微量懸浮液	於噴霧泵中之鼻微量懸浮液
劑量調配物	用於鼻投與之液體	用於鼻投與之液體	用於鼻投與之液體	用於鼻投與之液體
單位劑量強度	9 mg/100 µL	9 mg/100 µL	9 mg/100 µL	9 mg/100 µL
劑量水平	1次噴霧100 µL於各鼻孔中，單劑量	1次噴霧100 µL於各鼻孔中，單劑量	1次噴霧100 µL於各鼻孔中，單劑量	1次噴霧100 µL於各鼻孔中，單劑量
投與途徑	鼻	鼻	鼻	鼻

於活動時程表(SOA；表55)中概述研究程序、其時間及其允許之時間窗口。遵從研究設計要求(包含SoA中指定之彼等)針對研究進行係必需且所需。表 55 – 活動時程表

程序

篩選

治療訪視 1 、 2 、 3 、 41

隨訪或 E/D 訪視

註釋 E/D = 提前停藥

天

上至-28

1

2

於最後劑量之7至14天內

給藥後之時間 ( 分鐘 [ ’ ] / h) 假設劑量為約或小於 2 pm

-

-2

-1

0

10’

15’

30’

45’

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

18

24

-

知情同意

X

准許進入單元/招募

X

離開單元

X

門診訪視

X

參與者評價

納入/排除

X

資格評估

X

人口統計學

X

身高及體重

X

完整身體檢查(包含在篩選時之鼻檢查)

X

簡單身體檢查，包含鼻檢查

X

參見第 8.2.1 節

相關醫學史(包含物質使用)

X

物質：[藥物、酒精、尼古丁]

高度敏感血清OR 尿液妊娠測試(僅WOCBP)

X

[參考第 8.2.5 節關於時間點之妊娠測試說明]

尿液藥物可替寧及呼吸酒精篩選測試

X

COVID-19 (橫向流動) 測試

X

HIV、B及C型肝炎篩選

X

安全血液之實驗室測試

X

與24小時PK樣品同時取得24小時安全血液。

尿液分析

X

12-導聯ECG

X

+/- 15 min

生命徵兆

X

+/- 15 min

伴隨藥物史

X

研究特定程序

研究幹預/ 研究藥物之投與

X

閃爍掃描成像

　---　

X

動態閃爍掃描成像將在給藥後0至10分鐘進行，接著15、30及45分鐘靜態成像，然後自給藥後1小時至最多10小時每小時成像。針對在給藥後至多60分鐘取得之圖像，排定時間之許可窗口+/- 2 min。針對介於1與10小時之間之成像+/- 5 min。

PK血液採樣

X

於給藥前1小時內取得樣品，然後在指定時間點具有+/-5 min許可窗口。

AE評估

X

　------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------　

X

4.5.8.5 研究評估

篩選訪視。必須完成且審查所有篩選評價以證實潛在參與者滿足所有資格標準。PI將維持篩選日誌以記錄篩選之所有參與者之細節及證實資格或記錄篩選失敗之原因(如適用)。若實驗室測試結果於正常範圍外且認為CS或若存在利用樣品之技術問題，則可在PI或醫學勝任指定人員之裁量下重複測試。

治療訪視。在各治療訪視時，PI或適當勝任指定人員將藉由證實參與者仍滿足以上進入標準來評估參與者針對研究之持續資格。亦將在各治療訪視時進行尿液藥物濫用測試、呼吸酒精測試、尿液可替寧測試、尿液妊娠測試(於WOCBP中)、COVID-19橫向流動測試及生命徵兆(血液、溫度及心率)以證實持續資格。所有評估之結果將藉由PI或醫學勝任指定人員評論。

在治療訪視時，自到達現場直至離開，參與者將不被允許任何食物或飲料，除了由研究現場工作人員提供之彼等。安全性血液樣品將在各治療訪視時在離開之前(在給藥約24小時後)取得。於各訪視後，可出於安全原因或針對利用樣品之技術問題取得重複或未排定之樣品。

參與者將在各治療訪視時在給藥前約2小時到達現場。給藥將在各治療訪視時在下午早些時候。參與者必須在給藥後立即躺下來直至給藥後18小時。在第1天提供午餐及晚餐及在各治療訪視之第2天提供午餐。水、去咖啡因茶及去咖啡因咖啡在整個訪視中除了在排定ECG之前30分鐘可隨意使用。

所有閃爍掃描圖像將利用參與者於仰臥位取得。動態成像將在給藥10分鐘後立即進行，接著靜態成像直至最多給藥後10小時。成像將在SoA中指定之時間點進行。用於PK分析之血液樣品將按照SoA在指定時間取得直至給藥後24小時。用於臨床實驗室測試之安全血液將在治療訪視時在離開之前取得。

ECG及生命徵兆量測將按照SoA在整個治療訪視中在特定時間點發生。ECG及生命徵兆之可接受時間窗口為自方案指定時間點+/- 15分鐘。PI或醫學勝任指定人員認為臨床上顯著之異常發現(除了在篩選時)將記錄為AE或SAE。

一旦參與者已完成所有研究程序及在訪視期間觀察到之任何AE已經解決或記錄用於隨訪，就使其自研究現場離開。參與者將在各治療訪視期間停留於研究現場內之最大時間為約26小時。

隨訪。研究後隨訪將於最後一次到達研究現場7至14天後發生。此隨訪將由以下組成：重複身體檢查；評估生命徵兆；收集血液及尿液樣品(在此等樣品上進行之測試將與篩選訪視之測試相同，除了不進行COVID-19橫向流動、可替寧及藥物濫用)及ECG。參與者亦將被詢問其自從最後一次治療訪視是否經歷任何AE或是否對伴隨藥物具有任何變化。於隨訪後，可出於安全原因或針對利用樣品之技術問題取得重複或未經排定之樣品。

閃爍掃描成像。在治療訪視時，各參與者將具有貼在左太陽穴及左乳突之含有最多 0.02 MBq ^99mTc之外部解剖標誌物以允許連續圖像之精確比對。成像將在給藥後下列時間點取得：自0至10分鐘動態成像，接著在15、30分鐘、45分鐘、1、2、3、4、5、6、7、8、9及10小時靜態成像。若由研究工作人員認為適宜，例如，在兩個或更多個連續圖像上於鼻腔內不存在殘留放射性標籤之證據，則可提前停止成像。

出於安全原因、不足圖像品質或相機技術問題在PI之裁量下可擷取另外圖像。此必須於適用原始檔案/eCRF中完全登記在案。成像之時間可在研究過程期間基於新近可得數據改變。

實際成像時間將與排定時間一起記錄於原始檔案中。實際時間將以24小時形式記錄。針對超出在介於0與60分鐘之間取得之圖像之排定時間大於±2分鐘及超出在介於1與10小時之間取得之圖像之排定時間大於+/-5分鐘取得之任何圖像應提供解釋。

閃爍掃描圖像將使用WebLink圖像分析程式分析。該等圖像將藉由兩個訓練之分析評估。在適宜之情況下，將記錄下列參數： •鼻腔內之放射性標籤在各時間點之定位 •鼻腔內之放射性標籤隨時間推移之相對量

將時間記錄為在第一次觀察到終點時之圖像與先前圖像之間之中點時間。

藥物動力學測量。樣品將用於評價化合物 1之PK。將各血漿樣品分成2個等分試樣(針對PK及備份各1個)。PK之目標特徵為：C _max、T _max、T _lag、AUC _last、AUC _0-inf、K及T _1/2。

在各治療訪視時，藉由適宜訓練現場工作人員使用留置插管或藉由靜脈穿刺在適宜時間點抽取血液樣品以允許血漿中之化合物 1濃度之評估，如SoA中所指定。在各時間點取得之總血液體積將於研究專用實驗室手冊中描述。

於給藥之前之1小時內取得給藥前血液樣品。然後如下以指定間隔抽取血液樣品：在給藥後15分鐘、30分鐘、45分鐘、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、18及24小時。

實際樣品時間(採樣時間)應與期望時間一起記錄在原始檔案上且應在採樣時或於採樣後儘可能快進入。實際時間必須以24小時形式記錄。針對在設置採樣時間外取得之任何血液樣品必須提供解釋。將認為可接受血液採樣時間為目標時間± 5分鐘。採樣之時序可在研究過程期間基於新近可得數據改變(例如，以獲得更接近於血漿濃度峰值之時間之數據)以確保適當監測。

該研究將證明含有化合物1之調配物經由鼻投與至健康成人參與者之安全性及耐受性。該研究亦將證明鼻腔內之放射性標籤隨時間推移之定位。 5. 等效物及以引用的方式併入

雖然所提供發明已參考較佳實施例及各種替代實施例特別顯示及描述，但是熟習相關技術者應瞭解，其中可在不背離所提供發明之精神及範圍下作出形式及細節之各種變化。

出於所有目的，於本說明書主體內引用之所有參考文獻、發表之專利及專利申請案之全文係以引用的方式併入本文中。特定言之，美國臨時專利申請案第63/586,254號(2023年9月28日申請)、2023年10月17日申請之UK公開案第2315863.7號、及美國臨時專利申請案第63/599,900號(2023年11月16日)之全文係以引用的方式併入本文中。

1:儲液器 2:頸 5:緊固環 9:密封件 10:泵 11:泵主體 12:上端邊緣 20:活塞 30:致動器桿 40:套圈 50:密封件

本發明之此等及其他特徵、態樣及優點將關於下列描述及附圖變得更佳理解，其中：

圖 1為以下實例1中所述之2期臨床試驗之研究設計的示意圖。

圖 2繪製實例1中所述之臨床試驗之符合方案(PP)群體之呼吸中止低氧指數(AHI)自基線的平均變化(+/- 95%信賴區間)。

圖 3為實例1中所述之臨床試驗之符合方案(PP)群體之AHI之個別值的曲線圖。

圖 4顯示於經麻醉豬模型中20 µg/kg團式注射及12.5 µg/kg/h輸注奧昔布寧(oxybutynin)之IV投與，接著1 mg/kg托莫西汀(atomoxetine)團式注射及275 µg/kg/h輸注4小時之IV投與對上呼吸道塌陷性的效應。

圖 5顯示於經麻醉豬模型中0.3 mg (400 µl/鼻孔)實例4中之化合物 1溶液調配物之鼻投與對上呼吸道塌陷性的效應。

圖 6顯示於經麻醉豬模型中12 mg (200 µl/鼻孔)實例4中之化合物 1懸浮液調配物(3% w/w)之鼻投與對上呼吸道塌陷性的效應。

圖 7顯示於經麻醉豬模型中於0.3 mg (400 µl/鼻孔)實例4中之化合物 1溶液調配物之鼻投與後之鼻腔灌洗對經麻醉豬模型之上呼吸道塌陷性的效應。

圖 8顯示於經麻醉豬模型中於3 mg (400 µl/鼻孔)實例4中之化合物 1溶液調配物之鼻投與後之鼻腔灌洗對上呼吸道塌陷性的效應。

圖 9顯示於經麻醉豬模型中於24 mg (400 µl/鼻孔)實例4中之化合物 1懸浮液調配物(3% w/w)之鼻投與後之鼻腔灌洗對上呼吸道塌陷性的效應。

圖 10顯示於經麻醉豬模型中於24 mg (400 µl/鼻孔)實例4中之化合物 1懸浮液調配物(3% w/w)之鼻投與後之鼻腔灌洗對上呼吸道塌陷性的效應。

圖 11顯示於經麻醉豬模型中於18 mg (400 µl/鼻孔)實例4中之化合物 1懸浮液調配物(2.25% w/w)之鼻投與後之鼻腔灌洗對上呼吸道塌陷性的效應。

圖 12顯示於經麻醉豬模型中在三個測試之負壓水平：‑50 cm、-100 cm及-150 cm H ₂O各者下測試之化合物 1之調配物各者之至作用起始的平均時間。

圖 13顯示於經麻醉豬模型中在三個測試之負壓水平：‑50 cm、-100 cm及-150 cm H ₂O各者下測試之化合物 1之調配物各者之作用平均持續時間。觀察期在480分鐘時結束。

圖 14 至 21顯示於經麻醉豬模型中在三個測試之負壓水平：‑50 cm、-100 cm及-150 cm H ₂O各者下測試之化合物 1之調配物之至作用起始之時間及作用持續時間的個別豬數據。

圖 22顯示用於遞送化合物 1之組合物之示例性鼻裝置。該裝置之流體配送器泵係處於靜止位置。

圖 23顯示用於遞送化合物 1之組合物之示例性鼻裝置。該裝置之流體配送器泵係處於致動位置。

圖 24顯示2期調配物(3%化合物 1)在t = 0時之代表性顯微圖像(100x及400x)。

圖 25顯示SU28 (9% (w/w)化合物 1)及SU41 (9% (w/w)化合物 1)在t=0及於40℃下儲存4週後t=4週時之代表性顯微圖像(400x)。

圖 26顯示SU40 (9% (w/w)化合物 1)及SU45 (9% (w/w)化合物 1)在t=0及於25℃及40℃下儲存4週後t=4週時之代表性顯微圖像(100x)。

圖 27顯示(自左至右) SU28、SU41、SU40及SU45之沉降速率。所有調配物含有9% (w/w)化合物 1。

圖 28顯示實例8之閃爍掃描術研究之研究設計。TV1 =治療訪視1 (SU28 ₁₀)；TV2 =治療訪視2 (SU45 ₁₀)；TV3 =治療訪視3 (SU41 ₁₀)；及TV4 =治療訪視4 (SU45 ₃₀)。所有調配物含有9% (w/w)化合物 1。

Claims

一種醫藥組合物，其包含： 2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯胺基]-甲基}-聯苯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽，及黏膜黏著性聚合物。
如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物係呈液體，諸如懸浮液之形式。
如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物係呈微粒懸浮液之形式。
如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中化合物 1係以0.1% (w/w)至20% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項4之醫藥組合物，其中化合物 1係以3% (w/w)至10% (w/w)，諸如6% (w/w)至15% (w/w)或6% (w/w)至10% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項4之醫藥組合物，其中化合物 1係以約9% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物選自聚丙烯酸衍生物、纖維素衍生物、天然聚合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)聚合物、葡聚糖聚合物、聚環氧乙烷(PEG)聚合物、熱可逆聚合物、離子反應性聚合物、聚甲基乙烯基醚及馬來酸酐之共聚物、聚乙烯醇聚合物、上述之鹽、上述之衍生物及其組合。
如請求項7之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為選自羥烷基纖維素聚合物、甲基纖維素聚合物、羧甲基纖維素(CMC)聚合物、羧甲基纖維素之鹽及其組合之纖維素衍生物。
如請求項8之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羥丙基纖維素(HPC)之羥烷基纖維素聚合物。
如請求項9之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為甲基纖維素聚合物。
如請求項7之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物選自阿拉伯膠、黃蓍膠、瓊脂聚合物、黃原膠、瓜爾膠、藻酸及藻酸鈉之共聚物、殼聚糖聚合物、果膠、卡拉膠、普魯蘭(pullulan)聚合物、改性澱粉、明膠、上述之鹽、上述之衍生物及其組合。
如請求項11之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為卡拉膠。
如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物係以0.1% (w/w)至20% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項13之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物係以0.3% (w/w)至1% (w/w)，諸如0.3% (w/w)至0.6% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物不包含微晶纖維素。
如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其進一步包含潤濕劑。
如請求項16之醫藥組合物，其中該潤濕劑選自聚山梨醇酯、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、環糊精(諸如α-、β-或γ-環糊精，包括烷基化、羥烷基化、羧基烷基化或烷氧羰基-烷基化衍生物；或單醣基或二醣基-α-、β-或γ-環糊精；單麥芽糖基-或二麥芽糖基-α-、β-或γ-環糊精或潘糖基(panosyl)-環糊精)、蓖麻油與環氧乙烷之反應產物(諸如聚氧乙烯35(polyoxyl 35)蓖麻油或聚氧乙烯40(polyoxyl 40)氫化蓖麻油)、蓖麻油、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、依地酸二鈉(edetate disodium)、N-十二烷基β-D-麥芽糖苷、山梨酸鉀、單月桂酸脫水山梨醇酯、甘油、二氧化矽、硬脂酸鎂、PEG-8月桂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) 125、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚丙二醇11硬脂基醚、聚丙二醇15硬脂基醚、月桂醇聚醚-4(laureth-4)、油酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20(cetheth-20)、單油酸鈉、月桂醇聚醚-3硫酸鈉、月桂醯肌胺酸鈉、月桂基硫酸鈉、泰洛沙泊(tyloxapol)、十三烷醇聚醚-10(trideceth-10)、月桂基硫酸銨、鯨蠟硬脂醇聚醚-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、二乙醇胺、二異丙醇胺、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二鈉、月桂基磺基琥珀酸二鈉、多庫酯鈉(docusate sodium)、月桂胺氧化物、月桂醇聚醚硫酸鹽、月桂醇聚醚-23、壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)、壬苯醇醚-40、PEG-60氫化蓖麻油、聚丙二醇、月桂醇聚醚-2硫酸鈉、月桂醇聚醚-5硫酸鈉、甲基椰油基牛磺酸鈉、硬脂醇聚醚-20(Steareth-20)、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-40及其組合。
如請求項17之醫藥組合物，其中該潤濕劑選自聚山梨醇酯、蓖麻油與環氧乙烷之反應產物及其組合。
如請求項18之醫藥組合物，其中該潤濕劑為聚山梨醇酯，其中該聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
如請求項18之醫藥組合物，其中該潤濕劑為蓖麻油與環氧乙烷之反應產物，諸如聚氧乙烯35蓖麻油或聚氧乙烯40氫化蓖麻油。
如請求項16至20中任一項之醫藥組合物，其中該潤濕劑係以0.1% (w/w)至5.0% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項21之醫藥組合物，其中該潤濕劑係以0.1% (w/w)至1.0% (w/w)，諸如0.3% (w/w)至0.6% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項1至22中任一項之醫藥組合物，其進一步包含滲透調節劑。
如請求項16之醫藥組合物，其中該滲透調節劑選自右旋糖、乳糖、氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、山梨醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羥乙基澱粉、甘胺酸、甘油、乙酸鈉、硫酸鈉及其組合。
如請求項24之醫藥組合物，其中該滲透調節劑選自山梨醇、甘露醇及其組合。
如請求項16至25中任一項之醫藥組合物，其中該滲透調節劑係以0.1% (w/w)至10% (w/w)，諸如0.1% (w/w)至5% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項26之醫藥組合物，其中該滲透調節劑係以1% (w/w)至3% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項1至27中任一項之醫藥組合物，其進一步包含防腐劑。
如請求項28之醫藥組合物，其中該防腐劑選自葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、苯基乙基醇、1-苯氧基乙醇、苄醇、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)、苯基乙酸汞、苯甲酸鹽(諸如苯甲酸鈉)、對羥基苯甲酸酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯)、山梨酸鹽、苯紮氯銨、氯丁醇、偏硫酸氫鈉、檸檬酸三鈉二水合物、硼酸、乙酸鈣、脫水乙酸、雙咪唑烷基脲(diazolidinyl urea)、二氯苄醇、咪唑烷基脲(imidurea)、水楊酸甲酯、甲基氯異噻唑啉酮、甲基氯異噻唑啉酮/甲基氯異噻唑啉酮混合物、丙酸、亞硫酸鈉、上述之鹽及其組合。
如請求項29之醫藥組合物，其中該防腐劑為山梨酸鉀。
如請求項28至30中任一項之醫藥組合物，其中該防腐劑係以0.01% (w/w)至2% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項31之醫藥組合物，其中該防腐劑係以0.05% (w/w)至0.15% (w/w)之量存在於該醫藥組合物中。
如請求項1至32中任一項之醫藥組合物，其進一步包含水性媒劑。
如請求項33之醫藥組合物，其中該水性媒劑包括去離子水、鹽水、磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、蘋果酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、平衡鹽溶液、有機酸之鹽、有機酸與有機酸之鹽之組合(諸如檸檬酸三鈉及檸檬酸、蘋果酸及蘋果酸鈉、及酒石酸鉀鈉及酒石酸)、乙酸、鹽酸、磷酸鉀(一鹼價)、二鹼價磷酸鈉(七水合物)、一鹼價磷酸鈉(無水/單水合物)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡萄糖酸內酯鈉、乳酸、硝酸、乙酸鈉、乳酸鈉、胺丁三醇(tromethamine)、氨水、檸檬酸、乙酸鈣、二乙醇胺、二異丙醇胺、磷酸、檸檬酸鉀、氫氧化鉀、琥珀酸、硫酸、精胺酸鹽酸鹽或其組合。
如請求項34之醫藥組合物，其中該水性媒劑包括檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液。
如請求項33至35中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含85% (w/w)至95% (w/w)之量之水性媒劑。
如請求項36之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含85% (w/w)至90% (w/w)之量之水性媒劑。
如請求項1至37中任一項之醫藥組合物，其進一步包含螯合劑。
如請求項38之醫藥組合物，其中該螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸單水合物、HEDTA三鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸三鈉、依地酸、噴替酸五鈉(pentasodium pentetate)、乙酸鈉及其組合。
如請求項39之醫藥組合物，其中該螯合劑為EDTA。
如請求項38至40中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含0.01% (w/w)至2% (w/w)之量之螯合劑。
如請求項1至37中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含： a. 0.1% (w/w)至20% (w/w)化合物 1，諸如6% (w/w)至20% (w/w)或6% (w/w)至12% (w/w)； b. 0.1% (w/w)至20% (w/w)黏膜黏著性聚合物； c. 0.1% (w/w)至10% (w/w)滲透調節劑； d. 0.1% (w/w)至5% (w/w)潤濕劑； e. 0.01% (w/w)至2% (w/w)防腐劑；及 f. 85% (w/w)至95% (w/w)水性媒劑。
如請求項42之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含： a. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)黏膜黏著性聚合物， b. 1% (w/w)至3% (w/w)滲透調節劑， c. 0.3% (w/w)至0.6% (w/w)潤濕劑， d. 0.05% (w/w)至0.15% (w/w)防腐劑，及 e. 85% (w/w)至90% (w/w)水性媒劑。
如請求項42或43之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為甲基纖維素，該滲透調節劑為甘露醇，該潤濕劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油，該防腐劑為山梨酸鉀，及該水性媒劑為檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液。
如請求項42或43之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為HPMC，該滲透調節劑為山梨醇，該潤濕劑為聚氧乙烯35蓖麻油，該抗微生物防腐劑為山梨酸鉀，及該水性媒劑為檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液。
如請求項42或43之醫藥組合物，其中該黏膜黏著性聚合物為卡拉膠，該滲透調節劑為山梨醇，該潤濕劑為聚氧乙烯35蓖麻油，該抗微生物防腐劑為山梨酸鉀，及該水性媒劑為檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液。
如請求項46之醫藥組合物，其進一步包含0.01% (w/w)至2% (w/w)之量之EDTA。
如請求項1至47中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈微粒懸浮液之形式且包含小於0.1% (w/w)化合物 1於溶液中，諸如0.001% (w/w)至0.1 (w/w)化合物 1於溶液中。
如請求項1至48中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有200 mOsm/kg至500 mOsm/kg，諸如250 mOsm/kg至350 mOsm/kg之滲透壓。
如請求項1至49中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有4至9，諸如5.5至6.5或6至6.5之表觀pH。
如請求項1至50中任一項之醫藥組合物，其中化合物 1之粒度分佈(D ₁₀)為0.1 µm至5 µm，諸如0.1 µm至1.5 µm或0.1 µm至3 µm。
如請求項1至51中任一項之醫藥組合物，其中化合物 1之粒度分佈(D ₅₀)為2 µm至15 µm，諸如2 µm至5 µm或5 µm至15 µm。
如請求項1至52中任一項之醫藥組合物，其中化合物 1之粒度分佈(D ₉₀)為4 µm至50 µm，諸如5 µm至35 µm、5 µm至15 µm或10 µm至35 µm。
如請求項1至49中任一項之醫藥組合物，其中化合物 1之該粒度分佈為： (a) 0.1至1.5 µm之D ₁₀，2至5 µm之D ₅₀，及5至10 µm之D ₉₀；或 (b) 0.1至3 µm之D ₁₀，5至15 µm之D ₅₀，及10至35 µm之D ₉₀。
如請求項1至54中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有1 cP 至100 cP，諸如30 cP至50 cP之黏度。
如請求項1至55中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物展現剪切稀化或牛頓流變學。
如請求項1至56中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有40 mN/m至50 mN/m之表面張力。
如請求項1至57中任一項之醫藥組合物，其中當儲存在25℃或40℃下至少2週時，該醫藥組合物係穩定，係藉由下列中之一或多者所測定：(i)化合物 1回收，(ii)宏觀外觀，(iii)顯微鏡外觀，(iv)表觀pH，(v)滲透壓，(vi)粒度分佈(D ₉₀)，(vii)小滴尺寸，及(viii)拉曼(Raman)分析。
如請求項1至58中任一項之組合物，其中當儲存在25℃或40℃下至少4週時，該組合物係穩定，係藉由下列中之一或多者所測定：(i)化合物 1回收，(ii)宏觀外觀，(iii)顯微鏡外觀，(iv)表觀pH，(v)滲透壓，(vi)粒度分佈(D ₉₀)，及(vii)拉曼分析。
一種鼻遞送裝置，其包含如請求項1至59中任一項之醫藥組合物及適用於向個體鼻內遞送該醫藥組合物之裝置。
如請求項60之鼻遞送裝置，其中該裝置包含安裝至該個體之鼻孔之鼻架及致動機構，其中該鼻架包含噴嘴，透過該噴嘴在該致動機構之致動後將該組合物呈噴霧遞送至該個體之鼻呼吸道。
如請求項60或61之鼻遞送裝置，其中該裝置包含含有醫藥組合物之儲液器1及泵10，該泵10藉助緊固環5組裝在該儲液器1上，其中該流體泵10包含泵主體11、以密封方式於該泵主體11中在靜止位置與致動位置之間滑動之活塞20，該活塞20經固定至自該泵主體11軸向向外延伸之制動器桿30上，套圈40係安裝在該泵主體11之上方邊緣12，該套圈40限定該活塞20之靜止位置，該泵特徵在於當該致動桿30在該靜止位置與中間位置之間移動時，該套圈40以密封方式與該致動桿30配合，及當該致動桿30在該中間位置與該致動位置之間移動時，該套圈40以非密封方式與該致動桿30配合，以便使該泵10排氣，當於該靜止位置中時，該活塞20不與該套圈40接觸。
如請求項61或62之鼻遞送裝置，其中該裝置之每次致動向該個體經鼻內遞送50 µl至150 µl體積之該醫藥組合物。
如請求項63之鼻遞送裝置，其中該裝置致動時，該裝置提供該醫藥組合物之噴射噴霧。
如請求項64之鼻遞送裝置，其中該噴射噴霧包含具有100 µm至1,000 µm，諸如700 µm至1,000 µm之小滴尺寸之小滴。
如請求項63之鼻遞送裝置，其中該裝置致動時，該裝置提供該醫藥組合物之細噴霧。
如請求項66之鼻遞送裝置，其中該噴霧包含具有50 µm至1,000 µm，諸如80 µm至約100 µm或80 µm至90 µm之小滴尺寸之小滴。
如請求項60至67中任一項之鼻遞送裝置，其中該裝置之每次致動該裝置遞送85 mg至130 mg，諸如100 mg至120 mg或105 mg至120 mg之該醫藥組合物。
如請求項60至68中任一項之鼻遞送裝置，其中該裝置之每次致動該裝置遞送50 µl至300 µl，諸如150 µl至250 µl之該醫藥組合物。
一種治療有需要個體之阻塞型睡眠呼吸中止症之方法，該方法包括向該個體經鼻內投與有效量之如請求項1至59中任一項之醫藥組合物。
如請求項70之方法，其中該醫藥組合物係在睡前，諸如在睡前5至120分鐘或在睡前10至30分鐘投與。
如請求項70或71之方法，其中當該個體處於直立姿勢或該個體之頭抬高與水平面成至多45°時投與該醫藥組合物。
如請求項72之方法，其中該個體於投與該醫藥組合物後，採取仰臥或頭抬高與水平面成45°或更少之投與後姿勢。
如請求項73之方法，其中該個體於投與該醫藥組合物後20分鐘內，諸如10分鐘內採取該投與後姿勢。
如請求項73或74之方法，其中該個體於投與該醫藥組合物後，維持該投與後姿勢至少4小時，諸如4至10小時或至少8小時。
如請求項70至75中任一項之方法，其中向該個體投與0.1 mg至100 mg化合物 1，諸如0.1 mg至30 mg或10 mg至20 mg。
如請求項70至76中任一項之方法，其中於投與後及在睡眠期間，抑制該個體之上呼吸道塌陷性至少4小時，諸如4至10小時，其係相較於相同個體在沒有投與該組合物下所量測咽臨界閉合壓(P _crit)，量測減少之P _crit。
如請求項77之方法，其中P _crit減少至少2 cm H ₂O持續至少4小時，諸如2至10 cm H ₂O。
如請求項77或78之方法，其中P _crit減少持續至少8小時。
如請求項70至79中任一項之方法，其中該個體沒有經歷逆向打噴嚏。
如請求項70至79中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經由如請求項60至69中任一項之鼻遞送裝置投與。
如請求項81之方法，其中在向該個體投與之前進行該鼻遞送裝置之一或多次啟動噴霧，諸如四次啟動噴霧。
如請求項81或82之方法，其中該醫藥組合物藉由該鼻遞送裝置之致動投與至單鼻孔中，以向該個體提供化合物 1之總劑量。
如請求項81或82之方法，其中該醫藥組合物藉由該鼻遞送裝置之致動投與至各鼻孔中，以向該個體提供化合物 1之總劑量。