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TW202527945A - 氮雜環化合物及其應用 - Google Patents

氮雜環化合物及其應用

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TW202527945A
TW202527945A TW113149028A TW113149028A TW202527945A TW 202527945 A TW202527945 A TW 202527945A TW 113149028 A TW113149028 A TW 113149028A TW 113149028 A TW113149028 A TW 113149028A TW 202527945 A TW202527945 A TW 202527945A
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TW
Taiwan
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unsubstituted
mmol
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TW113149028A
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季銀
衛國 劉
王德忠
王雪萍
Original Assignee
大陸商南京瑞初醫藥有限公司
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Abstract

本發明提供了一種氮雜環化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物，所述氮雜環化合物具有式I所示的結構。本發明提供的氮雜環化合物可用於清除衰老細胞。

Description

氮雜環化合物及其應用
本發明關於醫藥領域，尤其關於一種能夠靶向殺傷衰老細胞的氮雜環化合物，及其在預防或治療與衰老相關疾病中應用。
隨著年齡的增長，衰老細胞在個體組織和器官中積累。體內累積的衰老細胞是導致個體衰老和衰老相關疾病發生的重要驅動力：一方面，一些增殖細胞或者幹細胞的衰老會導致個體再生能力的下降，影響機體的恢復能力和正常功能；更為重要的是，衰老細胞分泌大量炎症因數，稱為衰老相關的分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP），造成慢性炎性微環境，加速機體衰老進程，並促進與年齡有關疾病的發生。
鑒於衰老細胞與疾病間的關係，選擇性清除衰老細胞是治療衰老相關疾病和改善老年個體生理機能的有前景的治療途徑。本發明涉及這些需求並提供相關優點。
為了解決現有技術中存在的至少一個技術問題，本發明提供了一類新型的氮雜環化合物，該類化合物可以選擇性的清除衰老細胞。
第一方面，本發明提供了一種氮雜環化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物，所述氮雜環化合物具有式I所示的結構： 式I X 1、X 2、X 3各自獨立選自CR g和N，且X 1、X 2、X 3不同時為CR g； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j 、R k各自獨立選自氫、氘、鹵素取代或未取代的C1-C8烷基、鹵素取代或未取代的C3-C8環烷基、鹵素取代或未取代的C2-C8烯基、鹵素取代或未取代的C2-C8炔基、鹵素原子、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、鹵素取代或未取代的C2-C8烷氧基； Z選自O和N； 當Z是O時，Y 2不存在，Y 1獨立選自氫、氘、取代或未取代的C 1-C 10烷基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、-R 1-R 2-R 3、-R 2-R 3或-R 1-R 3，其中R 1選自取代或未取代的C 1-C 10亞烷基，R 2選自-O-C(O)-或者-O-C(O)-O-，R 3選自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C20環烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C1-C20雜芳基、取代或未取代的C2-C20雜脂環基； 當Z是N時，Y 1和Y 2獨立選自氫、氘、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基，其中C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，其中的CH 2可被選自-O-、-S-、-SO 2-、-C(O)-和-NR 3-中的一個或兩個以上基團置換，所述C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基和C2-C20雜脂環基任選被鹵素原子、氰基、硝基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳氧基、C2-C20雜脂環基、氨基、羥基、巰基、 、 、 、 、 、 、-NR 4R 5中的一個或兩個以上的取代基取代；或者 Y 1和Y 2與它們連接的N原子共同構成雜脂環基較佳C2-C20雜脂環基，雜脂環基任選被鹵素原子、氰基、硝基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C1-C10鏈烷氧基、C6-C20芳氧基、C2-C20雜脂環基、氨基、羥基、巰基、 、 、 、 、 、 、-NR 4R 5中的一個或兩個以上的取代基取代；或者 Y 1是氫或氘，並且Y 2選自C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基和C2-C20雜脂環基，其中C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、其中的CH 2可被選自-O-、-S-、-SO 2-、-C(O)-和-NR 3-中的一個或兩個以上基團置換，所述C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基、C1-C10烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代，且其中至少有兩個位置的取代基共同構成脂肪環、雜脂環、芳環或雜芳環； R 4和R 5獨立選自氫、氘、芳基、雜芳基、C1-C8鏈烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述芳基和雜芳基任選被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代，其中任選至少兩個位置的取代基共同構成脂肪環、雜脂環、芳環或雜芳環； A環獨立選自取代或未取代的芳環或雜芳環； B環不存在或者獨立選自取代或未取代的芳環或雜芳環、C3-C8環烷基、 C3-C8雜環烷基、 C6-C10螺環、C6-C10雜螺環、C6-C10雜稠環、C6-C10雜稠環； L為不存在或者選自C1-C6亞烷基、-C1-C6亞烷基-O-或者-C1-C3亞烷基-O-C1-C3亞烷基-，所述亞烷基任選被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代； R獨立選自芳環或雜芳環、芳環并芳雜環、C3-C8環烷烴、C3-C8雜環烷烴、C6-C10螺環、C6-C10稠環烷烴；所述R任選被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代。
在一些實施方式中，X 3是CR g。
在一些實施方式中，X 1是CR g，X 2是N。
在一些實施方式中，X 1是N，X 2是CR g。
在一些實施方式中，X 3是N，X 1和X 2是CR g。
在一些實施方式中，X 1是N，X 2和X 3是CR g。
在一些實施方式中，X 2是N，X 1和X 3是CR g 。
在一些實施方式中，R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j 、R k各自獨立選自氫、氘、鹵素取代或未取代的C1-C6鏈烷基、鹵素取代或未取代的C3-C6環烷基、鹵素取代或未取代的C2-C6烯基、鹵素取代或未取代的C2-C6炔基、鹵素原子、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、鹵素取代或未取代的C2-C6烷氧基。
在一些實施方式中，R g是氫。
在一些實施方式中，R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j 、R k各自獨立選自氫、氘、鹵素取代或未取代的C1-C6鏈烷基、鹵素取代或未取代的C3-C6環烷基、鹵素原子、C2-C6烷氧基。
在一些實施方式中，R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j 、R k均為氫。
在一些實施方式中，Z是O，Y 2不存在，Y 1選自氫、氘、取代或未取代的C 1-C 10烷基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、-R 1-R 2-R 3、-R 2-R 3或-R 1-R 3，其中R 1選自取代或未取代的C 1-C 10亞烷基，R 2選自-O-C(O)-或者-O-C(O)-O-，R 3選自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C20環烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C1-C20雜芳基、取代或未取代的C2-C20雜脂環基。
在一些實施方式中，Z是O，Y 2不存在，Y 1選自氫或氘。
在一些實施方式中，Z是O，Y 2不存在，Y 1選自取代或未取代的C 1-C 6烷基或者取代或未取代的C 3-C 10環烷基。
在一些實施方式中，Z是O，Y 2不存在，Y 1選自-R 1-R 2-R 3、-R 2-R 3或-R 1-R 3。
在一些實施方式中，R 1選自取代或未取代的C1-C6亞烷基，較佳為取代或未取代的C1-C3亞烷基，更佳為亞甲基。
在一些實施方式中，R 3選自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10環烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C2-C12雜芳基或者取代或未取代的C1-C12雜脂環基。
在一些實施方式中，R 3選自取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C6-C12芳基，取代或未取代的C1-C10雜芳基，取代或未取代的C3-C8環烷基，或者取代或未取代的C1-C10雜脂環基。
在一些實施方式中，R 3選自如下基團： 。
在一些實施方式中，Z是N。
在一些實施方式中，Z是N，Y 1和Y 2獨立選自C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基，其中C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，其中的CH 2可被選自-O-、-S-、-SO 2-、-C(O)-和-NR 3-中的一個或兩個以上基團置換。
在一些實施方式中，所述C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基和C2-C20雜脂環基任選被鹵素原子、氰基、硝基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C1-C10鏈烷氧基、C6-C20芳氧基、C2-C20雜脂環基、氨基、羥基、巰基、 、 、 、 、 、 、 、-NR 4R 5中的一個或兩個以上的取代基取代。
在一些實施方式中，Y 1和Y 2與它們連接的N原子共同構成雜脂環基較佳C2-C20雜脂環基。
在一些實施方式中，Y 1是氫，並且Y 2選自C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基和C2-C20雜脂環基，其中C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、其中的CH 2可被選自-O-、-S-、-SO 2-、-C(O)-和-NR 3-中的一個或兩個以上基團置換，所述C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基、C1-C10烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代，且其中至少有兩個位置的取代基共同構成脂肪環、雜脂環、芳環或雜芳環。
在一些實施方式中，Y 1和Y 2與它們連接的N原子共同構成C2-C20雜脂環基例如C2-C10雜脂環基，C2-C20雜脂環基的環中任選地額外含有1或2個選自N或O的雜原子。
在一些實施方式中，所述C2-C20雜脂環基任選地被鹵素原子、氰基、硝基、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基、C1-C6鏈烷氧基、C6-C10芳氧基、C2-C10雜脂環基、氨基、羥基、巰基、羰基、羧基、醯基、 、 、 、 、 、 、-NR 4R 5中的一個或兩個以上的取代基取代。
在一些實施方式中，R 4和R 5獨立選自氫、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基、C1-C8鏈烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述芳基和雜芳基任選被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C8烷氧基、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基、C2-C10雜脂環基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C6烯基或C2-C8炔基取代，任選地，其中至少兩個位置的取代基共同構成C3-C10脂肪環、C2-C10雜脂環、C6-C10芳環或C1-C10雜芳環。在一些實施方式中，R 4和R 5獨立選自氫和C1-C6烷基。
在一些實施方式中，所述C2-C20雜脂環基任選地被選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、 、 、 、 、 、 、 的取代基取代，R 4和R 5獨立選自氫和C1-C6烷基。
在一些實施方式中，所述C2-C8雜脂環基任選地被選自鹵素、-NH 2、-OH、-NO 2、羰基、-CH 2OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代。
在一些實施方式中，Y 1和Y 2與它們連接的N原子共同構成C4-C20雜脂環基，C4-C20雜脂環基選自以下所示的基團： 。
R’各自獨立地表示無取代基、單個取代基或多個取代基，各取代基獨立地選自氘、羥基、鹵素、NH 2、羧基(-COOH)、 、 、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6鏈烷基、氨基取代的C1-C6鏈烷基、嗎啉取代的C1-C6鏈烷基、-COO-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、鹵素取代的C3-C6環烷基、羥基取代的C3-C6環烷基、苯基、苄基。
L 2為不存在或C1-C6亞烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6亞烷基，較佳亞甲基、亞乙基、亞丙基。
R 6為H、氘、鹵素、羥基、NH 2、羧基(-COOH)、-CONH 2、磺酸基(-SO 3H)、-SO 2-C1-C6烷基、 、 、 、 、 、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、嗎啉取代的C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵素取代的C3-C6環烷基、羥基取代的C3-C6環烷基、苯基或苄基。
在一些實施方式中，A環選自吡啶、嘧啶、噠嗪、喹啉、噻唑、咪唑、吡咯、吡唑、噻吩、噻吩并呋喃、噻吩并噻唑、咔唑并吡咯、吡啶并吡唑、吡啶并吡咯、吲哚、氮雜吲哚、異喹啉、蒽、菲、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑。
在一些實施方式中，A環為吡啶環、嘧啶環或噠嗪環。
在一些實施方式中，B環選自：吡唑、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑、四氫吡咯、哌啶、氮雜環丁烷、立方烷、噠嗪、喹啉、噻唑、咪唑、吡咯、吡唑、噻吩、噻吩并呋喃、噻吩并噻唑、咔唑并吡咯、吡啶并吡唑、吡啶并吡咯、吲哚、氮雜吲哚、異喹啉、蒽、菲、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑。
在一些實施方式中，B環不存在。
在一些實施方式中，B環選自以下基團： 。
在一些實施方式中，B環選自 。
在一些實施方式中，R選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、環烷基、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、吲哚、吲唑、環己基、環戊基、環庚基、氧雜螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、金剛烷基。
在一些實施方式中，R選自以下基團： 。
在一些實施方式中，R選自以下基團： 。
在一些實施方式中，所述化合物的結構如式IA所示： 式IA 其中，各符號的定義同所述式I化合物中所述的定義。
在一些實施方式中，所述化合物的結構如式I-1至I-6中任一個所示： 式I-1                                             式I-2                                                         式I-3 式I-4                                                          式I-5                                                 式I-6 上述各式中，各符號的定義同所述式I化合物中所述的定義。
在一些實施方式中，所述化合物的結構如式I-7至I-9中任一個所示： 式I-7                                  式I-8                                               式I-9 上述各式中，各符號的定義同所述式I化合物中所述的定義。
在一些實施方式中，所述氮雜環化合物選自下列化合物： 。
在一些實施方式中，所述氮雜環化合物選自下列化合物： 。
在一些實施方式中，所述化合物的鹽為鹼金屬鹽，較佳為鈉鹽。
在第二方面，本發明提供了一種藥物組合物，包括第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
第三方面，本發明提供了一種用於預防或治療與衰老相關疾病的方法，包括向有需要的受試者施用治療有效量的第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物或者第二方面所述的藥物組合物。
在一些實施方式中，所述疾病選自衰老細胞的積累相關的疾病，所述疾病較佳選自特發性肺纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、病毒導致的上呼吸道和肺部的炎症和組織纖維化及萎縮、囊性纖維化、骨髓纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、間質性肺疾病、纖維化的胰腺炎、早產兒視網膜病變、黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、青光眼、鐮狀細胞視網膜病變、缺血性動脈炎性神經病變、乾燥性角膜炎、Fuch氏角膜營養不良、老視、白內障、變性玻璃體病症，包括玻璃體黃斑牽引症候群、黃斑裂孔、視網膜撕裂、視網膜剝離、增殖性玻璃體視網膜病變、骨關節炎、椎間盤突出、骨質疏鬆、阿爾茲海默症、帕金森病、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、糖尿病、糖尿病腎病、瘢痕、表淺性瘢痕或扁平瘢痕、索條狀瘢痕或攣縮性瘢痕、蹼狀瘢痕、凹陷性瘢痕、萎縮性瘢痕、橋狀瘢痕和贅狀瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、瘢痕癌、硬皮病、硬斑病、帶狀硬皮病、點滴狀硬皮病、肢端硬皮病、彌漫性硬皮病、CREST症候群、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、中風、高血壓、肥胖、脂肪功能障礙、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、牙周病、癌症治療相關的殘疾例如各種組織中的萎縮和纖維化、腦和心臟損及治療相關的骨髓增生異常症候群、早幼粒症候群、共濟失調毛細血管擴張症、範可尼貧血、弗裡德賴希共濟失調、先天性角化不良、再生障礙性貧血、動脈瘤、炎症性腸病、脂肪萎縮、腎臟移植手術失敗、肌肉衰減症、傷口癒合、禿頭症、心肌細胞肥大、腎小球硬化症、和癌症中的一種或多種。
第四方面，本發明提供了第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物或者第二方面所述的藥物組合物在製備用於防或治療與衰老相關疾病的藥物中的應用。
在一些實施方式中，所述疾病選自衰老細胞的積累相關的疾病，所述疾病較佳選自特發性肺纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、病毒導致的上呼吸道和肺部的炎症和組織纖維化及萎縮、囊性纖維化、骨髓纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、間質性肺疾病、纖維化的胰腺炎、早產兒視網膜病變、黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、青光眼、鐮狀細胞視網膜病變、缺血性動脈炎性神經病變、乾燥性角膜炎、Fuch氏角膜營養不良、老視、白內障、變性玻璃體病症，包括玻璃體黃斑牽引症候群、黃斑裂孔、視網膜撕裂、視網膜剝離、增殖性玻璃體視網膜病變、骨關節炎、椎間盤突出、骨質疏鬆、阿爾茲海默症、帕金森病、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、糖尿病、糖尿病腎病、瘢痕、表淺性瘢痕或扁平瘢痕、索條狀瘢痕或攣縮性瘢痕、蹼狀瘢痕、凹陷性瘢痕、萎縮性瘢痕、橋狀瘢痕和贅狀瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、瘢痕癌、硬皮病、硬斑病、帶狀硬皮病、點滴狀硬皮病、肢端硬皮病、彌漫性硬皮病、CREST症候群、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、中風、高血壓、肥胖、脂肪功能障礙、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、牙周病、癌症治療相關的殘疾例如各種組織中的萎縮和纖維化、腦和心臟損及治療相關的骨髓增生異常症候群、早幼粒症候群、共濟失調毛細血管擴張症、範可尼貧血、弗裡德賴希共濟失調、先天性角化不良、再生障礙性貧血、動脈瘤、炎症性腸病、脂肪萎縮、腎臟移植手術失敗、肌肉衰減症、傷口癒合、禿頭症、心肌細胞肥大、腎小球硬化症、和癌症中的一種或多種。
第五方面，本發明還提供了一種第一方面所述化合物的合成方法，包括： 使式II所示化合物與式III化合物反應，得到所述式I化合物， X表示鹵素，較佳氯、溴或碘，其他符號定義同所述式I化合物； 或者使式IV所示化合物與式V化合物反應，得到所述式I化合物， 各符號定義同所述式I化合物； 或者使式VI所示化合物與式V化合物反應，得到所述式VII化合物；所述式VII化合物轉化為所述式I化合物， 各符號定義同所述式I化合物。
第六方面，本發明還提供了中間體化合物，其選自式II、式III、式IV、式VI或式VII所示化合物： X表示鹵素，較佳氯、溴或碘，其他符號定義同所述式I化合物中的定義。
第七方面，本發明還提供了中間體化合物，其選自如下化合物中的任何一個： 。
以下結合實施例對本發明進行詳細說明：本實施例在以本發明為技術方案為前提下進行實施，給出了詳細實施方案和過程，但本發明提供的實施方案是示例性的，旨在用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。下述的實施例未注明的條件和方法等均按常規進行。
定義
術語“烷基”是指脂肪族烴基團，可以是支鏈或直鏈的烷基。根據結構，烷基可以是單價基團或雙價基團(即亞烷基)。在本發明中，烷基較佳是具有1-8個碳原子的烷基，更佳具有1-6個碳原子的“低級烷基”，甚至更佳具有1-4個碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。應理解，本發明提到的“烷基”包括可能存在的所有構型和構象的該烷基，例如本發明提到的“丙基”包括正丙基和異丙基，“丁基”包括正丁基、異丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、異丙基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。
術語“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本發明中定義。典型的烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
術語“環烷基”是指單環或多環基，其僅含有碳和氫。環烷基包括具有3-12個環原子的基團。根據結構，環烷基可以是單價基團或雙價基團(例如亞環烷基)。在本發明中，環烷基較佳是具有3-8個碳原子的環烷基，更佳具有3-6個碳原子的“低級環烷基”。環烷基的例子包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和金剛烷基。
術語“芳基”是指芳香基環中每一個構成環的原子都是碳原子。芳基環可以由五、六、七、八、九或多於九個原子構成。芳基可以是任選取代的。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根據結構，芳基可以是單價基團或雙價基團(即亞芳基)。
術語“雜芳基”是指芳基中包括一個或多個選自氮、氧和硫的環雜原子。含N“雜芳基”部分是指芳香基中環上至少有一個骨架原子是氮原子。根據結構，雜芳基可以是單價基團或雙價基團(即亞雜芳基)。雜芳基的實例包括但不限於吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
本發明使用的術語“脂環基”或者“環烷基”是指三個以上碳原子形成的非芳香基環，環內兩個相鄰的碳原子可以是單鍵、雙鍵或者三鍵，環的數目可以是一個或者多個。非限制性的示例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環己烯基、環戊烯基、環己二烯基等。
本發明使用的術語“雜環烷基”或“雜脂環基”或者“雜脂環”是指非芳香基環中一個或多個構成環的原子是選自氮、氧和硫的雜原子。雜環烷基可以由三、四、五、六、七、八、九或多於九個原子構成。雜環烷基可以是任選取代的。雜脂環基的實例包括但不限於內醯胺、內酯、環亞胺、環硫代亞胺、環氨基甲酸酯、四氫噻喃、4H-吡喃、四氫吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧雜環戊烯、1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烯、1,3-二硫雜環戊烷、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫雜環戊烷。根據結構，雜脂環基可以是單價基團或雙價基團(即亞雜環烷基)。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“羰基”是由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機官能團(C＝O)。
術語“任選”指後面描述的一個或多個事件可以或可以不發生，並且包括發生的事件和不發生的事件兩者。
本發明中的化合物可能形成的鹽也是屬於本發明的範圍。除非另有說明，本發明中的化合物被理解為包括其鹽類。在此使用的術語“鹽”，指用無機或有機酸和鹼形成酸式或鹼式的鹽。此外，當本發明中的化合物含一個鹼性片段時，它包括但不限於吡啶或咪唑，含一個酸性片段時，包括但不限於羧酸，可能形成的兩性離子(“內鹽”)包含在術語“鹽”的範圍內。藥學上可接受的(即無毒，生理可接受的)鹽是首選，雖然其他鹽類也有用，例如可以用在製備過程中的分離或純化步驟。本發明的化合物可能形成鹽，例如，化合物I與一定量如等當量的酸或鹼反應，在介質中鹽析出來，或在水溶液中冷凍乾燥得來。
本發明中的化合物含有的鹼性片段，包括但不限於胺或吡啶或咪唑環，可能會和有機或無機酸形成鹽。可以成鹽的典型的酸包括醋酸鹽(如用醋酸或三鹵代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸鹽、藻朊酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二甘醇酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(如，2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(如，2-萘磺酸鹽)、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽(如3-苯丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽，水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如對甲苯磺酸鹽、十二烷酸鹽等等。
本發明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限於羧酸，可能會和各種有機或無機鹼形成鹽。典型的鹼形成的鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉、鋰、鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣、鎂鹽和有機鹼形成的鹽(如有機胺)，如苄星、二環已基胺、海巴胺(與 N,N-二(去氫樅基)乙二胺形成的鹽)、 N-甲基-D-葡糖胺、 N-甲基-D-葡糖醯胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等等形成的鹽。鹼性含氮基團可以與鹵化物季銨鹽，如小分子烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸鹽(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基鹵化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本發明中化合物的前藥及溶劑化物也在涵蓋的範圍之內。此處術語“前藥”是指一種化合物，在治療相關疾病時，經過代謝或化學過程的化學轉化而產生本發明中的化合物、鹽、或溶劑化物。“溶劑化物”是指含有化學計量或非化學計量的量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向於在晶體固體狀態中捕獲固定莫耳比的溶劑分子，從而形成的溶劑化物。如果溶劑是水，形成的溶劑化物是水合物；如果溶劑是醇，形成的溶劑化物是醇化物。一個或多個水分子與一分子的物質的結合形成水合物，其中水保持其分子狀態H 2O。溶劑化物的非限制性實例包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。
本發明中的化合物、鹽或溶劑化物，可能存在的互變異構形式(例如醯胺和亞胺醚)。所有這些互變異構體都是本發明的一部分。
所有化合物的立體異構體(例如，那些由於對各種取代可能存在的不對稱碳原子)，包括其對映體形式和非對映形式，都屬於本發明的設想範圍。本發明中的化合物獨立的立體異構體可能不與其他異構體同時存在(例如，作為一個純的或者實質上是純的光學異構體具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋體，或與所有其他立體異構體或其中的一部分形成的混合物。本發明的手性中心有S或R兩種構型，由理論與應用化學國際聯合會(IUPAC)1974年建議定義。外消旋形式可通過物理方法解決，例如分步結晶，或通過衍生為非對映異構體分離結晶，或通過手性柱色譜法分離。單個的光學異構體可通過合適的方法由外消旋體得到，包括但不限於傳統的方法，例如與光學活性酸成鹽後再結晶。
本發明中的化合物，依次通過製備、分離純化獲得的該化合物其重量含量等於或大於90%，例如，等於或大於95%，等於或大於99%(“非常純”的化合物)，在正文描述列出。此處這種“非常純”本發明的化合物也作為本發明的一部分。
本發明的化合物所有的構型異構體都在涵蓋的範圍之內，無論是混合物、純的或非常純的形式。在本發明化合物的定義包含順式( Z)和返式( E)兩種烯烴異構體，以及碳環和雜環的順式和反式異構體。
在整個說明書中，基團和取代基可以被選擇以提供穩定的片段和化合物。
特定官能團和化學術語定義都詳細介紹如下。對本發明來說，化學元素與Periodic Table of the Elements，CAS version， Handbook of Chemistry and Physics，75 thEd.中定義的一致。特定官能團的定義也在其中描述。此外，有機化學的基本原則以及特定官能團和反應性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:  1999，也有說明，其全部內容納入參考文獻之列。
本發明的某些化合物可能存在於特定的幾何或立體異構體形式。本發明涵蓋所有的化合物，包括其順式和反式異構體、R和S對映異構體、非對映體、(D)型異構體、(L)型異構體、外消旋混合物和其它混合物。另外不對稱碳原子可表示取代基，如烷基。所有異構體以及它們的混合物，都包涵在本發明中。
按照本發明，同分異構體的混合物含有異構體的比率可以是多樣的。例如，在只有兩個異構體的混合物可以有以下組合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，異構體的所有比率都在本發明範圍之內。本專業內一般技術人員容易理解的類似的比率，及為更複雜的異構體的混合物的比率也在本發明範圍之內。
本發明還包括同位素標記的化合物，等同於原始化合物在此公開。不過實際上對一個或更多的原子被與其原子量或品質序數不同的原子取代通常會出現。可以列為本發明的化合物同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分別如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。本發明中的化合物，或對映體，非對映體，異構體，或藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本發明的範圍之內。本發明中某些同位素標記化合物，例如 3H和 14C的放射性同位素也在其中，在藥物和受質的組織分佈實驗中是有用的。氚，即 3H和碳-14，即 14C，它們的製備和檢測比較容易。是同位素中的首選。此外，較重同位素取代如氘，即 2H，由於其很好的代謝穩定性在某些療法中有優勢，例如在體內增加半衰期或減少用量，因此，在某些情況下可以優先考慮。同位素標記的化合物可以用一般的方法，通過用易得的同位素標記試劑替換為非同位素的試劑，用批露在示例中的方案可以製備。
如果要設計一個本發明的化合物特定的對映體的合成，它可以不對稱合成製備，或用手性輔劑衍生化，將所產生的非對映混合物分離，再除去手性輔劑而得到純的對映體。另外，如果分子中含有一個鹼性官能團，如氨基酸，或酸性官能團，如羧基，可以用合適的光學活性的酸或鹼的與之形成非對映異構體鹽，再通過分離結晶或色譜等常規手段分離，然後就得到了純的對映體。
如本發明所述，本發明中的化合物可與任何數量取代基或官能團取而擴大其包涵範圍。通常，術語“取代”不論在術語“可選”前面或後面出現，在本發明配方中包括取代基的通式，是指用指定結構取代基，代替氫自由基。當特定結構中的多個在位置被多個特定的取代基取代時，取代基每一個位置可以是相同或不同。本發明中所使用的術語“取代”包括所有允許有機化合物取代。從廣義上講，允許的取代基包括非環狀的、環狀的、支鏈的非支鏈的、碳環的和雜環的，芳環的和非芳環的有機化合物。在本發明中，如雜原子氮可以有氫取代基或任何允許的上文所述的有機化合物來補充其價態。此外，本發明是無意以任何方式限制允許取代有機化合物。本發明認為取代基和可變基團的組合在以穩定化合物形式在疾病的治療上是很好的。此處術語“穩定”是指具有穩定的化合物，在足夠長的時間內檢測足以維持化合物結構的完整性，最好是在足夠長的時間內都在效，本發明在此用於上述目的。
實施例1 化合物RN001的合成
合成路線如下
步驟 1 化合物 1-2 的合成
向25 mL單口瓶中加入乙腈 (4.0 mL)，攪拌下依次加入化合物 1-1(200 mg, 0.72 mmol)，CDI (144 mg, 0.89 mmol)。反應液室溫攪拌0.5小時後，加入DBU（CAS No. 6674-22-2） (172 mg, 1.14 mmol)，反應液室溫攪拌0.5小時後，再加入2-氨基苯并噻唑(107 mg, 0.72 mmol)，然後反應液氮氣置換三次，60 oC攪拌4小時。反應液用水稀釋(50 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mL ×  3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，柱層析 (流動相：乙酸乙酯-石油醚, 梯度：0-50%)純化，得到白色化合物 1-2(108 mg, 0.26 mmol, 收率36.6%)。MS (ESI) m/z = 411.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.26 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
步驟 2 化合物 1-3 的合成
向25 mL單口瓶中加入1,4-二氧六環 (3 mL),攪拌下依次加入化合物 1-2(88 mg, 0.21 mmol)，冰浴下加入4 N氯化氫1,4-二氧六環溶液 (3 mL)。反應液室溫攪拌3 小時，反應液用飽和碳酸鈉溶液淬滅(30 mL),甲醇：二氯甲烷（1/ 10，50 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌(30 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到目標化合物 1-3的白色固體 (60 mg, 0.19 mmol, 收率90.1%)。MS (ESI) m/z = 311.0 [M+H] +
步驟 3 化合物 1-4 的合成
向10 mL微波管中加入N,N-二甲基甲醯胺 (0.4 mL),化合物 1-3(20 mg, 0.06 mmol)，化合物 3A(34.1 mg, 0.08 mmol),碳酸銫 (62.9 mg, 0.19 mmol)，雙(三叔丁基膦)鈀 (4.62 mg, 0.01 mmol)，在氮氣保護下，反應液微波120 ℃反應5小時。向反應液中加入水 (30 mL),乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(15 mL × 2),無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，柱層析(流動相：甲醇-二氯甲烷,梯度：0-10%)純化，得到黃色化合物 1-4(23 mg, 0.01 mmol, 收率18.4% )。MS (ESI) m/z = 716.4 [M+H] +
步驟 4 化合物 RN001 的合成
0 oC下，向25 mL單口瓶中依次加入二氯甲烷(1.0 mL)，化合物 1-4(79 mg, 0.11 mmol)和三氟乙酸(1.0 mL），25 oC攪拌12小時。反應液濃縮，由反相HPLC製備得到棕色目標產物 RN001(1.25 mg, 18.9 mol, 收率1.8%)。MS (ESI) m/z = 660.4 [M+H] +. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ12.30 (br, 1H), 8.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.69-1.49 (m, 12H).
實施例 2 化合物 RN003 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 3-2 的合成
將化合物 3-1(2.99 mL, 25.0 mmol)，化合物 1A(4.00 g, 19.2 mmol)，碳酸鉀 (7.97 g, 57.7 mmol)和碘化鉀 (1.28 mL, 11.5 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (40 mL)中並在90 ℃條件下反應12小時。反應完成後，加水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，飽和食鹽水  (20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，純化得到棕色固體化合物 3-2(253 mg, 0.85 mmol, 收率4.41%)。MS (ESI) m/z =299.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ7.76 (s, 1H), 7.33– 7.23 (m, 3H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (s, 12H)
步驟 2 化合物 3-3 的合成
將化合物 2A(298 mg, 1.02 mmol)，化合物 3-2(253 mg, 0.85 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(69.3 mg, 0.08 mmol)和碳酸鉀 (351 mg, 2.55 mmol)溶於1,4-二氧六環 (2.5 mL)和H 2O (0.5 mL)中，在90 oC條件下反應2小時。反應完成後減壓濃縮，加水 (10 mL)稀釋，乙酸乙酯 (2 mL × 3)萃取，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物粗品，柱層析(流動相：乙酸乙酯-石油醚, 梯度：0-5%)純化，得到白色固體化合物 3-3(161 mg, 0.42 mmol, 收率49.4%)。MS (ESI) m/z =384.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 12.0, 7.2 Hz, 3H), 7.22 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
步驟 3 化合物 3-4 的合成
將 化合物 1-3(80 mg, 0.26 mmol)，化合物 3-3(98.4 mg, 0.26 mmol), Pd(t-Bu 3P) 2(26.3 mg, 0.05 mmol)和Cs 2CO 3(252 mg, 0.77 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (0.8 mL)，在130 oC條件下反應2小時。將反應液用H 2O (8 mL)稀釋，乙酸乙酯(2 mL × 4)萃取，飽和食鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物粗品，純化得到黃色固體化合物 3-4(30 mg, 0.05 mmol, 收率17.8%)。MS (ESI) m/z =658.2 [M+H] +.
步驟 4 化合物 RN003 的合成
將化合物 3-4(30 mg, 0.05 mmol)溶於二氯甲烷（5 mL）中，並往其中加入TFA (0.1 mL, 1.34 mmol)，反應液在20 oC條件下攪拌2小時。反應完成後減壓濃縮，得到粗產品，製備HPLC純化得到黃色固體化合物 RN003(5.9 mg, 0.01 mmol, 收率21.4%)。MS (ESI) m/z = 602.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.30 (s, 1H), 8.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.25 (m, 5H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
實施例 3 化合物 RN005 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 5-2 的合成
向100 mL單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)，攪拌下依次加入化合物 5-1(1.95 mL, 15.87 mmol)，化合物 1A(3.30 g, 15.8 mmol)，碳酸鉀 (6.58 g, 47.61 mmol)，碘化鉀 (2.63 g, 15.8 mmol)。反應液氮氣置換三次，80 ℃攪拌18小時，反應液用水稀釋 (100 mL)，乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，純化得到白色化合物 5-2(416 mg, 1.32 mmol, 收率8.29%)。MS (ESI) m/z = 317.2 [M+H] +
步驟 2 化合物 5-3 的合成
向單口瓶中加入二氧六環 (3.0 mL)和H 2O (0.6 mL)，攪拌下依次加入化合物 5-2(366 mg, 1.16 mmol)，化合物 2A(336 mg, 1.16 mmol)，碳酸鉀 (479 mg, 3.47 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(84.70 mg, 0.12 mmol)，反應液氮氣置換三次，90 ℃攪拌3小時，反應液用水稀釋 (20 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(20 mL × 2),無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，純化得到黃色油狀化合物 5-3(246 mg, 0.62 mmol, 收率53.1%)。MS (ESI) m/z = 402.2 [M+H] +;
步驟 3 化合物 5-4 的合成
向0.5 mL 二甲基亞碸中加入化合物 5- 3(77.3 mg, 0.19 mmol)，化合物 1-3(30 mg, 0.10 mmol)，碳酸銫 (157 mg, 0.48 mmol)和碘化鉀 (48.13 mg, 0.29 mmol)，反應液氮氣置換三次，微波150 oC攪拌4 小時，反應液用水稀釋 (20 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，柱層析(流動相：甲醇-二氯甲烷, 梯度：0-10%)，純化得到黃色化合物 5-4(10.0 mg, 0.01 mmol, 14.80%)。MS (ESI) m/z = 676.2 [M+H] +
步驟 4 化合物 RN005 的合成
在零攝氏度條件下，向單口瓶中依次加入二氯甲烷 (0.5 mL)，化合物 5-4(10 mg, 0.03 mmol)和TFA （0.5 mL），25 oC攪拌 2小時。反應液濃縮，由反相HPLC製備得到棕色目標產物 RN005(2.39 mg, 3.86 μmol, 收率28.3%)。MS (ESI) m/z = 620.2 [M+H] +; 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.9 (s, 1H), 12.3 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.11 (td, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.95 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).
實施例 4 化合物 RN006 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 6-2 的合成
將化合物 6-1(3.00 g, 15.8 mmol)，化合物 1A(3.30 g, 15.87 mmol)，碘化鉀 (2.63 g, 15.8 mmol)和碳酸鉀 (6.58 g, 47.6 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)。80 oC攪拌18小時。反應液用水稀釋 (100 mL)，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)。有機相用飽和食鹽水洗滌 (40 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，純化得到黃色液體化合物6- 2(450 mg, 1.42 mmol, 收率8.97%)。MS (ESI) m/z = 317.2 [M+H] +
步驟 2 化合物 6-3 的合成
將化合物 6-2(400 mg, 1.27 mmol), 化合物 2A(444 mg, 1.52 mmol)，碳酸鉀(524 mg, 3.80 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(92.5 mg, 0.13 mmol)，加入到二氧六環 (5 mL)和水 (1 mL)的混合溶液中，90 oC攪拌2小時。向反應液中加入水 (15 mL)，乙酸乙酯萃取 (20 mL × 2)。有機相用飽和食鹽水洗滌(15 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮純化得到目標化合物 6-3的白色固體 (102 mg, 0.25 mmol, 收率20.0%)。MS (ESI) m/z = 402.2 [M+H] +
步驟 3 化合物 RN006 的合成
向10 mL微波管中加入N,N-二甲基甲醯胺 (0.7 mL)，化合物 6-3(50 mg, 0.12 mmol)，化合物 1-3(57.9 mg, 0.19 mmol)，碳酸銫 (243 mg, 0.75 mmol)，碘化鉀 (61.96 mg, 0.37 mmol),在氮氣保護下，反應液150 oC微波反應12小時。向反應液中加入水(10 mL),二氯甲烷萃取(10 mL × 2)。有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL),無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，由反相HPLC製備得到棕色目標產物 RN006(9 mg, 0.01 mmol, 收率10.7%)。MS (ESI) m/z = 620.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.31 (s, 1H), 8.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62- 7.55 (m, 2H), 7.52- 7.45 (m, 1H), 7.40- 7.33 (m, 3H), 7.26- 7.20 (m, 1H), 7.19- 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.95- 6.89 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.99- 3.92 (m, 2H), 3.09- 3.01 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).
實施例 5 化合物 RN007 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 7-2 的合成
將化合物 7-1(4.00 g, 19.2 mmol)，化合物 1A(2.39 mL, 19.2 mmol),碳酸鉀 (7.97 g, 57.7 mmol)和碘化鉀 (1.28 g, 7.69 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (40 mL)中並在90 ℃條件下反應12小時。反應液用H 2O (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，飽和食鹽水 (20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，純化得到白色固體化合物 7-2(1.05 g, 3.32 mmol, 收率17.3%)。MS (ESI) m/z = 317.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ7.75 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H),2.38 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
步驟 2 化合物 7-3 的合成
將化合物 2A(462 mg, 1.58 mmol)，化合物 7-2(500 mg, 1.58 mmol), Pd(dppf)Cl 2(116 mg, 0.16 mmol)和碳酸鉀 (656 mg, 4.74 mmol)溶於二氧六環 (5 mL)和H 2O (1 mL)中，並在100 ℃條件下反應12小時。將反應液減壓濃縮，用H 2O (15 mL)稀釋，乙酸乙酯 (5 mL × 3)萃取，飽和食鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物粗品，柱層析(流動相：乙酸乙酯-石油醚,梯度：0-8%)純化，得到白色固體化合物 7-3(332 mg, 0.83 mmol, 收率52.2%)。MS (ESI) m/z = 402.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ7.57-7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
步驟 3 化合物 7-4 的合成
將化合物 1-3(92.68 mg, 0.30 mmol)，化合物 7-3(100 mg, 0.25 mmol)，碘化鉀 (0.08 mL, 0.75 mmol)和碳酸銫 (486 mg, 1.49 mmol)溶於二甲基亞碸 (1 mL)中並在150 ℃微波條件下反應12小時。將反應液過濾，濃縮純化得到黃色固體化合物 7-4(7 mg, 0.01 mmol, 收率4.14%)。MS (ESI) m/z = 676.2 [M+H] + .
步驟 4 化合物 RN007 的合成
將化合物 7-4(30 mg, 0.05 mmol)溶於二氯甲烷 (1 mL)中，並往其中加入三氟醋酸 (1.5 mL, 20.1 mmol)，反應液在20 ℃條件下攪拌6小時。將反應液直接拉乾，得到粗產品，HPLC (流動相：乙腈-水（0.1% FA）,梯度：90-95%)純化，得到黃色固體化合物 RN007(3.3 mg, 0.01 mmol, 收率51.4%)。MS (ESI) m/z = 620.4 [M+H] + . 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.30 (br, 1H), 8.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (5, J=5.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H).
實施例 6 化合物 RN008 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 8-2 的合成
250 mL三口瓶中加入二氧六環 (80 mL)、水 (80 mL)、化合物 8-1(6.9 g, 23.6 mmol, 1.1 eq)、碳酸銫(20.8 g, 63.8 mmol, 3 eq)、化合物 1A(7.6 g, 21.3 mmol, 1eq)、[1,1’-雙（二叔丁基膦）二茂鐵]二氯化鈀  (1.0 g, 1.53 mmol, 0.07 mmol)，氮氣置換，90 ℃反應14 h。降溫，反應液減壓濃縮，加入100 mL水，100 mL乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，50 mL飽和氯化鈉洗滌兩次。無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。柱層析，於二氯甲烷:甲醇 = 5:1處出純點，減壓濃縮，乾燥得化合物 8-2(3.6 g, 收率34.5%)。
步驟 2 化合物 8-3 的合成
100 mL三口瓶中依次加入化合物 8-2(2.8 g )、乙腈 (7 mL)、濃鹽酸 (7 mL)，並在40 ℃反應4 h，TLC監測（二氯甲烷:甲醇 = 10:1）反應完畢，大量白色固體析出。加入7 mL乙腈抽濾，10 mL乙腈洗滌濾餅，乾燥得化合物 8-3(2.1 g, 收率85.9%)。
步驟 3 化合物 8-4 的合成
100 mL單口瓶中加入 8-3(2.0 g, 5.19 mmol, 1.0 eq)、20 mL N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二異丙基乙胺(2.68 g, 20.77 mmol, 4 eq)、TBTU (2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯) (2.0 g, 6.23 mmol, 1.2 eq)，氮氣置換，室溫攪拌30 min，加入2-（哌啶-4-基）-乙烷-1-醇（0.74 g, 5.71 mmol, 1.1 eq），40 ℃反應4 h，TLC監測（二氯甲烷:甲醇 = 10:1）反應完畢。反應液加入100 mL純化水，100 mL乙酸乙酯洗滌三次。合併乙酸乙酯，50 mL飽和氯化鈉洗滌三次，減壓濃縮得油狀物。柱層析（二氯甲烷:甲醇 = 15:1）純化，減壓濃縮得化合物 8-4（2.22 g, 收率86.2%）。
步驟 4 化合物 8-6 的合成
25 mL單口瓶中加入化合物 8-5(250 mg, 0.906 mmol, 1 eq)、6 mL  N,N-二甲基甲醯胺、二異丙基乙胺(350 mg, 2.70 mmol, 3 eq)、TBTU (2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯) (347 mg, 1.08 mmol, 1.2 eq)，氮氣置換，磁力攪拌反應30 min，加入2-氨基苯并噻唑 (147 mg, 0.99 mmol, 1.1 eq)，室溫反應8 h，TLC監測原料反應完畢（二氯甲烷:甲醇 = 20:1），減壓濃縮得化合物 8-6粗品。
步驟 5 化合物 8-7 的合成
上述固體化合物 8-6粗品中加入4 mL乙腈、2 mL濃鹽酸室溫反應1.5 h，TLC監測反應完畢，加入到30 mL碳酸氫鈉水溶液中，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉洗滌，減壓濃縮，柱層析得白色固體化合物 8-7(210 mg，兩步總收率為74.5%)。
步驟 6 化合物 RN008 的合成
10 mL微波管中加入化合物 8-7(150 mg, 0.483 mmol, 1 eq)、化合物 8-4(240 mg，0.483 mmol, 1eq)、碳酸銫 (394 mg, 1.61 mmol, 2.5 eq)、雙（三叔丁基膦）鈀 (50 mg, 0.097 mmol, 0.2eq)，氮氣吹掃，130 ℃微波反應3 h，抽濾，濾餅用甲醇沖洗，減壓濃縮，柱層析分離得白色固體 RN008(14.8 mg，收率3.9%)。 MS(ESI) m/z = 771.4 [M+H] +. 1 HNMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 2H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.24 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.88 (p, J= 6.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.07 – 3.00 (m, 2H), 2.74 – 2.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.72 – 1.30 (m, 16H), 1.27 – 1.09 (m, 3H).
實施例 7 化合物 RN009 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 9-2A 的合成
室溫條件下，在50 mL的三口燒瓶中依次加入化合物 9-1A(5 g, 18.99 mmol)、DMA (50 mL)、四氮唑(2.66 g, 37.98 mmol) 和化合物 9-3A(9.47 g, 37.98 mmol)。上述反應體系氮氣保護條件下攪拌2 h，然後冷卻至-10 ℃，緩慢滴加30%雙氧水(4.6 mL, 40 mmol)。室溫攪拌2 h，然後冷卻至-10 ℃，用0.5 M 硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應。反應混合物使用乙酸乙酯萃取 (300 mL × 2)，濃縮純化得化合物 9-2A(1 g, 收率57.8%)。
步驟 2 化合物 1A 的合成
室溫條件下，在100 mL的耐壓玻璃瓶中依次加入化合物 9-2A(2 g, 4.39 mmol)、乙醇 (20 mL)和鈀碳（載鈀量：10%, 200 mg）。上述反應體系在氫氣氛圍條件 (30 psi)保護下攪拌2 h。反應液過濾得到，濃縮純化得化合物 1A(1.2 g, 收率85.0%)。
步驟 3 化合物 9-1 的合成
5 mL棕色瓶中加入化合物 RN001(9 mg, 13.7 μmol)、0.5 mL N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二異丙基乙胺(2.6 mg, 20.5 μmol, 1.5 eq)，室溫攪拌，氮氣置換，加入TBTU (2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯) (6.6 mg, 20.5 μmol, 1.5 eq)室溫反應30 min。加入化合物 1A(6.6 mg, 20.5 μmol, 1.5 eq)，室溫反應2.5 h，TLC檢測反應完畢（二氯甲烷:甲醇 = 20:1）。將反應液加入4 mL冰水中，2 mL乙酸乙酯萃取兩次。合併乙酸乙酯層，2 mL飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥，抽濾減壓濃縮得白色固體化合物 9-1(15 mg)。
步驟 2 化合物 RN009 的合成
將上述固體化合物 9-1加入5 mL棕色瓶中，加入1 mL乙酸乙酯溶解，加入0.2 mL 2 M 氯化氫乙酸乙酯溶液，逐漸有白色固體析出，製備色譜分離，得黃色化合物 RN009(0.73 mg)。 MS(ESI) m/z = 850.9 [M+H] + . 1 HNMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.53 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.57 – 7.41 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.26 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.32 (s, 2H),2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.69 – 1.41 (m, 14H), 1.23 (s, 5H).
實施例 8 化合物 RN002 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 2-2 的合成
將化合物 2-1(3.00 g, 14.4 mmol)，化合物 1A(3.54 mL, 28.8 mmol)，CMBP （CAS: 157141-27-0） (4.87 g, 20.2 mmol)溶於甲苯 (30 mL)中，置換氮氣後使反應液在90 ℃條件下反應12小時。反應完成後，加水 (20 mL)稀釋，乙酸乙酯 (5 mL × 3)萃取，飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，純化得到棕色固體化合物 2-2(316 mg, 收率7.20%)。MS (ESI) m/z = 305.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ7.70 (s, 1H), 3.86 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.75 – 1.57 (m, 6H), 1.29 (d, J= 13.6 Hz, 12H), 1.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J= 12.0 Hz, 2H).
步驟 2 化合物 2-3 的合成
將化合物 2-2(365 mg, 1.25 mmol)，3-溴-6-氯吡啶甲酸叔丁酯(316 mg, 1.04 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(84.8 mg, 0.10 mmol)和K 2CO 3(431 mg, 3.12 mmol)溶於二氧六環 (3 mL)/ H 2O (0.6 mL)中並在90 ℃條件下反應2小時。將反應液減壓濃縮，用H 2O (10 mL)稀釋，乙酸乙酯 (5 mL × 3)萃取，飽和食鹽水(10 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，反相柱純化(流動相：乙酸乙酯-石油醚, 梯度：0-5%)，得到白色固體化合物 2-3(361 mg, 收率89.1%)。MS (ESI) m/z = 390.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (ddd, J= 11.2, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 1.79– 1.64 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.20– 1.10 (m, 2H), 1.06– 0.98 (m, 2H).
步驟 3 化合物 2-4 的合成
將化合物 3A(80 mg, 0.26 mmol)，化合物 2-3(167 mg, 0.43 mmol)，Pd(t-Bu 3P) 2(39.9 mg, 0.08 mmol)和Cs 2CO 3(252 mg, 0.77 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (0.8 mL)中並在130 ℃條件下反應2小時。將反應液用H 2O (8 mL)稀釋，乙酸乙酯 (3 mL × 4)萃取，飽和食鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物粗品，純化得到黃色固體化合物 2-4(33.2 mg, 收率19.5%)。MS (ESI) m/z = 664.4 [M+H] +.
步驟 4 化合物 RN002 的合成
將化合物 2-4(30 mg, 0.05 mmol)溶於二氯甲烷中，並往其中加入TFA (0.1 mL, 1.34 mmol)，反應液在20 ℃條件下攪拌2小時。將反應液直接拉乾，得到粗產品，純化得到黃色固體化合物 RN002(5.7 mg, 收率20.7%)。MS (ESI) m/z = 608.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.55 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57– 7.45 (m, 3H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.21 (t, 2H), 3.92 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.84 – 1.75 (m, 1H), 1.74 – 1.31 (m, 6H), 1.29 – 1.17 (m, 2H), 1.02 – 0.89 (m, 2H).
實施例 9 化合物 RN004 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 4-2 的合成
向100 mL單口瓶中加入甲苯(40 mL)和H 2O (0.5 mL)，攪拌下依次加入化合物 4-1(5.02 mL, 38.4 mmol)，3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯 (4.0 g, 19.2 mmol), CMBP (7.06 mL, 26.9 mmol)，反應液氮氣置換三次，90 oC攪拌18小時，反應液用水稀釋 (100 mL)，乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經過反向製備得到白色化合物 4-2(418 mg, 收率6.39%)。MS (ESI) m/z = 341.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ7.47 (s, 1H), 3.93 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.08- 1.46 (m, 9H), 1.24 (s, 12H).
步驟 2 化合物 4-3 的合成
向25 mL單口瓶中加入二氧六環 (4.0 mL)和H 2O (0.8 mL)，攪拌下依次加入化合物 4-2(368 mg, 1.08 mmol)，3-溴-6-氯吡啶甲酸叔丁酯 (314 mg, 1.08 mmol)，K 2CO 3(448 mg, 3.24 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(79.1 mg, 0.11 mmol)，反應液氮氣置換三次，90 oC攪拌2 小時。反應液用水稀釋 (20 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，純化得到黃色油狀化合物 4-3(169 mg, 收率27.2%)。MS (ESI) m/z = 426.2 [M+H] +
步驟 3 化合物 4-4 的合成
向0.5 mL 二甲基亞碸中加入化合物 4-3(80 mg, 0.19 mmol)，化合物 4(58.5 mg, 0.19 mmol)，Cs 2CO 3(307 mg, 0.94 mmol)和KI (93.9 mg, 0.57 mmol)，反應液氮氣置換三次，微波150 oC攪拌2 小時，反應液用水稀釋 (20 mL)，乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品, (流動相：甲醇-二氯甲烷, 梯度：0-10%),純化得到黃色化合物 4-4(7.0 mg, 收率5.32%). MS (ESI) m/z = 700.4 [M+H] +;
步驟 4 化合物 RN004 的合成
0 oC下，向單口瓶中依次加入二氯甲烷 (0.5 mL)，化合物 4-4(7 mg, 0.01 mmol)和TFA (0.5 mL)，25 oC攪拌2小時。反應液濃縮，由反相製備得到棕色目標產物 RN004(1.45 mg, 收率22.4%)。MS (ESI) m/z = 644.2[M+H] +; 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.86 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 8.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 – 3.94 (m, 4H), 3.06 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 – 1.95 (m, 3H), 1.87 – 1.68 (m, 2H), 1.66 – 1.58 (m, 2H), 1.32 – 1.19 (m, 2H).
依據與上述實施例相同的方法，使用市售化合物或參考所示的中間化合物的製備方法而製備以下 表 1的實施例化合物。
表1
化合物ID 起始原料 結構 MS
RN011 MS (ESI) m/z = 620.5 [M+H] +;
RN012 MS (ESI) m/z = 656.5 [M+H] +;
RN087 MS (ESI) m/z = 623.6 [M+H] +;
RN088 MS (ESI) m/z = 648.5 [M+H] +;
RN015 MS (ESI) m/z = 635.7 [M+H] +;
RN016 MS (ESI) m/z = 676.5 [M+H] +;
RN017 MS (ESI) m/z = 628.3 [M+H] +;
RN086 MS (ESI) m/z = 636.7 [M+H] +;
RN080 MS (ESI) m/z = 686.7 [M+H] +
RN081 MS (ESI) m/z = 636.8 [M+H] +
RN082 MS (ESI) m/z = 662.8 [M+H] +
RN083 MS (ESI) m/z = 650.7 [M+H] +
RN084 MS (ESI) m/z = 606.7 [M+H] +
RN085 MS (ESI) m/z = 634.7 [M+H] +
實施例 10 化合物 RN018 的合成
合成路線如下：
步驟1 化合物RN018的合成
5 mL棕色瓶中加入化合物 RN001(9 mg, 13.7 μmol)、N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL)、碳酸鉀 (10 mg)、氯甲基異丁酸酯 (3 mg)，氮氣置換，室溫反應8 h，TLC監測反應完畢（二氯甲烷:甲醇 = 20:1）。將反應液加入4 mL冰水中，2 mL乙酸乙酯萃取兩次。合併乙酸乙酯層，2 mL飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得油狀物，製備液相分離得白色固體 RN018(1.5 mg, 收率14.5%)。MS (ESI) m/z = 760.4 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.32 (s, 1H), 8.56 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.05 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72 – 1.39 (m, 12H), 1.05 (dd, J= 12.7, 6.9 Hz, 6H).
依據與上述實施例相同的方法，使用市售化合物或參考所示的中間化合物的製備方法而製備以下 表 2的實施例化合物。
表 2
化合物ID 起始原料 結構 MS
2D MS (ESI) m/z = 802.7 [M+H] +;
3D MS (ESI) m/z = 774.6 [M+H] +;
4D MS (ESI) m/z = 772.6 [M+H] +;
5D MS (ESI) m/z = 788.7 [M+H] +;
實施例 11 化合物 RN019 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 19-9 的合成
將化合物 19-7(200 mg, 446.12 μmol, 1 eq)， 化合物 19-8(263.37 mg, 892.24 μmol, 2 eq)溶於1 mL二氧六環和0.2 mL水中，然後加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (16.32 mg, 22.31 μmol, 0.05 eq)，碳酸鉀(184.97 mg, 1.34 mmol, 3 eq)。反應液在氮氣保護下，90 ℃攪拌16小時。向反應液中加入5 mL 水，然後用5 mL乙酸乙酯萃取兩次。有機相用5 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品經柱層析 純化得到白色固體化合物 19-9(200 mg, 收率83.54% )。 1 H NMR: δ8.57 (br d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.84 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.77 (br d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.46 - 4.21 (m, 4H), 4.06 (s, 5H), 3.07 (br s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.51 (d, J= 4.3 Hz, 9H)
步驟 2 化合物 19-10 的合成
將化合物 19-9(150 mg, 279.53 μmol, 1 eq)溶於10 mL甲醇，然後加入濕鈀碳 (150.00 mg, 140.95 μmol, 10% , 5.04 e - 1 eq)，然後用氬氣置換3次。反應液在25 ℃，15 psi壓力下，攪拌16小時。經LCMS監測，原料反應完全，產物形成。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到黃色固體化合物 19-10(150 mg, 粗品)。
步驟 3 化合物 19-11 的合成
將化合物 19-10(150 mg, 278.48 μmol, 1 eq)溶於2 mL甲醇和1 mL水中，然後加入一水和氫氧化鋰(23.37 mg, 556.96 μmol, 2 eq)。反應液在25 ℃攪拌1小時。經LCMS監測，原料反應完全，產物形成。將反應液用1莫耳每升的鹽酸溶液調節pH值到6。然後減壓濃縮得到黃色固體化合物 19-11(146 mg, 278.30 μmol, 粗品)。
步驟 4 化合物 19-13 的合成
將化合物 19-11(136 mg, 259.24 μmol, 1 eq)，1,3-苯并噻唑-2-胺 (101.24 mg, 674.03 μmol, 2.6 eq)溶於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，然後加入N,N-二異丙基乙基胺 (167.53 mg, 1.30 mmol, 225.78 μL, 5 eq)，1-[二(二甲氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-B]吡啶正離子 1-氧化六氟磷酸鹽 (197.14 mg, 518.48 μmol, 2 eq)。反應液在25 ℃攪拌1小時。經LCMS監測，原料反應完全，產物形成。將反應液過濾，濾液經製備液相純化得到白色固體化合物 19-13(28 mg, 收率16.44%)。
步驟 5 化合物 19-14 的合成
將化合物 19-13(28 mg, 42.63 μmol, 1 eq)溶於2 mL二氯甲烷中，然後加入三氟乙酸 (145.83 mg, 1.28 mmol, 95.00 μL, 30 eq)。反應液在25 ℃攪拌1小時。經監測，原料反應完全，產物形成。反應液減壓濃縮後得到棕色固體化合物 19-14(26 mg, 粗品)。
步驟 6 化合物 RN019 的合成
將化合物 19-14(20 mg, 39.95 μmol, 1 eq)，1-金剛烷甲醛 (19.69 mg, 119.86 μmol, 3 eq)溶於2 mL甲醇和2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，然後依次加入三乙胺 (12.13 mg, 119.86 μmol, 16.68 μL, 3 eq)，氰基硼氫化鈉 (5.02 mg, 79.91 μmol, 2 eq)。反應液在25 ℃攪拌16小時。向反應液加入1 mL淬滅，然後過濾。濾液經製備液相純化得到黃色固體 RN019 鹽酸鹽(3.27 mg, 收率9.18%)。 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.49 - 12.11 (m, 1H), 10.30 - 10.12 (m, 1H), 9.62 - 9.46 (m, 1H), 8.56 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 4H), 2.30 - 2.02 (m, 2H), 1.97 (br d, J= 2.9 Hz, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 12H).
實施例 12 化合物 RN013 和 RN014 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 13-3 的合成
將[(3R,5S,7s)-金剛烷-1-基]甲醇 (10 g, 60.15 mmol, 1 eq)  溶於100 mL 甲苯中，加入醋酸乙烯酯  (15.53 g, 180.44 mmol, 16.70 mL, 3 eq)，碳酸鉀 (3.82 g, 36.09 mmol, 0.6 eq) 和1,5-環辛二烯氯化銥二聚體 (404.01 mg, 601.47 μmol, 0.01 eq)，反應液於110 ℃攪拌16小時。TLC顯示有新點生成且原料已經反應完全。將反應液用200 mL飽和碳酸鈉溶液淬滅，然後用200 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用200 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，殘留物經柱層析純化得到化合物 13-3(7.61 g, 收率65.80%)。
1 H NMR: (400 MHz, CDCl 3): δ6.41 (dd, J= 6.8, 14.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 1.8, 14.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 1.8, 6.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 1.91 (br s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.56 (m, 3H), 1.49 (d, J= 2.4 Hz, 6H)
步驟 2 化合物 13-5 的合成
將化合物 13-3(3 g, 15.60 mmol, 1 eq) ）溶於30 mL甲苯中，加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環 (2.40 g, 15.60 mmol, 2.65 mL, 1 eq)和Grubbs 第二代催化劑 (1.32 g, 1.56 mmol, 0.1 eq)，反應液於110 ℃攪拌16小時。TLC顯示有新點生成。反應液後處理柱層析純化得到黃色油狀化合物 13- 5(2.13 g，收率42.90%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ7.06 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 1.98 (br s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.64 (m, 3H), 1.55 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.25 (s, 12H)
步驟 3 化合物 13-7 的合成
將化合物 13-6(1.95 g, 6.67 mmol, 1 eq) 溶於20 mL 二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (15.35 g, 134.62 mmol, 10 mL, 20.18 eq)。此反應液在25 ℃攪拌1小時。反應液濃縮得到粗品，將粗品溶於30 mL二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH到9，用50 mL 二氯甲烷：甲醇 = 1：1的混合溶液萃取五次，合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得到黃色油狀化合物 13- 7(1.06 g, 收率82.67%)。
步驟 4 化合物 13-8 的合成
將化合物 13-7(1.06 g, 5.51 mmol, 1 eq) 溶於10 mL二甲基亞碸中，向其中加入氟化鉀 (1.60 g, 27.57 mmol, 5 eq) 和3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯 (3.23 g, 11.03 mmol, 2 eq)。此反應液在100 ℃下攪拌16小時。將反應液倒入用30 mL水中，用30 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用50 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 13- 8(1.51 g, 收率61.08%)。
步驟 5 化合物 13-9 的合成
將化合物 13-8(300 mg, 669.18 μmol, 1 eq) 溶於3 mL二氧六環和0.6 mL水中，向其中加入4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-2-{[(3R,5S,7s)-金剛烷-1-基]甲氧基}乙烯基]-1,3,2-二噁硼戊環 (563 mg, 1.77 mmol, 2.64 eq)， 碳酸鉀 (277.45 mg, 2.01 mmol, 3 eq)和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (48.96 mg, 66.92 μmol, 0.1 eq)。此反應液在100 ℃氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應液倒入用30 mL水中，用30 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用50 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 13- 9(302 mg, 收率80.63%)。
步驟 6 化合物 13-10 的合成
將化合物 13-9(200 mg, 357.34 μmol, 1 eq) 溶於5 mL四氫呋喃中，向其中加入濕鈀碳 (100.00 mg, 10%含鈀量)。此反應液在25 ℃, 15 psi氫氣氛圍下攪拌16小時。反應液過濾濃縮，殘留物經柱層析純化得到黃色化合物 13- 10(141 mg，收率70.25%)。
步驟 7 化合物 13-11 的合成
將化合物 13- 10(141 mg, 251.02 μmol, 1 eq) 溶於1 mL四氫呋喃，1 mL甲 醇和1 mL水的混合溶液中，加入一水合氫氧化鋰 (21.07 mg, 502.04 μmol, 2 eq)，此反應液在25 ℃氮氣氛圍下攪拌1小時。反應液用0.5莫耳每升鹽酸調節pH到7，然後凍乾得到黃色固體化合物 13-11(121 mg, 粗品)。
步驟 8 化合物 RN013 的合成
將化合物 13-11(60 mg, 109.55 μmol, 1 eq) 溶於1 mL N,N二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺 (70.79 mg, 547.76 μmol, 95.41 μL, 5 eq) 和1,3-苯并噻唑-2-胺  (32.91 mg, 219.10 μmol, 2 eq)，然後加入HATU (124.97 mg, 328.66 μmol, 3 eq),反應液於25 ℃攪拌2小時。經LCMS 顯示原料已經消耗完全。將反應液倒入用10 mL水中，用10 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用10 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀 RN013(20 mg,  收率26.85%)。
步驟 9 化合物 RN014 的合成
將化合物 RN013(48 mg, 70.60 μmol, 1 eq) 溶於1 mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (1.54 g, 13.46 mmol, 1 mL, 190.68 eq)，反應液於25 ℃攪拌2小時。反應液加入3 mL N,N二甲基甲醯胺並用DIEA調節pH至8，然後經製備液相純化得到類白色固體化合物 RN014(24.11 mg, 收率54.75%)。 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.53 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.88 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.01 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.80 (br t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.89 (br s, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 3H), 1.45 (d, J= 1.6 Hz, 6H)
實施例 13 化合物 RN020 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 20-2 的合成
將化合物 20-1(200 mg, 1.21 mmol, 214.36 μL, 1 eq) 溶於甲酸乙酯 (1.84 g, 24.87 mmol, 2 mL, 20.55 eq)中，此反應液在60 ℃氮氣氛圍下攪拌16小時然後旋乾除去溶劑。殘留物溶於4 mL四氫呋喃并冷卻至0 ℃，於0 ℃滴加四氫鋰鋁  (2.5 M, 1.45 mL, 3 eq)，然後將反應液緩慢升至室溫。此反應液在80 ℃氮氣氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 4: 1)顯示有新點生成。將反應液用20 mL冰水於0 ℃淬滅，然後加入2N氫氧化鈉水溶液20 mL，用30 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用50 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得到黃色油狀化合物 20-2(91 mg, 收率41.94%)。 1 H NMR: δ2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.97 (br s, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.53 (br s, 6H).
步驟 2 化合物 20-5 的合成
將化合物 20-3(2.7 g, 9.70 mmol, 1 eq) 溶於40 mL N,N二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺 (3.76 g, 29.10 mmol, 5.07 mL, 3 eq) 和化合物 20-3(1.75 g, 11.64 mmol, 1.2 eq)，然後於0 – 5 ℃分批加入HATU (5.53 g, 14.55 mmol, 1.5 eq),反應液於25 ℃攪拌2小時。經LCMS監測有75%的產物形成。反應液倒入50 mL水中並過濾。 殘留物用30 mL乙酸乙酯洗滌兩次，然後旋乾得到黃色固體化合物 20-5(2.19 g, 收率54.99%)。
步驟 3 化合物 20-6 的合成
將化合物 20-5(1.82 g, 4.43 mmol, 1 eq) 溶於10 mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (15.35 g, 134.62 mmol, 10 mL, 30.36 eq)，反應液於25 ℃攪拌1小時。經LCMS監測有99%的產物形成。反應液濃縮得到粗品，然後向粗品中倒入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾，濾餅濃縮得到黃色固體化合物 20-6(1.01 g, 收率73.40%)。
步驟 4 化合物 20-8 的合成
將化合物 20-6（N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-1-甲醯胺）(1.01 g, 3.25 mmol, 1 eq) 溶於15 mL二甲基亞碸中，向其中加入碳酸銫 (4.24 g, 13.02 mmol, 4 eq) 和化合物 20- 7叔-丁基 3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸基酯 (2.86 g, 9.76 mmol, 3 eq)。此反應液在95 ℃下攪拌16小時。經LCMS監測有36%的產物形成。將反應液倒入用30 mL水中，然後用1N鹽酸將pH值調到7，然後過濾，濾液用30 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用30 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色固體化合物 20-8(1.02 g, 收率55.33%)。
步驟 5 化合物 20-9 的合成
將化合物 20-8(1 g, 1.77 mmol, 1 eq) 溶於10 mL四氫呋喃中，向其中加入三乙胺 (357.26 mg, 3.53 mmol, 491.42 μL, 2 eq) 和 2-(三甲基矽)乙氧基甲基氯 (441.47 mg, 2.65 mmol, 468.66 μL, 1.5 eq)。此反應液在25 ℃下攪拌1小時。將反應液倒入用50 mL水中，用50 mL 二氯甲烷萃取兩次，合併的有機相用100 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 20-9(0.97 g, 收率78.86%)。
步驟 6 化合物 20-11 的合成
將化合物 20-9(150.00 mg, 215.29 μmol, 1 eq) 溶於2 mL二氧六環和0.5 mL水中，向其中加入化合物 20-10（2-[(1E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環） (127.93 mg, 645.88 μmol, 3 eq)， 碳酸鉀 (89.27 mg, 645.88 μmol, 3 eq)和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (15.75 mg, 21.53 μmol, 0.1 eq)。此反應液在95 ℃氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應液倒入用10 mL水中，用10 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用10 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 20-11(128 mg, 收率86.43%)。
步驟 7 化合物 20-12 的合成
將化合物 20-11(128.00 mg, 186.07 μmol, 1 eq) 溶於2 mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (1.54 g, 13.46 mmol, 1 mL, 72.35 eq)，反應液於25 ℃攪拌16小時。反應液濃縮得到棕色油狀化合物 20-12(88.1 mg, 粗品)。
步驟 8 化合物 RN020 的合成
將化合物 20-12(88.10 mg, 186.06 μmol, 1 eq)  溶於2 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 (94.14 mg, 930.30 μmol, 129.49 μL, 5 eq) 和化合物 20-2(40.03 mg, 223.27 μmol, 1.2 eq)，反應液於25 ℃攪拌1小時。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (78.87 mg, 372.12 μmol, 2 eq)，反應液於25 ℃氮氣氛圍下攪拌1小時。反應液加入3 mL N,N二甲基甲醯胺並過濾，濾液經製備液相純化得到黃色固體 RN020(18.11 mg, 收率14.73%)。
MS (ESI) m/z = 637.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.01 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.75 (br s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 3H), 1.47 - 1.41 (m, 3H), 1.30 (br s, 6H).
實施例 14 化合物 RN021 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 21-3 的合成
將化合物 21-1(300 mg, 669.18 μmol, 1 eq)，化合物 21-2(339.72 mg, 2.01 mmol, 3 eq）溶於3 mL N,N-二甲基甲醯胺中，然後加入碳酸銫(654.10 mg, 2.01 mmol, 3 eq)，1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(97.93 mg, 133.84 μmol, 0.2 eq)。反應液在100 ℃氮氣保護下，攪拌16小時。原料反應完全，產物形成。向反應液中加入10 mL 水，然後用10 mL乙酸乙酯萃取兩次。有機相用10 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品經柱層析純化得到黃色固體化合物 21-3(230 mg, 收率64.05%)。
步驟 2 化合物 21-4 的合成
將化合物 21-3(230 mg, 428.61 μmol, 1 eq)溶於5 mL甲醇中，然後加入濕鈀碳 (115 mg, 108.06 μmol, 10% purity,)，然後用氬氣置換3次。反應液在25 ℃，15 psi壓力下，攪拌16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品經柱層析純化得到黃色固體化合物 21-4(175 mg, 收率75.80%)。
步驟 3 化合物 21-5 的合成
將化合物 21-4(175 mg, 324.90 μmol, 1 eq)溶於1 mL甲醇和1 mL水中，然後加入一水和氫氧化鋰(27.27 mg, 649.79 μmol, 2 eq)。反應液在25 ℃，攪拌1小時。將反應液用1莫耳每升的鹽酸溶液調節pH值到8。然後減壓濃縮得到黃色固體化合物 21-5(170 mg, 粗品)。
步驟 4 化合物 21-7 的合成
將化合物 21-5(150 mg, 285.93 μmol, 1 eq)，1,3-苯并噻唑-2-胺 (51.54 mg, 343.11 μmol, 1.2 eq)溶於2 mL 四氫呋喃中，然後加入N,N-二異丙基乙基胺 (184.77 mg, 1.43 mmol, 249.02 μL, 5 eq)，2-氯-1-甲基吡啶正離子碘化 (219.15 mg, 857.78 μmol, 3 eq)。反應液在60 ℃，攪拌16小時。向反應液中加入10 mL 水，然後用10 mL乙酸乙酯萃取兩次。有機相用10 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品經柱層析純化得到黃色化合物 21-7(110 mg, 167.48 μmol, 收率: 58.57%)。
步驟 5 化合物 21-8 的合成
將化合物 21-7(100 mg, 152.26 μmol, 1 eq)溶於 2 mL二氯甲烷中，然後加入三氟乙酸(3.07 g, 26.92 mmol, 2 mL, 176.84 eq)。反應液在25 ℃攪拌2小時。經LCMS監測，原料反應完全，產物形成。反應液減壓濃縮後得到棕色固體化合物 21-8(76 mg, 粗品)。
步驟 6 化合物 RN021 的合成
將化合物 21-8(76 mg, 151.83 μmol, 1 eq)，1-金剛烷甲醛 (62.34 mg, 379.57 μmol, 2.5 eq)溶於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，然後依次加入三乙胺 (46.09 mg, 455.48 μmol, 63.40 μL, 3 eq)，氰基硼氫化鈉 (19.08 mg, 303.65 μmol, 2 eq)。反應液在25 ℃，攪拌1小時。向反應液加入0.5 mL淬滅，然後過濾。濾液經製備液相純化得到黃色固體化合物 RN021(2.51 mg，收率2.47%)。
實施例 15 化合物 RN022 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 22-3 的合成
向25 mL單口瓶中加入二氧六環 (5 mL)和水 (0.5 mL)，攪拌下依次加入化合物 22-1(300 mg, 1.11 mmol)，化合物 22-2(395 mg, 1.11 mmol), Pd(dppf)Cl 2(71.6 mg, 0.11 mmol)和碳酸銫 (1.08 g, 3.33 mmol)。反應液氮氣置換三次，70 oC攪拌18小時。反應完成後，用水稀釋 (50 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，純化得到無色油狀化合物 22-3(59 mg, 收率12.6%)。MS (ESI) m/z = 420.2 [M+H] +.
步驟 2 化合物 RN022 的合成
向25 mL三口瓶中加入二甲基亞碸 (1 mL)，攪拌下加入化合物 22-3(50 mg, 0.12 mmol)，化合物 2A(N-(苯并[d][1,3]噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-c]吡啶-1-甲醯胺) (36.9 mg, 0.12 mmol)和碳酸銫 (193 mg, 0.60 mmol)，碘化鉀 (59.2 mg, 0.36 mmol)。反應液氮氣置換三次，130 oC攪拌18 小時。反應液過濾，濾液反向製備得到 RN022白色固體 (2.22 mg, 收率2.8%)。MS (ESI) m/z = 666.2 [M+H] +. 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ): δ= 12.30 (br, 1H), 8.60 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.81 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.12 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 3H), 1.60-1.49 (m, 9H).
實施例 16 化合物 RN023 和 RN024 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 23-2 的合成
將化合物 23-1(1.00 g, 3.70 mmol)，化合物 1A(1.27 g, 3.70 mmol)溶於二氧六環 (10 mL)和水 (1 mL)，向反應液中加入碳酸銫 (3.61 g，11.0 mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(0.24 g，0.37 mmol)，並使反應液在70 ℃條件下反應18小時。反應結束後，減壓濃縮，加水稀釋 (30 mL)，乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取，飽和食鹽水洗滌 (10 mL)，乾燥濃縮後得到粗產品，(流動相：乙酸乙酯-石油醚, 梯度：0- 20%)純化，得到黃色固體化合物 23-2(424 mg, 1.04 mmol, 收率28.2%)。MS (ESI) m/z = 406.2 [M+H] +。
步驟 2 化合物 RN023 的合成
將化合物 23-2(50 mg, 0.12 mmol)，化合物 2A(57.3 mg, 0.18 mmol)，碳酸銫 (200 mg, 0.62 mmol)和碘化鉀 (61.3 mg, 0.37 mmol)溶於二甲基亞碸 (1.5 mL)中，100 ℃反應16小時。反應液用水 (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯 (20 mL × 2)萃取，飽和食鹽水 (20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產品Prep-TLC純化（二氯甲烷：甲醇 = 10:1），純化得到白色固體化合物 RN023(20 mg, 收率23.8%)。MS (ESI) m/z = 680.2 [M+H] +.
步驟 3 化合物 RN024 的合成
將化合物 RN023(20 mg, 0.03 mmol)，一水氫氧化鋰 (6.17 mg, 0.15 mmol)溶於四氫呋喃 (0.3 mL),甲醇(0.05 mL)和水 (0.1 mL)中，25 ℃反應3小時。濃縮，反相製備得到白色固體化合物 RN024(1.02 mg, 收率5.32%)。MS (ESI) m/z = 652.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.31 (s, 1H), 8.60 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.12 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.93 (s,3H), 1.64 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 1.54 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H).
實施例 17 化合物 RN025 和 RN026 的合成合成路線如下：
步驟 1 化合物 25-2 的合成
0 oC下，氮氣保護下，向500 mL單口瓶中加入無水甲苯 (300 mL)，3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯 (30 g, 144 mmol)，1-金剛烷甲醇 (33.5 g, 201 mmol)，反應液氮氣置換三次，100 oC攪拌12小時。反應液用水稀釋 (200 mL)，乙酸乙酯萃取 (200 mL × 2)。有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，純化得到白色化合物 25-2(2.5 g, 收率4.87%)。MS (ESI) m/z = 357.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.69 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.74-1.55 (m, 12H), 1.31 (s, 12H).
步驟 2 化合物 25-3 的合成
向100 mL單口瓶中加入1,4-二氧六環 (20 mL), 水 (2.0 mL)，化合物3-溴-6-氯吡啶甲酸叔丁酯 (1.72 g, 5.87 mmol), 化合物 25-2(1.9 g, 5.33 mmol), Pd(dppf)Cl 2(0.34 g, 0.53 mmol),碳酸銫 (5.21 g, 16.0 mmol)。反應液氮氣置換三次，90 oC攪拌12小時。反應液用水稀釋 (100 mL),乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌 (50 mL × 2),無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品，純化得到黃色化合物 25-3(858 mg, 收率36.4%)。MS (ESI) m/z = 442.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.72-1.53 (m, 12H), 1.36 (s, 9H).
步驟 3 化合物 25-5 的合成
向25 mL單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL),攪拌下依次加入化合物 25-4(300 mg, 1.08 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (0.54 mL, 3.23 mmol), HATU (614 mg, 1.62 mmol)。反應液室溫攪拌0.5小時後，加入2-氨基苯并噻唑(194 mg, 1.29 mmol)，反應液氮氣置換三次，40 oC攪拌5小時。反應液用水稀釋(15 mL), 乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL × 2), 無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品,用乙酸乙酯打漿（15 mL）純化得到白色化合物 25-5(350 mg, 收率79.1%)。MS (ESI) m/z = 411.1 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ13.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.89 (t, J=4.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
步驟 4 化合物 25-6 的合成
向25 mL單口瓶中加入1,4-二氧六環 (5 mL)，攪拌下依次加入化合物 25-5(260 mg, 0.63 mmol), 冰浴下加入4 N 氯化氫1,4-二氧六環溶液 (10 mL)。反應液室溫攪拌3 小時,反應液用飽和碳酸鈉溶液淬滅 (10 mL), 正丁醇萃取(20 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌 (10 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得到含有目標化合物 25-6的白色固體 (130 mg, 收率66.1%)。MS (ESI) m/z = 311.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ13.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.89 (t, J=4.0 Hz, 2H).
步驟 5 化合物 RN025 的合成
向10 mL微波管中加入N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL), 化合物 25-6(84.2 mg, 0.27 mmol)， 25-3(80 mg, 0.18 mmol), 碳酸銫 (206 mg, 0.63 mmol),  雙(三叔丁基膦)鈀 (18.5 mg, 0.04 mmol)，在氮氣保護下，反應液微波120 ℃反應2小時。向反應液中加入水 (15 mL),乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL), 無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得到含有目標化合物的粗品, (流動相：甲醇/二氯甲烷,梯度：0-8%), 純化得到黃色化合物 RN025(106 mg, 收率69.5%)。MS (ESI) m/z = 716.3 [M+H] +
步驟 6 化合物 RN026 的合成
0 oC下，向25 mL單口瓶中依次加入二氯甲烷 (2.0 mL)，化合物 RN025(79 mg, 0.11 mmo)和三氟乙酸 (2.0 mL），25 oC攪拌4小時。反應液濃縮，由反向製備得到白色目標產物 RN026(6.35 mg, 收率8.72%)。MS (ESI) m/z = 660.4 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ13.09 (br, 1H), 12.83 (br, 1H),8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.01 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 9H).
實施例 18 化合物 RN027 的合成
合成路線 如下：
步驟 1 化合物 RN027 的合成
10 mL微波管中加入化合物 27-1(200 mg, 0.644 mmol, 1eq)、化合物 27-2(320 mg, 0.644 mmol, 1 eq)、碳酸銫 (525 mg, 1.61 mmol, 2.5 eq)、雙（三叔丁基膦）鈀 (66 mg, 0.129 mmol, 0.2 eq)，氮氣吹掃，130 ℃微波反應3 h，抽濾，濾餅用甲醇沖洗，減壓濃縮，柱層析分離得白色固體化合物 RN027(5.75 mg)。MS (ESI) m/z = 771.4 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ13.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 2H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.24 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.88 (p, J= 6.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.07 – 3.00 (m, 2H), 2.74 – 2.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.72 – 1.30 (m, 16H), 1.27 – 1.09 (m, 3H).
實施例 19 化合物 RN030 的合成
合成路線如下：
步驟 1 化合物 30-2 的合成
將化合物 30-1(440 mg, 1.58 mmol)溶於乙腈 (5 mL)之後，加入CDI (0.28 mL, 2.21 mmol)並攪拌0.5小時。之後向反應液中加入DBU (0.38 mL, 2.53 mmol)並攪拌0.5小時，而後加入化合物 1A(332 mg, 2.21 mmol)並將溫度升到60 °C攪拌12小時。將反應液減壓濃縮除去乙腈，並用二氯甲烷：甲醇 = 10 : 1的混合溶液 (20 mL),萃取反應液，用飽和食鹽水 (5 mL)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產品，(流動相：二氯甲烷-甲醇, 梯度：0-10%)，純化得到黃色油狀產物化合物 30-2(576 mg, 收率88.8%)。MS (ESI) m/z = 411.1 [M+H)] +.
步驟 2 化合物 30-3 的合成
將 化合物 30-2(520 mg, 1.27 mmol)溶於二氧六烷 (1 mL)，並加入 4N HCl/ dioxane (1 mL, 4.00 mmol)，反應液於20 °C反應2小時。將反應液減壓濃縮，直接用於下一步。得到含有黃色固體化合物 30-3(粗品467 mg 鹽酸鹽)。MS (ESI) m/z = 311.1 [M+H] +.
步驟 3 化合物 30-4 的合成
將 化合物 30-3(467 mg, 1.50 mmol)，化合物 3A(880 mg, 3.01 mmol)溶於二甲基亞碸 (10 mL)，並加入碳酸銫 (2450 mg, 7.52 mmol)和碘化鉀 (749 mg, 4.51 mmol)，反應液於100 ℃攪拌48小時。反應液用水 (100 mL)稀釋，乙酸乙酯 (25 mL × 4)萃取，鹽水 (50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產品化合物 30-4(198 mg, 收率23.2%)。MS (ESI) m/z = 566.0 [M+H] +.
步驟 4 化合物 30-5 的合成
將化合物 30-4(90.0 mg, 0.16 mmol)，化合物 4A(62.3 mg, 0.17 mmol)溶於水 (0.3 mL)和二氧六烷 (1.2 mL) 加入Pd 2(dba) 3(14.5 mg, 0.02 mmol), meCgPPh (CAS: 97739-46-3) (9.00 mg, 0.03 mmol)和碳酸氫鈉(53.4 mg, 0.64 mmol)，反應液於120 ℃攪拌12小時。反應液用漏斗過濾，將有機相濃縮得到粗產品，純化得到黃色固體化合物 30-5(25.0 mg, 收率22.0%)。MS (ESI) m/z = 716.0 [M+H] +
步驟 5 化合物 RN030 的合成
將化合物 5(20.0 mg, 0.03 mmol)溶於DCM (0.5 mL)加入TFA (0.25 mL, 3.35 mmol)，反應液於20 ℃攪拌6小時。將反應液濃縮得到粗產品，(流動相：乙腈-水（0.1%FA）, 梯度：92-98%)，純化得到黃色固體產物 RN030(5.70 mg, 收率30.9%)。MS (ESI) m/z = 660.0 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.7Hz, 1H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 16.0, 8.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.59 (dd, J= 40.8, 16.0 Hz, 12H).
實施例 20 化合物 RN031 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 31-2 的合成
將3,5-二溴吡啶-4-甲醛 (23.42 g, 88.41 mmol, 1 eq)溶於250 mL四氫呋喃中，加入2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (12.86 g, 106.09 mmol, 1.2 eq)和四異丙氧基鈦 (22.61 g, 79.57 mmol, 23.48 mL, 0.9 eq)。此反應液在70 ℃攪拌16小時。反應液濃縮得到黃色固體化合物 31-2(32.54 g, 粗品)。 MS (ESI) m/z = 368.7 [M+H] +
步驟 2 ：化合物 31-3 的合成
將 31-2(32.54 g, 88.40 mmol, 1 eq)溶於350 mL甲醇中，於0-5 ℃，氮氣保護下分批加入硼氫化鈉(1.17 g, 30.94 mmol, 0.35 eq)。此反應液在25 ℃ 氮氣保護下攪拌2小時。反應液於0-5 ℃下用100 mL甲醇淬滅，然後過濾。濾餅用100 mL甲醇洗滌兩次，濾液濃縮得到粗品，粗品經柱層析純化得到淺黃色固體化合物 31-3(26.48 g, 收率80.93%)。
步驟 3 ：化合物 31-5 的合成
將 31-3(27.78 g, 75.06 mmol, 1 eq)溶於300 mL二氧六環和60 mL水中，向其中加入 31-4(15.61 g, 78.81 mmol, 1.05 eq)和磷酸鉀 (31.87 g, 150.12 mmol, 2 eq)，然後用氮氣置換三次後加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (5.49 g, 7.51 mmol, 0.1 eq)。此反應液在90 ℃ 氮氣保護下攪拌2小時。將反應液倒入用500 mL水中，用500 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用500 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到橙色油狀化合物 31-5(21.64 g, 收率79.80%)。MS (ESI) m/z = 363.0 [M+H] +.
步驟 4 ： 化合物 31-6 的合成
將 31-5(21.64 g, 59.90 mmol, 1 eq)溶於150 mL三氟乙酸中，於0-5 ℃氮氣保護下向其中滴加三乙基矽烷 (109.20 g, 939.14 mmol, 150 mL, 15.68 eq)。此反應液在25 ℃下攪拌16小時。反應液濃縮得到棕色油狀化合物 31-6(12.76 g, 粗品)。MS (ESI) m/z = 215.0 [M+H] +.
步驟 5 ： 化合物 31-7 的合成
將 31-6(12.76 g, 59.89 mmol, 1 eq)溶於150 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 (24.24 g, 239.54 mmol, 33.34 mL, 4 eq)，然後緩慢於0 ℃ 氮氣保護下分批加入二碳酸二叔丁酯 (26.14 g, 119.77 mmol, 27.52 mL, 2 eq)。此反應液在25 ℃ 氮氣保護下攪拌2小時。將反應液倒入用100 mL水中，用100 mL二氯甲烷萃取兩次，合併的有機相用100 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮,殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 31-7(3.32 g, 收率17.70%)。MS (ESI) m/z = 314.9 [M+H] +.
步驟 6 ： 化合物 31-8 的合成
將 31-7(3.32 g, 10.60 mmol, 1 eq)溶於30 mL 甲醇和30 mL二甲基亞碸中，向其中加入三乙胺 (3.22 g, 31.80 mmol, 4.43 mL, 3 eq)和 1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (1.16 g, 1.59 mmol, 0.15 eq)。此反應液在80 ℃，50 psi 二氧化碳中攪拌16小時。將反應液倒入用300 mL水中並過濾，濾液用100 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 31-8(2.21 g, 收率71.32%)。 MS (ESI) m/z = 293.2 [M+H] +.
步驟 7 ： 化合物 31-9 的合成
將 31-8溶於10 mL 二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (15.35 g, 134.62 mmol, 10 mL, 39.35 eq)。此反應液在25 ℃攪拌1小時。反應液濃縮得到粗品，將粗品溶於50 mL二氯甲烷中，加入10 mL水，用碳酸鈉將調節pH到9，用30 mL氯仿：異丙醇 = 10：1的混合溶液萃取五次，合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得到黃色油狀化合物 31-9(651 mg, 粗品)。MS (ESI) m/z = 193.1 [M+H] +.
步驟 8 ： 化合物 31-11 的合成
將 31-9(651 mg, 3.39 mmol, 1 eq)溶於10 mL二甲基亞碸中，向其中加入N,N-二異丙基乙胺 (1.31 g, 10.16 mmol, 1.77 mL, 3 eq)和化合物 31-10(3.23 g, 11.03 mmol, 2 eq)。此反應液在100 ℃下攪拌16小時。將反應液倒入用30 mL水中，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到橙色油狀化合物 31-11(1.36 g,  收率89.57%)。
步驟 9 ： 化合物 31-13 的合成
將 31-11(200 mg, 446.12 μmol, 1 eq)溶於4 mL二氧六環和0.4 mL水中，向其中加入 31-12(442.12 mg, 892.24 μmol, 2 eq)，碳酸鉀 (184.97 mg, 1.34 mmol, 3 eq)和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (32.64 mg, 44.61 μmol, 0.1 eq)。此反應液在100 ℃氮氣保護下攪拌2小時。將反應液倒入用10 mL水中，用10 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用10 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 31-13(261 mg, 收率96.28% )。MS (ESI) m/z = 608.2 [M+H] +.
步驟 10 ： 化合物 31-14 的合成
將 31-13(261 mg, 429.54 μmol, 1 eq)溶於1 mL四氫呋喃，1 mL甲醇和1 mL水的混合溶液中，加一水合氫氧化鋰 (36.05 mg, 859.09 μmol, 2 eq)，此反應液在25 ℃氮氣保護下攪拌1小時。反應液用1M鹽酸調節pH到7，然後旋乾得到化合物 31-14(275 mg, 粗品)。MS (ESI) m/z = 594.2 [M+H] +.
步驟 11 ： 化合物 31-16 的合成
將 31-14(76.54 mg, 509.61 μmol, 1.1 eq)溶於5 mL乙腈中，加入N-甲基咪唑(190.18 mg, 2.32 mmol, 184.64 μL, 5 eq)和1,3-苯并噻唑-2-胺 (275 mg, 463.28 μmol, 1 eq)，反應液於25 ℃攪拌10分鐘，然後加入N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (389.96 mg, 1.39 mmol, 3 eq)。反應液於25 ℃攪拌2小時。將反應液倒入用10 mL水中，用10 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用10 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到化合物 31-16(35 mg, 收率9.96%)。MS (ESI) m/z = 726.3 [M+H] +
步驟 11 ： RN031 的合成
將 31-16(32 mg, 42.19 μmol, 1 eq)溶於1 mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (1.54 g, 13.46 mmol, 1 mL, 319.06 eq)，反應液於25 ℃攪拌2小時。反應液濃縮得到粗品，然後經製備液相純化得到黃色固體化合物 RN031(21.97 mg, 收率76.83%)。MS (ESI) m/z = 670.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.00 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H)
實施例 21 化合物 RN032 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 32-2 的合成
將 19-7(3.00 g, 6.69 mmol, 1.00 eq)和 32-1(4.41 g, 12.1 mmol, 1.80 eq)溶於60 mL二氧六環和12 mL水中，加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (979 mg, 1.34 mmol, 0.2 eq)和碳酸銫 (4.36 g, 13.4 mmol, 2.00 eq)。反應液在100 ℃氮氣保護下攪拌3小時。反應液倒入40 mL水中，用40 mL乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用40 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥過濾，濃縮濾液得到粗品。粗品經柱層析純化得到黃色油狀化合物 32-2(3.0 g,  收率64.8%)。MS (ESI) m/z = 608.1 [M+H] +.
步驟 2 ：化合物 32-3 的合成
將 32-2(2.20 g, 3.62 mmol, 1.00 eq)溶於10 mL甲醇，10 mL四氫呋喃和10 mL水中，加入一水合氫氧化鋰(456 mg, 10.9 mmol, 3.00 eq)。反應液在25 ℃下攪拌3小時。反應液用1M鹽酸調節pH值至6~7。反應液旋乾得到黑色固體化合物 32-3(2.15 g, 粗品)。MS (ESI) m/z = 594.0 [M+H] +.
步驟 3 ：化合物 32-4 的合成
將 32-3(2.15 g, 3.62 mmol, 1.00 eq)和1,3-苯并噻唑-2-胺 (544 mg, 3.62 mmol, 1.00 eq)溶於20 mL四氫呋喃中，加入N,N-二異丙基乙胺 (2.34 g, 18.1 mmol, 5.00 eq)和2-氯-1-甲基吡啶碘化物 (4.63 g, 18.1 mmol, 5.00 eq)。反應液在60 ℃攪拌16小時。反應液倒入20 mL水中，用20 mL乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥過濾，濃縮濾液得到粗品。粗品經柱層析純化得到棕色固體化合物 32-4(2.0 g, 收率65.6%)。MS (ESI) m/z = 726.0 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.34 (s, 1H), 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.04 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.93 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.05 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
步驟 4 ： 化合物 RN032 的合成
將化合物 32-4(2.0 g, 2.76 mmol, 1.00 eq) 溶於10 mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (23.0 g, 202 mmol, 15 mL, 73.3 eq)。反應液在25 ℃攪拌16小時。反應液用氮氣吹乾除去二氯甲烷和三氟乙酸。粗品用5 mL二甲基甲醯胺稀釋，再用N,N-二異丙基乙胺調節pH值至7~8，再經製備液相 純化得到類白色固體化合物 RN032(318 mg, 收率16.82%)。MS (ESI) m/z = 670.0 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.91 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).
依據與上述實施例相同的方法，使用市售化合物或參考所示的中間化合物的製備方法而製備以下 表 3的實施例化合物。
表 3
化合物ID 起始物料 結構 1H-NMR
RN033 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.77 - 8.38 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.23 (br s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
RN034 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.92 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.93 (br t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.05 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H).
RN035 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 12.43 - 12.20 (m, 1H), 8.56 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 3H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.53 - 7.30 (m, 7H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.95 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.06 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
RN036 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.05 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.58 (m, 2H).
RN037 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.85 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.05 (br t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
RN038 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 8.55 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (br dd, J= 9.1, 12.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.05 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
RN039 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (br d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.79 (br d, J= 6.5 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.05 (br t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).
RN040 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 8.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.06 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
RN041 1 H NMR:(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 8.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.61 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (br d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
實施例 22 化合物 RN042 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 RN042 的合成
將 RN032(25.0 mg, 37.3 μmol, 1.00 eq)溶於1 mL二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀 (6.20 mg, 37.3 μmol, 1.00 eq)和碳酸鉀 (10.3 mg, 74.7 μmol, 2.00 eq)。反應液在25 ℃下攪拌10分鐘。再加入氯甲基-2-甲基丙酯(5.10 mg, 37.3 μmol, 1.00 eq)，反應液25 ℃下攪拌4小時。將反應液過濾後，濾液經製備液相純化得到類白色固體化合物 RN042(3.5 mg, 收率11.9%)。MS (ESI) m/z = 770.0 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.29 (br s, 1H), 8.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 6H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.13 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.04 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.99 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
實施例 22 化合物 RN043 的合成
化合物 RN043的結構如下：
按照與實施例 RN042相同的合成方法，制得類白色固體化合物 RN043(7 mg, 收率16.8%)。
MS (ESI) m/z = 784.0 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.30 (br s, 1H), 8.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.73 (q, J= 5.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 3.94 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.04 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.39 (td, J= 7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.21 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 0.96 (dd, J= 3.3, 6.9 Hz, 6H).
實施例 23 化合物 RN044 的合成
合成路線如下：
步驟：化合物 RN044 的合成
將化合物 RN001(30 mg, 45.47 μmol, 1 eq)溶於1 mL N,N二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺(17.63 mg, 136.41 μmol, 23.76 μL, 3 eq)和1-甲基哌嗪 (6.83 mg, 68.20 μmol, 7.57 μL, 1.5 eq)。反應液於25 ℃攪拌10分鐘後加入HATU (25.93 mg, 68.20 μmol, 1.5 eq),反應液於25 ℃攪拌2小時。反應液經製備液相純化得到黃色固體化合物 RN044(9.5 mg,  收率27.91%)。MS (ESI) m/z = 742.4 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 12.42 - 12.20 (m, 1H), 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.90 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.05 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (br s, 5H), 1.70 - 1.62 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 9H).
依據與上述實施例相同的方法，使用市售化合物或參考所示的中間化合物的製備方法而製備以下 表 4的實施例化合物。
表 4
化合物ID 起始物料 結構 1H-NMR
RN045 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 12.42 - 12.21 (m, 1H), 8.56 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.43 (br d, J= 3.3 Hz, 2H), 3.40 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.06 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.96 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (br s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 9H).
RN-046 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 12.29 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.19 (q, J= 18.3 Hz, 2H), 4.66 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.91 (br t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.55 (br d, J= 3.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 11H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 1H).
RN-047 1 H NMR:(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 12.41 - 12.19 (m, 1H), 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.13 (br d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.05 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.45 (m, 11H), 1.39 - 1.23 (m, 4H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.85 - 0.69 (m, 1H), 0.65 - 0.45 (m, 1H).
RN-048 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.51 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 (br s, 4H), 3.03 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.67 (br t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (br s, 2H), 1.92 (br s, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 9H).
RN049 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 12.33 (s, 1H), 8.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 2H), 4.32 (br d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 5H), 2.76 - 2.70 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H), 1.94 (br s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 10H), 1.42 (br d, J= 10.1 Hz, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 1H), 0.70 - 0.50 (m, 1H).
RN050 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 12.28 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.11 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.01 (dd, J= 4.0, 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 3H), 3.71 (br d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.13 (d, J= 11.0 Hz, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 9H).
RN051 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.25 (br s, 1H), 8.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.30 - 5.13 (m, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.15 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.04 (br s, 2H), 2.68 (br t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.55 (br d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.32 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.12 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 1H), 0.58 (br d, J= 9.9 Hz, 1H).
實施例 24 化合物 RN052 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 52-2 的合成
將化合物 4(400 mg, 1.29 mmol)溶於DMSO (3 mL)，加入化合物 52-1(699 mg, 1.93 mmol)、三乙胺(0.89 mL, 6.44 mmol)。在N 2氣保護下，將反應液在100 ℃攪拌18小時。反應液用水 (20 mL)和DCM (15 mL× 2)進行萃取。有機相用飽和鹽水 (20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物通過柱色譜純化，得到棕色油狀化合物 52-2(598 mg, 收率58.3%)。MS (ESI) m/z = 636.2 [M+H] +
步驟 2 ：化合物 52-3 的合成
將化合物 52-2(598 mg, 0.75 mmol)溶於THF (5 mL)，加入三乙胺 (0.31 mL, 2.26 mmol)和SEM-Cl (0.20 mL, 1.13 mmol)。反應液在40 ℃下攪拌1小時。反應液用水 (30 mL)和二氯甲烷（10 mL × 3）進行萃取。有機相分離出來，用飽和鹽水 (20 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到殘渣。殘渣通過製備型薄層色譜純化，得到棕色固體化合物 52-3(682 mg, 收率70.9%)。MS (ESI) m/z = 766.4 [M+H] +
步驟 3 ：化合物 52-4 的合成
將化合物 52-3(650 mg, 0.51 mmol)溶於乙醇 (10 mL)，在氮氣保護下加入鉑/碳 (99.3 mg)。懸浮液脫氣並用氫氣沖洗3次。混合物在氫氣 (15 Psi)下於50 ℃攪拌18小時。LCMS顯示反應完全。懸浮液通過矽藻土過濾，濾液濃縮，殘留物通過製備薄層色譜進行純化，得到棕色油狀化合物 52-4（195 mg, 收率33.4%）。MS (ESI) m/z = 768.4 [M+H] +
步驟 4 ：化合物 52-5 的合成
將化合物 52-4(195 mg, 0.17 mmol)溶於THF溶液 (1 mL)，加入了TBAF·THF (0.34 mL, 0.34 mmol, 1M)。在N 2氣保護下，反應液在25 ℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。反應混合物用水10 mL和DCM（5 mL × 3）進行萃取。有機相用飽和鹽水 (10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮以得到殘渣，得到棕色油狀化合物 52-5(102 mg, 收率59.6%)。MS (ESI) m/z = 654.3 [M+H] +
步驟 5 ：化合物 52-6 的合成
將化合物 52-5(100 mg, 0.10 mmol)、三乙胺 (0.04 mL, 0.30 mmol)溶於DCM (1 mL)溶液，在氮氣保護下，0 ℃下加入了MsCl (14.8 mg, 0.13 mmol)。反應液在25 ℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。反應混合物用水10 mL和DCM (5 mL × 2)之間進行萃取。有機相用飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮以得到殘渣。殘留物通過製備薄層色譜法進行了純化，得到棕色油狀化合物 52-6(43 mg, 收率38.4%)。MS (ESI) m/z = 732.2 [M+H] +
步驟 5 ：化合物 52-8 的合成
將化合物 52-6(38 mg, 0.05 mmol)、化合物 52-7(15.0 mg, 0.08 mmol)、碳酸銫 (50.7 mg, 0.16 mmol)與DMF (0.6 mL)混合，脫氣後用氮氣沖洗3次。將混合物在氮氣保護下，50 ℃攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。將反應混合物用水 (5 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (5 mL × 3）萃取，用飽和食鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。殘留物通過製備薄層色譜法進行了純化，得到黃色固體化合物 52-8(8.00 mg, 收率22.0%)。
步驟：化合物 RN052 的合成
將化合物 52-8(8.00 mg, 0.01 mmol)溶於乙醇 (0.3 mL)/水 (0.3 mL)混合溶劑，加入氫氧化鋰一水合物(1.44  mg, 0.03 mmol)。混合物在25 ℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。混合物被濃縮。粗品經Prep-HPLC純化，得到白色固體化合物 RN052(0.96 mg, 收率12.5%)。MS (ESI) m/z = 671.4 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.97–2.04 (m, 4H).
實施例 25 化合物 RN053 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 53-2 的合成
將苯甲醇 (5 g, 46.24 mmol, 4.79 mL, 1 eq) 和 醋酸乙烯酯 (11.94 g, 138.71 mmol, 12.84 mL, 3 eq) 溶於50 mL 甲苯中，加入碳酸鉀 (2.94 g, 27.74 mmol, 0.6 eq) 和1,5-環辛二烯氯化銥二聚體 (310.58 mg, 462.37 μmol, 0.01 eq)，反應液於120 ℃攪拌2小時。將反應液加入5 mL水並用5 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用10 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，粗品經柱層析純化得到黃色油狀化合物 53-2(3.9 g,  收率62.86%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 7.34 - 7.16 (m, 5H), 6.49 (dd, J= 6.8, 14.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.23 (dd, J= 2.1, 14.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 2.1, 6.8 Hz, 1H).
步驟 2 ： 化合物 53-3 的合成
將化合物 53-2(1 g, 7.45 mmol, 1 eq) 和 2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環 (1.15 g, 7.45 mmol, 1.26 mL, 1 eq) 溶於10 mL甲苯中，加入Grubbs 第二代催化劑 (632.74 mg, 745.30 μmol, 0.1 eq)，反應液於100  ℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液未處理，直接經柱層析純化得到黃色油狀化合物 53-3(531 mg, 收率27.39%)。MS (ESI) m/z = 281.1 [M+H] +
步驟 3 ：化合物 53-4 的合成
將化合物 13-8(400 mg, 892.24 μmol, 1 eq) 溶於2 mL二氧六環和0.5 mL水中，向其中加入 53-3(464.21 mg, 1.78 mmol, 2 eq)， 碳酸鉀 (369.95 mg, 2.68 mmol, 3 eq)和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀  (65.29 mg, 89.22 μmol, 0.1 eq)。此反應液在100 ℃氮氣保護下攪拌2小時。將反應液倒入30 mL水中，用30 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用30 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 53-4(286 mg,  收率63.91%)。MS (ESI) m/z = 502.5 [M+H] +
步驟 4 ：化合物 53-5 的合成
將化合物 53-4(286 mg, 570.21 μmol, 1 eq) 溶於5 mL四氫呋喃中，向其中加入濕鈀碳 (100 mg, 93.97 μmol, 10% purity, 1.65e-1 eq)。此反應液在25 ℃，15 psi氫氣氛圍下攪拌16小時。反應液過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 53-5(242 mg, 收率84.28%)。MS (ESI) m/z = 504.1 [M+H] +
步驟 5 ：化合物 53-6 的合成
將化合物 53-5(242 mg, 480.55 μmol, 1 eq) 溶於2 mL甲醇和2 mL水的混合溶液中，向其中加入一水合氫氧化鋰 (40.33 mg, 961.10 μmol, 2 eq)，此反應液在25 ℃攪拌1小時。反應液用0.5 M鹽酸調節pH到1，然後用20 mL 二氯甲烷萃取三次，合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液得到黃色固體化合物 53-6(219 mg, 收率93.09%)。MS (ESI) m/z = 490.1 [M+H] +
步驟 6 ：化合物 53-7 的合成
將化合物叔-丁基 1,3-苯并噻唑-2-胺 (128.25 mg, 853.83 μmol, 2 eq) 溶於4 mL N,N二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺 (275.87 mg, 2.13 mmol, 371.79 μL, 5 eq) 和化合物 53-6(209 mg, 426.91 μmol, 1 eq)，然後加入HATU (486.97 mg, 1.28 mmol, 3 eq), 反應液於25 ℃攪拌2小時。將反應液倒入10 mL水中，用10 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用10 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮, 殘留物經柱層析純化得到黃色油狀化合物 53-7(149 mg, 收率56.13%)。MS (ESI) m/z = 622.3 [M+H] +.
步驟 7 ：化合物 RN053 的合成
將化合物 53-7(139 mg, 223.56 μmol, 1 eq) 溶於1.5 mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (2.30 g, 20.19 mmol, 1.5 mL, 90.33 eq)，反應液於25 ℃攪拌2小時。反應液濃縮後得到粗品，粗品經製備液相純化得到類白色固體化合物 RN053(10.16 mg, 收率7.64%)。MS (ESI) m/z = 566.1 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.53 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.40 - 7.21 (m, 6H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.01 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.88 (br t, J= 7.0 Hz, 2H).
實施例 26 化合物 RN054 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 54-3 的合成
20 oC, N 2保護下, 將 EtMgBr (5.4 mL, 2M) 滴加到溶有化合物 54-1(3.1 g, 9.84 mmol) 的DCM (62 mL)溶液中, 30分鐘後，加入化合物 54-2(1.8 g, 11.80 mmol)，20 oC 攪拌 18 小時。反應結束後，用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅反應，用 DCM（30 mL × 3）萃取。分離有機層，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮，得到的粗產品(流動相：甲醇(0.1%氨水）-二氯甲烷, 梯度：0-6%)，得到淡黃色油狀化合物 54-3(1.9 g, 收率46.0%)。MS (ESI) m/z = 338.2 [M+H] +
步驟 2 ：化合物 54-4 的合成
室溫下，將化合物 54-3(2.1 g, 6.22 mmol) 溶於TFA (15 mL)中， 然後加入 Et 3SiH (15 mL) , N 2保護下80 oC攪拌18個小時，反應結束後，用飽和NaHCO 3淬滅反應至pH ~ 8，用 DCM（30 mL × 3）萃取。分離有機層，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮，得到的粗產品(流動相：甲醇(0.1%氨水）-二氯甲烷, 梯度：0-10%)，得到白色固體化合物 54-4（1.72 g, 收率 68.8% )。MS (ESI) m/z = 322.2 [M+H] +
步驟 3 ：化合物 54-5 的合成
室溫下，將化合物 54-4(1.5 g, 4.67 mmol)溶於 EtOH (15 mL)， 然後加入EtONa (3.8 g, 56.01 mmol) N 2保護下, 80 oC攪拌18個小時，反應結束後，用飽和NaHCO 3淬滅反應至pH ~ 8，用 EtOAc (100 mL × 3)萃取。分離有機層，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮，得到的粗產品(流動相：甲醇(0.1%氨水）-二氯甲烷, 梯度：0-10%)，得到黃色固體化合物 54-5(664 mg,  收率 66.4% )。MS (ESI) m/z = 215.2 [M+H] +
步驟 4 ：化合物 54-6 的合成
室溫下，將化合物 54-5(664 mg, 3.10 mmol)溶於DMSO (8 mL), 加入6-氯-3-氟吡啶-3-甲酸叔丁酯 (1.1 g, 4.65 mmol)， KI (1.2 g, 6.20 mmol), Cs 2CO 3(3.0 g, 9.30 mmol),  N 2保護下, 80 oC攪拌2個小時。反應結束後，加入水 (50 mL)稀釋 ，用 EtOAc（50 mL × 3）萃取。分離有機層，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮，得到的粗產品， 25 ℃下 用EtOAc (5 mL) 打漿，得到白色固體化合物 54-6(350 mg, 收率 26.6%)。MS (ESI) m/z = 426.0 [M+H] +
步驟 5 ：化合物 54-7 的合成
室溫下，將化合物 54-6(330 mg, 0.78 mmol)溶於DMSO (3.5 mL), 加入5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-c]吡啶-1-甲酸甲酯 (179.6 mg, 0.93 mmol)，KF (226.1 mg, 3.89 mmol), N 2保護下100 oC攪拌24個小時。反應結束後，加入水 (50 mL)稀釋 ，用 EtOAc（50 mL × 3）萃取。分離有機層，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮，得到的粗產品，粗品經製備TLC (DCM: MeOH = 10: 1)純化得到白色固體化合物 54-7(160 mg, 收率35.5%)。MS (ESI) m/z = 582.4 [M+H] +
步驟 6 ：化合物 54-8 的合成
室溫下，將化合物 54-7(160 mg, 0.28 mmol) 溶於THF (0.7 mL), H 2O (0.7 mL), MeOH (0.7 mL)中，加入 LiOH.H 2O (23.1 mg, 0.55 mmol), N 2保護下30 oC攪拌5個小時.反應液濃縮，得到黃色固體化合物 54-8(169 mg, 0.30 mmol, 粗品)，其可直接用於下一步反應，不用再純化。MS (ESI) m/z = 568.4 [M+H] +
步驟 7 ：化合物 54-9 的合成
將化合物 54-8(149 mg, 0.26 mmol)溶於DMF (3 mL)中然後加入 DIEA (204.3 mg, 1.58 mmol), HATU (500.8 mg, 1.32 mmol)和化合物 苯并[2,1-d] [1,3]噻唑-2-胺 (59.3 mg, 0.40 mmol), N 2保護條件下，30 oC攪拌 16 小時。反應液加水 (20 mL)稀釋，加入0.5 N HCl 調至pH ~ 3，並用 EtOAc (30 mL × 3)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，濃縮，粗品經製備TLC (DCM: MeOH = 10: 1)純化得到黃色固體化合物 54-9（80 mg, 收率 21.8%)。MS (ESI) m/z = 700.4 [M+H] +
步驟 8 ：化合物 RN054 的合成
向化合物 54-9(70 mg, 0.10 mmol)的DCM (1mL)溶液中加入TFA (1 mL)中。氮氣保護下，反應液在25 ℃攪拌4小時。反應結束後濃縮反應液。粗品經Prep-HPLC純化，得到白色固體產物 RN054(19.59 mg, 收率:30.3%)。MS (ESI) m/z = 644.4 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.30 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.06H, HCOOH), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.98 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.36 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.04 – 1.93 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.84 – 1.67 (m, 5H), 1.29 – 1.15 (m, 2H).
依據與上述實施例相同的方法，使用市售化合物或參考所示的中間化合物的製備方法而製備以下 表 5的實施例化合物。
表 5
化合物ID 起始物料 結構 1H-NMR
RN055 1 H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.29 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44–7.51 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.52-1.66 (m, 6H), 1.12-1.17 (m, 3H), 0.89-0.94 (m, 2H).
RN056 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ):  δ 12.34 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.2，8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 3H), 7.30 – 7.20 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).
RN057 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.61-1.64 (m, 3H), 1.50-1.57 (m, 9H).
RN058 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.31 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H).
RN059 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.30 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45–7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 1H), 6.95-7.11 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.08 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H).
RN060 1 HNMR(400MHz, DMSO- d 6 ):  δ 12.33 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 – 7.09 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H).
實施例 27 化合物 RN061 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 61-2 的合成
將化合物 61-1(2.00 g, 8.42  mmol)溶於叔丁醇 (40 mL)，加入吡啶 (4.76 mL, 58.9 mmol)，然後在20 ℃下滴加對甲苯磺醯氯 (3.85 mL, 20.2 mmol)。在氮氣保護下，50 ℃下反應6小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 3)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物通過柱層析純化，得到無色油狀物化合物 61-2(1.50 g, 收率60.6%)。MS (ESI) m/z = 293.0 [M+H] +
步驟 2 ：化合物 61-3 的合成
將化合物 61-2(690 mg, 2.35 mmol)溶於二氧六環 (10 mL)，加入水 (1 mL)和化合物 25-2(600 mg, 1.68 mmol)，Pd(dtbpf)Cl 2(108 mg, 0.17 mmol)，碳酸銫 (2.74 g, 8.42 mmol)。在N 2保護下，60 ℃反應12小時。反應液用水 (30 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (30 mL× 3）萃取。有機層用飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物通過柱層析純化，得到棕色固體化合物 61-3(493 mg, 收率66.0%)。MS (ESI) m/z = 443.2 [M+H] +
步驟 3 ：化合物 61-4 的合成
將甲基5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-c]吡啶-1-甲酸酯 (120 mg, 0.62 mmol)溶於DMSO (2.5 mL)，加入化合物 61-3(276 mg, 0.62 mmol)，氟化鉀 (108 mg, 1.87 mmol)。在N 2保護下，90 ℃反應4小時。將反應液加入冰冷水 (8 mL)，過濾沉澱，真空乾燥。粗製品通過製備薄層色譜法（二氯甲烷:甲醇 = 20:1）純化，得到淡黃色膠狀化合物 61-4(51 mg, 收率13.6%)。 MS (ESI) m/z = 599.4 [M+H] +
步驟 4 ：化合物 61-5 的合成
將化合物 61-4(51 mg, 0.09 mmol)溶於甲醇 (0.3 mL)、四氫呋喃 (0.3 mL)、水 (0.3 mL)混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (10.7 mg, 0.26 mmol)。在25 ℃下反應2小時。反應液濃縮，得到淡黃色固體化合物 61-5(49.8 mg, 粗品)。 MS (ESI) m/z = 585.4 [M+H] +
步驟 5 ：化合物 61-6 的合成
將化合物 61-5(40 mg, 0.07 mmol)溶於DMF (0.8 mL)中，加入苯并[d][1,3]噻唑-2-胺 (11.3 mg, 0.08 mmol)，DIEA (26.5 mg, 0.21 mmol)，HATU (53.2 mg, 0.14 mmol)。在N 2保護下，25 ℃反應4小時。將反應液用水 (10 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (5 mL × 2)萃取。有機層用水 (3 mL)、飽和食鹽水 (3 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮以得到殘渣。殘留物通純化得到黃色油狀化合物 61-6(29 mg, 收率59.1%)。MS (ESI) m/z = 359 [M/2+H] +
步驟 6 ：化合物 RN061 的合成
將化合物 61-6(29 mg, 0.04 mmol)溶於二氯甲烷 (0.3 mL)，加入三氟乙酸 (0.3 mL)。反應液在25 ℃反應2小時，濃縮以得到殘渣。殘留物通過製備高效液相色譜法純化，得到淡黃色固體化合物 RN061(2.75 mg, 收率10.2%）。MS (ESI) m/z = 661.4 [M+H] +. 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.53-1.66 m, 12H).
實施例 28 化合物 RN062 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 62-1 的合成
將化合物 21-1(976 mg, 2.19 mmol) 溶解在 CH 3CN (10 mL)，然後加入 Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(178.6 mg, 0.22 mmol)、TEA (0.97 mL, 7.00 mmol)、HBPin (4.8 mL，32.80 mmol)，在 80 oC下攪拌 40 分鐘。向反應液中加入 MeOH (5 mL)和水 (30 mL)，然後用 EtOAc (30 mL × 3)萃取，分離有機層，再用飽和 NaCl 溶液洗滌，濃縮。殘留物經矽膠柱色譜純化得到黃色油狀物 62-1(1.03 g, 1.67 mmol, 收率76.37%)。MS (ESI) m/z = 496.2 [M+H] +
步驟 2 ：化合物 62-3 的合成
將化合物 62-2(10 g, 104.03 mmol)溶於 CH 3CN (100 mL)，加入 NIS (28.1 g. 124 mmol)，N 2保護下，80 oC攪拌 12 小時。濃縮反應物以除去 CH 3CN，然後加水 (100 mL)稀釋， 並用 EtOAc (200 mL × 3)萃取，分離有機層，用飽和 Na 2CO 3水溶液 進一步洗滌並濃縮。殘留物在 25 ℃ 下用 EtOAc (100 mL)打漿，過濾，得到黃色固體 化合物 62-3(12.0 g, 收率51.9%)。MS (ESI) m/z = 222.8 [M+H] +
步驟 3 ：化合物 62-4 的合成
將化合物 62-3(2.5 g, 11.26 mmol)溶解在 DMF (25 mL)中，然後在 0 oC加入 NaH (0.90 g, 22.52 mmol)，室溫條件下攪拌 30 分鐘，接著向上述反應液中加入 1-（溴甲基）三環[3.3.1.13,7]癸烷（3.1 g, 13.51 mmol)，反應在氮氣保護下， 130 oC 下攪拌 18 小時。向反應混合物中加入飽和 NH 4Cl (100 mL)，用 EtOAc（100 mL × 3）萃取，分離，再用飽和 NaCl 溶液洗滌，濃縮, 然後在 25℃下用 EtOAc (20 mL)進行打漿，過濾後得到黃色固體化合物 62-4(1.11 g, 收率23.2%)。 MS (ESI) m/z = 371.0 [M+H] +
步驟 4 ：化合物 62-5 的合成
將化合物 62-1(1.34 g, 2.70 mmol)溶解在dioxane (10 mL)和 H 2O (2.5 mL)中然後加入化合物 62-4 (1.0 g, 2.70 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.25 g, 0.27 mmol)、meCgPPh (0.32 g, 1.08 mmol)、K 3PO 4(1.72 g, 8.11 mmol)，N 2保護下， 90 oC 攪拌 2 小時。反應液加水 (50 mL)稀釋，並用 EtOAc (50 mL× 3)萃取。分離有機層，再用飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，濃縮，得到殘留物 用prep-HPLC純化, 濃縮，得到黃色固體化合物 62- 5(300 mg, 收率16.9%）。MS (ESI) m/z = 612.4 [M+H] +
步驟 5 ：化合物 62-6 的合成
將化合物 62-5 (300 mg, 0.49 mmol)溶解在 THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和水 (2 mL)中， 然後加入 LiOH.H 2O  (41.1 mg, 0.98 mmol)，N 2保護下，反應在 30 oC攪拌 4 小時。濃縮後，得到為黃色固體化合物 62-6(314 mg, 粗品)，其直接用於下一步反應，無需進一步純化。MS (ESI) m/z = 598.4 [M+H] +
步驟 6 ：化合物 62-7 的合成
將化合物 62-6(314 mg, 0.53 mmol)溶解在 DMF (3 mL)中，然後加入 DIEA (340.6 mg, 2.64 mmol)、HATU (400.8 mg, 1.05 mmol)和苯并[d][1,3]噻唑-2-胺 (79.2 mg, 0.53 mmol)，N 2保護下，反應在 25 oC攪拌 1 小時。反應物用水 (20 mL)稀釋，並用 EtOAc (3 mL × 3)萃取。分離有機層，用 0.5 N HCl 溶液洗滌，然後分離有機層，用飽和食鹽鹽水洗滌，濃縮。殘留物經 柱層析純化，得到黃色固體化合物 62-7(137 mg，收率35.7%)。MS (ESI) m/z = 730.2 [M+H] +
步驟 7 ：化合物 RN062 的合成
將化合物 62-7(137 mg, 0.19 mmol)溶解在 DCM (2 mL)，然後加入TFA (2 mL)，在 N 2保護下， 25 oC 攪拌 5 小時。反應物液濃縮，然後通過prep-HPLC純化，得到白色固體化合物 RN062(3.28 mg, 收率2.6%）。MS (ESI) m/z = 674.2 [M+H] + . 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.29 (s, 1H), 8.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t , J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.06 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.69 – 1.49 (m, 12H).
實施例 29 化合物 RN063 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 63-2 的合成
將化合物 63-1(5.00 g, 31.0 mmol)溶於二甲基亞碸 (100 mL)，加入化合物 63-2(10.3 g, 46.5 mmol)和碘化亞銅 (1.18 g, 6.21 mmol)，充分置換氮氣後，加入碳酸銫 (30.3 g, 93.1 mmol)和1,10-菲羅啉 (5.60 g, 31.0 mmol)。反應液在110 ℃攪拌16小時。反應結束後，加水淬滅（100 mL），二氯甲烷萃取（100 mL × 2），水洗 (200 mL)，飽和食鹽水洗 (100 mL)，無水硫酸鈉乾燥。母液真空濃縮後矽膠柱層析純化，得到白色固體化合物 63-2(1.20 g, 收率15.2%)。
步驟 2 ：化合物 63-3 的合成
將化合物 63-2(1.20 g, 4.70 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(385 mg, 0.47 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (1.55 g, 6.12 mmol)和乙酸鉀 (1.02 g, 10.3 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (12 mL)中。置換氮氣後，反應液在100 ℃攪拌16小時。反應液真空濃縮，二氯甲烷萃取 (30 mL × 2),水洗 (50 mL × 2)，飽和食鹽水洗 (30 mL)，無水硫酸鈉乾燥。矽膠柱層析純化得到黃色油狀化合物 63-3(680 mg, 收率47.8%)。MS (ESI) m/z = 303.2 [M+H] +
步驟 3 ：化合物 63-4 的合成
氮氣保護下，將化合物 63-3(680 mg, 2.25 mmol)，化合物 3A(790 mg, 2.70 mmol)，Pd(dtbpf)Cl 2(145 mg, 0.23 mmol)，碳酸銫 (2.20 g, 6.75 mmol)溶於二氧六環 (7 mL)和水 (0.7 mL)中，100 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液加水 (30 mL)，乙酸乙酯 (30 mL × 2)萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮後矽膠柱層析純化 得到白色固體產物 63-4(410 mg, 收率47.2%)。MS (ESI) m/z = 388.2 [M+H] +
步驟 4 ：化合物 63-5 的合成
氮氣保護下，將化合物 63-4(350 mg, 2.91 mmol)，化合物 13-7(211 mg, 1.09 mmol)，Pd(t-Bu 3P) 2(46.4 mg, 0.09 mmol)和碳酸銫 (886 mg, 2.72 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL)中，110 ℃下反應3小時。反應結束後，反應液加水 (30 mL)，二氯甲烷 (20 mL× 2)萃取，有機相用飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮後矽膠柱層析純化得到白色固體化合物 63-5(220 mg, 收率44.8%)。MS (ESI) m/z = 544.2 [M+H] +
步驟 5 ：化合物 63-6 的合成
將化合物 63-5(200 mg, 0.37 mmol)，一水合氫氧化鋰 (30.99 mg, 0.74 mmol)溶於甲醇 (2 mL)，四氫呋喃 (2 mL)和水 (2 mL)中，25 ℃反應3小時。真空濃縮後，得到白色粗品化合物 63-6(220 mg)。MS (ESI) m/z = 530.2 [M+H] +
步驟 6 ：化合物 63-7 的合成
將化合物 63-6(180 mg, 0.34 mmol)，2-氨基苯并噻唑 (56.4 mg, 0.38 mmol)，HATU (285 mg, 0.75 mmol)，DIEA (132 mg, 1.02 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL)中，30 ℃條件下反應2小時。反應結束後，反應液加水 (20 mL)，乙酸乙酯 (20 mL × 2)萃取，有機相用飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮後矽膠柱層析純化得到黃色油狀化合物 63-7(60 mg, 收率26.7%)。MS (ESI) m/z = 662.2 [M+H] +
步驟 7 ：化合物 RN063 的合成
將化合物 63-7(40 mg, 0.06 mmol)溶於二氯甲烷 (1 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)。反應液在25 ℃攪拌2小時。反應結束後濃縮反應液。粗品經Prep-HPLC純化，得到白色固體產物 RN063(6.3 mg, 收率17.2%)。MS (ESI) m/z = 606.2 [M+H] +. 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ):  δ 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.50 – 7.41 (m, 1H), 7.37 (tt, J= 8.3, 2.1 Hz, 3H), 7.00 (d, J= 8.8Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.95 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).
依據與上述實施例相同的方法，使用市售化合物或參考所示的中間化合物的製備方法而製備以下 表 6的實施例化合物。
表 6
化合物ID 起始物料 結構 1H-NMR
RN064 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.97 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 – 7.55 (m, 4H), 7.52 – 7.41 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
RN065 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 – 7.55 (m, 4H), 7.52 – 7.41 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.31(s, 3H).
RN066 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6): δ  13.00 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.86 – 7.77 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
RN067 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.98 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 2H),7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 18H).
RN068 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.72 - 11.80 (m, 1H), 8.56 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 7H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.07 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 9H).
RN069 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.12 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.96 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.07 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.18 (s, 3H).
RN070 1 H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.55 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.86 (br t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.95 (br t, J= 6.1 Hz, 4H), 3.28 (br d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.06 (br t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
實施例 30 化合物 RN071 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 71-2 的合成
將化合物 71-1(3.10 g, 17.7 mmol)、乙酸乙酯(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯 (3.00 g，17.7 mmol)和碳酸鈉 (1.88 g, 17.7 mmol)溶於乙醇 (30 mL)中，在N 2保護下攪拌加熱至80 ℃，反應5小時，然後冷卻至25 ℃，放置12小時。反應液在減壓下濃縮以去除溶劑，粗品通過柱色譜純化，得到黃色固體化合物 71-2（3.80 g, 收率82.0%）。MS (ESI) m/z = 262.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 7.65 (s, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.11 – 7.02 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
步驟 2 ：化合物 71-3 的合成
將化合物 71-2(3.8 g, 14.5 mmol)和甲醯胺 (38 mL)混合，在N 2保護下攪拌加熱至180 ℃，反應18小時。LCMS顯示反應完全。將懸浮液過濾。粗產品通過乙醇/水 = 10/1 (22 mL)在25 ℃重新結晶純化，得到化合物 71-3(2.23 g, 收率63.3%)。MS (ESI) m/z = 243.0 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 – 7.84 (m, 2H), 7.16 – 7.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
步驟 3 ：化合物 71-4 的合成
將化合物 71-3(1.00 g, 4.13 mmol)溶於三氯化磷 (10 mL)中。混合物在100 ℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。反應混合物用冰水 (100 mL)和二氯甲烷 (100 mL)萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液 (80 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到淡黃白色固體化合物 71-4(700 mg, 收率65.1%)。MS (ESI) m/z = 261.0 [M+H] +.
步驟 4 ：化合物 71-5 的合成
將化合物 71-4(700 mg, 2.69 mmol)、3-(二甲基氨基)丙胺 (0.41 mL, 3.22 mmol)和三乙胺 (0.82 mL, 5.91 mmol)溶於四氫呋喃 (10 mL)中，在N 2氣氛下攪拌於25 ℃反應18小時。LCMS顯示反應完全。反應混合物用水 (20 mL)和乙酸乙酯 (20 mL)萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到白色固體化合物 71-5(790 mg, 2.42 mmol, 收率90.1%)。MS (ESI) m/z = 327.2 [M+H] +.
步驟 5 ：化合物 71-6 的合成
將化合物 71-5(400 mg, 1.23 mmol)溶於環丁碸 (5 mL)，加入碘化三甲基矽烷 (1.75 mL, 12.2 mmol)，混合物在80 ℃下攪拌5小時。LCMS顯示反應完全。反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。粗產品通過反相高效液相色譜法純化，得到淡黃白色固體化合物 71-6(157 mg, 產率41.0%)。MS (ESI) m/z = 313.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.45 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.88 – 7.82 (m, 2H), 6.93 – 6.87 (m, 2H), 3.56 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H).
步驟 6 ： 化合物 71-8 的合成
將化合物 71-7(3.50 g, 12.9 mmol)溶於四氫呋喃 (24 mL)，在0 ℃下滴加入KOH (1.09 g, 19.4 mmol)/H 2O (24 mL) 混合物。混合物在20 ℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將混合物加水 (50 mL)稀釋，然後用MTBE (10 mL × 3)提取，水相用6N鹽酸酸化至pH = 1，析出淡黃色固體，過濾並加水(5 mL)洗滌。粗產品用15 mL水打漿30分鐘，過濾並在真空下乾燥，得到淡黃色油狀化合物 71-8(2.80 g，收率89.2%）。MS (ESI) m/z = 239.9 [M-H] -
步驟 7 ：化合物 71-9 的合成
將化合物 71-8(3.50 g, 14.4 mmol)溶於四氫呋喃 (70 mL)，加入Boc 2O (7.64 mL, 33.2 mmol)，DMAP (0.35 g, 2.89 mmol)。混合物在65 ℃下攪拌16小時。反應液加水 (30 mL)稀釋，分離有機層，水相用乙酸乙酯 (15 mL)萃取，合併有機相。加水 (10 mL)、飽和食鹽水 (10 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。粗品分離純化得到白色固體化合物 71-9 (3.70 g, 產率85.8%)。
步驟 8 ：化合物 71-10 的合成
將化合物 71-9(1.00 g, 3.35 mmol)溶於二氧六環 (12 mL) / 水 (1.2 mL)，加入（6E）-2,2,3,3-四甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)-4-氧代-3-矽庚-6-烯 (1.50 g，5.02 mmol)，碳酸銫 (2.73 g, 8.37 mmol)，Pd(dtbpf)Cl 2(0.22 g, 0.33 mmol)。混合物在氮氣保護下，70 ℃攪拌1.5小時。LCMS顯示反應完全。濃縮混合物，加水 (15 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (10 mL × 3)萃取，加水 (5 mL)、鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，純化得到淡黃色油狀化合物 71-10(522 mg, 產率39.9%)。MS (ESI) m/z = 412.0 [M+Na] + 。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 7.46 (dt, J= 2.0, 16.0 Hz, 1H), 6.16 (dt, J= 4.8, 16.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
步驟 9 ：化合物 71-11 的合成
將化合物 71-10(520 mg, 1.33 mmol)溶於四氫呋喃溶液 (7 mL)，加入了TBAF (2.67 mL, 2.67 mmol，四氫呋喃中1M濃度)。在N 2保護下，混合物在25 ℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。混合物濃縮後，加水 (15 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (10 mL × 3)萃取，加水 (5 mL)和鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。粗品濃縮、純化得到黃色油狀化合物 71-11(264 mg, 產率71.9%)。MS (ESI) m/z = 220.0 [M-tBu+H] +
步驟 10 ： 化合物 71-12 的合成
將化合物 71-11(264 mg, 0.96 mmol)溶於DMSO溶液 (4 mL)，加入化合物 13-7(220 mg, 1.15 mmol)，DIEA (0.50 mL, 2.87 mmol)。在N 2保護下，於100 ℃反應16小時。LCMS顯示反應完全。反應液用H 2O (25 mL)稀釋，乙酸乙酯 (10 mL × 3)萃取，用H 2O (5 mL)和飽和食鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，粗品純化得到黃色固體化合物 71-12(309 mg, 產率74.8%)。MS (ESI) m/z = 432.2 [M+H] +
步驟 11 ：化合物 71-13 的合成
將化合物 71-12(309 mg, 0.72 mmol)溶於甲醇 (10 mL) / 四氫呋喃 (2 mL)混合溶劑，加入了二氧化鉑(56.9 mg, 0.25 mmol)。在25 ℃下攪拌12小時，同時通入氫氣 (15 psi)。LCMS顯示反應完全，反應物經過過濾並濃縮，得到黃色固體化合物 71-13(262 mg, 收率84.4%)。粗品將直接用於下一步，無需進一步純化。MS (ESI) m/z = 434.2 [M+H] +
步驟 12 ：化合物 71-14 的合成
在0 ℃下，向含有化合物 71-13(260 mg, 0.60 mmol)的二氯甲烷溶液 (5 mL)中加入三乙胺 (0.25 mL，1.80 mmol)，MsCl (0.07 mL, 0.90 mmol)。反應液在氮氣保護下於25 ℃攪拌2小時，LCMS顯示反應完全。將反應液加水 (10 mL)稀釋，用二氯甲烷 (10 mL × 3)萃取，加水 (5 mL)和飽和食鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮粗品經柱層析純化得到黃色固體化合物 71-14(256 mg, 產率83.4%)。MS (ESI) m/z = 512.2 [M+H] +
步驟 13 ：化合物 71-15 的合成
將化合物 71-14(256 mg, 0.50 mmol)溶於DMF溶液 (4 mL)，加入碳酸鉀 (207 mg, 1.50 mmol)，化合物 71-6(390 mg, 1.25 mmol)。在N 2氣保護下，將反應液在90 ℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將反應液在攪拌下滴加到冰冷的H 2O (15 mL)中，攪拌10分鐘，然後過濾。粗品通過製備柱層析純化，得到黃色固體化合物 71-15 (216 mg, 收率59.3%)。MS (ESI) m/z = 728.4 [M+H] +
步驟 14 ：化合物 71-16 的合成
將化合物 71-15(60 mg, 0.08 mmol)溶於甲醇 (0.2 mL ) / 四氫呋喃  (0.2 mL) / H 2O (0.2 mL)混合溶液，加入一水合氫氧化鋰 (6.92 mg, 0.16 mmol)。在N 2氣保護下，將反應液在30 ℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全，濃縮得到化合物 71-16(58.8 mg, 粗品)。將直接用於下一步，無需進一步純化。MS (ESI) m/z = 714.4 [M+H] +
步驟 15 ：化合物 71-17 的合成
將化合物 71-16(58.8 mg, 0.08 mmol) 溶於DMF溶液 (1.5 mL)，加入2-苯并噻唑胺 (13.6 mg, 0.09 mmol)，NMI (20.2 mg, 0.25 mmol)，TCFH (115 mg, 0.41 mmol)。在N 2氣保護下，將混合物在25 ℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將反應液加水 (10 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (5 mL × 3)萃取，加水 (3 mL)和飽和食鹽水 (5 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥。粗品通過柱層析純化得到黃色油狀化合物 71-17(26 mg，產率37.3%)。MS (ESI) m/z = 846.4 [M+H] +
步驟 16 ：化合物 RN-071 的合成
將化合物 71-17(16 mg, 0.02 mmol)溶於二氯甲烷 (1 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)。在氮氣保護下，於25 ℃攪拌3小時。LCMS顯示反應完全，反應液被濃縮。粗品通過製備型高效液相色譜進行純化，得到淡黃色固體化合物 RN071(3.03 mg, 收率20.2%)。MS (ESI) m/z = 790.2 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26-8.31 (m, 3H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.79 (s, 2H).
實施例 31 化合物 RN072 的合成
化合物 RN072的結構：
採用與實施例 RN019相同的方法，制得黃色固體化合物 RN072(2.16 mg, 收率2.00%)。
MS (ESI) m/z = 663.4 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 8.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 6.95 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.17 (br d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.03 (br t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 4H), 2.22 - 1.99 (m, 2H), 1.94 (br s, 3H), 1.72 - 1.41 (m, 12H), 0.66 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
實施例 32 化合物 RN073 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 73-2 的合成
將化合物 73-1(5.00 g, 59.4 mmol)溶於DMSO (150 mL)，加入1-溴甲基金剛烷 (8.02 mL, 47.5 mmol)，碳酸銫 (48.4 g, 148 mmol)。反應液90 ℃攪拌16 小時。反應結束後，加水稀釋 (1.5 L)，乙酸乙酯萃取 (150 mL × 3)，有機相濃縮，得到白色固體粗產品 (488 mg, 1.26 mmol, 收率2.12%)，直接用於下一步反應。MS (ESI) m/z = 233.2 [M+H] +
步驟 2 ：化合物 73-3 的合成
將化合物 73-2(200 mg, 0.86 mmol)溶於DMSO (2 mL)溶液中，加入3-氟-6-氯吡啶甲酸叔丁酯 (197 mg, 0.86 mmol)，碳酸銫 (841 mg, 2.58 mmol)，碘化鉀 (142 mg, 0.86 mmol)。反應液在80 ℃攪拌2 小時。反應液加水稀釋 (20 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，飽和食鹽水洗滌 (5 mL)，乾燥，濃縮。粗產品經prep- HPLC (0.1% TFA, ACN: H 2O = 70 % to 93%)純化，得到白色固體化合物 73-3(45 mg, 收率13.4%)。MS (ESI) m/z = 388.2 [M- tBu+H] +
步驟 3 ：化合物 73-4 的合成
將化合物 20-6(80.0 mg, 0.26 mmol)溶於DMF (3 mL)，加入化合物 73-3(136 mg, 0.31 mmol)，碳酸銫(251 mg, 0.77 mmol)，Pd(t-Bu 3P) 2(13.1 mg, 0.03 mmol)。反應液在微波條件下130 ℃攪拌6小時。反應結束後，加水稀釋 (10 mL)，乙酸乙酯萃取 (5 mL × 2)，水洗 (3 mL)，飽和食鹽水洗 (3 mL)，無水硫酸鈉乾燥。粗品經製備純化，得到黃色油狀化合物 73-4(44.0 mg, 收率23.8%)。MS (ESI) m/z = 716.4 [M+H] +
步驟 4 ：化合物 RN073 的合成
將化合物 73-4(34.0 mg, 0.05 mmol)溶於二氯甲烷 (0.8 mL)，加入三氟乙酸 (0.8 mL)。反應液在25 ℃攪拌2小時。反應結束後濃縮反應液。粗品經Prep-HPLC純化得到白色固體產物 RN073(11.5 mg，收率37.1%)。MS (ESI) m/z = 660.4 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.61-1.64 (m, 3H), 1.50-1.57 (m, 9H).
實施例 33 化合物 RN074 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 74-1 的合成
將化合物 RN001(50 mg, 75.78 μmol, 1 eq)溶於1 mL N,N二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺DIEA (29.38 mg, 227.34 μmol, 39.60 μL, 3 eq)和2-(哌啶-4-基)乙烷-1-醇 (14.69 mg, 113.67 μmol, 1.5 eq)。反應液於25 ℃攪拌10分鐘後加入HTAU (43.22 mg, 113.67 μmol, 1.5 eq)。反應液於25 ℃攪拌2小時。將反應液倒入用10 mL水中，用10 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用10 mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品經柱層析純化得到黃色固體化合物 74-1(51 mg,  收率87.29%)。MS (ESI) m/z = 771.2 [M+H] +
步驟 2 ：化合物 RN074 的合成
向三氯氧磷 (12.73 mg, 83.01 μmol, 7.74 μL, 1.6 eq)的0.5 mL吡啶溶液中,於- 15 ℃氮氣保護下滴加化合物 74-1(40 mg, 51.88 μmol, 1 eq)的0.5 mL吡啶溶液。反應混合物在- 15 ℃下攪拌2小時。在- 5 ℃下用0.5 mL水小心淬滅反應，然後混合物於- 5 ℃下攪拌1小時。將反應物用4 M NaOH鹼化至pH = 10，然後濃縮得到粗品。粗品中加入3 mL 二甲基亞碸和1 mL 吡啶，過濾。濾餅用5 mL水洗滌兩次，然後凍乾得到黃色固體化合物 RN074(1.12 mg, 收率2.35%)。MS (ESI) m/z = 851.1 [M-2Na+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.32 (br d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.79 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.90 (br s, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.95 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.13 (br s, 3H), 1.91 (br d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.67 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 11H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 0.73 (ddd, J= 2.7, 6.0, 10.3 Hz, 1H), 0.62 - 0.35 (m, 1H).
實施例 34 化合物 RN075 的合成
化合物 RN075的結構如下：
採用與實施例 33相同的方法，制得黃色固體化合物 RN075(2.33 mg,  收率2.12%)。MS (ESI) m/z = 837.2 [M-2Na+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.31 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.69 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.48 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 7.03 (br t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.86 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.17 - 4.94 (m, 1H), 4.84 (br d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.19 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.99 (br dd, J= 6.1, 7.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.12 - 2.78 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 3H), 1.58 - 1.30 (m, 13H), 0.80 - 0.67 (m, 1H), 0.41 (br dd, J= 1.5, 11.5 Hz, 1H)
實施例 35 化合物 RN076 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 76-1 的合成
將化合物 RN051(40 mg, 51.23 μmol, 1 eq)溶於2 mL二氯甲烷，加入[二(叔-丁氧基)磷烷基]二乙基胺(63.86 mg, 256.13 μmol, 5 eq)和四氮唑 (14.35 mg, 204.90 μmol, 18.17 μL, 4 eq)，反應液於25 ℃攪拌1小時後，過氧化氫 (0.2 g, 1.76 mmol, 169.49 μL, 30% purity, 34.44 eq)滴入上述混合物中。反應液於25 ℃攪拌16小時。將反應液倒入用10 mL水中，用10 mL 二氯甲烷萃取兩次，合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得到粗品，粗品經柱層析純化得到黃色油狀 76-1(46 mg, 收率92.29%)。
步驟 2 ：化合物 RN076 的合成
化合物 76-1(43 mg, 44.19 μmol, 1 eq)溶於鹽酸乙酸乙酯 (2 M, 3 mL, 135.77 eq)，反應液於25 ℃攪拌2小時。反應液濃縮得到粗品，粗品經製備液相純化後得到粗產物，粗產物用1 mL甲醇溶解後用0.5 M氫氧化鈉溶液將pH值調到7 - 8，然後凍乾得到黃色固體化合物 RN076(2.44 mg, 收率5.60%)。MS (ESI) m/z = 861.1 [M-2Na+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.84 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.38 (m, 2H), 5.03 (br s, 2H), 4.25 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (br t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.52 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.32 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.16 (td, J= 6.1, 12.4 Hz, 2H), 0.77 - 0.62 (m, 1H), 0.56 - 0.37 (m, 1H).
實施例 36 化合物 RN077 的合成
化合物 RN077的結構如下：
採用與實施例 RN076相同的方法，制得黃色固體化合物 RN077(6.92 mg, 收率17.97%)。
MS (ESI) m/z = 823.4 [M-2Na+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 3H), 3.05 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.93 (br s, 3H), 1.73 - 1.41 (m, 15H), 1.35 - 1.25 (m, 1H).
實施例 37 化合物 RN078 的合成
化合物 RN078的結構如下：
採用與實施例 RN001相同的方法 ，制得白色固體化合物 RN078(24 mg, 收率42.60%)。MS (ESI) m/z = 718.3 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.56 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.06 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (br s, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 6H), 1.62 - 1.41 (m, 6H).
實施例 38 化合物 RN079 的合成
合成路線如下：
步驟 1 ：化合物 RN079 的合成
將化合物 RN078(16 mg, 22.29 μmol, 1 eq)溶於1 mL甲醇，1 mL四氫呋喃和1 mL水混合溶液中，加入一水合氫氧化鋰 (2.81 mg, 66.87 μmol, 3 eq)和氫氧化鈉水溶液 (0.3 mL, 20% purity)，反應液於25 ℃攪拌3小時。反應液濃縮得到粗品，粗品經製備液相 純化得到黃色固體化合物 RN079(6.62 mg, 收率41.30%)。
MS(ESI) m/z = 704.3 [M+H] +. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.92 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.05 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (br s, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 6H), 1.58 - 1.41 (m, 6H).
測試例1 衰老細胞活性資料
本測試例選取了人非小細胞肺癌細胞系（A549細胞）。通過依託泊苷誘導（10 μM）獲得衰老的上述細胞。檢測了目標化合物對衰老的細胞活力的影響，從而評估了化合物對衰老的細胞的特異性殺傷作用。
簡單來講，選取衰老的細胞進行鋪板(96孔板)。加入化合物（濃度為1 μM）作用72 h後，加入CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay試劑盒（Promega）進行細胞活力檢測，結果見 表 7。 表 7匯總了測試化合物對衰老細胞的殺傷細胞活性（IC 50）。
表 7
化合物ID 結構 IC 50(μM, 衰老細胞)
RN026 B
RN001 A
RN027 B
RN008 A
RN002 A
RN003 A
RN004 A
RN005 A
RN009 A
RN018 A
RN030 C
RN006 B
RN007 A
RN011 B
RN012 B
RN014 C
RN017 B
RN019 C
RN020 C
RN021 C
RN022 C
RN024 C
RN031 C
RN032 A
RN033 A
RN034 A
RN035 B
RN036 B
RN037 B
RN038 A
RN039 A
RN040 A
RN041 A
RN044 B
RN048 B
RN049 A
RN050 A
RN051 B
RN052 A
RN053 C
RN054 B
RN055 B
RN056 C
RN057 A
RN061 A
RN062 B
RN072 C
RN073 C
RN074 A
RN075 A
RN076 A
RN077 A
RN078 A
備註：表中，A代表小於0.2 μM；B代表：0.2-1.0 μM；C代表：1-10 μM。
測試例 2 目標蛋白 BCL-2 與 BCL-XL 的 SPR 資料
為了考察本發明式I的氮雜環化合物對目標蛋白親和力及選擇性影響，開展SPR實驗。
SPR測試在 Biacore 8K 儀器（GE Healthcare）上進行。在 25 °C 下，目標蛋白的固載在 NTA 晶片（Catlog BR100532）上進行，固載緩衝液使用的是 50 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、pH 8.0、0.005% Tween-20、1mM TCEP。目標蛋白（BCL-2 10 μg/mL，BCL-XL 20 μg/mL）解凍稀釋在固載緩衝液中，在“配體”中設置參數，接觸時間 = 200 s，流速 = 2 μL/min；BCL-2 和 BCL-XL 蛋白共價偶聯至密度為 2000-4000 Ru（回應單位）。所有的SPR動力學分析實驗均在25 ℃下進行，測試緩衝液含有50 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、pH 8.0、0.005% Tween-20、1mM TCEP、5% DMSO。點擊“1.方法”，在“Startup”中設置參數，選擇“Wash 1”，選擇測試緩衝液作為溶液；在“單循環動力學”中設置參數， 選擇“分析物”，接觸時間 = 70 s，解離時間 = 1800 s，流速 = 30 μL/min；選擇配體固定化通道並定義分析物的梯度濃度和孔板位置。在使用Biacore 8K評估軟體進行資料分析之前，從原始資料中扣減來自參考通道和空白的背景。使用1：1相互作用模型擬合單循環實驗中在不同化合物濃度下記錄的感測圖。
測試結果如表 8所示，可以看出，與化合物 A-1331852 （CAS 號1430844-80-6 ）相比，本發明所述抑制劑對目標蛋白BCL-XL有更高的親和力及更優的選擇性。
表 8
化合物 ID KD (M)
Bcl-xL Bcl-2
A-1331852 1.05E-10 2.99E-08
RN001 1.77E-11 2.63E-08
測試例 3 動力學溶解度數據
向485 μL 100 mM磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中添加15 μL 10 mM化合物儲備溶液。將混合物在室溫下以1100 rpm振搖1小時。過濾溶液，接著通過LC-MS/MS測定所得濾液/上清液中的化合物濃度。通過與標準校準曲線比較來計算化合物濃度。
測試結果如表 9所示，本發明所述抑制劑的動力學溶解度與化合物 A-1331852相比，得到明顯改善(即，數值升高)。
表 9
化合物 ID 動力學溶解度 (μM)
Progesterone 14.00
Diclofenac 299.71
RN026 2.07
RN002 2.57
RN003 7.81
RN074 30.00
A-1331852 0.021
測試例 4 在高氧誘導的視網膜病變的動物模型中的功效
在氧誘導的視網膜病變(OIR)小鼠模型中研究化合物 RN001的效果，所述模型一定程度指示了早產兒視網膜病變(ROP)、糖尿病性視網膜病變、濕性年齡相關性黃斑變性的體內模型。
自出生後第7天(P7)至第12天（P12），將C57Bl/6小鼠幼仔和它們的CD1養母暴露於高氧環境(75% O 2)。在P12時，對動物玻璃體內注射1μL在1% DMSO，10%吐溫80，20% PEG-400中配製的測試組合物(化合物為200 μM)，並返回室內空氣直至第17天（P17）。在P17時摘除眼球並解剖視網膜用於血管染色。為了測定無血管或新生血管面積，平整視網膜，並用異凝集素B4(IB4)染色。
圖1顯示玻璃體內(IVT)施用 RN001導致無血管區和血管增生的統計學顯著改善。
測試例 5 在外塗咪喹莫特誘導銀屑病動物模型中的功效
在咪喹莫特誘導銀屑病小鼠模型中研究化合物 RN001的效果，所述模型一定程度指標了衰老相關皮膚病。
取雄性Balb/c健康小鼠，於背部正中間位置脫毛2 × 3 cm 2，次日選擇脫毛後無皮膚損傷的動物進行分組造模，正常對照組無特殊處理，除正常對照組外其餘動物需採用咪喹莫特塗抹造模，連續6天每天用毛刷塗抹 5%咪喹莫特（四川明欣藥業有限責任公司）。藥物組除外塗咪喹莫特造模外，還需每日塗抹1 mg/kg的化合物 RN001治療。在第七天拍照及紅斑鱗屑評分結束後，取材固定並進行石蠟包埋及HE染色，與正常對照組比較來判定模型成立與否及給藥後的改善。
圖2顯示皮膚施用 RN001導致紅斑及鱗屑評分下降，HE染色中皮膚表皮厚度下降。
測試例 6 在博來黴素誘導的硬皮症動物模型中的功效
在博來黴素誘導的硬皮症模型中研究化合物 RN001的效果，所述硬皮病為局限性硬皮病或彌漫性硬皮病。
取雄性C57BL/6J小鼠，於背部正中間位置脫毛，次日選擇脫毛後無皮膚損傷的動物進行分組造模，正常對照組無特殊處理，除正常對照組外其餘動物需背部皮下注射0.075 mg博來黴素，連續注射4周。藥物組除皮下注射博來黴素造模外，還需每日塗抹1 mg/kg的化合物 RN001治療。從開始造模4周後取皮膚固定並進行石蠟包埋及HE、Masson染色，對染色後的切片進行掃描並分析皮膚組織真皮厚度及膠原纖維含量的變化。
圖3顯示皮膚施用 RN001導致真皮厚度得到顯著改善，Masson染色中皮膚膠原纖維的沉積得到緩解。
測試例 7 在特發性肺纖維化的動物模型中的功效
本實施例採用了特發性肺纖維化動物模型，測試了本發明的的化合物對特發性肺纖維化的效果。
簡單來講，將麻醉好的6周齡的SD大鼠用醫用膠帶固定在泡沫板上。首先用手術剪刀剪開氣管表面的皮膚，充分暴露出氣管，將根據大鼠體重吸取的一定體積的博來黴素（BLM 5 mg/kg）溶液的100微升的微量進樣針，通過口腔伸入到氣管中，進行給藥。給完 BLM 溶液後，立即旋轉搖晃泡沫板，使BLM 藥液儘量在肺組織分佈均勻，然後用手術縫合針線縫合氣管表面的皮膚。在造模的第7天以後，根據大鼠體重給以本發明的化合物溶液，進行腹腔注射（IP）給藥（5 mg/kg），連續給藥3周。在第28天時小鼠進行二氧化碳安樂死，取材肺組織，收集左側肺泡灌洗液進行白細胞(WBC)計數，右肺組織部分進行羥脯氨酸(HYP)檢測，剩餘肺組織進行病理的H&E染色和Masson染色。
圖4顯示腹腔注射(IP)施用 RN001導致IPF模型上WBC，HYP和病理學評分的統計學顯著改善。
測試例 8 在骨關節炎的動物模型中的功效
本實施例採用了骨關節炎動物模型，測試了本發明的化合物對於骨關節炎的效果。
通過以下步驟，構建了骨關節炎動物模型。將小鼠採用異氟烷進行麻醉，固定好，剃淨小鼠右後肢上的毛髮，並用酒精擦拭消毒皮膚，剪開關節部位皮膚。在光學顯微鏡下，用刀片縱向切開屈膝的右膝關節內測，不要切斷髕骨韌帶，拉著髕骨韌帶到一邊，並不斷的用無菌棉簽進行壓迫止血，使得充分暴露出關節腔，並及時滴加生理鹽水以免關節腔乾，用鈍性鑷子輕輕分離多餘肌肉組織，暴露出半月板韌帶，並在關節腔深處尋找前交叉韌帶，用微型手術剪切開前交叉韌帶，然後用青黴素溶液創面消毒，用滅菌的針線縫合肌肉，最後縫合皮膚組織。通過關節腔內注射給藥判斷藥效。實驗終點進行足底繼續疼痛閾值檢測，取材骨關節進行番紅固綠染色。
圖5顯示關節腔注射施用 RN001導致骨關節炎(OA)模型上足底機械疼痛閾值和番紅固綠染色的病理學評分的統計學顯著改善。
測試例 9 對兔耳增生性瘢痕模型中的功效
本實施例採用了兔耳增生性瘢痕動物模型，測試了本發明的化合物對增生性瘢痕的效果。簡單來講，選用6隻紐西蘭大白兔，雄性，3月齡。將紐西蘭兔用戊巴比妥鈉麻醉後，通過去除表皮、真皮和軟骨膜至裸露的軟骨，在每隻耳朵的腹側表面製作4個直徑10 mm的圓形全層傷口。兔隨機分為對照組和 RN001實驗組。在術後第14天，創面完全重新上皮化後，取化合物溶液（150 μM, 100 μL, 10% DMSO + 90% 生理鹽水）或陰性對照溶液（100 μL, 10% DMSO + 90%生理鹽水），從傷口邊緣將溶液注射到每個病變的中心，每週注射一次，共注射4次。通過SEI(瘢痕增生指數)評估藥物對瘢痕形成改善。
圖6顯示施用 RN001導致兔耳增生性瘢痕模型瘢痕增生指數統計學顯著改善。
無
圖1示出了在氧誘導的視網膜病變(OIR)小鼠模型中施用化合物RN001的效果。
圖2示出了在咪喹莫特誘導銀屑病小鼠模型中施用化合物RN001的效果。
圖3示出了在博來黴素誘導的硬皮症模型中施用化合物RN001的效果。
圖4示出了在特發性肺纖維化動物模型中施用化合物RN001的效果。
圖5示出了在骨關節炎動物模型病中施用化合物RN001的效果。
圖6示出了在兔耳增生性瘢痕動物模型中施用化合物RN001的效果。

Claims (19)

  1. 一種氮雜環化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物，所述氮雜環化合物具有式I所示的結構： 式I 其中， X 1、X 2、X 3各自獨立選自CR g和N，且X 1、X 2、X 3不同時為CR g； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j 、R k各自獨立選自氫、氘、鹵素取代或未取代的C1-C8烷基、鹵素取代或未取代的C3-C8環烷基、鹵素取代或未取代的C2-C8烯基、鹵素取代或未取代的C2-C8炔基、鹵素原子、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、鹵素取代或未取代的C2-C8烷氧基； Z選自O和N； 當Z是O時，Y 2不存在，Y 1獨立選自氫、氘、取代或未取代的C 1-C 10烷基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、-R 1-R 2-R 3、-R 2-R 3或-R 1-R 3，其中R 1選自取代或未取代的C 1-C 10亞烷基，R 2選自-O-C(O)-或者-O-C(O)-O-，R 3選自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C20環烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C1-C20雜芳基、取代或未取代的C2-C20雜脂環基； 當Z是N時，Y 1和Y 2獨立選自氫、氘、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基，其中C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，其中的CH 2可被選自-O-、-S-、-SO 2-、-C(O)-和-NR 3-中的一個或兩個以上基團置換，所述C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基和C2-C20雜脂環基任選被鹵素原子、氰基、硝基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳氧基、C2-C20雜脂環基、氨基、羥基、巰基、 、 、 、 、 、 、-NR 4R 5中的一個或兩個以上的取代基取代；或者 Y 1和Y 2與它們連接的N原子共同構成雜脂環基較佳C2-C20雜脂環基，雜脂環基任選被鹵素原子、氰基、硝基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C1-C10鏈烷氧基、C6-C20芳氧基、C2-C20雜脂環基、氨基、羥基、巰基、 、 、 、 、 、 、-NR 4R 5中的一個或兩個以上的取代基取代；或者 Y 1是氫或氘，並且Y 2選自C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基和C2-C20雜脂環基，其中C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、其中的CH 2可被選自-O-、-S-、-SO 2-、-C(O)-和-NR 3-中的一個或兩個以上基團置換，所述C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基、C1-C10烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代，且其中至少有兩個位置的取代基共同構成脂肪環、雜脂環、芳環或雜芳環； R 4和R 5獨立選自氫、氘、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述芳基和雜芳基任選被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代，其中任選至少兩個位置的取代基共同構成脂肪環、雜脂環、芳環或雜芳環； A環獨立選自取代或未取代的芳環或雜芳環； B環不存在或者獨立選自取代或未取代的芳環或雜芳環、C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、C6-C10螺環、C6-C10雜螺環、C6-C10雜稠環、C6-C10雜稠環； L不存在或者選自C1-C6亞烷基、-C1-C6亞烷基-O-或者-C1-C3亞烷基-O-C1-C3亞烷基-，所述亞烷基任選被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代； R獨立選自芳環或雜芳環、芳環并芳雜環、C3-C8環烷烴、C3-C8雜環烷烴、C6-C14螺環、C6-C14稠環烷烴；所述R任選被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中， X 3是CR g； 或者，X 3是N，X 1和X 2是CR g； 或者，X 1是N，X 2和X 3是CR g； 或者，X 2是N，X 1和X 3是CR g。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中，R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j 、R k各自獨立選自氫、氘、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C3-C6環烷基、鹵素取代或未取代的C2-C6烯基、鹵素取代或未取代的C2-C6炔基、鹵素原子、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、鹵素取代或未取代的C2-C6烷氧基； 較佳地，R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j 、R k各自獨立選自氫、氘、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C3-C6環烷基、鹵素原子、C2-C6烷氧基； 較佳地，R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j 、R k均為氫。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中，Z是O，Y 2不存在，Y 1選自氫、氘、取代或未取代的C 1-C 10烷基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、-R 1-R 2-R 3、-R 2-R 3或-R 1-R 3，其中R 1選自取代或未取代的C 1-C 10亞烷基，R 2選自-O-C(O)-或者-O-C(O)-O-，R 3選自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C20環烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C1-C20雜芳基、取代或未取代的C2-C20雜脂環基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中，Z是O，Y 2不存在，Y 1選自氫或氘；或者 Z是O，Y 2不存在，Y 1選自取代或未取代的C 1-C 6烷基或者取代或未取代的C 3-C 10環烷基；或者 Z是O，Y 2不存在，Y 1選自-R 1-R 2-R 3、-R 2-R 3或-R 1-R 3。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，R 1選自取代或未取代的C1-C6亞烷基，較佳為取代或未取代的C1-C3亞烷基，更佳為亞甲基； R 3選自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10環烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8鏈炔基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C2-C12雜芳基或者取代或未取代的C1-C12雜脂環基；較佳地，R 3選自取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C6-C12芳基，取代或未取代的C1-C10雜芳基，取代或未取代的C3-C8環烷基，或者取代或未取代的C1-C10雜脂環基； 較佳地，R 3選自如下基團： 。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，Z是N， Y 1和Y 2獨立選自C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基，其中C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，其中的CH 2可被選自-O-、-S-、-SO 2-、-C(O)-和-NR 3-中的一個或兩個以上基團置換， 所述C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基和C2-C20雜脂環基任選被鹵素原子、氰基、硝基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C1-C10鏈烷氧基、C6-C20芳氧基、C2-C20雜脂環基、氨基、羥基、巰基、 、 、 、 、 、 、-NR 4R 5中的一個或兩個以上的取代基取代；或者 Y 1和Y 2與它們連接的N原子共同構成雜脂環基較佳C2-C20雜脂環基；或者 Y 1是氫，並且Y 2選自C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基和C2-C20雜脂環基，其中C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、其中的CH 2可被選自-O-、-S-、-SO 2-、-C(O)-和-NR 3-中的一個或兩個以上基團置換，所述C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、C2-C20雜脂環基、C1-C10烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代，且其中至少有兩個位置的取代基共同構成脂肪環、雜脂環、芳環或雜芳環。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中， Y 1和Y 2與它們連接的N原子共同構成C2-C20雜脂環基例如C2-C10雜脂環基，C2-C20雜脂環基的環中任選地額外含有1或2個選自N或O的雜原子， 所述C2-C20雜脂環基任選地被鹵素原子、氰基、硝基、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基、C1-C6鏈烷氧基、C6-C10芳氧基、C2-C10雜脂環基、氨基、羥基、巰基、羰基、羧基、醯基、 、 、 、 、 、 、 、-NR 4R 5中的一個或兩個以上的取代基取代，R 4和R 5獨立選自氫、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述芳基和雜芳基任選被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、醯基、C1-C8烷氧基、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基、C2-C10雜脂環基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C6烯基或C2-C8炔基取代，任選地，其中至少兩個位置的取代基共同構成C3-C10脂肪環、C2-C10雜脂環、C6-C10芳環或C1-C10雜芳環； 例如，所述C2-C20雜脂環基任選地被選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、 、 、 、 、 、 、 的取代基取代，R 4和R 5獨立選自氫和C1-C6烷基； 例如，所述C2-C8雜脂環基任選地被選自鹵素、-NH 2、-OH、-NO 2、羰基、-CH 2OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，其中， Y 1和Y 2與它們連接的N原子共同構成C4-C20雜脂環基，所述C4-C20雜脂環基選自以下所示的基團： R’各自獨立地表示無取代基、單個取代基或多個取代基，各取代基獨立地選自氘、羥基、鹵素、NH 2、羧基(-COOH)、 、 、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、嗎啉取代的C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、鹵素取代的C3-C6環烷基、羥基取代的C3-C6環烷基、苯基、苄基； L 2為不存在或C1-C6亞烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6亞烷基，較佳亞甲基、亞乙基、亞丙基； R 6為H、氘、鹵素、羥基、NH 2、羧基(-COOH)、-CONH 2、磺酸基(-SO 3H)、-SO 2-C1-C6烷基、 、 、 、 、 、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、嗎啉取代的C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵素取代的C3-C6環烷基、羥基取代的C3-C6環烷基、苯基或苄基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，其中，A環選自吡啶、嘧啶、噠嗪、喹啉、噻唑、咪唑、吡咯、吡唑、噻吩、噻吩并呋喃、噻吩并噻唑、咔唑并吡咯、吡啶并吡唑、吡啶并吡咯、吲哚、氮雜吲哚、異喹啉、蒽、菲、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑； 較佳A環為吡啶環、嘧啶環或噠嗪環。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之化合物，其中，所述化合物的結構如式IA所示，或者如式I-1至I-9中任一個所示： 式IA 式I-1                                 式I-2                                              式I-3 式I-4                                    式I-5                                                式I-6 式I-7                                  式I-8                                                式I-9 上述各式中，各符號的定義同請求項1至10中任一項所定義。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，其中，所述B環選自：吡唑、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑、四氫吡咯、哌啶、氮雜環丁烷、立方烷、噠嗪、喹啉、噻唑、咪唑、吡咯、吡唑、噻吩、噻吩并呋喃、噻吩并噻唑、咔唑并吡咯、吡啶并吡唑、吡啶并吡咯、吲哚、氮雜吲哚、異喹啉、蒽、菲、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑； 較佳所述B環選自以下基團： ； R選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、環烷基、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、吲哚、吲唑、環己基、環戊基、環庚基、氧雜螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、金剛烷基； 較佳R選自以下基團： 。
  13. 如請求項1所述之化合物，其中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽選自： 。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物，其中，所述化合物的鹽為鹼金屬鹽，較佳為鈉鹽。
  15. 一種藥物組合物，包括如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物；以及藥學上可接受的賦形劑。
  16. 一種用於預防或治療與衰老相關疾病的方法，包括向有需要的受試者施用治療有效量的如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物或者如請求項15所述之藥物組合物。
  17. 如請求項16所述之方法，其中，所述疾病選自衰老細胞的積累相關的疾病，所述疾病較佳選自特發性肺纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、病毒導致的上呼吸道和肺部的炎症和組織纖維化及萎縮、囊性纖維化、骨髓纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、間質性肺疾病、纖維化的胰腺炎、早產兒視網膜病變、黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、青光眼、鐮狀細胞視網膜病變、缺血性動脈炎性神經病變、乾燥性角膜炎、Fuch氏角膜營養不良、老視、白內障、變性玻璃體病症，包括玻璃體黃斑牽引症候群、黃斑裂孔、視網膜撕裂、視網膜剝離、增殖性玻璃體視網膜病變、骨關節炎、椎間盤突出、骨質疏鬆、阿爾茲海默症、帕金森病、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、糖尿病、糖尿病腎病、瘢痕、表淺性瘢痕或扁平瘢痕、索條狀瘢痕或攣縮性瘢痕、蹼狀瘢痕、凹陷性瘢痕、萎縮性瘢痕、橋狀瘢痕和贅狀瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、瘢痕癌、硬皮病、硬斑病、帶狀硬皮病、點滴狀硬皮病、肢端硬皮病、彌漫性硬皮病、CREST症候群、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、中風、高血壓、肥胖、脂肪功能障礙、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、牙周病、癌症治療相關的殘疾例如各種組織中的萎縮和纖維化、腦和心臟損及治療相關的骨髓增生異常症候群、早幼粒症候群、共濟失調毛細血管擴張症、範可尼貧血、弗裡德賴希共濟失調、先天性角化不良、再生障礙性貧血、動脈瘤、炎症性腸病、脂肪萎縮、腎臟移植手術失敗、肌肉衰減症、傷口癒合、禿頭症、心肌細胞肥大、腎小球硬化症、和癌症中的一種或多種。
  18. 一種如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共晶、互變異構體、立體異構體或同位素化合物或者如請求項15所述之藥物組合物在製備用於防或治療與衰老相關疾病的藥物中的應用。
  19. 如請求項15所述之應用，其中，所述疾病選自衰老細胞的積累相關的疾病，所述疾病較佳選自特發性肺纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、病毒導致的上呼吸道和肺部的炎症和組織纖維化及萎縮、囊性纖維化、骨髓纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、間質性肺疾病、纖維化的胰腺炎、早產兒視網膜病變、黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、青光眼、鐮狀細胞視網膜病變、缺血性動脈炎性神經病變、乾燥性角膜炎、Fuch氏角膜營養不良、老視、白內障、變性玻璃體病症，包括玻璃體黃斑牽引症候群、黃斑裂孔、視網膜撕裂、視網膜剝離、增殖性玻璃體視網膜病變、骨關節炎、椎間盤突出、骨質疏鬆、阿爾茲海默症、帕金森病、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、糖尿病、糖尿病腎病、瘢痕、表淺性瘢痕或扁平瘢痕、索條狀瘢痕或攣縮性瘢痕、蹼狀瘢痕、凹陷性瘢痕、萎縮性瘢痕、橋狀瘢痕和贅狀瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、瘢痕癌、硬皮病、硬斑病、帶狀硬皮病、點滴狀硬皮病、肢端硬皮病、彌漫性硬皮病、CREST症候群、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、中風、高血壓、肥胖、脂肪功能障礙、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、牙周病、癌症治療相關的殘疾例如各種組織中的萎縮和纖維化、腦和心臟損及治療相關的骨髓增生異常症候群、早幼粒症候群、共濟失調毛細血管擴張症、範可尼貧血、弗裡德賴希共濟失調、先天性角化不良、再生障礙性貧血、動脈瘤、炎症性腸病、脂肪萎縮、腎臟移植手術失敗、肌肉衰減症、傷口癒合、禿頭症、心肌細胞肥大、腎小球硬化症、和癌症中的一種或多種。
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